DE3016827A1 - Phenylaethylamin-derivate, deren herstellung und verwendung sowie derivate enthaltende zubereitungen - Google Patents

Description

Anmelderin: Stuttgart, 25. April 1980

Continental Pharma P 3856 S-ef

Avenue Louise 135
Brüssel, Belgien

Vertreter:

Kohler - Schwindling - Späth
Patentanwälte
Hohentwielstraße 41
7000 Stuttgart 1

Phenyläthylamin-Derivate, deren Herstellung und Verwendung sowie diese Derivate enthaltende Zubereitungen

Die Erfindung betrifft Phenyläthylamin-Derivate sowie die Ester und Salze dieser Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Zubereitungen, die wenigstens eines dieser Derivate enthalten, sowie Verfahren zu ihrer

Anwendung.

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Die erfindungsgemäßen Derivate gehorchen der allgemeinen Formel

- NH - CH - CH₂-/ \

in der R^, eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, ?, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 oder 16 C-Atomen, eine CycIoalkylgruppe mit 3, 4, 5, 6,.7 oder 8 C-Atomen oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen bedeutet, die durch eine oder mehrere Phenylgruppen oder eine-Phenoxygruppe substituiert ist, die ihrerseits durch ein oder mehrere Halogenatome wie Fluor, Chlor oder Brom oder eine oder mehrere, lineare oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1, 2 oder 3 C-Atomen substituiert sein können,

Rp Wasserstoff oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1,2 oder 3 C-Atomen bedeutet, ^:

R, eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 oder 16 C-Atomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, eine lineare oder verzweigte Alkenylgruppe mit 3, 4,5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12 C-Atomen, eine lineare oder verzweigte Alkinylgruppe mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen bedeutet, die durch eine lineare oder verzweigte Alkylcarboxamidogruppe mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, eine Cycloalkylcarboxamidogruppe mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder durch eine oder mehrere Phenylgruppen oder eine Phenoxygruppe substituiert ist, von denen die Alkylcarboxamidogruppe ihrerseits durch eine Phenyl- oder Phenoxygruppe substituiert sein kann, und die Phenyl- und Phenoxygruppen ihrerseits durch ein oder mehrere Halogenatome wie Fluor, Chlor oder Brom durch eine öder

030047/0733 "^A

"'Ο

3015827 Ο

mehrere lineare oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1, 2 oder 3 C-Atomen oder durch, eine Methylendioxy- oder eine Carboxamidogruppe substituiert sein können, und

C=X die Gruppe CH-, CO oder eine Gruppe CHB^, in der B^ für eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1,2, 3 oder 4 C-Atomen steht, bedeutet.

Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung umfassen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der

E. eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 16 C-Atomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 C-Atomen oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, die durch eine oder zwei Phenylgruppen oder eine Phenoxygruppe substituiert ist, die ihrerseits durch ein Halogenatom wie Fluor, Chlor oder Brom oder durch eine lineare oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 C-Atomen substituiert sein können,

Bp Wasserstoff oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen bedeutet,

R₇, eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 16 C-Atomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 1° C-Atomen oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, die durch eine oder zwei Phenylgruppen oder eine Phenoxygruppe substituiert ist, die ihrerseits durch ein Halogenatom wie Fluor, Chlor oder Brom, durch eine oder mehrere lineare oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppeu mit 1 bis 3 C-Atomen, durch eine Methylendioxy- oder eine Carboxainidogruppe substituiert sein können, und

C=X die Gruppe CHp oder eine Gruppe CHE^, in der E. für eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen steht, bedeutet.

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4Ψ

Eine bevorzugte Klasse der erfindungsgemäßen Produkte wird von den Derivaten der allgemeinen Formel (I) gebildet, in der

R₁ eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 7 "bis. 16 C-Atomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 C-Atomen oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, die durch mehrere Phenylgruppen, eine Phenoxy— gruppe oder eine durch eine lineare oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 C-Atomen substituierte Phenyl- oder Phenoxygruppe substituiert ist, bedeutet,

B~ Wasserstoff oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen bedeutet,

R^ eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 10 C-Atomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 C-Atomen oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4-C-Atomen, die durch eine Phenylgruppe, eine Phenoxygruppe oder eine durch ein Halogenatom wie Fluor oder Chlor, eine lineare oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 C-Atomen oder durch eine Methylendioxygruppe substituierte Phenyl- oder Phenoxygruppe bedeutet, und

C=X die Gruppe CO bedeutet.

Eine besondere Klasse der erfindungsgemäßen Produkte wird von den Produkten der allgemeinen Formel (I) gebildet, in der

K-J eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 7 bis 16 C-Atomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 6 C-Atomen bedeutet,

Wasserstoff bedeutet,

R₃, eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 3 oder 4-C-Atomen oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit

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2 bis 4 C-Atomen, die durch eine Phenyl- oder Phenoxygruppe substituiert ist, bedeutet, und

G=X die Gruppe CO bedeutet.

Eine weitere bevorzugte Klasse der erfindungsgemäßen Produkte umfaßt die Derivate der allgemeinen Formel (I), in der

R^ eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 5 bis 16 C-Atomen, eine Cyoloalkylgruppe mit 5 oder 6 C-Atomen oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, die durch eine Phenylgruppe, eine Phenoxygruppe oder eine durch ein Halogenatom wie Fluor oder Chlor oder eine lineare oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 C-Atomen substituierte Phenyl- oder Phenoxygruppe substituiert ist, bedeutet,

R- Wasserstoff oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen bedeutet,

R^ eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 C-Atomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 C-Atomen oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, die durch eine Phenylgruppe, eine Phenoxygruppe oder eine durch ein Halogenatom wie Fluor oder Chlor, eine lineare oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis

3 C-Atomen oder eine Methylendioxygruppe substituierte Phenyl- oder Phenoxygruppe substituiert ist, bedeutet, und

C=X die Gruppe C^ oder eine Gruppe CHR^ bedeutet, in der R^, eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis ¹V C-Atomen bedeutet.

Besonders vorteilhaft sind die erfindungsgemäßen Produkte der allgemeinen Formel (I), in der

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IG

R^ eine lineare odex* verzweigte Alkylgruppe mit 5 bis 12 C-Atomen, eine Cycloalkylgruppe mib 5 oder 6 C-Atomen oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe, die durch eine Phenyl- oder Phenoxygruppe substituiert ist, "bedeutet,

I?2 Wasserstoff bedeutet,

R* eine lineare oder verzweigte Al Icy !gruppe mit 1 bis 12 C-Atomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3-"bis S C-ALoinen oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen, die durch eine Phenyl- oder Phenoxygruppe substituiert ist, "bedeutet, und

C=X die Gruppe CH₀ bedeutet. . . .

Spezielle Beispiele für die erfindungsgemäßen Derivate sind

1-[V- (2-n-0ctylaminoäthyl)phenoxyJ—3-J SOpiOpylaini.rio-2-

propariol

1~ |^-(2-n-Octylaininoäthyl)phenox^J-3-t-butylamino-2-■ . - ; propanol

1-(4-[_2-(Phenyläthylamino)äthylJphenoxy)-3-isoprOpylami no-

2-propanol

1-Lj4—(2-n-Octylaminoäthyl )phenoxyj -^-p-r'opylaiiiino^-propariol

Λ-[^~ (2-n-0ctylaminoäthjl)phenoxyJ-5--fi-octylamino-2-

propanol

1- [Μ--(2-n-Octyl aminoäthyl )pbeno icyj -3-(4~phenyibuty 1) ami no-

2-propaiiOl

1 £—ⁱl—(2-n-0ctario_ly] amirioälhy 1 )plien 0x^^-3-1^0 ρ ropy lam ino"-2-

propanol.

1- pf-(2-n-0ctanoy I ami noprop^ 1 )plienoxyJ-3-i sopropyl am i no-

2-propanol

1-(4~L2-(2-Nonylamino)ätliyJ.Jp}!eiioxy)-3-t-butylami"no-2-

■--'■' propanol.

1-/4-(2-n-0cbylaminoäthyl)x)henoxylj-3(2-isobut._tYramidoäth;yl)

-aiiiLno-2-prOpanol.

1-[^t-(2-n-OctylamJ.noäthyl )phenoxjJ-3-(2-phen,ylacefcamido-

äthyl)amino-2-propai]ol.

030047/0733 *⁷*

BAD ÖftlGINAL\,

i-L^-^-n-Octylaminoäthyl^henoxyJ-^-^-cyclopentylamido-

äthyl)auiino-2-propanol.

Wenn sich die Derivate der allgemeinen Formel (I) in Form ihrer Säureadditionssalze präsentieren, kann man sie nach den üblichen Verfahren in ihre freie Base oder in Salze mit anderen Säuren umsetzen.

Die am häufigsten benutzten Salze sind die Säureadditionssalze, insbesondere die Additionssalze von nicht toxischen, pharmazeutisch verwendbaren Säuren, wie sie mit geeigneten anorganischen Säuren gebildet werden, wie beispielsweise mit Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Säuren, wie beispielsweise mit den aliphatischen, cycloaliphatische^ aromatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Carbon- oder Sulfonsäuren, wie beispielsweise mit Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Gluconsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Glucuronsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Brenztraubensäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Anthranilsäure, Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Panthobensäure, Toluolsulfonsäure, SuIfanilsäure, Cyclohexylaminosulfonsäure, Stearinsäure, Alginsäure, ^-hydroxypropionsäure , Ä^;-hydroxybuttersäure, oxalsäure, Malonsäure, Galactarinsäure und Galacturonsäxjre. Von diesen Salzen lassen sich ebenfalls natürliche oder künstliche Aminosäuren ableiten, wie beispielsweise Lysinsäure, Glycinsäure, Argininsäure, Ornithinsäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Alaninsäure, Valinsäure, Threoninsäure, Serinsäure, Leucinsäure, Cysteinsäure usw.

Geeignete Ester der Phenoxypropanolamine nach der Erfindung

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sind beispielsweise die Ester der aliphatischen Carbonsäuren, die bis zu 20 C-Atome enthalten, wie beispielsweise der Essig-Palmitin-, Stearin oder Oleinsäure, sowie die Ester der aromatischen Carbonsäuren, die bis zu 10 C-Atome enthalten, wie der Benzoesäure, sowie auch deren Säureadditionssalze.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen wenigstens ein asymmetrisches C-Atom und existieren daher in Form optischer Isomere oder Eacemate. Alle diese Formen bilden Teil der Erfindung.

Die optischen Isomere können durch Trennung der Racemate nach klassischen Verfahren erhalten werden, beispielsweise durch Bildung diastereoisomerer Salze mittels optisch aktiver Säuren, wie beispielsweise mittels Weinsäure, Diacetylweinsäure, Tartanilsäure, Dibenzoylweinsäure, Dito luol we in säure , und Trennung der diastereoisomeren Mischung durch Kristallisation oder Chromatographie mit anschließender Freisetzung der optisch aktiven Basen von den Salzen. Die optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können ebenfalls erhalten werden, indem optisch aktive Ausgangsstoffe eingesetzt werden. Die bevorzugten optischen Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen, welche in Höhe des Kohlenstoffatomes, das in der Oxypropanolamin-Kette die Alkoholgruppe trägt, die Konfiguration (S) aufweist.

Allgemein besitzen die erfindungsgemäßen Derivate eine das cardiovascular System beeinflussende Wirkung, zum Beispiel eine die Aggregation der Blutplättchen hemmende, blutdrucksenkende, /9-blockierende, lokalanästhesierende, krampflösende, peripher gefäßerweiternde,, bliitfettaenkende antithrombotische und antiarythmlsche Wirkung. Zusätzlich

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oder stattdessen sind auch Wirkungen auf das Zentralnervensystem zu beobachten, insbesondere eine beruhigende Wirkung.

Diese Eigenschaften gestatten es, die Verwendung der erfindungsgemäßen Produkte in der Prophylaxe und der Behandlung des Bluthochdruckes und cardiovasculärer Erkrankungen zu verwenden, wie beispielsweise von Arteriosklerose Angina pectoris, Herzinfarkt und Hythmusstörungen.

Insbesondere wurde festgestellt, daß einige der erfindungsgemäßen Prodtikte eine einzigartige Wirkung bezüglich der Aggregation der BlutplätLehen aufweisen- Diese Produkte verhindern tatsächlich in vitro die Aggregation von Blutplättchen, die sonst mittels Collagen oder Thronibofax ausgelöst wird. Ein wichtiger Unterschied wird jedoch bei der Aggregations-Hemmung beobachtet, wenn ADP als Aggregationsmittel benutzt wird. Während die Produkte wie Aspirin und Suloctidil nur die zweite Phase der Aggregation von Blutplättchen verhindert (release reaction), sind manche der erfindungsgemäßen Produkte in der Lage, die beiden Phasen der Aggregation zu verhindern. Ein gleichartiger Effekt wurde bisher nur für Prostaeyclin und Adenosin beobachtet.

