NO154492B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser. Download PDFInfo
- Publication number
- NO154492B NO154492B NO82822671A NO822671A NO154492B NO 154492 B NO154492 B NO 154492B NO 82822671 A NO82822671 A NO 82822671A NO 822671 A NO822671 A NO 822671A NO 154492 B NO154492 B NO 154492B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- lower alkyl
- hydroxy
- ethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 49
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 109
- -1 hydroxy, pyridyl Chemical group 0.000 claims abstract description 39
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 38
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 35
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 35
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 26
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 21
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000001245 hexylamino group Chemical group [H]N([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- SVIJPNNTIJXREY-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[6-[2-(4-chlorophenyl)ethylamino]hexylamino]ethyl]benzene-1,2-diol Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1CCNCCCCCCNCCC1=CC=C(Cl)C=C1 SVIJPNNTIJXREY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- XOWPFZNOIRJIPQ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[6-[2-(4-hydroxyphenyl)ethylamino]hexylamino]ethyl]benzene-1,2-diol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CCNCCCCCCNCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 XOWPFZNOIRJIPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KLFFUYRCMNSYBY-UHFFFAOYSA-N 6-[6-[2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethylamino]hexylamino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2,3-diol Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1CCNCCCCCCNC1CC2=CC(O)=C(O)C=C2CC1 KLFFUYRCMNSYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 abstract description 5
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical group CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 96
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 58
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 58
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 31
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 28
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 21
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 125000006295 amino methylene group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])* 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWXLGXSREYXXBO-UHFFFAOYSA-N 6-oxo-6-(2-phenylethylamino)hexanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(=O)NCCC1=CC=CC=C1 KWXLGXSREYXXBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- FTQWRYSLUYAIRQ-UHFFFAOYSA-N n-[(octadecanoylamino)methyl]octadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCNC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FTQWRYSLUYAIRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyphenylethylamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1OC ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWJAYVTYQZXNTI-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[6-(2-phenylethylamino)hexylamino]ethyl]benzene-1,2-diol;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.C1=C(O)C(O)=CC=C1CCNCCCCCCNCCC1=CC=CC=C1 QWJAYVTYQZXNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDHOUGWYKHSPIX-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound C1C(N)CCC2=C(OC)C(OC)=CC=C21 BDHOUGWYKHSPIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDKVBKWGRHXAME-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(N)CCC2=C(OC)C(OC)=CC=C21 MDKVBKWGRHXAME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMVQMBLTFKAIOX-UHFFFAOYSA-N 6-azaniumylhexylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[NH3+]CCCCCC[NH3+] XMVQMBLTFKAIOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920000305 Nylon 6,10 Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWAXUOGZOSVGBO-UHFFFAOYSA-N adipoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCCC(Cl)=O PWAXUOGZOSVGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- ZWVMLYRJXORSEP-LURJTMIESA-N (2s)-hexane-1,2,6-triol Chemical compound OCCCC[C@H](O)CO ZWVMLYRJXORSEP-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- UWGJJMDXKWGAED-UHFFFAOYSA-N (3,4-dimethoxy-7-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl)methanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C(OC)=CC2=C1C(CN)C2 UWGJJMDXKWGAED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N (S)-(-)-sulpiride Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1OC BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- NHOWREQLQRFDRW-UHFFFAOYSA-N (methoxyamino)oxymethane Chemical compound CONOC NHOWREQLQRFDRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 1,6-dibromohexane Chemical compound BrCCCCCCBr SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTXPCFSZPQUXDM-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(phenylmethoxy)bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-triene-7-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC(C=2OCC=3C=CC=CC=3)=C1C=CC=2OCC1=CC=CC=C1 JTXPCFSZPQUXDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICNCZFQYZKPYMS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl bromide Chemical compound CC(C)C(Br)=O ICNCZFQYZKPYMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWEICTHJUIJQPH-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxyadipic acid 3,6-lactone Chemical compound OC(=O)CC1CCC(=O)O1 BWEICTHJUIJQPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBOFVQJTBBUKMU-UHFFFAOYSA-N 4,4'-methylene-bis-(2-chloroaniline) Chemical compound C1=C(Cl)C(N)=CC=C1CC1=CC=C(N)C(Cl)=C1 IBOFVQJTBBUKMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GREXMXQAMZJYMK-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(6-aminohexylamino)ethyl]benzene-1,2-diol;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.NCCCCCCNCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 GREXMXQAMZJYMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIMGZKTVCYDUQC-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(2-phenylethylamino)butylamino]ethyl]benzene-1,2-diol;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.C1=C(O)C(O)=CC=C1CCNCCCCNCCC1=CC=CC=C1 UIMGZKTVCYDUQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFEYCGYNUFPRKR-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[5-(2-phenylethylamino)pentylamino]ethyl]benzene-1,2-diol;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.C1=C(O)C(O)=CC=C1CCNCCCCCNCCC1=CC=CC=C1 BFEYCGYNUFPRKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJQMTWWWOQJGJG-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[6-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-ylamino)hexylamino]ethyl]benzene-1,2-diol;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.C1=C(O)C(O)=CC=C1CCNCCCCCCNC1CC2=CC=CC=C2CC1 PJQMTWWWOQJGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZEIRLLUUFUGCE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[6-(2-phenylpropylamino)hexylamino]ethyl]benzene-1,2-diol;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.C=1C=CC=CC=1C(C)CNCCCCCCNCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 IZEIRLLUUFUGCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJJMJGIMCFHDJE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[6-(3-phenylpropylamino)hexylamino]ethyl]benzene-1,2-diol;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.C1=C(O)C(O)=CC=C1CCNCCCCCCNCCCC1=CC=CC=C1 DJJMJGIMCFHDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOLDZDWUYBTCNC-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)hexylamino]ethyl]benzene-1,2-diol;trihydrobromide Chemical compound Br.Br.Br.C1CN(C)CCN1CCCCCCNCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 YOLDZDWUYBTCNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWMPOFGIVABWOO-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[6-(4-phenylbutylamino)hexylamino]ethyl]benzene-1,2-diol;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.C1=C(O)C(O)=CC=C1CCNCCCCCCNCCCCC1=CC=CC=C1 KWMPOFGIVABWOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGXKBDVSOPVULU-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[6-(dipropylamino)hexyl-methylamino]ethyl]benzene-1,2-diol Chemical compound CCCN(CCC)CCCCCCN(C)CCC1=CC=C(O)C(O)=C1 FGXKBDVSOPVULU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZZWGKOVKHJLY-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[6-(dipropylamino)hexyl-methylamino]ethyl]benzene-1,2-diol;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.CCCN(CCC)CCCCCCN(C)CCC1=CC=C(O)C(O)=C1 XEZZWGKOVKHJLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRFJNQSCGFNSHN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[6-(dipropylamino)hexylamino]ethyl]benzene-1,2-diol;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.CCCN(CCC)CCCCCCNCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 CRFJNQSCGFNSHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGWKMFICCNUNRB-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[6-[(2-hydroxy-2-phenylethyl)amino]hexylamino]ethyl]benzene-1,2-diol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)CNCCCCCCNCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 CGWKMFICCNUNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDGLRXMWCIGYMA-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[6-[2-(4-chlorophenyl)ethylamino]hexylamino]ethyl]benzene-1,2-diol;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.C1=C(O)C(O)=CC=C1CCNCCCCCCNCCC1=CC=C(Cl)C=C1 LDGLRXMWCIGYMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNBLBKPBSZLTQC-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[6-[2-(4-chlorophenyl)ethylamino]hexylamino]ethyl]benzene-1,2-diol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C(O)=CC=C1CCNCCCCCCNCCC1=CC=C(Cl)C=C1 DNBLBKPBSZLTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIRVGJKMUFDUQE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[6-[2-(4-hydroxyphenyl)ethylamino]hexylamino]ethyl]benzene-1,2-diol;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.C1=CC(O)=CC=C1CCNCCCCCCNCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 JIRVGJKMUFDUQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLRMLXRTTYRUNM-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[6-[2-(4-methylphenyl)ethylamino]hexylamino]ethyl]benzene-1,2-diol;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.C1=CC(C)=CC=C1CCNCCCCCCNCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 ZLRMLXRTTYRUNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTLKQLRIQPLSV-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[6-[2-(4-nitrophenyl)ethylamino]hexylamino]ethyl]benzene-1,2-diol;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.C1=C(O)C(O)=CC=C1CCNCCCCCCNCCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 KJTLKQLRIQPLSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFIGKKMACZAGJL-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[8-(2-phenylethylamino)octylamino]ethyl]benzene-1,2-diol;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.C1=C(O)C(O)=CC=C1CCNCCCCCCCCNCCC1=CC=CC=C1 CFIGKKMACZAGJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RALFQGYSHFGBKS-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[[4-hydroxy-6-(2-phenylethylamino)hexyl]amino]ethyl]benzene-1,2-diol;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.C=1C=CC=CC=1CCNCCC(O)CCCNCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 RALFQGYSHFGBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- GOPOYPFKERUBLH-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethoxy-N-(1-phenylethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=C2CCCC(C2=CC=C1OC)NC(C)C1=CC=CC=C1 GOPOYPFKERUBLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBHVLAPGDSSKPV-CQSZACIVSA-N 5,6-dimethoxy-n-[(1r)-1-phenylethyl]-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-imine Chemical compound C1([C@@H](C)N=C2CC3=CC=C(C(=C3CC2)OC)OC)=CC=CC=C1 QBHVLAPGDSSKPV-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- SEPOGYUNCCRZCC-UHFFFAOYSA-N 5-amino-6-[4-(2-phenylethylamino)butyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1,2-diol;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.C1CC2=C(O)C(O)=CC=C2C(N)C1CCCCNCCC1=CC=CC=C1 SEPOGYUNCCRZCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCTQUEXWIRVMLH-UHFFFAOYSA-N 5-amino-6-[6-(2-phenylethylamino)hexyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2,3-diol;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.C1CC2=CC(O)=C(O)C=C2C(N)C1CCCCCCNCCC1=CC=CC=C1 JCTQUEXWIRVMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGRAXZCBLZDEIZ-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethylamino]-1-(2-phenylethylamino)hexan-3-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNCCCC(O)CCNCCC1=CC=CC=C1 YGRAXZCBLZDEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBZZRXQYJJTVMH-UHFFFAOYSA-N 6-[6-(2-phenylethylamino)hexylamino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1,2-diol Chemical compound C1CC2=C(O)C(O)=CC=C2CC1NCCCCCCNCCC1=CC=CC=C1 WBZZRXQYJJTVMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMYYEMMYVFSBBC-UHFFFAOYSA-N 7-[6-[2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethylamino]hexylamino]-2-methylbicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene-3,4-diol dihydrobromide Chemical compound CC1=C2CC(C2=CC(=C1O)O)NCCCCCCNCCC3=CC(=C(C=C3)O)O.Br.Br IMYYEMMYVFSBBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGCWRRQOALOLRW-UHFFFAOYSA-N 7-[6-[2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethylamino]hexylamino]-4-methylbicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-triene-2,3-diol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1C=2C(O)=C(O)C(C)=CC=2C1NCCCCCCNCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 SGCWRRQOALOLRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQUZTMPWZRBCPS-UHFFFAOYSA-N 7-[[6-(2-phenylethylamino)hexylamino]methyl]bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-triene-2,3-diol Chemical compound C1C2=C(O)C(O)=CC=C2C1CNCCCCCCNCCC1=CC=CC=C1 FQUZTMPWZRBCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDQNIUMJLKRFGU-UHFFFAOYSA-N 7-[[6-(2-phenylethylamino)hexylamino]methyl]bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene-3,4-diol Chemical compound C1=2C=C(O)C(O)=CC=2CC1CNCCCCCCNCCC1=CC=CC=C1 FDQNIUMJLKRFGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical group C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONUZVFWKGWZKOM-UHFFFAOYSA-N Br.Br.C=1(C(=CC=CC1)O)O Chemical compound Br.Br.C=1(C(=CC=CC1)O)O ONUZVFWKGWZKOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 239000002879 Lewis base Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- SQTVDRPYANKEEK-UHFFFAOYSA-N [2,3-bis(phenylmethoxy)-7-bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienyl]methanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC1CC(C=2OCC=3C=CC=CC=3)=C1C=CC=2OCC1=CC=CC=C1 SQTVDRPYANKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUHOOIJKNZSYTE-UHFFFAOYSA-N [2-(2-methylpropanoyloxy)-4-[2-[6-(2-phenylethylamino)hexylamino]ethyl]phenyl] 2-methylpropanoate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(OC(=O)C(C)C)C(OC(=O)C(C)C)=CC=C1CCNCCCCCCNCCC1=CC=CC=C1 KUHOOIJKNZSYTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQADPWUEUXMHGH-UHFFFAOYSA-N [2-acetyloxy-4-[2-[6-(2-phenylethylamino)hexylamino]ethyl]phenyl] acetate;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.C1=C(OC(C)=O)C(OC(=O)C)=CC=C1CCNCCCCCCNCCC1=CC=CC=C1 ZQADPWUEUXMHGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORCOTVYFBVQBLR-UHFFFAOYSA-N [2-benzoyloxy-4-[2-[6-(2-phenylethylamino)hexylamino]ethyl]phenyl] benzoate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(C(=C1)OC(=O)C=2C=CC=CC=2)=CC=C1CCNCCCCCCNCCC1=CC=CC=C1 ORCOTVYFBVQBLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVMUORJXXBPSQE-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH2] Chemical compound [Na].COCCO[AlH2] UVMUORJXXBPSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N amrinone Chemical compound N1C(=O)C(N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002105 amrinone Drugs 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- QPUPEQTWGLBEEX-UHFFFAOYSA-N bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-triene-4,5-diol Chemical compound OC1=CC=C2CCC2=C1O QPUPEQTWGLBEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMKBPBZBUCQWTN-UHFFFAOYSA-N bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene-7-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N)CC2=C1 VMKBPBZBUCQWTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N dibenzyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 235000005583 doda Nutrition 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- RYBJORHCUPVNMB-UHFFFAOYSA-N dopexamine Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1CCNCCCCCCNCCC1=CC=CC=C1 RYBJORHCUPVNMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diamine Chemical compound NCCCCCCN NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- VPDULUNRSQWWJB-UHFFFAOYSA-N hydron;4-[2-[6-(2-phenylethylamino)hexylamino]ethyl]benzene-1,2-diol;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C(O)=CC=C1CCNCCCCCCNCCC1=CC=CC=C1 VPDULUNRSQWWJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004041 inotropic agent Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007527 lewis bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N methyl 2-[[(1s)-1-(7-methyl-2-morpholin-4-yl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl)ethyl]amino]benzoate Chemical group COC(=O)C1=CC=CC=C1N[C@@H](C)C1=CC(C)=CN2C(=O)C=C(N3CCOCC3)N=C12 RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- HDLGIEZOMYJKAK-UHFFFAOYSA-N methyl 6-chloro-6-oxohexanoate Chemical compound COC(=O)CCCCC(Cl)=O HDLGIEZOMYJKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- OVITVWHGDZIUQH-UHFFFAOYSA-N n'-[(3,4-dimethoxy-7-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl)methyl]-n-(2-phenylethyl)hexane-1,6-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CNCCCCCCNCCC1=CC=CC=C1 OVITVWHGDZIUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOZIPIMODPKACT-UHFFFAOYSA-N n'-[[2,3-bis(phenylmethoxy)-7-bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienyl]methyl]-n-(2-phenylethyl)hexane-1,6-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=CC=CC=1CCNCCCCCCNCC1CC(C=2OCC=3C=CC=CC=3)=C1C=CC=2OCC1=CC=CC=C1 OOZIPIMODPKACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRRDNTZDZUEHOC-UHFFFAOYSA-N n,n'-bis(5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)hexane-1,6-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC(C(=C(OC)C=C2)OC)=C2CC1NCCCCCCNC1CC2=CC=C(OC)C(OC)=C2CC1 DRRDNTZDZUEHOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJROJAFPMSMRCY-UHFFFAOYSA-N n,n'-bis(5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)hexanediamide Chemical compound C1CC(C(=C(OC)C=C2)OC)=C2CC1NC(=O)CCCCC(=O)NC1CC2=CC=C(OC)C(OC)=C2CC1 GJROJAFPMSMRCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQNOMYZRUKSUAR-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-n'-(5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)hexane-1,6-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNCCCCCCNC1CC(C=CC(OC)=C2OC)=C2CC1 BQNOMYZRUKSUAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUHYIEVEDRUIIH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-n'-(5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)hexanediamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNC(=O)CCCCC(=O)NC1CC(C=CC(OC)=C2OC)=C2CC1 BUHYIEVEDRUIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTUQQWXXRWMWAC-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-aminophenyl)ethyl]-n'-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]hexane-1,6-diamine;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNCCCCCCNCCC1=CC=C(N)C=C1 FTUQQWXXRWMWAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRTYSPZUSUOFIM-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]ethyl]-n'-(2-hydroxy-2-phenylethyl)hexanediamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)CNC(=O)CCCCC(=O)NCCC(C=C1OCC=2C=CC=CC=2)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ZRTYSPZUSUOFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N o-dihydroxy-benzene Natural products OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004262 preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004940 sulpiride Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
- C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Forbindelser med formel I. hvor Der en gruppe med formel II. hvor R-j_ og R, eller R, og R,, kan danne en kjede -CHCH-, eller R^ og R,, kan danne en kjede -CH.,-, R? eller hver av,og R,, er hydrogen, idet de gjenværende av R^ , Rog R4 , som kan være de samme j eller . forskjellige, er hydrogen, alkyl eller fenyl,. ingen, én eller to av R., R_, R_ og Rer. b / o y hydroksy og de gjenværende er hydrogen,. X er en kjede -(CH Z „) n- som eventuelt er substituert med hydroksy,. n er et helt tall fra og med 1 til og med 7,. D er hydrogen, alkyl, fenyl; alkylsubstituert med én eller flere av hydroksy, pyridyl, fenyl; eller alkyl substituert med fenyl som igjen er substituert med haiogen, aikyi, amme, aikoksy eller niFremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene og farmasøytiske, f.eks. hjertestyrkende, preparater som inneholder forbindelsene, er beskrevet.
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye, terapeutisk virksomme forbindelser med formelen:
hvor D-^ er en gruppe med formel:
hvor R-^ og R^, eller R^ og R,- kan danne en kjede -Ct^Ct^-,
eller R^ og R^ kan danne en kjede -CJ^-/ eller hvert enkelt av R^/ R^ og R^ er hydrogen, idet de gjenværende av R-^, R^
og R^, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen eller lavere alkyl;
ingen, én eller to av Rg, R7, Rg og Rg er hydroksy
og de gjenværende er hydrogen,
X er en kjede -(CH-) -,
J 2 n
n er et helt tall fra og med 1 til og med 7,
D2 er hydrogen, lavere alkyl, fenyl; lavere alkyl
substituert med én eller flere hydroksy, pyridyl, fenyl;
eller lavere alkyl substituert med fenyl som igjen er substi-
tuert med halogen; lavere alkyl, amino, hydroksy, lavere-
alkoksy eller nitro,
eller D2 er en gruppe med formel:
hvor R 2 og R-^' eller R^q og R-^ kan danne en kjede -CH2CH2~, eller R^^ og R^2 kan danne en kjede -CH2~, eller hver enkelt av R-[.o' Rll°^ R12 er hydrogen,
idet de gjenværende av R2, R^q og som ^an være like eller forskjellige, er hydrogen eller lavere alkyl,
ingen, én eller to av R-^3' Rl4' Rl5°9 Rl6 er hydroksy, og de gjenværende er hydrogen,
eller R2 og D2, sammen med nitrogenatomet som de er tilknyttet, danner en laverealkylsubstituert piperazinylring,
under forutsetning av at:
i) når R^, R^ og R^ er hydrogen, er både R-^ og R2 hydrogen eller laverealkyl, og to av Rg, Ry, Rg og Rg er hydroksy, D2 er ikke identisk med D^, eller
ii) når R.^, R3, R4, R,., Rg, R?, Rg og Rg er hydrogen, er ikke hver enkelt av R2 og D2 laverealkyl, eller danner ikke sammen med nitrogenatomet som de er knyttet til, en laverealkylsubstituert pieprazinylring,
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Forbindelsene med formel I fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse ved at man
(a) selektivt reduserer en forbindelse med formelen:
hvor både R^ og T2 er H2 eller 0, under forutsetning av at minst én av T-^ og T2 er 0,
R-^a og R2a har den samme betydning som R, og R2 ovenfor, med unntak av at i tillegg kan de være en beskyttende gruppe,
D^a er en gruppe med formel:
hvor hhv. R^a, R^a» R5a' R6a' R7a' R8a °^ R9a ^ar ^en samme betydning som R^, R4/ R^, Rg, R-y/ Rg og Rg ovenfor, med unntak av at i tillegg kan én eller to av R^a, R^a, Rga og R^a være en beskyttet hydroksygruppe,
har den samme betydning som X ovenfor,
D^a er hydrogen, laverealkyl, fenyl; eller laverealkyl substituert med én eller flere av hydroksy, beskyttet hydroksy, pyridyl, fenyl; eller laverealkyl substituert med fenyl som igjen er substituert med halogen, laverealkyl, amino, alkoksy eller nitro;
eller D^ a er en gruppe med formel:
hvor hhv. R^ga, R-^9' R^2a' R13a' R14a' R15a °9 R16a har ^en samme betydning som R-^o' Rn' <R>l2' <R>13' <R>14' <R>15 °^ <R>16 oven~ for, med unntak av at i tillegg kan én eller flere av R^a, R^a, R-^a og R^ga være en beskyttet hydroksylgruppe, og deretter, om nødvendig eller ønsket, fjerner enhver beskyttende gruppe hvorved man får den tilsvarende forbindelse med formel I, (b) fremstiller en forbindelse med formel I hvor er identisk med D, og R-^ er identisk med R^, ved å omsette en forbindelse med formel VII hvor og L2 / som kan være like eller forskjellige, er anion-dannende grupper, X cl er som definert ovenfor, med en forbin-deise med formel: eller et syreaddisjonssalt derav, hvor D^b er gruppen med formel IX hvor hhv. R1b, R3b, R4b, R5b, Rgb, Ryb, Rgb og Rgb har de samme betydninger som R^, R^, R^, R5, Rg, R?, Rg og Rg ovenfor, med unntak av at i tillegg kan R^b være toluensulfonyl eller trihalogenacetyl, og én eller to av Rgb, R^b, Rgb og Rgb kan være en beskyttet hydroksy, og, om nødvendig eller ønsket, fjerner envher slik beskyttende eller avspaltbar gruppe hvorved man får den tilsvarende forbindelse med formel I, (c) fremstiller en forbindelse med formel I hvor D2 er identisk med og i begge er R^-gruppene hydrogen, ved selektivt å redusere en forbindelse med formel:
hvor hhv. R^c, R2c, R^c, R^c, RgC, RyC, Rgc, RgC og Xc har
de samme betydninger som R.^, R,,, , R^, Rg, Ry, Rg, Rg og X ovenfor, med unntak av at i tillegg kan
enten én eller begge av R^c og R2c være beskyttende grupper,
én eller to av Rgc, RyC, Rgc og Rgc kan være en beskyttet hydroksygruppe og
og deretter, om nødvendig elelr ønsket, fjerne enhver slik beskyttende gruppe, hvorved man får den tilsvarende forbindelse med formel I eller (d) fjerner en beskyttende gruppe fra en tilsvarende forbindelse med formel I som bærer én eller flere beskyttede hydroksy- -siler beskyttede amingrupper,
og, når det er ønsket eller nødvendig, omdanner den erholdte forbindelse med formel I til et farmasøytisk aksep-tabelt salt derav.
I fremgangsmåte (a) kan det reduserende middel
være elektrofilt, f.eks. diboran, eller nukleofilt, f.eks.
et komplekst metallhydrid, f.eks. litiumaluminiumhydrid eller natrium-(2-metoksyetoksy)aluminiumhydrid. Oppløsningsmidlet er fortrinnsvis inert overfor reaksjonsbetingelsene. Apro-tiske oppløsningsmidler er foretrukket, f.eks. tetrahydrofuran, dietyleter eller 1,2-dimetoksyetan. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur på 0-100°C.
Når R^a og/eller R2a er en beskyttende gruppe, kan den beskyttende gruppe være en hydrogeniserbar beskyttende gruppe, f.eks. et 1-fenylalkylderivat, f.eks. benzyl. Den beskyttende gruppe kan fjernes ved reduksjon idet man f.eks. bruker hydrogen på en passende hydrogeneringskatalysator, f.eks. palladium-på-trekull.
Når én eller to av Rga, Rya, Rga og R^a er en beskyttet hydroksygruppe og/eller D2a bærer en beskyttet hydroksygruppe, kan den beskyttede hydroksygruppe være f.eks. alkoksy, fenylalkoksy, f.eks. fenylmetoksy, eller alkanoyloksy, f.eks. acetoksy.
Fjerning av de hydroksybeskyttende grupper avhenger av arten av den beskyttende gruppe, men vanligvis kan vanlig brukte teknikker anvendes, inkludert syre- og basespalting og hydrogenolyse. F.eks. kan beskyttende alkyl- eller fenylalkylgrupper fjernes ved spalting med en protisk syre, f.eks. saltsyre eller bromsyre ved 0 - 150°C, eller en Lewissyre, f.eks. ved å omsette med et bortrihalogenid i et klorkarbon-oppløsningsmiddel. Når den beskyttende gruppe er alkanoyl, kan spalting bevirkes ved å bruke en base, f.eks. natriumhydroksyd, i et passende oppløsningsmiddel, f.eks. vandig etanol. Lewisbaser, f.eks. pyridinhydroklorid, kan brukes for å avspalte fenyl- eller f ejiylalkylgrupper. 1-fenylalkylgrupper, f.eks. benzyl, kan fjernes ved katalytisk hydrogenering under anvendelse av en passende katalysator, f.eks. palladium, i et passende oppløsningsmiddel, f.eks. etanol eller eddiksyre, fortrinnsvis under trykk.
I fremgangsmåte (b) er og L_ en aniondan-
nende gruppe, f.eks. halogen, f.eks. klor eller brom, eller p-toluensulfonat. Omsetningen utføres fortrinnsvis i et passende oppløsningsmiddel i nærvær av en base. Oppløsningsmid-let kan også spille basens rolle. Egnede oppløsningsmidler er f.eks. pyridin (et tilfelle hvor det ikke er nødvendig å til-sette base) eller etanol eller dimetylformamid (hvor det fortrinnsvis brukes en base i tillegg, f.eks. pyridin, trietylamin eller natriumhydroksyd). Omsetningen kan utføres ved en temperatur på 0-100°C.
Når R^b er en avspaltbar gruppe som er istand til
å øke nitrogenets nukleofile egenskaper, kan R^b f.eks. være p-toluenfulsonyl eller trihalogenacetyl, f.eks. trikloracetyl eller trifluoracetyl.
Fjerningen av beskyttende grupper i formgangsmåte (b) kan utføres som beskrevet for fremgangsmåte (a).
Reduksjonen og fjerningen av beskyttende grupper i fremgangsmåte (c) kan utføres som beskrevet for fremgangsmåte (a) .
Fjerningen av beskyttende grupper i fremgangsmåte (d) kan utføres som beskrevet for fremgangsmåte (a), under sure, basiske eller hydrogenolytiske betingelser. Når i formel I er en alkylgruppe substituert med fenyl substituert med amino, kan aminogruppen erholdes ved reduksjon av en passende plassert nitrobeskyttende gruppe, idet det f.eks. brukes katalytisk hydrogenering, f.eks. hydrogen og palladium, i et passende oppløsningsmiddel, f.eks. etanol, fortrinnsvis ved en forhøyet temperatur, eller kjemisk reduksjon, f.eks. ved å brukke tinn og en passende syre, f.eks. saltsyre, ved en temperatur på 0-100°C.
