NO801286L - Fremgangsmaate ved fremstilling av benzimidazolderivater - Google Patents

Description

Nærværende oppfinnelse vedrører benzimidazolderivater og estere og salter av disse forbindelser, deres fremstillirigsfrem-gangsmåter, farmasøytiske blandinger som inneholder minst ett av disse derivater såvel som deres anvendelsesmetode.

Derivater ifølge oppfinnelsen har den-generelle formel I

hvor R-, betegner en rettkjedet eller forgrenet rest C-^,^2' ^3' ^4' ^5' ^"6'<*>"7' ^~8' ^<*>9'<*>~10'<*>~~11' ^12' ^13' ^"14' ^"15'^16'^17^^-^-^^ ^18'^cyklo— alkylrest C^, Q4, C5, Cg, C 7 eller Cg, en rettkjedet eller forgrenet alkylrest C-^, C2, C^, C^eller C^substituert med en eller.flere rester valgt fra, gruppen bestående av: - fenyl-, fenoksy-, fenyltio-, fenylsulfinylrester , - fenyl-, fenoksy-, fenyltio-, fenylsulfinylrester substituert med én eller flere rettkjedete eller forgrenete alkylrester C-^, . C2, C^eller C^, med en eller flere rettkjedete eller forgrenete alkoksyrester Cl'C2' C3 e^ er C4' me^ en^etylendioksyrest, ett eller flere halogenatomer, slik som fluor, klor eller brom. - rettkjedete eller forgrenete alkylkarboksamidogrupper C-^, C2, C^, C^, C^eller Cg eventuelt substituert med en fenyl- eller fenoksyrest, - cykloalkylkarboksamidogrupper C-^, C^, C^, Cg, C^eller Cg,

R2betegner hydrogen, en eller flere rettkjedete eller forgrenete alkylrester C-^, C2, C^eller C^, ett eller flere halogenatomer, slik som fluor, klor og brom,

! ■ '

R-^betegner hydrogen, en eller flere rettkjedete eller forgrenete alkylrester C-^, C2, C3 eller C^,

én eller flere rettkjedete eller forgrenete alkoksyrester C-^, C2, C3 eller C^, ett eller flere halogenatomer, slik som fluor, klor og brom, én eller flere nitrogrupper..

Ifølge en fortrukken utførelsesform av oppfinnelsen vedrører denne forbindelser med formel I hvor R-^betegner én rettkjedet eller forgrenet alkylrest G3-C]:2'en cykloalkyl C^-Cg rest,

et rettkjedet eller forgrenet alkyl C2_<~5substituert med en eller flere rester valgt fra .gruppen omfattende:

- fenyl-, fenoksy-, fenyltio-, fenylsulfinylrester,

fenyl-, fenoksy-, fenylti<p->, fenylsulfinylrester,substituert med én eller to metylrester, med én eller metoksyrester, med en metylendioksyrest, med ett eller to halogenatomer, slik som fluor og klor, - rettkjedete eller forgrenete alkylkarboksamido C^-C^ grupper eventuelt substituert med en fenyl- eller fenoksygruppe-,

- cykloalkylkarboksamido C^-Cg grupper,

R2betegner hydrogen, en eller to metylrester, en eller to metoksyrester, ett eller to halogenatomer, slik som fluor eller klor,

R3betegner hydrogen, en eller to metylrester, en eller to metoksyrester, att eller to halogenatomer slik som fluor, klor eller brom, en eller to nitrogrupper.

En foretrukken forbindelseklasse med formel I er den, hvori R^betegner en rettkjedet eller forgrenet alkyl C-^-Cg rest, en rettkjedet eller forgrenet alkyl C2-<~4 rest substituert med en rest valgt fra gruppene omfattende:

- fenyl-, fenoksy-, fenyltiorester,

- fenyl-, fenoksy-, fenyltiorester substituert med en eller to metylrester, med en eller to metoksyrester, med en metylen-■ dioksyrestj

R2betegner hydrogen, en eller to metylrester, en eller to metoksyrester,

R 3 betegner hydrogen, en metylrest, en metoksyrest, en nitro-' j gruppe.

En spesiell klasse av produkter ifølge oppfinnelsen omfatter produkter med formel I, hvori

R-^ betegner en rettkjedet eller forgrenet alkyl C6-ciq rest, R2og R^betegner hydrogen.

Spesielt foretrukne er de produkter med formel I, hvori

R-^betegner en rettkjedet eller forgrenet alkyl ^ 2~ C^ rest,

en rettkjedet eller forgrenet alkyl C2-C4rest substituert med en rest valgt fra gruppen bestående av:

- fenyl- og fenoksyrester,

- fenyl- og fenoksyrester substituert med en eller to metylrester, med en eller to metoksyrester,

R2og R3betegner hydrogen.

De produkter med formel I er de mest interessante, hvori

R-^ betegner en isopropyl-, t-butyl-, 2-fenoksyetyl-, (1-metyl-3-f enyl) propyl-, (l-metyl-4-f enyl) butyl-, ,4-fenylbutyl-, 2-(3-, 4--dimetoksyfenyl)etylrest,

R2og R^ betegner hydrogen.

Eksempler på forbindelser ifølge oppfinnelsen er:

. 2- [4- (3-imospropylamino-2-hydroksypropoksy) fenyl/benzimidazo.l 2- /4- [3 (2-fenoksyetylamino)-2-hydroksypropoksy'J fenyl7benzimidazol

2-/3-[3-/ 2-(3,4-dimetoksyfenyletyl)aming/-2-hydroksypropoksy]-fenyl7benzimidazol 2-[4-(3-t-butylamino-2-hydroksypropoksy)fenyl]benzimidazol. 2-[4-(3-n-oktylamino-2-hydroksypropoksy)fenyl]benzimidazol. 2-[4-(3-n-oktadecylamino-2-hydroksypropoksy)fenyl]benzimidazol. 2-/4-[3-(2-oktylamino)-2-hydroksypropoksy]f enyl).7benzimidazol. 2-/4-[3-(2-fenylacetamidoetyl)amino-2-hydroksypropoksy]fenyl7~benzimidazol

2-/4"-: [ 3- (2-isobutyramidoetyl) amino-2-hydroksypropoksy ] f enyl/- benzimidazol

2-/4- [ 3- (2-cyklopentylamM oetyl) amino"-2-hydroksypropoksy ] fenyl7-benzimidazol 2-[4-(3-isopropylamino-2-hydroksypropoksy)-3-bromfenyl]benzimidazol.

2-[4-(3-isopropylamino-2-hydroksypropoksy)-3-metoksyfenyl]benzimidazol 2-[4-(3-isopropylamino-2-hydroksypropoksy)-2,6-dimetylfenyl]-benzimidazol

2-[4-(3-isqpropylamino-2-hydroksypropoksy)-fenyl]-5(6)nitro-benzimidazol.

Egnete estere av oksypropanolaminer ifølge oppfinnelsen er f.eks. estere avledet fra alifatiske karboksylsyrer bestående av opp til 20 karbonatomer, slik som eddiksyre, palmitinsyre, stearinsyre eller oleinsyre, og estere avledet fra aromatiske karboksylsyrer bestående av opp til 10 karbonatomer, slik som benzosyre, såvel som deres addisjonssalter med syrer.

Hvis derivater ifølge formel I foreligger som addisjonssalter med syrer kan de omdannes ved hjelp av vanlige fremgangsmåter til deres-fri base eller, til salter med andre syrer.

