NO158578B

NO158578B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3,1-benzoksazin-2-on-derivater.

Info

Publication number: NO158578B
Application number: NO812355A
Authority: NO
Inventors: Anton Mentrup; Kurt Schromm; Ernst-Otto Renth; Wolfgang Hoefke; Wolfram Gaida; Ilse Streller; Armin Fuegner
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1980-07-12
Filing date: 1981-07-10
Publication date: 1988-06-27
Also published as: PT73338B; YU170181A; AU7273181A; DE3166003D1; EP0043940B1; GB2080296B; KR830006248A; ES503837A0; AU540916B2; ZA814687B; NO812355L; HU183515B; SG77686G; ES508653A0; IL63285A0; EP0043940A1; ES508655A0; ES8300726A1; GR74333B; JPS5748975A

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye 3,1-benzoksazin-2-on-derivater med don generelle formel

som kan anvendes som virkestoffer i legemidler.

I formel I og i det følgende betyr

og R^, som kan være like eller forskjellige, hydrogen eller

(C1-C4)-alkyl,

R^ og R^ , som kan være like eller forskjellige, hydrogen, fluor,

klor, hydroksy, metyl, etyl, (C^-C^)-alkoksy eller sammen metylendioksy,

R^ og Rg, som kan være like eller forskjellige, hydrogen eller metyl,.

<R>7 gruppen

R hydrogen eller (C^-C^)-alkyl,

RQ fluor, klor, (C.-C -alkyl, (C.-C.)-alkyltio, hydroksymety1

0 14 14 eller en av gruppene CONHR^, SC^NHR^, 0R12» metoksykarbonyl, etoksykarbonyl eller NHS02CH3,

Rg hydrogen, fluor, klor oller 0R^2'

R^q hydrogen, amino, metyl, metoksy eller klor,

hydrogen, metyl, etyl eller hydroksyetyl,

R12 hydrogen, (C^-C^)-alkyl, (C1~C4)-alkyl-CO, C6H5~CH2 eller CgH5-CO og

n 1, 2 eller 3.

I den utstrekning de nevnte substituenter representerer eller inneholder en alkylrest, kan disse være lineære eller for-grenete, dvs. de betyr metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl. "Aryl" betyr først og fremst en fenylrest sorn også kan være substituert.

Særlig skal fremheves de følgende substituentbetydninger (innenfor rammen av de ovenstående definisjoner):

R1/R2: CH3/CH eller CH^/ H,

R3: H, OH, OCH ,

R4: H, .

R5/R6: CH /CH3# CH3/H eller H/H,

R^ : ovenstående betydning,

R: H, CH3, C2H5,

Rg: conhr];l, so2nhri;l, nhso2ch3, or1?/ F, Cl, COOalkyl, CH2OH,

Rg: 0R12' F' C1'H'

R1Q: II, NII2 , CH 3 , OCH3, Cl,

R1X: H, CH3, C2H ,

R12: H, aryl-CII2, alkyl-CO,

n: 1 eller 2.

De nye forbindelser kan foreligge som racemater, i form av diastereomere antipodepar og i form av de enkelte enantiomerer, og likeledes som frie baser eller som syreaddisjonssalter.

De nye forbindelser med formel I kan fremstilles som følger:

1) Reduksjon av en forbindelse med den generelle formel

hvor R, Rj - R1Q og n har de ovenfor angitte betydninger.

Som reduksjonsmidlcr anvendes fortrinnsvis komplekse hydrider, særlig natriumborhydrid eller hydrogen/hydrogenerings-katalysatorer. Som slike katalysatorer kommer først og fremst platina, palladium og nikkel i betraktning.

2} Reduktiv alkylering av aminoforbindelser med den generelle formel

hvor n og R^ - R^ har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse med den generelle formel hvor Rg, Rg og R1Q har de ovenfor angitte betydninger, og R<1 >betyr en av gruppene

hvor R-^-j er C^-C^-alkyl.

Som reduksjonsmiddel for den reduktive alkylering anvendes komplekse hydrider, fortrinnsvis natriumborhydrid, natriumcyan-borhydrid, eller katalytisk hydrogenering, fortrinnsvis med katalysatorene platina, palladium eller nikkel.