Når D 1a er lik D^, og I^a er lik R2a, og både og T2 er =0, kan forbindelsene med formel IV fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel XI ,
hvor Z^ og Z^, som er de samme eller forskjellige, er lett avspaltbare grupper,
X er som definert ovenfor,
a
med en forbindelse med formel XII
hvor D^a og R^a er som definert ovenfor.
Lett avspaltbare grupper Z, og Z2 omfatter f.eks. halogen, f.eks. klor, brom, 1-imidazolyl, trifluormetansulfo-nat, alkylkarbonat, f.eks. etyl eller benzylkarbonat, eller alkanoyloksy, f.eks. trifluoracetoksy.
Omsetningen kan utføres i et oppløsningsmiddel som er inert overfor reaksjonsbetingelsene, f.eks. et klorert hydrokarbon, f.eks. kloroform, i nærvær av en ikke-nukleofil base, f.eks. trietylamin. Omsetningen kan utføres ved en temperatur på 0-100°C.
Den frie syre som Svarer til formel XI, f.eks. når Z^ og Z2 begge er hydroksy, kan omsettes f.eks. med tionyl-klorid, etylklorformiat eller N,N'-karbonyldiimidazol for å omdanne COOH-gruppen til en gruppe COZ^.
Forbindelsen med formel IV kan, når D,,a kan eller ikke kan være lik D±a og/eller R^ kan eller ikke kan være lik R2a, fremstilles ved etter tur å omsette gruppene Z± og Z2 i en hvilken som helst rekkefølge i formel XIII
hvor T,, T„, X , Z, og Z„ er som definert ovenfor,
1 2 a x ^
ved omsetning med en forbindelse med formel XII og/eller XIV
hvor D2a og R2a er som definert ovenfor, ettersom det passer, fulgt av omsetning av den erholdte forbindelse med en forbindelse XII eller XIV. Forbindelsene med formel X kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel XV hvor R-,c, R„c og X er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel XVI
hvor Z^, R^c, R^c, RgC, RyC, RgC og R^c er som definert ovenfor.
Omsetningen kan utføres under de samme betingelser som omsetningen av forbindelser med formel XI og XII ovenfor.
Den frie syre som svarer til formel XVI kan omsettes med de samme reagenser og på samme måte som den frie syre som svarer til formel XI, for å fremstille fornødne utgangs-materialer.
Forbindelsene med formel VII, VIII, den frie syre som svarer til formel XI, XII, XIII, XIV, XV og den frie syre som svarer til formel XVI, er enten kjente eller kan fremstilles fra kjente forbindelser ved å bruke teknikker som er kjente per se.
Når noen av utgangsmaterialene eller mellomproduktene inneholder et chiralt senter, kan de adskilles ved å bruke vanlig anvendte teknikker.
Syreaddisjonssaltene av forbindelsen med formel I kan fremstilles ved å omsette den frie base med en passende syre. Syreaddisjonssaltene kan omdannes til den tilsvarende frie base ved hjelp av virkningen av en sterkere base.
Fremgangsmåtene beskrevet ovenfor kan fremstille forbindelsen med formel I eller et derivat derav. Det ligger også innenfor formålet ved oppfinnelsen å behandle et hvert fremstilt derivat slik at den frie forbindelse med formel I frigjøres, eller å omdanne et derivat til et annet.
Forbindelsene med formel I og mellomproduktene for disse kan isoleres fra sine reaksjonsblandinger ved å anvende vanlig brukte teknikker.
Farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med formel I er farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter. Egnede salter omfatter salter av mineralsyrer, f.eks. hydro-halogensyrer, f.eks. saltsyre eller bromsyre, eller organiske syrer, f.eks. maursyre, eddiksyre eller melkesyre. Syren kan være flerbasisk, f.eks. svovelsyre, fumarsyre eller sitron-syre.
Når R^, R^, R^ og ^ 2_ i er alkyl, er det foretrukket at hver enkelt inneholder til og med 8, fortrinnsvis til og med 4 karbonatomer.
Som en spesifikk gruppe tilveiebringes forbindel-hver enkelt inneholder til og med 8, fortrinnsvis til og med 4 karbonatomer.
Som en spesifikk gruppe foreskriver vi forbindelser med formel I hvor én eller begge av og R2 er hydrogen eller alkyl C-^-C^, f.eks. metyl eller n-propyl, eller R-^ og R,., eller R^ og R^2 danner deler av hhv. gruppen A^ eller <A>2
hvor R3, R4, R6, R?, RQ, Rg, R^, R^, R^, , <R>15 og <R>lg er som definert ovenfor. Som en ytterligere spesifikk gruppe foreskriver vi forbindelser med formel I hvor én eller begge R^ og R^g er hydrogen, eller R^ og R,., eller R^q og R-^' danner deler av hhv. gruppene eller B_
hvor R4, Rg, Ry, Rg, Rg, R.^, <R>13' <R>14' R15 og R16 er som definert ovenfor.
Som enda en ytterligere spesifikk gruppe,tilveiebringes forbindelser med formel II hvor én eller begge R4 og R ^ er hhdrogen, hydroksy eller fenyl eller R4 og R,., eller R^ og R.., danner deler av hhv. gruppene C, eller C.,
hvor R3, Rg, R?, Rg, R , R1Q, R , <R>14, R og R er som definert ovenfor. Som nok en ytterligere gruppe,tilveiebringes forbindelser med formel I hvor alle R^, R4 og Rj- eller R10' R-q og R er hydrogen og danner en del av hhv. gruppene El °9 E2
hvor Rg, Ry, <R>g. Rg. R-^3» <R>i4' R]_5 og Ri6 er som ^ e^^- nert ovenfor.
Det foretrekkes at minst én, fortrinnsvis to, av Rg, R7, Rg og Rg er hydroksy.
Det foretrekkes at minst én, fortrinnsvis to, av <R>13' <R>14' <R>15 °9 R16 er hy^r°ksy.
Det foretrekkes særlig at et tilgrensende par av Rg, R7, Rg og Rg, og/eller et tilgrensende par av R-^f Ri4' <R>i5 og R^g begge er hydroksy.
Spesielt foretrekkes det forbindelser hvor R7 er hydroksy.
Det foretrekkes at n er fra 2 til og med 6, fortrinnsvis fra 3 til og med 5 og særlig 4.
Når D^ er alkyl, eller eventuelt substituert alkyl, kan alkylresten inneholde til og med 8, fortrinnsvis til og med 4, karbonatomer.
Når D2 er alkyl substituert med en eventuelt substituert fenyl, kan den eventuelt substituerte fenylresten inneholde fra 6 til og med 10 karbonatomer.
Vi foretrekker spesielt forbindelser med formel I som inneholder de følgende gruppepar: A^ og , og B2, B1 og E2, C1 og C2, C1 og E2 og E.^ og E2, hvor A1, A2, B^,
B2, C^, C^ i og E2 er som definert ovenfor.
Særlig foretrukne forbindelser med formel I er de fra eksemplene 1, 5, 12, 14 og 22 og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Visse forbindelser med formel I kan foreligge i optisk aktive og mesoformer. Oppfinnelsen tilveiebringer også de optiske isomerer og mesoisomerer av disse forbindelser med formel I, og blandinger omfattende racemiske blandinger derav. Disse forbindelsene kan adskilles i sine optiske isomerer ved å bruke vanlig anvendte teknikker.
Når karbonatomet som bærer , R^, R^q eller R-q,
er i en chiral omgivelse, kan konfigurasjonen til karbonatomet være R eller S. Når to karbonatomer er i chirale omgivelser, kan forbindelsen med formel I være RR, RS, SR eller SS, med hensyn til disse to sentrene, med unntak av tilfellet når X ikke er chiralt, D2 er lik D-j^ og R2 er lik R^, kan forbindelsene med formel I ha RR, SS eller mesokonfigurasjoner.
Forbindelsene med formel I og farmasøytisk akseptable salter derav er nyttige fordi de besitter farmako-logisk virkning i dyr. Forbindelsene virker således på peri-fere og/eller sentrale dopaminreseptorer. Som sådanne, senker de blodtrykket, reduserer hjertehastigheten og øker blodstrøm-men til visse blodkar, f.eks. blodkar i nyrene. Noen forbindelser har også en virkning på andre adrenoreseptorer, og disse oppviser hjertestimulerende og bronkodilatorvirkninger. Virkning av forbindelsene er observert i de følgende analyse-systemer: (a) blodstrømning gjennom nyre hos hund, McNay and Goldberg,
J. Pharmac, Exp. Ther., 151, 23 - 31, 1966,
(b) isolert ørearterie fra kanin, McCullogh, Rand and Story,
Br. J. Pharmac, 49, 141-142 , 1973 , og
(c) blunkemembran fra katteøye, Gyorgy and Doda, Arch. Int.
Pharmacodyn, 226, 194-206, 1977.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har indi-kasjon for bruk ved behandling av kongestitiv hjertesvikt, nyre-svikt, angina pectoris, ischaemisk hjertesykdom, hyperten-
sjon og reversibel sykelig tilstopping av luftveiene, hyper-prolektinemi og også ved Parkinsons sykdom og andre nevro-logiske sykdommer.
Den administrerte dose vil naturligvis avhenge av
den anvendte forbindelse, administrasjonsmåten og den forøn-skede virkning. Vanligvis oppnås imidlertid tilfredsstillende resultater når forbindelsene administreres i en dose på 0,05
ug - 50 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag. For mennesket er den anviste totale daglige dose i området 2,5 ug - 3,5 mg, som kan administreres i oppdelte doser på f.eks. 1 ug - 750 mg.
De nye forbindelsene med formel I kan brukes i kom-binasjon med eller i rekkefølge sammen med en rekke andre farmasøytisk aktive stoffer. Når det er passende, kan forbindelsene blandes med ett eller flere andre aktive stoffer eller kan bindes kjemisk til ett eller de andre aktive stoff(er), hvorved det f.eks. dannes et salt eller en ester. Den bestemte blanding, dosering eller kjemisk tilknyttet
stoff som brukes, og forholdet mellom de aktive bestanddelene, vil avhenge av en rekke faktorer inkludert tilstanden som skal behandles, administrasjonsmåten, de bestemte aktive bestanddelene og vedkommende pasient.
Eksempler på forbindelser som forbindelser med
formel I kan blandes med eller bindes kjemisk til omfatter: beta-blokkere, særlig kardioselektive beta-blokkere, f.eks. atenelol, propanolol;
diuretika, f.eks. tiazider, f.eks. furosemid;
acetylinhibitorer for acetylcholinesterase, f.
ekse. kaptopril;
inotrope midler, f.eks. amrinon;
antiemetika, f.eks. sulpirid, metoklopramid eller Somperidon.
Forbindelsene med formel I og farmasøytisk aksep-
table salter derav har fordelen at de er mer virksomme eller gir mindre uønskede bivirkninger i visse farmakolo-
giske modeller, eller har en mer langvarig virkning enn forbindelser med lignende struktur som forbindelsene med formel I.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan administreres på en lang rekke forskjellige måter og kan virke systemisk eller lokalt. Forbindelsene kan således administreres ved oral eller nasal inhalering i lungen, til bukhulen, gjennom spiserøret, rektalt, topisk til huden eller til andre tilgjengelige overflater i kroppen ved injeksjon, f.eks. intravenøst, intramuskulært, intraperitonealt eller ved kirurgisk implantasjon.
Farmasøytiske preparater omfatter fortrinnsvis mindre enne 80 vekt-% og mer foretrukket mindre enn 50 vekt-% av en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptablet derivat derav, i blanding med et farmasøytisk akseptablet hjelpe-stoff, fortynner eller bærer. Eksempler på egnede hjelpestoffer, fortynnere eller bærere er: for tabletter, kapsler og drageer: mikrokrystallinsk cellulose, kalsiumfosfat, diatomer-holdig jord, et sukker slik som laktose, dekstrose eller mannitol, talkum, stearinsyre, stivelse, natriumbikarbonat og/eller gelatin;
for stikkpiller: naturlige eller herdede oljer
eller vokser; og
for inhaleringspreparater: grov laktose.
Når forbindelsene skal brukes i vandig oppløsning,
kan det være nødvendig å inkorporere et gelaterings- eller sekvesteringsmiddel, f.eks. natriumedetat, en antioksydant, f.eks. natriummetabisulfitt eller puffermidler, f.eks. natri-umhydrogenfosfat og natriumfosfat. Vandige oppløsninger inneholder vanligvis opptil ca. 10% vekt/vekt av den nye forbindelse og kan brukes til intravenøse injeksjoner.
Oppfinnelsen illustreres av de følgende eksempler. Alle temperaturer er angitt i °C.
Stereokjemisk nomenklatur ifølge appendiks IV,
valg av indeksnavn f or kjemiske stoffer fra Chemical Abstracts 1977 Index Guide, avsnitt 202 - 212.
Angivelser av absolutt stereokjemi er basert på observasjonene til Helmchen et al: (a) Tet. Letter 3873
(1972), (b) ibid 1527 (1974), (c) ibid 1417 (1977) og McDermed: Proceedings of the Symposium on Dopamine Agonists (Stockholm, 1982), Swedish Pharmaceutical Press.
Eksempel 1
(R<*>S<*>)-2,2<1>[1,6-heksandiylbisamino]-bis-[1,2,3,4-tetrahydro-5, 6- naftalendiol]
(a) N-[1,2,3,4-tetrahydro-5,6-dimetoksy-2-naftyliden]-(R)-1- fenyletylamin
En oppløsning av 1,2,3,4-tetrahydro-5,6-dimetoksy-2-tetralon (20,6 g) og (R)-1-fenyletylamin (14 ml) i tørr toluen (200 ml) ble oppvarmet under tilbakestrømning i 4
timer med kontinuerlig fjerning av det dannede vann. Blandingen ble fordampet hvorved man fikk en brun olje (30 g) M<+>309.
