NO154492B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser. Download PDF

Info

Publication number
NO154492B
NO154492B NO82822671A NO822671A NO154492B NO 154492 B NO154492 B NO 154492B NO 82822671 A NO82822671 A NO 82822671A NO 822671 A NO822671 A NO 822671A NO 154492 B NO154492 B NO 154492B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
hydrogen
lower alkyl
hydroxy
ethyl
Prior art date
Application number
NO82822671A
Other languages
English (en)
Other versions
NO822671L (no
NO154492C (no
Inventor
John Bates Farmer
Francis Ince
Rodney Alan Brown
John Dixon
Original Assignee
Fisons Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fisons Plc filed Critical Fisons Plc
Publication of NO822671L publication Critical patent/NO822671L/no
Priority to NO860505A priority Critical patent/NO157574C/no
Publication of NO154492B publication Critical patent/NO154492B/no
Publication of NO154492C publication Critical patent/NO154492C/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32Oxygen atoms
    • C07D307/33Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Forbindelser med formel I. hvor Der en gruppe med formel II. hvor R-j_ og R, eller R, og R,, kan danne en kjede -CHCH-, eller R^ og R,, kan danne en kjede -CH.,-, R? eller hver av,og R,, er hydrogen, idet de gjenværende av R^ , Rog R4 , som kan være de samme j eller . forskjellige, er hydrogen, alkyl eller fenyl,. ingen, én eller to av R., R_, R_ og Rer. b / o y hydroksy og de gjenværende er hydrogen,. X er en kjede -(CH Z „) n- som eventuelt er substituert med hydroksy,. n er et helt tall fra og med 1 til og med 7,. D er hydrogen, alkyl, fenyl; alkylsubstituert med én eller flere av hydroksy, pyridyl, fenyl; eller alkyl substituert med fenyl som igjen er substituert med haiogen, aikyi, amme, aikoksy eller niFremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene og farmasøytiske, f.eks. hjertestyrkende, preparater som inneholder forbindelsene, er beskrevet.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye, terapeutisk virksomme forbindelser med formelen:
hvor D-^ er en gruppe med formel:
hvor R-^ og R^, eller R^ og R,- kan danne en kjede -Ct^Ct^-,
eller R^ og R^ kan danne en kjede -CJ^-/ eller hvert enkelt av R^/ R^ og R^ er hydrogen, idet de gjenværende av R-^, R^
og R^, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen eller lavere alkyl;
ingen, én eller to av Rg, R7, Rg og Rg er hydroksy
og de gjenværende er hydrogen,
X er en kjede -(CH-) -,
J 2 n
n er et helt tall fra og med 1 til og med 7,
D2 er hydrogen, lavere alkyl, fenyl; lavere alkyl
substituert med én eller flere hydroksy, pyridyl, fenyl;
eller lavere alkyl substituert med fenyl som igjen er substi-
tuert med halogen; lavere alkyl, amino, hydroksy, lavere-
alkoksy eller nitro,
eller D2 er en gruppe med formel:
hvor R 2 og R-^' eller R^q og R-^ kan danne en kjede -CH2CH2~, eller R^^ og R^2 kan danne en kjede -CH2~, eller hver enkelt av R-[.o' Rll°^ R12 er hydrogen,
idet de gjenværende av R2, R^q og som ^an være like eller forskjellige, er hydrogen eller lavere alkyl,
ingen, én eller to av R-^3' Rl4' Rl5°9 Rl6 er hydroksy, og de gjenværende er hydrogen,
eller R2 og D2, sammen med nitrogenatomet som de er tilknyttet, danner en laverealkylsubstituert piperazinylring,
under forutsetning av at:
i) når R^, R^ og R^ er hydrogen, er både R-^ og R2 hydrogen eller laverealkyl, og to av Rg, Ry, Rg og Rg er hydroksy, D2 er ikke identisk med D^, eller
ii) når R.^, R3, R4, R,., Rg, R?, Rg og Rg er hydrogen, er ikke hver enkelt av R2 og D2 laverealkyl, eller danner ikke sammen med nitrogenatomet som de er knyttet til, en laverealkylsubstituert pieprazinylring,
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Forbindelsene med formel I fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse ved at man
(a) selektivt reduserer en forbindelse med formelen:
hvor både R^ og T2 er H2 eller 0, under forutsetning av at minst én av T-^ og T2 er 0,
R-^a og R2a har den samme betydning som R, og R2 ovenfor, med unntak av at i tillegg kan de være en beskyttende gruppe,
D^a er en gruppe med formel:
hvor hhv. R^a, R^a» R5a' R6a' R7a' R8a °^ R9a ^ar ^en samme betydning som R^, R4/ R^, Rg, R-y/ Rg og Rg ovenfor, med unntak av at i tillegg kan én eller to av R^a, R^a, Rga og R^a være en beskyttet hydroksygruppe,
har den samme betydning som X ovenfor,
D^a er hydrogen, laverealkyl, fenyl; eller laverealkyl substituert med én eller flere av hydroksy, beskyttet hydroksy, pyridyl, fenyl; eller laverealkyl substituert med fenyl som igjen er substituert med halogen, laverealkyl, amino, alkoksy eller nitro;
eller D^ a er en gruppe med formel:
hvor hhv. R^ga, R-^9' R^2a' R13a' R14a' R15a °9 R16a har ^en samme betydning som R-^o' Rn' <R>l2' <R>13' <R>14' <R>15 °^ <R>16 oven~ for, med unntak av at i tillegg kan én eller flere av R^a, R^a, R-^a og R^ga være en beskyttet hydroksylgruppe, og deretter, om nødvendig eller ønsket, fjerner enhver beskyttende gruppe hvorved man får den tilsvarende forbindelse med formel I, (b) fremstiller en forbindelse med formel I hvor er identisk med D, og R-^ er identisk med R^, ved å omsette en forbindelse med formel VII hvor og L2 / som kan være like eller forskjellige, er anion-dannende grupper, X cl er som definert ovenfor, med en forbin-deise med formel: eller et syreaddisjonssalt derav, hvor D^b er gruppen med formel IX hvor hhv. R1b, R3b, R4b, R5b, Rgb, Ryb, Rgb og Rgb har de samme betydninger som R^, R^, R^, R5, Rg, R?, Rg og Rg ovenfor, med unntak av at i tillegg kan R^b være toluensulfonyl eller trihalogenacetyl, og én eller to av Rgb, R^b, Rgb og Rgb kan være en beskyttet hydroksy, og, om nødvendig eller ønsket, fjerner envher slik beskyttende eller avspaltbar gruppe hvorved man får den tilsvarende forbindelse med formel I, (c) fremstiller en forbindelse med formel I hvor D2 er identisk med og i begge er R^-gruppene hydrogen, ved selektivt å redusere en forbindelse med formel:
hvor hhv. R^c, R2c, R^c, R^c, RgC, RyC, Rgc, RgC og Xc har
de samme betydninger som R.^, R,,, , R^, Rg, Ry, Rg, Rg og X ovenfor, med unntak av at i tillegg kan
enten én eller begge av R^c og R2c være beskyttende grupper,
én eller to av Rgc, RyC, Rgc og Rgc kan være en beskyttet hydroksygruppe og
og deretter, om nødvendig elelr ønsket, fjerne enhver slik beskyttende gruppe, hvorved man får den tilsvarende forbindelse med formel I eller (d) fjerner en beskyttende gruppe fra en tilsvarende forbindelse med formel I som bærer én eller flere beskyttede hydroksy- -siler beskyttede amingrupper,
og, når det er ønsket eller nødvendig, omdanner den erholdte forbindelse med formel I til et farmasøytisk aksep-tabelt salt derav.