Ebenso wie Prostacyclin siud auch manche der erfindungsgeriiäßen Produkte i.n der Lage, die durch Einwirken von ADP hervorgerufenen Blutplättchen-Aggi-egate wieder aufzulösen, was diese Produkte von anderen Aggregat Ions-Hemmern wie Aspirin, Indomethacin, Dip,yri damol und Suloctidil unterscheidet, die sich in dieser Hinsicht als völlig unwirksam erwiesen haben.

Weiterhin wurde festgestellt, daß uiunohe der erfindungs-

030047/0733 BAD ORiGIMAL

- Λρτ

gemäßen Produkte eine "bedeutende Wirkung bezüglich einer selektiven Blockierung der adr energise hen ^,-Rezeptoren haben. Die Verbindungen, welche diese selektive Wirkung haben, sind stärker auf die adr energischen ^-Rezeptoren des Herzens Cg^) als auf die adrenergischen ^-Rezeptoren der peripheren Blutgefäße und der Bronchialmuskeln Cßp} bezogen. Diese herzbezogene Selektivität läßt eine Verwendung der erfindungsgemäßen Produkte bei Patienten möglich erscheinen, die Asthma und chronische Lungenleiden haben, sowie bei Patienten, die unter einer Insuffizienz der peripheren Arterien leiden. Weiterhin haben die erfindungsgemäßen Produkte keinerlei ß-mimetische Wirkung (partiell agonistische Wirkung) und keinen Membraneffekt, was sich in einem Fehlen von Modifikationen der Kontraktionsfrequenz der Herzöhrchen im einen oder anderen Sinne äußert.

Es wurde endlich beobachtet, daß die erfindungsgemäßen Produkte gleichzeitig eine die adrenergischen ^,-Rezeptoren blockierende als auch eine peripher gefäßerweiternde Wirkung haben.

Es ist heute bekannt, daß peripher gefäßerweiternde Mittel ein zunehmendes Interesse bei der Behandlung des Bluthochdruckes finden. Es scheint Jedoch, daß die gegenwärtig bekannten Mittel unerwünschte Nebenwirkungen haben, wie beispielsweise eine Tachycardie, so daß es notwendig ist, die Tachycardie durch die gleichzeitige Verabreichung eines ß-Blockers zu dämpfen. Ein Molekül, das gleichzeitig Ry.-blockierende und peripher gefäßerweiternde Wirkungen hat, ist daher therapeutisch von großem Interesse.

Allgemein wurde festgestellt, daß die Art der Gruppe C=X der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in hohem Maße

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- yr-

2/1

die biologische Wirkung "beeinflußt» So wurde festgestellt, daß eine bedeutende Blockierung der ß^-Rezeptoren des Herzens allgemein bei denjenigen Verbindungen vorliegt, in denen C=X die Gruppe G=O ist. Dagegen wird eine starke, die Aggregation der Blutplättchen hemmende Wirkung allgemein mit Verbindungen erzielt, in denen die Gruppe G=X entweder CE^ oder CHR^ ist=

Gegenstand der Erfindung sind auch pharmazeutische Zubereitungen, die als aktiven Bestandteil wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) und/oder eines von deren Salzen oder Estern mit einem pharmazeutischen Trägerstoff enthält. Diese Zubereitungen können in Formen vorliegen, die ihre orale, rektale oder parenterale Verabreichung ermöglichen« So können beispielsweise die Zubereitungen für die orale Verabreichung flüssig oder fest sein und in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulvern, Sirups oder Suspensionen vorliegen. Diese Zubereitungen umfassen die Zusätze und Excipientien, wie sie allgemein in der galenischen Pharmazeutik benutzt werden, neutrale Verdünnungsmittel, Desintegrations-, und Schmiermittel, wie beispielsweise Lactose, Stärke, Talcum, Gelatine, Stearinsäure, Kieselsäure, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Calciumphosphat, Calciumcarbonat usw.

Solche Zubereitungen können in einer Weise ausgeführt sein, daß ihr Zerfall verzögert und daher die Wirkungsdauer des enthaltenen V/irkstoffes verlängert wird.

Wässrige Suspensionen, Emulsionen und ölige Lösungen werden unter Zusatz von Süßstoffen, wie Dextrose oder Glycerol, Geschmacksstoffen, wie zum Beispiel Vanille, hergestellt und können außerdem ein Dickungs-, Netz- und Konservierungsmittel enthalten=

ölige Emulsionen und Lösungen werden unter Verwendung eines pflanzlichen oder tierischen Öles hergestellt und können Emulgatoren, Aromastoffe, Dispergentien, Süßstoffe und Antioxydantien enthalten. Für die parenterale Verabreichung wird als Trägerstoff steriles Wasser, eine wässrige Lösung von Polyvinylpyrrolidon, Erdnußöl, Äthyloleat usw. verwendet. Die injizierbaren wässrigen oder öligen Lösungen können Verdickungsmittel, Netzmittel, Dispergentien und Geliermittel enthalten.

Die erfindungsgemäßen Produkte können nach den folgenden Verfahren hergestellt werden, die ebenfalls einen Bestandteil der vorliegenden Erfindung bilden. Insoweit diese Verfahren zur Herstellung neuer Zwischenprodukte führen, sind diese neuen Produkte ebenso wie die Verfahren, die zu ihrer Herstellung dienen, Teil der vorliegenden Erfindung.

Die Synthese der Oxypropanolamin-Kette kann in jedem beliebigen Stadium der Erzeugung des Phenäthylamin-Teiles erfolgen, wie auch die Bildung des Phenäthylamin-Teiles in jedem beliebigen Stadium der Synthese der Oxypropanolamin-Kette erfolgen kann.

A. Synthese der Oxypropanolamin-Kette

Die Derivate der Phenyläthylamine, deren Salze und deren Ester werden vorteilhaft ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel

(H)

NACHGEREICHT I

hergestellt, oder auch, je nach der Bedeutung von Q, ausgehend von einem Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der Q für eine der folgenden Gruppen steht;

OH, OGH₂CHCH₂Z, OCH₂CH-CH₂, ₂

OH 0 · OH

R₇, OCH₂-CH-CH₂ , 0 N-R-,

V ⁵

w₂

OCH₂CHOHCh₂NH₂

In diesen Gruppen hat R, die oben angegebene Bedeutung, ist Z ein Halogenatom wie Chlor, Brom oder Jod, die Aminogruppe NH₂ oder eine Gruppe, die leicht substituier bar ist, wie beispielsweise die Gruppe OSOoR^q, in der R.-Q eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder ein aroma tischer Kern wie eine Phenyl- oder Tolylgruppe bedeutet, derart, daß man eine Gruppe wie die Tosyl- oder Mesylgruppe bildet,

R^- ist von solcher Art, daß R₆CHp die Gruppe R, ist,

R₇ ist eine solche Alkylgruppe, daß wiederum die Gruppe R₆CHR₇ mit einer der oben angegebenen Bedeutungen für R, übereinstimmt, C=W₂ stellt eine solche Carbonyl- oder Methylengruppe dar, daß es sich bei dem Heterozyklus um ein Oxazolidon oder ein Oxazolidin handelt, B bedeutet die Ehenäthylamin-Kette, wie sie in der allgemeinen Formel (I) erscheint, oder diese Kette in einem beliebigen Stadium ihrer Entstehung, wie es im Abschnitt B beschrieben ist.

Diese allgemeine Methode umfaßt mehrere Varianten, die nachstehend beschrieben sind.

030047/0733 ./.

NACK'GEREICHT

A. 1. Gemäß dieser ersten Variante wird ein Phenolderivat der allgemeinen Formel nach dem folgenden Schema (III) alkyliert:

B-(' ^-OH+ Z¹¹R₅ > B-Y' /" ^0R5

(III)

In diesem Schema bedeutet Z" ein Halogenatom wie Chlor, Brom oder Jod, oder eine Gruppe, die leicht durch ein Amin substituiert werden kann, wie beispielsweise eine Tosyl- oder Mesylgruppe. B hat die o.ben angegebene Bedeutung. Rc steht" für eine der folgenden Gruppen:

CH₂CHOHCH₂Z, CH₂-CH-CH₂, CH₂CHOHCH₂NH₂

CH₂-CH-CH₂,
0 0

In diesem Verfahren kann die Reaktion vorzugsweise unter Verwendung einer basischen Verbindung als Deshydrohalogenierungsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel und bei einer Temperatur durchgeführt werden, die zwischen der Umgebungstemperatur und 200 ⁰C liegt. Als Beispiele für geeignete Lösungsmittel können niedrige Alkohole, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, Ketone wie Azeton, Äther wie Dioxan, der Liäthyläther oder Dimethyläther von Diäthylenglycol, sowie aromatische oder aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Petroläther genannt werden. Als Beispiele basischer Verbindungen können Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriummethylat,

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Natriumhydrid, Natriumamid, Kalium-t-butylat, Pyridin, N-Dimethylanilin und Triäthylamin.

2. Nach dieser Variante wird ein Amin der Formel (IV) zu einem Produkt der Formel (V) alkyliert.

V M OCH CHOHCH,_;NH₂ + R₃Z' > B—ζ \ OCII CHOHCII^NHR.

In dieser Gleichung haben R₅, und B die oben angegebene Bedeutung. Z' entspricht Z, kann jedoch keine Aminogruppe NHp sein. Die Reaktion läuft vorteilhaft in einem neutralen organischen Lösungsmittel ab, beispielsweise in chlorierten Kohlenwasserstoffen wie Chloroform oder Dichlormethan, in aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol oder auch Acetonitril und Äther. Die Temperatur liegt zwischen der Umgebungstemperatur und der Eiickflußtemperatur der Reaktionsmischung. Es ist nützlich, wenn die Reaktion in Gegenwart einer organischen Basis stattfindet, wie beispielsweise Pyridin, Triäthylamin oder N-Dimethylanilin oder auch in Gegenwart einer anorganischen Base wie den Hydroxiden, Carbonaten und Bicarbonaten der Alkali- oder Erdalkalimetalle sowie pulverförmigem Kalk.

Eine Variante dieses Verfahrens wird durch die nachstehende Gleichung wiedergegeben:

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ZG

3018827

(vi)

OCH₀-CH-CH

(VII)

Λ- OCH₂CHCH₂NHR₃

OH

(ν)

in der R^, B und Z¹ die oben angegebene Bedeutung, haben. Wie ersichtlich,, handelt es sich bei der vorstehenden und der vorhergehenden Reaktion um zwei Reaktionen der Alkylierung eines primären Amins zu einem sekundären Amin. Ea versteht sich, daß die Arbeitsbedingungen für diese beiden Reaktionen vollständig vergleichbar sind. Es ist Jedoch festzustellen, daß es manchmal von größerem Interesse sein kann, quantitativ das Oxiran der Formel (VII) zu bilden, indem eine Verbindung der Formel (VI) mit einem basischen Mittel behandelt wird, beispielsweise einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxid oder einem Alkalimetallalkoholate und dann das Oxiran mit einem Amin umzusetzen, wie es vorstehend beschrieben worden ist. Diese Variante bildet den Gegenstand des Abschnittes A. 6.

A. 3. Nach diesem Verfahren erfährt ein primäres Amin eine Alkylierung, gefolgt von einer Reduktion, um die Verbindung nach Formel (V) nach folgendem Schema zu _; gewinnen:

0.30047/0733

W *

B-C V-C)CIf CIiOMCH NU + K C-Y - l5-< , - ._} ., ■ _ύ

Reduktion

2 ' "' ^L 2 3 (V)

In diesem Schema haben E, und B die oben angegebene Bedeutung. Rg ist eine solche Gruppe, daß R,-CHp mit der Gruppe R^ übereinstimmt. Ϊ bedeutet ein Halogen wie Chlor oder Brom, oder eine gut abtrennbare Gruppe wie eine Tosyl-, Mesyl- oder Acyloxygruppe. Die Reaktion findet vorteilhaft in einem neutralen organischen Lösungsmittel statt, beispielsweise in chlorierten Kohlenwasserstoffen wie Chlcroform oder Dichloromethan, in aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol oder Petrolather, in Alkoholen wie Methanol und Äthanol oder auch in Acetonitril und Äthern. Die Temperatur liegt zwischen der Umgebungstemperatur und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung. Es ist nützlich, die Reaktion in Gegenwart einer organischen Base wie Pyridin, Triäthylamin oder N-Dimethylanilin oder auch in Gegenwart einer anorganischen Base wie den Hydroxiden, Carbonaten oder Bicarbonaten der Alkalioder Erdalkalimetalle oder auch in Gegenwart von pulverförmigern Kalk ablaufen zu lassen.

