DE2647866A1 - Phenylaethanolaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents
Phenylaethanolaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittelInfo
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Description
Die Erfindung betrifft Phenyläthanolaminderivate und insbesondere 1 -Phenyl-2-ainino-äthanolderivate,. die
Säureadditionssalze dieser Verbindungen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sov/ie diese Substanzen
als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ß-adrenergische Stimulanzien, die eine stärkere Wirkung auf die glatte
Muskulatur des Atmungsapparats als auf den Hersmuskel
ausüben. Sie entfalten eine ausgezeichnete broncho-
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ORIGINAL iMSPECTED
spasmolytische Wirkung, haben jedoch praktisch keinen
Effekt auf die Herzkontraktionskräfte und den Herzrhyth raus der Tiere, an denen sie untersucht wurden.
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere die 1-Phenyl
2-amino-äthanolderivate der allgemeinen Formel I
Z-O. 2 „ CHOH-CH-NH-R1
(D
in der
Z eine Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Dihydroxyalkylgruppe mit 3 oder
4 Kohlenstoffatomen,
R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 6 Kohlenstoffatomen und
R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe
der folgenden allgemeinen Formel
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in der
χ eine ganze Zahl mit einem Wert
von 2 bis 5, wobei die Gruppe C E0 geradkettig oder verzweigt
sein kann, und
R2, R3 und R., die gleichartig oder verschieden
sein können, Wasserstoffatome.
Hydroxygruppen, Methoxygruppen, Äthoxygruppen oder, wenn zwei
dieser Gruppen in Bezug aufeinander in ortho-Stellung stehen, gemeinsam eine Methylendioxygruppe
oder eine Äthylendioxygruppe
darstellen, bedeuten.
Die bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung
sind die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I,
in der
Z eine 2-Hydroxyäthylgruppe, eine 3-Hydroxypropylgruppe,
eine 2-Hydroxypropylgruppe oder eine 2,3-Dxhydroxypropylgruppe,
R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R1 eine Isopropylgruppe, eine tert.-Butylgruppe,
eine Cyclopentylgruppe, eine 1-Phenyl-prop-2-ylgruppe,
eine l-(4-Hydroxyphenyl)-prop-2-ylgruppe, eine 1-(4-Methoxyphenyl)-prop-2-ylgruppe,
eine 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-prop-2-ylgruppe,
eine 1-(3,4-Methylendioxyphenyl)-prop-2-yl-gruppe oder eine 1-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-prop-2-y1-gruppe
bedeuten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form ihrer
Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren verwendet werden. Wenn die Reaktionsprodukte zunächst in
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Form der Basen erhalten werden, kann man sie mit Säuren in die Additionssalze überführen. Wenn sie jedoch in Form
von Additionssalzen mit Säuren vorliegen, kann man sie gewünschtenfalls in die entsprechenden freien Basen oder
in Additionssalze mit anderen Säuren umwandeln, insbesondere in Säureadditionssalze mit therapeutisch bevorzugten
Säuren. Die Verfahren zur Herstellung dieser Säureadditionssalze sind wohlbekannt und man kann die
Additionssalze sowohl mit anorganischen Säuren als auch mit organischen Säuren herstellen, beispielsweise mit
Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, ölsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Essigsäure,
Gluconsäure, Salicylsäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Glycolsäure, p-Aminobenzoesäure, Methansulf
onsäure, Theophyllin-propansulfonsäure, Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure oder
Schwefelsäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten mindestens
ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und können daher in ihre optischen d- und 1-Isomeren aufgespalten werden.
Wenn der Substituent R- der allgemeinen Formel I eine
1-Phenyl-prop-2-yl-gruppe darstellt, deren Phenylgruppe
gegebenenfalls substituiert ist, liegt in diesen Verbindungen ein zweites asymmetrisches Kohlenstoffatom vor.
Diese Verbindungen können daher mit Hilfe üblicher Verfahrensweisen in Diastereoisomerenpaare aufgetrennt
werden. Die Erfindung betrifft somit sämtliche Isomeren der fraglichen Verbindungen, ob sie nun in die optisch
aktiven Isomeren aufgespalten sind, ob sie in Form von diastereoisomeren (racemischen) Antipodenpaaren oder
in Form von Mischungen vorliegen.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Keton der allgemeinen Formel II
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CO-CH0-Fi
AcO
in der
in der
Z' eine von der obigen Gruppe Z durch Veresterung der
Hydroxylgruppen abgeleitete Acyloxyalkylgruppe oder Dxacyloxyalkylgruppe,
Ac eine Acylgruppe und
R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen
bedeuten, wobei die Acylgruppen vorzugsweise Acetylgruppen darstellen,
A) gegebenenfalls in Gegenwart eines Akzeptors für die
Bromwasserstoffsäure bromiert,
B) das erhaltene 0(-Bromketon mit einem Amin der allgemeinen
Formel y-NH-CH
in der Y die oben für die Gruppe R- angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme des Wasserstoffatoms besitzt
oder eine Benzylgruppe darstellt,
C) in beliebiger Reihenfolge die Estergruppen der erhaltenen
Verbindung hydrolysiert, die Ketongruppe zu einer Alkoholgruppe reduziert und die Benzylgruppe(n) von der
Aminogruppe abspaltet und
D) wenn die erhaltene Verbindung eine primäre Aminogruppe aufweist (das heißt wenn die Gruppe Y des in der
Stufe B verwendeten Amins für eine Benzylgruppe steht) die primäre Aminogruppe gegebenenfalls durch Kondensation
mit einem Aldehyd oder einem Keton der allgemeinen Formel
R5-CO-R6
in der R5 und R, solche Bedeutungen besitzen,
daß die durch die Reduktion erhaltene Gruppe R5-CH-Rg einer der oben definierten Gruppen R1
entspricht und Reduktion der erhaltenen Verbindung alkyliert:
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Das im folgenden angegebene Reaktionsschema dient der
weiteren Verdeutlichung der Herstellung der erfindungs gemäßen Verbindungen.
Stufe A
(H)
Stufe B
Y-NH-CH2—(O1
Stufe C
AcO
ζ'-ο
AcO
S1
CO-CH-N-Y H
.ο
Hydrolyse
Reduktion
Z-O
HO
Z-O
HO
CO-CH-N-Y CI-U
R I
CHOH-CH-N-Y I CIL
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z-o
Hydrogenolyse
Stufe D
Z-O
ι ζ"1
CHOH-CH-NH-f oder
(ι)
R I-CH-
CHOH-CH-NH2 + R5-CO-
Z-O
CHOH-CH-NH-CH
HO
(D
In der Stufe A des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt
die Bromierung des Ketons der allgemeinen Formel I an der Methylgruppe oder Methylengruppe in O^-Stellung,
was man vorzugsweise durch Umsetzen mit Brom und gegebenenfalls in Gegenwart eines Akzeptors für die
Bromwasserstoffsäure durchführt.
Das erhaltene <*( -Bromketon wird dann mit einem Amin
der folgenden allgemeinen Formel
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in der Stufe B kondensiert.
Gewünschtenfalls werden dann die Schutzgruppen der alkoholischen
und phenolischen Hydroxygruppen hydrolysiert, worauf die Ketogruppe des Aminoketons mit einem geeigneten
Hydrid, beispielsweise Natrxumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, zu einer Alkoholgruppe reduziert wird.
Man kann jedoch auch die Reaktionsfolge umkehren und zunächst die Ketogruppe zu einer alkoholischen Hydroxygruppe
reduzieren, beispielsweise mit Hilfe von Natrxumborhydrid, und dann eine Hydrolyse der Schutzgruppen der
alkoholischen oder phenolischen Hydroxygruppen durchführen. Anschließend an diese Reaktionen kann der Benzylrest
durch katalytische Hydrogenolyse abgespalten werden (Stufe C).
Gemäß einer Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens
können die Reduktion der Carbonylgruppe des Aminoketons und die Hydrogenolyse der N-Benzylgruppe in einer einzigen
Stufe mit Hilfe von Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators durchgeführt werden. Die hydrolyti
sche Abspaltung der Schutzgruppen der alkoholischen und phenolischen Hydroxygruppen wird vor oder nach der Umsetzung
mit Wasserstoff durchgeführt.
Bei dem Verfahren erhält man, wenn Y eine der von Wasserstoff verschiedenen Gruppen R1 darstellt, eine Verbindung
der allgemeinen Formel I, in der R1 von Wasserstoff verschieden
ist. Wenn die Gruppe Y für eine Benzylgruppe steht, wird bei der Hydrogenolyse der ersten Benzylgruppe
auch diese zweite Benzylgruppe abgespalten, so daß man ein primäres Amin erhält. Dieses primäre Amin kann
(in der Stufe D) alkyliert werden, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit sekundärer Airiinogruppe
erhält. Diese Alkylierung kann durch Kondensation mit einem Aldehyd oder einem Keton der allgemeinen
Formel R1-CO-Rc und durch Reduktion mit Wasserstoff in
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Gegenwart eines Edelmetallkatalysators bewerkstelligt werden.
Direkter kann man erfindungsgemäß das OC-Bromketon mit
einem primären Amin der allgemeinen Formel R1-NHL· kondensieren.
Anschließend hydrolysiert man die Schutzgruppen der alkoholischen und phenolischen Hydroxygruppen, worauf
die Ketogruppe zu einer alkoholischen Hydroxygruppe reduziert wird, so daß man eine Verbindung der allgemeinen
Formel I erhält. Diese Reduktion kann mit Hilfe eines geeigneten Hydrids, beispielsweise Natriumborhydrid,
oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators bewirkt werden.