De mest vanlig anvendte salter er addisjonssalter med syrer, spesielt addisjonssalter med ikke-giftige, farmasøytisk an-vendelige syrer omfattet av egnéte uorganiske syrer, f.eks. saltsyre, svovel- eller fosforsyre eller egnete organiske syrer, slik som alifatiske, cykloalifatiske, aromatiske, arali-fatiske eller heterocykliske, karboksyl- eller sulfonsyrer, f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, glukonsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, askorbin-syre, glukuronsyre, maleinsyre, fumarsyre, pyrodruesyre, aspar-tinsyre. glutaminsyre, benzosyre, antranilsyre, hydroksyben-zoesyre, salicylsyre, fenyleddiksyre, mandelsyre, embonsyre,metansulfonsyre, etansulfonsyre, pantotensyre, toluensulfonsyre, sulfanilsyre, cykloheksylaminosulfonsyre, stearinsyre,alginsyre, p-hydroksypropionsyre, p-hydroksysmørsyre, oksal-syre, malonsyre, galaktarsyre, galakturonsyre. Disse salter kan også avledes fra naturlige eller ikke-aminosyrer., slik som lysin-, glycin-, arginin-, ornitin-, asparagin-, gluta-min-, alanin-, valin-, treonin-, seri-n-, leucin-, cystein-syre og lignende.

i

i t

Forbindelsene med formel I omfatter minst ett asymmetrisk kar-bonatom og eksisterer således som optiske isomerer eller race-miske forbindelser. Alle disse former danner en del av oppfinnelsen.

De optiske isomerer kan erholdes ved gjenoppløsning av racemi-ske forbindelser ifølge vanlige fremgangsmåter, f.eks. ved dan-. neise av diastereoisomere salter ved innvirkning av optisk aktive syrer, slik som vinsyre, diacetylvinsyre, tartranilsyre, dibenzoylvinsyre, ditoluoylvinsyre og separering av den diastereoisomere blanding f.eks. ved krystallisasjon eller kromato-grafi, deretter frigjøring av de optisk aktive baser fra dissesalter. De optisk aktive forbindelser med formel I kan ogsåerholdes ved å anvende optisk aktive utgangsprodukter. De foretrukne .optiske isomerer av forbindelsene med formel I er de med (S) konfigurasjonen ved nivået for karbonatomene som bærer alkoholfunksjonen i oksypropanolaminkjeden.

Generelt oppviser derivatene ifølge oppfinnelsen noen aktiviteter på det kardiovaskulære system, f.eks. aktiviteter som hemmer blodplateagglutinering, antihypertensive,■3-blokkerende, lokalt ane.st.etiske, antispasmodiske, perifere vasodilatoriske, hypolipidemiske, antithrombosiske, antiarrhytmiske aktiviteter og/eller aktiviteter på sentralnervesystemet, f. eks. en beroligende aktivitet.

Disse egenskaper gjør at man kan påtenke anvendelse av produktene ifølge oppfinnelsen i profylaksen og behandlingen av hypertensjon og kardiovaskulære sykdommer, slik som athero-scelerose og anginapectoris, myokardial infarkt og rytmeti-ske forstyrrelser.

Mere spesielt er det blitt funnet at noen<p>rodukter ifølge oppfinnelsen har en viktig virkning ved selektiv blokkering av 3^adrenergiske reseptorer. Forbindelsene som er i besiddelse av denne selektive effekt har en høyere spesifisitet for kardiale Ø-adrenergiske reseptorer ( P>\) enn for |3-adrenergiske reseptorer for perifere blodkar og bronchiålmuskler (P^) .

I

Denne kardioselektivitet tillater at man kan påtenke bruk av produktene ifølge oppfinnelsen til pasienter som lider av ast-ma og kroniske pulmonale forstyrrelser, såvel som til de som lider av perifere arteriske insufficienser. Dessuten representerer produktene, ifølge oppfinnelsen hverken noen p-mimetisk aktivitet (partielle antogonister), eller membranvirkninger, slik som det kan sluttes fra fraværet av modifikasjoner i hyppigheten av hjertekammer-kontraksjon i noen retning.

Det er også blitt iakttatt at. noen av produktene ifølge oppfinnelsen er i besiddelse av en viktig antihypertensiv aktivitet som er hurtig og av en langvarig virkning. Dette skiller nevnte spesielle forbindelser fra (3-blokkerende midler som for tiden anvendes i tera<p>eutika ved behandlingen av hypertensjon.

Det er også blitt iakttatt at produktene ifølge oppfinnelsen samtidig var utstyrt med en vi ktig blokkerende aktivitet

for de 3^ adrenérgiske reseptorer og med en viktig perifer vasbdilatorisk aktivitet.

Det er allerede kjent at perifere vasodilatoriske midler er gjenstand for en økende interesse ved behandlingen av hyper-tensjdn. Det har imidlertid syntes som om nevnte midler har uønskete bieffekter, slik som f.eks. tachycardi, som det er nød-vendig å senke ved samtidig administrering av et p-blokkerende middel. E.t molekyl som samtidig har (3-^-blokkerende egenskaper og perifere vasodil.atoriske egenskaper er således av virke-lig terapeutisk interesse.

Nærværende oppfinnelse omfatter også farmasøytiske blandinger som som aktiv bestanddel omfatter minst én forbindelse med den generelle formel I og/eller ett av dens salter eller én av dens estere med en farmasøytisk eksipient. Disse blandinger fremstilles slik at de kan administreres oralt, rektalt

eller parenteralt.

t

■ ■!

I

Således kan f.eks. blandinger for oral administrering være væsker eller faste stoffer og fremstilles som tabletter, kap-sler, granuler, pulvere, siruper eller suspensjoner. Slike blandinger omfatter additiver og eksipienter som vanligvis anvendes i galenisk farmasi, inerte fortynningsmidler, desinte-greringsmidler, bindemidler og smøremidler, slik som laktose, stivelse, talkum, gelatin, stearinsyre, kiselsyre, magnesium-stearat, polyvinylpyrrolidonfkalsiumfosfat, kalsiumkarbonat og lignende.

Slike formuleringer kan fremstilles for å forsinke desintegre-ring og følgelig den aktive forbindelses aktivitetsvar-ighet.

De vandige suspensjoner., emulsjonene og de oljeaktige onpløs-ninger fremstilles.i nærvær av søtningsmidler, slik som deks-trose eller glycerol, parfymerende midler, slik som vanillin f. eks .# og-kan o.gså inneholde tykningsmidler, fuktemidler, preserveringsmidler.

De oljeaktige emulsjoner og oppløsninger fremstilles i en olje av vegetabilsk eller animalsk opprinnelse og kan inneholde emulgerende, parfymerende, dispergerende, søtnings-, og anti-oksydasjonsmidler. For parenteral administrering anvendes ste-rilt vann, en vandig oppløsning av polyvinylpyrrolidon, pea-nøt.tolje, etyloleat og lignende som bærer. Disse vandige eller oljeaktige injiserbare oppløsninger kan inneholde fortyknings-, fukte-, dispergerings- og gelerende midler.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles ifølge de.føl-gende fremgangsmåter som danner en del av oppfinnelsen og som defineres i det følgende.

I de tilfeller av disse fremgangsmåter som foranlediger fremstilling av nye mellomproduktforbindelser, danner også disse nye forbindelser og også de anvendte fremgangsmåter for deres fremstilling en del av denne oppfinnelse.

Syntesen av oksypropanolaminkjeden kan finne sted ved ethvert trinn.ved oppbygningen av benzimidazolkjernen, og også.dannel-sen av benzimidazolkjernen'kan finne sted ved ethvert trinn av syntesen av oksypropaholamin.