Die Reaktion wird durch die Reduktion des Amid zum Amin beendet. Ea sind viele Verfahren zur Durchführung einer solchen Reduktion bekannt. Als Beispiel seien genannt die Hydrogenierung in Gegenwart von Raneynickel oder von Kupferchromit in neutralen Lösungsmitteln, beispielsweise niedrigen Alkoholen wie Methanol oder Äthanol, oder auch Essigsäure, die

030047/0733 BAD original

Reduktion durch Lithium- und Aluminiumhydrid in
Äthern wie Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran.

Wenn in dem oben beschriebenen Verfahren Y ein Hydrogenatom oder eine Alkylgruppe bedeutet, wird als Zwischenprodukt ein Imin der Formel VIII gebildet, das
durch Reduktion zur Verbindung der Formel (V) führt.

B-r^N-OCH CIIOHCII₂NIi₂ + RX (IV )

(Viii)

_r Reduktion

-OCII.

I.
(V)

In dieser Gleichung haben R,, Rg und B die oben angegebene Bedeutung. R₇ ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 4-C-Atomen, so daß die Gruppe CH-Rr₇ mit den für R,

angegebenen Bedeutungen kompatibel ist.

Die Kondensation findet in einem neutralen organischen Lösungsmittel statt, das vorzugsweise mit
Wasser nicht mischbar Ist, wie insbesondere in aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol und Petroläther, chlorierten Lösungsmitteln wie Tetrachlorkohlenstoff oder Chloroform, oder In Äthern. Die Reaktion findet vorzugsweise bei einer über der Umgebungstemperatur liegenden Temperatur statt. In klassi scher Weise wird in die Reäktionsmischung ein saurer Katalysator eingeführt, wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure.

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BAD ORIGINAL

Die Reduktion erfolgt in Gegenwart von Wasserstoff und einem Hydrogenierungs-Katalysator wie Platin, Platinoxid oder Palladium auf Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Äthylacetat oder Eisessig, und zwar bei Normaldruck oder noch günstiger bei erhöhtem Druck. Die Reduktion kann auch in Gegenwart eines Alkalimetallhydrids, wie Natriumborhydrid, in einem Lösungsmittel wie Methanol, oder in Gegenwart von Aluminium- und Lithiumhydrid in einem Lösungsmittel wie einem Äther oder Tetrahydrofuran erfolgen.

A. 4. Nach diesem neuen Verfahren wird ei-n Oxazolidon der Formel (IX) oder ein Oxazolidiri der Formel (X) nach dem folgenden Schema in Propanolamin hydrolysiert:

Hydrolyse

> ti-(' N)-OCIl₁SIICII,

Für ein Oxazolidon der Formel (IX) ist C=Wp die Gruppe C=O, wogegen für ein Oxazolidin der Formel (X) C=W- die Gruppe CHp bedeutet. R₃, und B haben die oben angegebenen Bedeutungen.

Die Hydrolyse der heterozyklischen Verbindungen erfolgt auf klassische Weise in einem sauren, wässrigen Milieu. Bei der Säure kann es sich um eine Mineralsäure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, oder um eine organische Säure wie .Essigsäure handeln. In manchen Fällen kann es vorteilhaft sein, zur Beschleunigung der Reaktion die Temperatur der Reaktionsmischung von der Umgebungstemperatur auf

030047/0733

BAD

NACfs.. EREiCHT

die Rückflußtemperatur anzuheben

A. 5· Nach diesem Verfahren wird die Oxypr.opanolamin-Kette ausgehend von einem Glycolacetal oder -cetal der Formel (Xl) nach dem folgenden Schema erzeugt:

H₂-GH-CH₂
0 0

OCH₀CHOH₀NHR
OH

(V)

OCH₂CHCH₂OH OH

(XII)
ClSO₂R₁₀

OCH₂CHCH₂OSO₂R₁₀

OH

(-XIIi-)

In diesem Schema haben R₅, und B die oben angegebenen Bedeutungen. Rq und Rg, die gleich oder verschieden sein können, bedeuten Wasserstoff oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis A C-Atomen. R₁₀ bedeutet eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4- C-Atomen oder einen aromatischen Kern wie eine Phenyl- oder Tosylgruppe.

Die Verbindung der Formel (XI) wird in einem sauren, wässrigen Milieu hydrolysiert. Als Säure kann eine Mineralsäure wie Salzsäure, Schwefelsäure, oder Phosphorsäure, aber auch eine organische Säure wie Essigsäure oder Propionsäure verwendet werden. Es kann vorteilhaft, die Reaktionsmxschung leicht zu erhitzen, um die Reaktion auszuführen oder zu beenden. Das so erhaltene Diol der Formel (XII) wird mit einem SuIfonsäurechlorid in solcher Weise behandelt,

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daß die primäre Hydroxylgruppe in eine gut abtrennbare Gruppe umgesetzt wird. Diese Reaktion findet in einem neutralen organischen Lösungsmittel statt, beispielsweise in chlorierten Kohlenwasserstoffen wie Chloroform oder Dichlormethan, oder auch in aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol oder Petroläther, oder auch in Ä'thern wie Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran. Die Reaktion der Verbindung der Formel (XIII) mit dem Amin ist eine Alkylierungsreaktion, wie sie im Verfahren A. 2. beschrieben worden ist.

Es ist zu erwähnen, daß dieses Verfahren die Möglichkeit bietet, ausgehend von optisch aktiven Glycolen Selektivphenyläthylamine mit R- oder S-Konfiguration zu erhalten.

A. 6. Ein bevorzugtes Verfahren der Erfindung besteht darin, ein Phenol der Formel (XIV), ein Epichlorhydrin der Formel (XV) und ein Amin R^NHg nach dem folgenden Schema umzusetzen:

U₊ClCH₉-CH-CH₉-^ O

) (XV)

(VII)

OH (V)

In diesem Schema haben R, und B die oben angegebene Bedeutung. Der erste Schritt des Verfahrens erfolgt in einem neutralen organischen Lösungsmittel, beispielsweise in aromatischen oder aliphatischen

03004770733

Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol oder Petroläther, oder in chlorierten Kohlenwasserstoffen wie Chlorbenzol, Chloroform oder Di chlorine than. Allgemein werden leicht polare Lösungsmittel bevorzugt, wie beispielsweise Aceton, Methylethylketon oder Methylisobutylketon. Es kann auch von Vorteil sein, eine Mischung bekannter Lösungsmittel zu verwenden, wie beispielsweise eine Mischung von Dioxan, Äthanol und Wasser. Die Reaktion findet bei einer Temperatur statt, die zwischen der Umgebungstemperatur und der Rückflußtemperatur liegt. Die Gegenwart einer Base unterstützt einen guten Ablauf der Reaktion. Bei dieser Base kann es sich um ein Alkalimetallcarbonat wie- Kalium- oder Natriumcarbonat, oder um eine organische Base handeln.

Die Transformation des Epoxyd der Formel (VIi) in das Propanolamin der Formel (V) unter der Einwirkung des Amin erfolgt in einem neutralen organischen Lösungsmittel, beispielsweise in Alkoholen wie Methanol, Äthanol, Propanol oder Butanol, oder in chlorierten oder nicht chlorierten aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol, Petrol-" äther oder Chloroform, oder in Ketonen wie Aceton oder Methylethylketon. Auch diese Reaktion kann in einem Lösungsmittel stattfinden, in Gegenwart eines Amin-Überschusses. Sie läuft bei einer Temperatur zwischen O ⁰C und der Rückflußtemperatur ab.

A. 7- Mit diesem Verfahren wird ein Asetidinol der Formel (XVl) mit einem Phenolderivat der Formel (XIV) zu einem Oxypropanolamin der Formel (V) umgesetzt:

030O47/0733 BAD OR(QfIKJAL

ί NAOHQEREICHT [

HO

β -ν' y-

(xiv)

B-/

R-

(X\l)

(V)

In diesem Schema haben R^ und B die oben angegebene Bedeutung. Diese Reaktion findet in Gegenwart von Wasser statt. Zusätzlich kann auch ein neutrales organisches Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktionsmischung ist vorzugsweise basisch. In klassischer Weise kann die eingesetzte Base ein Alkalimetallhydroxid wie Natrium- oder Kaliumhydroxid sein. Die Temperatur, bei welcher die Reaktion stattfindet, liegt zwischen I30 und 250 ⁰C, vorzugsweise in der Umgebung von 15Ο ⁰C.

A. 8. Nach diesem Verfahren wird ein Harnstoff der Formel (XVII) thermolysiert:

-f 7-UCH

₁CHOHCH^-Ii-G-NHR

(XVIl)

OCH₀CHOHCH₀NHR ^p 2

(V)

In diesem Schema haben R^ und B die oben angegebene Bedeutung. Die thermolytische Reaktion wird entweder ohne Lösungsmittel, also in reiner Phase, oder in einem neutralen organischen Lösungsmittel mit sehr hohem Tiedepunkt ausgeführt, wie beispielsweise Tetralin, Decalin oder Ligroin. Die Reaktion kann unter Normaldruck oder im Vakuum stattfinden. Die Thermolyse des Harnstoffes findet bei Temperaturen in der Größenordnung von 200 ⁰C statt.

030047/0733 ..-..BAD

B. Synthese der Alkylamino- oder Alkylamido-Kette

B. 1. Nach einer ersten Verfahrensart wird ein Derivat von p-hydroxybenzaldehyd der Formel (XVIII) mit einem Nitrit der Formel (XIX) kondensiert und dann mit einem Amin der Formel (XX) kondensiert, worauf durch Alkylierung oder Acylierung das Derivat der Formel (XXI) gebildet wird. Diese Reaktionsfolge wird durch das nachfolgende Schema wiedergegeben:

In diesem Schema haben R., Rp und X die oben angegebene Bedeutung. Q' steht für die Propanolamin-Kette in einem beliebigen Stadium ihrer Entwicklung, für Wasserstoff oder eine ein Phenol enthaltende Schutzgruppe wie eine Benzyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuran-, Alkylthiomethyl-, Alkoxymethyl-, Acyl- oder Benzoylgruppe, für eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis M- C-Atomen oder Alkenylgruppe mit 2 bis 4- C-Atomen, oder auch eine Trialkylsilylgruppe. Y bedeutet Wasserstoff, ein Halogenatom wie Chlor oder Brom, oder eine Gruppe, die leicht in Substitutionsreaktionen eingeht wie eine Tosyl-, Mesyl- oder Acyloxygruppe, die oben definierte Alkylgruppe R^, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkyloxygruppe.

030047/0733

BAD ORIGINAL

Die Reaktion zwischen dein Aldehyd der B'orinel (XVIlI) und dem Nitrit der Formel (XIX) kann in einem neutralen organischen Lösungsmittel stattfinden, "beispielsweise in Alkoholen wie Methanol, Äthanol oder Propanol, oder in Säuren oder deren Derivate wie Essigsäure oder Essigsäureanhydrid. In vorteilhafter Weise kann das Nitrit als Lösungsmittel dienen und wird dann mit großem Überschuß eingesetzt. Allgemein kann die Reaktion bei einer Temperatur zwischen - 20 ⁰C und 150 ⁰C stattfinden. Die Kondensation findet mit Vorteil in Gegenwart einer Base statt. Bei dieser Base kann es sich um ein Alkalimetalloder Erdalkalimetallhydroxid handeln, wie Natriumoder Kaiiumhydroxid, um das Salz einer organischen Säure wie Natriumacetat, um ein Carbonat wie Natriura- oder Kaliumcarbonat, oder auch um ein Amin wie Triäthylamin, Pyridin oder N-Dimethylanilin. Am Ende der Reaktion wird durch eine Säurehydrolyse ein Nitroäthylenderivat erhalten, das zum gesättigten Amin reduziert wird.