Erforderlichenfalls kann man die Aufspaltung in die optischen Isomeren oder die Trennung in die diastereoisomeren
Antipodenpaare unter Anwendung an sich bekannter Verfahrensweisen bewirken, wobei man entweder von den Verbindungen
der allgemeinen Formel I oder von Vorläufern dieser Verbindungen ausgeht, deren Stickstoffatom noch
eine zusätzliche Benzylgruppe aufweist.
Die Ketone der allgemeinen Formel I könrien ihrerseits in
verschiedenartiger Weise hergestellt werden. Wenn die Ketone der allgemeinen Formel II in der 3-Steliung und der
5-Stellung substituiert sind, ermöglicht die symmetrische
Anordnung der Substituenten die direkte Hydroxyalkylierung
des 3,5-DihydroxyacetophenonSo Als Hydroxyalkylierungsmittei
verwendet man eine Verbindung der allgemeinen Formel X-2, in der X für ein Halogenatom„ wie ein Chloratom,
ein Broniatom oder ein Jodatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe
oder eine Äralkylsulfonyloxygruppe steht. Man kann auch ein Epoxid der allgemeinen Formel
CH2-CH-A f einsetzen, worin A solche Bedeutungen besitzt, daß die
daraus gebildete Gruppe -CH2-CHOH-A einer der oben definierten
Gruppen Z entspricht. Die Reaktion wird in alkali-
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schem Medium durchgeführt. Die freien alkoholischen Hydroxygruppen und die freie phenolisehe Hydroxygruppe
werden anschließend durch Acylierung geschützt.
Wenn die Ketone der allgemeinen Formel II in der 3-Stellung
und der 4-Stellung substituiert sind, kann man als Ausgangsmaterial 3-Hydroxy-4-benzyloxy-acetophenon verwenden.
Dieses Keton wird, wie oben beschrieben, in alkalischem Medium mit einem Hydroxyalkylierungsmittel
hydroxyalkyliert. Der Benzyloxyrest wird anschließend in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators hydrogenolytisch
abgespalten, worauf die alkoholischen und phenolischen Hydroxygruppen durch Acylierung geschützt werden. Gemäß
einer Abänderung dieses Verfahrens kann man den Benzyloxyrest belassen und anschließend lediglich die alkoholischen
Hydroxygruppen durch Acylierung schützen, wobei der Schutz der phenolischen Hydroxygruppe durch den Benzylrest
gesichert wird. Die Bromierung dieses Ketons kann dann beispielsweise mit Brom in Gegenwart eines Akzeptors
für die Bromwasserstoffsäure, wie Calciumcarbonat, durchgeführt
werden. Das Bromketon wird anschließend mit einem Amin der allgemeinen Formeln R1-NH-CH3-CgH5 oder R1-NH2
kondensiert. Anschließend kann man, wie bereits erwähnt wurde, nacheinander eine Hydrolyse der Schutzgruppen der
alkoholischen Hydroxygruppen, die Reduktion der Ketogruppe zu einer alkoholischen Hydroxygruppe und die
Hydrogenolyse des Benzyloxyrestes, gegebenenfalls zusammen mit derjenigen des Benzylaminorestes, bewirken. Gewünschtenfalls
kann man die Hydrogenolyse auch vor der Reduktion der Ketogruppe durchführen.
Gemäß dem obigen allgemeinen Reaktionsschema kann man auch ein anderes Verfahren zur Herstellung der Ketone
der allgemeinen Formel I, die in 3-Stellung und in 4-Stellung substituiert sind, anwenden, das darin besteht,
daß man als Ausgangsmaterial ein an einer seiner phenolischen Hydroxygruppen hydroxyalkyliertes Brenz-
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katechin der folgenden allgemeinen Formel
Z-O.
einsetzt.
Man acyliert die alkoholischen und phenolischen Hydroxygruppen
und erhält nach einer Fries-Umlagerung, gefolgt von einer Acylierung, das entsprechende Keton der allgemeinen
Formel II. Diese Fries-Reaktion kann in für diese Reaktion üblichen Lösungsmitteln, beispielsweise
Nitrobenzol, bei einer Temperatur von 0 bis 6O0C und
in Gegenwart von wasserfreiem Aluminiumchlorid durchgeführt werden. Als Lewis-Säure kann man auch Bortrifluorid
in Gegenwart eine Acylierungsmitteis einsetzen. Im
letzteren Fall ist die zuvor durchgeführte Acylierung der Hydroxygruppen des hydroxyalkylierten Brenzkatechins
nicht unerläßlich.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
l-^-Hydroxy-3- (2-hydroxy-äthoxy) -phenyl/^-isopropyl-
amino-äthanol-hydrochlorid.
a) ^-Acetoxy-S'- (2-acetoxy-äthoxy) -bromacetophenon.
Zu einer Lösung von 120 g 4'-Acetoxy-3'-(2-acetoxyäthoxy)
-acetophenon in 450 ml Chloroform gibt man im Verlaufe von 1 Stunde unter Rühren und bei einer
Temperatur von 20°C eine Lösung von 23 ml Brom in 135 ml Chloroform. Man rührt während weiterer 45 Minuten.
Anschließend wäscht man die Lösung mit eisgekühltem Wasser. Man trocknet die organische Phase über
Natriumsulfat. Man kann die Chloroformlösung direkt für die weitere Synthese verwenden, obwohl man das
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Chloroform auch unter vermindertem Druck verdampfen kann. Der Rückstand liegt in Form eines gelben Öles vor.
b) 4'-Hydroxy-3'-(2-hydroxy-äthoxy)-2-(N-benzyl-N-isopropylamino)-acetophenon-hydrochlorid
Zu 290 ml einer Lösung von 4'-Acetoxy-3'-(2-acetoxyäthoxy)-bromacetophenon
(das man ausgehend von 70 g des entsprechenden Acetophenons hergestellt hat) in Benzol
gibt man im Verlaufe von 15 Minuten unter Rühren eine Lösung von 86 ml Isopropylbenzylamin in 90 ml Benzol.
Nach 15 Stunden bei Raumtemperatur und 3stündigem Erhitzen
zum Sieden am Rückfluß filtriert man das Hydrobromid des Isopropylbenzylamins ab. Man extrahiert das
Filtrat mit 300 ml einer wässrigen 2n-Chlorwasserstoffsäurelösung.
Man versetzt die wässrige Phase mit 27,5 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und läßt
während 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Anschliessend neutralisiert man die wässrige Phase mit Natriumbicarbonat.
Das ausgeschiedene öl extrahiert man mit Äther. Man trocknet die Ätherlösung über Natriumsulfat
und filtriert. Aus dieser Lösung fällt man das Hydrochlorid des Produkts durch Zugabe einer berechneten
Menge einer 1n-ChlorwasserstoffSäurelösung in Äther aus.
Das sich abscheidende öl wird aus Isopropanol kristallisiert. Schmelzpunkt: 144 bis 145°C. Ausbeute = 55%.
c) 1-/3-Hydroxy-3-(2-hydroxy-äthoxy)-phenyl7~2-(N-benzyl-N-isopropylamino)-äthanol-hydrochlorid.
Zu einer Lösung von 21,9 g des in der obigen Stufe erhaltenen Keton-hydrochlorids in 220 ml Äthanol mit
einer Konzentration von 90° nach Gay Lussac (95° G.L.) gibt man unter einer Stickstoffatmosphäre und unter
Rühren 104 ml einer 1n-Natriumhydroxidlösung. Man kühlt die Mischung auf 15°C und gibt fraktionsweise im Verlaufe
von 1 Stunde 3,9g Natriumborhydrid zu. Nach 3stündigem Rühren kühlt man die Lösung auf 50C und säuert
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?o
mit einer 2n-Schwefelsäurelösung an. Man verdampft das
Äthanol unter vermindertem Druck. Man wäscht den wässrigen Rückstand mit Äther und stellt mit Natriumbicarbonat
alkalisch. Das freigesetzte öl wird mit Äther extrahiert. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und
engt sie zur Trockene ein. Den öligen Rückstand nimmt man mit 150 ml Isopropanol auf. Das Hydrochlorid kristallisiert
nach der Zugabe einer berechneten Menge in Isopropanol gelöster Chlorwasserstoffsäure. Man erhält die Verbindung,
die bei 199 bis 200°C schmilzt, mit einer Ausbeute von 68%.
d) 1 -/Jl-Hydroxy-3- (2-hydroxy-äthoxy) -phenylT-S-isopropylamino-äthanol-hydrochlorid.
Man rührt eine Lösung von 13g des in der vorhergehenden
Stufe erhaltenen Produktes in 200 ml Äthanol (90° G.L.) unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur und
normalem Druck in Gegenwart von 1,85 g eines Katalysators, der 5% Palladium auf Kohlenstoff umfaßt. Die theoretische
Wasserstoffmenge wird im Verlaufe von etwa 10 Minuten
absorbiert. Man filtriert den Katalysator ab und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck- zur Trockene ein.
Dann kristallisiert man den Rückstand aus absolutem Äthanol um. Schmelzpunkt =164 bis 1650C. Ausbeute = 85%.
Die Verbindung des Beispiels 1 kann auch nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden:
e) 4'-Benzyloxy-3'-(2-acetoxy-äthoxy)-acetophenon
Zu einer Mischung von 28,3 g 4'-Benzyloxy-3'-(2-hydroxyäthoxy)
-acetophenon und 37 ml Essigsäureanhydrid gibt man langsam unter Rühren 22,5 ml Pyridin. Man erhitzt die
Lösung anschließend 1 Stunde auf 90°C und gießt sie nach dem Abkühlen in 250 ml einer Eis/Wasser-Mischung. Das sich
abscheidende öl wird mit Äther extrahiert. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat
und engt sie zur Trockene ein. Den Rückstand
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kristallisiert man aus Isopropyläther um. Schmelzpunkt: 66 bis 67°C. Ausbeute: 98%.
f) 4'-Benzyloxy-3'-(2-acetoxy-äthoxy)-bromacetophenon.