A. Syntese for oksypropanolamink j eden

Fenoksypropanolaminderivatene og deres salter fremstilles med fordel fra en forbindelse med formel II: eller eventuelt, ifølge betydningen av Q, fra et salt av en forbindelse med denne formel, hvor Q betegner en av de følgende grupper:

hvor R-^ er som foran angitt, Z er et halogenatom, slik som klor, brom eller jod, en amino NH2gruppe eller en gruppe' som lett kan foranledige en substitusjonsreaksjon, slik som f.eks. en gruppe OSC^Rg, hvor Rg er en alkyl C-^-C^rest eller en alifatisk kjerne eller en aromatisk kjerne slik som fenyl eller to-lyl, slik at grupper slik som tosyl eller mesyl dannes, R^er slik at R5CH2 betegner resten R-^, Rg er en alkyl C-^-C^ rest, slik at resten.R5-CHRg er forenelig med betydningene gitt for R^, C=W2 betegner en karbonyl- eller metylengruppe, slik at heterosyklusen er et oksazolidon eller et oksazolidin, B betegner benzimidazolkjernen eventuelt substituert med restenR2slik som angitt for den generelle formel eller denne benzi-midazolkjerne ved ethvert oppbygningstrinn, slik som beskrevet under paragraf B.

Denne grunnleggende generelle metode omfatter adskillige va- i rianter som beskrives nedenfor.

A.l. Ifølge denne første variant alkyleres et fenolderivat III ifølge skjemaet: hvor Z" betegner et halogenatom, slik som klor, brom, jod eller en gruppe som er i stand til å foranledige en substitusjonsr reaksjon med et amin, slik som tosyl- eller mesylgrupper, R2og B har de tidligere angitte betydninger, R^betegner gruppene: .

hvor R-^, Z og W2har foran angitte betydninger..

Ved denne fremgangsmåte kan reaksj onen utføres fortrinnsvis ved anvendelse av en basisk forbindelse som dehydrohalogene-ringsmiddel, i et egnet oppløsningsmiddel ved en temperatur mellom romtemperatur og 200°C. Som eksempler på egnete oppløs-midler kan nevnes en lavere alkohol, slik som metanol, etanol eller isopropanol, et keton, slik som aceton, en eter slik som dioksan, dietyl- eller dimetyleter av dietylenglykol,

et aromatisk eller alifatisk hydrokarbon, slik som benzen, toluen eller petroleumeter. Som eksempler på basiske forbindelser kan angis nåtriumhydroksyd,' kaliumhydroksyd, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriummetoksyd, natriumhydrid, na-triumamid, kalium t-butoksyd, pyridin, N-dimetylanilin og trietylamin.

i

A.2. Ifølge denne variant alkyleres et amin IV for å danne produktet V: .

hvor R-^, R2, B og Z<1>er som tidligere angitt. Reaksjonen finner med fordel sted i et inert organisk oppløsningsmiddel, slik som klorerte hydrokarboner f f.eks. kloroform eller diklormetan, aromatiske eller alifatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen eller også acetonitril og etere. Temperaturen ligger mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens tilbake-løpstemperatur. Reaksjonen kan med fordel finne sted i nærvær av en organisk base, slik som pyridin, trietylamin eller.N-di- ' metylanilin eller av en uorganisk base, slik som hydroksyder, karbonater og bikarbonater av alkali- eller jordalkalimetaller. eller av finmalt kaliumoksyd.

En variant av denne fremgangsmåte illustreres nedenfor.

r^, R2, B og Z<1>er som tidligere angitt.

Det vil sees at denne reaksjon og den foregående er to alkyle-ringsreaksjoner av et primært amin til et sekundært amin.. Det er innlysende at arbeidsbetingelsene for begge disse .reak-sjoner er fullstendig sammenlignbare. t Det skal bemerkes at det., noen ganger er interessant å danne oksiran VII kvantitativt ved å behandle forbindelsen VI med et basisk middel, slik som

i

hydroksyder av alkali" eller jordalkalimetaller eller alkoksy-' der av alkalimetaller, og deretter reagere dette oksiran med et amin slik som foran beskrevet. Denne variant danner gjen-standen for paragraf A6.

A.3. Ifølge denne fremgangsmåte underkastes et primært amin en acylering fulgt av en reduksjon for å danne forbindelsen V ifølge skjemaet:

hvor R-^, R2og 'B har foran angitte betydninger, R^er slik at Rj-CH2 betegner resten R-^ og Y betegner et halogen, slik som klor eller brom eller en god avgående gruppe, slik som tosyl-mesyl-eller acyloksygrupper.

Reaksjonen finner med fordel sted i et inert organisk oppløs-ningsmiddel, slik som klorerte hydrokarboner, f.eks. kloroform eller diklormetan, aromatiske eller alifatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen eller petroleter, alkoholer, slik som metanol og etanol eller også acetonitril og etere. Temperaturen ligger mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens tilba-keløpstempératur. Reaksjonen kan med fordel utføres i nærvær av en organisk base, slik som pyridin, trietylamin eller N-dimetylanilin eller en uorganisk base, slik som hydroksyder,

karbonater og bikarbonater av.alkali- eller jordalkalimetaller og finmalt kaliumoksyd. Reaksjonen fullendes'ved reduksjon av amid

til amin. Mange fremgangsmåter er blitt beskrevet for utfø-relse av en slik reduksjon. Det kan f.eks. nevnes hydrogene-ring i nærvær av Raney-nikkel eller kuprikromitt i inerte oppløsningsmidler slik som lavere alkoholer, f.eks. metanol eller etanol eller også eddiksyre, reduksjon av litiumalumi-

I

.. ■ i

hydrid i etere slik som dietyleter, dioksan eller tetrahydrofuran.

Hvis, i den foran beskrevne fremgangsmåte Y betegner hydrogen eller en alkylrest er det slik dannete mellomprodukt et imin VIII som fører til forbindelse V ved reduksjon.

hvor , og B er blitt beskrevet tidligere. R^betegner en alkyl C-^-C^rest slik at resten CH-Rg er • forenelig med betydningene gitt for R^. 5

Kondensajsonsreaksjonen utføres i et inert organisk oppløs-ningsmiddel, fortrinnsvis ikke blandbart med vann, slik som f .eks. aromatiske hydrokarboner, f.eks. benzen, toluen eller petroleumeter, klorerte oppløsningsmidler slik som karbontetraklorid eller kloroform eller etere. Reaksjonen finner med fordel sted ved en høyere temperatur enn romtemperatur. En syrekatalysator, slik. som saltsyre, svovelsyre og p-toluensulfonsyre tilsettes vanligvis til reaksjonsblandingen.

Reduksjonen utføres i nærvær av hydrogen og én hydrogenkatalysa-tor, slik som platina, platinaoksyd eller palladium på karbon i et oppløsningsmiddel slik som metanol, etanol, etylacetat i iseddiksyre ved vanlig trykk og mere fordelaktig ved et høyere trykk, eller med et alkalimeta-llhydrid, slik som na-triumborhydrid i et oppløsningsmiddel slik som metanol eller aluminiumlitiumhydrid i et oppløsningsmiddel slik som eter i A.4. Ved hjelp av denne nye fremgangsmåte hydrolyseres et oksazolidon IX eller et oksazolidin X til propanolamin ifølge skjemaet: -

Hydrolysen av disse heterocykliske forbindelser utføres vanligvis i et vandig surt medium. Syren kan være mineralsyre, slik som f.eks. saltsyre, svovelsyre, fosforsyrereller organisk syre slik som f.eks. eddiksyre. I noen tilfeller kan det være fordelaktig, for å aksellere reaksjonen, å bringe temperaturen for reaksjonsblandingen fra romtemperatur til tilbakeløpstemperatur.

A.5. Ifølge denne fremgangsmåte oppbygges oksypropanolaminkjeden fra et acetal eller fra et cetal av et glykol XI iføl-ge skjemaet:

hvor Rj_, R2og B er som tidligere definert, R 7 og Rg, som kan være identiske eller forskjellige, representerer hydrogen

eller en rettlinjet eller forgrenet alkyl C-^-C^rest, og Rg. betegner en rettkjedet eller forgrenet alkyl c^-c^ rest eller en aromatisk kjerne,, slik som en fenylrest eller en tosylrest.

