NO152649B

NO152649B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive fenylalkylaminer

Info

Publication number: NO152649B
Application number: NO814194A
Authority: NO
Inventors: Johannes Keck; Helmut Pieper; Gerd Krueger; Klaus Noll; Juergen Daemmgen; Willi Diederen; Rudolf Kadatz
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1980-12-10
Filing date: 1981-12-09
Publication date: 1985-07-22
Also published as: IL64498A0; PL234155A1; AT379378B; SU1172449A3; PH21599A; YU290381A; PL129385B1; ES507635A0; IE812888L; CH651541A5; GB2088873A; ES512915A0; FR2498596A1; IT8149853A0; ZA818529B; KR830007505A; ES8304537A1; AU7841481A; BE891416A; ATA512981A

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye fenylalkylaminer med den generelle formel

deres diastereomere racemater samt deres syreaddisjonssalter,

spesielt fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer, legemidler som inneholder disse og fremgangsmåter for fremstilling av sådanne forbindelser.

De nye forbindelser oppviser verdifulle farmakologiske

egenskaper, spésielt hjerte- og kretsløps-virkninger.

I den ovenfor angitte generelle formel I betyr

R-j en hydroksygruppe, en amihogruppe som eventuelt er sub-

stituert med en alkanoylgruppe med 1-3 karbonatomer eller en alkoksykarbonylgruppe med tilsammen 2-4 karbonatomer, en alkyl-

araino- eller dialkylaminogruppe,

R2 og , som kan være like eller forskjellige, halogenatomer, trifluormetyl-, cyan- eller nitro-grupper eller en av restene R2 og R., også et hydrogenatom,

R4 et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer,

Ri- et hydrogenatom, en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe

med 1-4 karbonatomer, en cykloalkyl,gruppe med .3-6 karbonatomer,

en alkylengruppe med 2-5 karbonatomer eller en fenylalkylgruppe med 7-10 karbonatomer,

A metylen-, etylen- eller hydroksymetylen-gruppen og

B en gruppe med formel

eller hvor

Rg er et hydrogen- eller halogen-atom, en hydroksygruppe, alkoksygruppe med 1-3 karbonatomer som eventuelt er substituert med en fenylgruppe, en alkylsulfenyl- eller alkylsulfinyl-gruppe som begge kan ha 1-3 karbonatomer,

R^ er et hydrogenatom, en hydroksygruppe eller en alkoksygruppe med 1-3 karbonatomer eller R^ og R^ tilsammen utgjør metylendioksygruppen,

Rg er et hydrogenatom eller alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, D er et oksygen- eller svovelatom, en sulfinyl eller sulfonyl-gruppe,

n er tallet 1 eller 2 og

E er en rettkjedet alkylengruppe med 3-5 karbonatomer som eventuelt er substituert med en eller to alkylgrupper som hver har 1-3 karbonatomer.

For restene R^~Rg og E med de foran nevnte betydninger, kommer f.eks. følgende i betraktning:

i

for R^: hydroksy-, amino-, metylamino-, etylamino-, propyl-amino-, isopropylamino-, dimetylamino-, dietylamino-, dipropyl-amino-, diisopropylamino-, metyletylamino-, metylpropylamino-, metylisopropylamino-, etylisopropylamino-, formylamino-, acetylamino-, propionylamino-, metoksykarbonylamino-, etoksykarbonylamino-, propoksykarbonylamino-, eller isoprop-oksykarbonylamino-gruppen,

for R2 og , som kan være like eller forskjellige:

fluor-, klor-, brom- eller jodatomet, trifluormetyl-, cyan-eller nitrogruppen eller for R2 eller R3 også hydrogenatomet,

for R4 . og RoQ, som kan være like eller forskjellige: hydrogenatomet, metyl-, etyl-, propyl- eller isopropyl-gruppen,

for R5: hydrogenatomet, metyl-, etyl-, propyl-, isopropy-, butyl-, isobutyl-, tert. butyl-, cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, cykloheksyl-, allyl-, krotylr, pentenyl-, benzyl-, 1- fenyletyl-, 2-fenyletyl-, 3-fenylpropyl- eller 4-fenylbutyl-gruppen,

for R6: hydrogen-, fluor-, klor eller bromatomet, hydroksy-, metoksy-, etoksy-, propoksy-, isopropoksy-, metylsulfenyl-, etylsulfenyl-, metylsulfinyl-, propylsulfinyl-, benzyloksy-, 2- fenyloksy- eller 3-fenylpropoksy-gruppen,

for R^: hydrogenatomet, hydroksy-, metoksy-, etoksy-, propoksy-eller isopropoksy-gruppen eller for Rg og R^ tilsammen metylendioksy-gruppen,

for R„: metyl-, etyl-, propyl- eller isopropyl-gruppen, og

for E: n-propylen-, n-butylen-, n-pentylen-, 1-metyl-n-propylen-, 1-etyl-n-propylen-, 1-propyl-n-propylen-, 1,1-dimetyl-n-propylen-, 1,1-dietyl-n-propylen-, 1,1-dipropyl-n-propylen-, 1-metyl-1-etyl-n-propylen-, 1-metyl-1-propyl-n-propylen- , 1-etyl-1-propyl-n-propylen-, 1-metyl-n-butylen-eller 1-metyl-n-pentylen-gruppen.

Spesielt gunstige egenskaper oppviser forbindelser med

den generelle formel I , hvor

R^ er en aminogruppe som eventuelt er substituert med

en alkoksykarbonylgruppe med tilsammen 2-4 karbonatomer,

en alkylamino- eller dialkylaminogruppe hvor hver alkyldel kan inneholde 1-3 karbonatomer,

R2 er et hydrogen-, klor-, brom- eller jodatom, en trifluormetyl-, cyan- eller nitro-gruppe,

R^ er et fluor-, klor- eller brom-atom eller en cyan-gruppe,

R^ er et hydrogenatom eller en metylgruppe,

R,, er et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer som eventuelt er substituert med en fenylgruppe, en allyl- eller cyklopropylgruppe,

A er metylen-, etylen- eller hydroksymetylen-gruppen og

B er en gruppe med formel

eller hvor,

Rg, D og n er som tidligere definert,

Rg er et hydrogen-, fluor- eller kloratom, en hydroksy-, metoksy-, etoksy-, benzyloksy-, metylsulfenyl- eller metyl-sulf iny1-gruppe,

R7 er et hydrogenatom eller en metoksygruppe eller Rg og R^ tilsammen utgjør en metylendioksygruppe, og

E er n-propylen-, 1-metyl-n-propylen-, 1,1-dimetyl-n-propylen-eller n-butylengruppen.

Spesielt foretrukne forbindelser med den ovenfor nevnte generelle formel I er imidlertid de hvor

R^ er en aminogruppe som eventuelt er substituert med en etoksy-karbonylgruppe, en alkylamino- eller dialkylamino-gruppe, hvor hver alkyldel kan inneholde 1-3 karbonatomer,

R^ er et hydrogen-, klor- eller brom-atom eller cyangruppen, R^ er et fluor- eller klor-atom eller cyangruppen,

R^ er et hydrogenatom eller metylgruppen,

Rr er et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer som eventuelt er substituert med en fenylgruppe, eller allyl- eller cyklopropylgruppen,

A er metylen- eller hydroksymetylen-gruppen og

B er en gruppe med formel

hvor

E er n-propylen-, 1-metyl-,-propylen-, 1,1-dimetyl-n-propylen-, n-butylen-gruppen.

Rg er et hydrogenatom, eller en hydroksy- eller metoksy-gruppe

og

R^ er et hydrogenatom eller en metoksygruppe.

I norsk patent 126.617 beskrives 4-amino-3-brom-5-klor-0-alkylamino-propiofenoner som har analgetiske, antipyretiske og sedative virkninger.

I norsk patent 130.155 beskrives basisk substituerte, terti-ære butanoler som har sedative, antiemetiske og sårhemmende virkninger .

I norsk patent 136.094 beskrives optisk aktive 4-amino-3,5-dihalogen-fenyletanolaminer som på N-atomet er substituert med en alkyl- eller cykloalkylgruppe og har en selektiv virkning på de adrenerge 3-reseptorer. Forbindelsene ifølge disse patenter har en annen kjemisk struktur og som følge derav også andre biologiske egenskaper enn forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse .

I norsk patent 137.782 som i det alt vesentlige svarer til U.S. patent 4.119.710, beskrives aminofenyl-etanolaminer som har 32~mimetiske og/eller Ø^-blokkerende egenskaper. Av den nedenstående forsøksrapport fremgår det (se forbindelsene U til X) at forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse har en overlegen virkning med hensyn til kontraktilitetsparameteren dp/ ^maks un(^er hensyntagen til den i dette tilfelle uønskede 8^-mimetiske virkning.

I norsk patent 139.479 beskrives en ytterligere fremgangs-måte for fremstilling av de 4-amino-halogenfenyl- og 4-amino-dihalogenfenyletanolaminer som er beskrevet i U.S. patent 3.536.712, og dessuten beskrives i U.S. patent 3.536.712 de tilsvarende fenyletanaminer. Disse forbindelser har ved siden av en kretsløpvirkning særlig analgetiske, sedative, antipyretiske, antiflogistiske, hostéstillende og bronkolytiske egenskaper.

Av den nedenstående forsøksrapport fremgår det imidlertid (se forbindelse T) at forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse har en overlegen virkning med hensyn til kontraktilitetsparameteren dp/dt^.

I henhold til oppfinnelsen oppnås de nye forbindelser

efter følgende fremgangsmåter:

a) reduksjon av en forbindelse med den generelle formel

hvor til R, og R^ er som tidligere definert, er en gruppe med formelen gruppe med formelen og X er en B, har de for B innledningsvis angitte betydninger, og X er en gruppe med formelen ■

hvor R^, Rg og R^ er som tidligere definert, A"' er en metylen- eller etylengruppe,

k er tallet 1, 2 eller 3,

acyl betyr en organisk acylgruppe som acetyl-, propionyl-

eller benzoyl-gruppen, og

Z betyr en reduktiv avspaltbar gruppe som et brom- eller jod-

atom eller en karbonsyreester-rest som metoksykarbonyloksy-

eller etoksykarbonyloksy-gruppen.

Reduksjonen foretas avhengig av betydningen av resten som skal reduseres, i et egnet løsningsmiddel som metanol, metanol/vann, etanol, etanol/vann, isopropanol, trifluoreddiksyre, butanol, diety] eter, tetrahydrofuran, tetrahydrofuran/vann, dioksan eller heksametyl-fosforsyretriamid, med et hydrid, med aluminiumisopropylat i nærvær av en primær eller sekundær alkohol, med katalytisk aktivert hydrogen eller med nacerende hydrogen ved temperaturer mellom -2 0°C og kokepunktstemperaturen av reaksjonsblandingen, f. eks. ved temperaturer mellom -20°C og 100°C.

For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor A utgjør hydroksymetylengruppen, foretas reduksjonen hensiktsmessig med f. eks. et komplekst metallhydrid som natriumborhydrid eller litiumaluminiumhydrid i et egnet løsningsmiddel som metanol, metanol/vann, dietyleter eller tetrahydrofuran ved temperaturer mellom -20°C og 50°C, idet reduksjonen med aluminiumisopropylat foretas i isopropanol ved kokepunkts-temperatur og under avdestillering av den dannede aceton, reduksjonen med katalytisk aktivert hydrogen foretas med hydrogen i nærvær av en katalysator som platina, palladium, Raney-

nikkel eller Raney-kobolt ved romtemperatur og med et hydrogentrykk på 1-5 bar, og reduksjonen med nacerende hydrogen foretas f. eks. med aktivert metallisk aluminium og vann eller med sink og saltsyre ved temperaturer opptil kokepunktet for det anvendte løsningsmiddel.

Dersom X i en av forbindelsene med den generelle formel II står for -CO-CHR^-gruppen foretas omsetningen ved temperaturer på 0-50 C, fortrinnsvis ved romtemperatur, f. eks. med natriumborhydrid i metanol/vann, etanol/vann eller isopropanol eller med litiumaluminiumhydrid i dietyleter eller tetrahydrofuran som

løsningsmiddel.

Betyr X

foretas omsetningen fortrinns-

vis med et hydrid i et egnet løsningsmiddel som eter, tetra-hydrof uran eller dioksan, f. eks. med diboran eller litiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran f. eks. ved temperaturer mellom 0-100°C, fortrinnsvis ved kokepunktstemperaturen for blandingen.

For fremstilling av en forbindelse med den generelle

formel I, hvor A utgjør metylen eller etylen-gruppen, foretas reduksjonen med et hydrid som natriumborhydrid, litiumaluminiumhydrid, natriumcyanborhydrid eller pyridin-boran i et egnet løsningsmiddel som etanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dioksan, trifluoreddiksyre eller heksametyl-fosforsyretriamid ved 0-100°C.

Dersom X i en forbindelse med den generelle formel II står for -A"'-CO-gruppen eller B-j^ står for

gruppen, foretas omsetningen fortrinnsvis

ved høyere temperaturer; f. eks. med litiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran ved kokepunktet for reaksjonsblandingen.

Betyr X hydroksyetyl-gruppen, gjennomføres omsetningen fortrinnsvis med pyridin-boran i trifluoreddiksyre ved 25-100°C, idet reaksjonskomponentene gjerne bringes sammen ved lavere temperaturer, f. eks. ved -10°C.

Er X en

foretas omsetningen

fortrinnsvis med natriumborhydrid, natriumcyanborhydrid eller litiumaluminiumhydrid i et egnet løsningsmiddel som isopropanol, heksametyl-fosforsyretriamid, tetrahydrofuran eller dioksan ved 20-100°C.

b) Omsetning av en karbonylforbindelse, som eventuelt dannes i reaksjonsblandingen, med den generelle formel

K - L (III) ,

hvor K sammen med et nabohydrogen i alkyldelen av resten L, står for et oksygenatom,

L har de samme betydninger som er definert for B eller, med unntak av hydrogenatomet, står for R,, eller en gruppe med formel

hvor R.j til R^ er som tidligere definert og

A' betyr karbonyl-, metylen- eller etylen-gruppen eller deres aldehydhydrater, med et amin med den generelle formel

hvor

M og Q som er forskjellige, har de betydninger som er nevnt for B og R,, eller en av dem utgjør gruppen

hvor

R^ til R^ og A er som tidligere definert, og et reduksjonsmiddel .

Omsetningen foretas fortrinnsvis i et egnet løsnings-middel som metanol, metanol/vann, etanol, etanol/vann, butanol, dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan i nærvær av et reduksjonsmiddel ved temperaturer på mellom -20 og 50°C, dog fortrinnsvis ved temperaturer på mellom 0 og 25°C. Som reduksjonsmiddel kommer herunder komplekse metallhydrider eller katalytisk aktivert hydrogen i betraktning.

Foretas omsetningen med et sekundært amin med den generelle formel IV, blir den imidlertid fortrinnsvis utført i tetrahydrofuran som løsningsmiddel og med natriumcyanborhydrid ved pH <7

f. eks. ved pH 6-6,5 og deretter med natriumborhydrid ved romtemperatur .

Skjer omsetningen med et primært amin med den generelle formel IV, blir de Schiffske baser som dannes i reaksjonsblandingen, fortrinnsvis redusert med et komplekst metallhydrid som natriumborhydrid eller litiumaluminiumhydrid i et egnet løsningsmiddel som metanol, metanol/vann, dietyleter eller tetrahydrofuran ved temperaturer mellom -2 0°C og kokepunktet for det anvendte løsningsmiddel, f. eks. ved temperaturer mellom 0 og 80°C, eller med katalytisk aktivert hydrogen, f. eks. med hydrogen i nærvær av en katalysator som platina, palladium,

o

Raney-nikkel eller Raney-kobolt, ved 0-100 C, dog fortrinnsvis ved romtemperatur, og med et hydrogentrykk på 1-5 bar.

Metyleringén kan også foretas med formaldehyd og maursyre som reduksjonsmiddel ved høyere temperatur, f. eks. ved reaksjonsblandingens kokepunkt.

Foretas omsetningen med en forbindelse med den generelle formel IV, hvor R^ er en amino- eller alkylamino-gruppe med 1-3 karbonatomer, og en karbonylforbindelse med den generelle formel III, hvor L har betydningen Rj-, kan den alkyleres spesielt ved anvendelse av et tilsvarende overskudd.

c) Avspalting av en eller flere beskyttelsesgrupper fra en forbindelse med den generelle formel

hvor

R2, R^ og R^ er som tidligere definert,

R1<1> har den tidligere angitte betydning av R^ eller utgjør en beskyttet hydroksy- eller amino-gruppe,

A'' har den tidligere angitte betydning av A eller utgjør en beskyttet hydroksymetylengruppe,

R,-1 har den tidligere angitte betydning av R^ eller utgjør en beskyttelsesrest1 for en aminogruppe, og B<1> har den ..tidligere. angitte betydning av B eller utgjør en gruppe med formel'

eller

hvor

Rg, D, E og n er som tidligere definert og

Ro r ' og R-/,1 , som kan være like eller forskjellige, har de tidligere nevnte betydninger av Rg og R^ eller utgjør beskyttede hydroksygrupper, idet minst en av restene R^ ' , A'<1>, R<- 1 og/eller B' må utgjøre eller inneholde en av de ovenfor nevnte beskyttelsesgrupper.

Aktuelle beskyttelsesrester er f. eks. acylrester som etoksykarbonyl-, acetyl-, propionyl- eller benzoyl-gruppen eller benzylgruppen og

for A'<1>, acetyl-, metoksykarbonyl- eller etoksykarbonyl-gruppen.