Die Reduktion erfolgt unter Anwendung klassischer Reduktionsmittel wie Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, der zur Klasse der Übergangsmetalle einschließlich deren Oxide und Sulfate, oder zu den komplexen Hydriden wie Natriumborhydrid gehört. Vorzugsweise wird das Reduktionsmittel von Lithium-Aluminium-Hydrid gebildet. Diese Reaktion findet in einem neutralen organischen Lösungsmittel statt, beispielsweise in Äthern wie Diäthylather, Tetrahydrofuran oder Dioxan, in aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol oder Petroläther. Man kann auch eine Mischung von Lösungsmitteln verwenden. Die Reaktion findet bei einer Temperatur

030047/0733 *^Λ

zwischen O C und der Eückflußtemperatur des Lösungsmittels statt.

Die Transformation des primären Amins der Formel (XX) in ein sekundäres Amin der Formel (XXI) kann in Abhängigkeit von der Fatur von Y nach verschiedenen Verfahren ablaufen.

B. 1. a. Y bedeutet ein Halogenatom oder eine Gruppe, die Substitutionsreaktionen leicht zugänglich ist. C=X bedeutet die Methylengruppe, oder die Gruppe OHR^, wie oben angegeben.

Die Reaktion kann in einem organischen Lösungsmittel wie Chloroform, Dichlormethan, in einem Alkohol wie Methanol oder Äthynol, in einem gesättigten oder aromatischen Kohlenwasserstoff wie Petroläther, Benzol oder Toluol stattfinden. Die Reaktion läuft entweder bei Umgebungstemperatur oder einer Temperatur zwischen O ⁰C und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels ab.

Vorzugsweise erfolgt die Reaktion in Gegenwart einer organischen Base, wie Triäthylamin, Pyridin oder N-Dimethylanilin, oder einer anorganischen Base wie den Hydroxiden, Carbonaten oder Bicarbonaten der Alkali- oder Erdalkalimetalle sowie von Kalkpulver.

B. 1. b. Y bedeutet ein Halogenatom oder eine Hydroxyl-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe, während C=X für eine Carbonylgruppe steht.

Die Alkylierung des primären Amins der Formel

(XX) führt zu einem Amid der Formel (XXI) mit X=O, das zu einem sekundären Arain der Formel

(XXI) reduzierbar ist, indem C=X die Gruppe CHp bedeutet.

Die Acylierung findet unter Bedingungen statt, die den Bedingungen bei der oben beschriebenen Alkylierung des Amins vergleichbar sind. Die eventuelle .Reduktion des Amids zum Amin kann nach einer Vielzahl von Verfahren stattfinden, beispielsweise durch Hydrogenierung in Gegenwart von Raneynickel oder Kupferchromat in neutralen Lösungsmitteln, beispielsweise niederen Alkoholen wie Methanol oder Äthynol, oder auch in -Essigsäure, durch Reduktion mittels Lithium-Aluminium-Hydrid in Äthern wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder mittels Diboran in Tetrahydrofuran.

B. 1. c. Y bedeutet Wasserstoff oder die Alkylgruppe R^, während C=X eine Carbonylgruppe bedeutet.

Die Kondensation des Amins der li'ormel (XX) mit dem Carbonylderivat erfolgt in klassischer Weise in einem neutralen organischen Lösungsmittel, das vorzugsweise mit Wasser nicht mischbar 1st, wie beispielsweise Benzol oder Toluol. Vorteilhaft wird die Reaktion durch eine organische oder anorganische Säure katalysiert. Zu diesem Zweck wird die p-toluolsulfonsäure sehr häufig verwendet. Das so erhaltene Irnin wird auf klassische Weise zum Ainin reduziert.

030047/0733

Die Reduktion erfolgt in Gegenwart von Wasserstoff und einem Hydrogenierkatalysator wie Platin, Platinoxid oder Palladium auf Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Äthylacetat oder Eisessig, und zwar entweder bei Normaldruck oder vorzugsweise bei erhöhtem Druck, oder auch mittels eines Alkalimetallhydrid wie Natriumborhydrid in einem Lösungsmittel wie Methanol oder unter Anwendung von Lithium-Aluminium-Hydrid in einem Lösungsmittel wie Äther oder Tetrahydrofuran. Es versteht sich, daß die Methode zur Reduktion des Imins in solcher Weise gewählt wird, daß die anderen funktioneilen Gruppen des Moleküls erhalten bleiben.

Wenn Q' eine ein Phenol enthaltende Schutzgruppe ist, wird die vorstehend behandelte Reaktionsfolge durch einen den Schutz aufhebenden Schritt beendet, wie er bei Anwendung der gewählten Schutzgruppe üblich ist.

B. 2. Gemäß einer zweiten Verfahrensart werden die Derivate der allgemeinen Formel (I) ausgehend von Derivaten der allgemeinen Formel

—üQ'

(xxri).

abgeleitet, in der Q¹ die oben angegebene Bedeutung hat und B¹ entweder

CH₂GHA oder ^ E

bedeutet.

030047/0733

In diesen Gruppen hat R^ die oben angegebene Bedeutung, während A ein Halogenatom wie Chlor oder Brom oder eine Gruppe bedeutet, die leicht an einer Substitutionsreaktion teilnimmt, wie beispielsweise eine Tosyl- oder Mesylgruppe. T bedeutet eine Hydroxylgruppe, ein Halogen wie Chlor oder Brom, eine Alkylgruppe R2 oder auch eine Alkoxy- oder Acyloxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen.

B„ 2. a. Bei diesem Verfahren wird eine aromatische Verbindung der Formel (XXIII) eingesetzt, deren Alkylkette einen Substituenten trägt, der leicht an einer Substitutionsreaktion teilnimmt, und ein primäres Amin der Formel (XXIV):

A-CH-CIl I R

-OQ' +

( XXIII ) (XXIV )

R₁CII-NHCHCIl ¹I I ²

In dieser Gleichung haben A, R, oben angegebenen Bedeutungen.

R.

R. und Q' die

Es handelt sich bei dieser Reaktion um die Alkylierung eines primären Amins, die eine Variante des Verfahrens B. 1. a. darstellt. Es versteht sich, daß die Verfahrensbedingungen, die für das Basisverfahren angegeben worden sind, auch mit Erfolg bei der vorliegenden Variante angewendet werden können.

030047/0733

NACHGEREICHT

B. 2. b. Gemäß diesem Verfahren wird von einer Verbindung nach der Formel

(XXY-)

ausgegangen. Je nach der Art der Gruppe T führen verschiedene Varianten des Verfahrens zur Verbindung der Formel (XXI).

B. 2. b. 1. T bedeutet die Gruppe S2. In diesem Fall wird eine reduzierende Alkylierung des Amins der Formel XXIV nach folgendem Schema vorgenommen:

(xxiv)

In diesem Schema haben R^, Rp, R^, und Q¹ die oben angegebenen Bedeutungen. Die reduzierende . Alkylierung findet unter Verfahrensbedingungen statt, wie sie für das Verfahren B. 1. c. angegeben worden sind.

B. 2. b. 2. T bedeutet eine Hydroxylgruppe, ein Halogen wie Ohlor oder Brom, eine Alkoxy— oder Acyloxygruppe. Im Gegensatz zum Amin bilden diese Ausgangsstoffe ein Amid der Formel (XXV), das zum Amin reduziert wird:

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_VCH.

Reduktion 9 F/ R₁ -CHNHCCH\

Eine solche Seaktionsfolge wurde bereits im Abschnitt B. 1. b. beschrieben. Es versteht sich, daß die in diesem Abschnitt beschriebenen Verfahrensbedingungen auch für die vorliegende Eeaktionsfolge anwendbar sind.

Nachstehend werden einige detaillierte Beispiele für die Herstellung von Ehenyläthylaminderivaten nach der Erfindung angegeben. Diese Beispiele haben vornehmlich den Zweck, die besonderen Merkmale des erfindungsgemäßen Verfahrens näher zu erläutern.

Beispiel 1

1- 4-(2-n-0ctanoylaminoäthyl)phenoxy ^-isopropylamino^-

propanol

1- 4-(2-n-0ctylaminoäthyl)phenoxy -i-isopropylamino^-

propanol

a) Zu 18 g p-Benzyloxyphenyläthylamin, 15 ml Triäthylamin und 250 Fl Chloroform wurden langsam unter Rühren 15 g Octansäurechlorid hinzugefügt. Nach der Zugabe wurde die Mischung noch 5 bis 4 Stunden gerührt. Danach wurde das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft.

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Man erhielt auf diese Weise 25 g N-Octanoyl-p-benzyloxyphenyläthylamin. Die Ausbeute betrug 90 %, der-Schmelzpunkt 123 bis 124 ⁰G. .

b) 25 g des vorhergehenden Produktes,. 50 ml Äthanol, 2,5 g Pd/G zu 10 % und 2 ml konzentrierte Salzsäure wurden 2 Stunden bei 25 ⁰C hydrogeniert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft und der Bückstand durch die Zugabe von Petroläther verfestigt. Man erhielt auf diese Weise 17 g N-Octanoyl-p-hydroxyphenyläthylamin. Die Ausbeute betrug 90 %, der Schmelzpunkt 60 bis 63 ⁰O.

c) Eine 19 g des vorhergehenden Produktes, 95 ml Äthanol und 2,88 g FaOH enthaltende Lösung wurde langsam zu einer Lösung hinzugegeben, die 20 g Epichlorhydrin, 80 ml Dioxan und 20 ml Wasser enthält. Die Reaktionsmischung wurde dann auf 75 °C gebracht. Nach der etwa ., 1 Stunde in Anspruch nehmenden Zugabe wurde diese Temperatur noch 5 Minuten beibehalten. Danach wurde die Lösung abgekühlt, filtriert und bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert und die organische Phase mit TO %iger NaOH sowie, anschließend mit Wasser gewaschen und dann eingedampft. Nach Trocknen des festen Rückstandes erhielt man 20 g N-0ctanoyl-4-(2,3-epoxypropoxy)phenyläthylamin. Die Ausbeute betrug 85 %, der Schmelzpunkt 113 bis 114 ⁰C

d) Eine Mischung aus 10 g des vorhergehenden Produktes, 50 ml Äthanol und 15 g Isopropylamin wurden 5 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel und der Aminüberschuß im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde durch Zugabe von Pentan verfestigt.

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¥3

Nach einer Umkristallisierung in einer Mischung von Aceton und Äther erhielt man so 9 g 1-[4- (2-N-Octanoylaminoäthyl)phenoxyj ^-isopropylamino^-propanol. Die Ausbeute betrug 76 %, der Schmelzpunkt 108 bis 110⁰G.

e)1,5 g des vorhergehenden Produktes wurden in 10 ml

Tetrahydrofuran (THi¹) gelöst und nach und nach zu einer Lösung von Diboran in THP hinzugegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden auf 40 bis 50⁰C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurden langsam 10 ml Wasser hinzugefügt. Anschließend wurde die Lösung im Vakuum bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Äther aufgenommen. Dann wurde durch die Lösung ein Strom wasserfreier Salzsäure hindurchgeleitet. Man erhielt einen Niederschlag, der nach dem Abfiltrieren und Trocknen 1,1 g 1-[_4-(2-n-Octylaminoäthyl)phenoxyJ-3-isopropylam.ino-2-propanol(dichlorhydrat) ergab. Die Ausbeute betrug 60 %, der Schmelzpunkt (mit Zersetzung) 236 bis 240⁰C.

Analyse	G	,39	9	H	N
% berechnet	60	,15	10	,67	6,40
% gefunden	60			,25	6,40
Beispiel 2

1-L4-(2-n-Octanoylaminoäthyl)phenoxyj-3-n-octylamino-2-

propanol

1- J4-(2-0ctylaminoäthyl )phenoxyJ-3-n-octylainino-2-propanol

a) 20 g N-0ctanoy]-4-(2,3,-epoxypropoxy)phenyläthylamin, 250 ml Äthanol und 20,4 g n-Octylamin wurde 4 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel und der Aminüberschuß im Vakuum verdampft.