Forbindelsen XI hydrolyseres .i et vandig surt medium. Syren kan velges fra uorganiske syrer, slik.som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre eller fra organiske syrer, slik som eddiksyre eller propionsyre. Det kan være fordelaktig å oppvarme reaksjonsblan-dirgen svakt for å utføre eller fullende reaksjonen. Diolet XII erholdt på denne måte behandles med et sulfonsyreklorid for å omdanne den primære hydroksylrest til en god avgående gruppe. Denne reaksjon utføres i et inert organisk oppløsningsmiddel, slik som klorerte hydrokarboner, f.eks. kloroform eller diklormetan eller slik som aromatiske eller alifatiske hydrokarboner, f.eks. benzen, toluen eller petroleter eller slik som etere, f. eks..dietyleter, dioksan eller tetrahydrofuran. Reaksjonen av forbindelsen XIII med aminet er en alkyleringsreaksjon beskrevet i fremgangsmåte A.2..

Det skal endelig bemerkes at denne fremgangsmåte gjør det mulig selektivt å oppnå fenyletylaminer av R eller S konfigura-sjon fra optisk aktive glykoler.

A.6. En foretrukken fremgangsmåte av oppfinnelsen består i. anvendelse av en fenol XIV, epiklorhydrin XV og et amin R3NH2ifølge skjemaet:

hvor R-^, R2og B er som tidligere definert. Det første trinn ved fremgangsmåten utføres i et inert organisk oppløsnings-middel, slik som aromatiske eller alifatiske hydrokarboner, f.eks. benzen, toluen, petroleuineter eller klorerte hydrokarboner, slik som klorbenzen, kloroform eller diklormetan. Svakt polare oppløsningsmidler er generelt fortrukket, slik som f. eks. aceton, metyletylceton eller metylisobutylceton. Det kan være fordelaktig å anvende en blanding av kjente oppløsnings-midler, f.eks. dioksan-etanol-vannblandingen. Reaksjonen finner sted ved en temperatur som ligger mellom romtemperatur og tilbakeløpstemperatur. Nærværet av en base fremmer reaksjonens gode utvikling. Denne, base kan være et alkalimetallkarbonat, slik som kalium- eller natriumkarbonat eller en organisk base.

Omdannelsen av epoksydet VII til propanolamin V under innvirk-ningen av aminet utføres i et inert organisk oppløsningsmid-del, slik som alkoholer f.eks. metanol, etanol, propano]^buta-nol eller slik. som aromatiske eller alifatiske hydrokarboner, klorerte eller ikke, slik som benzen, toluen,.petroléumeter, kloroform, eller slik som cetoner, f.eks. aceton eller metyletylceton. Denne reaksjon kan også utføres uten oppløsnings-middel, i nærvær av overskytende amin. Den finner sted ved en temperatur mellom 0°C. og tilbakeløpstemperatur.

A.7. Ifølge denne fremgangsmåte omsettes et azetidinol XVI med et fenolderivat XIV for å danne oksypropanolaminet V

hvor R^, R2 og B er som tidligere definert. Denne reaksjons finner sted i nærvær av vann. Et inert, organisk ko-oppløs-ningsmiddel kan også anvendes. Reaksjpnsblandingen vil med fordel være basisk. Tradisjonelt er den anvendte base et alkalimetallhydrbksyd, slik som natrium- eller kaliumhydrok- ,

sydsyd. Temperaturen ved hvilken reaksjonen utføres er mellom 130 og 250°C, fortrinnsvis ca. 150°C.

A.8. I lge denne fremgangsmåte termolyseres et urea med for-melen XVII

hvor R-jy R2og B er'som tidligere definert. Termolysereaksjonen utføres enten uten oppløsningsmiddel (i ren fase) eller i inerte organiske oppløsn-ingsmidler med meget høyt kokepunkt, slik som tetralin, dekalin eller ligroin. Reaksjonen kan utføres under normalt trykk eller under vakuum. Termolysen av urea finner sted ved temperaturer på ca. 200°C.

B. S yntese av benzimidazolkjernen1

Flere klassiske fremgangsmåter som danner benzimidazolkjernen nevnes nedenfor.

Generelt kan benzimidazolkjernen syntetiseres på ethvert trinn av syntesen av oksypropanolaminkjeden, men omsorg må drages for hensiktsmessig å beskytte funksjonene som er følsomme for betingelser og reaktanter anvendt i syntesen av benzimidazolkjernen.

B.l. Ifølge denne første fremgangsmåte er utgangsreaktanten et benzonitrilderivat XVIII som omdannes til imidat XIX, og deretter cykliseres til benzimidazol XX ifølge skjemaet hvor R2og R, er som definert tidligere, Q betegner propanolaminkjeden, denne kjede på ethvert trinn av sin oppbygning, hydrogen eller -en beskyttende gruppe for fenolfunksjonen, slik som en benzylgruppe, en tetrahydro<p>yranylgruppe, en tetrahydrofuranylgruppe, en alkyltiometylgruppe, en alkoksymetylgruppe,. en acylgruppe,.en benzogruppe, en rettkjedet eller forgrenet alkyl C1~C4eller alkenyl C2_C4gruppe, en trialkylsilylgruppe-' og lignende, og R-, o betegner en lavere alkyl C-^-C^rest.

Forbindelsen XVIII og en alkohol R^QOH bringes, sammen i surt eller basisk medium. Den anvendte syre er vanligvis en uorganisk slik som saltsyre eller svovelsyre.. Hvis reaksjonen utfø-res i basisk medium er basen vanligvis alkalimetallalkoksyd. Denne "reaksjon utvikles fortrinnsvis i en alkohol, slik som metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanoi eller t-buta-nol ved en temperatur mellom 0°C og oppløsningsmidlets tilbake-løpstemperatur..

Reaksjonen mellom mellomproduktet XIX og o-fenylehdiaminderi-vatet utføres i et inert organisk oppløsningsmiddel, slik som alkoholer f.eks. metanol, etanol eller propanol, klorerte opp-løsningsmidler, slik som kloroform eller diklormetan eller aromatiske eller alifatiske hydrokarboner, slik som benzen,

toluen eller petroleumeter. Reaksjonen utføres ved en temperatur mellom 0°C og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.

Varianter av denne fremgangsmåte består i å omsette ikke len-ger et nitril men et aldehyd, en karboksylsyre, et syrehaloge-nid, et anhydrid, et amid eller en ester med o-fenylendiamin under de foran beskrevne betingelser.

B.2. Ifølge denne fremgangsmåte cykliseres et amidin med formel XXI intramolekulært for å danne et benzimidazolderivat hvor R2/ R3 og Q' er som tidligere definert. Reaksjonen utfø-res i et i.nért organisk oppløsningsmiddel, slik som aromatiske' eller alifatiske hydrokarboner, f.eks. benzen, toluen, xylen, petroleumeter eller ligroin eller slik som klorerte hydrokarboner, f. eks. kloroform., diklormetan eller karbontetraklorid, eller slik som alkoholer, f.eks., metanol eller etanol, eller

slik som etere,. f.eks. dimetyleter av dietylenkol. Denne reaksjon finner sted ved en temperatur mellom romtemperatur og oppløsningsmidlets tilbakeløpstemperatur. Det kan også være fordelaktig å tilsette en katalysator eller et reaksjonsmiddel slik som natriumhypbklorit for å erholde bedre produktutbytter.