I fremgangsmåte (a) kan det reduserende middel
være elektrofilt, f.eks. diboran, eller nukleofilt, f.eks.
et komplekst metallhydrid, f.eks. litiumaluminiumhydrid eller natrium-(2-metoksyetoksy)aluminiumhydrid. Oppløsningsmidlet er fortrinnsvis inert overfor reaksjonsbetingelsene. Apro-tiske oppløsningsmidler er foretrukket, f.eks. tetrahydrofuran, dietyleter eller 1,2-dimetoksyetan. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur på 0-100°C.
Når R^a og/eller R2a er en beskyttende gruppe, kan den beskyttende gruppe være en hydrogeniserbar beskyttende gruppe, f.eks. et 1-fenylalkylderivat, f.eks. benzyl. Den beskyttende gruppe kan fjernes ved reduksjon idet man f.eks. bruker hydrogen på en passende hydrogeneringskatalysator, f.eks. palladium-på-trekull.
Når én eller to av Rga, Rya, Rga og R^a er en beskyttet hydroksygruppe og/eller D2a bærer en beskyttet hydroksygruppe, kan den beskyttede hydroksygruppe være f.eks. alkoksy, fenylalkoksy, f.eks. fenylmetoksy, eller alkanoyloksy, f.eks. acetoksy.
Fjerning av de hydroksybeskyttende grupper avhenger av arten av den beskyttende gruppe, men vanligvis kan vanlig brukte teknikker anvendes, inkludert syre- og basespalting og hydrogenolyse. F.eks. kan beskyttende alkyl- eller fenylalkylgrupper fjernes ved spalting med en protisk syre, f.eks. saltsyre eller bromsyre ved 0 - 150°C, eller en Lewissyre, f.eks. ved å omsette med et bortrihalogenid i et klorkarbon-oppløsningsmiddel. Når den beskyttende gruppe er alkanoyl, kan spalting bevirkes ved å bruke en base, f.eks. natriumhydroksyd, i et passende oppløsningsmiddel, f.eks. vandig etanol. Lewisbaser, f.eks. pyridinhydroklorid, kan brukes for å avspalte fenyl- eller f ejiylalkylgrupper. 1-fenylalkylgrupper, f.eks. benzyl, kan fjernes ved katalytisk hydrogenering under anvendelse av en passende katalysator, f.eks. palladium, i et passende oppløsningsmiddel, f.eks. etanol eller eddiksyre, fortrinnsvis under trykk.
I fremgangsmåte (b) er og L_ en aniondan-
nende gruppe, f.eks. halogen, f.eks. klor eller brom, eller p-toluensulfonat. Omsetningen utføres fortrinnsvis i et passende oppløsningsmiddel i nærvær av en base. Oppløsningsmid-let kan også spille basens rolle. Egnede oppløsningsmidler er f.eks. pyridin (et tilfelle hvor det ikke er nødvendig å til-sette base) eller etanol eller dimetylformamid (hvor det fortrinnsvis brukes en base i tillegg, f.eks. pyridin, trietylamin eller natriumhydroksyd). Omsetningen kan utføres ved en temperatur på 0-100°C.
Når R^b er en avspaltbar gruppe som er istand til
å øke nitrogenets nukleofile egenskaper, kan R^b f.eks. være p-toluenfulsonyl eller trihalogenacetyl, f.eks. trikloracetyl eller trifluoracetyl.
Fjerningen av beskyttende grupper i formgangsmåte (b) kan utføres som beskrevet for fremgangsmåte (a).
Reduksjonen og fjerningen av beskyttende grupper i fremgangsmåte (c) kan utføres som beskrevet for fremgangsmåte (a) .
Fjerningen av beskyttende grupper i fremgangsmåte (d) kan utføres som beskrevet for fremgangsmåte (a), under sure, basiske eller hydrogenolytiske betingelser. Når i formel I er en alkylgruppe substituert med fenyl substituert med amino, kan aminogruppen erholdes ved reduksjon av en passende plassert nitrobeskyttende gruppe, idet det f.eks. brukes katalytisk hydrogenering, f.eks. hydrogen og palladium, i et passende oppløsningsmiddel, f.eks. etanol, fortrinnsvis ved en forhøyet temperatur, eller kjemisk reduksjon, f.eks. ved å brukke tinn og en passende syre, f.eks. saltsyre, ved en temperatur på 0-100°C.