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Der ölige Rückstand wurde durch. Zugabe von n-Pentan verfestigt und in Aceton umkristallisiert. Man erhielt so 16,5 g 1-C^zt-(2-n.-Octanoylaminoäthyl)phenoxy^-3-n-octyl·- amino-2-propanol. Die Ausbeute "betrug 58 %, der Schmelzpunkt 110 bis 112⁰C.

b) 10,4 g des vorhergehenden Produktes, gelöst in 120 ml THi¹, wurden nach und nach zu einer Lösung von 200 ml Diboran in THF (1 M) hinzugefügt. Die Temperatur wurde während der Zugabe auf 10 bis 15°C gehalten und anschließend 4 Stunden auf 40 bis 50⁰C erhöht. Nach dem Abkühlen wurden nach und nach. 300 ml Wasser hinzugefügt, dann wurde die Lösung im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Chloroform verdünnt, mit Wasser gewaschen und über MgSO^. getrocknet. Nach, dem Filtrieren und Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand mit einer Mischung aus Methanol und Chloroform verdünnt und dann mit einer Lösung angesäuert, die aus mit HCl gesättigtem Äther bestand. Der erhaltene Niederschlag wurde Abfiltriert und in Methanol umkristallisiert. Man erhielt auf diese Weise 8,3 g 1-[4-(2-n-0ctylaminoäthyl) phenoxy]-3-n-octylamino-2-propanol(dichlorhydrat). Die Ausbeute betrug ?2 %, der Schmelzpunkt (mit Zersetzung)

3250G. ·	C	,88	H	32	5	N
Analyse	63	,93	10,	14	5	,52
% berechnet	63		10,			,27
% gefunden

030047/0733

Beispiel 3

1-(4- {2- (2-Phenacetyl) am inoäthylj phenoxy )-3-isopropyl-

amino-2-propanol

1-(4- [2-(2-Phenyläthyl)aminoäthyl] phenoxy)-3-isopropyl-

amino-2-propanol.

a) Zu 13»5 g p-Benzyloxyphenyläthylamin, 11,5 πι Triäthylamin und 250 ml Chloroform wurden nach und nach unter Rühren 11,5 g Phenacetylchlorid hinzugegeben. Nach der Zugabe wurde die Mischung weitere 4 Stunden gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhielt so 17 g N-Phenacetyl-p-benzyloxyphenyläthylamin. Die Ausbeute betrug 85 %, der Schmelzpunkt 114 bis 115°C.

b) 19 g des vorhergehenden Produktes, 500 ml Äthanol, 2 g Pd/C zu 10 % und 1 ml konzentrierte HCl wurden 2 Stunden bei 25°C hydorgeniert (0,3W? MPa). Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wurde das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Rückstand durch Zugabe von Äther verfestigt. Man erhielt so 12 g N-Phenacetyl-p-hydroxyphenyläthylamin. Die Ausbeute betrug 80 %, der Schmelzpunkt 105 bis 11O⁰C.

c) Eine 12 g des vorhergehenden Produktes, 62 ml Äthanol und 1,88 g NaOH enthaltende Lösung wurde nach und nach zu einer Lösung gegeben, die 13 g Epichlorhydrin, 53 ml Dioxan und 13 ml Wasser enthielt und eine Temperatur von 75°C hatte. Nach der Zugabe wurde diese Temperatur 10 Minuten beibehalten. Danach wurde die Lösung

030047/0733

abgekiih.lt, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde mit 10 %iger NaOH sowie anschließend mit Wasser gewaschen und wiederum eingedampft, Man erhielt so 10 g N-Phenacetyl-4-(2,3-epox3rpropoxy) phenylathylamin dessen Homogenität mittels CGM und dessen Struktur durch Kernresonanzspektrometrie (EMN) bestätigt wurde.

d) 10 g des vorhergehenden Produktes, 50 ml Äthanol und 15g Isopropylamin wurden 5 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel und der Aminüberschuß im Vakuum verdampft, und es wurde der Rückstand durch die Zugabe von Pentan verfestigt. Der feste Stoff wurde mit Äther gewaschen, filtriert und im Vakuum getrocknet. Man erhielt so 12 g 1-(A-[2-Phenacetyl)-aminoäthylJ phenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol. Die Ausbeute betrug 90 %, der Schmelzpunkt 100⁰C. -

e) 8 g des vorhergehenden Produktes, gelöst in 60 ml wasserfreiem THF, wurden nach und nach zu einer Lösung von Diboran in THP (1 M) hinzugegeben. Nach der Zugabe wurde die Mischung 3 Stunden auf 40 bis 50°C gehalten. Nach dem Abkühlen wurden nach und nach 20 ml Wasser hinzufügt. Darauf erfolgte eine Extraktion mit Chloroform, ein Trocknen über MgSO^, ein Abfiltrieren und Eindampfen. Der Rückstand wurde mit einer Mischung von Methanol und Äther aufgenommen, durch die dann ein Strom gasförmiger trockener Salzsäure hindurchgeleitet wurde. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert

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und mit einer Mischung aus Methanol und Aceton umkristallisiert. Man erhielt so 6 g 1-(4-£2-(2-Phenyläthyl)aminoäthylj phenoxy)-^-isopropylamino-^-propanol (dichlorhydrat). Die Ausbeute betrag 60 %, der Schmelzpunkt 225 bis 227°C.

Analyse G HN

% berechnet 61,50 7,98 6,50 % gefunden 61,22 7,89 6,25

Beispiel 4

1-[4-(2-n-0ctanoylaminoäthyl)phenoxyJ-3-(4-phenylbutyl-

amino)-2-propanol

1-/.4-(2-n-0ctylaminoäthyl)phenoxy] -3-(4-phenylbutylamino)-

2-propanol

a) 20 g N-Octanoyl-4—(2,3-epoxypropoxy)phenyläthylamin, 250 ml Äthanol und 22,4 g 4-Phenylbutylamin wurden 4 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel und der Aminüberschuß im Vakuum verdampft. Der erhaltene Ölige Rückstand wurde durch Zugabe von n-Petan verfestigt und dann durch eine Siliziumgelkolonne geleitet (Elution mit einer Mischung von Methanol und Chloroform im Verhältnis 1 : 5)· Nach der Verdampfung des Elutionsmittels wurde der feste Hackstand in Aceton umkristallisiert. Man erhielt so 18,4 g 1-[4-(2-n-Octanoylaminoäthyl)phenoxyJ -3-(4-phenylbutylamino)-2-propanol. Die Ausbeute betrug 62 %, der Schmelzpunkt 107 bis 108⁰G.

b) 10 g des vorhergehenden Produktes, gelöst in 100 ml wasserfreiem THF, wurden nach und nach zu einer Lösung von 150 ml Diboran in THE (1 M) hinzugegeben. Nach der

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Zugabe vrurde die Mischung 4 Stunden auf 40 bis 5O⁰G erwärmt und danach, in der vorstehend beschriebenen Weise behandelt. Man erhielt endlich, nach Umkristallisieren in Methanol, 5 g 1-[4--(2-n-0ctylaminoäthyl) phenoxyJ-3-(4~phenylbutylamino)-2-propanol. Die Ausbeute betrug 4-7 %, der Schmelzpunkt (mit Zersetzung)

308 bis 5100C.	C	H	N
Analyse	66,01	9,17	5,31
% berechnet	66,15 .	8,95	5,10
% gefunden
Beispiel 5

-(4~£2-(4—Phenylbutylamino)äthylj phenoxy)-3-n-butylamino-2-propanol

a) Es vrurden 28,1 g N-(4-Phenylbutyl)-4'-hydroxyphenylacetamid in 200 ml Äthanol gelöst, das 8 g Natrumhydroxid enthielt. Die Lösung wurde 1 Stunde unter Rückfluß gehalten.

b) Es wurden 30 g Epichlorhydrin, 100 ml Dioxan und 25 ml Wasser gemischt. Die Mischung wurde auf 75°C erwärmt und zu der vorstehend beschriebenen Lösung hinzugefügt. Die Mischung wurde 1 Stunde unter Rück-· fluß gehalten, dann wurde filtriert und im Vakuum zur Trockene eingedampft.

c) Der so erhaltene Rückstand wurde in 200 ml Äthanol gelöst, mit 7,5 ml n-Butylamin behandelt und 8 Stunden unter Rückfluß gehalten. Dann wurde das Lösungsmittel sowie der Aminüberschuß im Vakuum verdampft. Der Rück-

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stand wurde durch die Zugabe von Pentan verfestigt. Die Feststoffe wurden mit Äther gewaschen, abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Man erhielt so N-(4-Phenylbutyl) -4' - ( 3-n-butylamino-2-hydroxypropoxy) -phenylacetamid.

d) 4 g des vorhergehenden Produktes wurden in 50 ml wasserfreiem TKF gelöst und dann nach und nach zu einer Lösung von Diboran in THF (1 M) hinzugefügt. Nach der Zugabe wurde die Mischung 3 Stunden auf 40 bis 50⁰C gehalten. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit 220 ml Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Das Extrakt wurde über MgSO^ getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mit einer Mischung aus Methanol und Äther aufgenommen, durch die ein Strom gasförmiger, trockener HCl hindurchgeleitet wurde. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und mit einer Mischung aus Methanol und Aceton umkristallisiert. Man erhielt so 1-(4-[2-(4-Phenylbutylamino)äthylj phenoxy)-3-nbutylamino-2-propanol. Die Ausbeute betrug 62 %.

Analyse % berechnet % gefunden

In der folgenden Tabelle I sind die nach den vorstehenden Beispielen erhaltenen Derivate sowie auch andere erfindungsgemäß Derivate, die nach den vorstehenden Verfahren gewonnen wurden, aufgeführt.

	C	9	H	7	N
75	,18	9	,52	6	,01
75	,03	,70	,85

030047/0733

TABELLE I

R -C-NH-CH-CH
1 Il I ²

X R

-OCH CHOHCH₂NHR

C=X

F(⁰C) (3)

O ca o O

4 5 6 7

10

CO

CH,

CH„

CO

CH,

H	XSoC3H7
H	■tC4Hg
H	XSoC3H7
H	XSoC3H7
H	XSoC3H7
H	nC3H7
H	nC8H17

235-240 (MeOHÄther) (1)

167-169 (MeOH-Ather) (1)

251-255 (MeOHrA-Cet on) (D

225-227	(MeOHAcet on)	(D
114-115	(Aceton)
314-316	(MeOH)	(1)
325-326	(MeOH)	U)
308-310	(MeOH)	U)

123 (MeOH-Ac et on)

286 (MeOH)

cn 00 ro

TABELLE I (Forts,)

R-C-NH-CH-CH₀
1 Il I 2

X R₂

)-0CH₂CH0HCH₂NHR

N°

F(⁰C) (3)

O (O O O

11

12

*«*

<o u

H cyclo

^{H nC}18^H37

138-139 CEsopropanol) (2)

126-127 (Aceton)

114-116 (CHCl )

121-122 (ÄtOH)

15 16

17

CH₃

CH₃(CH₂) ₍

CO	H	isoC3H7	<5)	^ /
co	H	cycloC H
co	H	CH-(CH ) - I 2 2
		CH3

119,5 (Acetonitril)

196-197 CAtOH) (2)

88-89 (Acetonitril)

TABELLE I (Forts.)

R -C-NH-CH-CH 1 I

Il X

OCH CHOHCH₂NHR

C=X

F(⁰C) (3)

18 CH,

ca ο ο

XSoC₃H₇CH₂

20

21

22

23 CH₃(CH₂)₆

24

CO

CO

CO

CO

CO

CO

,H„ 4 9

^H · ^(cv₃-\O

223-224 (MeOH-Aceton) (1) 152 ültOH)

94 (Acetonitril ) 86-87 (ÄtOH)

118-119 (ÄtOH) 119-120 (ÄtOH) 132-134 (ÄtOH)

cn -P

CN

<N

	O	t—\	O	i—\	/-S	G
	+j		CU	O	O	O
			. /	aJ	*x	+J
	Vw)	O	r-H			OJ
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	CN				CN	O
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CN

O U

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CN

ro

CN

33 CJ

VO CN

CN

CJ

ro

CN

00 rs|

CN

O in •H

030047/0733

TABELLE I (Forts.)

R-C-NH-CH-CH 1

N°

F(⁰C) (3)

ο co ο

31

35· 36 37 38.

39
40

CH₃(CH₂)₆

CH

CH₃(CH₂)₆

(CH₂)

^nC17^H34

CH₃(CH₂J₆

CH₂ CO

CO CH₂ CO CO

CH₂ CHo

H H

H H H H

^nC8^H17

CH

CH,

I «3

_H CH₂CH=C-(CH₂)₂-CH=C

CH

CH-

TSoC₃H₇ η C₄H₉

iso

tC₄H₉

H (CH₂)₄-<§)

H CH-(CH₂)₂

CH

■o-J

110,5 (Acir)

306-308 (1)

100 (iso PrOH) 109-110(isoPrOH)

112-113(Acetonitril) 296 (MeOH)(I) 120-122 (AcOAt) 80-81 (AcOit)

274-276 (MeOH)(I) 216-218(AtOH)(I)

co

co

NACH, χr:EtQHT

TABELLE I (forts.)