B.3. Ifølge denne fremgangsmåte omsettes et derivat-av o-nitroanilin XXII medet aktivt derivat av en substituert benzosyre XXIII ifølge skjemaet:

hvor R2, R3og Q' er blitt tidligere definert, mens Y er blitt definert som et halogen, slik som et halogen, slik som klor eller brom eller en god avgående gruppe, slik som to syl-, mesyl-eller acyloksygrupper, betegner hydrogen eller en beskyttende gruppe for aminfunksjonen, slik som f.eks. benzylgruppen. Reaksjonen mellom forbindelser XXII og XXIII er en acylerings-reaksjon av- et amin. En slik reaksjon er blitt beskrevet i paragraf A. 3... Det er innlysende at arbeidsbetingelsene er -forenelige med dem beskrevet i denne paragraf.. Reduksjonen - av nitrogruppen, til amin (passasje fra XXIV til XXV) kan ut-føres ved anvendelse av reaktanter, slik som hydrogen med ka-talysatorer av kl.assen som består av transisjonsmetaller og deres oksyder, litiumaluminiumhydrid, metaller, slik som sink, tinn og jern, og salter, slik som titanklorid, tinn(II)klorid, jernsulfat.

Det inerte organiske oppløsningsmiddel som anvendes for å utføre reduksjonen velges alt etter det anvendte reduksjons-middel fra alkoholer, slik som metanol eller etanol, syrer slik som iseddiksyre, etere, slik som dietyleter, dioksan eller tetrahydrofuran.

Reduksjonen utføres ved en temperatur "mellom 0°C.og oppløs-ningsmidlets tilbakeløpstemperatur.

Cykliseringen av aminet XXV" til benzimidazol XX utføres i vann eller i et inert, organisk oppløsningsmiddel, slik som benzen, toluen, ,karbontetraklorid, kloroform. Imidlertid, oppløsnings-midler, slik som alkoholer f.eks. metanol og etanol, kan også. anvendes. Denne reaksjon finner sted ved en høyere temperatur enn romtemperatur og med fordel ved reaksjonsblandingens til-bakeløpstemperatur. Reaksjonen katalyseres med fordel med én syre, slik som saltsyre, svovelsyre eller p-toluensulfonsyre.

Fjerningen av aminbeskyttelsen fullender reaksjonen. Denne fjerning av beskyttelse kan imidlertid utføres i en tidligere fase. Ifølge den beskyttende gruppes natur kan fjerning av be-skyttelsen utføres ved svir eller basisk hydrolyse, ved oksyda-sjon eller ved reduksjon.

En variant av denne fremgangsmåte erholdes når Y betegner hydrogen. Produktet av denne reaksjon med o-nitrilanilinderivatet er da et N-benzyliden-2-nitroanilin XXVI, hvis nitrogruppe deretter reduseres til et amin. Cykliseringen av derivatet XXVII fullender fremgangsmåten.

hvor 1*2 1 R3V Q og er som tidligere definert. Kohdensasjons-reaksjonen utføres i et inert, organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis ikke blandbart med.vann, slik som f.eks. aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen og petroleumeter, klorerte oppløsningsmidler, slik som karbontétraklorid eller kloroform eller etere. Reaksjonen finner med fordel sted ved en høyere temperatur enn romtemperatur. En syrekatalysator, slik som saltsyre, svovelsyre og p-toluensulfonsyre anvendes tradisjonelt i reaksjonsblandingen.

Reduksjonen finner sted på samme måte som.i den fundamentale fremgangsmåte B3, men aminoderivatet, avhengig av reaksjons-betingelsene, isoleres ikke nødvendigvis, det kan sykliseres in situ ved oppvarmning av reaksjonsblandingen som inneholder derivatet XXVI og reduksjonsmidlet i op<p>løsningsmidlet valgt fra de inerte, organiske oppløsningsmidler, slik som benzen, toluen, t-butylbenzen, xylen eller alifatiske hydrokarboner

■med høyt kokepunkt.

En variant av den fundamentale fremgangsmåte og.av den tidligere variant består av anvendelsen av et o-azidoanilin XXVIII

i stedet for et o-nitroanilin.

ved a føre gjennom ett av mellomproduktene:

Reaksjonsskjemaet er identisk med det tidligere, likeledes arbeidsbetingelsene.

Nedenfor er anført detaljerte eksempler på fremstilling av .■ noen fenoksypropanolaminderivater ifølge oppfinnelsen. Disse eksempler har mere spesielt til formål mere fullstendig å il-lustrere de spesielle trekk ved fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen...

EKSEMPEL 1

2-[4-(3-isopropylamino-2-hydroksypropoksy)fenyl]benzimidazol.

a) En oppløsning ar 30 g (128 mmol) 1-p-cyanofenoksy-3-iso-propylamino-2-propanol i 200 ml absolutt etanol ble mettet

med tørr, gassaktig saltsyre. Oppløsningen holdes uten kontakt med luft i 1 natt, og fortynnes deretter med eter. Presipitatet ble filtrert og omkrystallisert fra en blanding.av etanol og eter. Således ble 41,6 g.(118 mmol) iminoeter erholdt som dihydroklorid.

Utbytte: 92% smp. (°C): 136-137 (med spaltning).

b) 21 g (59 mmol) av det foregående produkt ble tilsatt på én gang til en oppløsning av 6,4 g (59 mmol) ortofenylendiamin i 80 ml vannfri etanol. Blandingen ble rørt om i 24 ti-

mer ved romtemperatur og under inert atmosfære (nitrogen).Blandingen ble deretter inndampet til tørrhet under redusert trykk og resten ble etter fortynning med 150 ml vann gjort basisk (pH 14) med 10% vandig natriumhydroksyd. Presipitatet som ble dannet ble filtrert, vasket gjentatte ganger med kloroform, deretter med vann og tørket. Etter omkrystallisasjon fra aceton ble 12 g (37 mmol) av det endelige produkt erholdt. Utbytte: 63% smp. (°C) 193-194.

EKSEMPEL ' 2 2-/4-[3-(2-fenoksyetylamino)-2-hydroksypropoksy]fenyl7benzimidazol..a) 17 g (55 mmol) 1-p-cyanofenoksy-3-(2-fenoksyetylamino)-2-propanol ble suspendert i 200 ml 22 vekts% saltsyre.

Blandingen ble rørt i 18 timer ved romtemperatur, hvoretter en total bunnfelling ble iakttatt. Blandingen ble deretter sentrifugert og det erholdte hvite faste stoff ble omkrystallisert to ganger fra etanol. i

Vekt: 17,3 g (41 mmol, 75%) smp. (°C): 110 (spaltning)

b) En oppløsning av 4,2 g (39 mmol) ortofenylendiamin i 50 ml metanol ble tilsatt 16,2 g (39 mmol) av det foregående

iminoeterhydroklorid, som oppløste seg fort. Blandingen ble rørt om ved romtemperatur i 1,5 time, hvilket forårsaket dannel-se av et kraftig bunnfall. Suspensjonen ble deretter tilsatt 300 ml av en 10%.'s vandig natriumhydroksydoppløsning, og derpå ekstrahert tre ganger med kloroform. Inndampning av de forenete organiske ekstrakter etterlater en rød olje som krystalliserer spontant. Etter to omkrystallisasjoner fra en etanol/etylace-tatblanding 1/1 ble produktet hvitt og veide 8,2 g (20 mmol), 51%) smp.(°C): 152-153.

EKSEMPEL 3.

2-[[4-/3-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)etylamino]-2-hydroksypropoksY/-fenyl]]benzimidazol.

Denne forbindelse ble erholdt ved å følge arbeidsmetoden i det foregående eksempel, fra 1-p-cyanofenoksy-3-[2-(3,4-dimetoksy-fenyl)etylamino]-2-prbpanol.

Smp. (°C) : 162,5 - 163

EKSEMPEL 4

2-[4-(3-isoprppylamino-2-hydroksypropoksy)-3-metyl)fenyl]-benzimidazol.

a) Til en blanding av 6,7 g (44 mmol) 4-hydrok'sy-3-metyl-benzosyre, 6,1 g (44 mmol) ortonitroanilin og 75 ml benzen,ble

4 ml (6,3 g, 46 mmol) fosfortriklorid tilsatt. Blandingen ble deretter oppvarmet til tilbakeløpstemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen, etter å være bragt tilbake til romtemperatur, ble fortynnet med 75 ml 10%'s saltsyre, deretter ekstrahert(fem ganger med etylacetat. De forenete ekstrakter ble vasket med vann, deretter tørket på magnesiumsulfat før konsentrering til et volum på ca. 50 ml. Omrøring av resten forårsaket at 4-hydroksy-3-metyl-2<1->nitrobenzanilid bunnfelte, hvilket renses

ved omkrystallisasjon fra isopropanol.

