DE1643224C3

DE1643224C3 - 1 -Phenyl-2-aminoäthanolderivate und deren Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE1643224C3
Application number: DE1643224A
Authority: DE
Inventors: David Trevor Collin; Lawrence Henry Charles Lunts; Paul Toon
Original assignee: Allen and Hanburys Ltd
Current assignee: Allen and Hanburys Ltd
Priority date: 1966-09-23
Filing date: 1967-09-22
Publication date: 1979-08-09
Also published as: SE354061B; PL70430B1; FR8010M; US3644353A; CH492676A; NL160805C; IL28643A; US3705233A; DK133618B; DE1643224A1; US3642896A; NO126014B; CY713A; NL7809942A; FR1557677A; GB1200886A; NL160805B; DK133618C; DE1643224B2; AT280996B

Description

H.,COOC

CH-CH,-NHR

OH

(VIII)

mit Ammoniak umsetzt; zur Herstellung von Verbindungen, in denen Ri die Gruppe -CONHOH oder -CONHNH₂ ist, die entsprechende Ketoverbindung, in der Ri die Gruppe -COOCH₃ ist, zum Alkohol reduziert und diese Verbindung mit Hydroxylamin bzw. Hydrazin kondensiert;

(k) zur Herstellung von Verbindungen, in denen Ri den Rest -C(CH₃J₂OH bedeutet, das 1-Phenyl-2-aminoäthanolderivat, in dem Ri durch ein Halogenatom ersetzt ist, in eine metallorganische Verbindung umwandelt und diese mit einem Keton kondensiert;

(1) zur Herstellung von Verbindungen, in denen Ri den Rest -C(CH₃J₂OH bedeutet, das 1-Phenyl-2-aminoäthanolderivat, in dem Ri die Gruppe —COOCH3 ist, mit einer Grignard-Verbindung umsetzt, oder

(m) ein Halogenhydrin der allgemeinen Formel IX

HO

(IX)

CH-CH₁-HaI

OH

oder ein Epoxyd der allgemeinen Formel X

HO

CH₂ (X)

Die Erfindung betrifft neue l-Phenyl-2-aminoäthanolderivate der allgemeinen Formel

10

Ii

20 HO-

CH-CH,-NHR

OH

in der R eine der folgenden Bedeutungen hat:

(a) ein Wassersloffatom

(b) die lsopropylgruppe

(c) die terl. Butylgruppe

(d) R₂-

N H

(e) R₂OCH₅ (O R₂C„H₅

(g) R₂

OH

OCH.,

(h) Rj—^J)>—OCH.,

OCH₃

(i) R₂-N

40

(k) R.

-OC₂H₅

OCH.,

worin R₂ die Gruppe -CH(CH₃) CH₂- ist und Ri die Gruppe

so - C(CH₃J₂OH

-COOCH3 -CONHOH -CONHNH₂ -CH₂OH -CH₂CH₂OH

bedeutet, wenn R eine der Bedeutungen (a) bis (k) hat, mit einem Amin der allgemeinen Formel RNH₂ oder

kondensiert und die erhaltenen Verbindungen _bo -CONH₂, wenn R eine der Bedeutungen (a) bis (j) hat, gegebenenfalls in die Säureadditionssalze über- und ihre Säureadditionssalze.

Gegenstand der Erfindung sind auch die nachstehenden Verfahren zur Herstellung der l-Phenyl-2-aminoäthanolderivate der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalzen, die in an sich bekannter Weise durchgeführt werden.

Diese Verfahren sind dadurch gekennzeichnet, daß man entweder

gg führt!

5. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1.

(a) eine Ketoverbindung der allgemeinen Formel II O

(II)

zur Hydroxyverbindung reduziert oder [b) bei der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R kein Wasserstoff- κι atom ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel III

R,

HO

CH-CH₂-NH₂ (III) OH

mit einem den Rest R liefernden Aldehyd oder Keton, wobei R eine der in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen außer Wasserstoff hat, reduktiv alkyliert, oder
(c) eine Ketoverbindung der allgemeinen Formel IV

H.,COOC

HO

/ C-CH₁-N (IV)

CH₂-CH₅

gegebenenfalls nach vorhergehendem Schutz der phenolischen Hydroxylgruppe durch eine Benzyläther- oder Acetylgruppe, mit Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid und/oder katalytisch hydriert und hierbei durch Hydrogenolyse oder anschließend durch Hydrolyse die Schutzgruppe abspaltet, oder
(d) eine Ketoverbindung der allgemeinen Formel V

HOH₂C

HO

C-CH₂-N

(V)

4",

(e) zur Herstellung von Verbindungen, in denen R ein Wasserstoffatom bedeutet, die Ketoverbindung, in der R ein Benzylrest ist, katalytisch hydriert, oder

(f) zur Herstellung von Verbindungen, in denen Ri die Gruppe —COOCH₃ ist, die Ketoverbindung, in der Ri die Gruppe — COOH bedeutet, mit Methanol in Gegenwart eines sauren Katalysators verestert und anschließend der katalytischen Hydrogenolyse unterwirft, oder

(g) zur Herstellung von Verbindungen, in denen Ri die Gruppe — CH2OH bedeutet, die Ketoverbindung, in der Ri die Gruppe —COOCH3 ist, reduziert und anschließend katalytisch hydriert, oder

(h) zur Herstellung von Verbindungen, in denen Ri die Gruppe — CONH2 ist, die entsprechende Ketoverbindung, in der Ri die Gruppe —COOCH3 ist, mit Ammoniak kondensiert und die erhaltene Verbindung zum Aminoäthanolderivat reduziert oder ein Aminoäthanolderivat der allgemeinen Formel VIII

H₁COOC

HO

CH-CH,-NHR

OH

CH₂-C₁₁H₅ mit Ammoniak umsetzt;

(i) zur Herstellung von Verbindungen, in denen Ri die Gruppe -CONHOH oder -CONHNH₂ ist, die entsprechende Ketoverbindung, in der Ri die Gruppe —COOCH3 ist, zum Alkohol reduziert und diese Verbindung mit Hydroxylamin bzw. Hydrazin kondensiert;

(k) zur Herstellung von Verbindungen, in denen Ri den Rest —0(ΟΗ₃>2θΗ bedeutet, das l-Phenyl-2-aminoäthanolderivat in dem Ri durch ein Halogenatom ersetzt ist, in eine metallorganische Verbindung umwandelt und diese mit einem Keton kondensiert;

(1) zur Herstellung von Verbindungen, in denen Ri den Rest -C(CHa)₂OH bedeutet, das l-Phenyl-2-aminoäthanolderivat, in dem Ri die Gruppe —COOCH3 ist, mit einer Grignard-Verbindüng umsetzt, oder
(m) ein Halogenhydrin der allgemeinen Formel IX

entweder unmittelbar zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VI

HOH₂C

50

HO-

7 x-^—fu ru u.

CH-CH₂-NHR (Vl)

OH

katalytisch hydriert oder zum Aminoäthanolderivat der allgemeinen Formel VII

HOH₂C

bO OH

oder ein Epoxyd der allgemeinen Formel X

HO

-CH₂-N

(VII)

Oh ^xch₂—ch₅

reduziert und anschließend zur Abspaltung der N-Benzylgruppe katalytisch hydriert, oder

CH CH₂ (X)

mit einem Amin der allgemeinen Formel RNH₂ kondensiert und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in die Säureadditionssalze überführt.

Die vollständige Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen, ausgehend von Arylketon, ist im nachfolgenden Reaktionsschema erläutert.

Br,

HCl

OH

HCHO + HCl

COCH₁

CH₃COONa, CH₃COOH + (CH₃CO)₂O

OCOCH₃

CH₂O · COCH₃

OH

NaBH₄

HN

CH₂C₆H₅

PdO/C OH

-CH₂CI

COCH₃
OCOCH₃

CH₂OCOCH₃

COCH₃

CH₂OH

CHOHCH₂NHR

(VI)

CH₂OH

CH₂C₆H₅

CHOHCHN

(VII)

PdO/C

Die Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel I enthalten mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom. Die Erfindung umfaßt daher sämtliche möglichen optisch aktiven Formen und racemischen Gemische der Verbindungen. Die racemischen Gemische können nach üblichen Methoden in die optischen Antipoden gespalten werden, z. B. durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure und anschließende fraktionierte Kristallisation.

Die Erfindung umfaßt auch Arzneimittel, die Verbindungen gemäß Anspruch 1 enthalten.