C=X F(⁰C)

CH₃(CH₂J₆

CH₃(CH₂J₆

CH₃(CH₂J₆

CH₃(CH₂J₆ CH₃(CH₂J₆

CH₃(CH₂J₆ CH₃(CH₂J₆

CH₃(CH₂J₆ CH₃(CH₂J₆ CH₃(CH₂J₆ CH₃(CH₂J₆

CO

co

CH₂

CO

CO

CO CH₂

CH₂ CO

CH₂ CH₂ CH₂ CH.

CO CO CH, CH₂

CH₂ CH₂ CH₂ CH.

H H H H H

H H H H

H H H H

H H H H nC₃H₇

(CH₂J₂NHCOiSOC₃H₇ (CH₂J₂NHCOCH₂-^

tC₄H₉

ISOC₃H₇

CH₃

C -C3CH

CH₃

(CH₂)₂O-®-Cl

CH₂-CH=CH₂ (CH₂)₂NHCO-CH₂-<g)

?^H"^C6^H13

: CHo

; cycloCr

j CyCIoC₃H₅

104.1 (AcOAt) 105^3 (AcOAt) 304-307 (Ac(At) (1) 157-158 (CH₃CN) 140-141(ISOPrOH-Xt₂O)

133-134 (CH₃CN)

160-161

(MeOH-Aceton ) (1)

275-278 (MeOH) (1) 89-90 (CH₃CN-H₂O)

260 (isoPrOH)(l) 293 (ItOH)(I) 180 (MeOH)(I)

228-230 (ItOH)(I)

84 (Oyclohexan)

154-155 (nC₃H₇OH) 306-308 (MeOH)(I) 250-252 (AtOH)(I)

232-234 (AcOIt-MeOH)(I) 312-314(MeOH)(I) 314-316 (MeOH(I) 304-306(AtOH)(I)

(1) Dichlorhydrat

(2) Monochlorhydrat

(3) Schmelzpunkt

030047/0733

-ItC-

Die erfindungsgemäßen Produkte wurden einer Reihe von biochemischen und pharmakologischen Tests unterworfen.

Die DL,-₀ wurde nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon (J. Pharmacol.Exp.Ther., 96, 99, 914-9) an Mäusen bestimmt und in mg/kg bei oraler Verabreichung ausgedrückt. Allgemein haben sich die erfindungsgemäßen Produkte als wenig toxisch erwiesen.

Die Wirkung auf das Verhalten wurde unter Verwendung einer Methode untersucht, die von der Methode von S. Irwin (Gordon Ees.Conf. on Medicinal Chem., 133> 1959) abgeleitet ist. Die.in einem 1 %igen Traganthschleim suspendierten Substanzen wurden auf oralem Weg mittels einer Magensonde Gruppe von 5 männlichen Mäusen verabreicht (Stamm CD1, Charles River, seit 18 Stunden nüchtern). Wenn die verfügbare Menge der Substanz es erlaubte, wurden Dosen von 3.000, 1.000 und 300 mg/kg verabreicht. Wenn die letztgenannte Dosis aktiv war, wurde die Wirkung der Substanz bei 100, 30» 10 und ggfs. auch 3 mg/Kg untersucht. Das Verhalten wurde 2, 4, 6 und 24 Stunden nach der Behandlung geprüft. Die Beobachtung wurde verlängert, wenn zu dieser Zeit von Symptome vorlagen. Die Sterblichkeit wurde im Verlauf von 14 auf die Behandlung folgenden Tagen registriert. Keines der geprüften Produkte hat bei den Mäusen ein anormales Verhalten ausgelöst, wenn die Dosis geringer als 300 mg/kg war.

Die blutdrucksenkende Wirkung wurde durch orale Verabreichung bei nicht anästhesierten Ratten mit spontanem Hochdruck geprüft, bei denen der systolische arterielle Druck an der medialen Steißbeinarterie plethysmographisch gemessen wurde

030047/0733

(J.Roba, G.Lambelin, A.F.De Schaepdryver, Arch.int.Pharmacodyn., 200, 182, 1972). Der arterielle Druck wurde alle 30 Minuten gemessen, und zwar in einem Zeitraum von 2 Stunden vor bis 3 Stunden nach der oralen Verabreichung der geprüften Produkte in einer Menge von 60 mg/kg oder eines Placebo (1 %iger Traganthschleim). Es wurden nur Hatten mit einem systolischen Druck von 180 bis 220 mm Hg benutzt. Es wurden 2 Batten pro Produkt verwendet. Die Verabreichung erfolgte in Unkenntnis der Person, welche die Messungen vornahm. Die blutdrucksenkende Wirkung wurde nach folgendem Punktsystem notiert:

0 Reduktion von weniger als 10 mm Hg

+ Reduktion von 10 bis 20 mm Hg

++ Reduktion von 20 bis 30 mm Hg

+++- Reduktion von 30 bis 50 mm Hg

++++ Reduktion von mehr als 50 mm Hg

Unter diesen Testbedingungen erreichten die Punktzahl von +++ Alpha-methyldopa bei 100 mg/kg, Reserpin bei 3 Jng/kg und Guanetnidin bei 60 mg/kg. Es wurden die erfindungsgemaßen Verbindungen 2, 3, 5, 8 und 10 geprüft und als wirksam festgestellt.

Die krampflösende Wirkung der erfindungsgemäßen Produkte wurde anhand der Kontraktionen des Ileum des Meerschweinchens geprüft, die durch Histamin und Acetylcholin hervorgerufen werben. Diese Versuche erlauben es, die Wirkung der Produkte als Antihistaminikum, Anticholinergikum oder musculotropes Antispasmotikum aufzuzeigen. Die Reaktion

030047/0733 *^A

auf das Kontraktionsmittel, das in einer unter der Maximaldosis liegenden Menge angewendet wurde, wird jeweils 5 Minuten vor und nach der Injektion von steigenden Kon-

—7 -^r zentrationen der geprüften Produkte (10 'M bis 10 M)

wiederholt. Man berechnet den Prozentsatz der Hemmung unter dem Einfluß der geprüften Produkte und bestimmt graphisch für jeden Versuch die Konzentration, die theore tisch eine 50 %ige Hemmung ergibt. Diese Werte werden als -log CI₁-Q /_My ausgedrückt.

Die Verbindungen 1, 2, 5, 6, 7, 8, 10, 11, 12, 14-, 21, 23, 26, 27, 33 und 34- wurden geprüft und haben sich als wirksam erwiesen.

Die peripher vasodilatatorische Wirkung der erfindungsgemäßen Produkte wurde in Höhe der Femoral-Arterie beim anästhetisierten Hund gemessen. Zu diesem Zweck wurde durch die Femoral-Arterie, deren Parallelarterie abgebunden worden waren, aus der Aorta abgezogenes Blut mit konstanter Fördermenge hindurchgeleitet. Der in der Höhe der Fermoral-Arterie gemessene Perfusionsdruck variiert demnach als Funktion des Widerstandes des durchströmten Gebietes. Die geprüften Produkte und die entsprechenden Lösungsmittel wurden mit einer Dosis von 30 jug/kg unmittelbar in den Kreislauf injiziert. Wenn der Fluß des Blutes konstant gehalten wird, äussert sich eine Gefäß-

030047/0733

erweiterung in einer Verminderung des Perfusionsdruckes. Diese Verminderung wurde mit der Wirkung von Papaverin verglichen, das als Bezugsprodukt benutzt und jeweils für eine Gruppe von 4 Produkten einmal injiziert wurde. In interessierenden Fällen wurden die Produkte in anderen Dosierungen unter den gleichen Bedingungen geprüft.

Die vasodilatatorische Wirkung wurde wie folgt bewertet:

O keine Wirkung (Reduktion von weinger

als 10 mm Hg)

+ 1/3 der Wirkung von Papaverin ++ 2/3 der Wirkung von Papaverin +++ gleiche Wirkung wie Papaverin ++++ stärkere Wirkung als Papaverin

Es wurden die Verbindungen 1, 2, 3, 9, 11, 12, 14, 15, 17, <£>, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 28, 31, 33 und 34 geprüft und als wirksam befunden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben allgemein eine /3-lytische Wirkung. Die Verbindung 5 war in dieser Hinsicht Gegenstand einer vertieften Untersuchung. Die Wirkung auf ßy. -Ee ζ ept or en des Herzens wird gemessen durch die Hemmung der chronotropen Reaktion der Herzohren des Meerschweinchens auf Noradrenalin und die inotrope Reaktion der elektrisch stimulierten linken Herzohren des Meerschweinchens auf Isoproterenol. Die Kardioselektivität wird durch Messen der Gegenwirkung in Höhe der/3p-Rezeptoren der

030047/0733

Trachea des Meerschweinchens ermittelt. Zu diesem Zweck wird eine tracheale Kette durch eine maximale Histamin-Konzentration kontraktiert und die Hemmung der Entspannung durch Isoproterenol gemessen. Die für die Kardioselektivität berechneten Werte werden erhalten, indem die Differenz zwischen den Werten pA^ der chronotropen Reaktion und der Relexation einerseits (erste Spalte) und der inotropen ßeaktion und der Relaxation andererseits (zweite Spalte) gebildet wird. Pur die verschiedenen Experimente wurde pA~ nach der Methode von Van Rossum berechnet (Arch.int. Pharmacodyn., 145, 299 bis 330, 1963). Die Resultate für die Verbindung Nummer 5 der Tabelle I sind in der Tabelle II wiedergegeben.

TABELLE II; /3-lytische Wirkung

	PA,	Wfri	rope Lung	Card:	Lose	dek	tivität
Verbindung		7,	65	Relaxation
		7,	98	der Trachea
Herzöhrchen	-		6,59 1,	53	1	,06
piirqno trope Wirkung	6,	89	8,39 0,	01	-0	,41
5 8,12		6,28 1,	81		-.
PropaiLolol 8,40	5,64 1,	71	1	,25
Metoprolol 6,09
Atenolol - 7,35

Die Differenz von pA^ auf die Herzohren und die Trachea zeigen eine Eardioselektivität der erfindungsgemäßen Verbindung an, die derjenigen der Vergleichsprodukte, nämlich Metoprolol und Atenolol, gleich ist.

Übrigens haben sich die erfindungsgemäßen Produkte in vitro und ex vivo als starke Inhibitoren einer Agglination der Blutplättchen erwiesen. Die Konzentrationen, die eine

030047/0733

50 %ige Inhibition (CI^q) bewirken, sind geringer als diejenigen oder denjenigen vergleichbar, die mit Aspirin lind Indomethacin erhalten werden. Diese hemmende Wirkung wird beobachtet, wenn die Agglination durch Mittel ausgelöst wird wie Thrombofax, Collagen, ADP und Thrombin.

Die Agglination der Blutplättchen wurde nach der Turbulenz-Methode von G.V.R. Born und M.J. Gross gemessen (J.Physiol., 168, 178 bis 195» 1973). Ein zitronensaures, an menschlichen Blutplättchen reiches Plasma wurde 3 Minuten vor der Zugabe des auslösenden Wirkstoffes geimpft. Die Variationen der optischen "Durchlässigkeit werden für eine Zeit von 10 Minuten in einem Agregometer "Chronolog" registriert. Der Test wird doppelt durchgeführt, in Gegenwart des Produktes oder des entsprechenden Lösungsmittels. Die Resultate werden als Prozentsatz der Hemmung der Maximalamplitude der Agglination in Bezug auf Vergleichssubstanzen notiert. Die Konzentration des Produktes, ausgedrückt in Mikromol (juM oder 10" M), welche eine Hemmung der Agglination der Blutplättchen um 50 % unter den Versuchsbedingungen bewirkt (GIj-q), wird anhand der Resultate berechnet, die mit sechs verschiedenen Konzentrationen erhalten werden.

Die Tabelle III gibt die Resultate (Konzentration 5 x Λ0 M und CIcq) an, welche für verschiedene Produkte bezüglich der Hemmung der Agglination der Blutplättchen erzielt wurder·, welche durch Thrombofax induziert wird. Die Mehrzahl der geprüften Produkte, nämlich die Verbindungen 1, 2, 4-, 6 und 7 der Tabelle I, haben eine bessere Hemmwirkung als Aspirin und Indomethacin. Ein Produkt, die

030047/0733

Verbindung 1, war Gegenstand vertiefender Untersuchungen. Die Tabelle IV gibt die Werte von CI<=o ^für dieses Produkt bezüglich der Agglination an, die von ADP, Kollagen, und Thrombin erzielt werden im Vergleich zu den mit Aspirin erzielten Werten (ASA).