(b) (RS & RR) l,2,3,4-tetrahydro-5,6-dimetoksy-N-(l-fenyl-etyl)- naftalenamin- hydroklorid
En oppløsning av iminet fra trinn (a) (28 g) i
tørr etanol (250 ml) ble hydrogenert over Adam's katalysator (1 g) ved atmosfæretrykk og værelsestemperatur inntil ikke noe ytterligere opptak av hydrogen ble observert (ca. 2 dager).
Oppløsningen ble filtrert og fordampet, hvorved man fikk en olje som oppløstes i overskudd av etanolisk HC1. Oppløsningen ble fordampet, hvorved man fikk et mørkt fast stoff som ble renset ved triturering med kald isopropanol
(50 ml) hvorved man fikk et fargeløst fast stoff (23 g).
De ovenfor nevnte diastereomere aminer ble separert ved å bruk væskekromatografi under høyt trykk (HPLC)
på en silisiumdioksydkolonne og eluere med en blanding som inneholder trietylamin i petroleter - diklormetan (1% i et forhold på 4:1).
Den frie base av hver diasteromer ble omdannet til dens hydrokloridsalt og krystallisert til >99,8% diastereo-merisk renhet (bekreftet ved HPLC).
bl første eluerte diastereomer 9 , 5 g, smeltepunkt 265-267°
b2 andre eluerte diastereomer 6,0 g, smeltepunkt 29 7°(dekomp.)
(c) S(-) 1,2,3,4-tetrahydro-5,6-dimetoksy-2-naftalenamin-hydroklorid
En oppløsning av aminet bl (6,95 g) i tørr metanol (400 ml) ble hydrogenert over en 10% Pd/C-katalysator (2 g)
ved atmosfæretrykk og værelsestemperatur i 24 timer. Oppløs-ningen ble filtrert og filtratet fordampet hvorved man fikk et fast stoff som krystalliserte fra etanol som fargeløse prismer (3,8 g) , smeltepunkt 270° [ct]^8 = -60,1 (C = 0,15 CH3OH).
(d) R(+) 1,2,3,4-tetrahydro-5,6-dimetoksy-2-naftalenamin-hydroklorid
En oppløsning av aminet b2 (6,95 g) i tørr metanol (500 ml) ble hydrogenert over en 10% Pd/C-katalysator (2 g)
ved atmosfæretrykk og værelsestemperatur i 78 timer. Opp-løsningen ble filtrert og filtratet fordampet, hvorved man fikk et fast stoff som krystalliserte fra etanol som farge-
o 28
løse prismer(3,5 g), smeltepunkt >260 taJD = +58,6 (C = 0,2, CH3OH).
(e) (S) Metyl-6-(1,2,3,4-tetrahydro-5,6-dimetoksy-2-nafta-lenamino)- 6- okso- heksanoat
Metyl-5-(klorformyl)pentanoat (1,8 g) ble tilsatt dråpevis til en omrørt oppløsning av aminet fra trinn (c)
(2,43 g) og trietylamin (2,8 ml) i tørr diklormetan (100 ml). Oppløsningen ble oppvarmet til tilbakestrømning i 1 time.
Den avkjølte oppløsning ble vasket med fortynnet saltsyre, fortynnet natriumbikarbonatoppløsning og saltvann. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet, hvorved man fikk et fargeløst fast stoff som krystalliserte fra toluen/petroleter som fargeløse flak (3,2 g) smeltepunkt 115-116° [a]^<4> = -38,6 (C = 0,17 CH3OH).
(f) (S) 6-(1,2,3,4-tetrahydro-5,6-dimetoksy-2-naftalenamino)-6- okso- heksansyre
En oppløsning av esteren fra trinn (e) (3,0 g) i metanol (50 ml) og 10% natriumhydroksydoppløsning (4 ml)
ble oppvarmet under tilbakestrømning i 1 time. Oppløsningen ble fordampet, avkjølt og surgjort med fortynnet saltsyre. Bunnfallet ble oppløst i kloroform, vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet, hvorved man fikk et fast stoff som krystalliserte fra etylacetat/ petroleter som fargeløse prismer (2,5 g) smeltepunkt 147-149° [a]^<4> -40,7 (C = 0,15 CH OH) .
(g) (R<*>,S<*>) - N,N'-bis[l,2,3,4-tetrahydro-5,6-dimetoksy-2-naftyl]- heksan- 1, 6- diamid
En oppløsning av syren fra trinn (f) (1,1 g) og N,N'-karbonyldimidazol (0,53 g) i tørr diklormetan ble om-rørt ved værelsestemperatur i 2 timer. En oppløsning av aminet fra trinn (d) (0,68 g) (fri base) i tørr diklormetan (50 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt ved værelsestemperatur i 18 timer. Den erholdte utfelling ble på nytt opp-løst i kloroform og den organiske fase ble vasket med fortynnet saltsyre, fortynnet natriumbikarbonatoppløsning og saltvann. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet, hvorved man fikk et fargeløst fast stoff som ble renset ved filtrering fra varm metanol (1,37 g) smeltepunkt 256-258° [a]^<5> = ^0,1 (C = 0,14CH3OH/ CHC13 50/50) .
(h) (R<*>S<*>) - N,N'-bis[1,2,3,4-tetrahydro-5,6-dimetoksy-2-naftyl]- heksan- 1, 6- diamin- dihydroklorid
En oppløsning av bis-amidet fra trinn (g) (1,3 g)
i tørr tetrahydrofuran (400 ml) ble omrørt under tilsetning av boran i tetrahydrofuran (50 ml, IM oppløsning). Oppløs-
ningen ble oppvarmet under tilbakestrømning i en nitrogenatmosfære i 24 timer. Metanol (200 ml) ble tilsatt til den avkjølte oppløsning og fordamping ga et klebrig fast stoff. Metanolisk HC1 ble tilsatt og suspensjonen oppvarmet under tilbakestrømning i 4 timer. Oppløsningen ble fordampet, hvorved man fikk et fargeløst fast stoff som krystalliserte fra metanol som fargeløse prismer (1,19 g) smeltepunkt >260°
[a]p<5> = -0,5 (C = 0,2 H20) .
(i) (R<*>S<*>) - 2,2'[2,6-heksandiylbisamino]-bis-[l,2,3,4-tetrahydro- 5, 6- naftalendiol ]
En oppløsning av bisaminet fra trinn (h) (1,05 g)
i 48% vandig bromsyre (50 ml) ble tilsatt under tilbakestrøm-ning i 2 timer i en nitrogenatmosfære. Oppløsningen ble fordampet til tørrhet og resten krystallisert fra metanol, hvorved man fikk dihydrobromidet av tittelforbindelsen som farge-løse prismer (0,70 g) smeltepunkt >250° [ct]^<8> = -1,2 (-0,4)
(C = 0,18 H20).
Eksempel 2
Ved hjelp av analoge fremgangsmåter til de som er beskrevet i eksempel 1 ovenfor ble de følgende forbindelser fremstilt: (a) [R-(R<*>R<*>)]-2,2'-[1,6-heksandiylbisamino]-bis-[1,2,3,4-tetrahydro- 5, 6- naftalendiol]- dihydrobromid
Smeltepunkt >260° [a]^<4> = +55,8 (C = 0,24, H20)
(b) [S-(R<*>R<*>)]-2,2-[l,6-heksandiylbisamino]-bis-[l,2,3,4-tetrahydro- 5, 6- naftalendiol]- dihydrobromid
Smeltepunkt >260° [ct]^<4><=> -58,1 (C = 0,18, H20) Eksempel 3
2,21 -(1,6-heksandiylbisamino)-bis-(1,2,3,4-tetrahydro-5,6-naftalendiol)
(a) N,N'-bis-(l,2,3,4-tetrahydro-5,6-dimetoksy-2-naftyl)-heksan- 1, 6- diamid
En oppløsning av adipoylklorid (1,1 g, 0,006M) i kloroform (15 ml) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 1,2,3,4-tetrahydro-5,6-dimetoksy-2-aminonaftalen (2,5 g, 0,012M) og trietylamin (1,4 g, 0,014M) i kloroform (15 ml). Blandingen ble omrørt i 1 time, brakjølt ved tilsats av vann og den organiske fase ble fraseparert, vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Blandingen ble filtrert og filtratet ble fordampet til tørrhet, hvorved man fikk et fast stoff som ble krystallisert fra metanol hvorved man fikk det forønskede amid 2,0% (63%), smeltepunkt 223-225°.
(b) N,N'-bis-(1,2,3,4-tetrahydro-5,6-dimetoksy-2-naftyl)-heksan- 1, 6- diamin- dihydroklorid
En suspensjon av amidet fra trinn (a) (2,0 g) ble omrørt under nitrogen ved værelsestemperatur i tørr tetra-hydrof uran (250 ml) mens 10 ml av et IM boran/tetrahydrofurankompleks ble tilsatt fra en sprøyte. Den erholdte blanding ble oppvarmet ved tilbakestrømning i 3 timer, avkjølt og ytterligere 10 ml av borankomplekset ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet ved tilbakestrømning over natten, hvorved en klar oppløsning ble dannet. Blandingen ble avkjølt og metanol ble tilsatt forsiktig og oppløsningen ble fordampet til tørrhet. Metanol ble tilsatt til resten og oppløsningen ble kokt i 30 minutter. Oppløsningen ble fordampet til tørrhet og resten ble oppløst i eter som inneholdt noen få dråper etanol. Overskudd av eterisk hydrogenklorid ble tilsatt til denne oppløsning og det utfelte faste stoff ble filtrert fra, vasket godt med varm etanol og tørket, hvorved man fikk det for-ønskede hydrokloridet av aminet, 1,9 g (87%) smeltepunkt 280°
(dekomponering).
(c) 2,2'-(1,6-heksandiylbisamino)-bis-(1,2,3,4-tetrahydro-5, 6- naftalendiol)- dihydrobromid
En suspensjon av dimetoksyaminet fra trinn (b)
(1,8 g, 0,003M) i 48% vandig hydrogenbromid (80 ml) ble oppvarmet ved tilbakestrømning under nitrogen i 3 timer. Oppløs-ning oppsto kort etter 4 5 minutter, men et nytt fast stoff begynte å dannes nesten umiddelbart. Etter 3 timer ble blandingen avkjølt og det faste stoffet ble filtrert fra.
Det ble vasket med varm metanol, oppløst i metanol/vann og oppløsningen ble behandlet med trekull, filtrert og filtratet ble fordampet til tørrhet. Tittelforbindelsen ble erholdt i form av dihydrobromidsaltet 1,1 g (57%), smeltepunkt 250°C.
Analyse:
Funnet: C 49,7 H 6,1 N 4,2 Br 24,7%
CocH.,cN~0. krever med 1,5 mol Ho0 (4,3%):
26 36 2 4 2 ,c 4S1
C 49,6 H 6,5 N 4,4 Br
Eksempel 4
Ved hjelp av analoge fremgangsmåter med de som er beskrevet i eksempel 3 ovenfor ble følgende forbindelser fremstilt: 2,2'-(1,6-heksandiylbisamino)-bis-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-naftalendiol)-dihydrobromid, smeltepunkt mer enn 260° Eksempel 5 [R(R<*>,R<*>)](+)-7,7'-[l,6-heksandiylbis(aminometylen)]-bis-( bicyklo[ 4. 2. 0]- okta- 1, 3, 5- trien- 2, 3- diol) (a) Syntese og separasjon av S-(-)-1-fenylteylamidene av (+)-2,3-bis(fenylmetoksy)bicyklo[4.2.0]-okta-1,3,5-trien- 7- karboksylsyre (-)-2,3-bis-(fenylmetoksy)-bicyklo-[ 4.2.0] -okta-1,3,5-trien-7-karboksylsyre (40,0 g, 0,11 mol) i tørr tetrahydrofuran (500 ml) ble behandlet under nitrogen ved 5° med N,N'-karbonyldiimidazol (20,8 g, 0,13 mol). Reaksjonsblandingen ble holdt ved 5° i 3 timer og S-(-)-1-fenyletylamin (15,3 g, 0,125 mol) ble tilsatt dråpevis. Oppløsningen ble holdt ved 20° i 2 timer og deretter ble vann og diklormetan tilsatt. Det organiske sjiktet ble fraseparert, vasket med fortynnet HC1, vandig bikarbonat og saltvann, tørket og fordampet til etfast stoff (47,3 g). Denne amidblandingen ble separert ved preparativ væskekromatografi under høyt trykk på silisiumdioksyd ved å bruke etylacetat/petroleter-blandinger. To fraksjoner ble erholdt og rekrystallisert fra etylacetat: Mindre polar diastereomer: [S-(R<*>,S<*>)]-N-(1-fenyletyl)-2,3-bis(fenylmetoksy)-bicyklo-[ 4.2.0] -okta-1,3,5-trien-7-karboksamid, smeltepunkt k86-188° [a]D = +1,9° (c = 0,3, CHC13), 6CH3 (CDC13) = 1,39 p.p.m.