Zu einer Lösung von 32,8 g 4'-Benzyloxy-3'-(2-acetoxyäthoxy)
-acetophenon in 150 ml Chloroform gibt man im Verlaufe von 1 Stunde unter Rühren und bei einer Temperatur
von 20°C eine Lösung von 15,9 g Brom in 95 ml Chloroform. Man wäscht die Lösung nach der Entfärbung mit eisgekühltem
Wasser. Dann trocknet man die organische Phase über Natriumsulfat und verwendet die Chloroformlösung direkt
in der nächsten Stufe der Synthese.
g) 4 *-Benzyloxy-3'-(2-hydroxy-äthoxy)-2-(N-benzyl-N-isopropylamino)-acetophenon
Zu der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Chloroformlösung gibt man im Verlaufe von 15 Minuten unter Rühren
eine Lösung von 30 g Isopropylbenzylamin in 90 ml Chloroform. Nach 15 Stunden bei Raumtemperatur und nach
3stündigem Sieden am Rückfluß extrahiert man die Chloroformphase
mit 100 ml einer 2n-Chlorwasserstoffsäurelösung. Man versetzt die wässrige Phase mit 9 ml konzentrierter
Chlorwasserstoffsäure und läßt während 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Anschließend neutralisiert man die
wässrige Phase mit Natriumbicarbonat, extrahiert das abgeschiedene öl mit Äther, trocknet die Ätherlösung über
Natriumsulfat, filtriert und engt zur Trockene ein. Man erhält die Base in Form eines halbfesten Produktes.
h) 4'-Hydroxy-3'-(2-hydroxy-äthoxy)-2-isopropylaminoacetophenon-hydrochlor
id
Man nimmt den in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Rückstand mit 200 ml Äthanol (95° G.L.) auf, stellt den
pH-Wert der Lösung mit 6n-Chlorwasserstoffsäurelösung auf und rührt die Lösung unter einer Wasserstoffatmosphäre
bei normaler Temperatur und normalem Druck in Gegenwart
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von 4,5 g eines 5% Palladium auf Kohlenstoff umfassenden
Katalysators. Die theoretische Wasserstoffmenge wird im
Verlaufe von etwa 10 Minuten absorbiert. Man filtriert dann den Katalysator ab, dampft das Filtrat unter vermindertem
Druck zur Trockene ein und kristallisiert den Rückstand aus absolutem Äthanol um. Schmelzpunkt des
Materials: 186°C. Ausbeute = 47%.
i) 1-/^-Hydroxy-3-(2-hydroxy-äthoxy)-phenyl/^-isopropylamino-äthanol-hydrochlorid
Zu einer Lösung von 29,1 g des in der vorhergehenden Stufe
erhaltenen Keton-hydrochlorids in 250 ml Äthanol (95° G.L.) gibt man unter einer Stickstoffatmosphäre und
unter Rühren lOO ml einer 2n-Natriumhydroxidlösung. Man
kühlt die Mischung auf 150C ab und gibt portionsweise
im Verlaufe von 1 Stunde 5,9 g Natriumborhydrid zu. Man
rührt die Lösung während 3 Stunden, kühlt auf 50C ab und
stellt mit einer 2n-Schwefelsäurelösung sauer. Dann verdampft
man das Äthanol unter vermindertem Druck, wäscht den wässrigen Rückstand mit Äther und stellt den pH-Wert
mit 2n-Natriumhydroxidlösung auf 10 ein. Dann extrahiert
man das abgeschiedene öl mit Äther, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt sie zur Trockene
ein. Den Rückstand nimmt man mit absolutem Äthanol auf und fällt das Hydrochlorid durch Zugabe der berechneten
Menge Chlorwasserstoffsäure in Form einer äthanolischen
Lösung aus. Schmelzpunkt: 164 bis 1650C. Ausbeute = 89%.
!-/^-Hydroxy-3- (2-hydroxy-äthoxy) -phenyl7~2~ZT(1 ~P~
methoxyphenyl-prop-2-yl)-amino^-äthanol-hydrochlorid
Auftrennung eines Racemats
a) 4'-Hydroxy-3'-(2-hydroxy-äthoxy)-2-/N-benzyl-N-(1-p-methoxyphenyl-prop-2-yl)-amino^-acetophenon-
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hydrochlorid
Zu 218 ml einer Lösung von 4'-Acetoxy-3'-(2-acetoxyäthoxy)-bromacetophenon
(das man ausgehend von 42 g 4'-Acetoxy-3'-(2-acetoxy-äthoxy)-acetophenon hergestellt
hat) gibt man im Verlaufe von 15 Minuten unter Rühren eine Lösung von 76,6 g N-Benzyl-N-(1-p-methoxyphenylprop-2-yl)-amin
in 210 ml Chloroform. Nach 15 Stunden bei Raumtemperatur und 2stündigem Sieden am Rückfluß neutralisiert
man das überschüssige N-Benzyl-N-(1-p-methoxyphenylprop-2-yl)-amin
mit einer 2n-Chlorwasserstoffsäurelösung in Äther. Man engt die Mischung unter vermindertem Druck
zur Trockene ein, nimmt den Rückstand mit Benzol auf, filtriert das unlösliche Material ab und engt das Filtrat
zur Trockene ein. Den Rückstand nimmt man mit 95 ml Äthanol (95° G.L.) und 95 ml 6n-Chlorwasserstoffsäurelösung
auf. Nach 58 Stunden bei Raumtemperatur verdampft man das Äthanol unter vermindertem Druck, stellt den
wässrigen Rückstand mit Natriumbicarbonat in Gegenwart
von Äthalacetat alkalisch, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt sie zur Trockene ein. Den
Rückstand nimmt man mit 130 ml Äthylacetat und 80 ml
wasserfreiem Äthanol auf, das die berechnete Menge Chlorwasserstoff säure enthält. Das Hydrochlorid kristallisiert
nach 3 Tagen. Das Material schmilzt bei 165 bis 1700C. Ausbeute = 45%.
b) 1-/4-Hydroxy-3-(2-hydroxy-äthoxy)-phenyl7-2-/N-benzyl-N-(1
-p-methoxyphenyl-prop-2-yl) -amino_7~
äthanol-hydrochlorid
Zu einer Lösung von 23 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Keton-hydrochlorids in 120 ml Äthanol
(95° G.L.) gibt man unter einer Stickstoffatmopshäre
und unter Rühren 94,6 ml einer 1n-Natriumhydroxidlösung.
Man kühlt die Mischung auf 15°C ab und gibt fraktionsweise im Verlaufe von 1 Stunde 4,9g Natriumborhydrid zu.
Nach 15 Stunden bei Raumtemperatur kühlt man die Lösung
ab und säuert sie mit einer 2n-Chlorwasserstoffsäure-
7098 18/1107
lösung an. Man verdampft das Äthanol unter vermindertem Druck, stellt den wässrigen Rückstand in Gegenwart von
Äthylacetat mit Natriumbicarbonat alkalisch, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt zur
Trockene ein. Der ölige Rückstand verfestigt sich mit der Zeit und ergibt .ein pastenartiges Material, das
bei 3 5 bis 400C schmilzt. Ausbeute = 95%.
Das Hydrochlorid erhält man durch Umsetzen mit äthanolischer Chlorv7asserstoffsäure. Man verdampft das Äthanol,
worauf sich der Rückstand durch Verreiben mit Äther verfestigt. Schmelzpunkt = 105 bis 110°C (Zersetzung).
c) !-/^I-Hydroxy-S- (2-hydroxy-äthoxy) -phenyl7-2-/~(1-pmethoxyphenyi-prop-2-yl)-aminoy-äthanol-hydrochlorid
Racematspaltung
Man rührt eine Lösung von 10,9 g des Hydrochlorids des
entsprechenden N-Benzylderivats in 60 ml Äthanol (95°
GoL.) unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur
und normalem Druck in Gegenwart von 0?9 g eines 5% Palladium auf Kohlenstoff umfassenden Katalysators.
Die theoretische Wass er stoff menge wird im '/erlaufe von etwa 75 Minuten absorbiert. Man filtriert den Katalysator
ab und engt das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Der Rückstand verfestigt sich beim
Verreiben unter Äther. Ausbeute = 96%.
Das erhaltene Hydrochlorid stellt eine Mischung aus 4 Stereoisomeren dar.
Ausgehend von dieser Mischung bewirkt man die Racematspaltung wie folgt:
Man löst 7,8 g der Mischung in 120 ml Wasser und stellt die Lösung in Gegenwart von Chloroform mit Natriumbicarbonat
alkalisch. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt sie unter vermindertem
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264786b
Druck zur Trockene ein. Man erhält in dieser Weise eine ölige Phase, die eine Mischung der 4 stereoisomeren
Basen darstellt. Nachdem man eine ausreichende Menge dieser Mischung hergestellt hat, löst man 30 g davon in
der Wärme in 240 ml Isopropylalkohol. Durch Abkühlen der Lösung gewinnt man eine erste Fraktion von 21 g.
Man kristallisiert diese Fraktion aus Isopropanol um und erhält eine reine Base, die bei 143 bis 144°C schmilzt.
Die Base ergibt ein neutrales Sulfat, das aus Äthanol (95° G.L.) kristallisiert und das bei 156 bis 158°C
schmilzt. Dieses neutrale Sulfat wird im folgenden als Racemat A des Beispiels 2 bezeichnet.
Die nach der Abtrennung der ersten Fraktion übrigbleibende Isopropylalkohollösung wird auf 20 ml eingeengt.
Nach 3 Tagen kann man durch Filtration etwa 6 g des Produktes gewinnen. Diese zweite Fraktion ergibt
nach zweimaliger ümkristallxsation eine Base mit einem Schmelzpunkt von 128°C. Das entsprechende Sulfat, das
bei 140 bis 145°C schmilzt, wird im folgenden als Racemat B (des Beispiels 2) bezeichnet.