In den nachfolgenden Tabellen stimmen die Zahlen in der ersten Spalte mit den Nummern der Verbindungen in der Tabelle I überein.

030947/0733

TABELLE III

Wirkung in vitro auf die durch Thrombofax verursachte Agglination der Blutplättchen

	% Hemmung	"5M)	M +_ E.S.	C.1.50	)	M + E.S.
Ver		+ o			1
bindung	Agglination der Blut-	+ 0	ί::;:;	(10 M	4
	plättchen	+ 2	:;:;;;	8 +	4
1	(5.10-	ί °	je;:;;	8 +	+	2
2	100		N.S.	32 +	5
3	100	+ o		8,5	+	2
4	98	+ 0	*»#%#»	134 +	+	4
5	100	ί ο	·***/*	8,5	3
6	2	+ 5	N.S.	6,7
7	100	-		17 +
8	100	ί 4		-	2
9	100	+ 7	N.S.	-
10	2	-		9 ί
11		+ 3		_	4
12	93	ϊ 3	N.S.	-
13	12	+ 2	:;:;::	17 +
14		ί 2	:::::;	-
15	94	+ 5	N.S.	32
16	3	+ 2	N.S.	56
17	92	+ 3	::::;:
25	98	ί 8	N.S.
26	6	+ 4	N.S.	10
27	6	+ 4	N.S.
28	97	+ 10	N.S.
29	0	-		21
30	0
31	88
32	5

0300A7/0733

TABELIiE III (Forts.)

Ver bindung	% Hemmung Agglination der Blut- plättchen (5.10"5M) +_ E.S.	G.I.50 (10"6M) M _+ E.S.
33	1 + 8 N.S.
34	2+8 N.S.
35	0 + 5 N.S.
36	100 + 0 ::ί:::	13
37	unlöslich
38	4+3 N.S.
39	100 + 0 :::ς:ζ	14
40	■ 100+0 :c:c:i	8
Aspirin	100 + ο ::::::	18 + 7
Indomethacin	loo + ο ::::"	15 + 5

*** = signifikativ verschieden von den Kontrollen ρ >0,001 (Test t)

N.S.= nicht signifikativ verschieden von den Kontrollen

p>0,05 (Test t) Anzahl der durchgeführten Teste = 3·

0300A7/0733

TABELLE IV

GIc₀ der Verbindung 1 und von ASA für die Hemmung der durch verschiedene Mittel ausgelösten Agglination von Blutplättchen

Auslösende Mittel mittlere GI₅₀ (uM) +_ S.E.M.

(Standardabweichung vom Mittelwert)

Verbindung

ADP ΙμΜ 28 + 4 120 + 2

ΙΟμΜ 73 + 3 pas d'effeL ä 100 μΜ

Collagen 0,4-1 [jg/inl 9 + 2 24 + 4

Thrombin 0,125 U/ml 7+4

Aus diesen Sesultaten kann geschlossen werden, daß die Verbindung 1 die Agglination der Blutplättchen gleich stark hemmt, wenn Thrombofax, Kollagen und Thrombin als auslösende Mittel benutzt werden. Die beobachteten Wirkungen sind stärker als diejenigen von Aspirin. Weiterhin bewirken insbesondere die Verbindungen 1 und 7 ^Dei 100 uM die Hemmung von zwei Wellen der durch ADP induzierten Agglination, einer Erscheinung, die bisher nur für Prostacyclin (PGI₂) und Adenosin beobachtet worden ist (Moncada et al., J.Physiol., 2P, 273, 1977). Die bekannten Agglinatior=3-Gegenmittel hemmen tatsächlich nur die zweite Welle der Agglination, die von ADP induziert wird (release reaction). Weiterhin besitzen die Verbindungen 1, 2 und 4 die außergewöhnliche Eigenschaft, eine Blockierung und Umkehrung der von ADP induzierten Agglination zu be-

030047/0733

wirken. Auf diese Weise/bewirken diese Produkte bei einer

-4
Dosis von 2.10 eine Umkehrbarkeit von respektive 70 %·,.-

70 % und 60 %.

Diese Wirkung ist in der Literatur nur für Prostacyclin (PG-Ip) beschrieben (Moncada et al., Prostaglandins, 12, 715, 1976).

Es wurde die Wirkung dieser Produkte auf die Erzeugung des Malonyldialdehyd (MDA) der Blutplättchen ermittelt, ein stabiles Metabolit der Arachidonsäure, um eventuell eine Wirkung auf die Cyclooxygenase der Blutplättchen nachzuweisen. Die Methode bestand darin, das zu untersuchende Produkt 3 Minuten bei 37'⁰C auf das an menschlichen Blutplättchen reiche Plasma einwirken zu lassen, und dann die Produktion des MDA durch die Zugabe von N-Ethylmaleimid 1mM in saurem Milieu die Produktion des MDA zu stimulieren.

. . . ■ ·/■ 030047/0733

Das MDA wird nach Umsetzung mit Thiobarbitursäure colorimetrisch nach der automatisierten Technik gemessen, die von Roncucci et al angegeben worden ist (Throm. Res., 14-, 3, 1979). Die Resultate bei 5.10~^ M sind in der Tabelle V angegeben.

Bei den Konzentrationen, wo die Agglination der Blubplättchen vollständig verhindert wird (Tabelle III), wird die Produktion des MDA der Blutplättchen durch die verschiedenen, geprüften Produkte praktisch nicht beeinflußt. Diese Resultate zeigen, daß die Hemmung der Agglination der Blutplättchen nicht auf eine Inhibition der Cyclooxygenase zurückzuführen ist. Diese Tatsache wird für die vasculäre Cyclooxygenase bestätigt. Tatsächlich hemmen weder die Verbindung 1 noch die Verbindung 7 bei Ratten die Produktion des vasculären Prostacyclin. Der Versuch wurde ausgeführt, indem die Produkte intravenös in einer Dosis von 5 und 10 mg/kg verabreicht wurden. Es wurden die Ratten 10 Minuten nach der intravenösen Verabreichung getötet und deren aorta abdominalis und vena cava interior entfernt. Die Produktion des Prostacyclin wurde unter Verwendung der Agglination der Blutplättchen als Bioversuch bestimmt (Bunting S. et al, Prostaglandins, 12 (6), 713, 1976).

Die aggligationshemmende Wirkung dieser Produkte wurde in vivo bei Affen nach oraler Verabreichung bestätigt. Die geprüften Produkte wurden durch eine Magensonde in Form eines 1%igen Traganthschleimes verabreicht. Das Blut wurde über einer Lösung von 3,8%igem Trinatriumzitrat vor sowie 2, 4, 6 und 24 Stunden nach der Verabreichung entnommen. Die verwendete orale Einheitsdosis betrug 1,25 bis 5 mg/kg für die Verbindung 1 und 2 mg/kg für die Verbindungen 5 und 7· Der Versuch wurde mit zwei Rhesusaffen pro Produkt sowie zwei Affen mit entsprechendem Placebus durchgeführt.

030047/0733 *^A

Die Agglination der Blutplättchen wurde durch Collagen in individuellen Dosen von 1 bis 4 /ug/ml induziert und durch Messung der Maximalamplitude in bezug auf die vor der Behandlung erzielten Werte quantitativ bestimmt.

Tabelle Y

Inhibition des Malonyldialdehyd der Blutplättchen in %

Verbindung Hemmung der Erzeugung von MDA

in %

(5.10 ⁵ M)

1 5 + 5 N.S.

2 18+5 N.S.

3 16 + 5 Έ.S.

4 22+6 N.S.

5 0 + 4

6 28+5 N.S.

7 34 + 6 N.S.

8 0 + 4 Έ.S.

9 0 + 2 ÜT.S. Aspirin 100 + 0 ***

*** signifikativ verschieden von den Kontrollen ρ -C 0,001

(Test t)
N.S. nicht signifikativ verschieden von den Eontrollen

P>0,05 (Test t)
Anzahl der ausgeführten !/"ersuche = 3

030047/0733

Die Tabelle VI zeigt, daß die Verbindung 1 schon in sehr schwacher Dosierung wie 1,25 mg/kg eine feststellbare Hemmung 4 oder 6 Stunden nach der Verabreichung bewirkt. Bei stärkeren Dosen (2, 2,5 und 5 mg/kg) besteht die Wirkund noch 24 Stunden nach der Behandlung. Nach 48 Stunden ist keine Wirkung mehr feststellbar. Versuche, die mit den Verbindungen 5 und 7, verabreicht in einer einzigen oralen Gabe von 2 mg/kg, durchgeführt wurden, haben gezeigt, daß auch für diese beiden Produkte eine meßbare Hemmung der Agglination der Blutplättchen 4 Stunden nach der Verabreichung existiert.

Es ist bemerkenswert, daß Aspirin keinerlei Wirkung bei einer geringeren Dosis als 5 mg/kg bei oraler Verabreichung zeigt.

030047/0733

7ο

TABELLE YI

Wirkung "ex-vivo" der Verbindung 1 auf die Agglination der Blutplättchen, die nach oraler Verabreichung bei Bhesusaffen durch Collagen verursacht wird. >

Dosis

mg/kg p.o.

1,25

Placebo

Affe Maximalampitude der Agglination n° 1 Hemmung

+ 2h +4h +6h + 24 h + 48 h

10
35

4 3

6 100

92

21	5	17
31	-	12
2		3

0 16

2	21	-	100	-	92	-
	10	-	100	-	74
2,5	2	0	100	90	93	-
	10	10	10	100	79	-;
5	35	100	100	100	100	0

030047/0733

Die Verabreichung der neuen Verbindungen nach der Erfindung kann oral in Tagesdosen von 10 mg bis 2 g und auf parenteralem Wege in Tagesdosen von 0,1 mg bis 100 mg erfolgen.

Die erfindungsgemäßen Produkte können in verschiedenen galenischen Formen verwendet werden. Die folgenden Beispiele sind nicht beschränkend und betreffen galenische Rezepturen, die als aktiven Bestandteil, der im folgenden durch den Buchstaben A bezeichnet wird, eine der folgenden Substanzen enthalten:

1- &--(2-n-Octylaminoäthyl)phenoxyJ -J-i

propanol

1- Ö--(2-n-0ctylaminoäthyl)phenoxyJ-3-t-butylamino-2-

propanol

1 - (-4—f2-(2-Ehenyläthy lamino)äthyl] phenoxy )-3-isopropyl amino

-2-propanol

1-/^-(2-n-0ctylaminoäthyL)phenoxyJ-3-propylamino-2-propanol 1-//1— (2-n-0ctylaminoäthyl)phenoxyJ-3-n-octylamino-2-propanol 1-j\~(2-n-Octylaminoäthyl)phenoxyJ-3-(4-phenylbutyl)amino

-2-propanol

i£-4-(2-n-0ctanoylaminoäthyl)phenoxyJ ^-isopropylamino^-

propanol

1-£4-(2-n-Octanoylaminopropyl(phenoxyJ-3-isopropylamino-2-

propanol

1-(4—^2-(2-nonylamino)äthylJ phenoxy)-3-t-butylamino-2-

propanol

^-L^Z(-~(2-n-0ctylaminoäthyl)phenoxyJ-3-(2-isobutyrainidoäthyl)

-amino-2-propanol

1-£4-(2-n-Octylaminoäthyl)pherioxyJ-3-(2-phenylacetamido-

äthyl)amino-2-propanol

1-i?<—(2-n-Octylaminoäthyl)phenoxyJ-3-(2-cyclopentylamido-

äthyl)amino-2-propanol

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Tabletten

A 200 mg

Polyvinylpyrrolidon 32 mg

Mikrokristallin Cellulose 100 mg

Reisstärke 48 mg

Aerosil - . 4 mg

Magnesrumstearat 16 mg

A 10 mg

Mikrokristallin Cellulose 100 mg

Mannitol- 160 mg

Aerosil 3 mg

Magnesiutristearat 3 mg

Geleekapseln

A 100 mg

Gelatine 18 mg

Amidonstärke 100 mg

Lactose 50 rag

Hydro genier fees filctnusöl 12 mg

A 25 mg

Stärke 200 mg

Lösliche Stärke 25 mg

Polyäthylenglycol 6000 15 mg

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feAD ORIGINAL

-J&3 -

Emulsion

A 100 mg

Olivenöl 30 mg

Tween 80 10 mg

Sorbitol 200 mg

Konservierungsmittel 20 mg

Entmineralisiertes Wasser ad 1 ml

A 80 mg

Mygliol 320 mg

Span 60 20 mg

Saccharose 400 mg

Konservierungsmittel 20 mg

Geschmacksstoff 20 mg

Entmineralisiertes Wasser ad 1 ml

In,]' ekt ions lösung

A 10 mg

Öl für die Injektion ad 1 ml

A 1 mg

Äthylalkohol 30 mg

Propylenglycol · 100 mg

Wasser für die Injektion ad 1 ml

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Zäpfchen

A 300"mg

Ascorbinsäure 30 mg

Polyäthylenglycol 3000 mg

A 100 mg

Butylhydroxyanisol 20 mg

Halbsynthetische G-lyceride 2080 mg

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   in der IL eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 oder 16 C-Atomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1,2, 3 oder 4 C-Atomen bedeutet, die durch 1 oder mehrere Phenylgruppen oder eine Phenoxygruppe substituiert ist, die ihrerseits durch 1 oder mehrere Halogenatome wie Fluor, Chlor oder Brom oder 1 oder mehrere, lineare oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1, 2 oder 3 C-Atomen substituiert sein können,