Når D 1a er lik D^, og I^a er lik R2a, og både og T2 er =0, kan forbindelsene med formel IV fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel XI ,
hvor Z^ og Z^, som er de samme eller forskjellige, er lett avspaltbare grupper,
X er som definert ovenfor,
a
med en forbindelse med formel XII
hvor D^a og R^a er som definert ovenfor.
Lett avspaltbare grupper Z, og Z2 omfatter f.eks. halogen, f.eks. klor, brom, 1-imidazolyl, trifluormetansulfo-nat, alkylkarbonat, f.eks. etyl eller benzylkarbonat, eller alkanoyloksy, f.eks. trifluoracetoksy.
Omsetningen kan utføres i et oppløsningsmiddel som er inert overfor reaksjonsbetingelsene, f.eks. et klorert hydrokarbon, f.eks. kloroform, i nærvær av en ikke-nukleofil base, f.eks. trietylamin. Omsetningen kan utføres ved en temperatur på 0-100°C.
Den frie syre som Svarer til formel XI, f.eks. når Z^ og Z2 begge er hydroksy, kan omsettes f.eks. med tionyl-klorid, etylklorformiat eller N,N'-karbonyldiimidazol for å omdanne COOH-gruppen til en gruppe COZ^.
Forbindelsen med formel IV kan, når D,,a kan eller ikke kan være lik D±a og/eller R^ kan eller ikke kan være lik R2a, fremstilles ved etter tur å omsette gruppene Z± og Z2 i en hvilken som helst rekkefølge i formel XIII
hvor T,, T„, X , Z, og Z„ er som definert ovenfor,
1 2 a x ^
ved omsetning med en forbindelse med formel XII og/eller XIV
hvor D2a og R2a er som definert ovenfor, ettersom det passer, fulgt av omsetning av den erholdte forbindelse med en forbindelse XII eller XIV. Forbindelsene med formel X kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel XV hvor R-,c, R„c og X er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel XVI
hvor Z^, R^c, R^c, RgC, RyC, RgC og R^c er som definert ovenfor.
Omsetningen kan utføres under de samme betingelser som omsetningen av forbindelser med formel XI og XII ovenfor.
Den frie syre som svarer til formel XVI kan omsettes med de samme reagenser og på samme måte som den frie syre som svarer til formel XI, for å fremstille fornødne utgangs-materialer.
Forbindelsene med formel VII, VIII, den frie syre som svarer til formel XI, XII, XIII, XIV, XV og den frie syre som svarer til formel XVI, er enten kjente eller kan fremstilles fra kjente forbindelser ved å bruke teknikker som er kjente per se.
Når noen av utgangsmaterialene eller mellomproduktene inneholder et chiralt senter, kan de adskilles ved å bruke vanlig anvendte teknikker.
Syreaddisjonssaltene av forbindelsen med formel I kan fremstilles ved å omsette den frie base med en passende syre. Syreaddisjonssaltene kan omdannes til den tilsvarende frie base ved hjelp av virkningen av en sterkere base.
Fremgangsmåtene beskrevet ovenfor kan fremstille forbindelsen med formel I eller et derivat derav. Det ligger også innenfor formålet ved oppfinnelsen å behandle et hvert fremstilt derivat slik at den frie forbindelse med formel I frigjøres, eller å omdanne et derivat til et annet.
Forbindelsene med formel I og mellomproduktene for disse kan isoleres fra sine reaksjonsblandinger ved å anvende vanlig brukte teknikker.
Farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med formel I er farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter. Egnede salter omfatter salter av mineralsyrer, f.eks. hydro-halogensyrer, f.eks. saltsyre eller bromsyre, eller organiske syrer, f.eks. maursyre, eddiksyre eller melkesyre. Syren kan være flerbasisk, f.eks. svovelsyre, fumarsyre eller sitron-syre.
Når R^, R^, R^ og ^ 2_ i er alkyl, er det foretrukket at hver enkelt inneholder til og med 8, fortrinnsvis til og med 4 karbonatomer.
Som en spesifikk gruppe tilveiebringes forbindel-hver enkelt inneholder til og med 8, fortrinnsvis til og med 4 karbonatomer.
Som en spesifikk gruppe foreskriver vi forbindelser med formel I hvor én eller begge av og R2 er hydrogen eller alkyl C-^-C^, f.eks. metyl eller n-propyl, eller R-^ og R,., eller R^ og R^2 danner deler av hhv. gruppen A^ eller <A>2
hvor R3, R4, R6, R?, RQ, Rg, R^, R^, R^, , <R>15 og <R>lg er som definert ovenfor. Som en ytterligere spesifikk gruppe foreskriver vi forbindelser med formel I hvor én eller begge R^ og R^g er hydrogen, eller R^ og R,., eller R^q og R-^' danner deler av hhv. gruppene eller B_
hvor R4, Rg, Ry, Rg, Rg, R.^, <R>13' <R>14' R15 og R16 er som definert ovenfor.
Som enda en ytterligere spesifikk gruppe,tilveiebringes forbindelser med formel II hvor én eller begge R4 og R ^ er hhdrogen, hydroksy eller fenyl eller R4 og R,., eller R^ og R.., danner deler av hhv. gruppene C, eller C.,
hvor R3, Rg, R?, Rg, R , R1Q, R , <R>14, R og R er som definert ovenfor. Som nok en ytterligere gruppe,tilveiebringes forbindelser med formel I hvor alle R^, R4 og Rj- eller R10' R-q og R er hydrogen og danner en del av hhv. gruppene El °9 E2
hvor Rg, Ry, <R>g. Rg. R-^3» <R>i4' R]_5 og Ri6 er som ^ e^^- nert ovenfor.
Det foretrekkes at minst én, fortrinnsvis to, av Rg, R7, Rg og Rg er hydroksy.
Det foretrekkes at minst én, fortrinnsvis to, av <R>13' <R>14' <R>15 °9 R16 er hy^r°ksy.