1-/4-Hydroxy-3-(2-hydroxy-äthoxy)-phenyl7-2-aminoäthanol-hydrochlorid
a) 4'-Hydroxy-3'-(2-hydroxy-äthoxy)-2-dibenzylaminoacetophenon-hydrochlorid
Zu 260 ml einer Lösung von 4'-Acetoxy-3'-(2-acetoxyäthoxy)
-bromacetophenon (das man ausgehend von 42 g des entsprechenden Acetophenons bereitet hat) in Chloroform
gibt man im Verlaufe von 15 Minuten eine Lösung
von 59,2 g Dibenzylamin in 120 ml Chloroform. Nach 15 Stunden bei Raumtemperatur neutralisiert man das
überschüssige Benzylamin mit einer 2n-Chlorwasserstoffsäurelösung in Äther. Man filtriert die unlöslichen
Materialien ab, dampft das Filtrat unter vermindertem
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Druck zur Trockene ein und nimmt den Rückstand mit 92,5 ml Äthanol und 92,5 ml 6n-Chlorwasserstoffsäurelösung
auf. Man filtriert nach 36 Stunden bei Raumtemperatur. Schmelzpunkt =142 bis 1440C. Ausbeute = 70%.
b) 1-/^-Hydroxy-3-(2-hydroxy-äthoxy)-phenyl7~2-dibenzylamino-äthano1
Zu einer Lösung von 44 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Keton-hydrochlorids in 3OO ml Äthanol
(95° G.L.) gibt man unter einer Stickstoffatmosphäre und unter Rühren 206 ml einer 1n-Natriumhydroxidlösung
und setzt dann im Verlaufe von 1 Stunde portionsweise 10,2 g Natriumborhydrid zu. Man läßt die Lösung während
15 Stunden bei Raumtemperatur stehen, kühlt sie dann auf
50C ab und säuert sie mit 2n-Schwefelsäurelösung an.
Man verdampft das Äthanol unter vermindertem Druck, stellt den wässrigen Rückstand mit Natriumbicarbonat
alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und
engt zur Trockene ein. Den Rückstand kristallisiert man aus Isopropyläther um. Schmelzpunkt =111 bis 112°C.
Ausbeute = 97%.
c) 1-/?-Hydroxy-3-(2-hydroxy-äthoxy)-phenyl/^-amino äthanol
und dessen Hydrochlorid
Man rührt eine Lösung von 3,1 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Base in 65 ml Äthanol (90°G.L.)
unter einer Wasserstoffatmosphäre bei einer Temperatur von 40 bis 450C und bei normalem Druck in Gegenwart
von 0,4 g eines 5% Palladium auf Kohlenstoff umfassenden Katalysators. Die theoretische Wasserstoffmenge wird
im Verlaufe von etwa 10 Stunden absorbiert. Man filtriert den Katalysator ab, engt das Piltrat auf 15 ml
ein und läßt auskristallisieren. Schmelzpunkt =170 bis 172°C. Ausbeute = 85%.
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Durch Zugabe der berechneten Menge Chlorwasserstoffsäure
zu der Lösung der Base in Äthanol läßt sich das Hydrochlorid ausfällen. Die Verbindung schmilzt bei 2240C.
1-/4-Hydroxy-3- (2-hydroxy-äthoxy) -pheny l_7-2 -eyelopenty1-
amino-äthanol-hydrochlorid
Zu einer Lösung von 7,6 g 1-£A-Hydroxy-3-(2-hydroxyäthoxy)-phenyl7~2-amino-äthanol
in 100 ml Äthanol (90° G.L.) gibt man 3,3 ml Cyclopentanon und 2,1 ml Eisessig.
Man rührt die Mischung unter einer Wasserstoffatmosphäre bei normaler Temperatur und normalem Druck in
Gegenwart von 1 g eines Platinoxidkatalysators. Die theoretische Wasserstoffmenge wird im Verlaufe von etwa
1 Stunde absorbiert. Man filtriert den Katalysator ab und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein.
Man nimmt den Rückstand mit 40 ml Isopropanol auf und versetzt mit der berechneten Chlorwasserstoffsäuremenge,
worauf das Hydrochlorid ausfällt. Schmelzpunkt = 142 bis 143°C. Ausbeute = 78%.
1 -/^-Hydroxy-S- (2-hydroxy-äthoxy) -phenyl7-2-//~( 1 -phenyl-
prop-2-yl)-aminoy-äthanol-hydrochlorid
a) 4'-Hydroxy-3'-(2-hydroxy- äthoxy)-2-/N-benzyl-N-(1 phenyl-prop-2-yl)-aminoy-acetophenon-hydrochlorid
Zu 150 ml einer Lösung von 4'-Acetoxy-3'-(2-acetoxyäthoxy)-bromacetophenon
(das man ausgehend von 31 g des entsprechenden Acetophenons bereitet hat) in Benzol
gibt man im Verlaufe von 15 Minuten unter Rühren eine
Lösung von 54,5 g N-Benzyl-N-(phenylisopropyl)-amin in
60 ml Benzol. Nach 15 Stunden bei Raumtemperatur und
2stündigem Sieden am Rückfluß filtriert man die unlöslichen Anteile ab, verdampft das Benzol unter vermindertem
Druck und nimmt den Rückstand mit 80 ml einer 6n-Chlorwasserstoffsäurelösung und 100 ml Äthanol (95°
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G.L.) auf. Man läßt die Lösung während 48 Stunden bei
Raumtemperatur stehen. Dann verdampft man das Äthanol unter vermindertem Druck, neutralisiert den wässrigen
Rückstand in Gegenwart von Äthylacetat mit Natriumbicarbonat, wäscht die organische Phase mit Wasser und
trocknet über Natriumsulfat. Die Basizität der Lösung wird genau mit Hilfe einer 2n-ChlorwasserstoffSäurelösung
in Äthanol neutralisiert. Man dekantiert ein öl ab, das unter Äther auskristallisiert. Das Produkt wird aus
Isopropanol umkristallisiert. Schmelzpunkt =194 bis 196°C. Ausbeute = 46%.
b) 1-/^-Hydroxy-S-(2-hydroxy-äthoxy)-pheny]J7-2-/N-benzyl-N-(1
-phenyl-prop-2-yl) -amino_7-äthanol
Zu einer Lösung von 7,6 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Keton-hydrochlorids in 65 ml Äthanol
(95° G.L.) gibt man unter einer Stickstoffatmosphäre und
unter Rühren 33,2 ml einer In-Natriumhydroxidlösung.
Man kühlt die Mischung auf 150C ab und gibt portionsweise
im Verlaufe von 1 Stunde 1,6 g Natriumborhydrid zu. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur kühlt man die Lösung
auf 50C ab und säuert mit einer 2n-Schwefelsäurelösung
an. Dann verdampft man das Äthanol unter vermindertem Druck, stellt den wässrigen Rückstand mit Natriumbicarbonat
alkalisch, extrahiert das abgeschiedene öl mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser,
trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie zur Trockene ein. Man erhält ein braun-gelbes öl. Ausbeute = 95%.
c) 1-/^4-Hydroxy-3- (2-hydroxy-äthoxy) -phenyl7"2-ZT(1 -phenyl
prop-2-yl)-aminoy-äthanol-hydrochlorid
Man säuert eine Lösung von 8,7 g 1-/4-Hydroxy-3-(2-hydroxy-äthoxy)-phenyl7~2-/N-benzyl-N-(1-phenyl-prop-2-yl)-amino7-äthanol
in 70 ml Äthanol (90° G.L.) mit einer 3n-Chlorwasserstoffsäurelösung auf einen pH-Wert
von 5 an .Dann rührt man die Lösung unter einer Wasser-
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Stoffatmosphäre bei normaler Temperatur und normalem
Druck in Gegenwart von 0,9 g eines 5% Palladium auf Kohlenstoff umfassenden Katalysators. Die theoretische
Wasserstoffmenge wird im Verlaufe von etwa 15 Minuten
absorbiert. Man filtriert den Katalysator ab, dampft das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene ein, nimmt
den Rückstand mit Wasser auf, wäscht die wässrige Phase mit Äther und neutralisiert sie dann mit Natriumcarbonat.
Das ausgefällte öl wird mit Äthylacetat extrahiert. Man trocknet die Lösung über Natriumsulfat und engt zur Trocke
ne ein. Das Hydrochlorid erhält man durch Behandeln des beim Einengen anfallenden Rückstands mit Chlorwasserstoffsäure
in wasserfreiem Äthanol. Durch Zugabe von Äther fällt ein öl aus, das beim Verreiben unter Äther
kristallisiert. Schmelzpunkt = 100 bis 135°C.
1 -/4-Hydroxy-3-(2-hydroxy-äthoxy)-pheny U-2 -/"(1 -phydroxyphenyl-prop-2-yl)-amingy-äthanol-hydrochlorid
Racematspaltung
a) 4'-Hydroxy-3'-(2-hydroxy-äthoxy)-2-/N-benzyl-N-(1-p-hydroxyphenyl-prop-2-yl)-aminoy-acetophenonhydrochlorid
Zu 67 ml einer Lösung von 4'-Acetoxy-3'-(2-acetoxyäthoxy)-bromacetophenon
(das man ausgehend von 13,6 g des entsprechenden Acetophenons bereitet hat) in Chloroform gibt man im Verlaufe von 15 Minuten unter
Rühren eine Lösung von 23,5 g N-Benzyl-N-(1-p-hydroxyphenyl-prop-2-yl)-amin
in 70 ml Chloroform. Nach 15 Stunden bei Raumtemperatur und 1 stündigem Sieden am
Rückfluß neutralisiert man das überschüssige N-Benzyl-N-(1-p-hydroxyphenyl-prop-2-y1)-amin
mit einer 2n-Chlorwasserstoffsäurelösung in Äther. Man filtriert die
unlöslichen Anteile ab, verdampft das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene und nimmt den Rückstand
mit einer Mischung aus 30,4 ml einer 6n-Chlorwasser-
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stoffsäurelösung und 30,4 ml Äthanol (90° G.L.) auf.