Die Verbindungen der Erfindung besitzen entweder aktivierende oder blockierende Wirkung auf die /J-adrenergischen Rezeptoren. Verbindungen mit aktivierender Wirkung auf die ^-Rezeptoren werden zur Hauptsache als Broncho-Dilatoren verwendet. Bekannte Verbindungen, die /J-Rezeptoren aktivieren, z.B. 3,4-Dihydroxy-«-(isopropylaminomethyl)-benzylalko-

hol, im folgenden mit Isoprenalin bezeichnet, das folgende Formel besitzt

°" CH,

HO ■■'? / til ClI, NHCH

OH CH.,

üben auch eine Wirkung auf das Herz aus und sind bei wirksamen bronchodilatorischen Dosen starke Herzstimulatoren. Die Verbindungen der Erfindung, die eine aktivierende Wirkung auf die /J-adrenergischen Rezeptoren ausüben, wirken demgegenüber selektiver auf die Brunchiälmuskeln, so daß Bronchodüatation ohne allzu starke Herzanregung möglich ist. Zum Beispiel wurde die erfindungsgemäße Verbindung «'-tert.-Butylaminomethyl-4-hydroxy-m-xylyl-«',Ä³-diol (AH 3365; Beispiel 7) an asthmatischen Versuchspersonen geprüft, und es wurde festgestellt, daß Dosen von 100 μg in Form eines Aerosols mindestens die gleiche Geschwindigkeit des Einsetzens der Wirkung und der Intensität von Isoprenalin bei der gleichen Dosis zeigen und länger wirken als Isoprenalin. Ferner wurde festgestellt, daß diese Verbindung bei der vierfachen wirksamen Dosis weder die Pulszahl noch den Blutdruck beeinflußte, während Isoprenalin hier eine starke Wirkung zeigt, was aus der nachstehenden Tabelle I hervorgeht. Im Gegensatz zu Isoprenalin, das bei oraler Verabreichung wenig wirksam ist, zeigt AH 3365 nach oraler Verabreichung an Menschen eine starke Bronchodilatation ohne cardiovaskuläre Wirkungen.

Eine ähnliche, besonders selektive Wirkung als Bronchodüator ohne die für Asthmatiker gefährliche Herzanregung zeigt die erfindungsgemäße Verbindung 4-Hydroxy-«'-{[(p rnethoxy-oc-methylphenäthyl)-amino]-methyl|-m-xylyl-ot'A³-diol (Beispiel 16).

Tabelle I

Änderung der Pulszahl und des Pulsdrucks nach Aerosol-Verabreichung von AH 3365 und Isoprenalin (Durchschnittswerte von 6 Untersuchten).

5 Min.	Blutdruck	10 Min.	Blutdruck	15 Min.	Blutdruck	20 Min.	Blutdruck
Pulszahl	mm Hg	Pulszahl	mm Hg	Pulszahl	min Hg	Pulszahl	mm Hg
pro Min.	pro Min.	pro Min.	pro Min.

AH 3365
200 ug

AH 3365

400 ug

Isoprenalin +19 (±6) +27,5 (±3,8) +6 (±2) +11 (±2,6) +2 (±2) +3,5 (±2,3)

200 |ig

- 1 (±1) - 0,5 (±2,1) -5(±1) - 3 (±2,9)

- 2(±1) + 1,5 (±2,2) -4(±1) - 1 (±1,9)

-6(±1) -4 (±2,2)

Andere Verbindungen der Erfindung, die die 0-adrenergischen Rezeptoren aktivieren, sind z. B.

4-Hydroxy-«¹-isopropylaminomethyl-m-xylyl-

«'A³-diol (Beispiel 6),
4-Hydroxy-a'-[(2-indol-3-yl-l-methyIäthyI)-

amino]-methyl-m-xylyl-«'A³-diol

(Beispiel 12),
4-Hydroxy-a^l-f(l-methyl-2-phenoxyäthyl)-

aminoJ-methylf-m-xylyl-a'A^diol

(Beispiel 13),
4-Hydroxy-a¹-{[(l-methyl-2-morpholinoäthyl)-

aminoj-methylj-m-xylyl-a'.ac'-diol

(Beispiel 17).

Diese Verbindungen wurden an anästhetisierten Meerschweinchen hinsichtlich ihrer spasmolytischen Wirkung auf Bronchospasmen, die durch Injektion von Acetyicholin, 5-Hydroxytryptamin, Bradykinin und Histamin hervorgerufen wurden, geprüft

Die Verbindungen der Erfindung, die die ß-adrenergischen Rezeptoren aktivieren, können auch zur Behandlung von Glaukom sowie zur Steuerung der Magensäuresecretion bei der Behandlung von Magengeschwüren verwendet werden. Die bekannten Verbindungen, die die 0-adrenergischen Rezeptoren aktivieren, sind wegen ihrer cardiovasculären Nebeneffekte in diesen Fällen weniger brauchbar.

Die Verbindungen der Erfindung, die 0-adrenergische Blocker sind, werden zur Behandlung oder Prophylaxis von cardiovasculären Erkrankungen verwendet, z. B. Arrhythmien, Herzkranzgefäßerkrankungen, Angina pectoris und Hochdruck. Bekannte 0-adrenergische Blocker haben unerwünschte Nebeneffekte, z. B. hat

3,4-Dichlor-«-(isopropylaminomethyl)-benzylalkohol
starke sympathomimetische Wirkungen und 1-Isopropylamino-3-(l-naphthyloxy)-propan-2-ol, im folgenden mit Propranolol bezeichnet, wirkt auf das Zentralnervensystem. Die Verbindungen der Erfindung zeigen jedoch praktisch keine derartigen Nebenwirkungen.

Bei der Prüfung an wachen Hunden von z. B. der erfindungsgemäßen Verbindung 5-(2-tert-Butylaminol-hydroxyäthyl)-salicylamid (Beispiel 3) ist diese Verbindung etwas weniger aktiv als Propranolol bei der Verringerung der durch intravenöse Injektion von Isoprenalin hervorgerufenen Tachykardie. Bei oraler Verabreichung von 0,5 mg/kg dieser Verbindung erhält man eine 50 bis 60% ige Blockade der Isoprenalinwirkung, während Propranolol bei der gleichen Dosis eine 70 bis 80%ige Blockade hervorruft Die Wirkungsdauer der beiden Verbindungen ist ähnlich. Neuropharmakologische Versuche haben jedoch ergeben, daß die erfindungsgemäße Verbindung nicht nur weniger giftig ist, sondern auch keine dämpfende Wirkung auf das Zentralnervensystem ausübt Die Verbindung erzeugt z. B. an Mäusen bei Dosen bis zu 400 mg/kg oral nur vernachlässigbare Verhaltenswirkungen, während mit

Propranolol behandelte Tiere Anzeichen von Depression bei Dosen von 100 mg/kg zeigten. Bei Dosen von 400 mg/kg rief die Verbindung sehr starke und weit verbreitete zentrale Depression hervor.

Beispiele für andere Verbindungen der Erfindung, die ^r> 0-adrenergische Blocker sind und die durch intravenöse Injektion von Isoprenalin an anästhetisierten Hunden hervorgerufene Tachykardie hemmen, sind folgende Verbindungen:

K)

5-(l-Hydroxy-2-isopropylaminoäthyl)-salicyl-

säuremethylester (Beispiel 2),
5-(2-Amino-1 -hydroxyäthylj-salicylsäure-

methyiester (Beispiel 9),
S-O-Hydroxy^-isopropylaminoäthylJ-salicyl-

amid (Beispiel l)und
5-( 1 -Hydroxy-2-[(l -methyl-2-phenoxyäthyl)-

amino]-äthyl)-salicylamid (Beispiel 21),
5-[l-Hydroxy-2-(p-methoxy-«-methylphenäthy!)-

aminoäthyl]-salicylsäuremethylester (Beispiel 11).

Die besonders bevorzugten Verbindungen der Erfindung sind die vorstehend aufgeführten Verbindungen.

Die Verbindungen der Erfindung können in der Human- .oder Veterinärmedizin für therapeutische oder prophylaktische Zwecke verwendet werden. Im allgemeinen werden sie in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Salze eingesetzt. Die bevorzugten Salze leiten sich von Salzsäure, Schwefelsäure, Maleinsäure, m Weinsäure und Citronensäure ab.

Diese Arzneimittel können in herkömmlicher Weise mit Hilfe von Trägern oder Excipientien und anderen Hilfsstoffen und gegebenenfalls mit anderen Wirkstoffen hergestellt werden. Die Arzneimittel können z. B. fest oder flüssig sein für die orale Verabreichung, es können Suppositorien, indizierbare Lösungen oder Präparate sein, die inhaliert werden können.

Zur oralen Verabreichung eignen sich am besten Tabletten, die auf herkömmliche Weise hergestellt werden und gegebenenfalls dragiert sind. Lösliche Tabletten für die sublinguale Verabfolgung können ebenfalls verwendet werden.

Arzneimittel zur Injektion können mit Hilfe pharmakologisch verträglicher Träger und anderer Hilfsstoffe in Form von Lösungen, Suspensionen oder als Trockenprodukte hergestellt werden, die vor der Injektion angemacht werden.

Arzneimittel zur Inhalation werden zweckmäßig in Form von Aerosolpräparaten hergestellt

Die Dosis, in der die Wirkstoffe verabfolgt werden, kann in einem verhältnismäßig weiten Bereich schwanken, und sie hängt davon ab, ob sie die ß-adrenergischen Rezeptoren aktiviert oder blockiert Für die aktivierend wirkenden Verbindungen liegt die Dosis im allgemeinen zwischen 1 und 100 mg und für die blockierend wirkenden Verbindungen zwischen 50 und 1000 mg. Bei der Verwendung von Aerosolpräparaten zur Behandlung von Bronchospasmen kann die jeweils zu verabfolgende Dosis durch ein Dosierventil in der Aerosolpackung bestimmt werden, so daß eine bestimmte Menge abgegeben wird, die in der Größenordnung von 50 bis 1000 μg liegen kann.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach verschiedenen Methoden hergestellt werden, bei denen auf einer Stufe die Reduktion einer Ketoverbindung zum entsprechenden sekundären Alkohol durchgeführt werden muß.