Avspaltingen av en av de ovenfor nevnte acyl- og/eller alkoksykarbonyl-rester skjer fortrinnsvis hydrolytisk i et vandig løsningsmiddel, f. eks. i vann, isopropanol/vann, tetra-hydrof uran/vann eller dioksan/vann, i nærvær av en syre som saltsyre eller svovelsyre eller i nærvær av en alkalibase som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd ved temperaturer på mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens kokepunkt .

Avspaltingen av en benzylrest foretas' fortrinnsvis hydrogenolytisk, f. eks. med hydrogen i nærvær av en katalysator som palladium/karbon, i et løsningsmiddel som metanol, etanol, eddiksyreetylester eller iseddik, eventuelt under tilsetning av en syre som saltsyre, ved temperaturer på mellom 0 og 50°C, dog fortrinnsvis ved romtemperatur, og et hydrogentrykk på

1-7 bar, dog fortrinnsvis ved 3-5 bar.

d) For fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I, hvor en av restene R^ 0<3 R3 utgjør et hydrogenatom: Dehalogenering av en forbindelse med den generelle formel

hvor

, R^ til Rj., A og B er som tidligere definert og Hal utgjør et klor-, brom- eller jod-atom.

Dehalogeneringen skjer fortrinnsvis i et løsningsmiddel, f. eks. med trifenylfosfin i benzen eller toluen, med hydrogen i metanol, etanol, eddikester eller tetrahydrofuran og i nærvær av en hydreringskatalysator eller med et komplekst metallhydrid som litiumaluminiumhydrid eller natrium-dietoksy-aluminiumhydrid i tetrahydrofuran, dioksan eller toluen. Alt etter den anvendte metode, utføres reaksjonen ved romtemperatur eller høyere temperatur, f. eks. 60-150°C, og ved normaltrykk eller et visst overtrykk.Ved anvendelse av Raney-nikkel eller palladium/karbon foretas f. eks. dehalogeneringen ved romtemperatur og normaltrykk.

e) Alkylering av en forbindelse med den generelle formel

hvor

R^ til R4 og A er som tidligere definert,

R5'' har den tidligere nevnte<?>betydning av R5 eller står for

et hydrogenatom og

B'' har den tidligere nevnte betydning av B, idet, dersom Rj-'<1 >ikke utgjør hydrogen, minst en av restene Rg eller R? må utgjøre en hydroksygruppe eller R^ utgjøre en aminogruppe som eventuelt er substituert med en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, hvor alkylgruppen dessuten kan være substituert med en fenylrest.

Omsetningen utføres i et løsningsmiddel som vann/metanol, etanol/vann, tetrahydrofuran, dioksan, aceton eller dimetylsulfoksyd med et alkyleringsmiddel som metyljodid, dimetylsulfat, etylbromid, dietylsulfat, benzylbromid, 2-fenyletyl-bromid eller metyl-p-toluensulfonat, eventuelt i nærvær av en base som natronlut eller kaliumkarbonat ved temperaturer mellom -10 og -0°C, dog fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 30°C. Omsetningen kan imidlertid også gjennomføres uten løsningsmiddel.

Alkyleringen av nitrogenatomet kan også foretas ved hjelp av formaldehyd/maursyre ved høyere temperaturer, f. eks. ved reaksjonsblandingens kokepunkt, eller med en tilsvarende passende karbonylforbindelse og et komplekst metallhydrid, fortrinnsvis med natriumcyanborhydrid ved pH <7, f. eks. ved pH 6-6,5 i et løsningsmiddel som vann/metanol, etanol, etanol/vann, eller tetrahydrofuran ved temperaturer mellom 0 og 50°C, dog fortrinnsvis ved romtemperatur.

Alkyleringen av en fenolisk hydroksygruppe kan dessuten foretas med et passende diazoalkan i et løsningsmiddel som dietyleter eller tetrahydrofuran ved 0 til 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. f) For fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I, hvor utgjør en aminogruppe som er substituert med en alkanoylgruppe med 1-3 karbonatomer eller en alkoksykarbonylgruppe med tilsammen 2-4 karbonatomer, og R,- ikke er hydrogen:

Acylering av en forbindelse med den generelle formel

hvor

1*2 til R,., A og B er som tidligere definert, med en forbindelse med den generelle formel

hvor

R^q utgjør et hydrogenatom, en metyl- eller etylgruppe eller en alkoksygruppe med 1-3 karbonatomer og

Y er en nukleofil substituerbar gruppe som halogen, en nitrofenyl-rest, en imidazolylgruppe eller en rest med formelen -0-COR^q.

Omsetningen kan f. eks. foretas med acetylklorid, acet-anhydrid, propionsyreanhydrid eller en tilsvarende klormaursyreester, f. eks. klormaursyre-etylester, som samtidig kan tjene som løsningsmiddel, eventuelt i et løsningsmiddel som vann/tetrahydrofuran, dietyleter, tetrahydrofuran eller metylenklorid, eventuelt i nærvær av en base som trietylamin eller pyridin, idet en tertiær organisk base samtidig også kan tjene som løsningsmiddel, ved temperaturer mellom 0 og 100°C,

dog fortrinnsvis ved romtemperatur. Omsetningen kan også fore-

tas uten løsningsmiddel. g) For fremstilling av én forbindelse med den generelle r formel I, hvor D utgjør en sulfinyl- eller sulfonyl-gruppe:

Oksydasjon av en forbindelse med den generelle formel

hvor

R. til RD, A og n er som tidligere definert, og m står for tallet 0 eller 1.

Oksydasjonen foretas fortrinnsvis i et løsningsmiddel,

f. eks. i vann, vann/pyridin, etanol, metanol, aceton, iseddik, maursyre, fortynnet svovelsyre eller trifluoreddiksyre, alt etter det anvendte oksydasjonsmiddel ved temperaturer på

mellom -80 og 100 °C. ; '//

For fremstilling av en sulfinylforbindelse med den generelle formel I foretas oksydasjonen mest hensiktsmessig med en ekvivalent av det anvendte oksydasjonsmiddel, f. eks. med hydrogenperoksyd i iseddik, trifluoreddiksyre eller maursyre ved 0-20°C eller i aceton ved 0-60°C, med en persyre som per-maursyre i iseddik eller trifluoreddiksyre ved 0-50°C eller med m-klorperbenzoesyre i metylenklorid eller kloroform ved -20 til 60°C, med natrium-metaperjodat i vandig metanol eller etanol ved 15-25°C.

For fremstilling av en sulfonylforbindelse med den generelle formel I foretas oksydasjonen med en, to eller flere ekvivalenter av det anvendte oksydasjonsmiddel, f. eks. med hydrogenperoksyd i iseddik, trifluoreddiksyre eller i maursyre ved 20-100°C eller i aceton ved 0-60°C, med en persyre som per-maursyre eller m-klorperbenzoesyre i iseddik, trifluoreddiksyre, metylenklorid eller kloroform ved temperaturer mellom 0 og 6 0°C eller med kaliumpermanganat i iseddik, vann/svovelsyre eller aceton ved 0-20°c. h) For fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I, hvor D utgjør et oksygen- eller svovelatom og R^ ikke står for

hydrogen:

Omsetning av en forbindelse med den generelle formel

hvor

R1 til R^, Rg og n er som tidligere definert,

V er en nukleofil utskiftbar gruppe som et halogenatom eller en sulfonsyreester-rest, f. eks. et klor-, brom- eller jod-atom, en p-toluensulfonyloksy- eller metansulfonyloksy-gruppe, og A<11>' er metylen- eller etylen-gruppen, med en forbindelse med den generelle formel

hvor

R,, og R_ er som tidligere angitt og

d 7

D<1> står for et oksygen- eller svovelatom, eller deres alkali-eller jordalkaliesalter.

Det er hensiktsmessig å foreta omsetningen i et løsnings-middel som kloroform, tetrahydrofuran, dioksan eller toluen, dog fortrinnsvis i et vannfritt aprotisk løsningsmiddel som aceton, dimetylformamid. eller dimetylsulfoksyd, eventuelt i nærvær av en alkalibase som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydroksyd, natriumhydrid eller kalium-tert.butylat ved temperaturer mellom -10°C og kokepunktet for det anvendte løsningsmiddel, f. eks. ved temperaturer mellom -10 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 50°C. Omsetningen kan imidlertid også foretas uten løsningsmiddel. En forbindelse i henhold til oppfinnelsen som har ett, to eller tre optisk aktive karbonatomer, kan deretter skilles etter konvensjonelle metoder i dens opjtisk aktive antipoder, diastereomere racemater og i de optiske antipoder'av disse.

Spaltningen av et racemat av en forbindelse med formel I, skjer fortrinnsvis ved fraksjonert krystallisasjon av en blanding av de diastereomere salter med en optisk aktiv syre, f. eks. D(-)-vinsyre, L(+)-vinsyre, dibenzoyl-D-vinsyre, dibenzoyl-L-vinsyre, (+ )-kamfer-10-sulfonsyre, L (-)-eplesyre, L(+)-mandelsyre, d-a-brom-kamfer-n -sulfonsyre eller 1-kinasyre og påfølgende.frigjøring av den respektive optisk aktive base. Racematspaltningen kan imidlertid også foretas ved søylekromatografi på et optisk aktivt bærermateriale, f.

eks. acetylcellulose.

Renfremstillingen av'diastereoméré;iacémater skjer f. eks. ved f raks joriért-krystallisering og/e^le.r- /søylekromatograf i på

en inert bærer.

Videre''kan en således,oppnådd ny forbindelse overføres i dens fysiologisk akseptable salter med uorganiske eller organiske syrer. Egnede syrer til formålet er f. eks. saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre, fosforsyre, fumarsyre, ravsyre, melkesyre, citronsyre, vinsyre eller maleinsyre.

Utgangsmaterialene med den generelle formel II til XII er tildels nye. Disse oppnås etter i og for seg kjente fremgangsmåter.

Således oppnås f. eks. en forbindelse med den generelle formel II, hvor X utgjør en CO-CHR^-gruppe, ved omsetning av et tilsvarende a-halogen-keton med et korresponderende amin og en forbindelse med den generelle formel II, hvor X står for -CH^-CO-gruppen, ved omsetning av det korresponderende fenyl-eddiksyre-derivat med et tilsvarende amin.

Utgangsmaterialet med formel III, hvor A' utgjør karbonyl-gruppen og R^ et hydrogenatom, oppnås f. eks. ved oksydasjon med selendioksyd av et korresponderende acetofenon henholdsvis en forbindelse med den generelle formel III, hvor A<1> utgjør en metylen- eller etylen-gruppe, ved å overføre en korresponderende hydroksyforbindelse i en tilsvarende halogeriforbindelse, hhv. ved acylering av en korresponderende hydroksyforbindelse med en tilsvarende klormaursyreester og påfølgende reduksjon.

Utgangsmaterialet med formel V oppnås f. eks. ved omsetning av et korresponderende co-fenylalkylhalogenid med et tilsvarende amin.

Utgangsmaterialene med de generelle formler VI, VII og VIII oppnås f. eks. ved reduksjon av korresponderende karbonsyre-amider eller aminoacetofenoner.

Utgangsmaterialet med den generelle formel X oppnås f. eks. ved alkylering av en korresponderende merkapto-forbindelse og eventuelt påfølgende oksydasjon.

Utgangsmaterialet med den generelle formel XI oppnås

f. eks. ved alkylering av et korresponderende fenylalkylamin.

Som nevnt innledningsvis, oppviser de nye forbindelser ved siden av lav akutt toksisitet og få bivirkninger, verdifulle farmakologiske egenskaper, nemlig en virkning på hjertet og kretsløpet, særlig på blodtrykket, samt en antiarrytmisk og/eller kardiotonisk virkning.

Forbindelsene

A = 1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]-amino]-etanol,

B = 1-(4-amino-3-cyan-5-fluor-fenyl)-2-[N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]-methylamino]-etanol,

C = 1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-(3-fenyl-propyl)-2-propylamino]-etanol-hydroklorid

D = 1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[3-(4-hydroksy-fenyl)-1-metyl-propyl]-metylamino]-etanol,

E = 1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[1,l-dimetyl-3-(4-hydroksy-fenyl)-propyl]-amino]-etanol,

F = 1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-(l-metyl-3-fenylpropyl) -propylamino]-etanol-hydroklorid,

G = 1-(4-dimetylamino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-(l-metyl-3-fenyl-propyl)-metylamino]-etanol,

H = 1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-(l-metyl-3-fenylpropyl) -etylamino]-etanol,

I = 1-(4-amino-3-cyan-5-fluor-fenyl)-2-[N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]-etylamino]-etanol-hydroklorid,

K = 1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[3-(4-hydroksy-fenyl)-1-metyl-propyl]-allylamino]-etanol,

L = 1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[1,l-dimetyl-3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]-amino]-etanol.

N = 1-(4-amino-3-cyan-5-fluorrfenyl)-2t[N- [l-metyl-3-(4-hydroksy-fenyl)-propyl]-amino]-etanol,^

0 = 1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-(3-fenyl-propyij-amino]-etanol-hydroklorid,

P = N-[l-metyl-2-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-etyl]-N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]-amin-hydroklorid,

Q = N-[2-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-etyl]-N-[3-(4-klor-fenyl)-propyl]-isopropylamin,

R= N-[3-(4-klor-fenyl)-propyl]-N-[2-(3,5-diklor-4-isopropylamino-fenyl)-etyl]-isopropylamin og

S = N-[2-(4-amino-3-brom-5-cyan-fenyl)-etyl]-N-[4-(4-met-.

oksy-fenyl)-butyl]-metylamin

sammenlignet med

T = 1-(4-amino-3,5-dibrom-fenyl)-2-(N-benzylamino)-etanol-hydroklorid (se eksempel 183 i U.S. patent 3.536.712),

U = 1-(4-amino-3-klor-5-fluor-fenyl)-2-[N-[l-metyl-2-(3,4-metylendioksy-fenyl)-etyl]-amino]-etanol (se eksempel 18 i U.S. patent 4.119.710),

V = 1-(4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-2-[N-[1-metyl-2-(3,4-metylendioksy-fenyl)-etyl]-amino]-etanol (se eksempel 29 i U.S. patent 4.119.710),

W = 1-(4-amino-3-klor-5-cyan-fenyl)-2-[N-[l-metyl-2-(3,4-metylendioksy-fenyl)-etyl]-amino]-etanol (se eksempel 77 i U.S. patent'4.119.710] og

X = 1-(4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-2-[N-[1-metyl-2-(4-hydroksy-fenyl)-etyl]-amino]-etanol (se eksempel 108 i U.S. patent 4.119.710).

ble undersøkt med hensyn til sine biologiske egenskaper som følger: 1. Måling av kontraktilitetsparameteren dp/dtmax hhv. hjertefrekvensen på narkotiserte katter.

Han- og hunkatter med en vekt på ca. 2-4 kg, ble narkotisert med pentobarbital-natrium (40 mg/kg intraperitonealt) og kontinuerlig infundert med pentobarbitalnatrium (8 mg/kg/time) for å opprettholde narkosen.

Dyrene pustet spontant.

Kroppstemperaturen ble holdt ved 38°C ved hjelp av en varmepute og en termostat.

Trykket i venstre hjerteventrikkel ble tatt med en trykkføler (Millar PC 350) som var skjøvet inn i venstre hjertekammer via høyre aorta, og trykkstigningshastigheten dp/dt kontinuerlig bestemt ut fra trykksignaler med en differansierer. Hjertefrekvensen ble målt kontinuerlig med en Grass-tachograf (modell 7P4). Som triggersignal ble enten et EKG eller den venstre ventrikulære trykk-kurve benyttet. Parameter-registrer-ingen foregikk på en Grass-polygraf.

Alle substanser ble injisert som løsninger (vann eller polyetylenglykol 200) i en V. saphena. Doseringen var hver gang 0,3 mg/kg i.v.

Maksimalvirkningen og tiden fra administrering til virkningen var sunket til halvparten av maksimaleffekten ble angitt.

Den g2~mi-metiske virkning ble undersøkt som antagonisme overfor den bronkospasme som ble utløst ved intravenøs administrering av 20 y/kgacetylcholin på narkotiserte marsvin i for-søksanordningen ifølge Konzett-Rossler efter intravenøs administrering. På grunnlag av den prosentvise reduksjonen av bronko-spasmen som ble oppnådd med de forskjellige doser, ble en ED^Q bestemt ved grafisk ekstrapolering.

De følgende tabeller inneholder de fundene verdier:

2. Akutt toksisitet:

Han- og hunmus med en vekt på ca. 20 g fikk en tilførsel av den aktuelle prøveforbindelse i en V. saphena (0,1 resp.0,2 ml/10 g kroppsvekt) resp. i maven. Efter en observasjonstid på 14 dager ble LD^q bestemt ved metoden ifølge Lichtfield og Wilcoxon:

På grunn av deres farmakologiske egenskaper egner forbindelsene i henhold til oppfinnelsen seg til behandling av hjerte- og kretsløpssykdommer. Forbindelser som virker positivt inotropt, egner seg således særlig til behandling av hjerte-insuffisiens, og forbindelsene som senker hjertefrekvensen spesielt til behandling av hjerterytmeforstyrrelser og koronare hjertesykdommer.