Utbytte: 6,8 g (57%), smp. (°C): 208-210.

b) Til 120 ral aceton, 6,5 g (24 mmol) av fen<q>let foran, 2,8 ml (3,3 g, 36 mmol) epiklorhydrin og 6,6 g (48 mmol) kaliumkarbonat ble tilsatt suksessivt. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur inntil tynnlagskromatografi på silika indikerte at utgangsfenolet har forsvunnet når fremstilt med en benzen/acetonblanding 9/1 som oppløsningsmiddel. Blandingen, når bragt tilbake til romtemperatur,,, ble fortynnet med vann, og derpå ekstrahert med etylacetat. Det organiske ekstrakt ble tørket .på magnesiumsulfat,.og deretter inndampet til tørrhet under redusert trykk. Resten, når omkrystallisert fra isopropanol ga det forventede 4-(2,3-epoksypropoksyj-3-metyl-2'-nitro-benzanilid.

Utbytte: 4,0 g (i2 mmol; 50%) smp. (°C) : 102-104

c) Det foranstående produkt (4,0 g, 12 mmol) ble blandet med 40 ml etanol. Derpå ble ytterligere 3,1 ml (2,12 g, 36 mmol)

isopropylamin tilsatt, og blandingen ble oppvarmet over natten ved tilbakelø<p>stemperatur. Blandingen ble inndampet til tørrhet under redusert trykk, og derpå ble resten omkrystallisert fra isopropanol. 4-(3-isopropylamino-2-hydroksypropoksy)-3-metyl-2<1->nitrobenzalinid ble erholdt.

Utbytte: 3,7 g (9,6 mmol; 80%) smp. (°C) : 145-146.

d) Det foranstående nitrerte produkt (3,7 g, 9,6 mmol) ble oppløst i 400 ml absolutt etanol. 1,5 g 5%'s palladium på"

karbon ble tilsatt, deretter ble oppløsningen rørt om i nærvær av hydrogen under, et initialtrykk på 2,8 kg/cm<2>.

Etter 1 time filtreres katalysatoren fra. Den slik erholdte 21-aminobenzanilidoppløsning ble tilsatt 35 ml konsentrert saltsyre og blandingen ble oppvarmet i 4 timer ved tilbake-løpstemperatur før konsentrasjon til en volum på ca. 100 ml.

I

■ ■ i

D-Lcuiu-Liiytiii jjj-t: ueiKLLei tjjoi-L. udsibu vpn vea tilsetning av 2N natriumhydroksydoppløsning, og deretter filtrert. Det slik erholdte benzimidazol ble renset ved omkrystallisasjon fra etylacetat.

Utbytte : 2,4 g (7,2 mmol: 75%). smp. (°C) : 155-156

EKSEMPEL 5

2-[4-(3isopropylamino-2-hydroksypropoksy)fenyl]-5(6)-metyl-benzimidazol(hydroklorid)

I ét apparat som fikk arbeide under trykk ble 350 ml etanol,

3, 7 g (8,5 mmol) l-benzyl-2-[4 -(3-isopropylamino-2-hydroksy-propoksy)fenyl]-5-metylbenzimidazol, 30 ml av 22%'ig etano-

lisk saltsyre, 0,5 g 5%'ig palladium på karbon og deretter hydrogen suksessivt tilsatt ved et initialtrykk på ■ ■ ' 7 kg/cm2. Reaksjonen ble oppvarmet over natten ved 4 5°Q. Katalysatoren ble deretter filtrert fra og filtratet ble inn-dampet til tørrhet under redusert trykk. Resten ble tatt langsomt opp i 35 ml vann før tilsetning av' 8,5 ml 2N• vandig natriumhydroksyd og under-' røring. Det faste stoff ble filtrert og tørket, deretter omkrystallisert fra en,etylacetat/isopropa-nolblanding 2/1. Monohydrokloridet ble erholdt ved å tilsette det resulterende produkt (2,3 g) til en blanding av 23 ml vannfri eter og 1,13 ml 22%'ig etanolisk saltsyre. Det ble omkrystallisert fra isopropanol.

Utbytte : 2,3 g (6,1 mmol: 72%). smp. (°C) 2 2 3-225.

EKSEMPEL 6

2-[4-(3-isopropylamino-2-hydroksypropoksy)fenyl]benzimidazol-(dihydratiseft glukuronat)

f

En o<p>pløsning av 4,9 g (15 mmol) av produktet i eksempel 1

i 80 ml metanol ble langsomt tilsatt til en oppløsning av 3,2

i

I •

g (16,5 mmol) 3-D-glukuronsyre i en blanding av 100 ml metanol og 20 ml vann. Den resulterende oppløsning ble.rørt om ved romtemperatur over natten, og deretter inndampet til tørrhet under redusert trykk. Den oljeaktige rest ble tilsatt 100 ml aceton! tril. Den kraftige omrøring av blandingen forårsaket tilsynekomst av et hvitt fast stoff som vaskes kraftig med eter og tørkes.

Vekti' : 7,4 g (13 mmol, 89%) • smp. (°C) : 135 (spaltning)

Tabell.I Gruppederivater i de foregående eksempler såvel som andre derivater ifølge oppfinnelsen fremstilt ifølge den foran beskrevne fremgangsmåte.

Farmakologiske og biokjemiske resultater for frobindelser ifølge opp - finnélsen er gitt i den følgende tabell II. I denne tabell tilsvarer numre angitt i kolonne.1 numre i kolonne 1 i tabell I. Resultater angitt i denne tabell skal fortolkes som følger: LD^q ble bestemt ifølge Lichtfield and Wilcoxon-metoden (J. Pharmacol. Exp. Ther. 96_, 99, 1949) og uttrykt i mg/kg. Produktene ble administrert oralt til mus.

Virkningen på oppførslen ble studert ved anvendelse av en metode avledet fra den ifølge S. Irwin (Gordon Res. Conf.On.Medi-cinal Chem,, 133, 1959). Substansene i suspensjon i en 1%'ig tragantgummisble administrert oralt ved hjelp av en intraga-strisk sonde til- grupper på 5 hannmus (Charles River CD-^stam-me, fastet i 18 timer). Hvis den tilgjengelige mengde stoff tillater det ér dosene 3000, 1000 og 300 mg/kg. I tilfelle av at denne sistnevnte dose er aktiv undersøkes virkningen av drogen ved 100, 30, 10 og muligvis 3 mg/kg. Oppførslen studeres 2, 4 6 og 24 timer etter behandling. Iakttagelsen forlenges når symptomene vedvarer på dette tidspunkt. Dødeligheten opptegnes i 14 dager etter behandlingen. Ingen av de undersøkte produkter har bevirket en unormal oppførsel hos mus.

Den antihyperterisive aktivitet ble undersøkt ved oral admini-strasjon til ikke-anestetiserte spontant hypertensive rotter, hvis systoliske arterietrykk måles ved nivået for den midtre coccygeale arterie.ifølge den pletysmografiske metode (J. Roba, G. Lambelin, A.F. De Schaepdryver, Arch. int. Pharmacodyn.

200, 182, 1972) . Arterietrykket måles hvert 30. minutt, fra 2 timer før til 3 timer etter oral administrering av produkter undersøkt ved 60.mg/kg eller av en.placebo (1% tragantgummi). Bare rotter med et systolisk trykk på 180 til 220 mm Hg anvendes. To rotter anvendes pr. produkt. Behandlingene administreres

uten at den person som foretar målingen vet om dette.