Beispiel 1

5-(l-Hydroxy-2-isopropylaminoäthyl)-salicylamid-hydrochlorid

aJS^N-Benzyl-N-isopropylglycylJ-salicylsäuremethylester-hydrochlorid

7,3 g N-Benzylisopropylamin werden zu einer gerührten Lösung von 7,5 g 5-BromacetyIsalicylsäuremethylester in 100 ml Methyläthylketon gegeben. Es bildet sich sofort eine farblose kristalline Fällung, das Reaktionsgemisch wird jedoch noch weitere 2'/2 Stunden gerührt und unter Rückfluß gekocht. Nach zweitägigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und das zurückbleibende öl mit wasserfreiem Äther versetzt. In die Ätherlösung wird trockener Chlorwasserstoff eingeleitet. Es werden 6 g des Hydrochloride als öliger fester Stoff erhalten. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methanol und Äthylacetat werden 3,55 g des Hydrochlorids als farbloses Pulver vom Fp. 168 bis 170⁰C erhalten.

bJS-iN-Benzyl-N-isopropylglycylJ-salicylamid-hydrochlorid

Eine Lösung von 15 g 5-(N-8enzyl-N-isopropylglycyO-salicylsäuremethylester-hydrochlorid in 125 ml Methanol und 125 ml konzentrierter Ammoniaklösung der Dichte 0,880 wird in einem verschlossenen Kolben stehengelassen. Nach 6 Tagen wird die Lösung zur Trockene eingedampft und der Rückstand dreimal mit jeweils 150 ml Äther extrahiert. Aus der Ätherlösung scheidet sich allmählich die freie Base aus. Durch Behandlung des Gemisches mit Chlorwasserstoffgas wird ein weißes, öliges Material erhalten, das nach dem Aufkochen mit Äthylacetat weiße Kristalle liefert Die Ausbeute beträgt 12,5 g. Nach Umkristallisation aus Methanol werden 11,0 des Amid-hydrochlorids in Form farbloser Kristalle erhalten. Fp. nach dem Trocknen bei 70° C im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz 217 bis 220°C.

c) (1 -Hydroxy-2-isopropylaminoäthyl)-salicylamid-hydrochlorid

4,15 g S-iN-Benzyl-N-isopropylglycylJ-salicylamidhydrochlorid in 250 ml Methanol werden bei Raumtemperatur und Normaldruck in Gegenwart von 1 g 10%igem Palladiumoxyd-auf-Aktivkohle hydriert Die Wasserstoffaufnahme hört nach 40 Minuten auf. Danach wird die Lösung abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Methanol und Äthylacetat umkristallisiert Es werden 2,3 g Produkt erhalten; Fp. = 207 bis 208°G

Beispiel 2

5-(l-Hydroxy-2-isopropylaminoäthyl)-salicylsäuremethylester-hydrochlorid

3,0 g S-fN-Benzyl-N-isopropylgjycylJ-salicylsäuremethylester-hydrochlorid in 50 ml Äthanol werden mit 0,525 g 10%igem Palladiumoxyd-Katalysator hydriert Die Wasserstoffaufnahme ist nach 95 Minuten beendet Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft Es werden 23 g hellrosafarbene Kristalle erhalten. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methanol und Äthylacetat werden 2,03 g farblose Nadeln vom Fp. 153 bis 155° C erhalten.

Beispie! 3

5-(2-Tert-butylamino-1-hydroxyäthyl)-salicylamid-hydrochlorid

1,0 g S^N-Benzyl-N-tert.-butylglycylJ-salicylamid-hy drochlorid, 0,2 g lO°/oiger Palladiumoxyd-auf-Holzkoh-Ie-Katalysator, 20 ml Äthanol und 15 ml Wasser werden zusammen bei Raumtemperatur in Wasserstoff atmosphäre geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme aufhört. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Methanol und isopropylacetat umkristallisiert. Es werden 0,56 g hellrosafarbene Kristalle vom Fp. 203 bis 204⁰C erhalten.

Beispiel 4

5-[1-Hydroxy-2-(isopropylamino)-äthyl]-salicylhydroxamsäure

a)«-[(Benzylisopropylamino)-methyl]-6-benzyloxy-flc-hydroxy-m-toluhydroxamsäure

4,0 g 5-[2-(Benzylisopropylamino)-1 -hydroxyäthyl]-2-benzyloxybenzoesäuremethylester-hydrochlorid-hemihydrat in 30 ml Methanol werden zu einer Hydroxylaminlösung gegeben, die durch Vermischen einer Lösung von 16,3 g Hydrcxylamin-hydrochlorid in 110 ml Methanol mit einer Lösung von 5,5 g Natrium und 50 ml Methanol und Abfiltrieren des ausgeschiedenen Natriumchlorids hergestellt wurde. Nach einmonatigem Stehen bei Raumtemperatur in einem verschlossenen Kolben wird die Lösung eingedampft und der ölige Rückstand dreimal mit jeweils 150 ml Äther extrahiert Nach dem Abdampfen des Äthers hinterbleibt ein öl, das in 500 n;l Cyclohexan gelöst wird. Beim Abkühlen scheidet sich ein öl aus, das innerhalb 2 Tagen kristallisiert. Ausbeate 2,2 g weiße Kristalle. Nach Umkristallisation aus Cyclohexan schmilzt die Hydroxansäure bei 138 bis 140⁰C.

b) 5-[l -Hydroxy-2-(isopropylamino)-äthyl]-salicylhydroxamsäure

1,45 g «-[(Benzylisopropylamino)-methyl]-6-benzyloxy-«-hydroxy-m-toluhydroxamsäure in 32 ml Methanol wird in Gegenwart von 0,4 g vorreduziertem 10%igem Palladiumoxyd-auf-Kohle-Katalysator, suspendiert in 8 ml Wasser, hydriert. Die Hydrierung ist nach 15 Minuten beendet Die Lösung wird filtriert und eingedampft Es hinterbleiben weiße Kristalle. Weiteres Material wird durch Extraktion des Katalysatorrückstandes mit 75 ml heißem Wasser erhalten. Die Produkte werden vereinigt und aus einer Mischung von Tetrahydrofuran und Äthanol umkristallisiert Ausbeute 0,46 g vom Fp. 186 bis 188° C.

Beispiel 5

5-(2-Tert-butylamino-1 -hydroxyäthyl)-salicylsäurehydrazid

5,0 g S-^-Tert-butylamino-l-hydroxyäthylJ-salicylsäuremethylester werden in einer Lösung von 30 ml Hydrazinhydrat in 20 ml Äthanol gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wird zur Trockene eingedampft und der braune Rückstand mit einer Mischung von Äthanol und Tetrahydrofuran angerieben. Es werden 4 g gelbliche Kristalle erhalten, die nicht schmelzen, sondern oberhalb 300° C sich allmählich unter Verkohlung zersetzen.

Beispiel 6

4-Hydroxy-a'-isopropylaminomethylm-xylyl-a'.ix'-diol

a) «!-Benzylisopropylaminomethyl^-hydroxym-xylyl-ai',*³-diol

22,0 g S^N-Benzyl-N-isopropylglycylJ-salicylsäuremethylester-hydrochlorid werden mit einer wäßrigen

in Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht, und die Base wird mit Äther extrahiert Die Ätherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet, zur Trockene eingedampft und der Rückstand in 150 m! Tetrahydrofuran aufgenommen. Diese Lösung *ird tropfenweise zu einer Lösung von 4 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml Tetrahydrofuran gegeben. Es bildet sich ein unlöslicher Komplex. Das Gemisch wird 7 Stunden in Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß gekocht abkühlen gelassen, mit 10 ml Wasser behandelt und Filtriert Das feste Produkt zusammen mit dem Rückstand aus der Verdampfung des Filtrats wird in verdünnter Salzsäure gelöst, diese Lösung wird mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht und kontinuierlich mit Äther extrahiert. Die freie Base wird als nicht kristallines Produkt erhalten. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Äther und Petroläther wird das Produkt in Form weißer Kristalle vom Fp. 115 bis 116° C erhalten.

b)4-Hydroxy-a¹-isopropylaminomethylm-xylyl-a',«³-diol

5,4 g a^l-Benzylisopropylaminomethyl-4-hydroxy-m-'A³-diol in 100 ml Äthanol und 10 ml Wasser werden bei Raumtemperatur und Normaldruck in Gegenwart von 1,2 g lO°/oigem Palladiumoxyd-auf-Holzkohle-Katalysator so lange hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme stark abnimmt Die Lösung wird filtriert und zur Trockene eingedampft Der ölige Rückstand wird mit 25 ml Äthyiacetat versetzt und kristallisiert beim Stehen. Ausbeute 3,55 g Produkt vom Fp. 139 bis 140° C. Das Produkt wird in Tetrahydrofuran gelöst und mit Äther wieder ausgefällt Hierbei steigt der Schmelzpunkt auf 143 bis 145⁰C.