Til slike formål lar de nye forbindelser seg innarbeide, eventuelt i kombinasjon med andre virksomme forbindelser, i de vanlige galeniske sammensetninger som drageer, tabletter, pulvere, suppositorier, suspensjoner, ampuller eller dråper. Enkeltdosen for voksne utgjør herunder 1 til 4 x daglig, 5 til 75 mg, dog fortrinnsvis 10 til 50 mg.

Eksempel 1

1 -(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]-metylamino]- etanol

Til en løsning av 3,45 g (9 mmol) 4<1->amino-3,5'-diklor-2-[N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]-metylamino]-acetofenon i 40 ml metanol og 15 ml vann, ble det porsjonsvis tilsatt 0,5 g (13,5 mmol) natriumborhydrid. Med 2 N saltsyre ble pH holdt mellom 3 og 6. Etter tilsetningen ble løsningen omrørt i ytterligere 30 minutter og deretter inndampet på rotasjonsfordamper. Det oppnådde residuum ble fordelt mellom 100 ml eter og 100 ml 2 n ammoniakkløsning. Den eteriske fase ble vasket med vann, tørket med natriumsulfat og inndampet. Det oljeaktige residuum ble kromatografert på kiselgel (Macherey & Nagel 70 - 230 mesh ASTM) med metylenklorid:metanol = 19:1 som elueringsmiddel. Fraksjoner som inneholdt den ønskede forbindelse, ble samlet, inndampet og den oppnådde olje befridd for løsningsmiddel-rester i vakuum ved 4 0°C.

Eksempel 2

1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-(3-fenyl-propyl)-metylamino]- etanol- hydroklorid

10 g (0,035 mol) 4'-amino-2-brom-3<1>,5'-diklor-acetofenon,

6,7 g (0,036 mol) N-(3-fenyl-propyl)-metylamin-hydroklorid og 10,5 ml (0,075 mol) trietylamin ble tilsatt til 250 ml metylenklorid. Denne blanding ble oppvarmet 6 timer under tilbake-løpskjøling og henstillet natten over ved romtemperatur, vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet under vakuum i rotasjonsfordamper. Det oljeaktige residuum som besto av rå 4'-amino-3<1>,5<1->diklor-2-[N-(3-fenyl-propyl)-metylamino]-acetofenon ble løst i 100 ml 90% etanol. Under omrøring og utvendig kjøling med vann, ble det porsjonsvis tilsatt 5 g natriumborhydrid. Blandingen ble stående en time ved romtemperatur hvorpå overskuddet av natriumborhydrid ble fjernet med aceton. Etter fortynning med vann, ble det ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridfasen ble fraskilt, vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet under vakuum i rotasjonsfordamper. Det gule oljeaktige residuum ble kromatografert på kiselgel med metylenklorid:eddikester = 4:1. Fraksjoner som inneholdt den ønskede forbindelse, ble inndampet. Det gjenværende oljeaktige residuum ble løst i isopropanol, gjort surt med eterisk saltsyre og tilsatt eter inntil utkrystallisering inntrådte. Herved ble det oppnådd et farveløst krystallinsk produkt. Smeltepunkt: fra 85°C (under sintring).

Eksempel 3

1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[3-(4-hydroksy-fenyl)-1-metyl- propyl]- metylamino]- etanol

Til en isvann-kjølt løsning av 0,1 mol 4'-amino-3',5'-diklor-2-[N-[3-(4-hydroksy-fenyl)-1-metyl-propyl]-metyl-amino]-acetofenon i 300 ml tetrahydrofuran og 50 ml vann ble det under omrøring porsjonsvis tilsatt 0,2 mol natriumborhydrid. Reak-sjonsløsningen ble deretter rørt ytterligere 60 minutter ved romtemperatur, og tetrahydrofuranet avdestillert i rotasjonsfordamper etter surgjøring med 2 N saltsyre. Det oppnådde vandig-saltsyre residuum ble, etter tilsetning av 8,5 N ammoniakk til basisk reaksjon, ekstrahert med 2 porsjoner å

250 ml eter. Eterekstraktene ble deretter vasket 2 ganger med 75 ml porsjoner vann og tørket med magnesiumsulfat. Filtratet ble inndampet i rotasjonsfordamper og det oppnådde residuum renset over kiselgel 60 (Macherey & Nagel, 70 - 230 mesh,ASTM). Som elueringsmiddel ble en blanding av metylenklorid:metanol = 30:1 benyttet. Inndampningsresiduet som ble oppnådd etter fraksjonering og inndamping i rotasjonsfordamper, krystalliserte etter poding. Rå-krystallisatet ble omkrystallisert fra metylenklorid og forelå som 1:1-blanding av de diastereomere racemater.

Smeltepunkt: 112-115°C

Eksempel 4

1- (4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[3-(4-metoksy-fenyl)-1 - metyl- propyl]- metylamino]- etanol

0,02 mol 1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[3-(4-hydroksy-fenyl)-1-metyl-propyl]-metylamino]-etanol ble løst i 22 ml 1 N natronlut og 10 ml vann. Til denne løsning ble det under omrøring og kjøling med isvann dråpevis tilsatt 0,022 mol dimetylsulfat, hvorpå reaksjonsløsningen etter tilsetning av 50 ml tetrahydrofuran, ble omrørt 20 timer ved romtemperatur. Deretter ble 100 ml eter tilsatt og den organiske fase fraskilt, vasket med 50 ml 0,5 N natronlut, 3 ganger med 75 ml porsjoner vann, og tørket over magnesiumsulfat. Den organiske fase ble inndampet på rotasjonsfordamper og det oppnådde residuum renset over kiselgel 60 (Macherey & Nagel, 70 - 230 mesh, ASTM) med metylenklorid:metanol = 30:1 som eluerings-

middel. Det oppnådde oljeaktige inndampings-residuum ble befridd for løsningsmiddelrester i vakuum over svovelsyre. Den oppnådde olje foreligger som 1:1-blanding av de diastereomere racemater.

Eksempel 5

1-(4-étoksykarbonylamino-3-cyan-5-fluor-fenyl)-2- [N-[ 3-(4-metoksy- fenyl)- propyl]- amino]- etanol

Til en løsning av 1,16 g (0,01 mol) selendioksyd i 10 ml dioksan og. 0,7 ml vann ble det under omrøring ved 60°C tilsatt 0,5 Celite og deretter porsjonsvis 2,5 g (0,01 mol) 4'-etoksykarbonylamino-3'-cyan-5'-fluor-acetofenon. Blandingen ble deretter oppvarmet 4 timer til tilbakeløpstemperaturen og deretter befridd for uløst materiale ved filtrering. I den således fremstilte løsning av 4'-etoksy-karbonylamino-31-cyan-51 - fluorfenyl-glyoksal ble det etter avkjøling og utvendig kjøling med is, dråpevis tilsatt en løsning av 2,01 g (0,01 mol) 3-(4-metoksy-fenyl)-propylamin-hydroklorid og 1,01 g (0,01 mol) trietylamin i 12 ml etanol. Løsningen som inneholdt det rå 4'-etoksykarbonylamino-3'-cyan-5'-fluorfenylglyoksyliden-3-(4-metoksy-fenyl)-propylamin, ble under omrøring og kjøling med is, porsjonsvis tilsatt 1,5 g natriumborhydrid og henstillet over natten ved romtemperatur. Overskuddet av natriumborhydrid ble deretter fjernet med aceton, blandingen inndampet under vakuum til et lite volum, tilsatt vann og ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridløsningen ble vasket med vann, tørket med natriumsulfat og inndampet til tørrhet i vakuum.

Det gjenværende oljeaktige residuum ble kromatografert på

200 kiselgel med metylenklorid:metanol = 20:1 som elueringsmiddel. Fraksjonene som inneholdt den ønskede forbindelse, ble inndampet. Et farveløst krystallinsk produkt ble oppnådd. Smeltepunkt: 111-112°C.

Eksempel 6

1-(4-etoksykarbonylamino-3-cyan-5-fluor-fenyl)-2-[N-[3-(4-metoksy- fenyl)- propyl]- metylamino]- etanol

Til en løsning av 6,6 g (0,06 mol) selendioksyd i 60 ml dioksan og 2 ml vann ble det under omrøring ved 60°C porsjonsvis tilsatt 15 g (0,06 mol) 4'-etoksykarbonylamino-3'-cyan-5<1->fluor-acetofenon. Blandingen ble deretter kokt 4 timer under tilbakeløps-kjøling, fortynnet med 100 ml tetrahydrofuran og uløst materiale frafiltrert. Til den således fremstilte løsning av 4'-etoksykarbonylamino-3 ' -cyan-5 1 -f luor-fenylglyoksal ble det etter av-kjøling til romtemperatur tilsatt 10,7 g (0,06 mol) N-[3(4-metoksy-fenyl)-propyl]-metylamin løst i 100 ml tetrahydrofuran. Til denne løsning ble det porsjonsvis tilsatt 8 g (0,13 mol) natriumcyanborhydrid, idet løsningen ved dråpevis tilsetning av 2 N saltsyre ble holdt ved pH 6. Løsningen fikk stå ved romtemperatur til neste dag, ble deretter tilsatt 5 g natriumborhydrid og henstillet ytterligere 5 timer ved romtemperatur. Natriumborhydrid-overskuddet ble deretter fjernet med aceton, hvorpå løsningen ble fortynnet med vann og ekstrahert med metylenklorid. Metylenklorid-løsningen ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet i vakuum. Det gjenværende oljeaktige residuum ble kromatografert på

700 g kiselgel med eddikester som elueringsmiddel. Fraksjoner som inneholdt den ønskede forbindelse, ble samlet, inndampet og den oppnådde olje befridd for løsningsmiddelrester i vakuum ved 4 0°C.

Eksempel 7

N-[2-(4-amino-3-brom-fenyl)-etyl]-N-t 3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]- metylamin- dihydroklorid

2,9 g (0,077 mol) litiumaluminiumhydrid ble suspendert i 100 ml absolutt tetrahydrofuran under nitrogenatomsfære. Til denne ble det under omrøring ved romtemperatur dråpevis tilsatt en løsning av 14,4 g (0,031 mol) 4-amino-3,5-dibrom-N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]-N-metyl-fenyleddiksyreamid i 100 ml absolutt tetra-hydrof uran. Etter 1 times koking under tilbakeløpskjøling, ble overskuddet av litiumaluminiumhydrid dekomponert med eddikester og vann, hvorpå 10 N natronlut ble tilsatt dråpevis inntil det uorganiske materiale falt ut som granulat. Tetrahydrofuran-fasen over dette ble avdekantert, tørket over natrium-sulf at og inndampet på rotasjonsfordamper. Residuet ble kromato-graf ert på kiselgel (Macherey & Nagel, 70-230 mesh, ASTM) med metylenklorid:metanol = 19:1 som elueringsmiddel. Fraksjoner med ønsket produkt ble samlet og inndampet. Den oppnådde olje ble løst i litt absolutt etanol og det krystallinske dihydroklorid fremstillet med etanolisk saltsyre under tilsetning av eter. Smeltepunkt: 168-171°C (dekomp.).

Eksempel 8

N-[2-(4-amino-3,5-dibrom-fenyl)-etyl]-N-[4-(4-metoksy-fenyl)-butyl]-metylamin

2,9 g (0,077 moi), litiumaluminiumhydrid ble suspendert i 100 ml absolutt tetrahydrofuran under nitrogenatmosfære. Til denne ble en løsning av 15,0 g (0,031 mol) 4-amino-3,5-dibrom-N-[4-(4-metoksy-fenyl)-butyl]-N-metyl-fenyleddiksyreamid i 100 ml absolutt tetrahydrofuran dråpevis tilsatt under omrøring ved romtemperatur. Blandingen ble deretter kokt i en time under til-

bakeløpskjøling. Med eddikester og vann ble det overskytende litiumaluminiumhydrid dekomponert og 10 N natronlut tilsatt dråpevis inntil det uorganiske materialet falt ut som granulat. Den overstående tetrahydrofuran-fase ble avdekantert, tørket over natriumsulfat og inndampet på rotasjonsfordamper. Residuet ble kromatografert på kiselgel (Macherey & Nagel, 70 - 230 mesh ASTM) med metylenklorid:metanol = 19:1 som elueringsmiddel. Fraksjoner med ønsket produkt ble kombinert og inndampet. Den oppnådde olje ble befridd fra løsningsmiddelrester i vakuum ved 40°C.

Eksempel 9 N-[2-(4-amino-3-klor-5-cyan-fenyl)-etyl]-N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]-metylamin 6,6 g (0,014 mol) 1-(etoksykarbonyloksy)-1-(4-amino-3-klor-5-cyan-fenyl)-2-[N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]-metylamino]-etan ble løst i 70 ml isopropanol og omrørt ved romtemperatur natten over med 5,5 g (0,14 mol) natriumborhydrid. Den oppnådde løsning ble inndampet til tørrhet og tatt opp i 100 ml vann. Med 50 ml 2 N saltsyre ble overskuddet av natriumborhydrid dekomponert. Løsningen ble deretter gjort basisk igjen med 100 ml 2 N ammoniakk og ekstrahert to ganger ned 150 ml eddikester. Den organiske fase ble tørket med magnesiumsulfat og inndampet. Den oppnådde olje ble kromatografert på kiselgel (Macherey & Nagel, 70-230 mesh ASTM) med metylenklorid:metanol = 19:1 som elueringsmiddel. Fraksjoner som inneholdt den ønskede forbindelse ble samlet og inndampet, og den oppnådde olje befridd fra løsningsmiddelrester i vakuum ved 40°C.

Eksempel 10

N-[2-(4-amino-3-klor-5-cyan-fenyl)-etyl]-N-[3-(4-metoksy-fenyl)- propyl]- metylamin

1,3 g (0,0027 mol) 1-(4-amino-3-klor-5-cyan-fenyl)-2-[N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]-metylamino]-etyljodid ble løst i 30 ml heksametylfosforsyretriamid.Til denne løsning ble det tilsatt 0,25 g (0,004 mol) natriumcyanborhydrid som så ble opp-,varmet til 70°C i 3 timer. Etter avkjøling ble det fortynnet med 100 ml vann og ekstrahert med eter. Den eteriske løsning ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet i vakuum. Det gjenværende oljeaktige residuum ble. kromatografert på kiselgel med metylenklorid:metanol = 20:1 som elueringsmiddel. Den oppnådde oljeaktige inndampningsrest ble befridd fra løsningsmiddelrester i vakuum.

Massespektrum: funnet M<+> 357/59

Molvekt: 357,8.

Eksempel 11

1 -(4-amino-3-fluor-fenyl)-2-[N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]-metylamino]- etanol

En løsning av 3,9 g (0,0095 mol) 1 -(4-amino-3-brom-5-fluor-fenyl) -2-[N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]-metylamino]-etanol i 50 ml metanol ble tilsatt 2 g 10% palladium/karbon og hydrert ved romtemperatur i autoklav under et trykk på 3,5 bar. Etter at den teoretisk beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble blandingen filtrert og filtratet inndampet på rotasjonsfordamper. De derved oppnådde 4 g olje ble kromatografert på kiselgel (Macherey & Nagel, 70 - 230 mesh ASTM) med kloroform:metanol = 19:1 som elueringsmiddel. Fraksjoner som inneholdt den ønskede forbindelse, ble samlet og inndampet. Den oppnådde olje ble løst i isopropanol og hydrokloridet utfelt med iso-propanolisk saltsyre og eddikester. Krystallene ble frafiltrert, vasket med litt kald isopropanol og tørket i vakuum. Smeltepunkt: 110°C (dekomp.).

Eksempel 12

1-(4-etoksykarbonylamino-3-brom-fenyl)-2-[N-[4-(4-metoksy-fenyl)-butyl]-metylamino]-etanol

Til en løsning av 5,1 g (0,0125 mol) 1 -(4-amino-3-brom-fenyl)-2-[N-[4-(4-metoksy-fenyl)-butyl]-metylamino]-etanol i 40 ml absolutt pyridin ble det ved 0°C under iskjøling tilsatt 1,5 ml (0,015 mol) klormaursyreetylester. Den oppnådde løsning ble opp-bevart natten over ved +4°C i kjøleskap. Pyridinet ble deretter avdestillert på rotasjonsfordamper ved 50°C. Den oppnådde olje ble løst i 100 ml metylenklorid og vasket to ganger med 100 ml vann. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat, filtrert

og inndampet på rotasjonsfordamper. Den oppnådde olje ble kromatografert på kiselgel (Macherey & Nagel. 70 - 230 mesh ASTM)

med metylenklorid:metanol = 9:1 som elueringsmiddel.Fraksjoner som inneholdt den ønskede substans, ble samlet og inndampet.

Den oppnådde olje ble befridd for løsningsmiddelrester i vakuum ved 4 0°C.

Eksempel 13 N-[2-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-etyl]-N-[3-(4-hydroksy-fenyl)-1- metyl- propyl]- metylamin 0,012 mol N-[2-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-etyl]-N-[3-(4-hydroksy-fenyl)-1-metyl-propyl]-amin ble løst i 13 ml 1 N natronlut. Under kjøling med isvann ble løsningen dråpevis tilsatt .0,014 mol dimetylsulfat. Etter kort tid falt et smørig reaksjonsprodukt ut som ble løst ved tilsetning av 150 ml tetra-hydrof uran. Reaksjonsløsningen ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur og deretter ekstrahert to ganger med 150 ml prosjoner eter. De organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Rensingen av den oppnådde inndampningsrest ble foretatt på kiselgel (Polygosil 60-1525; Macherey &Nagel) med metylenklorid:metanol/kons. ammoniakk = 19:1:0,1. Den oljeaktige inndampningsrest ble befridd fra med-følgende løsningsmiddel i vakuum over kaliumhydroksyd.