De antihypertensive virkninger ble nedtegnet ifølge poeng

fulgt av en indeks. Pointsystemet er som følger:

0 : reduksjon <10 mraHg

.+ : reduksjon på 10 til 20 mm Hg

++ : reduksjon på 20 til 30 mm Hg

+++ : reduksjon på 30 til 50 mm Hg

++++ : reduksjon ) 50 mm Hg.

I

I

Indeksen beregnes ved å gange den systoliske trykkdifferanse (cmHg) målt hvert 30. minutt etter behandlingen, ved en koef-fisient på 1 til 6 tilsvarende tider på 30 til 180 minutter.

Ved prøvebetingelsene fikk a-metyldopa +++(47) ved 100 mg/kg;

reserpin +++(53) ved 3 mg/kg og guanetidin +++(62) ved 60 mg/ kg.

Den 3-lytiske virkning ble undersøkt med hensyn til kronotro-pisk respons på noradrenalin fra isolerte marsvinhjertekamre.

Hjertekamre ble inkubert i 20 minutter i en Tyrode-oppløsning ved 29°C. i nærvær av stoffet som skal utprøves ved en konsentrasjon på 10 M. En positiv (+) eller negativ (-) kronotrop virkning av stoffet ble opptegnet.under anvendelse av de føl-gende poeng:

0 hvis frekvensmodifikasjonen lå mellom + 6 og -6

- 1 hvis f.rekvensmodifikasjonen lå mellom -7 og -20.

- 2 hvis frekvensmodifikasjonen lå mellom -21 og -40.

3 hvis frekvensmodifikasjonen var høyere enn 40.

Deretter ble den kronotrope virkning av kumulative økende konsentrasjoner av noradrenalin opptegnet. pD2(-log CE50)' verdien ble beregnet. En poengberegning av 3-lytisk aktivitet av stoffet ble angitt som følger:

0 hvis pD2X- 6,81

1 hvis 6, 80 >/pD2 ^6,41 2 hvis 6,40 >/pD2^6,01 3 hvis 6,00 >/ pD2>, 5,51 4 hvis pD 5,50 Hvis poenget ved konsentrasjon på 10 var 3 eller 4, ble -7 virkningen av stoffet undersøkt ved konsentrasjon på 10 og en poengberegning ble opptegnet ifølge samme fremgangsmåte.

Den antispasmodiske. aktivitet for de undersøkte stoffer ble undersøkt i forhold til marsvin-ileumsammentrekninger forår-

i saket av histamin og acetylcholin. I

Disse forsøk avslører en antihistaminsk, anticholinerciisk eller muskulotrop aktivitet. Responsen på det kontrakterende middel (sub-maksimal konsentrasjon) erholdes hvert 5. minutt før og etter injeksjon av økende konsentrasjoner av undersøkte produkter (10 M til 10 M). Inhiberingsprosentandelen under innflytelse av undersøkte produkter beregnes og den teoretiske konsentrasjon som gir 50%'s inhibering bestemmes grafisk for hvert forsøk. Disse verdier uttrykkes i -lo<g>CI^(M) . .Den perifere vasodilatoriske aktivitet ble målt på anestetiserte hunder ved nivået for lårarterisk sirkulasjon. For dette formål overhelles lårarterien, hvis collateraler er blitt un-derbundet ved konstant hastighet med blod tatt fra aorta. Over-helningstrykket målt ved nivået for lårarterien varierer således som en funksjon av det overhelte områdets motstandsevne.

De undersøkte produkter og de tilsvarende op<p>løsningsmidler injiseres direkte med en dose på 30 jig/kg. Idet den kardiale ytelse holdes konstant måles således en vasodilasjon ved en senkning av perfusjonstrykket. Sistnevnte<p>oengberegnes i sam-menligning med virkningen av papaverin, antatt som en refe-ranse og injisert én gang til en gruppe på 4prøvedyr. Hvis interessant prøves produktene med andre doser under de samme betingelser.

Den' vasodilatoriske aktivitet betegnes som følger:

0: inaktiv 10 mm Hg reduksjon

+ : 1/3 av papavérinaktivitet

++ : 2/3 av papavérinaktivitet

+++' : aktivitet lik den for papaverin ++++ : aktivitet høyere enn den for papaverin.

Forbindelse 2,3,6,7 og 23 er blitt prøvet og viste seg å være aktiv. Generelt har forbindelser ifølge oppfinnelsen en B-lytisk aktivitet. Forbindelser 1 og 5 ble omhyggelig undersøkt i så henseende.

Virkningen på 3-^kardiale reseptorer måles ved inhibering av den kronotropiske respons overfor.noradrenalin i marsvinhjer-j tekamre som ble elektrisk stimulert. Kardioselektiviteten I verdsettes ved å måle den antagonistiske virkning ved nivået for (32 reseptorer for marsvinluftrør. For dette formål trek-kes en luftrørskjede sammen av en maksimal konsentrasjon av •histamin.bg inhibering av avspenning av isoproterenol måles.

Verdiene beregnet for kardioselektivitet erholdes ved å se" på

differansen mellom pA^'verdier for den kronotrope respons og avspenningen på den ene side (1. kolonne) og for den inotrope respons og avspenning på den andre side (2. kolonne). For disse forskjellige forsøk beregnes pA2ifølge Van Rossum-metoden (Arch. Inern. Pharmacodyn., 143, 299-330, 1963).

Resultatene angies i tabell III, hvor numre for forbindelser tilsvarer numre for forbindelsene i tabell I.

Forskjellen av. pA2 iakttatt på hjertekamre og på luftrør in-dikerer en viktig kardioselektivitet for forbindelse 1.og 5 ifølge oppfinnelsen. Det fremgår fra dette studium at forbindelse 1 er 2140 ganger mere aktiv på 3 kardiale reseptorer enn på p* 2 luftrørsr.eseptorer.. Forbindelse 5 er mere enn 5600 ganger mere aktiv på 3-^ reseptorer enn på 32reseptorer. Meto-propolog atenolol er 6 5 og 50 ganger henh. mere aktiv, mens propanolol derimot har den samme aktivitet på begge typer re-i- septorer, nemlig det er ikke kardioselektiv t.

Forbindelser 1 og 5 er således aktive 3-lytiske midler på 3 kardiale reseptorer, idet deres kardioselektivitet er meget

■ - I

høyere enn den-for métopropol og atendlol.

Kardioselektivitet for forbindelse 1 ble også vist in vivo på anestetisert hund." Når injisert intravenøst ved dosen på 30<y>ug/kg, blokkerer den stimulering av kardiale reseptorer uten.

å påvirke den for perifere 32 reseptorer.

Den 3-lytiske aktivitet for forbindelse 1 ble vist på bevisste rotter etter administrering av 10 mg/kg oralt (antoganisme av tachycardi forårsaket av isoprotenenol, 0,1 mg/kg transkutant.

Til slutt inhiberer noen forbindelser ifølge oppfinnelsen agglu-tinering av blodplater i blodplasma.Målingen av blodplate-agglutineringsinhibering ble foretatt ifølge den turbidimetri-ske metode til G.V.R. Born og M.J. Cross (J. Physiol., 1- 68., 178, 1973). Plasmaet rikt på blodplater ble forinkubert i 4 minutter før tilsetning av induksjonsmidlet, nemlig "Thrombofax" Variasjonene hva angår uklarhet ble opptegnet i en periode på 10 minutter med et "Chronolog" agglutinometer. Inhiberingen

av den maksimale agglutineringsamplitude ble målt. Ved denne prøve viste forbindelse 1 og 2 seg å være aktive.

For administrering av de nye forbindelser ifølge oppfinnelsen vil den daglige dose være 10 mg til 2^g oralt og 0,1 mg til

.100 mg parenteralt.