Mer polar diastereomer: [S-(R<*>,R<*>)]-N-(1-fenyletyl)-2,3-bis-(fenylmetoksy)-bicyklo-[4.2.0]-okta-1,3,5-trien-7-karboksamid, smeltepunkt 171-173°, [ot] = +25,6° (c = 0,3, CHC13), 6CH3 (CDC13) = 1,45 p.p.m.
b) [S-(R<*>, S<*>)]-N-(l-fenyletyl)-2,3-bis(fenylmetoksy)-bi-cyklo-[ 4. 2. 0]- okta- 1, 3, 5- trien- 7- metanamin- hydroklorid
[S-R<*>,S<*>)]-amidet fra trinn (a) ovenfor (13,2 g, 2,85 mmol) i tørr tetrahydrofuran (330 ml) under nitrogen ble behandlet med IM boran i tetrahydrofuran (140 ml, 140 mmol) og kokt under tilbakestrømning i 5 timer. Etter av-kjøling ble metanol og metanolisk hydrogenklorid tilsatt og blandingen ble omrørt over natten. Oppløsningsmidlene ble fradampet og resten ble triturert med tørr eter, hvorved man fikk hydrokloridet av [S-(R<*>,S<*>)]-aminet som hvite krystal-ler (10,5 g), smeltepunkt 171-173°. 6(CDC13) 6,80(IH,d), 6,60(IH,d).
c) [1S-[1R*[1R*[7S*(7S*)]]]]-N,N1-bis-(1-fenyletyl)-N,N1 - bis[(2,3-bis(fenylmetoksy)bicyklo[4.2.0]-okta-1,3,5-trien- 7- yl)- metyl]- heksandiamid
En oppløsning av adipoylklorid (0,915 g, 5 mmol) i diklormetan (40 ml) ble tilsatt dråpevis til en omrørt opp-løsning av det ovenfor nevnte hydrokloridet av [S-(R<*>, S<*>)]-aminet (4,84 g, 10 mmol) fra trinn (b) og trietylamin (3,03 g, 30 mmol) i diklormetan (80 ml). Blandingen ble omrørt ved 20° over natten og deretter helt over i vann. Den organiske fase ble fraseparert, vasket med vandig saltsyre, vandig natriumbikarbonat og saltvann, tørket og fordampet til et fargeløst fast stoff (4,8 g, smeltepunkt 48°).
d) [1S-[1R<*> -[1R<*>[7S<*>(7S<*>)]]]]-l,6-heksandiylbis-[N-(l-fenyletyl)-2,3-bis(fenylmetoksy)-bicyklo[4.2.0]-okta-1, 3, 5- trien- 7- metanamin] dihydroklorid
[LS-[1R<*->[1R<*>[7S<*>(7S<*>)]]]]-bisamidet (4,86 g, 4,8 mmol) i tetrahydrofuran (100 ml) ble behandlet under nitrogen med IM boran i tetrahydrofuran (24 ml, 24 mmol) og deretter oppvarmet under tilbakestrømning i 6 timer. Etter avkjøling ble metanol og metanolisk hydrogenklorid tilsatt og oppløs-ningen ble omrørt over natten og inndampet til tørrhet. Resten ga ved triturering med tørr eter dihydrokloridet av di-aminet (4,6 g) som dekomponerer uten smelting over 90°C.
e) [R(R<*>,R<*>)](+)-7,7'-[1,6-heksandiylbis(aminometylen)]-bis(bicyklo[4.2.0]-okta-1,3,5-trien-2,3-diol)dihydroklorid
Det ovenfor nevnte [IS-[IR<*>[IR<*>[7S<*>(7S<*>)]]]]-diamin-dihydroklorid (1 g) i etanol (20 ml) og eddiksyre (2 ml) som inneholdt 10% palladium-på-karbon-katalysator (0,1 g) ble rystet under 3 atmosfærer med hydrogen ved omgivelsestemperatur i 72 timer. Blandingen ble filtrert og filterkaken ekstrahert med varmt vann. Avdamping av vannet ga (+)-diamin-dihydrokloridet (0,3 g), smeltepunkt 235° (dekomponering), [ all° + 12,4° (C = 0,15, H20).
Eksempel
Ved hjelp av analoge fremgangsmåter med de som er beskrevet i eksempel 5 ovenfor ble de følgende forbindelser fremstilt: (a) ved å starte fra [S-(R<*>, R<*>)]-amidet fra eksempel 5a: [S-(R<*>,R<*>)]-7,7'-[l,6-heksandiylbis(aminometylen)]-bis-bicyklo[4.2.0]-okta-1,3,5-trien-2,3-diol-hydroklorid smeltepunkt 235° (dekomponering), [a]^ = -11,8
(C = 0,15, H20)
(b) ved å starte ut fra en blanding av [S-(R<*>,S<*>)]~ og [S-(R<*>,R<*>)]-amidene ifølge eksempel 5a: racemisk og meso (R<*>S<*>)-7,7'-[1,6-heksandiylbis(amino-metylen)-bis(bicyklo-[4.2.0]-okta-1,3,5-trien-2,3-diol]-dihydrogenklorid
smeltepunkt 240° (dekomponerer).
Eksempel 7
Racemisk og meso (R<*>,S<*>)-7,7'-[1,6-heksandiylbis-(amino-metylen)- bis( bicyklo-[ 4. 2. 0]- okta- 1, 3, 5- trien- 2, 3- diol]
(a) Racemisk og meso (R<*>S<*>)-N,N<1->heksametylen-bis-[2,3-bis-(fenylmetoksy)bicyklo-[4.2.0]-okta-1,3,5-trien-7-karboksamid]
2,3-bis-(fenylmetoksy)-bicyklo-[4.2.0]-okta-1,3,5-trien-7-karboksylsyre (0,72 g) ble oppløst i tørr diklormetan (40 ml) og avkjølt til -5° og trietylamin (0,31 ml)
ble tilsatt. Til dette ble tilsatt en oppløsning av etylklorformiat (0,19 ml) i tørr diklormetan (2 ml) dråpevis i
løpet av 10 minutter. Oppløsningen ble omrørt ved -5° i 1 time og heksan-1,6-diamin (0,11 g) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet til værelsestemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann, 2N saltsyre, 2N natriumhydrok-sydoppløsning og saltvann, tørket (Na^SO^) og fordampet. Resten ble rekrystallisert fra etanol og ga det rensede bisamidet (0,43 g), smeltepunkt 155 - 159°.
(b) Racemisk og meso (S*,S*)-7,71 -[1,6-heksandiylbis-(aminometylen)-bis(bicyklo-[4.2.0]-okta-1,3,5-trien-2, 3- diol]- dihydroklorid
Produktet fra eksempel 7a ble behandlet ved hjelp av fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene 5(d) og 5(e) ovenfor, hvorved man fikk tittelforbindelsen som dihydrokloridsaltet, smeltepunkt 240° (dekomponerer).
Eksempel 8
7-[6-(2-fenyletylamino)heksylamino]metylbicyklo-[4.2.0]-okta- 1, 3, 5- trien- 2, 3- diol
(a) N-(2-fenyletyl)-N'-[[2,3-bis-(fenylmetoksy)bicyklo-[ 4. 2. 0]- okta- 1, 3, 5- trien- 7- yl]- metyl]- heksan- 1, 6- diamid En oppløsning av 6-okso-6-(2-fenyletylamino)heksansyre (1,25 g) og N,N'-karbonyldiimidazol (0,9 g) i tørr diklormetan (25 ml) ble omrørt ved 20° i 2 timer, og en opp-løsning av 2,3-bis(fenylmetoksy)bicyklo-[4.2.0]-okta-1,3,5-trien-7-metanamin-hydroklorid (1,9 g) og trietylamin (0,5 g, 0,7 ml) i tørr diklormetan (20 ml) ble deretter tilsatt. Blandingen ble omrørt i 2,5 timer ved 20° og vann (50 ml)
ble tilsatt. Den organiske fase ble fraseparert, vasket med fortynnet saltsyre, vandig natriumbikarbonat og saltvann, tørket over MgSO^ og inndampet, hvorved man fikk det for-ønskede diamid som et fargeløst fast stoff (2,3 g), smeltepunkt 152 - 155°.
(b) N-(2-fenyletyl)-N'-[[2,3-bis(fenylmetoksy)bicyklo-[4.2.0]-okta-1,3,5-trien-7-yl]metyl]-1,6-heksandiamin-dihydroklorid
Den i undertittelen nevnte forbindelse ble fremstilt fra produktet ifølge eksempel 8(a) ved å bruke fremgangsmåten ifølge eksempel 5(d) ovenfor, smeltepunkt >250°. (c) 7-[6-(2-fenyletylamino(heksylamino]metylbicyklo-
[ 4. 2. 0]- okta- 1, 3, 5- trien- 2, 3- diol- dihydroklorid Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet ifølge eksempel 8(b) ovenfor i form av dihydrokloridsaltet ved å bruke fremgangsmåten ifølge eksempel 5(e), smeltepunkt 208 - 210°.
Eksempel 9
Ved hjelp av analoge fremgangsmåter til de som er beskrevet ovenfor i eksempel 8, ble den følgende forbindelse fremstilt: 7-[6-[2-(3,4-dihydroksyfenyl)etylamino]heksylamino]-metylbicyklo[4.2.0]-okta-1,3,5-trien-2,3-diol-dihydroklorid, smeltepunkt 217° (dekomponerer). Eksempel 10 7-[6-(2-fenyletylamino)heksylamino]metylbicyklo[4.2.0]-okta- 1, 3, 5- trien- 3, 4- diol (a) N-[(3,4-dimetoksybicyklo-[4.2.0]-okta-l,3,5-trien-7-yl) metyl]- N'-( 2- fenyletyl) heksan- 1, 6- diamid 6-okso-6-(2-fenyletylamino)heksansyre (8,65 g) ble oppløst i tørr tetrahydrofuran (220 ml) under en inert atmosfære og avkjølt til 0 - 5°. N,N-karbonyldiimidazol (6,12 g) ble tilsatt i løpet av 5 minutter og blandingen ble omrørt ved 0,5° i 3 timer. 3,4-dimetoksybicyklo-[4.2.0]-okta-1,3,5-trien-7-metylamin-hydroklorid (7,98 g) og trietylamin (4,85 ml) ble tilsatt i rekkefølge og blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 2 timer. Det erholdte hvite bunnfall ble samlet oppved filtrering, vasket med tørr eter og tørket under vakuum ved 50°. Produktet ble krystallisert fra propan-2-ol hvorved man fikk et hvitt fast stoff, 8,77 g, smeltepunkt 150 - 152°. (b) N-[(3,4-dimetoksybicyklo-[4.2.0]-okta-1,3,5-trien-7-yl)metyl]-N'-(2-fenyletyl)-heksan-1,6-diamin-dihydroklorid
En 1-molar oppløsning av boran-tetrahydrofurankompleks (75,5 ml) ble tilsatt til en oppløsning av produktet ifølge trinn (a) (8,0 g) i tetrahydrofuran (160 ml) under en inert atmosfære. Oppløsningen ble oppvarmet ved tilbake-strømming over natten, avkjølt til værelsestemperatur og metanol (50 ml) ble tilsatt forsiktig. Etter at all brusing hadde sluttet, ble metanolisk hydrogenklorid (50 ml) tilsatt og blandingen tilbakeløpskokt i 1 time. Suspensjonen ble redusert til tørrhet, hvorved man fikk et hvitt fast stoff som ble krystallisert fra vandig etanol hvorved man fikk hvite nåler, 6,88 g, smeltepunkt 258 - 259°.
(c) 7-[6-(2-fenyletylamino)heksylamino]metylbicyklo-[ 4. 2. 0]- okta- 1, 3, 5- trien- 3, 4- diol- dihydroklorid
Produktet fra trinn (b) (3,25 g) ble oppløst i
tørr diklormetan (10 ml) og avkjølt til -78°. Bortribromid (3,5 ml) ble tilsatt og oppløsningen omrørt ved -78° i 3
timer etterfulgt av 2 timer ved værelsestemperatur. Metanol (ca. 25 ml) ble tilsatt og blandingen redusert til tørrhet.
Det erholdte hvite faste stoffet ble krystallisert fra tørr metanol hvorved man fikk tittelforbindelsen i form av dihydrobromidsaltet, 2HBr, smeltepunkt 210 - 214° (dekomponering).
Analyse: C23<H>32<N>2°2'
Eksempel 11
Ved hjelp av analoge fremgangsmåter til de som er beskrevet i eksempel 5 og 10 ovenfor, ble de følgende forbindelser fremstilt: (a) ( 7,71-[1,6-heksandiylbis(aminoetylen)]-bis-bicyklo-[4.2.0]-okta-1,3,5-trien-3,4-diol)-dihydrobromid Smeltepunkt 226° (dekomponerer). (b) 7-[6-[2-(3,4-dihydroksyfenyl)etylamino]heksylamino]-metylbicyklo-[4.2.0]-okta-1,3,5-trien-3,4-diol-dihydrobromid,
smeltepunkt 100 - 10 5°.
Eksempel 12
4-[ 2-( 6- fenyletylamino) heksylamino) etyl]- 1, 2- benzendiol (a) N-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl]-N1 -[2-fenyletyl]-heksan-1, 6- diamid
En oppløsning av 6-okso-6-(2-(3,4-dimetoksyfenyl)-etylaminoheksansyre (9,3 g) og N,N<1->karbonyldiimidazol (4,90 g) i tørr diklormetan (300 ml) ble omrørt ved værelsestemperatur i 2 timer. En oppløsning av 2-fenyletylamin (3,8 ml) i diklormetan (50 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt ved værelsestemperatur i 3 timer.
Oppløsningen ble vasket med 2N HC1, vann, 5% vandig natriumbikarbonatoppløsning og vann. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvorved man fikk et fast stoff som krystalliserte fra etanol (11,38 g), smeltepunkt 183 - 184°.
(b) N-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl]-N1 -[2-fenyletyl]-heksan-1, 6- diamin- dihydroklorid
En oppløsning av diamidproduktet fra trinn 12(a)
(4,94 g) i tørr tetrahydrofuran (150 ml) ble omrørt under en nitrogenatmosfære mens diboran i tetrahydrofuran (48 ml av IM oppløsning) ble tilsatt. Oppløsningen ble oppvarmet under tilbakestrømning i 24 timer.
Metanol (100 ml) ble tilsatt til den avkjølte opp-løsning og blandingen inndampet til tørrhet. Resten ble opp-løst i metanolisk HC1 (10 0 ml) og oppvarmet under tilbake-strømning i 1 time. Oppløsningen ble inndampet og det faste stoffet krystallisert fra metanol (4,90 g) , smeltepunkt 283 - 285°.
(c) 4-[2-(6-(2-fenyletylamino)heksylamino)etyl]-1,2-benzendiol- dihydrobromid
En oppløsning av diaminproduktet fra trinn (b) (4,75 g) i 48% vandig bromsyre (70 ml) ble oppvarmet under tilbake-strømning i en atmosfære av nitrogen i 3,5 timer. Det faste stoffet som ble dannet ble ved avkjøling, ble frafiltrert og krystallisert fra etanol hvorved man fikk tittelforbindelsen som dihydrobromidsaltet (3,1 g), smeltepunkt 227 - 228°. Eksempel 13
4-[2-(6-(4-aminofenyl)etylamino)heksylamino)etyl]-1,2-benzendiol
(a) N-[2-(3,4-diaretoksyfenyl)etyl]-N'-[2-(4-nitrofenyl)-etyl]- heksan- 1, 6- diamin- dihydroklorid
Forbindelsen angitt i undertittelen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 12(b), smeltepunkt 153-155°.