Nach 72 Stunden bei Raumtemperatur kristallisiert das Hydrochlorid aus. Schmelzpunkt =172 bis 174°C. Ausbeute
= 56%.
b) 1-/3-Hydroxy-3-(2-hydroxy-äthoxy)-phenyl7-2-/N-
benzyl-N- (1 -p-hydroxyphenyl-prop-2-yl) -amino_7~ä.thanol
Zu einer Lösung von 7 3,5 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Keton-hydrochlorids in 500 ml Äthanol
(95° G.L.) gibt man unter einer Stickstoffatmosphäre
und unter Rühren 311,4 ml einer In-Natriumhydroxidlösung.
Man kühlt die Mischung auf 15°C und gibt im Verlaufe von 1 Stunde portionsweise 16,15 g Natriumborhydrid zu.
Nach 15 Stunden bei Raumtemperatur kühlt man die Lösung auf 50C ab und säuert mit einer 2n-Chlorwasserstoffsäurelösung
an. Man verdampft das Äthanol unter vermindertem Druck und stellt den wässrigen Rückstand in
Gegenwart von Äthylacetat mit Natriumbicarbonat alkalisch. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat
und engt sie zur Trockene ein. Man erhält eine glasige Base. Ausbeute = 95%.
Diese Base stellt eine Mischung aus 4 Stereoisomeren dar.
Racematspaltung
Man nimmt die in der vorhergehenden Stufe erhaltene Mischung der 4 stereoisomeren Basen in der Wärme mit
2,5 Volumen Acetonitril auf. Beim Abkühlen auf Raumtemperatur treten langsam Kristalle auf. Man filtriert
nach 3 Tagen ein wohlkristallines, weißes Racemat ab.
Schmelzpunkt = 149 bis 150°C. Ausbeute = 55%.
Beim Einengen der Mutterlaugen erfolgt keine weitere Kristallisation. Nach dem Einengen der Mutterlauge
zum Rückstand erhält man einen festen, amorphen Rück-
zum Rückstand erhält man einen festen, amorphen Rück-
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stand, der nicht das zweite Racemat zu sein scheint,
sondern eine Mischung aus drei Stereoisomeren. Ausbeute = 45%.
c) 1-/4-Hydroxy-3-(2-hydroxy-äthoxy) -
hydroxyphenyl-prop-2-yl)-aminqZ-athanol-hydrochlorid
Man säuert eine Lösung von 7 g 1-/4-Hydroxy-3-(2-hydroxy-äthoxy)-phenyiy-2-Zp-benzyl-N-(1-p-hydroxyphenyl-prop-2-yl)-amino7-äthanol,
mit einem beliebigen Stereoisomerenverhältnis, in 40 ml Äthanol (90° G.L.)
mit einer Sn-Chlorwasserstoffsäurelösung auf einen
pH-Wert von 5 an. Man rührt die Lösung unter einer Wasserstoffatmosphäre bei normaler Temperatur und normalem
Druck in Gegenwart von 0,6 g eines 5% Palladium auf Kohlenstoff umfassenden Katalysators. Die theoretische
Wasserstoffmenge wird im Verlaufe von etwa 90 Minuten absorbiert. Man filtriert den Katalysator ab
und engt das Filtrat zur Trockene ein. Der Rückstand wird je nach der Herkunft des in der Stufe b erhaltenen
Ausgangsmaterials verschiedenartig gereinigt, nämlich: die Mischung der vier Stereoisomeren, die racemische
Fraktion oder die nach der Abtrennung des Racemats verbleibende Fraktion. Man erhält die Mischung der
Stereoisomeren, das "Racemat A" bzw. die "Fraktion B".
Mischung der Stereoisomeren:
Der beim Einengen anfallende Rückstand wird lediglich durch Verreiben unter Äther verfestigt. Schmelzpunkt
= 80 bis 85°C. Ausbeute = 90%.
Racemat A:
Der beim Einengen anfallende Rückstand wird mit Wasser aufgenommen. Die wässrige Lösung wird mit Natriumcarbonat
alkalisch gestellt, worauf das abgeschiedene öl mit 80 Volumen Äthylacetat extrahiert wird. Man
engt die organische Phase unter vermindertem Druck zur
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- vsr -
Trockene ein. Der Rückstand kristallisiert aus siedendem
Äthylacetat aus. Schmelzpunkt = 1550C. Ausbeute = 92%.
Durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure in der berechneten
Menge zu der in wasserfreiem Äthanol gelösten Base, durch Einengen zur Trockene und durch Verreiben des
Rückstandes unter Äthylacetat erhält man das feste Hydrochlorid. Schmelzpunkt = 90 bis 100°C (Zersetzung).
Fraktion B:
Der beim Einengen anfallende Rückstand verfestigt sich beim Verreiben unter Äthylacetat. Schmelzpunkt = 90
bis 100°C (Zersetzung). Ausbeute = 95%.
In der folgenden Tabelle I sind die Einzelheiten der Beispiele 1 bis 6 zusammengefaßt und die Verbindungen
der Beispiele 7 bis 29 erläutert. Die Verbindungen der Beispiele 7, 8, 13, 14, 19, 20 und 26 erhält man nach
der ersten Variante des Beispiels 1; die Verbindungen der Beispiele 28 und 29 bereitet man
nach der Verfahrensweise des Beispiels 2 unter Abtrennung eines "Racemats A" und einer "Fraktion B";
die Verbindungen der Beispiele 11, 12, 16, 17, 18, 22 bis 25 und 27 bereitet man nach der Verfahrensweise
des Beispiels 2, jedoch ohne Abtrennung der Racemate; die Verbindungen der Beispiele 9, 10, 15 und 21 erhält
man durch Alkylieren eines primären Amins nach der Verfahrensweise des Beispiels 4.
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- 3Θ--
in der folgenden Tabelle Ib sind die Schmelzpunkte der
als Zwischenprodukte eingesetzten N-benzylierten Aminoketone und Aminoalkohole angegeben, die in den obigen
Beispielen eingesetzt werden.
als Zwischenprodukte eingesetzten N-benzylierten Aminoketone und Aminoalkohole angegeben, die in den obigen
Beispielen eingesetzt werden.
Bei den Formeln dieser Zwischenproduktverbindungen bedeutet Y eine Gruppe R1, wenn diese in der Endverbindung von
Wasserstoff verschieden ist. Wenn die Gruppe R. Wasserstoff
bedeuten soll, steht Y für eine Benzylgruppe. Die Stellung der phenolischen OG-Gruppe entspricht derjenigen,
die in der Tabelle I für die erfindungsgemäßen Endprodukte angegeben ist. Das gleiche gilt für die Bedeutungen
von Z, R und R-, die ebenfalls bei den entsprechen den Beispielen in der Tabelle I angegeben sind.
Die Zwischenprodukte der Beispiele 7, 8, 13, 14, 19, 20 und 26 bereitet man gemäß der ersten Verfahrensvariante
des Beispiels 1.
Die Zwischenprodukte der Beispiele 11, 12, 16 bis 18, bis 25 und 27 erhält man nach der Verfahrensweise des
Beispiels 2.
Beispiels 2.
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Aminoketon-Zwischenprodukt | Aminoalkohol-Zwischenprodukt | |
Zwischenprodukt von Beispiel |
R ^Y z„ CO-CH-N' |
Ί /Y z_q CHOH-CH-N HO |
1 2 3 5 6 7 8 11 12 13 14 16 |
Schmelzpunkt (0C) | Schmelzpunkt (0C) |
Base Hydrochlorid | Base ' Hydrochlorid | |
144-145 165-170 142-144 194-196 172-174 216-220 174-176 150-155 160-165 188 219 185-188 |
199-200 35-40 105-110 111-112 öl 149-150 (Racemat) 150-152 128-130 60-64 100-105 116-120 145 168-170 80-90 |
Fortsetzung Tabelle Ib
CD
CD
CO
CD
CO
Zwischenprodukt von Beispiel
17 18 19 20 22 23 24 25 26 27 28 29
Aminoketon-Zwischenprodukt Aminoalkohol-Zwischenprodukt
CO-
'CH2-<o;
Schmelzpunkt (0C)
Base
Hydrochlorid
120
136-140 140-145
205-212 168-170 130-135
70-80 120-125
ä,100 177-180
174-176 178-183
CHOH-CH-N
NCH,
Schmelzpunkt (0C)
Base
Hydrochlorid
60-70
115-116
80-85 öl
172
172
168-132 95-100 95-100 80-90
105-110
100-105
95-100
4'-Hydroxy-3'-(2-acetoxy-äthoxy)-acetophenon nach dem
Verfahren, das in Beispiel 30a beschrieben ist. Siedepunkt = 170 - 174°C/O,1 Torr.
Das Produkt kristallisiert nach der Destillation. Schmelzpunkt = 54 bis 55°C. Ausbeute = 95%.
Man kann die Verbindung des Beispiels 30 auch nach dem folgenden Verfahren herstellen:
d) 4'-Benzyloxy-3'-(2-hydroxy-äthoxy)-acetophenon
Man erhitzt eine Mischung aus 24,2 g 4'-Benzyloxy-3'-hydroxy-acetophenon,
4 g Natriumhydroxid, 60 ml Wasser und 8,8 g 2-Chlor-äthanol unter einer Stickstoffatmosphäre
zum Sieden am Rückfluß, bis die Lösung nicht mehr stark basisch ist (was etwa 5 Stunden erfordert).