   Ep Wasserstoff oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1, 2 oder 3 C-Atomen bedeutet,

   S, eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 oder 16 C-Atomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; eine lineare oder verzweigte Alkenylgruppe mit 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder. 12 C-Atomen, eine lineare oder verzweigte Alkinylgruppe mit 3, 4-, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen bedeutet, die durch eine lineare oder verzweigte Alkylcarboxamido-

   gruppe mit 1, 2, 3₅ 4, 5 oder 6 C-Atomen, eine Cycloalkylcarboxamidogruppe mit 3» 4-» 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, 1 oder mehrere Phenylgruppen oder eine Phenoxygruppe substituiert ist, von denen die Alkylcarboxamidogruppe ihrerseits durch eine Phenyl— oder Phenoxygruppe und die Phenyl- und Phenoxygruppen ihrerseits durch 1 oder mehrere Halogenatome wie Fluor, Chlor oder Brom, 1 oder mehrere, lineare oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1, 2 oder 3 C-Atomen, eine Methylendioxy- oder eine Carboxamidogruppe substituiert sein können, und

   C=X die Gruppe CHp, CO oder eine Gruppe CHB- bedeutet, in der R^. für eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen steht,

   sowie die mit nichttoxischen, pharmazeutisch brauchbaren Säuren gebildeten Ester und Salze dieser Derivate.

   2. Derivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn in der allgemeinen Formel (I) R^ eine Alkylgruppe mit 1, 2, 3> 4-, 5 oder 6 C-Atomen oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1,2, 3 oder A C-Atomen bedeutet, die durch eine Phenyl— oder Chlorphenylgruppe substituiert ist,

   C=X eine Gruppe CHg oder eine Gruppe CHR^ bedeutet, in der Hq_ für eine Alkylgruppe mit 1,2, 3 oder 4- C-Atomen steht.

   3. Derivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I)

   E₁ eine Alkylgruppe mit 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 oder 16 C-Atomen bedeutet.

   4-. Derivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I)

   R. eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 C-Atomen bedeutet.

   5. Derivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I)

   R_x, eine Alkylgruppe mit 5 his 16 C-Atomen bedeutet.

   6ο Derivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I)

   R^ eine Alkylgruppe mit 5 bis 12 C-Atomen bedeutet.

   7« Derivat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I)

   R, eine Alkylgruppe mit 3 "bis 10 C-Atomen bedeutet.

   8ο Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I)

   R-, eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 C-Atomen bedeutet

   9= Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I)

   R^ eine Alkylgruppe mit 3 oder M- C-Atomen oder eine Alkylgruppe mit 2, 3 oder 4 C-Atomen bedeutet, die durch eine Phenyl- oder Phenoxygruppe substituiert ist.

   10. Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I)

   R^ eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 C-Atomen bedeutet.

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   301682?

   11. Derivat nach Anspruch 1, daduxch gekennzeichnet, daß es von einer der folgenden Verbindungen gebildet wird:

   1 - [4-(2-n-Octylaminoäthyl)phenoxyj -J-isopropylamino^-

   propanol

   1- |4-(2-n-0ctylaminoäthyl)phenoxyJ-3~t-butylainino*-2-

   . propanol

   1-(4— [2-(2-Ehenyläthylamino)äthyl]phenoxy)-3-isopropyl-

   amino~2--propanol

   1_^4_(2-n-0ctylaminoäthyl)phenoxyJ-5-propylsumino-2-

   propanol

   1 -[4-(2-n-Octylarainoäthyl )phenoxyj -J-n-octylamino^-

   propanol

   1 - [^- ( 2-n-Octylaminoäthyl )phenoxy] -3- (^- phenylbutyl)

   amino-2-propanol

   1[-Μ— (2-n-Octanoylaminoäthyl)phenoxyJ-3-isopropylamino

   -2-propanol

   1-[4-(2-n-0ctanoylaminopropyl}phenoxyJ-3-isopropylamino-

   -2-propanol

   1- (4-[2-(2-Nonylamino)äthyl] phenoxy)-3-t-butylamino-2-

   propanol

   1- W-(2-n-Octylaminoäthyl)phenoxy]-3-(2-isobutyramido-

   äthyl)-amino-2-propanol

   _ [/)-_ ( 2-n-Octylaminoäthyl )phenoxy] -3- ( 2-phenyl ace tamido

   äthyl)amino-2-propanol

   -[4-(2-n-0ctylaminoäthyl)phenoxyJ-3-(2-cyclopentyl-

   amidoäthyl)amino-2-propanol

   12. Verfahren zur Herstellung von Ehenyläthylamin-Derivaten der allgemeinen Formel (I) sowie von Estern und Salzen dieser Derivate, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

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   umgesetzt wird, in der

   B die Phenäthylamin-Kette der Derivate der allgemeinen Formel (I) oder eine Zwischenkette bedeutet, aus der die Phenäthylamin-Kette erzeugbar ist, und

   Q eine der folgenden Gruppen bedeutet:

   -OH, OCH₀-CHO]I-CH₀Z, -OCH. -CH-CIf , -OCH.-CHOH-CHOH-CH NH-CO-R Z 2 2 ν / 2 2 2 ο

   -OCh-CIIOH-CH-N=CRJ*.,, -OClL-CH-CH , -OCH₀-CHOH-CH NR -CO-NILR , 2 267 Z|| ζ Zj Δ

   O N-R \ / -> C il

   ^W2

   sowie auch-OCH₂-CHOH-CH₂-IiHR-,, wenn B die erwähnte Zwischenkette bedeutet,

   wobei in diesen Gruppen

   R^ eine der oben angegebenen Bedeutungen hat,

   Z ein Halogenatom wie Chlor, Brom oder Jod, NHp oder OSO₂R₁₀ bedeutet, wobei R._Q eine Alkylgruppe mit 1· bis 4-C-Atomen, einen aromatischen Kern wie Phenyl oder Tosyl oder eine Gruppe bedeutet, die leicht einer Substitutiorareaktion mit einem Amin zugänglich ist, wie beispielsweise eine Tosyl- oder Mesylgruppe,

   Rc eine solche Bedeutung hat, daß EgCIi₂ die obengenannte Gruppe R^ repräsentiert,

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   eine solche Alkylgruppe ist, daß die Gruppe CH-R₇

   k mit der Bedeutung von R₅. kompatibel ist, und

   O=W₂ eine Carbonyl- oder Methylengruppe bedeutet.

   13. Verfahren nach Anspruch 12, .dadurch gekennzeichnet, daß, wenn in der Verbindung der allgemeinen Formel (II) Q eine der Gruppen

   OCH₀-CH-CH₀ oder OCH₀-CHOH-CH₀-Z

   bedeutet, in denen Z eine der oben angegebenen Bedeutungen hat, diese Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R₅-Z' umgesetzt wird, in der R, eine der oben angegebenen Bedeutungen hat und Z¹ eine der für Z angegebenen Bedeutungen hat, jedoch unter der Bedingung, daß für diese Reaktion Z oder Z¹ die NH₂-Gruppe bedeutet.

   14. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn in der allgemeinen Formel (II) Q die Hydroxygruppe bedeutet,,diese Verbindung mit einer Verbindung der Formel

   ^HV :

   oder N-R₇,

   umgesetzt wird, in denen Z" ein Halogenatom wie Chlor, Brom oder Jod oder eine Gruppe bedeutet, die leicht einer Substitutionsreaktion mit einem Amin zugänglich ist, wie beispielsweise eine Tosyl-oder Mesylgruppe,

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   und Ra die Gruppe -CH₂-CHOH-CH₂-NHR, bedeutet, in der R₅. eine der oben angegebenen Bedeutungen hat.

   15· Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß in der Verbindung der allgemeinen Formel (II) Q eine der Gruppen

   OCh₂-CHOH-CH₂-NH-CO-R₆ oder OCH₂-CHOH-CH₂-N=CR₆R₇

   bedeutet, in denen R^. und Rr; die oben angegebenen Bedeutungen haben, diese Verbindung reduziert wird.

   16. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß dann, wenn in der Verbindung der allgemeinen Formel (II) Q die Gruppe

   -OCH₀-CH-CH₀ 2 ι ι 2

   0 N-R₂ \/ ⁵

   ti

   bedeutet, in der R, und C=W₂ die oben angegebenen Bedeutungen haben, diese Verbindung einer Hydrolyse unterworfen wird.

   17. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß dann, wenn in der Verbindung der allgemeinen Formel (II) Q die Gruppe

   -OCH₀-CIiOHCH₀-N-CO-NHR_x 2 2 ι 3

   ^R3

   bedeutet, in der R₃, eine der oben angegebenen Bedeutungen hat, diese Verbindung einer Thermolyse unterworfen wird.

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   18. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

   in der Rp eine der oben angegebenen Bedeutungen hat und Q¹ die Propanolamin-Kette der allgemeinen Formel (I), eine in die Propanolamin-Kette transformierbare Zwischenkette , Wasserstoff oder eine Schutzgruppe für die Phenolfunktion bedeutet, wie eine Benzyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, Alkylthiomethyl-, Alkoxymethyl-, Acyl- oder Benzoylgruppe sowie eine lineare oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 4· C-Atomen oder eine Trialkylsilylgruppe,

   mit einer Verbindung der Formel R^-C-Y¹ umsetzt, in der

   Ry. und X die oben angegebenen Bedeutungen haben,

   Y¹ und X Wasserstoff, ein Halogenatom wie Chlor oder Brom, eine Gruppe, die leicht einer Substitutionsreaktion zugänglich ist, wie eine Tosyl-, Mesyl- oder Acyloxygruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Alkyloxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis Λ C-Atomen bedeutet, welche der oben angegebenen Gruppe R^ .entspricht, bedeuten und endlich Y oder Y' auch ETH₂ bedeuten kann,

   und daß diese Reaktion eventuell von einer Reduktion des Amids zu einem Amin oder eines Imins zu einem Amin gefolgt wird, Je nach der Bedeutung von X, Y und Y¹.

   19. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

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   (XXI)

   in der T eine Hydroxylgruppe, ein Halogen wie Chlor oder Brom, eine Alkylgruppe mit der Bedeutung von Ro eine Alkoxy- oder Acyloxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet,

   mit einem Amin der allgemeinen Formel R. -CHR^, -NH^ umsetzt, eventuell mit anschließender Reduktion.

   20. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder eines von deren Salzen oder Estern in Verbindung mit einem oder mehreren geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen und gegebenenfalls anderen therapeutischen Wirkstoffen enthält.

   21. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Dragees, Granulaten, Tabletten, Kapseln, Lösungen, Sirups, Emulsionen oder Suspensionen vorliegt, welche die in der galenischen Pharmazie klassischen Zusätze und Trägerstoffe enthält.

   22. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß sie wenigstens eine der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in Lösung enthält, insbesondere in sterilem Wasser oder einem öl wie Erdnußöl oder Äthyloleat.

   25« Verfahren zur Verwendung der Derivate der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man sie oral

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   in Tagesdosen von 10 mg bis 2 g und intravenös in Tagesdosen von 0,1 ig bis 100 mg verabreicht.

   24. Verfahren zur Verwendung von Derivaten nach der allgemeinen Formel (I) zur Behandlung des Bluthochdruckes und cardiovasculärer Erkrankungen wie Arteriosklerose, Thromboembolien, Angina pectoris, Myokardinfarkt und Herzrhythmusstörungen.

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