(b) N-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl]-N'-[2-(4-aminofenyl)-etyl]- heksan- 1, 6- diamin- trihydroklorid
En oppløsning av produktet fra trinn (b) (1 g) ble oppløst i en blanding av etanol (50 ml) og eddiksyre (25 ml) og hydrogenert ved 4 5 p.s.i. og værelsestemperatur over en palladiumkatalysator. Etter hydrogenopptaket haddet sluttet ble reaksjonsblandingen varmet og filtrert for å fjerne kata-lysatoren. Filtratet ble inndampet til tørrhet og en oppløs-ning av hydrogenkloridgass i metanol tilsatt. Den erholdte oppløsningen ble inndampet til tørrhet og det faste stoffet triturert med eter (0,8 g), smeltepunkt > 250°.
(c) 4-[2-(6-(4-aminofenyl)etylamino)heksylamino)etyl]-1,2-benzendiol- trihydrobromid
Tittelforbindelsen ble fremstilt som trihydro-bromidsaltet fra produktet ifølge trinn (b) ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 12 (c) ovenfor, smeltepunkt > 250°. Eksempel 14
4-[2-(6-(2-(4-klorfenyl)etylamino)heksylamino)etyl]-1,2-benzendiol
(a) N-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl]-N'-[2-4-klorfenyl)etyl]-heksan- 1, 6- diamid
Forbindelsen ifølge undertittelen ble fremstilt ved å bruke fremgangsmåten ifølge eksempel 12 (a), smeltepunkt 167 - 169°C.
(b) N-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl]-N * -[2-(4-klorfenyl)etyl]-heksan- 1, 6- diamin
Forbindelsen ifølge undertittelen ble fremstilt ved å bruke fremgangsmåten ifølge eksempel 12(b), smeltepunkt
>260°.
(c) 4-[2-(6-/{2 - (4-klorf enyl) etylamino) heksylamino) etyl ] -
1, 2- benzendiol- dihydrobromid
Tittelforbindelsen ble fremstilt som dihydrobromidsaltet ved å bruke fremgangsmåten ifølge eksempel 12(c) , smeltepunkt 172 - 174°.
Eksempel 15
Ved hjelp av analoge fremgangsmåter til de som er beskrevet i eksemplene 12, 13 og 14 ovenfor, ble de følgende
forbindelser fremstilt:
(a) 4-[2-(6-fenylamino)heksylamino)etyl]-1,2-benzendiol-dihydrobromid,
smeltepunkt 216 - 218°.
(b) 4-[2-(6-fenylmetylamino)heksylamino)etyl]-1,2-benzendiol-dihyrobromid,
smeltepunkt 176 - 178°.
(c) 4-[2-(6-(3-fenylpropylamino)heksylamino)etyl]-1,2-benzendiol-dihydrobromid,
smeltepunkt 158 - 160°.
(d) 4-[2-(6-(4-fenylbutylamino)heksylamino)etyl]-1,2-benzendiol-dihydrobromid, smeltepunkt 196,5 - 199°. (e) 4-[2-(6-amino-heksylamino)etyl]-1,2-benzendiol-dihydrobromid ,
smeltepunkt 201 - 202°.
(f) 4-[2-(6-(di-n-propylamino)heksylamino)etyl]-1,2-benzendiol-dihydrobromid, smeltepunkt 164 - 165°. (g) 4-[2 - (6 - (N-metyl (2-f enyletylamino) heksylamino) etyl ] -1, 2-benzendiol-dihydrobromid, smeltepunkt 167 - 169°. (h) 4-[2- (6- (2-f enylpropylamino) heksylamino) etyl ] -1, 2-benzendiol-dihydrobromid, smeltepunkt 135 - 137°. (i) 4-[2-(6-(2-(4-nitrofenyl)etylamino)heksylamino)etyl]-1,2-benzendiol-dihydrobromid, smeltepunkt 164° (dekomp.). (j) 4-[2-(6-(2-(4-hydroksyfenyl)etylamino)heksylamino)-etyl]-1,2-benzendiol-dihydrobromid, smeltepunkt >260°. (k) 4-[2-(6-(2-(4-metylfenyl)etylamino)heksylamino)etyl]-1,2-benzendiol-dihydrobromid, smeltepunkt 195° (dekomp.). (1) 4-[2-(6-(1-(4-pyridinyl)etylamino)heksylamino)etyl]-1,2-benzendiol-trihydrobromid, smeltepunkt 19 7 - 198°. (m) 4-[2-(6-(4-metylpiperazinyl)heksylamino)etyl]-1,2-benzendiol-trihydrobromid, smeltepunkt 197 - 198°.
(n) 4-[2-(N-metyl-6-(4-metylpiperazinyl)heksylamino)etyl]-1,2-benzendiol-trihydrobromid, smeltepunkt 187 - 190°.
(o) 4-[2-(4-(2-fenyletylamino)butylamino)etyl]-1,2-benzendiol-dihydrobromid, smeltepunkt 251 - 255° (dekomp.).
(p) 4-[2-(6-(l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamino)heksylamino)-etyl]-1,2-benzendiol-dihydrobromid, smeltepunkt 224-226°.
(q) 4-[2-(8-(2-fenyletylamino)oktylamino)etyl]-1,2-benzendiol-dihydrobromid, smeltepunkt 229 - 230°.
(r) 4-[2-(5-(2-fenyletylamino)pentylamino)etyl]-1,2-benzendiol-dihydrobromid, smeltepunkt 187 - 189°.
(s) 3-[6-(2-(3,4-dihydroksyfenyl)etylamino)heksyl]-1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7,8-diol-dhydro-bromid, smeltepunkt 115° (dekomponering)•
(t) 4-[2-(N-metyl-6-(N<1->metyl-2-fenyletylamino)heksylamino)-etyl]-l,2-benzendiol-dihydrobromid, smeltépunkt 186 -
188°.
Eksempel 16
4-[2-(6-(2-hydroksy-2-fenyletylamino)heksylamino)etyl]-1,2-benzendiol
En oppløsning av N-(2-hydroksy-2-fenyletyl)-N'-[2-(3,4-bis(fenylmetoksy)fenyl)etyl]heksan-l,6-diamid fremstilt på
en analog måte med den som er beskrevet i eksempel 12(a) ovenfor, (3,48 g) i tørr tetrahydrofuran (100 ml) ble omrørt under en nitrogenatmosfære mens diboran i tetrahydrofuran (30 ml av IM oppløsning) ble tilsatt og derettter ble opp-løsningen oppvarmet til tilbakestrømning i 6 timer. Metanol (100 ml) ble tilsatt til den avkjølte oppløsning og blandingen ble inndampet til tørrhet. Resten ble oppløst i meta-nolsk HC1 (100 ml) og oppvarmet til tilbakestrømning i 18 timer. Oppløsningen ble inndampet til tørrhet og resten rekrystallisert fra etanol, hvorved man fikk tittelforbindelsen i form av dihydrokloridsaltet, fargeløse prismer (1,3 g), smeltepunkt 188 - 189°.
Eksempel 17
4-[2-(N-metyl-6-(di-n-propylamino)heksylamino)etyl]-1,2-benzendiol
(a) N-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl]-N-metyl-N<1>,N'^di-n-propyl- heksan- 1, 6- diamid
En oppløsning av N-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl]-N',N<1->di-n-propyl-heksan-1,6-diamid (3,9 g) i tørr dimetylformamid (20 ml) ble tilsatt til en suspensjon av oljefritt natrium-hydrid (0,24 g) i tørr dimetylformamid (20 ml). Blandingen ble oppvarmet ved 70° i 1 time. Metyljodid (0,75 ml) ble tilsatt til den avkjølte suspensjonen og blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 2 timer.
Blandingen ble inndampet til tørrhet, oppløst i etylacetat og den organiske fase vasket med fortynnet saltsyre, fortynnet natriumbikarbonatoppløsning og saltvann.
Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet hvorved man fikk en brun olje (3,8 g)
M+ 406.
(b) N-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl1-N-metyl-N',N'-di-n-propyl- heksan- 1, 6- diamin- dihydroklorid
Forbindelsen angitt i undertittelen ble fremstilt fra produktet i trinn (a) ved fremgangsmåten ifølge eksempel 12(b) ovenfor, smeltepunkt 130 - 132°.
(c) 4-[2-(N-metyl-6-(di-n-propylamino)heksylamino)etyl]-1, 2- benzendiol- dihydrobromid
Tittelforbindelsen ble fremstilt i form av dihydrobromidsaltet fra produktet ifølge trinn (b) ved fremgangsmåten ifølge eksempel 12(c) ovenfor, smeltepunkt 97 - 99°.
Eksempel 18
<+>—4-[2-[4-hydroksy-6-(2-fenyletylamino)-heksylamino]etyl]-1, 2- benzendiol
(a) N-( 2- fenyletylamino)- tetrahydro- 5- okso- 2- furanacetamid
Etylklorformiat (4,15 g, 3,7 ml) ble tilsatt dråpevis med omrøring til en oppløsning av tetrahydro-5-okso-2-furan-eddiksyre (5,5 g) og trietylamin (3,8 g, 5,3 ml) i tørr diklormetan (75 ml) ved -10° og blandingen ble omrørt i 45 minutter. 2-fenyletylamin (4,6 g) i tørr diklormetan (25 ml) ble tilsatt og reaksjonen holdt ved 20° i 18 timer. Oppløsningen ble vasket med natriumbikarbonatoppløsning, saltsyre og vann, tørket (MgSO^) og inndampet, hvorved man fikk det forønskede laktonamid (3,5 g) som et lyst kremfarget fast stoff, smeltepunkt 83 - 85° etter triturering med eter.
(b) 3-hydroksy-N1 -[2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl]-N-[2-fenyl-etyl] heksan- 1, 6- diamid
Laktonamidet fra trinn (a) (3,45 g) og 2-(3,4-di-metoksyf enyl)etylamin (2,54 g) ble oppvarmet sammen ved 100° under nitrogen i 1 time. Smeiten ble avkjølt og triturert med eter og det erholdte faste stoffet rekrystallisert fra etanol, hvorved man fikk det forønskede diamid (5,1 g), smeltepunkt 158 - 160°.
(c) 6-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)etylamino]-1-[2-fenyletylamino]- 3- heksanol- dihydroklorid
Diamidet fra trinn (b) ovenfor (3,4 g) i tørr tetrahydrofuran (150 ml) ble behandlet med IM borantetra-hydrofuran (40 ml) under nitrogen og kokt under tilbake-strømming i 4 timer. Oppløsningen ble avkjølt, metanol (25 ml) tilsatt og det hele inndampet til tørrhet. Resten ble tatt opp i metanol (50 ml) og mettet metanolisk hydrogenklorid (50 ml) og omrørt ved 20° i 18 timer. Oppløs-ningsmidlet ble inndampet og resten triturert med eter, hvorved man fikk dihydrokloridet (2,7 g) i form av et hvitt fast stoff som dekomponerer uten smelting over 240°.
(d) 4-[2-[4-hydroksy-6-(2-fenyletylamino)-heksylamino]-etyl]- 1, 2- benzendiol- dihydrobromid
Dihydrokloridet fra trinn (c) (2,2 g) i tørr diklormetan (100 ml) ble behandlet med trietylamin (1,3 ml, 0,94 g) og omrørt under nitrogen i 15 minutter. Den erholdte suspensjonen ble avkjølt til -70°, bortribromid (2,2 ml, 5,85 g) ble tilsatt og blandingen hensatt for oppvarming til omgivelsestemperatur under omrøring i 18 timer. Metanol (10 ml) ble tilsatt, den erholdte oppløsning inndampet til tørrhet og den faste resten rekrystallisert fra 2-propanol hvorved man fikk tittelforbindelsen (2,2 g) i form av dihydrobromidsaltet, fargeløse nåler, smeltepunkt 137 - 139°. Eksempel 19
4-[2-[6-[2-(4-klorfenyl)etylamino]heksylamino]-etyl]-1,2-benzendiol- dihydroklorid
4-[2-[6-[2-(4-klorfenyl)-etylamino]heksylamino]-etyl]-1,2-benzendiol-dihydrobromid (3,0 g) ble oppløst i den minimale mengden av vann og mettet natriumbikarbonatble tilsatt inntil pH til oppløsningen var ca. 8. Den utfelte frie base ble vasket med iskaldt vann og deretter suspendert i konsentrert saltsyre og omrørt under forsiktig oppvarming inntil alt det klebrige materialet var blitt erstattet av et
fint hvitt fast stoff. Suspensjonen ble avkjølt i is og filtrert og utfellingen rekrystallisert fra etanol, hvorved man fikk tittel-dihydrokloridet (2,0 g) i form av hvite kry-staller, smeltepunkt 186 - 188°.
Funnet: Cl: 23,02%, dihydrokloridet medfører Cl: 22,93%.
Eksempel 20
4-[2-[6-(2-fenyletylamino)heksylamino]etyl]-1,2-benzen-diol-dihydroklorid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra det tilsvarende dihydrobromidsaltet ved fremgangsmåten ifølge eksempel 19, smeltepunkt 219 - 219,5°.