Når aminene med formel III og halvacetalene resp. karbon-forbindelsene med formel IV kommer sammen, kan det helt eller delvis dannes Schiffske baser med formelen som mellomprodukter. Reduksjonen med de ovennevnte reduksjons-midler skjer uavhengig av om og i hvilken utstrekning disse Schiffske baser dannes.

3) Fremstilling av forbindelser med formel I hvor Rg og/eller Rg har betydningen -0H:

avspaltning av beskyttelsesgruppen R^ fra en forbindelse med den generelle formel

hvor n, R og R^ - R^Q har de ovenfor angitte betydninger, og R14 betyr eventuelt substituert benzyl, CO-(C^-C^-alkyl) eller CO-aryl.

I forbindelser med formel VII hvor Rg har betydningen OCH.,aryl eller OCOalkyl, kan derved samtidig også disse grupper avspaltes, slik at også Rg antar betydningen OH.

De ved denne fremgangsmåte oppnådde forbindelser har den generelle formel

Avspaltningen av bcnzylgruppen skjer ved katalytisk hydrogenering, fortrinnsvis med en av katalysatorene platina, palladium eller nikkel. Acylgrupper fjernes ved forsepning med fortynnede syrer eller fortynnede luter, f.eks. fortynnet natronlut. 4) Fremstilling av forbindelser med formel I hvor Rg har betydningen CONHR^:

omsetning av forbindelser med den generelle formel

hvor n, R og R^ - R1Q har de ovenfor angitte betydninger, og R15 betyr en eventuelt substituert alkyl- eller aralkylrest, fortrinnsvis en C^-C^-alkylrest, med et amin med den generelle formel

hvor R ^ har den ovenfor angitte betydning.

Det dannes forbindelser med den generelle formel

De ved fremgangsmåtene 1) til 4) oppnådde produkter separeres eventuelt derefter i diastereomere antipodepar eller i de enkelte enantiomerer. Primært oppnådde baser omdannes eventuelt til syreaddisjonssalter, og syreaddisjonssalter til frie baser.

Fremstilling av mellomproduktene

Forbindelsene med den generelle formel XII:

er kjent fra litteraturen eller kan fremstilles ved fremgangs-måter som er beskrevet for fremstilling av kjente forbindelser. Fremstillingen skjer ved å gå ut fra de passende substituerte antranilsyreestere (XIII) ved omsetning med et Grignard-reagens med den generelle formel R^MgX (X er klor, brom eller jod) :

til karbinolene med den generelle formel XIV, som man derefter ved omsetning med fosgen eller klormaursyreester overfører til 3,l-benzoksazin-2-on-derivater med den generelle formel (XII) (R^ og R^ er like alkylrester) .

For fremstilling av 3,l-benzoksazin-2-on-derivater med den generelle formel

(hvor R^ og R2 er like eller forskjellige alkylrester) , omsettes o-aminoacetofenon-derivatene med den generelle formel (XVI) med et Grignard-reagens med formelen R^ MgX og derefter med fosgen eller klormaursyreester til 3,l-benzoksazin-2-on-derivatene med den generelle formel XV

Fremstillingen av forbindelsene med formel XVII:

skjer ved omsetning av 3,l-benzoksazin-2-on-derivatene med den generelle formel XII resp. XV med forbindelsene med den generelle formel XVIII i nærvær av natriumhydrid og påfølgende hydrolyse av omsetningsproduktet med den generelle formel XIX: Fremstillingen av forbindelsene med den generelle formel II skjer ved å gå ut fra forbindelsene med formel XVII ved omsetning med bromketoner med den generelle formel XX

Som bindemiddel for det ved omsetningen dannede bromhydrogen anvendes overskudd av amin med den generelle formel XVII eller alkali, f.eks. soda eller kaliumbikarbonat.