Eksempel 14

1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[2-(4-metoksy-fenyl-sulfinyl)-etyl]-metylamino]-etanol

7,0 g 1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[2-(4-metoksy-fenyl-sulfenyl)-etyl]-metylamino]-etanol ble løst i 100 ml iseddik og under omrøring ved romtemperatur dråpevis tilsatt 2,0 g 30% hydrogenperoksyd. Røringen ble fortsatt ved samme temperatur over natten, og løsningen deretter inndampet i vakuum. Residuet ble tatt opp i vann og tilsatt kaliumkarbonat til basisk reaksjon. Det ble deretter ekstrahert med diklormetan, hvorpå den

organiske fase ble vasket med vann, tørket med magnesium-sulf at og inndampet i vakuum. Residuet ble renset kromatografisk (søyle: 40 x 200 mm; kiselgel 60, firma E. Merck, kornstørrelse: 0,06 - 0,2 mm, metylenklorid:metanol = 50:1). Etter inndampning av de ønskede fraksjoner i vakuum, ble tittel-substansen tilbake i form av en olje.

Eksempel 15 1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[2-(4-metoksy-fenyl-sulfonyl)-etyl]-metylamino]-etanol 7,0 g 1 -(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[2-(4-metoksy-fenyl-sulfenyl)-etyl]-metylamino]-etanol ble som beskrevet i eksempel 14 overført i sulfinyl-derivatet. Residuet (4,7 g) etter inndampning av diklormetan-ekstraktet ble løst i 100 ml dioksan og 30 ml vann og tilsatt 4,0 g magnesiumsulfat. Under.omrøring ble det porsjonsvis tilsatt 2,5 g pulverisert kaliumpermanganat. Etter endt tilsetning ble røringen fortsatt i 2 timer og det uløste frafiltrert over Celite. Dioksanen ble fjernet i vakuum og fordeling mellom diklormetan og vann foretatt. Inn-dampningsresten av den tørkede organiske fase ble renset kromatografisk to ganger (1. søyle: 60 x 300 mm, A^O^ II nøytral, metylenklorid: tetrahydrofuran =. 5:1; 2. søyle: 35 x 300 mm, kiselgel 60, firma E. Merck, kornstørrelse: 0,015-0,025 mm, diklormetan, 8,5 bar). Etter inndampning av de ønskede fraksjoner i vakuum, ble tittelforbindelsen tilbake i form av en olje. Eksempel 16 1 -(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[3-(4-hydroksy-fenyl)-propyl]-metylamino]-etanol 9,2 g 1 -(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[3-(4-benzyloksy-fenyl)-propyl]-metylamino]-etanol ble løst i 150 ml metanol. Løsningen ble tilsatt 1 g 5% palladium/karbon og hydrert ved romtemperatur under et hydrogentrykk på 5 bar. Etter opptak av den beregnede mengde hydrogen, ble katalysatoren frafilt.rert, løsningen inndampet til tørrhet i rotasjonsfordamper og det oljeaktige residuum kromatografert over kiselgel med metylenklorid:metanol = 20:1 som elueringsmiddel. Fraksjonene som inneholdt den ønskede forbindelse, ble samlet, inndampet og den oppnådde olje befridd for løsningsmiddelrester i vakuum ved 4 0°C. Eksempel 17 1 -(4-amino-3-brom-fenyl)-2-[N-[4-(4-metoksy-fenyl)-butyl]-metylamino]- etanol 3 g 1 -(4-acetamino-3-brom-fenyl)-2-[N-[4-(4-metoksy-fenyl)-butyl]-metylamino]-etanol ble oppvarmet en time til tilbake-løpstemperatur i 100 ml halvkonsentrert saltsyre. Etter av-kjøling ble det tilsatt 10 N natronlut til alkalisk reaksjon, deretter ekstrahert med metylenklorid, metylenkloridløsningen vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet i rotasjonsfordamper. Den gjenværende olje ble kromatografert på kiselgel med metylenklorid:metanol = 20:1 som elueringsmiddel. Fra fraksjoner som inneholdt de ønskede forbindelser, ble disse oppnådd i form av en olje ved inndampning i vakuum ved 4 <0>°C.

Eksempel 18

1-(4-amino-3-cyan-5-fluor-fenyl)-2-[N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]- metylamino]- etanol

Fremstillet av 4'-amino-3'-cyan-5'-fluor-2-[N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]-metylamino]-acetofenon og natriumborhydrid i 90% metanol analogt eksempel 1.

Eksempel 19

1 -(4-amino-3-brom-5-cyan-fenyl)-2-[N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]- metylamino ]- etanol

Fremstillet av 4 ' -amino-3 1 --brom-5 ' -cyan-2-[ N- [3- (4-metoksy-fenyl)-propyl ]-metylamino]-acetofenon og natriumborhydrid i 80% metanol analogt eksempel 1

Eksempel 20

1-(4-amino-3,5-dibrom-fenyl)-2-[N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]-metylamino]-etanol

Fremstillet av 4'-amino-3',5'-dibrom-2-[N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]-metylamino]-acetofenon og natriumborhydrid i 80% metanol analogt eksempel 1.

Eksempel 21

1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[1,1-dimetyl-3-(4-metoksy-fenyl)- propyl]- amino]- etanol

Fremstillet av 1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[1,1-dimetyl-3-(4-hydroksy-fenyl)-propyl]-amino]-etanol, tetrahydrofuran, natronlut og dimetylsulfat analogt eksempel 13. Olje.

Eksempel 22

1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[1,1-dimetyl-3-(4-metoksy-f enyl) - propyl ]- metylamino ]- etanol

Fremstillet av 1 -(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[1,1-dimetyl-3-(4-hydroksy-fenyl)-propyl]-amino]-etanol, tetrahydrofuran, natronlut og dimetylsulfat analogt eksempel 13. Olje.

Eksempel 23

1 -(4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-2-[N-[3-(4-metoksy-fenyl)- propyl]- metylamino]- etanol

Fremstillet av 4'-amino-3<*->klor-5'-trifluormetyl-2-[N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]-metylamino]-acetofenon og natriumborhydrid i 80% metanol analogt eksempel 1.

Eksempel 24

1 - ( 3 , 5-diklor-4-hydroksy-f enyl) -2- [N- [3- (4-metoksy-f enyl).-propyl3- metylamino]- etanol

Fremstillet av 3',5'-diklor-4'-hydroksy-2-[N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]-metylamino]-acetofenon og natriumborhydrid i 80% metanol analogt eksempel 1.

Smeltepunkt: 156-157°C.

Eksempel 25

1-(3,5-dibrom-4-hydroksy-fenyl)-2-[N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]- metylamino]- etanol ^

Fremstillet av 3',5'-dibrom-4'-hydroksy-2-[N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]-metylamino]-acetofenon og natriumborhydrid i 80% metanol analogt eksempel 1.

Smeltepunkt for hydrokloridet: 159-162°C.

Eksempel 26

1-(4-amino-3-brom-5-fluor-fenyl)-2-[N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]-metylamino]-etanol

Fremstillet av 4 '-amino-3 ' -brom-5 1 -f luor-2-[N- [3-(4-metoksy-' fenyl)-propyl]-metylamino]-acetofenon og natriumborhydrid i 80% metanol analogt eksempel 1.

Smeltepunkt for hydrokloridet (amorft): fra 60°C.

Eksempel 27

1 -(4-amino-3-klor-5-fluor-fenyl)-2-[N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]- metylamino]- etanol

Fremstillet av 4'-amino-3'-klor-5'-fluor-2-LN-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]-metylamino]-acetof.enon og natriumborhydrid i 80% metanol analogt eksempel 1.

Smeltepunkt for hydrokloridet: 103-108°C (dekomp.).

Eksempel 28

1-(4-amino-3-klor-5-cyan-fenyl)-2-[N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]- metylamino]- etanol

Fremstillet av 4'-amino-3<1->klor-5'-cyan-2-[N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]-metylamino]-acetofenon og natriumborhydrid i 80% metanol analogt eksempel 1.

Eksempel 29

1 -(4-amino-3-klor-5-nitro-fenyl)-2-[N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]- metylamino]- etanol

Fremstillet av 4'-amino-3'-klor-5'-nitro-2-[N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]-metylamino]-acetofenon og natriumborhydrid i 80% metanol analogt eksempel 1.

Eksempel 30

1-(4-amino-3-klor-fenyl)-2-[N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]-metylamino]-etanol

Fremstillet av 4<1->amino-3'-klor-2-[N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]-metylamino]-acetofenon og natriumborhydrid i 80% metanol analogt eksempel 1.

Eksempel 31

1-(4-amino-3-brom-fenyl)-2-[N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl] - metylamino]- etanol

Fremstillet av 41-amino-3'-brom-2-[N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]-metylamino]-acetofenon og natriumborhydrid i 80% metanol analogt eksempel 1.

Smeltepunkt for hydrokloridet: 137°C (dekomp.).

Eksempel 32

1-(4-amino-3,5-dicyan-fenyl)-2-[N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]-metylamino]-etanol

Fremstillet av 4<1->amino-3<1>,5<1->dicyan-2-[N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]-metylamino]-acetofenon og natriumborhydrid i 80% metanol analogt eksempel 1.

Smeltepunkt for hydrokloridet: 16 7-170°C.

Eksempel 33

1-(4-amino-3-brom-fenyl)—2-[N-[4-(4-metoksy-fenyl)-butyl]-metylamino]- etanol

Fremstillet av 4'-amino-3'-brom-2-[N-[4-(4-metoksy-fenyl)-butyl]-metylamino]-acetofenon og natriumborhydrid i 80% metanol analogt eksempel 1.

Eksempel 34

1 -(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[4-(4-metoksy-fenyl)-butyl]- metylamino]- etanol

Fremstillet av 4<1->amino-3'.5<1->diklor-2-[N-[4-(4-metoksy-fenyl)-butyl]-metylamino]-acetofenon og natriumborhydrid i . 80% metanol analogt eksempel 1.

Eksempel 35

1-(4-amino-3-brom-5-cyan-fenyl)-2-[N-[ 4-(4-metoksy-fenyl)-butvll-metvlamino]-etanol

Fremstillet av 4'-amino-3'-brom-51-cyan-2-[ N-[ 4-(4-metoksy-fenyl)-butyl]-metylamino]-acetofenon og natriumborhydrid i 80% metanol analogt eksempel 1.

Eksempel 36 1-(4-amino-3-brom-5-cyan-fenyl)-2-[N-[2-(4-metoksy-fenyl)-etyl]- metylamino]- etanol -Fremstillet av 4'-amino-3<1->brom-5'-cyan-2-[N-[2-(4-metoksy-fenyl)-etyl]-metylamino]-acetofenon og natriumborhydrid i 80% metanol analogt eksempel 1.

Eksempel 31

1-(4-amino-3-klor-5-cyan-fenyl)-2-[N- [4-(4-metoksy-fenyl)-. butyl ]-metylamino ]-etanol

Fremstillet av 4'-amino-3'-klor-5<1->cyan-2-[N-[4-(4-metoksy-fenyl)-butyl ]-metylamino ]-acetofenon og natriumborhydrid i 80% metanol analogt eksempel 1.

Eksempel 38

1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[2-(4-metoksy-fenylsulfenyl)-etyl]- metylamino]- etanol

Fremstillet av 4'-amino-3<1>,5'-diklor-2-[N-[2-(4-metoksy-fenyl-sulfenyl)-etyl]-metylamino]-acetofenon og natriumborhydrid i tetrahydrofuran:vann:metanol = 25:5:10 analogt eksempel 1. Olje.

Eksempel 39

1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[2-(4-metoksy-fenoksy)-etyl]- metylamino]- etanol

Fremstillet av 4'-amino-3',5<1->diklor-2-[N-[2-(4-metoksy- • fenoksy)-etyl]-metylamino]-acetofenon og natriumborhydrid i tetrahydrofuran:vann:metanol = 15:5:3 analogt eksempel 1. Olje.

Eksempel 40

1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]-amino] - propanol- ( 1)

Fremstillet av 4'-amino-3',5'-diklor-2-[N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]-amino]-propiofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 1. Smeltepunkt for hydrokloridet: 201-202°C (dekomp.).

Eksempel 41

1- (4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]-2- propylamino]- etanol

Fremstillet av 4'-amino-3<1>,5<1->diklor-2-[N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]-2-propylamino]-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 1. Olje.

Eksempel ^ 2

1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]-etylamino]- etanol

Fremstillet av 4'-amino-3',5'-diklor-2-[ N-[ 3-(4-metoksyfenyl)-propyl]-etylamino]-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 1.

Eksempel 43

1 -(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]- propylamino]- etanol

Fremstillet av 4<1->amino-3',5<1->diklor-2-[N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]-propylamino]-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 1. 01je.

Eksempel 44

1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]- cyklopropylamino]- etanol

Fremstillet av 4'-amino-3',5'-diklor-2-[N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]-cyklopropylamino]-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 1. Olje.

Eksempel 45

1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl)]-metylamino]-propanol-(1), isomer B

Fremstillet av N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]-metylamin, 4'-amino-2-brom-3',5■-diklor-propiofenon, trietylamin og natrium-borh<y>drid analogt eksempel 2. Olje.

NMR-spektrum (CDC13/D20: Protonsignal fra karbon 1 i propanoldelen: Dublett ved 4,1 ppm (J = 10 Hz).

Eksempel 46

1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]-metylamino]- propanol-( 1), isomer A

Fremstillet av N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]-metylamin, 4'-amino-3',5<1->diklor-2-brom-propiofenon, trietylamin og natriumborhydrid analogt eksempel 2.

Smeltepunkt for hydrokloridet: 178-181°C.

NMR-spektrum for basen (CDCl^/^O) : Protonsignal fra karbon 1 i propanoldelen: Dublett ved 4,6 ppm (J = 4,5 Hz).

Eksempel 47

1 -(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[ N-[ 3-(4-etoksy-fenyl)-propyl] - metylamino ]-etanol

Fremstillet av 4'-amino-3',5'-diklor-2-brom-acetofenon, 1-(4-etoksy-fenyl)-3-metylamino-propan-hydroklorid, trietylamin og natriumborhydrid analogt eksempel 2. Olje.

Eksempel 48

1 - (4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[3-(4-benzyloksy-fenyl)-propyl]-metylamino]-etanol

Fremstillet av 4<1->amino-3',5'-diklor-2-brom-acetofenon, 1-(4-benzyloksy-fenyl)-3-metylamino-propan-hydroklorid, trietylamin og natriumborhydrid analogt eksempel 2. Olje.

Eksempel 49

1-(4-amino-3-jod-5-fluor-fenyl)-2-[N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]- metylamino]- etanol

Fremstillet av 4<1->amino-3'-jod-5<1->fluor-2-brom-acetofenon, 1 -(4-metoksy-fenyl)-3-metylamino-propan-hydroklorid, trietylamin og natriumborhydrid analogt eksempel 2. Olje.

Eksempel 50

1-(4-amino-3-cyan-5-fluor-fenyl)-2-[N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]- 2- propylamino]- etanol

Fremstillet av 4'-amino-3'-cyan-5'-fluor-2-brom-acetofenon, 1-(4-metoksy-fenyl)-3-(2-propylamino)-propan-hydroklorid og natriumborhydrid analogt eksempel 2. Olje.

Eksempel 51

1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[3-(2-metoksy-fenyl)-propyl]-metylamino]- etanol- hydroklorid

Fremstillet av 4'-amino-3<1>,5<1->diklor-2-brom-acetofenon, 1-(2-metoksy-fenyl)-3-metylamino-propan-hydroklorid, trietylamin og natriumborhydrid analogt eksempel 2.

Smeltepunkt fra 75°C (under sintring).

Eksempel 52

1 -(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[3-(3,4-dimetoksy-fenyl)-propyl]-metylamino]-etanol

Fremstillet av 4'-amino-3',5'-diklor-2-brom-acetofenon, 1-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-metylamino-propan-hydroklorid, trietylamin og natriumborhydrid analogt eksempel 2.

Eksempel 53

1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]-amino ] - etanol- hydroklorid

Fremstillet av 4'-amino-3',5'-diklor-2-[N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]-amino]-acetofenon og natriumborhydrid i 90% etanol analogt eksempel 1 .

Smeltepunktet for hydrokloridet: 185-186°C (etanol/eter).

Eksempel 54

1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-(3-fenyl-propyl)-2-propyl-amino]- etanol- hydroklorid

Fremstillet av 4'-amino-3',5'-diklor-2-brom-acetofenon, 1-fenyl-3-(2-propylamino)-propan-hydroklorid, trietylamin og natriumborhydrid analogt eksempel 2.

Smeltepunkt: 124-128°C.

Eksempel 55

1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[3-(4-fluor-fenyl)-propyl]-metylamino]- etanol- hydroklorid

Fremstillet av 4'-amino-3' ,5'-diklor-2-brom-acetofenon, 1-(4-fluor-fenyl)-3-metylamino-propan-hydroklorid, trietylamin og natriumborhydrid analogt eksempel 2.

Smeltepunkt: 185-188°C (dekomp.).