Eksempel 21
1,2,3 ,4-tetrahydro-2- [ 6 - (2-f enyletyl) aminoheksyl ] amino-5 ,6-naftalendiol
(a) 6- okso- 6-( 2- fenyletylamino) heksansyre
Monometylesteren av adipinsyre (24 g, 0,15 mol) ble oppløst i tørr diklormetan (500 ml) og avkjølt i isvann, trietylamin (22,3 ml, 0,16 mol) ble tilsatt etterfulgt av en opp-løsning av etylklorformiat (14,3 ml, 0,15 mol) i diklormetan (50 ml) som ble tilsatt over en periode på 30 minutter. Den erholdte suspensjonen ble omrørt i 3 0 minutter og en oppløs-ning av 2-fenyletylamin (18,8 ml, 0,16 mol) i diklormetan (50 ml) tilsatt over en periode på 30 minutter, og den erholdte blanding omrørt ved værelsestemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med 2N vandig saltsyre (2 x .200 ml), 10% vandig natriumkarbonatoppløsning (200 ml) og vann og fordampet under vakuum hvorved man fikk den rå amidoesteren. Dette faste stoffet ble oppvarmet til tilbakestrømning med en opp-løsning av kaliumhydroksyd (9,52 g, 0,17 mol) i vann (300 ml) i 1 time. Den avkjølte oppløsningen ble vasket med eter (200 ml), surgjort og det faste stoffet isolert ved filtrering og tørket under vakuum hvorved man fikk den forønskede amido-syren (26,1 g), smeltepunkt 113 - 114°. Den rå syre ble renset ved rekrystallisering fra etylacetat (smeltepunkt 114 - 116°).
(b) N-[1,2,3,4-tetrahydro-5,6-diraetoksy-2-naftyl]-N1 - [ 2-fenyletyl] heksan- 1, 6- diamid
En oppløsning av 6-okso-6-(2-fenyletylamino)heksansyre (2,49 g) og karbonyldiimidazol (1,62 g) i tørr diklormetan (10 0 ml) ble omrørt under en nitrogenatmosfære 2 timer ved værelsestemperatur. En oppløsning av 1,2,3,4-tetrahydro-5,6-dimetoksy-2-aminonaftalen (2,07 g) i diklormetan (20 ml) ble tilsatt og oppløsningen omrørt ved værelsestemperatur i 18 timer. Oppløsningen ble vasket med fortynnet saltsyre, fortynnet natriumkarbonatoppløsning og vann. Den organiske fase ble fraseparert, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvorved man fikk forbindelsen ifølge undertittelen som krystalliserte fra isopropanol som fargeløse flak (3,8 g), smeltepunkt 191 - 193°.
(c) N- [ 1, 2, 3 ,^4-tetrahydro-5 ,6-dimetoksy-2-naf tyl ]-N1 -[2-fenyletyl] heksan- 1, 6- diamin- dihydroklorid
En oppløsning av produktet fra trinn (b) (3,5 g)
og boran-tetrahydrofurankompleks (32 ml) i tørr tetrahydrofuran (200 ml) ble oppvarmet under tilbakestrømming under en nitrogenatmosfære i 24 timer.
Oppløsningen ble avkjølt, metanol (100 ml) tilsatt og oppløsningen inndampet til tørrhet. En oppløsning av resten i metanolisk/HCl ble oppvarmet under tilbakestrøm-ning i 5 timer. Oppløsningen ble inndampet, hvorved man fikk et fast stoff som krystalliserte fra metanol som fargeløse prismer (2,3 g), smeltepunkt 265°.
(d) 1/2,3,4-tetrahydro-2-[6-(2-fenyletyl)aminoheksyl]-amino- 5, 6- naf talendiol- dihydrobromid
En oppløsning av produktet fra trinn (c) (2 g) i vandig bromsyre (20 ml) ble oppvarmet ved tilbakestrømning under en sakte strøm av nitrogen i 4 timer. Oppløsningen ble inndampet til tørrhet og resten utkrystallisert fra etanol, hvorved man fikk tittelforbindelsen i form av dihydrobromidsaltet som fargeløse prismer (2,0 g), smeltepunkt 240 - 242°.
Eksempel 22
1,2,3,4-tetrfaydro-2-[6-(2-(3,4-dihydroksyfenyl)-etyl)-aminoheksyl] amino- 5, 6- naftalendiol
(a) N-[1,2,3,4-tetrahydro-5,6-dimetoksy-2-naftyl]-N'-2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etylheksan- 1, 6- diamid
Forbindelsen ifølge undertittelen ble fremstilt
ved fremgangsmåten ifølge eksempel 21 (a), smeltepunkt 172 - 174°. (b) N-[l,2,3,4-tetrahydro-5,6-dimetoksy-2-naftyl]-N'- 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etyl heksan- 1, 6- diamin- dihydroklorid Forbindelsen ifølge undertittelen ble fremstilt fra produktet i trinn (a) ved fremgangsmåten ifølge eksempel 21(b), smeltepunkt 260°. (c) 1,2,3,4-tetrahydro-2-[6-(2-(3,4-dihydroksyfenyl)etyl)-aminoheksyl] amino- 5, 6- naftalendiol- dihydrobromid Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet i trinn (b) i form av dihydrobromidsaltet ved fremgangsmåten ifølge eksempel 21(c), smeltepunkt 270°.
Eksempel 23
Ved hjelp av analoge fremgangsmåter til de som er beskrevet i 21 ovenfor, ble de følgende forbindelser fremstilt: (a) 1,2,3,4-tetrahydro-2-[6-(2-(3,4-dihydroksyfenyl)etyl)-aminoheksyl]amino-6,7-naftalendiol-dihydrobromid,
smeltepunkt 258 - 260°.
(b) 1,2,3,4-tetrahydro-2-[6-(2-fenyletyl)aminoheksyl]-amino-6,7-naftalendiol-dihydrobromid, smeltepunkt 266 -
268°.
(c) 1,2,3,4-tetrahydro-2-[4-(2-fenyletyl)aminobutyl]-amino-5,6-naftalendiol-dihydrobromid, smeltepunkt >250°. (d) 1,2,3,4-tetrahydro-2-[8-(2-fenyletyl)aminooktyl]-amino-5,6-naftalendiol-dihydrobromid, smeltepunkt 248 - 252°. (e) 1,2,3,4-tetrahydro-2-[8-(2-(3,4-dihydroksyfenyl)etyl)-aminooktyl]amino-5,6-naftalendiol-dihydrobromid, smeltepunkt 260°. (f) 1,2,3,4-tetrahydro-2-[6-(2-fenyletyl)amino]-heksylamino-5-naftalenol-dihydrobromid, smeltepunkt 280°
(dekomponering)
Eksempel 24
N/N'-bis-(1,2,3,4-tetrahydro-5/6-dimetoksy-2-naftyl)heksan-1, 6- diamin- dihydroklorid
1,2,3,4-tetrahydro-5,6-dimetoksy-naftalenamin-hydroklorid (4,87 g) i acetonitril (100 ml) ble tilsatt sakte til en omrørt suspensjon av kaliumkarbonat (3,0 g) i en tilbakeløpskokende oppløsning av 1,6-dibromheksan (2,44 g) i acetonitril (100 ml) over en periode på 1 time. Etter at tilsetningen var fullstendig, ble tilbakeløpskokingen fort-satt i 24 timer, oppløsningen filtrert for å fjerne uorgan-iske salter og filtratet inndampet under vakuum, hvorved man fikk en olje. Kromatografi på silisiumdioksyd, eluering med kloroform, metanol 95:5, ga etter trituering med eterisk hydrogenklorid, tittelforbindelsen 1,15 g (20%), smeltepunkt 275° (dekomponering).
Eksempel 25
4-[2-(6-(2-fenyletylamino)heksylamino)etyl]-1,2-benzendiol-bis-( 2- metylpropionat)- dihydroklorid
Isobutyrylbromid (12 g) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 4-[2-(6-(2-fenyletylamino)heksylamino)etyl]-1,2-benzendiol-dihydrobromid (4 g) i trifluoreddiksyre (100 ml). Oppløsningen ble deretter omrørt ved værelsestemperatur i 24 timer. Overskuddet av oppløsningsmiddel ble avdam-pet og resten behandlet med natriumbikarbonatoppløsning. Den basiske blanding ble grundig ekstrahert med kloroform. Den organiske fase ble fraseparert, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvorved man fikk en fargeløs olje som ga en hvit utfelling når den ble behandlet med eterisk HC1. Det hvite bunnfall ble rekrystallisert fra etanol hvorved man fikk tittelforbindelsen som fargeløse prismer (2,8 g), smeltepunkt 232 - 234°.
Eksempel 26
Ved hjelp av analoge fremgangsmåter til de som er beskrevet i eksempel 25, ble de følgende forbindelser fremstilt :
(a) 4- 2-(6-(2-fenyletylamino)heksylamino)etyl -1,2-benzendiol-bis-benzoat-dihydroklorid, smeltepunkt 230° (dekomponering) . (b) 4- 2-(6-(2-fenyletylamino)heksylamino)etyl -1,2-benzendiol-bis-acetat-dihydrobromid, smeltepunkt 229 - 230°.
Eksempel 2 7
Bis(fenylmetoksy)-N- 2-(3,4-dihydroksyfenyl)etyl -N1 - 2-fenyletyl - 1, 6- heksandiyl- bis- karbamat
En suspensjon av 4- 2-(6-(2-fenyletylamino)heksylamino) etyl -1,2-benzendiol (4,2 g) i 10% vandig boraksopp-løsning (4 g i 40 ml) ble justert til pH 9 med 2N natrium-hydroksydoppløsning. Suspensjonen ble omrørt i 4 timer. Benzylklorformiat (2,2 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt ved værelsestemperatur i 2,5 timer.
Suspensjonen ble surgjort og den vandige fase ekstrahert med eter. Den organiske fase ble fraseparert, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvorved man fikk en olje. Oljen ble renset ved kromatografi på silisiumdi-oksydgel, eluert med diklormetan/5% CH^OH, hvorved man fikk tittelforbindelsen i form av en lysegul olje (2,0 g), MS m/e 624 .
Claims (10)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk virksom forbindelse med formelen:
hvor er en gruppe med formel:
hvor og R,., eller R^ og R,- kan danne en kjede -CH2CH2-, eller R^ og R,- kan danne en kjede -CH2~, eller hver enkelt av R^ / R^ og R^ er hydrogen, idet de gjenværende av R-^, R^ og R4, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen eller laverealkyl ;
ingen, én eller to av R^, R^, Rg og Rg er hydroksy og de gjenværende er hydrogen,
X er en kjede -(CH2) -,
n er et helt tall fra og med 1 til og med 7,
D2 er hydrogen, laverealkyl, fenyl; laverealkyl substituert med én eller flere hydroksy, pyridyl, fenyl; eller laverealkyl substituert med fenyl som igjen er substituert med halogen; laverealkyl, amino, hydroksy, lavere-alkoksy eller nitro,
eller D2 er en gruppe med formel:
hvor R2 og R-^' eller R . og R12 kan danne en kjede -CH2CH2-, eller R^^ og R^2 kan danne en kjede - CU^-, eller hver enkelt av R]_q, R-q og R12 er nydro<3en'
idet de gjenværende av R2, R^q og R-^/ som ^an være like eller forskjellige, er hydrogén eller laverealkyl,
ingen, én eller to av R, , R,., R, - og Rn r er 1 j 14 Id lb hydroksy, og de gjenværende er hydrogen,
eller R2 og D2, sammen med nitrogenatomet som de er tilknyttet, danner en lavere alkylsubstituert piperazinylring,
under forutsetning av at: i) når R^, R^ og R,- er hydrogen, er både R^ og R2 hydrogen eller lavere alkyl, og to av R,, R_, RQ og R„ er hydroksy, D2 er ikke identisk med D^, eller ii) når R^, R^, R4, R,-, R^, R^, Rg og Rg er hydrogen, er ikke hver enkelt av R2 og D2 lavere alkyl, eller danner ikke sammen med nitrogenatomet som de er knyttet til, en lavere alkylsubstituert piperazinylring,
og farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at man (a) selektivt reduserer en forbindelse med formelen:
hvor og T2 er H2 eller 0, under forutsetning av at minst én av og T2 er 0, R^a og R2a har den samme betydning som R1 og R2 ovenfor, med unntak av at i tillegg kan de være en beskyttende gruppe, D^a er en gruppe med formel:
hvor hhv. R-^a, R4a» R5a' R6a' R7a' Rga °9 Rga nar den samme betydning som R^, R^, R^, R^, R^, Rg og Rg ovenfor,med unntak av at i tillegg kan én eller to av Rca, R.a, Ra og RQa være en beskyttet hydroksygruppe,
Xc= lhar den samme betydning som X ovenfor,
D2a er hydrogen, lavere alkyl, fenyl; eller lavere alkyl substituert med én eller flere av hydroksy, beskyttet hydroksy, pyridyl, fenyl; eller lavere alkyl substituert med fenyl som igjen er substituert med halogen, lavere alkyl, amino, alkoksy eller nitro;
eller D2a er en gruppe med formel:
hvor hhv. R10a' Rna' Ri2a' R13a' R14a' Rl5a og Rl6a har den samme betydning som R-^c rh' Ri2' <R>13' R14' <R>15 og Rl6 ovenfor,med unntak av at i tillegg kan én eller flere av R13a R14a' R15a og R16a være en beskyttet hydroksylgruppe,
og deretter, om nødvendig eller ønsket, fjerner en hver beskyttende gruppe hvorved man får den tilsvarende forbindelse med formel I, (b) fremstiller en forbindelse med formel I hvor D2 er identisk med D og R^ er identisk med R._ ved å omsette en forbindelse med formel VII
hvor og L2, som kan være like eller forskjellige, er anion-dannende grupper, X a er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel:
eller et syreaddisjonssalt derav,
hvor D^b er gruppen med formel:IX
hvor hhv. R^, R3b, R4b, R5b, Rgb, Ryb, Rgb og Rgb har de samme betydninger som R,, R-,, R , R , R , R , R og Rn oven-
X J 4 d o 7 o y for, med unntak av at i tillegg kan R^b være toluensulfonyl eller trihalogenacetyl, og én eller to av Rgb, R^b, Rgb og Rgb
kan være en beskyttet hydroksy,
og, om nødvendig eller ønsket, fjerner enhver slik beskyttende eller avspaltbar gruppe hvorved man får den tilsvarende forbindelse med formel I, (c) fremstiller en forbindelse med formel I hvor D2 er identisk med D og i begge er R3~gruppene hydrogen, ved selektivt å redusere en forbindelse med formel:
hvor hhv. R^, R2c, R4c, R^-C, Rgc, R?c, Rgc, Rgc og Xc har de samme betydninger som R,, R~, R., R_, R,, R-,, R0, Rn og X ovenfor, med unntak av at i tillegg kan
enten én eller begge av R^c og R2c være beskyttende grupper,
én eller to av R^c, R^c, Rgc og Rgc kan være en beskyttet hydroksygruppe og
og deretter, om nødvendig eller ønsket, fjerne enhver slik beskyttende gruppe, hvorved man får den tilsvarende forbindelse med formel I eller (d) fjerner en beskyttende gruppe fra en tilsvarende forbindelse med formel I som bærer én eller flere beskyttede hydroksy- eller beskyttede amingrupper,
og, når det er ønsket eller nødvendig, omdanner den erholdte forbindelse med formel I til et farmasøytisk aksep-tabelt salt derav.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller [R(R<X>,R<X>)](+)-7,7'~ [1,6-heksandiylbis (aminometylen)]-bis(bicyklo[4.2.0]-okta-1,3,5-trien-2,3-diol).