Det foretrekkes særlig at et tilgrensende par av Rg, R7, Rg og Rg, og/eller et tilgrensende par av R-^f Ri4' <R>i5 og R^g begge er hydroksy.
Spesielt foretrekkes det forbindelser hvor R7 er hydroksy.
Det foretrekkes at n er fra 2 til og med 6, fortrinnsvis fra 3 til og med 5 og særlig 4.
Når D^ er alkyl, eller eventuelt substituert alkyl, kan alkylresten inneholde til og med 8, fortrinnsvis til og med 4, karbonatomer.
Når D2 er alkyl substituert med en eventuelt substituert fenyl, kan den eventuelt substituerte fenylresten inneholde fra 6 til og med 10 karbonatomer.
Vi foretrekker spesielt forbindelser med formel I som inneholder de følgende gruppepar: A^ og , og B2, B1 og E2, C1 og C2, C1 og E2 og E.^ og E2, hvor A1, A2, B^,
B2, C^, C^ i og E2 er som definert ovenfor.
Særlig foretrukne forbindelser med formel I er de fra eksemplene 1, 5, 12, 14 og 22 og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Visse forbindelser med formel I kan foreligge i optisk aktive og mesoformer. Oppfinnelsen tilveiebringer også de optiske isomerer og mesoisomerer av disse forbindelser med formel I, og blandinger omfattende racemiske blandinger derav. Disse forbindelsene kan adskilles i sine optiske isomerer ved å bruke vanlig anvendte teknikker.
Når karbonatomet som bærer , R^, R^q eller R-q,
er i en chiral omgivelse, kan konfigurasjonen til karbonatomet være R eller S. Når to karbonatomer er i chirale omgivelser, kan forbindelsen med formel I være RR, RS, SR eller SS, med hensyn til disse to sentrene, med unntak av tilfellet når X ikke er chiralt, D2 er lik D-j^ og R2 er lik R^, kan forbindelsene med formel I ha RR, SS eller mesokonfigurasjoner.
Forbindelsene med formel I og farmasøytisk akseptable salter derav er nyttige fordi de besitter farmako-logisk virkning i dyr. Forbindelsene virker således på peri-fere og/eller sentrale dopaminreseptorer. Som sådanne, senker de blodtrykket, reduserer hjertehastigheten og øker blodstrøm-men til visse blodkar, f.eks. blodkar i nyrene. Noen forbindelser har også en virkning på andre adrenoreseptorer, og disse oppviser hjertestimulerende og bronkodilatorvirkninger. Virkning av forbindelsene er observert i de følgende analyse-systemer: (a) blodstrømning gjennom nyre hos hund, McNay and Goldberg,
J. Pharmac, Exp. Ther., 151, 23 - 31, 1966,
(b) isolert ørearterie fra kanin, McCullogh, Rand and Story,
Br. J. Pharmac, 49, 141-142 , 1973 , og
(c) blunkemembran fra katteøye, Gyorgy and Doda, Arch. Int.
Pharmacodyn, 226, 194-206, 1977.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har indi-kasjon for bruk ved behandling av kongestitiv hjertesvikt, nyre-svikt, angina pectoris, ischaemisk hjertesykdom, hyperten-
sjon og reversibel sykelig tilstopping av luftveiene, hyper-prolektinemi og også ved Parkinsons sykdom og andre nevro-logiske sykdommer.
Den administrerte dose vil naturligvis avhenge av
den anvendte forbindelse, administrasjonsmåten og den forøn-skede virkning. Vanligvis oppnås imidlertid tilfredsstillende resultater når forbindelsene administreres i en dose på 0,05
ug - 50 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag. For mennesket er den anviste totale daglige dose i området 2,5 ug - 3,5 mg, som kan administreres i oppdelte doser på f.eks. 1 ug - 750 mg.
De nye forbindelsene med formel I kan brukes i kom-binasjon med eller i rekkefølge sammen med en rekke andre farmasøytisk aktive stoffer. Når det er passende, kan forbindelsene blandes med ett eller flere andre aktive stoffer eller kan bindes kjemisk til ett eller de andre aktive stoff(er), hvorved det f.eks. dannes et salt eller en ester. Den bestemte blanding, dosering eller kjemisk tilknyttet
stoff som brukes, og forholdet mellom de aktive bestanddelene, vil avhenge av en rekke faktorer inkludert tilstanden som skal behandles, administrasjonsmåten, de bestemte aktive bestanddelene og vedkommende pasient.
Eksempler på forbindelser som forbindelser med
formel I kan blandes med eller bindes kjemisk til omfatter: beta-blokkere, særlig kardioselektive beta-blokkere, f.eks. atenelol, propanolol;
diuretika, f.eks. tiazider, f.eks. furosemid;
acetylinhibitorer for acetylcholinesterase, f.
ekse. kaptopril;
inotrope midler, f.eks. amrinon;
antiemetika, f.eks. sulpirid, metoklopramid eller Somperidon.
Forbindelsene med formel I og farmasøytisk aksep-
table salter derav har fordelen at de er mer virksomme eller gir mindre uønskede bivirkninger i visse farmakolo-
giske modeller, eller har en mer langvarig virkning enn forbindelser med lignende struktur som forbindelsene med formel I.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan administreres på en lang rekke forskjellige måter og kan virke systemisk eller lokalt. Forbindelsene kan således administreres ved oral eller nasal inhalering i lungen, til bukhulen, gjennom spiserøret, rektalt, topisk til huden eller til andre tilgjengelige overflater i kroppen ved injeksjon, f.eks. intravenøst, intramuskulært, intraperitonealt eller ved kirurgisk implantasjon.