Dann verdampft man das Wasser unter vermindertem Druck, nimmt den Rückstand mit warmem Isopropanol auf und filtriert
die anorganischen Salze ab. Durch Abkühlen gewinnt man weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von
69 bis 700C. Ausbeute = 60%.
e) 4'-Hydroxy-3'-(2-hydroxy-äthoxy)-acetophenon
Man rührt eine Lösung von 28,6 g 4'-Benzyloxy-3'-(2-hydroxy-äthoxy)-acetophenon
in 200 ml Äthanol (95° G.L.) unter einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart von
2,5g eines Katalysators, der aus 5% Palladium auf Kohlenstoff besteht. 0,1 Mol Wasserstoff werden im Verlaufe
von 20 Minuten absorbiert. Man filtriert dann den Katalysator ab und destilliert das Äthanol unter vermindertem
Druck ab. Den Rückstand kristallisiert man aus Wasser um. Schmelzpunkt =108 bis 1090C. Ausbeute
= 98%.
f) 4'-Acetoxy-3'-(2-acetoxy-äthoxy)-acetophenon
Nach dieser Verfahrensweise bereitet man das Produkt durch Acetylieren von 4'-Hydroxy-3'-(2-hydroxy-äthoxy)-acetophenon
nach der in Beispiel 30a beschriebenen Ver-
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Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Ketonzwischenprodukte der allgemeinen Formel II.
4'-Acetoxy-3'-(2-acetoxy-äthoxy)-acetophenon
(4'-Acetoxy-3'-(2-acetoxy-äthoxy-i)-acetophenon)
a) i-Acetoxy-2-(2-acetoxy-äthoxy)-benzol
Zu einer Mischung aus 345 g 2-(2-Hydroxy-äthoxy)-phenol und 624 ml Essigsäureanhydrid gibt man langsam unter
Rühren und unter Kühlen 360 ml Pyridin. Man erhitzt die Lösung dann während 1 Stunde auf 100 bis 11O0C. Man
läßt wieder Abkühlen und gießt in 6 1 eisgekühltes Wasser. Das sich abscheidende öl wird mit Methylenchlorid
extrahiert. Man wäscht die organische Phase mit Wasser und trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat.
Man verdampft das Lösungsmittel und destilliert den Rückstand unter vermindertem Druck. Siedepunkt des
Produkts: 142 bis 146°C/O,5 Torr. Ausbeute =98%.
b) 4'-Hydroxy-3'-(2-acetoxy-äthoxy)-acetophenon
Man löst 95 g 1-Acetoxy-2-(2-acetoxy-äthoxy)-benzol in 500 ml Nitrobenzol. Dann gibt man portionsweise
unter Rühren 107 g wasserfreies Aluminiumchlorid zu der Lösung, wobei man darauf achtet, daß die Temperatur
20°C nicht übersteigt. Anschließend läßt man die Mischung während 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen
und gießt dann auf 1 kg zerstoßenes Eis. Man wäscht die organische Phase mit Wasser und entfernt das
Nitrobenzol durch eine Wasserdampfdestillation. Den Rückstand kristallisiert man aus 200 ml Isopropyläther
aus. Man erhält weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 103 bis 1040C. Ausbeute = 55%.
c) 4'-Acetoxy-3'-(2-Acetoxy-äthoxy)-acetophenon
Dieses Produkt bereitet man durch Acetylieren von
709818/1 107
fahrensweise.
In der folgenden Tabelle II sind weitere Zwischenprodukte angegeben (Beispiele 31 bis 37). Die Verbindungen
der Beispiele 31 und 32 bereitet man in analoger Weise
zur zweiten Variante des Beispiels 30 (Stufen 30b, 3Oe
und 3Of). Die Verbindung des Beispiels 33 erhält man in analoger Weise zu der ersten Variante des Beispiels 30
(Stufen 30a, 30b und 30c), wobei man die Acylierung mit Hilfe von Propionsäureanhydrid anstelle von Essigsäureanhydrid bewirkt.
der Beispiele 31 und 32 bereitet man in analoger Weise
zur zweiten Variante des Beispiels 30 (Stufen 30b, 3Oe
und 3Of). Die Verbindung des Beispiels 33 erhält man in analoger Weise zu der ersten Variante des Beispiels 30
(Stufen 30a, 30b und 30c), wobei man die Acylierung mit Hilfe von Propionsäureanhydrid anstelle von Essigsäureanhydrid bewirkt.
Die Verbindungen der Beispiele 34 bis 37, deren Benzolkerne in den Stellungen 1, 3 und 5 substituiert sind,
bereitet man nach einer besonderen Verfahrensweise, die in dem folgenden Beispiel 34 beschrieben ist.
bereitet man nach einer besonderen Verfahrensweise, die in dem folgenden Beispiel 34 beschrieben ist.
5'-Acetoxy-3'-(2-acetoxy-äthoxy)-acetophenon
a) 5'-Hydroxy-3'-(2-hydroxy-äthoxy)-acetophenon
Zu einer Mischung aus 94 g 3',5'-Dihydroxy-acetophenon,
24,5 g Natriumhydroxid und 250 ml Wasser gibt man unter Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre 44,8 ml 2-Chlor
äthanol. Man erhitzt bis zum Sieden am Rückfluß, bis
die starke Basizität verschwunden ist (wozu etwa
5 Stunden erforderlich sind). Man verdampft das Wasser
unter vermindertem Druck, nimmt den Rückstand in der
Wärme mit Methyläthylketon auf, filtriert die anorganischen Salze ab und kristallisiert das Produkt durch
Abkühlen. Ausbeute =29%.
die starke Basizität verschwunden ist (wozu etwa
5 Stunden erforderlich sind). Man verdampft das Wasser
unter vermindertem Druck, nimmt den Rückstand in der
Wärme mit Methyläthylketon auf, filtriert die anorganischen Salze ab und kristallisiert das Produkt durch
Abkühlen. Ausbeute =29%.
Durch Umkristallisieren aus Methyläthylketon erhält man weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 140°C.
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b) 5'-Acetoxy-3'-(2-acetoxy-äthoxy)-acetophenon
Durch Acetylieren von 5'-Hydroxy-3'-(2-hydroxy-äthoxy)-acetophenon
nach der in Beispiel 30a beschriebenen Verfahrensweise erhält man ein kristallines Produkt. Schmelzpunkt
= 820C. Ausbeute =98%.
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ο co co
Zs | ACO-(CH2J2- | Z1O ί AcO |
Ac | CH3CO- | Stellung der Grup pe AcO |
R | Schmelzpunkt (1) oder Siedepunkt (2) in 0C |
|
Beispiel | CH3-CH(AcO)-CH2- | CH3CO- | (4) | H | (1) 54-55 | |||
30 | AcO-CH2-CH (AcO) -CH2- | CH3CO-: | (4) | H | (1) 76-77 | |||
31 | AcO- (CH2) 2- | CH3CH2CO- | (4) | H | (1) 89 | |||
32 | AcO-(CH2) 2- | CH3CO- | (4) | -CH3 | (1) 46 | |||
33 | ACO- (CH2) 3- | CH3CO- | (5) | H | (D 82 | |||
34 | CH3-CH(AcO)-CH2- | CH3CO- | (5) | H | (2) 172-175 (0,5 Ibrr) | |||
35 | AcO-CH2-CH (AcO) -CH2- | CH3CO- | (5) | H | (1) 66-67 | |||
36 | (5) | H | (2) 212-215 (0,1 Ibrr) | |||||
37 | ||||||||
In der folgenden Tabelle Hb sind die Schmelzpunkte (1) oder Siedepunkte (2) der Zwischenprodukte angegeben,
die bei der Herstellung der Verbindungen der Beispiele 30 bis 37 eingesetzt werden.
709818/1107
O
CO
CO
Beispiel Nr. Zwischenprodukte f-cfei^Isp'/sVkt (1) oder Siedepunkt (2) in 0C
41~^Ώ3ηβ^ψ~3κΗ?^ψ&χζψ~^!ιΧψ}·-~ Vi) 69-70
acetophenon
4' -HydroKy-3B - (IMiydros^äthosy)~ (D Ί OB-109
acetophenon, „_„, „__ „_™„, _„_____________
4e^snayios^-3'"(2-4i^5;oi^-p;;-o;pD-;:y·)-· (D 69
acetophenon
4'·^άΕ€8ζχ~3*~(2^ψαΣθϊ&^:ίπχ^,:/)·- (D Μ3
acgboplienog
___ _ ...„_.,„,.._ ., -,._.„..„„_. -,.__„„- „_„,_„_„_„
4'-Esnzylc»c^3'---(2,3''dihi/UÄi(iy t*rx.»puf.-:7)" (D 36-97
acetopheno;.!
4 · H%äm5^y=3" - f 2 „ 3»-fl:ü^:cc,Ly· ■* ϊ,',^,^ϊ;,;/ ) · · (J) 136
: acetophenon __ ^ „_ _ .„. „ _ ___ _
1-Propionylos?Y"2"(2-=propioÄiylü::-.y= (2) 133=135 (0,05
ätliossy) =baasol
^~31^(2-p^opixa^lo3cy'--ä;cto2^')-·- (D 7S-79
iiaian __
5' -%dro3cy~3' ■= (2-=-hvdro2iy=a:tbo.?cy) -aceiOpteao-i (D 140
5ΒΗ3γα^κ7-3°Η3-ίϊ^α^^ CD 107
5'"Hydro3^"3i"(2-I^-&O^"propcx;iy)="acetoplienon (D 130
5'H^dxcc^-3KH2l!3'--dA]^fyxyiiv-wxHXt'7)- (D "I ^'
acetophanon
- 4β· -
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden pharmakologischen
Untersuchungen unterworfen, um ihre Eignung als Arzneimittelwirkstoffe festzustellen.