Eksempel 56

1 -(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[3-(4-hydroksy-fenyl)-1 - metyl- propyl]- amino]- etanol

Fremstillet av 4'-amino-3',5'-diklor-2-[N-[3-(4-hydroksy-fenyl)-1-metyl-propyl]-amino]-acetofenon og natriumborhydrid i vandig tetrahydrofuran analogt eksempel 4. Som elueringsmiddel for den kromatografiske rensing på kiselgel ble det benyttet en blanding av diklormetan/metanol/ammoniakk = 19:1:0,05.

(Olje: 1:1-blanding av de de diastereomere racemater).

Eksempel 57

T-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[3-(4-metoksy-fenyl)-1-metyl- propyl]- amino]- etanol

Fremstillet av 4'-amino-3',5'-diklor-2-[N-[3-(4-metoksy-fenyl)-1-metyl-propyl]-amino]-acetofenon og natriumborhydrid i vandig tetrahydrofuran analogt eksempel 4. Olje.

Forbindelsen foreligger som 1:1-blanding av racematene.

Eksempel 5 8

1-(4-amino-3-fluor-5-cyan-fenyl)-2-[N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]- amino]- etanol

Fremstillet av 4'-amino-3'-fluor-5'-cyan-acetofenon, selendioksyd, 3-(4-metoksy-fenyl)-propylamin og natriumborhydrid analogt eksempel 5.

Smeltepunkt: 119-121°C.

Eksempel 59

1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-(3-fenyl-propyl)-amino]-etanol- hydroklorid

Fremstillet av 4'-amino-3<1>,5'-diklor-acetofenon, selendioksyd,

3-fenyl-propylamin og natriumborhydrid analogt eksempel 5. Smeltepunkt: 180-181°C (dekomp.).

Eksempel 60

1-(4-amino-3-klor-5-fluor-fenyl)-2-[N-(1-metyl-2-fenoksy-etyl)-amino]-etanol-dihydroklorid

Fremstillet av 4'-amino-3'-klor-5<1->fluor-acetofenon, selendioksyd, 1-metyl-2-fenoksy-etylamin og natriumborhydrid analogt eksempel 5.

Smeltepunkt: 158-160°C (dekomp.).

Eksempel 61

1-(4-amino-3-cyan-5-fluor-fenyl)-2-[ N-(1-metyl-2-fenoksy-etyl)-amino]-etanol-hydroklorid

Fremstillet av 4'-amino-3'-cyan-5'-fluor-acetofenon, selendioksyd, 1-metyl-2-fenoksy-etylamin og natriumborhydrid analogt eksempel 5.

Smeltepunkt: 178-184°C, (dekomp.).

Eksempel 62

1- (4-amino-3-brom-5-f luor-fenyl) -2-L'N- (1-metyl-2-fenoksy-etyl)- amino]- etanol- dihydroklorid

Fremstillet av 4■-amino-3'-brom-5'-fluor-acetofenon, selendioksyd, 1-metyl-2-fenoksy-etylamin og natriumborhydrid analogt eksempel 5.

Smeltepunkt: 156-158°C (dekomp.).

Eksempel 63

N-[2-(4-amino-3,5-dibrom-fenyl)-etyl]-N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]- metylamin

Fremstillet av 4-amino-3,5-dibrom-N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]-N-metyl-fenyleddiksyreamid og litiumaluminiumhydrid analogt eksempel 7.

Smeltepunkt for hydrokloridet: 149-153°C.

Eksempel 64

N-[2-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-etyl]-N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl] - metylamin

Fremstillet av 4-amino-3,5-diklor-N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]-N-metyl-fenyleddiksyreamid og litiumaluminiumhydrid analogt eksempel 7.

Smeltepunkt for hydrokloridet: 90-94°C.

Eksempel 65

N-[2-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-etyl] -N-[ 4-(4-metoksy-fenyl)-butyl] - metylamin

Fremstillet av 4-amino-3,5-diklor-N-[ 4-(4-metoksy-fenyl)-butyl] -N-metyl-fenyleddiksyreamid og litiumaluminiumhydrid analogt eksempel 8.

Eksempel 66

N-[2-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-etyl]-N-[3-(4-hydroksy-fenyl)-1 - metyl- propyl ] - amin

Fremstillet av 4-amino-3,5-diklor-N-[3-(4-hydroksy-fenyl)-1-metyl-propyl]-fenyleddiksyreamid og litiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran analogt eksempel 8. Den kromatografiske rensing ble foretatt ved kromatografi på kiselgel (kornstørrelse: 0,01 5-0., 025 mm) under middels trykk med metylenklorid: metanol: kons. ammoniakk = 19:1:0,1 som elueringsmiddel. Skum.

Eksempel 67

N-[ 2-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-etyl] -N-[ 3-(4-metoksy-fenyl)-1- metyl- propyl]- amin

Fremstillet av 4-amino-3,5-diklor-N-[3-(4-metoksy-fenyl)-1 - metyl-propyl]-fenyleddiksyreamid og litiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran analogt eksempel 8. Olje.

Eksempel 68

N-[2-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-etyl]-N-[3-(4-benzyloksy-fenyl)-propyl]-metylamin

Fremstillet av 4-amino-3,5-diklor-N-[3-(4-benzyloksy-fenyl)-propyl]-N-metyl-fenyleddiksyreamid og litiumaluminiumhydrid analogt eksempel 8. Olje.

Eksempel 69

N-[2-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-etyl]-N-[3-(3,4-dimetoksy-fenyl)- propyl]- metylamin

Fremstillet av 4-amino-3,5-diklor-N-[3-(3,4-dimetoksy-fenyl)-propyl]-N-metyl-fenyleddiksyreamid og litiumaluminiumhydrid analogt eksempel 8. Olje.

Eksempel 70

N-t 2-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-etyl] -N-[ 3-(2-metoksy-fenyl)-propyl] -metylamin-hydroklorid

Fremstillet av 4-amino-3,5-diklor-N-[ 3-(2-metoksy-fenyl)-propyl]-N-metyl-fenyleddiksyreamid og litiumaluminiumhydrid analogt eksempel 7.

Smeltepunkt: 160-164°C

Eksempel 71

N-[2-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-etyl]-N-(3-fenyl-propyl)-metylamin

Fremstillet av 4-amino-3,5-diklor-N-(3-fenyl-propyl)-N-metyl-fenyleddiksyreamid og litiumaluminiumhydrid analogt eksempel 8. Olje.

Eksempel 72

N-[2-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-etyl]-N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]- amin- hydroklorid

Fremstillet av 4-ammo-3 , 5-diklor-N-[ 3- (4-metoksy-f enyl) - propyl]-fenyleddiksyreamid og litiumaluminiumhydrid analogt eksempel 7.

Smeltepunkt: 203-205°C

Eksempel 73

N-[ 2- (4-amino-3 , 5-diklor-f enyl) -e'tyl] -N-j) 3- (4-metoksy-fenyl) - propyl]-cyklopropylamin

Fremstillet av 4-amino-3,5-diklor-N-[ 3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]-N^cyklopropy1-fenyleddiksyreamid og litiumaluminiumhydrid analogt eksempel 8. Olje.

Eksempel 74

N-[ 2-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-etyl] -N-[ 3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]- propylamin

Fremstillet av 4-amino-3,5-diklor-N-[ 3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]-N-propyl-fenyleddiksyreamid og litiumaluminiumhydrid analogt eksempel 8. Olje.

Eksempel 75

N- [2-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-etyl ]-N- [3-(4-metoksy-fenyl)- propyl ]- etylamin

Fremstillet av 4-amino-3,5-diklor-N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl ]-N-etyl-fenyleddiksyreamid og litiumaluminiumhydrid analogt eksempel 8. Olje.

Eksempel 7 6

N_ [2-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-etyl ]-N- [3- (4-metoksy-fenyl)-propyl ]-2-propylamin

Fremstillet av 4-amino-3,5-diklor-N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl ]-N-(2-propyl)-fenyleddiksyreamid og litiumaluminiumhydrid analogt eksempel 8. Olje.

Eksempel 77

N-[2-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-etyl]-N-[3-(4-etoksy-fenyl)-propyl3- metylamin

Fremstillet av 4-amino-3,5-diklor-N-[3-(4-etoksy-fenyl)-propyl]-N-metyl-fenyleddiksyreamid. og litiumaluminiumhydrid analogt eksempel 8. Olje.

Eksempel 78

N-[2-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-etyl]-N-[3-(4-metoksy-fenyl)-1- metyl- propyl]- metylamin

Fremstillet av 1-etoksykarbonyloksy-1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[3-(4-metoksy-fenyl)-1-metyl-propyl]-metylamino]-etan og natriumborhydrid i isopropanol analogt eksempel 9. Olje.

Eksempel 79 J

N-[2-(4-amino-3-brom-5-cyan-fenyl)-etyl]-N-[4-metoksy-fenyl) -butyl]-metylamin

Fremstillet av 1-etoksykarbonyloksy-1-(4-amino-3-brom-5-cyan-fenyl)-2-[N-[4-(4-metoksy-fenyl)-butyl]-metylamino]-etan og natriumborhydrid analogt eksempel 9.

Analyse:

Eksempel 80

N-[2-(4-amino-3-brom-5-cyan-fenyl)-etyl]-N-[3-(4-metoksy-feny1)- propyl]- metylamin

Fremstillet av 1-etoksykarbonyloksy-1 -(4-amino-3-brom-5-cyan-fenyl)-2-[N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]-metylamino]-etan og natriumborhydrid analogt eksempel 9.

Eksempel 81

N-[2-(4-amino-3-klor-5-cyan-fenyl)-etyl]-N-[4-(4-metoksy-fenyl)- butyl]- metylamin

Fremstillet av 1-etoksykarbonyloksy-1-(4-amino-3-klor-5-cyan-fenyl)-2-[N-[4-(4-metoksy-fenyl)-butyl]-metylamino]-etan og natriumborhydrid analogt eksempel 9.

Analyse:

Eksempel 82

1-(4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-2-[N-[4-(4-metoksy-fenyl)- butyl]- metylamino]- etanol

Fremstillet av 4'-amino-3'-klor-5'-trifluormetyl-2-[N-[4-(4-metoksy-fenyl)-butyl]-metylamino]-acetofenon og natriumborhydrid i 80% metanol analogt eksempel 1.

Eksempel 83

1-(4-amino-3-cyan-fenyl)-2-[N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]-metylamino ] - etanol

Fremstillet av 1-(4-amino-3-brom-5-cyan-fenyl)-2-[N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]-metylamino]-etanol i nærvær av palladium/karbon og hydrogen analogt eksempel 11.

Eksempel 84

N-[2-(4-aminc—3-klor-fenyl)-etyl]-N-[3-(4-benzyloksy-fenyl)-propyl]-metylamin

Fremstillet av N-[ 2-(4-amino-3 , 5-diklor-f enyl)-etyl ]-N--[ 3-(4-benzyloksy-fenyl)-propyl]-metylamin og hydrogen analogt eksempel 11. Olje.

Eksempel 85

N-[2-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-etyl]-N-[3-(4-hydroksy-fenyl)-propyl]- metylamin

Fremstillet av N-[2-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-etyl]-N-[3-(4-benzyloksy-fenyl)-propyl]-metylamin og hydrogen analogt eksempel 16. Olje.

Eksempel 86

1-(4-amino-3-fluor-fenyl)-2-[N-(1-metyl-2-fenoksy-etyl)-amino]- etanol- tosylat

Fremstillet av 1-(4-ace^imino-3-fluor-fenyl)-2-[N-(1-metyl-2-fenoksy)-etyl]-amino-etanol og natriumborhydrid analogt eksempel 17.

Smeltepunkt: 124-128°C.

Eksempel 87

N-[2 - (4-amino-3,5-diklor-fenyl)-etyl]-N-[3-(4-metoksy-fenoksy)-propyl ] - metylamin

1,74 g (0,014 mol) 4-metoksy-fenol løst i 60 ml tørr tetrahydrofuran ble avkjølt til -5°C og under omrøring tilsatt 0,67 g (0,014 mol) av en 50% dispersjon av natriumhydrid i olje. Etter ytterligere 2 timers omrøring ved 0°C ble ved samme temperatur dråpevis tilsatt en løsning av 4,2 g N-[2-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-etyl]-N-(3-klor-propyl)-metylamin i 50 ml

tørr tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt 18 timer ved ca. 20°C. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum og inndampningsresiduet fordelt mellom eter og vann. Fasene ble adskilt og det vandige skikt ekstrahert ytterligere 3 ganger med eter. De samlede eter-ekstrakter ble vasket med vann, tørket og inndampet i vakuum. Den oljeaktige inndampningsrest ble kromatografisk renset på en kiselgel-søyle (eluent: eter). Etter inndampning av de ønskede fraksjoner, ble tittelforbindelsen oppnådd i form av en olje.

Eksempel 88 1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-(3-fenyl-propyl)-etylamino]-etanol-hydroklorid 2 g 1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-(3-fenyl-propyl)-amino]-etanol-hydroklorid ble løst i 50 ml etanol. Til denne løsning ble det tilsatt 0,4 ml acetaldehyd og deretter under omrøring ved romtemperatur , 1,2 g natriumcyanborhydrid, under inn-stilling og opprettholdelse av en pH-verdi på 6-6,5 ved tilsetning av 2 N saltsyre. Ved denne pH-verdi ble blandingen om-rørt ytterligere 2 timer. Løsningen ble slått over i vann og gjort sur med 2 N saltsyre for å dekomponere natriumcyanborhydrid-overskuddet. Deretter ble det tilsatt 2 N natronlut til tydelig alkalisk reaksjon, ekstrahert 2 ganger med metylenklorid, og de samlede metylenkloridfaser vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet. Det prakt-isk talt farveløse oljeaktige residuum ble løst i etanol. Denne etanoliske løsning ble brakt til pH 5 med eterisk saltsyre. Deretter ble løsningsmidlet fjernet i rotasjonsfordamper under vakuum. Den gjenværende oljeaktige rest ble brakt til krystallisasjon ieddikester. Herved ble det oppnådd farveløse krystaller med smeltepunkt 102-105°C.

Eksempel 89

1 -(4-amino-3-cyan-5-fluor-fenyl)-2-[N-[4-(4-metoksy-fenyl)-butyl ] -metylamino] -etanol

Fremstillet av 4<1->amino-3'-cyan-5<1->fluor-2-[N-[4-(4-metoksyfenyl)-butyl]-metylamino]-acetofenon og natriumborhydrid i 80% metanol analogt eksempel 1.

Eksempel 90 1-(4-acetamino-3-brom-fenyl)-2-[N-[4-(4-metoksy-fenyl)-butyl]-metylamino]- etanol

Fremstillet av 4'-acetamino-3'-brom-2-[N-[4-(4-metoksy-fenyl)-butyl]-metylamino]-acetofenon og natriumborhydrid i 80% metanol analogt eksempel 1.

Eksempel 91

Racemater A og B av 1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[3-(4-hydroksy- fenyl)- 1- metyl- propyl]- metylamino]- etanol 36 g 1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[3-(4-hydroksy-fenyl)-1-metyl-propyl]-metylamino]-etanol (1:1-blanding av de diastereomere racemater A og B) ble løst i eter og tilsatt 0,5 ekvivalenter 3 N hydrogenklorid i eter. Det oppnådde rå krystallisat av hydrokloridet av racemat A ble omkrystallisert først fra isopropanol og deretter 2 ganger ved løsning i rikelig metanol og etterfølgende inndampning til begynnende krystallisasjon.

Smeltepunkt for hydrokloridet: 248-249°C (dekomp.).

1 3

C-NMR-spektrum av basen (CDC13/CD30D):

Den isopropanoliske morlut ble inndampet og fordelt mellom eter og 2 N ammoniakk. Fra inndampingsresiduet av den tørkede organiske fase ble racematet B isolert fra vedheftende racemat A ved HPLC (SiO260; Merck; 0,015-0,025 mm; eter:metanol = 10:1). Det krystallinske inndampings-residuum ble omkrystallisert fra rikelige mengder eter ved konsentrering under oppvarming til kokepunktet.

Smeltepunkt: 128-131°C

13C-NMR-spektrum (CDC13/CD30D):

Eksempel 92

1 -(4-amino-3-brom-5-cyan-fenyl)-2- N- 4-(4-metoksy-fenyl)-butyl - benzylamino - etanol- hydroklorid

Fremstillet av 4<1->amino-3'-brom-5<1->cyan-2-[N-[4-(4-metoksy-fenyl) -butyl]-benzylamino]-acetofenon og natriumborhydrid i .

9 0% metanol analogt eksempel 1.

Smeltepunkt for hydrokloridet: 122-126°C

Eksempel 93

1-(4-amino-3-brom-5-cyan-fenyl)-2-[N-[4-(4-metoksy-fenyl)-butyl]- allylamino]- etanol

Fremstillet av 4'-amino-3'-brom-5'-cyan-2-[N-[4-(4-metoksy-fenyl) -butyl]-allylamino]-acetofenon og natriumborhydrid i 90% metanol analogt eksempel 1. Harpiks.

Eksempel 94

1-(4-amino-3-brom-5-cyan-fenyl)-2-{ N-[ 4-(4-metoksy-fenyl)-butyl3- isopropylamino]- etanol- hydroklorid

Fremstillet av 4'-amino-3'-brom-5'-cyan-2-[N-[4-(4-metoksy-fenyl )-butyl]-isopropylamino]-acetofenon og natriumborhydrid i 90% metanol analogt eksempel 1.

Smeltepunkt for hydrokloridet: sintring fra 40°C.