Farmasøytiske preparater omfatter fortrinnsvis mindre enne 80 vekt-% og mer foretrukket mindre enn 50 vekt-% av en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptablet derivat derav, i blanding med et farmasøytisk akseptablet hjelpe-stoff, fortynner eller bærer. Eksempler på egnede hjelpestoffer, fortynnere eller bærere er: for tabletter, kapsler og drageer: mikrokrystallinsk cellulose, kalsiumfosfat, diatomer-holdig jord, et sukker slik som laktose, dekstrose eller mannitol, talkum, stearinsyre, stivelse, natriumbikarbonat og/eller gelatin;
for stikkpiller: naturlige eller herdede oljer
eller vokser; og
for inhaleringspreparater: grov laktose.
Når forbindelsene skal brukes i vandig oppløsning,
kan det være nødvendig å inkorporere et gelaterings- eller sekvesteringsmiddel, f.eks. natriumedetat, en antioksydant, f.eks. natriummetabisulfitt eller puffermidler, f.eks. natri-umhydrogenfosfat og natriumfosfat. Vandige oppløsninger inneholder vanligvis opptil ca. 10% vekt/vekt av den nye forbindelse og kan brukes til intravenøse injeksjoner.
Oppfinnelsen illustreres av de følgende eksempler. Alle temperaturer er angitt i °C.
Stereokjemisk nomenklatur ifølge appendiks IV,
valg av indeksnavn f or kjemiske stoffer fra Chemical Abstracts 1977 Index Guide, avsnitt 202 - 212.
Angivelser av absolutt stereokjemi er basert på observasjonene til Helmchen et al: (a) Tet. Letter 3873
(1972), (b) ibid 1527 (1974), (c) ibid 1417 (1977) og McDermed: Proceedings of the Symposium on Dopamine Agonists (Stockholm, 1982), Swedish Pharmaceutical Press.
Eksempel 1
(R<*>S<*>)-2,2<1>[1,6-heksandiylbisamino]-bis-[1,2,3,4-tetrahydro-5, 6- naftalendiol]
(a) N-[1,2,3,4-tetrahydro-5,6-dimetoksy-2-naftyliden]-(R)-1- fenyletylamin
En oppløsning av 1,2,3,4-tetrahydro-5,6-dimetoksy-2-tetralon (20,6 g) og (R)-1-fenyletylamin (14 ml) i tørr toluen (200 ml) ble oppvarmet under tilbakestrømning i 4
timer med kontinuerlig fjerning av det dannede vann. Blandingen ble fordampet hvorved man fikk en brun olje (30 g) M<+>309.
(b) (RS & RR) l,2,3,4-tetrahydro-5,6-dimetoksy-N-(l-fenyl-etyl)- naftalenamin- hydroklorid
En oppløsning av iminet fra trinn (a) (28 g) i
tørr etanol (250 ml) ble hydrogenert over Adam's katalysator (1 g) ved atmosfæretrykk og værelsestemperatur inntil ikke noe ytterligere opptak av hydrogen ble observert (ca. 2 dager).
Oppløsningen ble filtrert og fordampet, hvorved man fikk en olje som oppløstes i overskudd av etanolisk HC1. Oppløsningen ble fordampet, hvorved man fikk et mørkt fast stoff som ble renset ved triturering med kald isopropanol
(50 ml) hvorved man fikk et fargeløst fast stoff (23 g).
De ovenfor nevnte diastereomere aminer ble separert ved å bruk væskekromatografi under høyt trykk (HPLC)
på en silisiumdioksydkolonne og eluere med en blanding som inneholder trietylamin i petroleter - diklormetan (1% i et forhold på 4:1).
Den frie base av hver diasteromer ble omdannet til dens hydrokloridsalt og krystallisert til >99,8% diastereo-merisk renhet (bekreftet ved HPLC).
bl første eluerte diastereomer 9 , 5 g, smeltepunkt 265-267°
b2 andre eluerte diastereomer 6,0 g, smeltepunkt 29 7°(dekomp.)
(c) S(-) 1,2,3,4-tetrahydro-5,6-dimetoksy-2-naftalenamin-hydroklorid
En oppløsning av aminet bl (6,95 g) i tørr metanol (400 ml) ble hydrogenert over en 10% Pd/C-katalysator (2 g)
ved atmosfæretrykk og værelsestemperatur i 24 timer. Oppløs-ningen ble filtrert og filtratet fordampet hvorved man fikk et fast stoff som krystalliserte fra etanol som fargeløse prismer (3,8 g) , smeltepunkt 270° [ct]^8 = -60,1 (C = 0,15 CH3OH).
(d) R(+) 1,2,3,4-tetrahydro-5,6-dimetoksy-2-naftalenamin-hydroklorid
En oppløsning av aminet b2 (6,95 g) i tørr metanol (500 ml) ble hydrogenert over en 10% Pd/C-katalysator (2 g)
ved atmosfæretrykk og værelsestemperatur i 78 timer. Opp-løsningen ble filtrert og filtratet fordampet, hvorved man fikk et fast stoff som krystalliserte fra etanol som farge-
o 28
løse prismer(3,5 g), smeltepunkt >260 taJD = +58,6 (C = 0,2, CH3OH).
(e) (S) Metyl-6-(1,2,3,4-tetrahydro-5,6-dimetoksy-2-nafta-lenamino)- 6- okso- heksanoat
Metyl-5-(klorformyl)pentanoat (1,8 g) ble tilsatt dråpevis til en omrørt oppløsning av aminet fra trinn (c)
(2,43 g) og trietylamin (2,8 ml) i tørr diklormetan (100 ml). Oppløsningen ble oppvarmet til tilbakestrømning i 1 time.
Den avkjølte oppløsning ble vasket med fortynnet saltsyre, fortynnet natriumbikarbonatoppløsning og saltvann. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet, hvorved man fikk et fargeløst fast stoff som krystalliserte fra toluen/petroleter som fargeløse flak (3,2 g) smeltepunkt 115-116° [a]^<4> = -38,6 (C = 0,17 CH3OH).