Beispiel 7

«'-Tert-butylaminomethyM-hydroxym-xylyl-a'/^-diol

a)«'-Benzyl-tert-butylaminomethyl-4-hydroxym-xylyl-a'A³-diol

3,0 g S-iN-Benzyl-N-tert-butylglycylJ-salicylsäuremethylester-hydrochlorid in 40 ml Wasser werden mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht, und die freie Base wird mit Äther extrahiert Die Ätherlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet eingedampft und der basische Rückstand in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und unter Rühren zu einer Lösung von 1,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran innerhalb 5 Minuten gegeben. Die sich bildende gelatinöse Fällung wird 8 Stunden unter Rückfluß gekocht und gerührt Danach werden vorsichtig 7 ml Wasser zugegeben, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert

Der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Natronlauge und wäßriger Natriumdicarbonatlösung auf pH 8 eingestellt Das Gemisch

wird filtriert, und das Filtrai und der orangefarbene Feststoff werden getrennt mit Chloroform extrahiert Die vereinigten Chloroformlösungen werden nach dem Trocknen eingedampft E^r· hinterbleiben 2,2 g des rohen basischen Triols als orangefarbener Feststoff nach dem Anreiben mit Äther. Ein Teil des Produktes wird aus einer Mischung von Äther und Petroläther vom Siedebereich 40 bis 60° C umkristallisiert. Fp. 109 bis Hl⁰C.

Bei einem Alternativverfahren wird als Reduktionsmittel Natriumborhydrid verwendet Dieses Verfahren wird folgendermaßen durchgeführt:

36 g 2-{Benzyl-tert-butylamino)-4'-hydroxy-3'-hydroxymethylacetophenon-hydrochlorid werden mit 100 ml 10%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung und 100 ml Äthylacetat geschüttelt Die Äthylacetatlösung wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft

Der nicht kristalline Rückstand wird in 360 ml Äthanol gelöst und in einem Eis-Wasser-Bad auf 15°C abgekühlt Danach werden 8 g Natriumborhydrid in Anteilen innerhalb 30 Minuten bei 15 bis 20⁰C zugegeben. Nach weiteren 30 Minuten bei 2O⁰C wird die Lösung bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt Hierauf wird die Lösung erneut in Eis gekühlt, und dann werden 250 ml 2 η-Schwefelsäure langsam zugegeben. Anschließend wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft, bis das Äthanol abgetrennt ist. Die klare, wäßrige Lösung wird hierauf mit 250 ml 10°/oiger wäßriger Natriumcarbonatlösung versetzt, und das sich ausscheidende öl wird mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wird mit wäßriger Natriumcarbonatlösung und hierauf mit Wasser gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck stark eingeengt Der Rückstand wird mit Petroläther vom Siedebereich 40 bis 60³C versetzt Nach dem Stehen über Nacht werden die weißen Kristalle abfiltriert. Ausbeute 23 g. Fp. 110 bis 114°C

b)«' -Tert-butylaminomethyl-4-hydroxym-xylyl-a'A-'-diol

0,8 g a'-Benzyl-tert-butylaminomethyl^-hydroxy-mxylyl-a'/^-diol in 20 ml Äthanol und 2 ml Wasser werden mit Wasserstoff in Gegenwart von 0,50 g vorreduziertem 10%igem Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator geschüttelt. Sobald die Wasserstoffaufnahme beendet ist, wird die Lösung filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 0,4 g der Base als farbloses öl erhalten, die beim Anreiben mit einer Mischung von Äther und Cyclohexan kristallisiert. Sp. 144 bis 145⁰C. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Äthylacetat und Cyclohexan schmilzt die Verbindung bei 147 bis 149° C.

Ein Alternatiwerfahren zur Herstellung der Verbindung des Beispiels 9 w'rd nachstehend beschrieben:

a)3-(ChlormethyI)-4-hydroxyacetophenon

500 g p-Hydroxyacetophenon, 1 Liter 40gew.-%ige Formaldehydlösung und 2 Liter konzentrierte Salzsäure werden gerührt und auf 20⁰C abgekühlt. Hierauf werden 320 g Chlorwasserstoffgas bei 20° C eingeleitet. Nach 2stündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch 18 Stunden stehengelassen. Danach werden 5 Liter destilliertes Wasser zugegeben, und das feste Produkt wird abfiltriert, mit heißem Wasser und heißem Benzol ausgewaschen. Es werden 480 g hellrote Kristalle vom Fp. 164⁰C erhalten. Der Schmelzpunkt ist in der Literator (Gazz. Chim. Acta, 81, Seiten 773—781; Chem. -, Abstr. 46,8048 [1952]) mit 160° C angegeben.

Ein Alternatiwerfahren zur Herstellung dieser Verbindung ohne Verwendung von Chlorwasserstoffgas wird folgendermaßen durchgeführt:

¹" S-ChlormethyM-hydroxyacetophenon

10 kg p-Hydroxyacetophenon werden zu einer gerührten Lösung von 6,6 Liter 40gew.-%iger Formalinlösung und 45 Liter konzentrierter 35 bis 38%iger Salzsäure gegeben, die vorher auf 45 bis 50° C erhitzt wurde. Die Temperatur wird 2 Stunden bei 50° C gehalten. Danach werden 45 Liter Wasser zugegeben Die sich bildenden roten Kristalle werden mit 20 Litei heißem Wasser gewaschen und bei 60⁰C an der Lufi getrocknet. Es werden 12 g Produkt in Form rotei Kristalle vom Fp. 164° C erhalten.

bJS-iHydroxymethyl^-hydroxyacetophenon-diacetat

470 g 3-(ChlormtthyI)-4-hydroxyacetophenon, 235 g wasserfreies Natriumacetat 1100 ml Eisessig und 550 ml Essigsäureanhydrid werden 2 Stunden unter Rückfluß gekocht und gerührt Danach wird die Essigsäure unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in

jo Wasser eingegossen. Das sich abscheidende öl wird in Chloroform aufgenommen und der Chloroformextrakt unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird destilliert. Es werden 550 g eines farblosen Öls vom Siedepunkt 150 bis 160°C/03 Torr erhalten; nf

S5 =1,517. Dieses öl verfestigt sich zu weißen Kristallen vom Fp. 50° C.

c)3-(Hydroxymethyl)-4-hydroxy-«'-bromacetophenon-diacetat

555 g 3-(Hydroxymei:hyl)-4-hydroxyacetophenon-diacetat und 2 Liter Chloroform werden bei 2O⁰C gerührt und innerhalb einer Stunde bei dieser Temperatur mit 118 ml Brom gelöst und in 400 ml Chloroform versetzt.

Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch mit 3 Liter Eis und Wasser versetzt und die Chloroformlösung abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Der Chloroformextrakt wird unter vermindertem Druck eingedampft Es werden 730 g eines hellgelben Öls erhalten.

d)2-(N-Benzyl-N-tert.-butylamino)-4'-hydroxy-S'-hydroxymethylacetophenon-hydrochlorid

213 g 3-(Hydroxymethyl)-4-hydroxy-«'-bromacetophenon, 220 g Benzyl-tert.-butylamin und 90 ml Benzo! werden 18 Stunden unter Rückfluß gekocht und gerührt. Nach dem Abkühlen wird das ausgeschiedene Benzyltert-butylamin-hydrobromid abfiltriert und mit Benzol

bo ausgewaschen. Die Benzollösung wird dreimal mit jeweils 200 ml 2 η-Salzsäure extrahiert. Die wäßrigsaure Lösung wird hierauf mit 500 ml Äther extrahiert, der Ätherextrakt mit 65 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und die Lösung 18 Stunden stehengelassen. Die

b5 Fällung wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach Umkristallisation aus Wasser werden 90 g Produkt in Form weißer Kristalle vom Fp. 174°C erhalten.

909 632/11

e)a'-Tert-butylaminomethyl-4-hydroxym-xylyl-«'A³-diol

120 g 2-(N-Benzyl-N-tert-butylamino)-4'-hydroxy-3'-hydroxymethylacetophenon-hydrochlorid werden mit 500 ml 10%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung und 500 ml Äthylacetat geschüttelt Die Äthylacetatlösung wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Die zurückbleibende nichtkristalüne Verbindung wird in 500 ml Äthanol gelöst und in Gegenwart von 10 g 10%igem Palladiumoxyd-auf- Holzkohle-Katalysator bei 6O⁰C und Normaldruck hydriert Es werden in 3'/2 Stunden 2 Mol Wasserstoff aufgenommen. Danach wild der Katalysator abfiltnert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft Die zurückbleibende nichtkristalline Verbindung wird mit 500 ml Äthylacetat einige Minuten aufgekocht und dann abkühlengelassen. Die weißen Kristalle werden abfiltriert und aus einer Mischung von Äthanol und Äthylacetat umkristallisiert Es werden 30gdes Diols vom Fp. 15J ⁰C erhalten.