Beregnet: C 55,6 H 6,29 Br 16,2 Cl 2,14 N 8,46

Funnet: 55,3 6 ,37 15,4 6 ,84 8,8.3

Eksempel 95

1 -(4-amino-3-brom-5-cyan-fenyl)-2-[N-[4-(4-metoksy-fenyl)-butyl]- n- propylamino]- etanol- hydroklorid

Fremstillet av 4'-amino-3'-brom-5'-cyan-2-[ N-[ 4-(4-metoksy-fenyl)-butyl]-n-propylamino]-acetofenon og natriumborhydrid i 90% metanol analogt eksempel 1.

Smeltepunkt for hydrokloridet: sintring fra 40°C

Beregnet: C 55,60 H 6,29 N 8,46

Funnet: 55,52 6,32 8,39

Eksempel 9 6

1- (4-amino-3-brom-5-cyan-fenyl)-2-[N-[4-(4-metoksy-fenyl) - butyl]- etylamino]- etanol- hydroklorid

Fremstillet av 4<1->amino-3<1->brom-5'-cyan-2-[N-[4-(4-metoksy-fenyl) -butyl]-etylamino]-acetofenon og natriumborhydrid i 90% metanol analogt eksempel 1.

Smeltepunkt for hydrokloridet: 139-142°C

Eksempel 97

1-(4-amino-3-brom-5-trifluormetyl-fenyl)-2-[N-[3-(4-metoksy-f enyl) - propyl ] - metylamino ] - etanol

Fremstillet av 4<1->amino-3'-brom-5'-trifluormetyl-2-[N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]-metylamino]-acetofenon og^ natriumborhydrid i 90% metanol analogt eksempel 1. Olje.

Eksempel 98

1-(4-amino-3-brom-5-cyan-fenyl)-2-[N-(4-fenyl-butyl)-metylamino]- etanol- hydroklorid

Fremstillet av 4'-amino-3<1->brom-5<1->cyan-2-[N-(4-fenyl-butyl)-metylamino]-acetofenon og natriumborhydrid i 90% metanol analogt eksempel 1.

Smeltepunkt for hydrokloridet: 153-155°C

Eksempel 9 9

1 -(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-(3-fenylsulfenyl-propyl)-metylamino]- etanol

Fremstillet av 4'-amino-2-brom-3',5'-diklor-acetofenon, N-[3-(4-metoksy-fenylsulfenyl)-propyl]-metylamin og natriumborhydrid i 80% metanol analogt eksempel 2. Olje.

Eksempel i<qq>

1 -(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[3-(4-hydroksy-fenyl)-propyl]-amino]- etanol

Fremstillet av 4'-amino-3',5'-diklor-2-[N-P-(4-hydroksy-fenyl)-propyl]-amino]-acetofenon og natriumborhydrid i vandig tetra-hydrof uran. analogt eksempel 3. Olje.

Eksempel 101

1 -(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[3-(4-klorfenyl)-propyl]-amino]-etanol

Fremstillet av 4'-amino-3<1>,5<1->diklor-2-[n-[3-(4-klor-fenyl)-propyl]-amino]-acetofenon og natriumborhydrid i vandig tetra-hydrof uran analogt eksempel 3.

Smeltepunkt: 103-106°C

Eksempel 102

1 -(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[3-(4-hydroksy-fenyl)-1 - - metyl- propyl]) - isopropylamino]- etanol

Fremstillet av 4<1->amino-3',5'-diklor-2-[N-[3-(4-hydroksy-fenyl)-1-metyl-propyl]-isopropylamino]-acetofenon og 'natriumborhydrid analogt eksempel 3. Olje.

Eksempel 103

1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[3-(4-hydroksy-fenyl)-1-metyl-propyl]-etylamino]-etanol

Fremstillet av 4<1->amino-3',5'-diklor-2-[N-[3-(4-hydroksy-fenyl)-1-metyl-propyl]-etylamino]-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 3. Olje.

Eksempel 10<4>

1 -(4-metylamino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[3-(4-hydroksy-fenyl)-1- metyl- propyl]- metylamino]- etanol

Fremstillet av 4<1->metylamino-3',5'.diklor-2-[N-[3-(4-hydroksy-fenyl)-1-metyl-propyl]-metylamino]-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 3. Olje.

Eksempel 1°5

1-(4-dimetylamino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[3-(4-hydroksy-feny1)- 1- metyl- propyl]- metylamino]- etanol

Fremstillet av 4'-dimetylamino-3',5'-diklor-2-[N-[3-(4-hydroksy-fenyl)-1-metyl-propyl]-metylamino]-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 3. Olje.

Beregnet: C 61,31 H 6,86 Cl 17,24 N 6,81

Funnet: 61,28 6,57 16,80 6,42

Eksempel 106

1 -(4-acetylamino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[3-(4-hydroksy-fenyl)-1- metyl- propyl]- metylamino]- etanol

Fremstillet av 4<1->acetylamino-3',5<1->diklor-2-[N-[3-(4-hydroksy-fenyl)-1-metyl-propyl]rmetylamino]-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 3. Skum.

Eksempel 10<7>

1 - (4-etoksykarbonylami.no-3 , 5-diklor-f enyl) -2- [N- [ 3- (4-hydroksy-fenyl)- 1- metyl- propyl]- metylamino]- etanol

Fremstillet av 4'-etoksykarbonylamino-3',5'-diklor-2-[N-[3-(4-hydroksy-fenyl)-1-metyl-propyl]-metylamino]-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 3. Olje.

Eksempel 108

Racemat A og B av 1 -(4-amino-3-cyan-5-fluor-fenyl)-2-[N-[1-metyl- 3- ( 4- hydroksy- f' enyl) - propyl ]- metylamino3- etanol Fremstillet av 4<1->amino-3'-cyan-5'-fluor-2-[N-[1-metyl-3-(4-hydroksy-fenyl)-propylJ-metylaminoJ-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 3. Den oppnådde blanding av de diastereomere racemater ble adskilt vejd hjelp av søylekromatografi (Si02; metylenklorid:metanol:kons.ammoniakk = 50:1:0,1).

RacenuvLjy ^

Smeltepunkt: l61"1 "^yisulfoksyd) l3c,NMR-spektrum (dg

Racemat B:

Smeltepunkt: 9 2-98°C

13

C-NMR-spektrum (dg-dimetylsulfoksyd):

Eksempel 109

1 -(4-amino-3-cyan-5-fluor-fenyl)-2-[N-[1-metyl-3-(4-metoksy-fenyl)- propyl]- amino]- etanol

Fremstillet av 4'-amino-3'-cyan-5'-fluor-2-[N-[1-metyl-3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]-amino]-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 3. ■

Smeltepunkt: 108-110°C

Eksempel 110

1 -(4-amino-3-cyan-5-fluor-fenyl)-2-[N-[1-metyl-3-(4-hydroksy-fenyl)- propyl]- amino]- etanol

Fremstillet av 4<1->amino-3'-cyan-5<1->fluor-2-[N-[1-metyl-3-(4-hydroksy-fenyl)-propyl]-amino]-acetofenon og natriumborhydrid analogt eksempel 3.

Smeltepunkt: 162-164°C

Eksempel m

1-(4-amino-3-cyan-5-fluor-fenyl)-2-[N-[1-metyl-3-(4-metoksy-f enyl) - propyl] - metylamino] - etanol

Fremstillet av 1 -(4-amino-3-cyan-5-fluor-fenyl)-2-[N-[1 - metyl-3-(4-hydroksy-fenyl)-propyl]-metylamino]-etanol og dimetylsulfat/1 N natriumhydroksyd i tetrahydrofuran analogt eksempel 4. Olje.

Eksempel ^-^ 1 -(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-(1-metyl-2-fenoksy-etyl)-amino]-etanol-hydroklorid

Fremstillet av 4<1->amino-3',5<1->diklor-acetofenon, selendioksyd, 1-metyl-2-fenoksy-etylamin og natriumborhydrid analogt eksempel 5. Amorft hydroklorid.

Eksempel -^ 3

1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[3-(4-fluor-fenyl)-propyl]-amino]-etanol-hydroklorid

Fremstillet av 4'-aminb-3',5'-diklor-acetofenon, selendioksyd, 3-(4-fluor-fenyl)-propylamin og natriumborhydrid analogt eksempel 5.

Smeltepunkt for hydrokloridet: 185-187°C (dekomp.).

Eksempel <114>

1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-(3-fenyl-1-metyl-propyl)-metylamino]- etanol

Fremstillet av 4'-amino-3',5'-diklor-acetofenon, selendioksyd, 3-fenyl-1-metyl-propylamin og natriumborhydrid analogt eksempel 5. Olje.

Eksempel

1 -(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-(1-metyl-2-fenoksy-etyl)-amino] - etanol- hydroklorid

Fremstillet av 4'-amino-3',5'-diklor-acetofenon, selendioksyd, 1-metyl-2-fenoksy-etylamin og natriumborhydrid analogt eksempel 5.

Smeltepunkt for hydrokloridet: 122-125°C

Eksempel ^ 6

N-[2-(4-amino-3-klor-fenyl)-etyl]-N-(1-metyl-3-fenyl-propyl)-isopropylamin

Fremstillet av 4-amino-3,5-diklor-N-isopropyl-N-(1-metyl-3-fenyl-propyl)-fenyleddiksyreamid og litiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran analogt eksempel 7. Olje.

IR-spektrum (metylenklorid.) : NH2 3390 + 3490 cm<-1 >UV-spektrum (etanol): /l max. 241 nm (0,15)

300 nm (0,03)

Eksempel 11^

N-t 2- (4-amino-3,5-diklor-fenyl)-etyl]-N-(1-metyl-3-fenylpropyl)- isopropylamin

IR-spektrum (metylenklorid): NH^ 3390 + 3490 cm<-1 >UV-spektrum (etanol): /Imax. 245 nm (0,15)

302 nm (0,04)

Eksempel 118

N-[2-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-etyl] -3-(4-fluor-fenyl)-propylamin-hydroklorid

Fremstillet av 4-amino-3,5-diklor-N-[ 3-(4-fluor-fenyl)-propyl]-fenyleddiksyreamid og litiumaluminiumhydrid i tetra-hydrof uran analogt eksempel 7. Smeltepunkt for hydrokloridet: 205-206°C

•_. '*' Eksempel H9

N-[2-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-etyl]-N-(1-metyl-3-fenylpropyl) - metylamin

Fremstillet av 4-amind-3,5-diklor-N-(1-metyl-3-fenyl-propyl)-fenyleddiksyreamid og litiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran analogt eksempel 7. Olje.

Eksempel 120

N-[2-(4-amino-3,5-dikior-fenyl)-etyl]-N-[3-(4-metoksy-fenyl-sulfenyl)- propyl]- metylamin

Fremstillet av 4-amino-3,5-diklor-N-[3-(4-metoksy-fenyl-sulf enyl) -propyl ] -N-metyl-f enyleddiksyreamid og litiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran analogt eksempel 7. Olje.

I

Eksempel 121

N-[ 2- (4-amino-3-brom-'f enyl) -etyl] -N-[ 4- (4-metoksy-fenyl) -

butyl] - metylamin

Fremstillet av 4-aminp-3-brom-N-[2-(4-metoksy-fenyl)-butyl]-N-metyl-fenyleddiksyreamid og litiumaluminiumhydrid i absolutt tetrahydrofuran analogt eksempel 8.

Eksempel 122

N-[2- (4-amino-3-fluor-fenyl)-etyl]-N-[3-(4-metoksy-fenyl) - propyl]- metylamin

Fremstillet av 4-amino-3-fluor-N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]-N-metyl-fenyleddiksyreamid og litiumaluminiumhydrid i absolutt tetrahydrofuran analogt eksempel 8. Olje.

Eksempel 123

N-[2-(4-amino-3-klor-fenyl)-etyl]-N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]- metylamin

Fremstillet av 4-amino-3-klor-N-metyl-N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]-fenyleddiksyreamid og litiumaluminiumhydrid i.absolutt tetrahydrofuran analogt eksempel 8. Harpiks.

Eksempel 12 4

N-[3-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-propyl]-N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]- amin- hydroklorid

Fremstillet av 3-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-N-[3-(4-metoksy-fenyl )-propyl]-propionsyreamid og litiumaluminiumhydrid i absolutt tetrahydrofuran analogt eksempel 8.

Smeltepunkt for hydrokloridet: 138-142°C

i

Eksempel 125

N-[ 2-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-etyl]-N-[ 4-(4-metoksy-fenyl)-butyl]- amin- hydroklorid

Fremstillet av N-[2-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-etyl] -4-(4-metoksy-fenyl)-smørsyreamid og litiumaluminiumhydrid i absolutt tetrahydrofuran analogt eksempel 8.

Smeltepunkt for hydrokloridet: 186-1.89°C

i

Eksempel 126

N-[ 2-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-etyl]-N-[ 3-(4-klor-fenyl)-propyl] - amin- hydroklorid

Fremstillet av 4-amino-3,5-diklor-N-[ 3-(4-klor-fenyl)-propyl] - fenyleddiksyreamid og:litiumaluminiumhydrid i absolutt tetra-hydrof uran analogt eksempel 8.

Smeltepunkt for hydrokloridet: 186-190°C

Eksempel 127

N-[2-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-etyl]-N-[4-(4-metoksy-fenyl)-butyl]-isopropylamin ,

Fremstillet av N-[2-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-etyl]-N-isopropyl-4-(4-metoksy-fenyl)-smørsyreamid og litiumaluminiumhydrid i absolutt tetrahydrofuran analogt eksempel 8. Olje.

j

Eksempel 128

i

N-[2-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-etyl]-3-fenyl-propylamin-hydroklorid ;

Fremstillet av 4-amino-3,5-diklor-N-(3-fenyl-propyl)-fenyl-eddiksyreamid og litiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran analogt eksempel 8. i

Smeltepunkt for hydrokloridet: 197-199°C

i

Eksempel 129

N-[2-(4-amino-3-brom-5-cyan-fenyl)-etyl]-N-[4-(4-metoksy-fenyl)- butyl]- benzylamin

Fremstillet av 1-etoksykarbonyloksy-1-(4-amino-3-brom-b-cyan-fenyl)-2-[N-[4-(4-metoksy-fenyl)-butyl]-benzylamino]-etan og

Eksempel 130

N-[2-(4-amino-3-brom-5-cyan-fenyl)-etyl]-N-[4-(4-metoksy-fenyl )-butyl ]-allylamin

Fremstillet av 1-etoksykarbonyloksy-1-(4-amino-3-brom-5-cyan-fenyl)^2- [N-[4-(4-metoksy-fenyl)-butyl]-allylamino]-etan og natriumborhydrid i isopropanol analogt eksempel 9. Olje.

Eksempel 131

N-[2-(4-amino-3-brom-5-cyan-fenyl)-etyl]-N-[4-(4-metoksy-fenyl)- butyl]- etylamin

Fremstillet av 1-etoksykarbonyloksy-1-(4-amino-3-brom-5-cyan-fenyl)-2-[N-[4-(4-metoksy-fenyl)-butyl]-etylamino]-etan og natriumborhydrid i isopropanol analogt eksempel 9. Olje.

Eksempel 132

N- l~2- (4-amino-3-brom-5-cyan-fenyl) -etyl]-N-[4- (4-metoksy-f enyl) - butyl ] - isopropylamin

Fremstillet av 1-etoksykarbonyloksy-1-(4-amino-3-brom-5-cyan-

i

fenyl)-2-[N-[4-(4-metoksy-fenyl)-butyl]-isopropylamino]-etan og natriumborhydrid i isopropanol analogt eksempel 9. Harpiks.

iEksempel 133

N-[2-(4-amino-3-brom-5-cyan-fenyl)-etyl]-N-[4-(4-metoksy-fenyl)- butyl]- n- propylamin

Fremstillet av 1-etoksykarbonyloksy-1-(4-amino-3-brom-5-cyan-fenyl)-2-[N-[4-(4-metoksy-fenyl)-butyl]-n-propylamino]-etan og natriumborhydrid i isopropanol analogt eksempel 9. Olje.

Eksempel 134

N-t 2-(4-amino-3-brom-5-cyan-fenyl)-etyl]-N-(4-fenyl-butyl)-metylamin

Fremstillet av 1-etoksykarbonyloksy-1-(4-amino-3-brom-5-cyan-fenyl)-2-[N-(4-fenyl-butyl)-metylamino]-etan og natriumborhydrid i isopropanol a,nalogt eksempel 9. Olje.

Eksempel 135

N-t 2-(4-amino-3-cyan-5-fluor-fenyl)-etyl]-N-[3-(4-metoksy-fenyl)- propyl]- metylamin- hydroklorid

Fremstillet av 1-etoksykarbonyloksy-1-(4-amino-3-cyan-5-fluor-fenyl) -2-[N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]-metylamino]-etan og natriumborhydrid i isopropanol analogt eksempel 9.Hydroklorid i form av harpiks.

Eksempel 136

N-[2- (4-amino-3-cyan-5-fluor-fenyl)-etyl] -N-[ 4-(4-metoksy-fenyl) -butyl]-metylamin

Fremstillet av 1-etoksykarbonyloksy-1-(4-amino-3-cyan-5-fluor-fenyl) -2-[N-[4-(4-metoksy-fenyl)-butyl] -metylamino]-etan og natriumborhydrid i isopropanol analogt eksempel 9. Harpiks.

Eksempel 137

N-[2-(4-amino-3-klor-5rtrifluormetyl-fenyl)-etyl]-N-[4-(4-metoksy-fenyl)-butyl]-metylamin

Fremstillet av 1-etoksykarbonylbksy-1-(4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-2-[N-[4-(4-metoksy-fenyl)-butyl]-metylamino] -etan og natriumborhydrid i isopropanol analogt eksempel 9.