(f) (S) 6-(1,2,3,4-tetrahydro-5,6-dimetoksy-2-naftalenamino)-6- okso- heksansyre
En oppløsning av esteren fra trinn (e) (3,0 g) i metanol (50 ml) og 10% natriumhydroksydoppløsning (4 ml)
ble oppvarmet under tilbakestrømning i 1 time. Oppløsningen ble fordampet, avkjølt og surgjort med fortynnet saltsyre. Bunnfallet ble oppløst i kloroform, vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet, hvorved man fikk et fast stoff som krystalliserte fra etylacetat/ petroleter som fargeløse prismer (2,5 g) smeltepunkt 147-149° [a]^<4> -40,7 (C = 0,15 CH OH) .
(g) (R<*>,S<*>) - N,N'-bis[l,2,3,4-tetrahydro-5,6-dimetoksy-2-naftyl]- heksan- 1, 6- diamid
En oppløsning av syren fra trinn (f) (1,1 g) og N,N'-karbonyldimidazol (0,53 g) i tørr diklormetan ble om-rørt ved værelsestemperatur i 2 timer. En oppløsning av aminet fra trinn (d) (0,68 g) (fri base) i tørr diklormetan (50 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt ved værelsestemperatur i 18 timer. Den erholdte utfelling ble på nytt opp-løst i kloroform og den organiske fase ble vasket med fortynnet saltsyre, fortynnet natriumbikarbonatoppløsning og saltvann. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet, hvorved man fikk et fargeløst fast stoff som ble renset ved filtrering fra varm metanol (1,37 g) smeltepunkt 256-258° [a]^<5> = ^0,1 (C = 0,14CH3OH/ CHC13 50/50) .
(h) (R<*>S<*>) - N,N'-bis[1,2,3,4-tetrahydro-5,6-dimetoksy-2-naftyl]- heksan- 1, 6- diamin- dihydroklorid
En oppløsning av bis-amidet fra trinn (g) (1,3 g)
i tørr tetrahydrofuran (400 ml) ble omrørt under tilsetning av boran i tetrahydrofuran (50 ml, IM oppløsning). Oppløs-
ningen ble oppvarmet under tilbakestrømning i en nitrogenatmosfære i 24 timer. Metanol (200 ml) ble tilsatt til den avkjølte oppløsning og fordamping ga et klebrig fast stoff. Metanolisk HC1 ble tilsatt og suspensjonen oppvarmet under tilbakestrømning i 4 timer. Oppløsningen ble fordampet, hvorved man fikk et fargeløst fast stoff som krystalliserte fra metanol som fargeløse prismer (1,19 g) smeltepunkt >260°
[a]p<5> = -0,5 (C = 0,2 H20) .
(i) (R<*>S<*>) - 2,2'[2,6-heksandiylbisamino]-bis-[l,2,3,4-tetrahydro- 5, 6- naftalendiol ]
En oppløsning av bisaminet fra trinn (h) (1,05 g)
i 48% vandig bromsyre (50 ml) ble tilsatt under tilbakestrøm-ning i 2 timer i en nitrogenatmosfære. Oppløsningen ble fordampet til tørrhet og resten krystallisert fra metanol, hvorved man fikk dihydrobromidet av tittelforbindelsen som farge-løse prismer (0,70 g) smeltepunkt >250° [ct]^<8> = -1,2 (-0,4)
(C = 0,18 H20).
Eksempel 2
Ved hjelp av analoge fremgangsmåter til de som er beskrevet i eksempel 1 ovenfor ble de følgende forbindelser fremstilt: (a) [R-(R<*>R<*>)]-2,2'-[1,6-heksandiylbisamino]-bis-[1,2,3,4-tetrahydro- 5, 6- naftalendiol]- dihydrobromid
Smeltepunkt >260° [a]^<4> = +55,8 (C = 0,24, H20)
(b) [S-(R<*>R<*>)]-2,2-[l,6-heksandiylbisamino]-bis-[l,2,3,4-tetrahydro- 5, 6- naftalendiol]- dihydrobromid
Smeltepunkt >260° [ct]^<4><=> -58,1 (C = 0,18, H20) Eksempel 3
2,21 -(1,6-heksandiylbisamino)-bis-(1,2,3,4-tetrahydro-5,6-naftalendiol)
(a) N,N'-bis-(l,2,3,4-tetrahydro-5,6-dimetoksy-2-naftyl)-heksan- 1, 6- diamid
En oppløsning av adipoylklorid (1,1 g, 0,006M) i kloroform (15 ml) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 1,2,3,4-tetrahydro-5,6-dimetoksy-2-aminonaftalen (2,5 g, 0,012M) og trietylamin (1,4 g, 0,014M) i kloroform (15 ml). Blandingen ble omrørt i 1 time, brakjølt ved tilsats av vann og den organiske fase ble fraseparert, vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Blandingen ble filtrert og filtratet ble fordampet til tørrhet, hvorved man fikk et fast stoff som ble krystallisert fra metanol hvorved man fikk det forønskede amid 2,0% (63%), smeltepunkt 223-225°.
(b) N,N'-bis-(1,2,3,4-tetrahydro-5,6-dimetoksy-2-naftyl)-heksan- 1, 6- diamin- dihydroklorid
En suspensjon av amidet fra trinn (a) (2,0 g) ble omrørt under nitrogen ved værelsestemperatur i tørr tetra-hydrof uran (250 ml) mens 10 ml av et IM boran/tetrahydrofurankompleks ble tilsatt fra en sprøyte. Den erholdte blanding ble oppvarmet ved tilbakestrømning i 3 timer, avkjølt og ytterligere 10 ml av borankomplekset ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet ved tilbakestrømning over natten, hvorved en klar oppløsning ble dannet. Blandingen ble avkjølt og metanol ble tilsatt forsiktig og oppløsningen ble fordampet til tørrhet. Metanol ble tilsatt til resten og oppløsningen ble kokt i 30 minutter. Oppløsningen ble fordampet til tørrhet og resten ble oppløst i eter som inneholdt noen få dråper etanol. Overskudd av eterisk hydrogenklorid ble tilsatt til denne oppløsning og det utfelte faste stoff ble filtrert fra, vasket godt med varm etanol og tørket, hvorved man fikk det for-ønskede hydrokloridet av aminet, 1,9 g (87%) smeltepunkt 280°
(dekomponering).