I

Aminoketonene med de generelle formler XXI, XXII og XXIII: j

I

kan fremstilles fra forbindelsene med de generelle formler XXIV, XXV og XXVI:

<R>l6<:> CH2C6H5, CO- (C^-C^)-Alkyl

ved avspaltning av beskyttelsesgruppen R^g-

AvspalLningen av beskyttelsesgruppen R skjer, når R.... lo 16 betyr Ct^CgH , ved en katalytisk hydrogenering med platina, palladium eller Raney-nikkel som katalysator. Når R^6 betyr en CO-(C^-C^)-alkylgruppe, skjer avspaltningen av beskyttelsesgruppen ved en forsepning, særlig i nærvær av en syre, som f.eks. fortynnet saltsyre.

De nye forbindelser er verdifulle leqemiddelstoffer. Man skal

fremheve den blodtrykksenkende virkning og den meget aktive og selektive tokolyse. Videre kan de nye forbindelser anvendes som bronkolytika, kar-utvidende midler og hjertemidler. Den gode virkningsvarighet er også viktig.

For anvendelsen tilberedes de nye virkestoffer med de galenisk vanlige hjelpestoffer til egnede legemiddeiformer, for eksempel til tabletter, dragéer, kapsler, tinkturer, injeksjons-oppløsninger, stikkpiller, inhaleringspulvere og doserings-aerosoler.

Doseringen av de nye forbindelser er forskjellig avhengig av indikasjonen, administreringsformen og det anvendte stoff samt pasientens kroppsvekt. For anvendelse som blodtrykksenkende middel hos voksne ligger den orale dose mellom 5 og 2000 mg, fortrinnsvis mellom 20 og 1000 mg. Som tokolytika anvendes tabletter med 0,1 til 50 mq, fortrinnsvis med 0,5 til 20 mg eller ampuller med 0,1 til 10 mg, fortrinnsvis 0,2 til 2 mg virkestoff.

Den blodtrykksenkende virkning av de nye forbindelser ble bestemt ved metoden beskrevet i det følgende: Hos våkne, genetisk hypertone hannrotter (SH-rotter av stammen 0KAM0T0 og AOKI) ble blodtrykket (middeitrykket) registrert over en ved metoden ifølge WEEKS i aorta fast implantert kateter med Statham-trykkomformer på en kompensasjonsskriver. Hjertefrekvensen ble beregnet på grunnlag av antall pulsbølger. Do fritt bevegelige dyr som var fortrolige med metoden, ble ofter en for-periode på 1 time gitt prøveforbindelsen oralt. Blodtrykk og hjertefrekvens ble derefter registrert i 6 timer. Hvis man efter utløpet av denne tid ikke tilnærmet var nådd tilbake til utgangsverdicn for blodtrykk og/eller hjertefrekvens, ble de videre målinger foretatt neste dag.

Prøveforbindelsen ble administrert oralt med svelgsonde som suspensjon av oppløsningen i l%ig vandig tylose-oppløsnin<q>. De administrerte doser utgjorde 10 mg/kg.

Litteratur: 0KAM0T0, K. og K. AOKI: Jap. Circul. J. 87, 2821 (1963) WEEKS, J.R. og J.A. JONES: Proe. Soc. Exp. Biol. Med. 104, 646 (1960).

Ved denne metode ble for eksempel for 1-(3-metylkarbamoy1-4-hydroksyfenyl)-2-{1,l-dimetyl-3-[1-(4,4-dimetyl-3,1-benz-oksazin-2-ony1)]-propylamino}-etanol-metansulfonat virkningen på blodtrykk (RR; verdier i mbar) og hjertefrekvensen (HF; slag pr. minutt) bestemt på genetiske høytrykkrotter ved flere gangers oral administrering:

Som tabellen viser synker på de første tre dager blodtrykket efter hver administrering under forhåhdsverdien. Også på de derpå følgende dager stiger blodtrykket bare langsomt igjen opp til nærheten av utgangsverdien. LD5Q for den ovenfor angitte forbindelse er > 1500 mg/kg (p.o. på rotter).

De følgende angivelser for 1-(3-metansulfonamido-4-hydroksy-fenyU-2-U, 1-dime ty 1-3- [1- (4-metyl-3,l-benzoksazin-2-onyl) ]-propylamino}-etanol illustrerer den tokolytiske virkning av de nye forbindelser.