Smeltepunkt: 29°C

Eksempel 138

N-[2-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-etyl]-N-[3-(4-fluor-fenyl)-propyl]-metylamin

Fremstillet av 1-etoksykarbonyloksy-1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2- [N- [3-(4-fluor-fenyl)-propyl]-metylamino]-etan og natriumborhydrid i isopropanol analogt eksempel 9. Olje.

Eksempel 139

1-(4-amino-3-trifluormetyl-fenyl)-2-[N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]-metylamino]-etanol

Fremstillet av 1-(4-amino-3-brom-5-trifluormetyl-fenyl)-2-[N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]-metylamino]-etanol og hydrogen i nærvær av palladiumoksyd og bariumsulfat i metanol analogt

i

eksempel 11. Olje.

Eksempel 140

1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[3-(4-hydroksy-fenyl)-1 - • metyl- propyl]- allylamino]- etanol

Fremstillet av 1 -(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[3-(4-hydroksy-fenyl)-1-metyl-propyl]-amino]-etanol med allylbromid/ natriumkarbonat i absolutt etanol analogt eksempel 13. Olje.

Eksempel 141

1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[3-(4-hydroksy-fenyl)-propyl]- isopropylamino]- etanol- hydroklorid

Fremstillet av 1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[3-(4-benzyloksy-fenyl)-propyl]-isopropylamino]-etanol og hydrogen i nærvær av palladium på kull analogt eksempel 16.

Smeltepunkt for hydrokloridet: 90-110°C

Eksempel 142

1-(4-amino-3-klor-fenyl)-2-[N-[3-(4-hydroksy-fenyl)-propyl]-etylamino]- etanol

Fremstillet av 1 -(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-13-(4-benzyloksy-fenyl)-propyl]-etylamino]-etanol og hydrogen i nærvær av palladium på kull analogt eksempel 16. Harpiks.

Eksempel 143

1 -(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[3-(4-hydroksy-fenyl)-propyl ] - etylamino ] - etanol

Fremstillet av 1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[3-(4-benzyloksy-fenyl)-propyl]-etylamino]-etanol og hydrogen i nærvær av palladium på kull analogt eksempel 16. Harpiks.

Eksempel 144

i

N-[3-(4-dimetylamino-3,5-diklor-fenyl)^propyl]-N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]-metylamin

Fremstillet av N-[3-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-propyl]-N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]-amin, paraformaldehyd og natriumcyanborhydrid i etanol analogt eksempel 88 . Olje.

Eksempel 145

N-[3-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-propyl]-N-[3-(4-metoksy-fenyl) -propyl]-metylamin

Fremstillet av N-[3-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-propyl]-N-[ 3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]-amin, paraformaldehyd og natriumcyanborhydrid i etanol analogt eksempel 88 . Olje.

Eksempel 146

N-[2-(4-dimetylamino-3,5-diklor-fenyl)-etyl]-N-[3-(4-klor-fenyl)- propyl]- metylamin

Fremstillet av N-[2-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-etyl]-N-[3-(4-klor-fenyl)-propyl]amin, paraformaldehyd og natriumcyanborhydrid i etanol analogt eksempel 88 . Olje.

Eksempel 147

N-[2-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-etyl]-N-[3-(4-klor-fenyl)-propyl]- 2- fenyletylamin- hydroklorid

Fremstillet av N-[2-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-etyl]-N-[3-(4-klor-fenyl)-propyl]-amin, fenylacetaldehyd og natriumcyanborhydrid i etanol analogt eksempel 88 .

Smeltepunkt for hydrokloridet: 158-161°C

Eksempel 148

N-[2-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-etyl]-N-[4-(4-metoksy-fenyl)-butyl ] - etylamin

Fremstillet av N-[2-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-etyl]-N-[4-(4-metoksy-fenyl)-butyl]-amin, acetaldehyd og natriumcyanborhydrid i etanol analogt eksempel 88 . Olje.

Eksempel 149

N-[2-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-etyl]-N-[3-(4-klor-fenyl)-propyl]- benzylamin- hydroklorid

Fremstillet av N-[2-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-etyl]-N-[3-(4-klor-fenyl)-propyl]-amin, benzaldehyd og natriumcyanborhydrid i etanol analogt eksempel 88 .

Smeltepunkt for hydrokloridet: 164-168°C

Eksempel 150

N-[ 2-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-etyl]-N-[3-(4-klor-fenyl)-propyl]- isopropylamin

Fremstillet av N-[ 2-j( 4-amino-3 ,5-diklor-f enyl)-etyl]-N-[ 3-(4-klor-fenyl)-propyl]-amin, aceton og natriumcyanborhydrid i absolutt metanol analogt eksempel 88 . Olje.

Eksempel 151

N-[ 1-metyl-2-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-etyl] -N-[ 3-(4-metoksy-fenyl)-pro py]J-amjjv-h^

Fremstillet av 1-(4'-amino-3',5<1->diklor-fenyl)-aceton, 3-(4-metoksyfenyl)-propylamin og natriumcyanborhydrid i etanol analogt eksempel 88 .

Smeltepunkt for hydrokloridet: 193-195°C

Eksempel 152

N-[ 2-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-etyl] -N-[ 3-(4-klor-fenyl) - propyl] - n- propylamin

Fremstillet av N-[ 2-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-etyl] -N-[ 3-(4-klor-fenyl)-propyl] -amin, propionaldehyd og natriumcyanborhydrid i etanol analogt eksempel 88 . Olje.

Eksempel 153

N-[2-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-etyl]-N-[3-(4-klor-fenyl)-propyl ] - etylamin

Fremstillet av N-[2-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-etyl]-N-[3-(4-klor-fenyl)-propyl]-amin, acetaldehyd og natriumcyanborhydrid i etanol ved pH 6-6,5 analogt eksempel 88. Olje.

Eksempel :154

N-[ 1-metyl-2-(4-amiho-3,5-diklor-fenyl)-etyl] -N-[ 3-(4-metoksy-fenyl)- propyl]- metylamin

Fremstillet av 1-(4<1->amino-3',5'-diklor-fenyl)-aceton, 3-(4-metoksyfenyl)-N-metyl-propylamin og natriumcyanborhydrid i etanol analogt eksempel 88- Olje.

Eksempel -*- 55

N-12-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-etyl]-N-(3-fenylpropyl)-isopropylamin- hydroklorid

i

Fremstillet av N-[2-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-etyl]-3-fenyl-propylamin, aceton, molekylarsikt 3 A og natriumcyanborhydrid i absolutt metanol analogt eksempel 88 . Skum.

■ Eksempel 156

1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-(1-metyl-3-fenyl-propyl)-metylamino]-etanol-hydroklorid

Fremstillet av 1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[ N-(1-metyl-3-fenyl-propyl)-amino ]-etanol, paraformaldehyd og natriumcyanborhydrid i etanol analogt eksempel 88 • Oljeaktig hydroklorid.

Eksempel 15 7

1 -(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[ N-(1-metyl-3-fenyl-propyl) - metylamino]- etanol- hydroklorid

Fremstillet av 1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[ N-(1-metyl-3-fenyl-propyl)-amino ]-etanol, paraformaldehyd og natriumcyanborhydrid i absolutt etanol analogt eksempel 88.

Smeltepunkt for hydrokloridet: 170-173°C

Eksempel 158

1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-(1-metyl-3-fenyl-propyl)-propylamino]- etanol- hydroklorid

Fremstillet av 1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-(1-mety1-3-fenyl-propyl)-amino]-etanol. propionaldehyd og natriumcyanborhydrid analogt eksempel <88>. oljeaktig hydroklorid.

Eksempel 159

N-[2-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-etyl]-N-(3-fenyl-propyl)-n- propylamin- hydroklorid

Fremstillet av N-[2-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-etyl]-3-fenyl-propylamin, propionaldehyd og natriumcyanborhydrid i absolutt etanol analogt eksempel 88. Oljeaktig hydroklorid.

Eksempel 160

N- [2-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-etyl]-N-(3-fenyl-propyl)-etylamin- hydroklorid

Fremstillet av N-[2-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-etyl]-3-fenyl-propylamin, acetaldehyd og natriumcyanborhydrid i absolutt etanol analogt eksempel 88. Oljeaktig hydroklorid.

Eksempel ^-^ 1

N-[2-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-etyl]-N-(1-metyl-3-fenylpropyl)- etylamin- hydroklorid

Fremstillet av N-[2-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-etyl]-N-(1 - metyl-3-fenyl-propyl)-amin, acetaldehyd og natriumcyanborhydrid i absolutt etanol analogt eksempel 88 . Oljeaktig hydroklorid.

Eksempel 162 1 -(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-(1-metyl-2-fenoksy-etyl)-etylamino]-etanol-hydroklorid Fremstillet av 1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-(1-metyl-2-fénoksy-etyl)-amino]-etanol, acetaldehyd og natriumcyanborhydrid i absolutt etanol analogt eksempel 88. Oljeaktig hydroklorid. ;

i

Eksempel 163

i

1-(4-amino-3-brom-5-fluor-fenyl)-2-[N-(1-metyl-2-fenoksy-etyl)- etylamino]- etanol

Fremstillet av 1-(4-amino-3-brom-5-fluor-fenyl)-2-[N-(1 - metyl-2-fenoksy-etyl)-amino]-etanol, acetaldehyd og natriumcyanborhydrid i absolutt etanol analogt eksempel 88. olje.

Eksempel 164

1-(4-amino-3-cyan-5-fluor-fenyl)-2-fN-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]- etylamino]- etanol- hydroklorid

Fremstillet av 1-(4-amino-3-cyan-5-fluor-fenyl)-2-[N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]-amino]-etanol, acetaldehyd og natriumcyanborhydrid i absolutt etanol analogt eksempel 83 . Oljeaktig hydroklorid.

Eksempel 165

N-[2-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-etyl]-N-[3-(4-fluor-fenyl)-propyl]- benzylamin- hydroklorid

Fremstillet av N-[2-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-etyl]-N-[3-(4-fluor-fenyl)-propyl]-amin, benzaldehyd og natriumcyanborhydrid i absolutt etanol analogt eksempel 88.

Smeltepunkt for hydrokloridet: 118-120°C

Eksempel 166

N-[2-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-etyl]-N-[3-(4-fluor-fenyl)-propyl]- n- propylamin- hydroklorid

Fremstillet av N-[2-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-etyl]-N-[3-(4-fluor-fenyl)-propyl]-amin,propionaldehyd og natriumcyanborhydrid i absolutt etanol analogt eksempel 88.

Smeltepunkt for hydrok<!>loridet: 130-133°C

Eksempel 167

N-[ 2- (4-amino-3,5-dikl,or-f enyl) -etyl] -N-[ 3- (4-f luor-fenyl) - propyl]- etylamin- hydroklorid

Fremstillet av N-[2-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-etyl]-N-[3-(4-fluor-fenyl)-propyl]-amin, acetaldehyd, molekylarsikt 3 Å

og natriumcyanborhydrid i absolutt metanol analogt eksempel 88 . Smeltepunkt for hydrokloridet: 182-184°C (dekomp).

Eksempel 168

N-[2-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-etyl]-N-[3- (4-fluor-fenyl)-propyl]- isopropyl- amin- hydroklorid

Fremstillet av N-[2-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-etyl]-N-[3-(4-fluor-fenyl)-propyl]-amin, aceton, molekylarsikt 3 Å og natriumcyanborhydrid i absolutt metanol analogt eksempel 88 . Smeltepunkt for hydrokloridet: 182-184°C (dekomp).

Eksempel 169

1 -(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[3-(4-fluor-fenyl)-propyl]-2- fenyletylamino]- etanol- hydroklorid

Fremstillet av 1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[3-(4-fluor-fenyl )-propyl]-amino]-etanol, fenylacetaldehyd og natriumcyanborhydrid i absolutt etanol analogt eksempel 88• Amorft hydroklorid.

Eksempel 170

1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[3-(4-fluor-fenyl)-propyl]-benzylamino]- etanol- hydroklorid

Fremstillet av 1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[3-(4-fluor-fenyl) -propyl]-amino]-etanol, benzaldehyd og natriumcyanborhydrid i absolutt etanol analogt eksempel 88.

Smeltepunkt for hydrokloridet: 132-134°C (dekomp.).

Eksempel 171

1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[3-(4-fluor-fenyl)-propyl]-n- propylamino]- etanol- hydroklorid

Fremstillet av 1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[3-(4-fluor-fenyl )-propyl]-amino]-etanol, propionaldehyd og natriumcyanborhydrid i absolutt etanol analogt eksempel Q8• Smeltepunkt for hydrokloridet: 136-138°C (dekomp.).

Eksempel 172

1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[3-(4-fluor-fenyl)-propyl]-etylamino ]- etanol- hydroklorid

Fremstillet av 1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[3-(4-fluor-fenyl) -propyl]-amino]-etanol, acetaldehyd og natriumcyanborhydrid i absolutt etanol analogt eksempel 88.

Smeltepunkt for hydrokloridet: 130-134°C

; Eksempel 17 3'

1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-(3-fenyl-propyl)-2-fenyl-etylamino]-etanol-hydroklorid

Fremstillet av 1-(4-amino-3 ,.5-diklor-f enyl)-2-[N-(3-f enyl-propyl)-amino ]-etanol, f enylacetaldehyd og natriumcyanborhydrid ,i absolutt etanol analogt eksempel 88 . Amorft hydroklorid.

i Eksempel 174

1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[3-(4-fluor-fenyl)-propyl]-isopropylamino]- etanolrhydroklorid

Fremstillet av 1 -(4-amlno-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[3-(4-fluor-fenyl )-propyl]-amino]-etanol, aceton, molekylarsikt 3 Å og natriumcyanborhydrid i absolutt metanol analogt eksempel 88 . Smeltepunkt for hydrokloridet: 80-85°C (dekomp.).

Eksempel 175

1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-(1-metyl-3-fenyl-propyl)-etylamino ]- etanol

Fremstillet av 1 -(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-(1-metyl-3-fenyl-propyl)-amino]-etanol,acetaldehyd, molekylarsikt 3 Å og natriumcyanborhydrid i absolutt etanol analogt eksempel 88 .

Olje.

IR-spektrum (metylenklorid): NH2 3390 + 3490 cm<-1 >UV-spektrum (etanol):! /Imax. 245 nm (0,13)

300 nm (0,03)

I

Eksempel 176

1 -(4-dimetylamino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-(3-fenyl-1-metyl-propyl) - metylamino ] - etanol

Fremstillet av 1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-(3-fenyl-1-metyl-propyl)-amino]-etanol, formaldehyd og natriumcyanborhydrid i absolutt etanol analogt eksempel 88 . Olje.

Eksempel 177

1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-(3-fenyl-propyl)-benzylamino] -etanol

Fremstillet av 1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-(3-fenylpropyl) -amino]-etanol, benzaldehyd og natriumcyanborhydrid i absolutt etanol analogt eksempel 88 . Olje.

Eksempel 17 8

1 -(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[3-(4-metylsulfinyl-fenyl)-propyl]- amino]- etanol

1,5 g (0,0039 mol) 1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[3-(4-metylsulfenylfenyl)-propyl]-amino]-etanol og 639 mg (0,0078 mol) vannfri natriumacetat ble løst i 60 ml 50% eddiksyre. Til løsningen ble det under omrøring ved romtemperatur langsomt dryppet inn en løsning av 622 mg (0,0039 mol) brom i 3 ml 50% eddiksyre. Etter endt tilsetning ble den lysebrune løsning henstillet ved romtemperatur i en time og deretter slått over i vann. Under avkjøling med is, ble pH innstilt på 8,5 med konsentrert ammoniakk og fullstendig ekstrahert med metylenklorid. De samlede metylenklorid-ekstrakter ble tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet under vakuum. Residuet ble krystallisert fra metanol/eter. Farveløse krystaller. Smeltepunkt : 127-129°C

Eksempel 179

1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[3-(4-metylsulfenylfenyl)-propyl]- amino]- etanol

Fremstillet av 4'-amino-3',5'-diklor-acetofenon, selendioksyd, 3-(4-metylsulfenylfenyl)-propylamin og natriumcyanborhydrid analogt eksempel 5.

Smeltepunkt: 128-130°C

Eksempel 180

1 -(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[3-(4-metylsulfinylfenyl)-propyl]-metylamino]-etanol

Fremstillet av 1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[3-(4-metyl-sulf inyl-f enyl) -propyl] -amino] -etanol , paraformaldehyd og natriumcyanborhydrid i metanol analogt eksempel 88 . Skum.

Eksempel 181

1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[ 3-(4-metylsulfenyl-fenyl)-propyl] -metylamino] -etanol

Fremstillet av 1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[ N-[ 3-(4-metyl-sulf enyl-fenyl)-propyl] -amino] -etanol, paraformaldehyd og natriumcyanborhydrid' i metanol analogt eksempel 88 • Farveløs olje.<i>

Eksempel 182

1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[3-(4-klor-fenyl)-propyl]-n- propylåmino] - etanol ' -.'.

Fremstillet av 1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[3-(4-klor-fenyl ) -propyl ] -amino] -etanol , propionaldehyd og natriumcyanborhydrid i etanol analogt eksempel 88 . Olje.