(c) 2,2'-(1,6-heksandiylbisamino)-bis-(1,2,3,4-tetrahydro-5, 6- naftalendiol)- dihydrobromid
En suspensjon av dimetoksyaminet fra trinn (b)
(1,8 g, 0,003M) i 48% vandig hydrogenbromid (80 ml) ble oppvarmet ved tilbakestrømning under nitrogen i 3 timer. Oppløs-ning oppsto kort etter 4 5 minutter, men et nytt fast stoff begynte å dannes nesten umiddelbart. Etter 3 timer ble blandingen avkjølt og det faste stoffet ble filtrert fra.
Det ble vasket med varm metanol, oppløst i metanol/vann og oppløsningen ble behandlet med trekull, filtrert og filtratet ble fordampet til tørrhet. Tittelforbindelsen ble erholdt i form av dihydrobromidsaltet 1,1 g (57%), smeltepunkt 250°C.
Analyse:
Funnet: C 49,7 H 6,1 N 4,2 Br 24,7%
CocH.,cN~0. krever med 1,5 mol Ho0 (4,3%):
26 36 2 4 2 ,c 4S1
C 49,6 H 6,5 N 4,4 Br
Eksempel 4
Ved hjelp av analoge fremgangsmåter med de som er beskrevet i eksempel 3 ovenfor ble følgende forbindelser fremstilt: 2,2'-(1,6-heksandiylbisamino)-bis-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-naftalendiol)-dihydrobromid, smeltepunkt mer enn 260° Eksempel 5 [R(R<*>,R<*>)](+)-7,7'-[l,6-heksandiylbis(aminometylen)]-bis-( bicyklo[ 4. 2. 0]- okta- 1, 3, 5- trien- 2, 3- diol) (a) Syntese og separasjon av S-(-)-1-fenylteylamidene av (+)-2,3-bis(fenylmetoksy)bicyklo[4.2.0]-okta-1,3,5-trien- 7- karboksylsyre (-)-2,3-bis-(fenylmetoksy)-bicyklo-[ 4.2.0] -okta-1,3,5-trien-7-karboksylsyre (40,0 g, 0,11 mol) i tørr tetrahydrofuran (500 ml) ble behandlet under nitrogen ved 5° med N,N'-karbonyldiimidazol (20,8 g, 0,13 mol). Reaksjonsblandingen ble holdt ved 5° i 3 timer og S-(-)-1-fenyletylamin (15,3 g, 0,125 mol) ble tilsatt dråpevis. Oppløsningen ble holdt ved 20° i 2 timer og deretter ble vann og diklormetan tilsatt. Det organiske sjiktet ble fraseparert, vasket med fortynnet HC1, vandig bikarbonat og saltvann, tørket og fordampet til etfast stoff (47,3 g). Denne amidblandingen ble separert ved preparativ væskekromatografi under høyt trykk på silisiumdioksyd ved å bruke etylacetat/petroleter-blandinger. To fraksjoner ble erholdt og rekrystallisert fra etylacetat: Mindre polar diastereomer: [S-(R<*>,S<*>)]-N-(1-fenyletyl)-2,3-bis(fenylmetoksy)-bicyklo-[ 4.2.0] -okta-1,3,5-trien-7-karboksamid, smeltepunkt k86-188° [a]D = +1,9° (c = 0,3, CHC13), 6CH3 (CDC13) = 1,39 p.p.m.
Mer polar diastereomer: [S-(R<*>,R<*>)]-N-(1-fenyletyl)-2,3-bis-(fenylmetoksy)-bicyklo-[4.2.0]-okta-1,3,5-trien-7-karboksamid, smeltepunkt 171-173°, [ot] = +25,6° (c = 0,3, CHC13), 6CH3 (CDC13) = 1,45 p.p.m.
b) [S-(R<*>, S<*>)]-N-(l-fenyletyl)-2,3-bis(fenylmetoksy)-bi-cyklo-[ 4. 2. 0]- okta- 1, 3, 5- trien- 7- metanamin- hydroklorid
[S-R<*>,S<*>)]-amidet fra trinn (a) ovenfor (13,2 g, 2,85 mmol) i tørr tetrahydrofuran (330 ml) under nitrogen ble behandlet med IM boran i tetrahydrofuran (140 ml, 140 mmol) og kokt under tilbakestrømning i 5 timer. Etter av-kjøling ble metanol og metanolisk hydrogenklorid tilsatt og blandingen ble omrørt over natten. Oppløsningsmidlene ble fradampet og resten ble triturert med tørr eter, hvorved man fikk hydrokloridet av [S-(R<*>,S<*>)]-aminet som hvite krystal-ler (10,5 g), smeltepunkt 171-173°. 6(CDC13) 6,80(IH,d), 6,60(IH,d).
c) [1S-[1R*[1R*[7S*(7S*)]]]]-N,N1-bis-(1-fenyletyl)-N,N1 - bis[(2,3-bis(fenylmetoksy)bicyklo[4.2.0]-okta-1,3,5-trien- 7- yl)- metyl]- heksandiamid
En oppløsning av adipoylklorid (0,915 g, 5 mmol) i diklormetan (40 ml) ble tilsatt dråpevis til en omrørt opp-løsning av det ovenfor nevnte hydrokloridet av [S-(R<*>, S<*>)]-aminet (4,84 g, 10 mmol) fra trinn (b) og trietylamin (3,03 g, 30 mmol) i diklormetan (80 ml). Blandingen ble omrørt ved 20° over natten og deretter helt over i vann. Den organiske fase ble fraseparert, vasket med vandig saltsyre, vandig natriumbikarbonat og saltvann, tørket og fordampet til et fargeløst fast stoff (4,8 g, smeltepunkt 48°).