Akute Toxizität
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden an Mäusen des Stammes Swiss mit einem Gewicht von 20 bis 22 g durch
intravenöse Verabreichung untersucht. Die Injektionen erfolgten im Verlaufe von 1 Minute in einem Volumen von
0,4 ml pro 20 g des Körpergewichts des Tieres. Die DL,-n-Werte der verschiedenen Verbindungen wurden nach der
Methode von Behrens und Kärber (Arch.exp.Pharmakol. (1931) 4RO) berechnet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in
der folgenden Tabelle III zusammengestellt.
.— ι | Tabelle III | Bei | DL50 i.v. | Bei | DL50 i.v. | |
Bei- DI | ^Ag) | spiel Nr. |
(mgAg) | spiel Nr. |
(mgAg) | |
Ν?61 (n | 100 | 7 | 50 | 19 | >100 | |
1 | ||||||
2 | 190 | 14 | >100 | 21 | 75 | |
(Eacemat | ||||||
A) | ||||||
2 | 210 | 15 | 25 | 22 | 75 | |
(Racemat | ||||||
B) | 100 | 16 | <25 | 23 | 75 | |
4 | 60 | 17 | 25 | 24 | 25 | |
5 | 33 | 18 | 75 | 26 | 80 | |
6 | ||||||
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- 4J--
Bronchorelaxxerende Wirkung
Die Untersuchung erfolgte mit Hilfe der Methode von
Castillo und De Beer (J.Pharmacol.exp.Therap. 90 (1947)
104), die von Takagi, Takayanagi und Fujie (Chem.Pharm. Bull. 6 (1958) 716) modifiziert wurde. Man isoliert die
Luftröhre des Meerschweinchens, zerschnitt sie zu einer Spirale und brachte diese in eine Tyrode-Lösung
ein. Dann provozierte man die Kontraktion der Luftröhre durch Zugabe von Histamin-dihydrochlorid. Wenn man in
die Tyrode-Lösung die erfindungsgemäßen Verbindungen einbringt, stellt man fest, daß die Kontraktion der
Luftröhre nachläßt. In der folgenden Tabelle IV sind die wirksamen Konzentrationswerte CE1- angegeben, in der
jede Verbindung die durch Histamin verursachte Standardkontraktion um die Hälfte vermindert.
Beispiel | A) | 150 | . (mg/ml) | * |
Nr. | B) | ■ΙΟ"6 | ||
2 (Racemat | 25 | •ΙΟ"6 | ΊΟ"6 | |
2 (Racemat | 450 | |||
6 | ||||
15 | ||||
Beispiel Nr. |
CE50 (mg/ml) |
16 18 21 22 - |
5000 · 10~6 5000 · 10~6 200 · 10~6 4000 -10"6 |
Das Racemat B des Beispiels 2 ist in einer Konzentration von 1 mg/ml inaktiv.
Inotrope Wirkung
Die Untersuchung erfolgte am isolierten Herzohr des Meerschweinchens
nach der Technik von Furchgott und Sleater (J.Pharmacol.exp.Therap. 110 (1954) 20). In der folgenden
Tabelle V sind die CE5Q-Werte von verschiedenen
erfindungsgemäßen Verbindungen angegeben.
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Beispiel Nr. |
CE^dng/ml) |
2 (Racemat A) 2 (Racemat B) 6 15 |
5O-1O"3 50·1O"3 50· 10"3 >5Ο·1Ο"3 |
Beispiel Nr. |
CE50 (mg/ml) |
16 18 21 22 |
50· 10"3 >5Ο·1θ"3 _3 >50·10 >5Ο·1θ"3 ί |
Relaxierende Wirkung auf die Muskelfasern des Uterus.
Die Untersuchung erfolgte nach der Methode von De Jalon
und Coil. (Farmacoter 3 (1945) 313). Man entnimmt die Uterushörner von ausgewachsenen Tieren, die zuvor während
48 Stunden mit Hexestrol (0,1 mg/kg subkutan in Form einer Lösung in Äthanol) behandelt worden und dann
getötet und ausgeblutet worden sind. Jedes Uterushorn wurde in eine modifizierte Locke-Flüssigkeit eingebracht
und bei 30°C unter einer Belastung von 0,5 g aeriert (mit CO2 versetzt). Die Kontraktion wurde durch Acetylcholin
verursacht, nachdem man das Produkt während 3 Minuten hatte einwirken lassen. Man bestimmt die Konzentration
des Wirkstoffs (CE50), die die Amplitude der
Kontraktion um 50% vermindert. Die mit der Verbindung des Beispiels 2 erhaltenen Ergebnisse sind die folgenden:
Racemat A: CE1. = 45·1Ο~ mg/ml
Racemat B: CE5 = 32«1O
mg/ml
Vergleichsuntersuchungen des Racemats A von Beispiel 2 mit bekannten Verbindungen
Die Wirkung des Racemats A wurde mit derjenigen von Isoprenalin
(1-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-2-isopropylaminoäthanol)
und derjenigen von Salbutamol (1-(4-Hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol)
verglichen.
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- 43. -
Bronchorelaxierende Wirkung
Die Wirkung wurde an der isolierten Luftröhre des Meerschweinchens
nach der von J.W.Constantine (J.Pharm.
Pharmacol. 17 (1965) 384) modifizierten Methode von Castillo und De Beer (J.Pharmacol.exp.Ther. 90 (1947)
104) untersucht. Gemäß dieser modifzierten Verfahrensweise
verwendet man die maximalen Dosierungen des die Kontraktion verursachenden Mittels. Die Methode ist weniger
empfindlich als die ursprüngliche Methode, jedoch wesentlich reproduzierbarer und besser geeignet für
Wirkungsvergleiche. Die beiden verwendeten Mittel zur Bewirkung der Kontraktion waren Histamin-hydrochlorid und
Bariumchlorid. Das Histamin-hydrochlorid wurde vor dem relaxierenden Produkt zu dem Bad zugesetzt. Die Wirkung
ist als die Konzentration ausgedrückt, die eine Verminderung der Amplitude der Kontraktion um 50% verursacht
(CEj-n) · Das Bariumchlorid wurde 5 Minuten nach der Zugabe
des relaxierenden Produkts zugesetzt, das seinerseits in einer Standardkonzentration von 1 mMol/1 zugegeben
wurde.Die Wirkung ist als das Verhältnis der Bariumchloridkonzentrationen
angegeben, die zur Erzielung einer Kontraktion um 50% vor und nach der Wirkung des relaxierenden
Produkts erforderlich sind. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle VI zusammengestellt.
Tabelle VI a) durch Histamin verursachte Kontraktionen
CE50 in Mol/l | Aktivitätsverhältnis (Salbutaitol = 1) |
|
Salbutamol 1 2 Isoprenalin Terbutalini3) (4) Orciprenalin ' Racemat A |
13 · 10~8 4,45 · 10~8 90 · 1O~8 114 . 10~8 122 · 1O~8 |
1 2,9 0,14 0,1 0,1 |
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Fortsetzung Tabelle
b) durch Bariumchlorid verursachte Konzentrationen
Verhältnis der BaCl3- Konzentrationen, die für eine Kontrak tion um 50% erforderlich sind |
Aktivitäts verhältnis (Salbutanol=1) |
|
1 Salbutamol Isoprenalin (3) Orciprenalin Pacemat A |
4 2 5 10 |
1 0,5 1,2 2,5 |
Salbutamol: 1-(4-Hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol
Isoprenalin: 1-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-2-isopropy1-amino-äthanol
Terbutalin: 1-(3,5-Dihydroxy-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol
Orciprenalin: 1-(3,5-Dihydroxy-phenyl)-2-isopropylamino-äthanol.
Inotrope Wirkung
Die Untersuchung erfolgte mit Hilfe der oben erwähnten Technik von Furchgott und Sleater.
Die Wirkungen sind als die Prozentsätze der Steigerung des Rhythmus und der Amplitude des Schlags des Herzohrs
in Abhängigkeit von der Konzentration des Produkts angegeben. Die herzstimulierenden Wirkungen werden mit den
bronchorelaxierenden Wirkungen bei den gleichen Konzentrationen (die gemäß der obigen Untersuchung ermittelt
wurden) verglichen. In der folgenden Tabelle VII sind die Ergebnisse zusammengestellt.
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O OO OO
[ | Salbutaraol | Konzentration in Mol/l |
Herzstimulierung (prozentuale Steigerung) |
Arrplitude | bronchorelaxierende Wirkung auf die isolierte Luftröhre |
1 Bariurtikoeffizient für 1-10-3MdVI |
* Isaprenalni |
1,3 · 10~7 4,7 · 10~7 1 . ΙΟ"6 |
Frequenz | 15 % 20 % 25 % |
Histamin | 4 | |
Racsrat A | 1,2 - 10"8 4,4 · 10~8 1 . 10~6 |
15 % 20 % 25 % |
45 % 65 % 100 % |
50 % 90 % 100 % |
2 | |
1 - 10~6 5 · 1O~6 |
60 % 75 % 100 % |
nicht ver ändert nicht ver ändert |
16 % 100 % |
10 | ||
nicht ver ändert nicht ver ändert |
44 % 90 % |
Siehe die Fußnoten der Tabelle VI
OO CT) CD
Aus den obigen Ergebnissen ist zu ersehen, daß die erfindungsgemäßen
Verbindungen sich durch ihre spezifische bronchorlaxierende Wirkung auszeichnen, wobei ihre
geringe inotrope Wirkung zu berücksichtigen ist. Diese spezifische Bronchienwirkung ist umso größer, wenn sie
direkt in Form eines Aerosols in die Atemwege verabreicht werden (Bronchospasmostechnik von Halpern
(Arch.int.Pharmacodyn. 68 (1942) 39)).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind aufgrund ihrer
stimulierenden Wirkung auf die adrenergischen ß-Rezeptoren, insbesondere des Typs 2,von Interesse. Sie können
als muskelrelaxierende Mittel für die glatte Muskulatur,
beispielsweise die Bronchienmuskelfasern und die Uterusmuskelfasern, verwendet werden. Insbesondere das
Racemat A des Beispiels 2 besitzt eine bronchorelaxierende Wirkung, die, wie die Untersuchungen erkennen lassen,
besser oder geringer ist als die der Vergleichsverbindungen Salbutamol und Isoprenolin, wobei die erfindungsgemäße
Verbindung keine herzstimulierende Wirkung entfaltet.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch Arzneimittel, die als Wirkstoff mindestens eine der erfindungsgemäßen
Verbindungen oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf oralem,
rektalem, parenteralem Wege oder in Form von Aerosolen in üblichen galenischen Verarbeitungsformen verabreicht
werden, beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Suppositorien, injizierbaren Lösungen oder Aerosollösungen,
wobei diese Präparate eine geeignete Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen und übliche Trägermaterialien,
Bindemittel und/oder Hilfsstoffe enthalten.