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 7-[6-[2-(3,4-dihydroksyfenyl)etylamino]heksylamino]metylbicyklo-[4.2.0]-okta-1,3,5-trien-2,3-diol.
4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 4-[2-(6-(2-(4-hydroksy-fenyl)etylamino)heksylamino)-etyl]-1,2-benzendiol.
5. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller + -4-[2-[4-hydroksy-6-(2-fenyletylamino)-heksylamino] etyl]-1,2-benzendiol.
6. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 1,2,3,4-tetrahydro-2- [6 - (2 - (3,4-dihydroksyfenyl)-etyl)aminoheksyl]amino-6,7-naftalen-diol.
7. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 1,2,3,4-tetrahydro-2-[6-(2-fenyleter)aminoheksyl]-amino-6,7-naftalendiol.
8. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 1,2,3,4-tetrahydro-2- [6- (2- (3, 4-dihydroksyf enyl) etyl) aminooktyl] am i no-5,6-naf talendiol.
9. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 4-[2-(6-fenyletylamino) heksylamino)etyl]-1,2-benzendiol.
10. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 4-[2- (6-(2-(4-klorfenyl)-etylamino)heksylamino)etyl]-1,2-benzendiol.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO860505A NO157574C (no) | 1981-08-05 | 1986-02-12 | Diamid- og diaminmellomprodukter. |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8123962 | 1981-08-05 | ||
GB8130595 | 1981-10-09 | ||
GB8130594 | 1981-10-09 | ||
GB8134551 | 1981-11-17 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO822671L NO822671L (no) | 1983-02-07 |
NO154492B true NO154492B (no) | 1986-06-23 |
NO154492C NO154492C (no) | 1986-10-01 |
Family
ID=27449264
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO82822671A NO154492C (no) | 1981-08-05 | 1982-08-04 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser. |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5013760A (no) |
EP (1) | EP0072061B1 (no) |
AU (1) | AU538078B2 (no) |
CA (1) | CA1191846A (no) |
CY (1) | CY1428A (no) |
DE (1) | DE3263531D1 (no) |
DK (1) | DK163181C (no) |
ES (1) | ES514725A0 (no) |
FI (1) | FI82238C (no) |
GR (1) | GR77995B (no) |
HK (1) | HK41388A (no) |
IE (1) | IE53827B1 (no) |
IL (1) | IL66449A (no) |
LU (1) | LU88284I2 (no) |
MY (1) | MY8700459A (no) |
NL (1) | NL930078I2 (no) |
NO (1) | NO154492C (no) |
NZ (1) | NZ201479A (no) |
PT (1) | PT75380B (no) |
SG (1) | SG46287G (no) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0132267B1 (en) * | 1983-01-21 | 1989-01-18 | FISONS plc | Aromatic amines |
GB8301754D0 (en) * | 1983-01-21 | 1983-02-23 | Fisons Plc | Formulation |
EP0142283B1 (en) * | 1983-10-25 | 1991-01-30 | FISONS plc | Phenylethylamines, process for their preparation and compositions containing them |
US4720586A (en) * | 1983-12-06 | 1988-01-19 | Fisons, Plc | Substituted 3,4-dihydroxy-phenylethylamino compounds |
AU587217B2 (en) * | 1985-01-15 | 1989-08-10 | Glaxo Group Limited | Amine derivatives |
EP0223598B1 (en) * | 1985-11-20 | 1991-06-12 | FISONS plc | Catecholamine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof |
US5602174A (en) * | 1986-02-15 | 1997-02-11 | Beecham Wuefling Gmbh & Co. | Treatment |
GB8603765D0 (en) * | 1986-02-15 | 1986-03-19 | Beecham Wuelfung Gmbh & Co Kg | Compounds |
GB2192394A (en) * | 1986-07-11 | 1988-01-13 | Glaxo Group Ltd | Amine derivatives |
US5753714A (en) * | 1987-02-03 | 1998-05-19 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Polyamine derivatives |
EP0314725A1 (en) * | 1987-05-19 | 1989-05-10 | FISONS plc | 2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethylamines, their preparation and use as pharmaceutical |
IT1254521B (it) * | 1992-03-17 | 1995-09-25 | Zambon Spa | Derivati della 2-ammino-tetralina attivi sul sistema cardiovascolare |
IT1271411B (it) * | 1993-09-14 | 1997-05-28 | Zambon Spa | Derivati del 2-ammino-1,2,3,4-tetraidro-naftalene attivi sul sistema cardiovascolare |
IT1271008B (it) * | 1994-09-13 | 1997-05-26 | Zambon Spa | Derivati del 2-ammino-1,2,3,4-tetraidro-naftalene attivi sul sistema cardiovascolare |
IT1271007B (it) * | 1994-09-13 | 1997-05-26 | Zambon Spa | Derivati del 2-ammino-1,2,3,4-tetraidronaftalene attivi sul sistema cardiovascolare |
FR2870537A1 (fr) * | 2004-05-19 | 2005-11-25 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese du (1s)-4,5-dimethoxy-1-(methyl aminomethyl-)-benzocyclobutane et de ses sels d'addition, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
JP5400163B2 (ja) | 2008-10-21 | 2014-01-29 | ジヨンソン・アンド・ジヨンソン・フアーマシユーチカル・リサーチ・アンド・デベロツプメント・エルエルシー | インビボにおける血管運動反応を評価するための動物モデル |
CN105001103B (zh) * | 2015-05-31 | 2017-11-03 | 江苏同禾药业有限公司 | 一种盐酸多培沙明中间体的合成方法 |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2653977A (en) * | 1953-09-29 | Chxnx | ||
US2739981A (en) * | 1952-08-26 | 1956-03-27 | American Home Prod | Diamines and salts thereof |
US2937185A (en) * | 1956-08-13 | 1960-05-17 | Lakeside Lab Inc | Diamino alkanols and alkanones |
US3013020A (en) * | 1958-01-24 | 1961-12-12 | Miles Lab | N,n'-bis-phenyl-alkylene-diamines |
GB1004071A (en) * | 1961-07-03 | 1965-09-08 | Council Scient Ind Res | Substituted ª‰-phenethylamines and a process for the production thereof |
GB1025699A (en) * | 1965-01-08 | 1966-04-14 | Boehringer & Soehne Gmbh | New n,n-diphenyl-alkylene-ª‡,ªÏ-diamines |
DE1768297B1 (de) * | 1968-04-26 | 1971-12-16 | Beiersdorf Ag | Substituierte Alkylendiamine und deren Salze |
US3867454A (en) * | 1971-03-10 | 1975-02-18 | Sterling Drug Inc | 1,1-BRIDGED-BIS(N-aralkyl-2-aminoethanols) |
US3933913A (en) * | 1971-06-01 | 1976-01-20 | Smithkline Corporation | N,N'-bis[3-substituted-4-hydroxypheyl)-2-hydroxyethyl)]-polymethylenediamines |
GB1440440A (en) * | 1972-10-06 | 1976-06-23 | Manuf Prod Pharma | Tetrahydronaphthalene derivatives |
DK449974A (no) * | 1973-08-31 | 1975-04-28 | Sandoz Ag | |
US3928323A (en) * | 1973-12-18 | 1975-12-23 | Millmaster Onyx Corp | Anti-microbial quaternary ammonium co-polymers |
US3960959A (en) * | 1973-12-19 | 1976-06-01 | Sandoz Ltd. | N,N'-bis{6-[(3,4-dihydroxyphenyl)alkylamino]-hexyl}hexamethylenediamines and the salts thereof |
US4210749A (en) * | 1974-11-12 | 1980-07-01 | Pennwalt Corporation | Substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H,3 benzazepines |
US4163063A (en) * | 1976-01-02 | 1979-07-31 | University Of Iowa Research Foundation | Aminotetralin adrenergic β-agonists |
GB8301754D0 (en) * | 1983-01-21 | 1983-02-23 | Fisons Plc | Formulation |
-
1982
- 1982-07-22 EP EP82200930A patent/EP0072061B1/en not_active Expired
- 1982-07-22 DE DE8282200930T patent/DE3263531D1/de not_active Expired
- 1982-07-28 FI FI822630A patent/FI82238C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-08-02 IL IL66449A patent/IL66449A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-08-03 CA CA000408660A patent/CA1191846A/en not_active Expired
- 1982-08-03 NZ NZ201479A patent/NZ201479A/en unknown
- 1982-08-03 AU AU86702/82A patent/AU538078B2/en not_active Expired
- 1982-08-04 NO NO82822671A patent/NO154492C/no not_active IP Right Cessation
- 1982-08-04 DK DK349582A patent/DK163181C/da active
- 1982-08-04 ES ES514725A patent/ES514725A0/es active Granted
- 1982-08-04 PT PT75380A patent/PT75380B/pt unknown
- 1982-08-04 IE IE1872/82A patent/IE53827B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-08-04 GR GR68959A patent/GR77995B/el unknown
-
1986
- 1986-04-01 US US06/846,846 patent/US5013760A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-05-21 SG SG46287A patent/SG46287G/en unknown
- 1987-12-30 MY MY459/87A patent/MY8700459A/xx unknown
-
1988
- 1988-06-02 HK HK413/88A patent/HK41388A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-09-02 CY CY1428A patent/CY1428A/xx unknown
-
1993
- 1993-06-03 LU LU88284C patent/LU88284I2/fr unknown
- 1993-06-17 NL NL930078C patent/NL930078I2/nl unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI82238B (fi) | 1990-10-31 |
LU88284I2 (fr) | 1994-05-04 |
ES8405757A1 (es) | 1984-06-16 |
IE821872L (en) | 1983-02-05 |
PT75380A (en) | 1982-09-01 |
AU8670282A (en) | 1983-02-10 |
CY1428A (en) | 1988-09-02 |
US5013760A (en) | 1991-05-07 |
DE3263531D1 (en) | 1985-06-20 |
HK41388A (en) | 1988-06-10 |
NZ201479A (en) | 1986-07-11 |
EP0072061A1 (en) | 1983-02-16 |
GR77995B (no) | 1984-09-26 |
DK163181B (da) | 1992-02-03 |
EP0072061B1 (en) | 1985-05-15 |
CA1191846A (en) | 1985-08-13 |
MY8700459A (en) | 1987-12-31 |
IL66449A0 (en) | 1982-12-31 |
NL930078I2 (nl) | 1993-11-16 |
NO822671L (no) | 1983-02-07 |
DK349582A (da) | 1983-02-06 |
FI822630A0 (fi) | 1982-07-28 |
FI82238C (fi) | 1991-02-11 |
IE53827B1 (en) | 1989-03-15 |
IL66449A (en) | 1986-12-31 |
SG46287G (en) | 1987-11-13 |
ES514725A0 (es) | 1984-06-16 |
PT75380B (en) | 1986-02-12 |
NL930078I1 (nl) | 1993-09-16 |
NO154492C (no) | 1986-10-01 |
FI822630L (fi) | 1983-02-06 |
DK163181C (da) | 1992-06-22 |
AU538078B2 (en) | 1984-07-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO154492B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser. | |
AU702832B2 (en) | Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists | |
NO163618B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aryloksy- og aryltio-hydroksypropyl-piperazin-acetanilider. | |
MXPA02004594A (es) | Derivados de urea como agentes anti-inflamatorios. | |
EP0187524B1 (en) | A diaryl butyric acid derivative and the production process thereof | |
PT93218B (pt) | Processo para a preparacao de 2-amino-1,2,3,4-tetra-idronaftalenos e 3-aminocromanos substituidos no anel | |
NO152649B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive fenylalkylaminer | |
US3969397A (en) | Process for the preparation of l-dopa | |
IE47518B1 (en) | Indolo (2,3-a) quinolizidines,preparation and therapeutic use | |
NO811229L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye tricykliske etere | |
NO166528B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive naftalen- og indanderivater. | |
US4499286A (en) | Derivatives of thienylacetic acid amides and their pharmaceutically acceptable acid salts and a process for the preparation thereof | |
FI67544C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefullt imidazolinderivat | |
US5519025A (en) | 4-indolylpiperazinyl derivatives | |
US4612312A (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
JPH05339240A (ja) | テトラヒドロイソキノリンアミド誘導体 | |
NO144344B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-arylsulfonyl n`-(3-azabicykloalkyl)urinstoffer | |
AU561190B2 (en) | Aromatic amines | |
IE902630A1 (en) | 4,5,6,7-Tetrasubstituted benzoxazolones | |
EP0360566A2 (en) | Lipoxygenase/cyclooxygenase inhibiting benzoxazolones | |
KR100382998B1 (ko) | 6-메톡시-1h-벤조트리아졸-5-카르복사미드유도체,그제조방법및그것을함유하는의약조성물 | |
JPH0310614B2 (no) | ||
NO158577B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminforbindelser. | |
NO165235B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive 2-substituerte-3,4-dihydroksyfenyletylamino-derivater. | |
NO157574B (no) | Diamid- og diaminmellomprodukter. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |
Free format text: EXPIRED IN AUGUST 2002 |