Hos rotter i uretan-narkose bevirker den ovennevnte forbindelse i en dose på 0,035 ug/kg i.v. hos 50% av forsøksdyrene en reduksjon av amplituden ved uteruskontraksjonen på mer enn 10%, varighet 8 minutter. Ved denne dose iakttas en økning av hjerte-takten med 2 slag pr. minutt, varighet 6 minutter. Videre taes uteruskontraksjonens frekvens i betraktning. For dette formål bestemte man produktet av amplitudehøyde og frekvens i perioder på 5 minutter; utgangsverdi lik 100%.

0,09 ug/kg i. v. bevirket en reduksjon av denne verdi med 50%, varighet 14 minutter.

Denne dose forårsaket en økning av hjertefrekvensen med 2 slag pr. minutt, varighet 6 minutter.

De nye virkestoffer kan også kombineres med kjente virkestoffer; for bronkolytisk anvendelse f.eks. med teofylliner, parasympatolytika (f.eks. ipratropiumbromid), sekretolytika (f.eks. bromheksin), muskulotrope spasmolytika (f.eks. papaversin), kortikoider og antiallergika.

For de uterusrelakserende midler er det f.eks. mulig med kombinasjoner med kortikoider, og for blodtrykksenkning med saluretika og andre antihypertonika.

Fra norsk patentansøkning 77.0804 (patent 147.950) er det kjent fenyletanolaminer hvor aminogruppen bl.a. kan være substituert med en heterocyklisk substituert alkylrest med formelen

hvor n er et helt tall fra 2-6. Forbindelsene virker karutvidende og kan også anvendes som bronkolytika og antihypertonika. Når det gjelder virkningsprofilen er de imidlertid underlegne i forhold til forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, eftersom de virker klart mindre selektivt som bronkolytika og viser som

blodtrykksenkende middel en forstyrrende innvirkning på hjertefrekvensen .

Europeisk patentansøkning 0008653 beskriver likeledes fenyletanol-aminer som på nitrogenet inneholder en heterocyklisk substituert alkylrest. De forbindelser som kommer forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen nærmest, er de som inneholder resten med formelen:

Her betyr n et helt tall fra 1 til 4, Rs og Re er nitrogen eller metyl, Rio er bl.a. hydrogen eller alkyl, og Z er CH2 eller CO. Disse forbindelser har særlig bronkolytisk, spasmolytisk og antiallergisk virkning. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er klart overlegne også i forhold til forbindelsene i henhold til denne europeiske ansøkning, særlig med hensyn til selektiviteten ved bronkolysen og også når det gjelder blodtrykksenkning i forhold til endring av hjertefrekvensen.

Fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen er illustrert nærmere i de følgende eksempler:

Eksempler på frem gangsmåte 1

Eksempel 1

1-(3-me tylkurbamoy1-4-hydroksyfeny1)-2-ll,l-dimctyl-3-[l-(4,4-dimety 1- 3, l- benzoksazin-2- onyl) ]- propylamino}- etanol

En blanding av 2,6 g 3-karbamoyl-4-hydroksy-a-brom-acetofenon og 2,6 g 1,l-dimetyl-3-[1-(4,4-dimetyl-3,1-benz-oksazin-2-onyl)]-propylamin kokes i 50 ml etylacetat i 25 minutter under tilbakcløpskjøling. Den ennu varme oppløsning avsuges fra det utfelte amin-hydrobromid, filtratet avkjøles, fortynnes med 10 ml etanol og tilsettes 0,2 g natriumborhydrid ved 0°C. Opp-løsningen som holdes ved en temperatur på 0 - 10°C, omrøres i 2 timer og surgjøres derefter med 8 ml 50%ig eddiksyre. Efter avdestillering av oppløsningsmidlet i vakuum tilsettes residuet en oppløsning av 1,4 g kaliumkarbonat i 7 ml vann, og blandingen utristes tre ganger med etylacetat. Etylacetatfasen tørres over natriumsulfat og inndampes så langt at tittelforbindelsen begynner å utkrystallisere. Man får 1,1 g produkt, som efter omkrystallisering viser et smeltepunkt på 197°C. Ved tilsetning av metansulfonsyre får man i acetonitril metansulfonatet (smp. 133°C). Eksempel 2 1-(3-metansulfonamido-4-hydroksyfeny1)-2-{1,1-dimety1-3- [1-(4,4-dimetyl- 3, l- benzoksazin- 2- onyl)]- propylamino} etanol