Die Einzeldosis beträgt 0,05 mg bis 100 mg in Abhängigkeit von dem Verabreichungsweg, der therapeutischen
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Indikation und der Art des Wirkstoffs. Bei oraler Verabreichung liegt die Einzeldosis (Tablette oder Kapsel)
zwischen 0,5 mg und 100 mg, vorzugsweise zwischen 1 und 50 mg. Die parenteral verabreichte Dosis kann
zwischen 0,5 und 50 mg variieren. Bei der Verabreichung der Wirkstoffe in Form von Aerosolen verwendet man vorteilhafterweise
eine Dosiervorrichtung, die pro Behandlung eine Einzeldosis zwischen 0,05 mg und 15 mg des
Wirkstoffs, vorzugsweise eine Dosis zwischen 0,1 und 5 mg des Wirkstoffs verabreicht.
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Claims (1)
- TtH MEER-MÜLLER-STEINMEISTER LES LRBORATOIRES BRUNEADPatentansprücheC 1.jPhenyläthanolamxnderivate der allgemeinen Formel IZ-O CHOH-CH-NH-R1R (Din derZ eine Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Dxhydroxyalkylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen,R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen undR- ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe der folgenden allgemeinen Formelin derχ eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 5 und709818/1107Rp, R.. und R., die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Hydroxygruppen, Methoxygruppen oder Äthoxygruppen, oder, wenn zwei von diesen Gruppen in Bezug aufeinander in ortho-Stellung stehen, gemeinsam eine Methylendioxygruppe oder eine Äthylendioxygruppe darstellen,bedeuten, sowie die Additionssalze dieser Verbindungen mit anorganischen oder organischen, pharmazeutisch verträglichen Säuren, wobei die Verbindungen in Form von Racematen oder optischen Isomeren vorliegen können.2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel IZ-O CHOH-CH-NH-Rn(Din derZ eine 2-Hydroxyäthylgruppe, eine 3-Hydroxypropylgruppe, eine 2-Hydroxypropylgruppe oder eine 2,3-Dihydroxy-propylgruppe,R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe undR., ein Wasserstoff atom, eine Isopropylgruppe, eine tert.-Butylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, eine 1-Phenyl-prop-2-yl-gruppe, eine 1-(4-Hydroxyphenyl)-prop-2-yl-gruppe, eine 1-(4-Methoxyphenyl)-prop-2-yl-gruppe, eine 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-prop-2-yl-gruppe, eine 1-(3,4-Methylendioxy-phenyl)-prop-2-yl-gruppe oder eine709818/110726478S61-(3,4,5-Trimethoxy-phenyl)-prop-2-yl-gruppe bedeuten,sowie deren Additionssalze mit organischen oder anorganischen, pharmazeutisch verträglichen Säuren, wo bei diese Verbindungen in Form der Racemate oder der optischen Isomeren vorliegen können.. 1-/3-Hydroxy-3- (2-hydroxy-äthoxy) -pheny 17-2-/7(1 -phydroxyphenyl-prop-2-yl)-amino7-äthanol.4. 1-/5-Hydroxy-3-(2-hydroxy-äthoxy)-phenyl7-2-/~U -pmethoxyphenyl-prop-2-yl)-amino7-äthanol.5. 1-/5-Hydroxy-3- (2-hydroxy-äthoxy) -phenyl7-2-/7(1-phydroxyphenyl-prop-2-yl)-amino7~äthanol.6. 1-^S-Hydroxy-3-(2-hydroxy-propoxy-1)-phenyl7-2- £( 1-p-hydroxyphenyl-prop-2-yl)-amino^-äthanol.7. 1-/l5-Hydroxy-3-(2,3-dihydroxy-propoxy-1) -phenyl7~2-/11-p-methoxyphenyl-prop-2-yl)-amino7-äthanol.8 . 1 -/]5-Hydroxy-3- (2 , 3-dihydroxy-propoxy-1) -phenyl7-2-Γ( 1 -p-hydroxyphenyl-prop-2-yl) -amino_7-äthanol.. 1 -/Ä-UydroxyS- (2-hydroxy-äthoxy) -phenyl7-2-/f( 1 -pmethoxyphenyl-prop-2-yl)-aminq7~äthanol.10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch !,dadurch gekennzeichnet, daß man ein Keton der allgemeinen Formel IIZ'-O CO-CH2-R(II)AcO70981 8/11072847866in derZ' eine von einer in Anspruch 1 definierten Gruppe Z durch Veresterung der Hydroxygruppen abgeleitete Acyloxyalkylgruppe oder Diacyloxyalkylgruppe,Ac eine Acylgruppe undR ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomenbedeuten,A) gegebenenfalls in Gegenwart eines Akzeptors für die Bromwasserstoffsäure bromiert,B) das erhaltene (/ -Bromketon mit einem Amin der allgemeinen FormelY-NH-CH2in derY mit Ausnahme des Wasserstoffatoms die Bedeutungen der in Anspruch 1 angegebenen Gruppe R1 aufweist oder eine Benzylgruppedarstellt, kondensiert,C) in beliebiger Reihenfolge die Estergruppen der erhaltenen Verbindung hydrolysiert, die Ketogruppe zu einer alkoholischen Hydroxygruppe reduziert und die Benzylgruppe(n) der Aminogruppe abspaltet undD) wenn die erhaltene Verbindung eine primäre Aminogruppe aufweist (das heißt wenn die Gruppe Y desin der Stufe B eingesetzten Amins eine Benzylgruppe darstellt), gegebenenfalls die primäre Aminogruppe durch Kondensation mit einem Aldehyd oder einem Keton der folgenden allgemeinen FormelR5-CO-R6in der Rn. und R, solche Bedeutungen besitzen, daß die durch Reduktion erhaltene Gruppe der709818/11072647886Formel R1--CH-R-- einer der in Anspruch 1 5 ι bdefinierten Gruppen Reduktion alkyliert.entspricht, und11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekenn ζ eichnet, daß man in der Stufe C die Reduktion der Ketogruppe zu der alkoholischen Hydroxygruppe durch Umsetzen in Gegenwart eines Hydrids, wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid bewerkstelligt.12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man in der Stufe C die Benzylgruppe(n) der Aminogruppe durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators abspaltet.13. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man in der Stufe C gleichzeitig die Reduktion der Ketogruppe und die Hydrogenolyse der Benzylgruppe(n) in Gegenwart von Wasserstoff und eines Edelmetailkatalysators bewerkstelligt .14. Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen FormelZ-O709818/1107_»_ 26A7866in derdie phenolische OH-Gruppe die in Anspruch 1 angegebenen Positionen einnimmt rZ und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen undY eine von Wasserstoff verschiedene Gruppe EL der in Anspruch 1 definierten Art oder eine Benzylgruppe darstellt.15. Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen FormelCHOH-CH-N-Y IHOin derdie phenolische OH-Gruppe die in Anspruch 1 angegebenen Stellungen einnehmen kann,Z und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen undY eine von Wasserstoff verschiedene Gruppe R1 der in Anspruch 1 angegebenen Art oder eine Benzylgruppe darstellt.16. Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel -j-j-Z'-O1 CO-CH2-R(ID709818/1 107- 54—in derZ1 eine von einer in Anspruch 1 definierten Gruppe Z durch Veresterung der Hydroxygruppen abgeleitete Acyloxyalkylgruppe oder Diacyloxyalkylgruppe,Ac eine Acylgruppe undR ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomenbedeuten.17. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus mindestens einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 9 sowie üblichen, pharmazeutisch verträglichen Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen bestehen.18. Arzneimittel nach Anspruch 17, dadurch g e kennz eichnet, daß es in Form eines Aerosolpräparats vorliegt.709818/1 107
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FR (1) | FR2328456A1 (de) |
GB (1) | GB1513110A (de) |
Families Citing this family (2)
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US5108363A (en) * | 1988-02-19 | 1992-04-28 | Gensia Pharmaceuticals, Inc. | Diagnosis, evaluation and treatment of coronary artery disease by exercise simulation using closed loop drug delivery of an exercise simulating agent beta agonist |
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1975
- 1975-10-22 FR FR7532286A patent/FR2328456A1/fr active Granted
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1976
- 1976-10-19 GB GB43348/76A patent/GB1513110A/en not_active Expired
- 1976-10-22 DE DE19762647866 patent/DE2647866A1/de not_active Withdrawn
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Publication number | Publication date |
---|---|
FR2328456B1 (de) | 1978-11-10 |
FR2328456A1 (fr) | 1977-05-20 |
GB1513110A (en) | 1978-06-07 |
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