Beispiel 8

3-Hydroxy-«'-(isopropylamino)-methyl-

p-xylyl-a'A⁴-diol

a)«'-[Benzylisopropylamino]-methyl-3-hydroxyr p-xylyl-a'A⁴-diol

Eine Lösung von 1,58 g N-Benzylisopropylamin in 4 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird bei etwa 10° C so rasch zu einer Lösung von 1,45 g 4-Bromacetyisalicylsäuremethylester in 4 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben, der Kolben wird verschlossen und 3 Stunden stehengelassen. Das sich abscheidende kristalline Benzylisopropylamin-hydrobromid wird abfiltriert und j5 das Filtrat langsam zu einer Aufschlämmung von 1,7 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Rühren gegeben. Das erhaltene Gemisch wird unter Rückfluß gekocht und 15 Minuten gerührt Nach dem Abkühlen und Stehenlassen über Nacht wird überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid mit möglichst wenig Wasser zersetzt und das erhaltene Gemisch zur Trockene eingedampft Der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt und filtriert. Das Filtrat wird mit Äther extrahiert, die wäßrige Lösung mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung auf pH 8 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wird getrocknet und zur Trockene ' eingedampft Der Rückstand wird aus Äther umkristallisiert. Es werden 0,99 g gelbliche Kristalle vom Fp. 103 bis 108° C erhalten.

b) 3-Hydroxy-ot¹ -(isopropylamino)-methylp-xylyl-«'A⁴-diol

0,6 g «'-(BenzylisopropylaminoJ-methyl-S-hydroxy-pxylyl-ix'^-diol werden in 30 ml Äthanol gelöst und mit 0,15 g Triäthylamin versetzt. Diese Lösung wird in Gegenwart von 0,15 g vorreduziertem 10%igem PaIIadium-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Innerhalb 10 Minuten werden insgesamt 46,5 ml Wasserstoff aufgenom- wi men. Danach wird das Gemisch filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Äthylacetat und Äther und hierauf aus einer Mischung von Tetrahydrofuran und Petroläther vom Siedebereich 40 bis 6O⁰C umkristallisiert. Die Kristalle werden im Vakuum 3 Stunden bei 50° C getrocknet. Ausbeute 0,3 g weiße Kristalle vom Fp. 103 bis 105° C.

Beispiel 9

5-(2-Amino-1 -hydroxyäthylj-salicylsäuremethylester-hydrochlorid

aJS-fN.N-DibenzylaminoglycylJ-o-inethoxybenzoesäuremethylester-hydrochlorid

6,0 g 5-BromacetyI-o-methoxybenzoesäuremethylester (vgL Beispiel 34a) und 7,8 g Dibenzylamin in 200 ml Methyläthylketon werden 2 Stunden unter Rückfluß gekocht und gerührt Innerhalb 2 Minuten bilden sich Kristalle. Nach dem Abfiltrieren des Dibenzylamin-hydrobromids wird die Lösung zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Äther aufgenommen. Eine geringe Menge unlösliche braune Stoffe wird abfiltriert und in die Ätherlösung wird Chlorwasserstoffgas eingeleitet Es scheidet sich ein dunkler, nxhtkristalliner, fester Stoff aus, der aus einer Mischung von Methanol und Äthylacetat umkristallisiert wird. Ausbeute 2,0 g des Hydrochlorids in Form weißer Kristalle vom Fp. 163 bis 165° C Nach zweimaliger Umkristallisation aus dem gleichen Lösungsmittelgemisch werden farblose Nadeln vom Fp. 166 bis 168° C erhalten.

bJS-^N-DibenzylglycylJ-salicylsäure-hydrobromid

2,0 g S-iN.N-DibenzylglycylJ-o-methoxybenzoesäuremethylester-hydrochlorid und 40 ml 48%ige wäßrige Bromwasserstoffsäure werden 2 Stunden unter Rückfluß gekocht Aus der anfänglich klaren Lösung scheiden sich allmählich weiße Kristalle ab. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch filtriert Ausbeute 2,0 g des Hydrobromids vom Fp. 165 bis 166° C.

cJS-iN.N-DibenzylglycyO-salicylsäuremethylester-hydrochlorid

8,78 g des vorstehend erhaltenen Hydrobromids werden in einer Mischung aus 2G ml einer 2?.%igen Methanollösung von Chlorwasserstoff und 50 ml Methanol 16 Stunden unter Rückfluß gekocht Danach wird die Lösung zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und mit einer Methanollösung von Chlorwasserstoff versetzt Ausbeute 7,0 g weiße Kristalle vom Fp. 167 bis 169° C.

d) 5-(2-Amino-1 -hydroxyäthylj-salicylsäuremethylester-hydrochlorid

6,4 g S-fN.N-DibenzylaminoglycylJ-salicylsäuremethylester-hydrochlorid in 150 ml Methanol werden in Gegenwart von 1,0 g 10%igem Palladiumoxyd-auf-Holzkohle-Katalysator hydriert. Die Wasserstoffaufnahme hört nach 9 Stunden auf. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand mit Äther versetzt. Hierbei scheiden sich 2,75 g des Produktes als weiße Kristalle vom Fp. 168 bis 170° C aus. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methanol und Äthylacetat schmelzen die farblosen Platten bei 187 bis 188° C.

Beispiel 10 «¹-Aminoäthyl-4-hydroxy-m-xylyl-«',«³-diol

Eine Lösung von 1,9 g «'-Dibenzylaminomethyl^-hydroxy-m-xylyl-«',«³-diol in 50 ml Äthanol und 5 ml Wasser wird mit Wasserstoff in Gegenwart von 0,5 g vorreduziertem 10%igem Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator hydriert. Die Wasserstoffaufnahme ist nach

6 Stunden beendet Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampfc Es hinterbleiben 0,9 g Produkt als cremfarbener Feststoff vom Fp. 151 bis 152° C.

Beispiel 11

5-[l-Hydroxy-2-(p-methoxy-a-methylphenäthyl)-aminoäthylj-salicylsäuremethylester-hydrochlorid

1,08 g 5-[(l-Hydroxy-2-amino)-äthyl]-salicylsäuremethylester-hydrochlorid in 100 ml Methane¹., durch Zugabe von 25 ml einer Methanollösung von Natriummethylat die 0,10 g Natrium und 0,72 g p-Methoxyphenyl-2-propanon enthält werden in Gegenwart von 1,0 g vorreduziertem 10%igem Palladiumoxyd-auf-Holzkoh-Ie-Katalysator in 25 ml Methanol suspendiert hydriert Die Wasserstoffaufnahme ist nach 20 Stunden beendet Der Katalysator wird abfiltriert das Filtrat eingedampft und das zurückbleibende öl in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird von Natriumchlorid abfiltriert und hierauf mit einer Ätherlösung von Chlorwasserstoff versetzt Es scheidet sich ein öl aus, das innerhalb 15 Minuten kristallisiert Die Kristalle werden aus einer Mischung von Aceton und Äther umkristallisiert. Ausbeute 0,6 g weiße Kristalle vom Fp. 155 bis 161 ° C.

Beispiel 12

4-Hydroxy-«'-{[(2-indol-3-yl-1 -methyläthyl)-

amino]-methyl}-m-xylyl-

at'^-diol-hydrogentartrat

a) 5-{ 1 - Hydroxy-2-[(2-indol-3-yl-1 -methyläthyl)-amino]-äthyl}-salicylsäuremethylester

Eine Lösung von 0,71 g Natriumhydroxyd in Äthanol wird zu einer Lösung von 4,4 g 5-(2-Amino-hvdroxyäthylj-salicylsäuremethylester-hydrochlorid in Äthanol gegeben. Das Gesamtvolumen der Lösung beträgt 250 ml. Danach wird die Lösung vom Natriumchlorid abfiltriert und in Gegenwart von 1,0 g 10%igem Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator sowie 3,8 g Indol-3-yl-2-propanon hydriert Die Wasserstoffaufnahme ist nach 25 Stunden beendet Der Katalysator wird abfiltriert, das Lösungsmittel wird abdestilliert. Es hinterbleibt ein hellgelbgefärbtes öl, das in Äther gelöst wird. Die Ätherlösung wird vom Natriumchlorid abfiltriert und eingedampft. Es hinterbleiben 7,1 g des öligen rohen Esters.

b) 4-Hydroxy-«'-{[2-indol-3-yl-1-methyläthyl)-

amino]-methyl}-m-xylyl-

«'A^diol-hydrogentartrat

6,5 g 5-{l-Hydroxy-2-[(2-indol-3-yl-l-methyläthyl)-amino]-äthyl}-salicylsäuremethylester in 100 m! Tetrahydrofuran werden in Stickstoffatmosphäre in solcher Geschwindigkeit zu einer gerührten Suspension von 1,4 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran gegeben, daß das Lösungsmittel unter Rückfluß siedet. Nach einer Stunde wird das Reaktionsgemisch vorsichtig mit 10 ml Wasser versetzt und unter vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure versetzt und die nichtbasischen Indolderivate werden durch Extraktion mit Äthylacetat abgetrennt. Die saure Lösung wird mit Natriumbicarbonat neutralisiert und viermal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 2.0 β eines festen Produktes. Diese Base wird in 30 ml Äthylacetat gelöst und zu einer Lösung von 0,8 g racemischer Weinsäu-e in 30 ml Methanol gegeben. Hierbei scheidet sich eine hellbraune nichtkristalline Substanz aus. Beim Anreiben mit Älhylacetat erfolgt langsam Kristallisation. Ausbeute 1,6 g hellgelbe Kristalle vom Fp. 93 bis 100° C Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methanol und wasserfreiem Äther wird eine braune nichtkristalline Verbindung erhalten, die beim Anreiben mit wasserfreiem Äther 0,8 g

ίο hellgelbe Kristalle vom Fp. 212°C ergibt Ab ca. 70°C erfolgt Aufblähen.