Eksempel 183

- 1-(4-dimetylamino-3,5-diklor-fenyl)-2-metyl-2-[N-[3-(4-metoksy- fenyl)- propyl]- metylamino]- etanol

Fremstillet av 1 -(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-metyl-2-[N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]-amino]-etanol, paraformaldehyd og natriumcyanborhydrid i etanol ved pH 3-7,5 analogt eksempel 88 . Olje.

Eksempel 184

1-(4-benzylamino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[3-(4-klor-fenyl)-propyl]-amino]-etanol

Fremstillet av 1 -(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[3-(4-klor-fenyl)-propyl]-amino]-etanoi, benzaldehyd og natriumcyanborhydrid M etanol:. analogt eksempel 88 .

Smeltepunkt base: 85-95°C

Eksempel 185'

1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[3-(4-klor-fenyl)-propyl]-benzylamino]- etanol- hydroklorid

Fremstillet av 1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[3-(4-klor-fenyl) -propyl]-amino]-etanol, benzaldehyd og natriumcyanborhydrid i etanol analogt eksempel 88 •

Smeltepunkt for hydrokloridet: 110-114°C

Eksempel 186

1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[3-(4-klor-fenyl)-propyl]-etylamino] - etanol

Fremstillet av 1 -(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[3-(4-klor-fenyl) -propyl]-amino]-etanol, acetaldehyd og natriumcyanborhydrid i etanol analogt eksempel 88 • Olje.

Eksempel 187

N-[ 2-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-etyl]-N-[3-(4-klor-fenyl)-propyl]-metylamin

Fremstillet av N-[ 2-'\ 4-amino-3 ,5-diklor-f enyl) -etyl]'-3-(4-klor-fenyl)-propylamin, paraformaldehyd og natriumcyanbor-hydrid i metanol analogt eksempel 88 . Olje.

Eksempel 188

1 -(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[ N-[ 3-(4-klor-fenyl)-propyl]-i

2- fenyletyl- amino]- etanol- hydroklorid

Fremstillet av 1-(4Jamino-3,5-diklor-fenyl)-2-[ N-[ 3-(4-klor-fenyl)-propyl] -amino ]-etanol, fenylacetaldehyd og natriumcyanborhydrid i etanol analogt eksempel 88 .

Smeltepunkt for hydrokloridet: 103-109°C (dekomp.).

i

Eksempel 189

1 - (4-amino-3 , 5-diklor-f enyl) -2 - L~N- [ 3 - (4-klor-fenyl) -propyl ] - metylamino]- etanol- hydroklorid

Fremstillet av 1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[3-(4-klor-fenyl) -propyl]-amino]-etanol, paraformaldehyd og natriumcyanborhydrid i etanol analogt eksempel 88 .

Smeltepunkt for hydrokloridet: 85-100°C (dekomp.).

Eksempel 190

1-(3-klor-4-piperidino-fenyl)-2-[N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]- metylamino]- etanol- hydroklorid

Fremstillet av 3'-klor-4<1->piperidino-2-[N-[3-(4-metoksy-fenyl)-propyl]-metylamino]-acetofenon og natriumborhydrid i metanol/ vann analogt eksempel 1. Oljeaktig hydroklorid.

Eksempel 191

1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[ N-[ 3-(3-metoksy-fenyl)-propyl]- amino]- etanol

Fremstillet av 4'-amino-3',5'-diklor-acetofenon, selendioksyd, 3-(3-metoksy-fenyl)-propylamin og natriumborhydrid analogt eksempel 5.

Smeltepunkt: 124°C

Eksempel 192

1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)- 2-[ N-[ 3-(3-metoksy-fenyl)-propyl] - etylamino] - etanol

Fremstillet av 1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[ N-[ 3-(3-metoksy-f enyl)-propyl] -amino]-etanol, acetaldehyd og natriumcyanborhydrid analogt eksempel 88 i metanol. Olje.

Eksempel 193

1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[3-(3-metoksy-fenyl)-propyl]-metylamino ] - etanol

Fremstillet av 1 -(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[3-(3-metoksy-f enyl)-propyl]-amino]-etanol, paraformaldehyd og natriumcyanborhydrid i metanol analogt eksempel 88 . Olje.

Eksempel 194'

I

1 -(3,5-diklor-4-isopropylamino-fenyl)-2-[N-[3-(3-metoksy-fenyl)- propyl]- isopropylamino]- etanol

Fremstillet av 1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[3-(3-metoksy-fenyl)-propyl]-amino]-etanol, aceton og natriumcyanborhydrid i metanol analogt eksempel 88 . Olje.

Eksempel 195

1 -(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[3-(4-klorfenyl)-propyl]-isopropylamino] - etanol!

Fremstillet av 1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[3-(4-klor-

i

fenyl)-propyl]-amino]-etanol, aceton og natriumcyanborhydrid i etanol analogt eksempel 88 . Olje.

Eksempel 196

1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[3-(4-klorfenyl)-propyj]-allylamino]- etanol

Fremstillet av 1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[3-(4-klor-fenyl) -propyl] -amino] -etanol, allylbromid og trietylamin analogt eksempel 13. Olje.

Eksempel 197

N-[2-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-etyl]-N-[3-(4-klorfenyl)-propyl] - allylamin

Fremstillet av N-[2-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-etyl]-3-(4-klor-fenyl) -propylamin, allylbromid og trietylamin analogt eksempel 13. Olje." "■',

Eksempel 198

N-[2-(4-amino-3,5-diklpr-fenyl)-1-metyl-etyl]-N-[4-(4-metoksy-fenyl ) - butyl ] - metylamin

Fremstillet av 4<1->amino-3<1>,5<1->diklor-propiofenon, N-[4-(4-metoksy-fenyl)-butyl]-metylamin og natriumcyanborhydrid analogt eksempel 88 . joije.

Eksempel 199

N-[2-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-etyl]-N-[3-(4-metoksy-fenyl)-, 1- metyl- propyl]- etylamin

Fremstillet av N- [ 2 - (/l-amino-3 , 5-diklor-f enyl) -etyl] -N- [ 3-(4-hydroksy-fenyl)-1-metyl-propyl)]-etylamin i tetrahydrofuran med natronlut og dimétylsulfat analogt eksempel 13.

i

Rensingen ble foretatt over aluminiumoksyd (nøytral, aktivitetstrinn I) og med elueringsmiddelblandingen eter:petroleter = 1:1,5. Olje.

i

Eksempel 200

N-[ 2-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-etyl]-N-[1,1-dimetyl-3-(4-hydroksy- fenyl)- propyl]- metylamin

Til en løsning av 3 g (0 ,0075 mol) 1 -(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[ 1,1-dimetyl-3-(4-hydroksy-fenyl)-propyl] -metylamino]-etanol i 12 ml trifluoreddiksyre ble det under om-røring ved -10°C dråpevis tilsatt 1,8 ml(0,018 mol) pyridin-boran. Etter fjerning av kjølemediet antok reaksjonsløsningen romtemperatur i løpet av 30 minutter, hvorpå den ble oppvarmet på dampbad under omrøring i 6 0 minutter. Etter for-damping av trifluoréddiksyren i rotasjonsfordamper ved 50°C under vakuum, ble inndampingsresiduet tilsatt 40 ml 2 N natronlut og holdt i 30 minutter ved 120°C under omrøring. Reaksjonsblandingen ble etter avkjøling forsiktig surgjort med konsentrert saltsyre og deretter tilsatt konsentrert ammoniakk til basisk reaksjon og ekstrahert 2 x med 75 ml porsjoner eter. De oppnådde eter-ekstrakter ble vasket 2 ganger med 50 ml porsjoner vann, samlet og tørket med magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet i vakuum på rotasjonsfordamper. Inndampingsresiduet ble underkastet en foreløpig rensing på kiselgel 60 (Macherey & Nagel 70-230 mesh, ASTM) med elueringsmidlet metylenklorid/metanol =2:1. Sluttrensingen ble foretatt på aluminiumoksyd (nøytral, aktivitetstrinn III). Som elueringsmiddel ble eter/n-heksan = 2:1 benyttet. Den oppnådde oljeaktige inndampingsrest krystalliserte etter kort tid.

Smeltepunkt : 122-124°C

Eksempel 201

N-[2-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-etyl]-N-[3-(4-hydroksy-fenyl)- 1- metyl- propyl]- etylamin

Fremstillet av 4'-amino-2-brom-3',5'-diklor-acetofenon,N-[3-(4-hydroksy-fenyl)-1-metyl-propyl]-etylamin, natriumkarbonat i vandig tetrahydrofuran og påfølgende reaksjon av det oppnådde reaksjonsprodukt med pyridin-boran i trifluoreddiksyre analogt eksempel ~200 Rensingen ble foretatt på aluminiumoksyd (nøytral, aktivitetstrinn III). Som eluent ble'benyttet eter/petroleter = 2:1. Olje.

Eksempel 202

1 -(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[1, 1-dimetyl-3-(4-hydroksy-fenyl)- propyl]- metylamino]- etanol

Fremstillet av 4 '-ami'no-2-brom-3 1 , 5 '-diklor-acetof enon ,N-[ 1 ,1 - dimetyl-3-(4-hydroksy-fenyl)-propyl]-metylamin, natriumkarbonat og påfølgende reduksjon med natriumborhydrid i vandig tetra-

i

hydrofuran analogt eksempel 3. De to rensetrinn ble foretatt på kiselgel 60 (Macherey & Nagel, 70-230 mesh, ASTM). Som elueringsmiddel ble éter/tetrahydrofuran = 3:1 og metylenklorid/metanol/kons.ammoniakk = 30:1:03 benyttet.

Smeltepunkt : 155-158°C

Eksempel 203

1-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-[N-[1,1-dimetyl-3-(4-hydroksy-fenyl)- propyl]- amino]- etanol

Fremstillet av 4'-amino-2-brom-3',5'-diklor-acetofenon, 1,1-dimetyl-3-(4-hydroksy-fenyl)-propylamin, natriumkarbonat og reduksjon med natriumborhydrid i vandig tetrahydrofuran analogt eksempel 3. Rensingen ble foretatt på kiselgel 60 (Macherey & Nagel, 70-230 mesh, ASTM). Som elueringsmiddel ble en blanding av metylenklorid/metanol/kons. ammoniakk = 25:1:0,2

benyttet.

Smeltepunkt: 142-144°c'

Eksempel204

N-[3-(4-klorfenyl)-propyl]-N-[2-(3,5-diklor-4-isopropylamino-fenyl)-etylJ-isopropylamin

Fremstillet av N-[2-(4-amino-3,5-diklorfenyl)-etyl]-[3-(4-klor-fenyl )-propyl] amin, aceton og natriumcyanborhydrid analogt eksempel 88 . Olje. i

Eksempel 205

N-[2-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-etyl]-N-(3-fenyl-1-metyl-propyl)- metylamin

Fremstillet av N-[2-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-etyl]-N-(3-fenyl-1-metyl-propyl)-amin, paraformaldehyd og natriumcyanborhydrid analogt eksempel 88. Oljeaktig hydroklorid.

Eksempel 206

N-[2-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-etyl]-N-(3-fenyl-1-metyl-propyl)- n- propylamin

Fremstillet av N-[2-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-etyl]-N- (3-fenyl-1-metyl-propyl)-amin, propionaldehyd og natriumcyanborhydrid analogt eksempel qq . Oljeaktig hydroklorid.

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmasøytisk aktive

fenylalkylaminer med; den generelle formel

hvor

er en hydroksygruppe, en aminogruppe som eventuelt er substitu

ert med en alkanoylgfuppe med 1-3 karbonatomer eller en alkoksy

karbonylgruppe med tilsammen 2-4 karbonatomer, en alkylamino- elle

dialkylaminogruppe,

R2 og R^, som kan være like eller forskjellige, er halogenatomer,

trifluormetyl-, cyanf eller nitro-grupper eller en av restene R2

og R, også utgjør et;hydrogenatom, R^ er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer,

Rr er et hydrogenatom, en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe

med 1-4 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 3-6 karbonatomer,

en alkylengruppe med 2-5 karbonatomer eller en fenylalkylgruppe

med 7-10 karbonatomer,

A er metylen-, etylen- eller hydroksymetylen-gruppen og

B er en gruppe med formel

eller

hvor i 6 er et hydrogen- el■ler halogen-atom, en hydroksygruppe,

alkoksygruppe med 1-3 karbonatomer som eventuelt er substituert med en fenylgruppe, en alkylsulfenyl- eller alkylsulfinyl-gruppe som begge kan ha 1-3 karbonatomer,

R7 er et hydrogenatom, en hydroksygruppe eller en alkoksygruppe med 1-3 karbonatomer eller Rg og' R^ tilsammen utgjør metylendioksygruppen,

Rg er et hydrogenatom eller alkylgruppe med 1-3 karbonatomer,

D er et oksygen- eller svovelatom, en sulfinyl- eller sulfonyl-gruppe,

n er tallet 1 eller 2 og

E er en rettkjedet alkylengruppe med 3-5 karbonatomer som eventuelt er substituert med en eller to alkylgrupper som hver har 1-3 karbonatomer, og deres diastereomere racemater samt deres syreaddisjonssalter, karakterisert ved at a) en forbindelse med den generelle formel

hvor R^ til R^ og R,- er som tidligere definert,

B, er en gruppe med formelen

X(CH2)k-<^^J og

X er en gruppe med formelen

eller B. har de for B innledningsvis angitte betydninger, og

X er en gruppe med formelen -A"'-CO-,

hvor R4, Rg og R^ er som tidligere definert, A"' er en metylen- eller etylengruppe,

k er tallet 1, 2 eller 3,

acyl betyr en organisk acylgruppe, og Z betyr en reduktivt avspaltbar gruppe, . I

reduseres eller j b) en karbonylforbindelse, som eventuelt dannes i reaksjonsblandingen, med den generelle formel

hvor K sammen med et nabohydrogen i alkyldelen av resten L, står for et oksygenatom,

L har de samme betydninger som er definert for B eller, med unntak av hydrogenatomet, står for R,- eller en gruppe med formel

hvor R^ til R4 er som tidligere definert og A' betyr karbonyl-, metylen- eller etylen-gruppen eller deres aldehydhydrater, omsettes med et amin med den generelle formel

hvor

M og Q som er forskjellige, har de betydninger som er nevnt for B og R^ eller en av dem utgjør gruppen

i

hvor R^ til R^ og A er som■tidligere definert, og et reduksjonsmiddel, eller c) en eller flere beskyttelsesgrupper fra en forbindelse med den generelle formel

hvor

R2, R^ og R^ er som tidligere definert,

R1<1> har den tidligere angitte betydning av R1 eller utgjør en beskyttet hydroksy- eller amino-gruppe,

A" har den tidligere angitte betydning av A eller utgjør en beskyttet hydroksymetylengruppe,

R5' har den tidligere angitte betydning av R,- eller utgjør en beskyttelsesrest for en aminogruppe, og B' har den tidligere angitte betydning av B eller utgjør en gruppe med formel

eller

hvor

Ro0, D, E og n er som tidligere definert og

R ' og R_', som kan være like eller forskjellige, har de tidligere nevnte betydninger av Rfi og R7 eller utgjør beskyttede hydroksygrupper, idet minst en av restene R1', A", R5<1> og/eller B' må utgjøre eller inneholde en av de ovenfor nevnte beskyttelsesgrupperavspaltes; eller d) en forbindelse med den generelle formel

i

hvor

, R^ til R,-, A og B er som tidligere definert og Hal utgjør et klor-, brom- eller jod-atom, dehalogeneres; eller e) en forbindelse med den generelle formel

]

hvor R^ til R^ og A er som.tidligere definert,

R,-" har den tidligere nevnte betydning av R,, eller står for et hydrogenatom og

B" har den tidligere nevnte betydning av B, idet, dersom R^" ikke utgjør hydrogen, minst en av restene R, eller R_, må ut-gjøre en hydroksygruppe eller R^ utgjøre en aminogruppe som eventuelt er substituert med en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, hvor alkylgruppen dessuten kan være substituert med en fenylrest, alkyleres; eller f) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor R^ utgjør en aminogruppe som er substituert med en alkanoylgruppe med 1-3| karbonatomer eller en alkoksykarbonylgruppe med tilsammen 2-4 karbonatomer og R^ ikke er hydrogen, ved at en forbindelse med den generelle formel

i

i

hvor

R2 til R^, A og B er som tidligere definert, acyleres med en forbindelse med den generelle formel

hvor R^ q utgjør et hydrogenatom, en metyl- eller etyl-gruppe eller en alkoksygruppe med 1-3 karbonatomer og

Y er en nukleofil substituerbar gruppe, eller g) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor D utgjør en sulfinyl- eller sulfonyl-gruppe ved at en forbindelse med den generelle formel

nvor R. I til Ro0, A og n er som tidligere definert og m står for tallet 0 eller 1, oksyderes, eller h) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I, hvor D utgjør et oksygen- eller svovel-atom og R^ ikke står for hydrogen, ved at en forbindelse med den generelle formel hvor

til R^, Rg og n er som tidligere definert, V er en nukleofil utskiftbar gruppe og A "' er metylen- eller etylen-gruppen, omsettes med en forbindelse med den generelle formel

hvor

Rg og <R>^ er som tidligere angitt og D' er et oksygen- eller svovel-atom, eller deres alkali- eller jordalkaliesalter,

og den oppnådde forbindelse med den generelle formel I, som inneholder ett, to eller tre optisk aktive karbonatomer, spaltes eventuelt i* sine diastereomere racemater og/eller den oppnådde forbindelse med den generelle formel I overføres i sine fysiologisk akseptable syreaddisjons-salter med uorganiske eller organiske syrer.