Produktene ifølge oppfinnelsen kan anvendes som forskjellige galeniske former. De følgende eksempler er ikke begrensende og vedrører galeniske formuleringer som inneholder et aktivt produkt ifølge oppfinnelsen kjennetegnet med bokstav A og valgt fra den følgende gruppe.

2-[4-(3-isopropylamino-2-hydroksypropoksy)fenylbenzimidazol 2-/4-[3-(2-fenoksyetylamino)-2-hydroksypropoksy]fenyl/benzimidazol

2-/4-/3-[2-( 3, 4-dimetoksyf enyl) etylamino/-2-hydroksypropoksy] - fenyl/benzimidazol

2-[4-(3-t-butylamino-2-hydroksypropoksy)fenyl]benzimidazol 2-[4-(3-n-oktylamino-2-hydroksypropoksy)fenyl]benzimidazol 2-[4-(3-n-oktadecVlamino-2-hydroksypropoksy)fenyl]benzimidazol. 2-/5-[3-(2-oktylamino)-2-hydroksypropoksy]fenyl/benzimidazol 2-/4-[3-(2-fenylacetamidoetyl)amino-2-hydroksypronoksy]fenyl7-.benz imidazol.. 2-/4- 3-(2-isobutyramidoetyl)amino-2-hydroksypropoksy fenyl/- benzimidazol. 2-/_4-' [ 3- (2-cyklopentylamidoetyl) amino-2-hydroksypropoksy ] f e-nyl/benzimidazol. 2-[4-(3-isopropylamino-2-hydroksypropoksy)-3-bromfenyl]benzimidazol

2-[4-(3-isopropylamino-2-hydroksypropoksy)-3-metoksyfenyl]-benzimidazol 2-[4-(3-isopropylamino-2-hydroksypropoksy)-2,6-dimetylfenyl]-benzimidazol 2-[4-(3-isopropylamino-2-hydroksypropoksy)-fenyl]-5(6)nitro-benzimidazol

Claims (1)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av benzimidazolderiva-' ter med formel I,

hvor betegner en rettkjedet eller forgrenet alkylrest, C^ , <c> 2,<c>3 , c4, c5, <c>6 , <c> 7,C g,c9 , <c>1Q, c^, <c>1 2, <c>1 3, <c>1 4, <c> 15, <C> 16' <C> 17 eHer C1' en cykloalkylrestC^ , , C^ , Cg, C^ eller Cg, en. rettkjedet eller forgrenet alkylrest C^ , C0 , C^ , C^ eller C^ substituert med én eller flere rester valgt fra gruppen bestående av: - fenyl-, fenoksy-, fenyltior, f enylsulf inylrester, - fenyl-, fenoksy-, fenyltio-, fenylsulfinylrester substituert med én eller flere rettkjedete eller forgrenete alkylrester C^ , C2 , C^ , eller C^ , med én eller flere forgrenete eller rettkjedete alkoksyrester C-^ , C2 , C^ eller C^ , med en mety.lendi-oksyrest,ett eller flere halogenatomer, slik som fluor/ klor eller brom, rettkjedete eller forgrenete alkylkarboksamidogrupper C-^, G2 , C^ , C^ , C^ eller Cg eventuelt substituert med en fenyl-eller fenoksyrest, - cykloalkylkarboksamid <p> grupper C-^, C^ , Cg, Cg, C^ eller Cg, R2 betegner hydrogen, en eller flere rettkjedete eller forgrenete alkylrester C-j., C2 , C^ eller C^ , én eller flere rettkjedete eller forgrenete alkoksyrester C-j , C2 , C^ eller C^ , en eller flere halogenatomer, slik som fluor, klor og- brom, R^ betegner hydrogen, én eller flere rettkjedete eller forgrenete alkylrester C-^, C2 , C^ eller C^ , én eller flere rettkjedete eller forgrenete alkoksyrester C-^ , C2 , C^ eller C^ , ett eller flere halogenatomer, slik som fluor, klor og brom, .en eller flere nitrogrupper, såxel som estere og salter, av slike derivater, karakterisert ved omsetning av en forbindelse med formel II

hvor B betegner benzimidazolkjernen eventuelt substituert med resten R2 av derivatene av formel I eller en mellomprodukt-substituent fra hvilken benzimidazolkjernen er oppbygget,' og Q betegner en av de følgende grupper:

-OCH^-CHOH-CR^NI^ / hvis B betegner nevnte mellomproduktkjede, Q kan være gruppen OCH^CHOH-CH^NHR-^, idet i disse grupper R-^ har en av foran angitte betydninger, Z betegner et halogenatom, slik som klor, brom eller jod, NH2 , OS02 Rg, idet Rg er en alkyl C-^-C^ rest eller en aromatisk kjerne, slik som fenyl eller tosyl, eller en gruppe med evne til lett å.forårsake en substitusjonsreaksjon med et amin, slik som f.eks., tosyl-eller mesylgrupper, R,- er slik at R^ CH,-, betegner den foran definerte rest R-, , R^ er en alkylrest, slik at resten

er forenelig med de angitte betydninger for R-^, C=W2 er en karbonyl- eller metylengruppe. 2.. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at når i en forbindelse med formel II q betegner gruppen

eller OCH2 -CHOH-CH2 Z, hvori har en av de foran angitte betydninger, omsettes denne forbindelse med en forbindelse av formel R^Z' , hvor R-^ har i en av de foran angitte betydninger, og Z' har en av betydnin-j gene for Z idet hensyn tas til at i denne omsetning er Z ellerZ ' en NH2 rest.

3. • Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at når i forbindelsen med formel II Q betegner en hydroksyrest, omsettes denne forbindelse med en forbindelse av formel

hvor Z" betegner et halogenatom, slik som klor, brom, jod eller en gruppe med evne til lett å forårsake en substitusjonsreaksjon med et amin, slik,som f.eks. tosyl- eller mesylgriip-per, og betegner gruppen -CH^ -CHOH-CH^ -NHR-l, idet R-^ har en av de foran angitte betydninger.

4 . Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at når i forbindelsen av formel II Q betegner en av gruppene OCH2 -CHOH-CH2 -NH-CO-R5 eller OCH2 -CHOH-CH2 -N=CR5 Rg hvor og Rg har de foran angitte betydninger, underkastes denne forbindelse en reduksjon.

5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at når i forbindelsen med formel II Q betegner gruppen

i hvilken R-^ og C=W2 har de foran angitte betydninger, under kastes denne forbindelse en hydrolyse.

6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,- karakterisert ved at når i forbindelsen med formel II Q beteg ner gruppen

hvor R-^ har en av de foran - angitte betydninger, utsettes denne forbindelse-forten termolyse. i - • -.. '. - I I 7. Fremgangsmåte som angitt i kravene 1-6, karak- terisert ved at en forbindelse med formel XIX c ykliseres med en forbindelse med formel

hvor R-j har en av de foran angitte betydninger, og Q betegner propanolaminkjeden med formel I, en mellomproduktkjede som omdannes til nevnte propanolaminkjede, hydrogen eller en beskyttende .gruppe av fenolfunksjonen, slik som en benzylgruppe, en tetrahydropyranylgruppe, en tetrahydrofuranylgruppe,. en alkyltiométylgruppe, en alkoksymetylgruppe, en acylgruppe, en benzoylgruppe, en rettkjedet eller forgrenet alkyl- eller alkenyl ci~ c^9 ruP pe, en trialkylsilylgruppe og R-^ Q betegner en alkyl C^ -C^ rest.

8. Fremgangsmåte som angitt i kravene 1-6, karakterisert ved at en forbindelse med en av de føl-gende formler

hvor Ryt R3 og 0' har en av de foran angitte betydninger, og R-^ betegner, hydrogen eller en beskyttende gruppe av aminfunksjonen, slik som en benzylgruppe,cykliseres intermoleku- lært med en eventuell reduksjon. ' I