Beispiel 13

4-Hydroxy-ae¹-{[(l-methyl-2-phenoxyäthyl)-amino]-methyl}-m-xylyl-«¹A³-diol

a) 5-{l -Hydroxy-2-[(l -methyl-2-phenoxyäthyl)-amino]-äthyl}-salicylsäuremethylester

5,0 g S-iN.N-DibenzylglycylJ-salicylsäuremethyl-

ester-hydrochlorid in Äthanol werden in Gegenwart von 1,0 g vorreduziertem 10%igem Palladium-auf-

Holzkohle-Katalysator hydriert Nach 17 Stunden ist

die Wasserstoffaufnahme beendet

Danach wird das Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 0,45 g-Natriumhydroxyd in 20 ml Äthanol sowie mit 1,9 g l-Phenoxy-2-propanon versetzt und die Hydrierung wird in Gegenwart einer ähnlichen Menge frischen Katalysators fortgesetzt. Nach 52 Stunden ist die Wasserstoffaufaahme beendet Der Katalysator wird ju abfiltriert, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand zwischen Wasser und Äther verteilt Die Ätherlösung wird getrocknet und eingedampft Es hinterbleiben 3,0 g des rohen Esters als hellbernsteinfarbenes öl.

b) 4-Hydroxy-«¹ -([(1 -methyl-2-phenoxyäthyI)-amino]-methyl)-m-xylyl-<x'A³-diol

2,7 g 5-{l-Hydroxy-2-[(l-methyl-2-phenoxyäthyl)-amino]-äthyl}-salicylsäuremethylester, in 50 ml wasser- freiem Tetrahydrofuran gelöst, werden in Stickstoffatmosphäre zu einer gerührten warmen Suspension von 0,6 g Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml Tetrahydrofuran in solcher Geschwindigkeit gegeben, daß das Lösungsmittel unter Rückfluß kocht. Die erhaltene weiße, gelatinöse Fällung wird gerührt und eine Stunde warm gehalten, dann abgekühlt und durch tropfenweise Zugabe von 5 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird dann unter vermindertem Druck eingedampft mit Wasser versetzt, und der pH-Wert durch Zugabe von

so Salzsäure und anschließend Natriumbicarbonat auf 8 eingestellt.

Das Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert die Äthylacetatlösung getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt ein bernsteinfarbenes öl. Beim Anreiben mit Äther werden 0,9 g weißliche Kristalle erhalten, die nach Umkristallisation aus einer Mischung von Äthylacetat und Cyclohexan bei 128 bis 130° C schmelzen.

Beispiel 14

4-Hydroxy-«'-[(«-methylphenäthylamino)-methylj-m-xylyl-a'^-diol

a) 5-[l -Hydroxy-2-(a-methylphenäthylamino)-äthyl]-salicylsäuremethylester

3,2 g S-iN.N-DibenzylaminoglycylJ-salicylsäuremethylester und 1,2 g Benzylmethylketon in 100 ml Äthanol werden in Wasserstoffatmosphäre in Gegen-

wart von 1,0 g 10%igem vorreduziertem Palladiura-auf-Holzkohle-Katalysator geschüttelt Die Wasserstoffaufnahme ist nach 40 Stunden abgeklungen. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft und das zurückbleibende öl in verdünnter Salzsäure und Äther aufgenommen. Die wäßrige Lösung wird mit Äther extrahiert und mit überschüssiger Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht Die in Freiheit gesetzte Base wird mit Äther extrahiert, die Ätherlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft Es werden 1,3 g des rohen basischen Esters als farbloses öl erhalten.

b)4-Hydroxy-«'-[(«-methylphenäthylamino)-methyl]-m-xylyl-«'A³-diol

13 g 5-[l-Hydroxy-2-(a-methylphenäthylamino)-äthyl]-salicylsäuremethylester in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden in solcher Geschwindigkeit zu einer gerührten Suspension von 1,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben, daß das Lösungsmittel unter Rückfluß kochL Nach einstündigem Kochen unter Rückfluß wird das Gemisch abgekühlt und durch tropfenweise Zugabe von 5 ml Wasser unter Rühren versetzt Danach wird das Gemisch unter vermindertem Druck fast vollständig eingedampft und der Rückstand mit überschüssiger verdünnter Salzsäure und anschließend mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung versetzt

Das erhaltene basische Gemisch wird viermal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden getrocknet und eingedampft Das zurückbleibende gelbe öl wird mit Äther angerieben. Hierbei werden 03 g Produkt in Form weißer Kristalle erhalten, die nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 113 bis 115° C schmelzen.

Die p-Hydroxy-«-methylverbindung wird in analoger Weise hergestellt, wie sie vorstehend für die unsubstituierte «-Methylverbindung beschrieben ist. Die Struktur der p- Hydroxy-«- methyl verbindung, d. h. von 4-Hydroxy-a'-ßp-hydroxy-a-methylphenäthylaminoj-methyl]-m-xylyl-a'A³-diol wird durch das kernmagnetische Resonanzspektrum, das UV- und IR-Spektrum bestätigt

Beispiel 15

4-Hydroxy-«¹-Jt(3,4,5-trimethoxy-«-methylphenäthyl)-amino]-methyl}-m-xylyl-«¹A³-diol

1,7 g «¹-Aminomethyl-4-hydroxy-m-xylyl-«',«³-diol in 12,5 ml Methanol, das 1 g Triäthylamin enthält, und 2,2 g (3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-propanon werden zusammen in Gegenwart von 0,25 g vorreduziertem Adams-Katalysator in 15 ml Wasser suspendiert hydriert. Die Wasserstoff aufnahme ist nach 16 Stunden abgeklungen.

Der Katalysator wird abfiltriert, die Lösung eingedampft und das zurückbleibende öl mit siedendem Benzol extrahiert. Beim Abkühlen der Lösung scheidet sich eine weiße, nichtkristalline Verbindung aus, die beim Stehen über Nacht in einem geringen Volumen Äther kristallisiert Die Kristalle werden 24 Stunden bei 40° C im Vakuum getrocknet. Ausbeute 1,65 g vom Fp. 90 bis 98° C.

Beispiel 16

4-Hydroxy-«¹-([(p-methoxy-a-methylphenäthyl)-aminoj-methyll-m-xylyl-ot^-diol

1,03 g «¹-Aminomethyl-4-hydroxy-.m-xylyl-«¹A³-diol in 75 ml Methanol, das 10 ml Wasser, 0,5 g Triäthylamin und 0,92 g p-Methoxyphenyl-2-propanon enthält, werden in Gegenwart von 0,5 g vo:Teduziertem Adams-Katalysator in 25 ml Methanol suspendiert hydriert Die Wasserstoffaufnahme ist nach 15 Stunden abgeklungen. Der Katalysator wird abfiltrieri, die Lösung eingedampft und das zurückbleibende öl mit siedendem Benzol extrahiert Beim Abkühlen der Lösung scheidet sich eine weiße, nichtkristalline Verbindung ab, die beim Trocknen im Vakuum über Paraffinwachs 0,70 g Produkt in Form weißer Kristalle vom Fp. 81 bis 83° C liefert

Beispiel 17

4-Hydroxy-a'-{[(l-methyl-2-morpholinoäthyl)-amino]-methyl(-m-xylyl-«'A³-diol

1,63 g a'-Aminomethyl^-hydroxy-m-xylyl-a'A^diol in 110 ml Methanol, das 1,0 g Triäthylamin und 1,22 g l-Morpholino-2-propanon enthält werden in Gegenwart von 0,25 g vorreduziertem Adams-Katalysator in 15 ml Wasser suspendiert hydriert Die Wasserstoff aufnähme ist nach 16 Stunden abgeklungen. Der Katalysator wird abfiltriert, die Lösung eingedampft und das zurückbleibende öl, das sich teilweise verfestigt aus Äthylacetat umkristallisiert Es wird ein öl erhalten, das beim Anreiben kristallisiert Ausbeute 0,60 g vom Fp. 134bisl45°C

Beispiel 18

4-Hydroxy-«'-{[(«-methyl-p-äthoxyphenoxyäthyl)-amino]-methyl(-m-xylyl-«'A³-dio!

so 1,5 g «'-AminomethyM-hydroxy-m-xylyi-a'.a^diol in 110 ml Methanol, das 1 g Triäthylamin und 1,63 (p-Äthoxyphenoxy)-2-propanon enthält werden in Gegenwart von 0,20 g vorreduziertem Adams-Katalysator hydriert Die Wasserstoffaufnahme ist nach

j5 17 Stunden beendet Der Katalysator wird abfiltriert, die Lösung eingedampft und das zurückbleibende öl zweimal mit jeweils 50 ml Äther extrahiert Die vereinigten Ätherextrakte werden eingedampft. Es hinterbleibt eine nichtkristalline Verbindung, die aus

einer Mischung von Äthylacetat und Cyclohexan umkristallisiert wird. Nach dreitägigem Trocknen im Vakuum verfestigt sich das Produkt Nach der Umkristallisation aus dem gleichen Lösungsmittelgemisch werden 0,30 g weiße Prismen vom Fp. 98 bis 107°C erhalten.