En blanding av 4,0 g 3-metansulfonamido-4-benzyloksy-a-bromacetofenon og 5,2 g 1,1-dimety1-3-[1-(4,4-dimety1-3,1-benzoksazin-2-ony1)]-propylamin kokes i 100 ml etylacetat i 30 minutter under tilbakeløpskjøling. Efter avkjøling avsuges det utfelte amin-hydrobromid, og filtratet inndampes. 5,5 g av reaksjonsproduktet (som hydroklorid, smp. 205°C) oppløses i 120 ml metanol og, for å fjerne benzylgruppen, hydrogeneres ved romtemperatur under normaltrykk med Pd/C inntil 230 ml hydrogen er tatt opp. Efter fraskillelse av katalysatoren avdestilleres metanolen fullstendig under vakuum, og det dannede keton opp-løses i acetonitril. Ved tilsetning av eterisk saltsyre får man hydrokloridet (smp. 257°C). 2 g av denne forbindelse hydrogeneres i 200 ml metanol ved romtemperatur under normaltrykk med 0,2 g platinaoksyd som katalysator, inntil 84 ml hydrogen er tatt opp. Det dannede produkt er tittelforbindelsen, som isoleres som base (smp. 192°C) i et utbytte på 90% av det teoretiske.

I henhold til fremgangsmåte 1} fremstilles på tilsvarende måte følgende forbindelser:

I

Eksempler på fremgangsmåte 2 Eksempel 6 3 1-(3-metoksykarbonyl-4-hydroksyfenyl)-2-{l,l-dimetyl-3-[l-(4,4-d i me ty I- 3 , l- benzoksazin- 2- ony1) ] - propy lamino] - etanol En blanding av 81,4 g 3-metoksykarbonyl-4-hydroksy-fenyl-glyoksal og 79 g 1,l-dimetyl-3-[1-(4,4-dimetyl-3,1-benzoksazin-2-onyl)]-propylamin oppvarmes i 1 liter metanol til 50°C, holdes derefter i 3 timer ved romtemperatur og tilsettes derefter ved -10°C under omrøring porsjonsvis 36 g natriumborhydrid. Omsetningen avsluttes med 3 timers omrøring ved -5 til 0°C. Man surgjør blandingen med 2N saltsyre til pH 2 - 3, avdestillerer oppløsningsmidlet under vakuum, tilsetter residuet konsentrert ammoniakkoppløsning til pH 9 - 10 og utrister tre ganger med etylacetat. De samlede etylacetatfaser tørres over natriumsulfat og inndampes. Residuet inneholder 147 g av tittel forbindelsen. For fremstilling av maleinatet oppløses residuet i 500 ml acetonitril og tilsettes 34,8 g maleinsyre.

Maleinatet viser smp. 139 - 140°C.

Tilsvarende får man ved fremgangsmåte 2):

Eksempler på fremgangsmåte 3

Eksempel 104

1-(3-metylkarbamoyl-4-hydroksyfenyl)-2-{1,l-dimetyl-3-[1-(4,4-dimety1- 3, l- benzoksazin- 2- ony1)]- propylamino)- etanol

En oppløsning av 5 g 1-(3-metylkarbamoy1-4-benzyloksyfenyl)-2 - {1,1-dimetyl-3-[1- (4,4-dimety1-3,l-benzoksazin-2-ony1) ]-propylaminol-etanol i 50 ml metanol innstilles på pH 6,8 med ca. 2,2 ml 13%ig mctanolisk saltsyre og hydrogeneres i nærvær av Pd/C som katalysator ved romtemperatur og normaltrykk. Efter avsugning av katalysatoren utskilles tittelforbindelsen ved tilsetning av metanolisk ine ty laminoppløsning (utbytte 94,7% av det teoretiske, smp. 195°C).