Beispiel 19

0-[5-(2-Tert.-butylamino-l-hydroxy)-äthyl-2-hydroxy]-phenyläthanol

a) 3-(J?- Acetoxyäthyl)-4-hydroxyacetophenon

Eine Lösung von 15,0 g j9-(o-HydroxyphenyI)-äthanol in 120 ml eines 40gew.-%igen Bortrifluorid-Essigsäure-Komplexes werden 16 Stunden unter Rühren auf 65° C erhitzt. Während dieser Zeit färbt sich das Reaktionsgemisch hellbraun. Danach wird die Lösung abgekühlt und mit hydratisiertem Natriumacetat und danach mit Wasser versetzt. Anschließend wird das Gemisch dreimal mit Äther extrahiert Die vereinigten Ätherex-

bo trakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 23 g Produkt als braunes öl.

b)4-Acetoxy-3-(^-acetoxyäthyl)-acetophenon

b5 Ein Gemisch aus 23,0 g 3-(j3-Acetoxyäthyl)-4-hydroxyacetophenon, 8,2 g Acetylchlorid, 46 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 500 ml Methylethylketon wird 4 Stunden unter Rückfluß gekocht und gerührt. Feste

Stoffe werden abfiltriert und das Filtrat wird eingedampft. Es hinterbleibt eine orangefarbenes öl, das an 600 g Kieselsäuregel chromatographiert wird. Das Chromatogramm wird mit 20%igem Äthylacetat in Benzol eluiert. Es werden 15 g des Produktes als leicht bewegliches, gelbgefärbtes öl erhalten.

c)4-Acetoxy-3-(/?-acetoxyäthyl)-phenacylbromid

3,66 g Brom in 75 ml Chloroform werden tropfenweise innerhalb 70 Minuten zu einer gerührten Lösung von 6,0 g 4-Acetoxy-3-(/?-acetoxyäthyl)-acetophenon in 75 ml Chloroform bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wird weitere 10 Minuten gerührt, danach wird die Lösung mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels hintcrblcibcn 73 g 4-Acctoxy-3-{°- acetoxyäthyl)-phenacylbromid als braunes öl.

d)/?-[5-(2-Benzyl-tert.-butylamino-l-hydroxy)-äthyl-2-hydroxy]-phenyläthanol

4,3 g 4-Acetoxy-3-(/?-acetoxyäthyi)-phenacylbromid und 4,1 g Benzyl-tert.-butylamin werden in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung wird 7 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Das auskristallisierte Benzyl-terL-butylaminhydrobromid wird abfiltriert und das Filtrat tropfenweise innerhalb 40 Minuten zu einer gerührten Suspension von 1,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 30 ml Tetrahydrofuran in solcher Geschwindigkeit gegeben, daß das Tetrahydrofuran unter Rückfluß siedet und sich eine gelatinöse feste Substanz ausscheidet. Das Reaktionsgemisch wird weitere 2 Stunden bei 7O⁰C gerührt, danach auf 0°C abgekühlt und unter Rühren vorsichtig mit 15 ml Wasser versetzt Das Gemisch wird eine Stunde gerührt, dann mit verdünnter Salzsäure versetzt bis das Gemisch schwach sauer reagiert Der pH-Wert wird durch Zugabe von Natriumcarbonatlösung auf etwa 8 eingestellt. Danach wird das Gemisch filtriert und das Filtrat viermal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden einmal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft Es hinterbleiben 1,8 g eines braunen Öls.

Das öl wird mit 500 ml Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80° C 10 Minuten unter Rückfluß gekocht danach wird die Lösung dekantiert und bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Es scheiden sich weiße Kristalle aus, die abfiltriert werden.

Bei der Behandlung mit Benzol geht ein Teil des restlichen Öls in Lösung. Die Lösung wird dekantiert mit Aktivkohle behandelt und eingedampft Es hinterbleiben 0,8 g eines hellbraunen Öls, das in Äthanol aufgenommen wird. Die Lösung wird mit Wasser versetzt wobei sich weißliche Kristalle abscheiden. Nach weiterer Umkristallisation aus wäßrigem Äthanol werden nochmals reinweiße Kristalle erhalten. Die Gesamtausbeute beträgt 265 mg. Die Verbindung schmilzt bei 133 bis 134,5° C

e) 0-[5-(2-Tert-butylamino-1 -hydroxy)-äthyl-2-hydroxy]-phenyläthanol

211 mg der in d) erhaltenen Verbindung werden bei Raumtemperatur in 30 ml Äthanol in Gegenwart von 10%igem Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator hydriert. Die Wasserstoffaufnahme ist nach 30 Minuten beendet Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat: eingedampft Es hinterbleibt ein grünlichgelbes öl, das sich nach dem Tiefkühlen verfestigt Das Produkt konnte jedoch nicht umkristallisiert werden. Ausbeute 144 mg, Fp. 54 bis 60°C.

Beispiel 20

*³-Dimethy!-4-hydroxy-«^l-isopropylaminomethyl-m-xylyl-a'.ix^diol

a)4-Benzyloxy a'-(N-benzyl-N-isopropylamino)-inethyl-iJ£³-dimethyl-m-xylyl-«^l,«^J-diol

Eine Lösung von 1,5 g 2-Benzyloxy-4-(2-N-benzyl-N-isopropylamino-1 -hydroxyäthyl)-benzoesäuremethylester in 50 ml Tetrahydrofuran wird mit überschüssigem Methylmagnesiumbromid in 50 ml Äther behandelt und 15Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgernisch wird in gesättigte Ammoniurnchloridlösung eingegossen, die organische Lösung abgetrennt, durch Watte filtriert und zur Trockene eingedampft. Es hinterbleibt ein kristallines Produkt.

Ein Teil dieses Produktes wird mit verdünnter Salzsäure angerieben. Es wird ein wasserunlösliches Salz erhajten, das aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Äthylacetat umkristallisiert wird. Die farblosen Kristalle des Hydrochloride schmelzen bei 174,5 bis 175° C.

b)o£³-Dimethyl-4-hydroxy-«'-isopropylaminomethyl-m-xylyl-a',a³-diol

jo Eine Lösung von 1,2 g 4-Benzyloxy-«'-(N-benzyl-N-isopropylamino)-methyl-«³-dimethyi-m-xylyl-a^l,«³-diol in 10 ml Methanol wird mit 0,2 g vorreduziertem 10%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator in 10 ml Methanol versetzt und hydriert, bis die Wasserstoffauf-

j5 nähme abklingt Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Es hinterbleiben 0,9 g eines hellgelben nichtkristallinen Produkts.

Das Produkt wird in Äther gelöst, mit einer Ätherlösung von o-Benzoylbenzoesäure behandelt. Es werden 1,08 g des kristallinen Salzes vom Fp. 161 bis 162° C erhalten. Die Umkristallisation aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Äther ergibt 0,8 g des o-Benzoylbenzoats vom Schmp. 162 bis 164"C.

Beispiel 21

5-{l -Hydroxy-2-[(l -methyl-2-phenoxyäthyl)-amino]-äthyl]-salicylamid

a) 5-{l-Hydroxy-2-[(l-methyl-2-phenoxyäthyl)-amino]-äthyl)-salicylsäuremethylester

2,53 g 5-[(2-Amino-l-hydroxy)-äthyl]-salicylsäuremethylester-hydrochlorid in 60 ml Methanol wird durch Zugabe von 25 ml einer Methanollösung von Natriummethylat, die 0,24 g Natrium enthält alkalisch gemacht und dann mit '-'53 g frisch destilliertem l-Phenoxy-2-propanon (Kp., - = 74° C) versetzt Das Gemisch wird in Gegenwart von 1 g vorreduziertem 10%igem Palladiumoxyd-auf-Kohle-Katalystor in 25 ml Methanol hydriert Die Wasserstoffaufnahme ist nach 25 Stunden vollständig. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft Das zurückbleibende öl wird in 150 ml Äther aufgenommen, vom Natriumchlorid

b5 abfiltriert, und nichtumgesetztes_ primäres Amin wird mit Wasser ausgewaschen. Die Ätherlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft Es hinterbleiben 2,7 g des rohen Esters als öl.

b)5-|1-Hydroxy-2-[(l-methyl-2-phenoxyäthyI)-amino]-äthylsalicylamid

2,70 g des auf die vorstehende Weise erhaltenen rchen Esters werden in 20 ml Methanol und 20 ml ·-, konzentrierter Ammoniaklösung der Dichte 0,880 gelöst und 5 Wochen verschlossen stehengelassen. Danach wird die Lösung eingedampft und der zurückbleibende ölige Feststoff in 7 ml Methanol gelöst und an 25 g Kieselsäure in Äthylacetat chromatogra- κι phiert. Die Eluierung mit Äthylacetat ergab folgende Fraktionen:

a) 50 ml TLC SiO₂/CH₃OH 2 Flecke R_f 0,7 und

Rf 0,9

b) 650 ml 1 Fleck R_f0,7 ^r'

c) 2 Flecke Rf 0,30 und

0,70.