Eksempel 105

1- (3-hydroksyfenyl)-2-{1,l-dimetyl-3-[1-(4,4-dimetyl-3,1-benzoksazin- 2- onyl) ]- propylamino}- etanol

Fra aminoketon-hydrokloridet (smp. 195-200 C) med formel (a) frigjøres basen med vandig ammoniakk og isoleres. For hydrogenering til den tilsvarende amLnoalkohol (b, smp. formiat 102°C) anvendes 0,7 g av basen i nærvær av 0,07 g platinaoksyd i 50 ml metanol ved romtemperatur og normaltrykk. Efter avdestillering av metanolen kokes residuet med 2 ml metanol og 2 ml IN saltsyre i 30 minutter på vannbad. Den dannede tittelforbindelse isoleres som formiat (smp. 180°C) i et utbytte på 82% av det teoretiske.

Tilsvarende får man ved fremgangsmåte 3):

Ek sempler på fremgangsmåte 4

Eksempel 139

1-(3-metylkarbamoyl-4-hydroksyfenyl)-2-{1,l-dimetyl-3-[1-(4,4-dimety1- 3, l- benzoksazin- 2- ony1)]- propylamino}- etanol

En blanding av 9,1 g 1-(3-metoksykarbonyl-4-hydroksyfenyl)-2-{1,l-dimetyl-3-[1-(4,4-dimety1-3,l-benzoksazin-2-onyl)]-propylamino}-etanol og 10 ml metylamin i 50 ml metanol omsetter man ved 4 dagers henstand ved romtemperatur til tittelforbindelsen.

Man isolerer den efter avdestillering av oppløsningsmidlet som formiat i acetonitril som oppløsningsmiddel (smp. 174°C, utbytte 9,7 g).

Med vandig ammoniakkoppløsning får man basen (smp. 194°C) fra formiatet.

Tilsvarende får man ved fremgangsmåte 4):

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive

forbindelser med den generelle formel

hvor R^ og R,,, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen eller (C^-C^)-alkyl, R^ og , som kan være like eller forskjellige, er hydrogen, fluor, klor, hydroksy, metyl, etyl, (C^-C^)-alkoksy eller sammen metylendioksy, Rc- og Rg, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen eller metyl, R7 er gruppen R er hydrogen eller (C^-C^)-alkyl, Rg er fluor, klor, (C]_-C4 )-alkyl, (C1~C4 )-a lky ltio, hydroksy-metyl eller en av gruppene CONHR^, SOjNHR^, 0R12' metoksykarbonyl, etoksykarbony1 og NHSC^CH^, Rg er hydrogen, fluor, klor eller 0R12, R10 er hydrogen, amino, metyl, metoksy eller klor, R11 er hydrogen, metyl, etyl eller hydroksyety1, R12 er hydrogen, (C1~C4)-alkyl, (Cj-C^-alkyl-CO, C6H5~CH2 eller CgH5-CO, og n er 1, 2 eller 3, i form av racemater, eventuelt diastereomere antipodepar eller de enkelte enantiomerer, som frie baser eller som syre-addis jonssalter ,

karakterisert ved at a) en forbindelse med den generelle formel

hvor R, R^ - R^Q og n har de ovenfor angitte betydninger, reduseres, eller b) en forbindelse med den generelle formel

hvor n og R_, - R, har de ovenfor angitte betydninger, alkyleres reduktivt med en forbindelse med den generelle formel

hvor RD, R„ og R.,, har de ovenfor angitte betydninger, og R' er en av gruppene

hvor R13 er C^-C^-alkyl,

eller c) fra en forbindelse med den generelle formel

hvor n, R og R^ - R^Q har de ovenfor angitte betydninger, og R^4 betyr eventuelt substituert benzyl,

CO-(C^-C^-alkyl) eller CO-aryl, avspaltes beskyttelsesgruppen K14, eller d) en forbindelse med den generelle formel

hvor n, R og R^ - R^Q har de ovenfor angitte betydninger og R^j. betyr en eventuelt substituert alkyl- eller aralkylrest, omsettes med et amin med den generelle formel

hvor R^ har den ovenfor angitte betydning,

og de ved fremgangsmåtene a) til d) erholdte produkter separeres eventuelt i de diastereomere antipodepar eller i de enkelte enantiomerer og/eller primært erholdte baser omdannes til syre-addis jonssalter eller primært erholdte syreaddisjonssalter omdannes til frie baser.