Die Fraktion b) wird eingedampft. Es werden etwa 0,60 g eines Feststoffes erhalten, der aus Benzol 2ii umkristallisiert wird. Ausbeute 260 mg weiße Kristalle des Amids vom Fp. 126,5 bis 128,5°C.

Arzneimittel Beispiel I

Herstellung löslicher Tabletten zur sublingualen Verabfolgung, die 1 mg Wirkstoff in Form

des Sulfats enthalten

Zusammensetzung

I mg Tablette

10000 Tabletten

a'-Terl.-bulylaminomethyll-4-hydroxy-m-xylyl-
»',^-diol-sulfat

Körniger Mannit

Magnetsiumstearat

Stearinsäure

1,2 mg 120,0 g

87,0 mg 0,9 mg 0,9 mg

870,0 g 9,0 g 9,0 g

90,0 mg 900,0 g

Die vier Bestandteile werden miteinander vermischt und das Pulvergemisch wird auf einer Tablettiermaschine verpreßt.

Beispiel II

Herstellung von Tabletten zur oralen Verabreichung

Zusammensetzung

1 mg Tablette

10000 Tabletten

a'-T.ert.-butylaminomethyl-4-hydroxy-m-xylyl-

Calciumsulfat-dihydrat

Maisstärke

Amijel

Magnesiumstearat

1,2	mg	12,0	g
88,2	mg	882,0	g
24,0	mg	240,0	g
6,0	mg	60,0	g
0,6	mg	6,0	g

120,0 mg 1200,0 g

1. Sämtliche Bestandteile mit Ausnahme des Magncsiumstearats werden miteinander vermischt, das Pulver-

gemisch wird mit Wasser granuliert und die feuchte Masse durch ein Sieb der lichten Maschenweite 0,991 mm passiert.

2. Das feuchte Granulat wird getrocknet und dann durch ein Sieb der lichten Maschenweite 0,833 mm passiert.

3. Das getrocknete Granulat und das Magnesiumstearat werden miteinander vermischt und in einer Tablettiermaschine verpreßt.

Beispiel III

Herstellung eines Arzneimittels in Aerosol-Form,
ausgedrückt als Einzeldosis

Zusammensetzung	100 \i% Dosis
Λ'-Tert.-butylaminomethyl-
4-hydroxy-m-xylyI-a¹,«³-diol	120 u,g
ölsäure	10 u.g
Dichlordifluormethan	61 mg
Trichlorfluormethan	24 mg

Der Wirkstoff, die ölsäure und ein Teil des

2^r> Dichlordifluormethans werden miteinander vermischt.

Hierauf wird die Suspension mit dem Rest des Dichlordifluormethans versetzt und die erforderliche Menge wird in Aluminiumsprühdosen abgefüllt, die durch ein Dosierventil verschlossen werden. In die

j(i Behälter wird hierauf Trichlorfluormethan aufgepreßt.

Beispiel IV

Herstellung eines Arzneimittels in Aerosol-Form,
ausgedrückt als Einzeldosis

Zusammensetzung

1 (X^g Dosis

λ ' -Tert-butylaminomethyl-	120μ_ε
4-hydroxy-m-xylyl-	120 ng
a',«³-diol-sulfat	61 mg
Sorbittrioleat	24 mg
Dichlordifluormethan
Trichlorfluormethan

Der Wirkstoff, das Sorbittrioleat und ein Teil des Dichlordifluormethans werden miteinander vermischt. Hierauf wird die Suspension mit dem Rest des ~>o Dichlordifluormethans versetzt und die erforderliche Menge wird in Aluminiumsprühdosen, die durch ein Dosierventil verschlossen werden, abgefüllt In die Behälter wird hierauf Trichlorfluormethan aufgepreßt

Beispiel V

Herstellung eines Arzneimittels in Aerosol-Form,
ausgedrückt als Einzeldosis

bo Zusammensetzung	100 μξ Dosis
«'-Tert-butylaminomethyl-
4-hydroxy-m-xyIyl-
a'A³-diol-sulfat	120 μ_β
65 2-Dimethylaminoäthanol	26,6 μ₆
Ölsäure	93,4 \ig
Dichlordifluormethan	61 mg
Trichlorfluormethan	24 mg

27 28

Der Wirkstoff, die ölsäure, das 2-Dimethylamino- verschlossen werden. In die Behälter wird hierauf

methanol und ein Teil des Diehlordifluormethans Trichloifluormethan aufgepreßt.

werden miteinander vermischt. Hierauf wird die In den vorstehend genannten Arzneimitteln kann die

Suspension mit dem Rest des Diehlordifluormethans Menge des Wirkstoffes in weiten Grenzen schwanken,

versetzt und die erforderliche Menge wird in Alumini- ■> und das Sulfat kann durch jedes andere pharmakolo-

umsprühdosen abgefüllt, die durch ein Dosierventil gisch verträgliche Salz ersetzt werden.

Claims

Patentansprüche:

1. I - Phenyl-2-aminoälhanolderivate der allgemeinen Formel 1

HO

-/ V-CH-CH₂-NHR

(D

OH

in der R eine der folgenden Bedeutungen hat:

(a) ein Wasserstoflatom

(b) die Isopropylgruppe
Ic) die tert. Biitylgruppe

(d) R₂

N
H

(e) R₂OCH₅
(Γ) R₂CH₅

(g) R:

Ih) R₂

-OH
OCH.,
^— OCH.,
OCH.,

25

11)

(i) R₂-N

(J) R₂-O

(k) R₂

-OC₂H₅

OCH₃

45

50

worin R₂ die Gruppe -CH(CH₃)CH₂- ist und Ri die Gruppe

-qCH₃)₂OH

-COOCH₃

-CONHOH

-CONHNH₂

-CH₂OH «

-CH₂CH₂OH

bedeutet, wenn R eine der Bedeutungen (a) bis (k) hat, oder

-CONH₂, wenn R eine der Bedeutungen (a) bis (j) wi hat, und ihre Säureadditionssalze.

2. «'-terL-Butylaminomelhyl^-hydroxy-m-xylyla',a³-diol.

3.4-Hydroxy-«'-{[(p-methoxy-ct-methylphenäthyl)-amino]-methylj-m-xylyl-«¹A³-diol. b^r>

4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

(a) eine Ketoverbindung der allgemeinen Formel II ^Ri ο

Il

C-CH₂-NHR (II)

HO-

zur Hydroxyverbindung reduziert;
(b) bei der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R kein Wasserstoffatom ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel III

R,

HO-

CH-CH₂-NH₂ (III)

OH

mit einem den Rest R liefernden Aldehyd oder Keton, wobei R eine der in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen außer Wasserstoff hat, reduktiv alkyliert;

(c) eine Ketoverbindung der allgemeinen Formel IV
H.,COOC

HO

CH,-N

(IV)

CH₂-CH₅

gegebenenfalls nach vorhergehendem Schutz der phenolischen Hydroxylgruppe durch eine Benzyläther- oder Acetylgruppe, mit Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid und/oder katalytisch hydriert und hierbei durch Hydrogenolyse oder anschließend durch Hydrolyse die Schutzgruppe abspaltet;
(d) eine Ketoverbindung der allgemeinen Formel V

HOH₂C

HO-

O R

Il /

C-CH₂-N

(V)

CH₂

entweder unmittelbar zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VI

H OH,C

IK)

CH₂-NHR (Vl)

katalytisch hydriert oder zum Aminoäthanolderivat der allgemeinen Formel VII

HOH,C

HO-

CHCH₁-N

OH

(VIl)

CH₂ C₁H₅

reduziert und anschließend zur Abspaltung der N-Benzylgruppe katalytisch hydriert;
(e) zur Herstellung von Verbindungen, in denen R ein Wasserstoffatom bedeutet, die Ketoverbindung, in der R ein Benzylrest ist, katalytisch hydriert;

(f) zur Herstellung von Verbindungen, in denen Ri die Gruppe — COOCH3 ist, die Keilverbindung, in der R_t die Gruppe -COOH bedeutet, mit Methanol in Gegenwart eines sauren Katalysators verestert und anschließend der katalytischen Hydrogenolyse unterwirft;

(g) zur Herstellung von Verbindungen, in denen Ri die Gruppe -CH₂OH bedeutet, die Ketoverbindung, in der Ri die Gruppe — COOCH3 ist, reduziert und anschließend katalytisch hydriert;

(h) zur Herstellung von Verbindungen, in denen Ri die Gruppe —CONH2 ist, die entsprechende Ketoverbindung, in der Ri die Gruppe —COOCH3 ist, mit Ammoniak kondensiert und die erhaltene Verbindung zum Aminoäthanolderivat reduziert oder ein Aminoäthanolderivat der allgemeinen Formel