d) [1S-[1R<*> -[1R<*>[7S<*>(7S<*>)]]]]-l,6-heksandiylbis-[N-(l-fenyletyl)-2,3-bis(fenylmetoksy)-bicyklo[4.2.0]-okta-1, 3, 5- trien- 7- metanamin] dihydroklorid
[LS-[1R<*->[1R<*>[7S<*>(7S<*>)]]]]-bisamidet (4,86 g, 4,8 mmol) i tetrahydrofuran (100 ml) ble behandlet under nitrogen med IM boran i tetrahydrofuran (24 ml, 24 mmol) og deretter oppvarmet under tilbakestrømning i 6 timer. Etter avkjøling ble metanol og metanolisk hydrogenklorid tilsatt og oppløs-ningen ble omrørt over natten og inndampet til tørrhet. Resten ga ved triturering med tørr eter dihydrokloridet av di-aminet (4,6 g) som dekomponerer uten smelting over 90°C.
e) [R(R<*>,R<*>)](+)-7,7'-[1,6-heksandiylbis(aminometylen)]-bis(bicyklo[4.2.0]-okta-1,3,5-trien-2,3-diol)dihydroklorid
Det ovenfor nevnte [IS-[IR<*>[IR<*>[7S<*>(7S<*>)]]]]-diamin-dihydroklorid (1 g) i etanol (20 ml) og eddiksyre (2 ml) som inneholdt 10% palladium-på-karbon-katalysator (0,1 g) ble rystet under 3 atmosfærer med hydrogen ved omgivelsestemperatur i 72 timer. Blandingen ble filtrert og filterkaken ekstrahert med varmt vann. Avdamping av vannet ga (+)-diamin-dihydrokloridet (0,3 g), smeltepunkt 235° (dekomponering), [ all° + 12,4° (C = 0,15, H20).
Eksempel
Ved hjelp av analoge fremgangsmåter med de som er beskrevet i eksempel 5 ovenfor ble de følgende forbindelser fremstilt: (a) ved å starte fra [S-(R<*>, R<*>)]-amidet fra eksempel 5a: [S-(R<*>,R<*>)]-7,7'-[l,6-heksandiylbis(aminometylen)]-bis-bicyklo[4.2.0]-okta-1,3,5-trien-2,3-diol-hydroklorid smeltepunkt 235° (dekomponering), [a]^ = -11,8
(C = 0,15, H20)
(b) ved å starte ut fra en blanding av [S-(R<*>,S<*>)]~ og [S-(R<*>,R<*>)]-amidene ifølge eksempel 5a: racemisk og meso (R<*>S<*>)-7,7'-[1,6-heksandiylbis(amino-metylen)-bis(bicyklo-[4.2.0]-okta-1,3,5-trien-2,3-diol]-dihydrogenklorid
smeltepunkt 240° (dekomponerer).
Eksempel 7
Racemisk og meso (R<*>,S<*>)-7,7'-[1,6-heksandiylbis-(amino-metylen)- bis( bicyklo-[ 4. 2. 0]- okta- 1, 3, 5- trien- 2, 3- diol]
(a) Racemisk og meso (R<*>S<*>)-N,N<1->heksametylen-bis-[2,3-bis-(fenylmetoksy)bicyklo-[4.2.0]-okta-1,3,5-trien-7-karboksamid]
2,3-bis-(fenylmetoksy)-bicyklo-[4.2.0]-okta-1,3,5-trien-7-karboksylsyre (0,72 g) ble oppløst i tørr diklormetan (40 ml) og avkjølt til -5° og trietylamin (0,31 ml)
ble tilsatt. Til dette ble tilsatt en oppløsning av etylklorformiat (0,19 ml) i tørr diklormetan (2 ml) dråpevis i
løpet av 10 minutter. Oppløsningen ble omrørt ved -5° i 1 time og heksan-1,6-diamin (0,11 g) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet til værelsestemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann, 2N saltsyre, 2N natriumhydrok-sydoppløsning og saltvann, tørket (Na^SO^) og fordampet. Resten ble rekrystallisert fra etanol og ga det rensede bisamidet (0,43 g), smeltepunkt 155 - 159°.
(b) Racemisk og meso (S*,S*)-7,71 -[1,6-heksandiylbis-(aminometylen)-bis(bicyklo-[4.2.0]-okta-1,3,5-trien-2, 3- diol]- dihydroklorid
Produktet fra eksempel 7a ble behandlet ved hjelp av fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene 5(d) og 5(e) ovenfor, hvorved man fikk tittelforbindelsen som dihydrokloridsaltet, smeltepunkt 240° (dekomponerer).
Eksempel 8
7-[6-(2-fenyletylamino)heksylamino]metylbicyklo-[4.2.0]-okta- 1, 3, 5- trien- 2, 3- diol
(a) N-(2-fenyletyl)-N'-[[2,3-bis-(fenylmetoksy)bicyklo-[ 4. 2. 0]- okta- 1, 3, 5- trien- 7- yl]- metyl]- heksan- 1, 6- diamid En oppløsning av 6-okso-6-(2-fenyletylamino)heksansyre (1,25 g) og N,N'-karbonyldiimidazol (0,9 g) i tørr diklormetan (25 ml) ble omrørt ved 20° i 2 timer, og en opp-løsning av 2,3-bis(fenylmetoksy)bicyklo-[4.2.0]-okta-1,3,5-trien-7-metanamin-hydroklorid (1,9 g) og trietylamin (0,5 g, 0,7 ml) i tørr diklormetan (20 ml) ble deretter tilsatt. Blandingen ble omrørt i 2,5 timer ved 20° og vann (50 ml)
ble tilsatt. Den organiske fase ble fraseparert, vasket med fortynnet saltsyre, vandig natriumbikarbonat og saltvann, tørket over MgSO^ og inndampet, hvorved man fikk det for-ønskede diamid som et fargeløst fast stoff (2,3 g), smeltepunkt 152 - 155°.
(b) N-(2-fenyletyl)-N'-[[2,3-bis(fenylmetoksy)bicyklo-[4.2.0]-okta-1,3,5-trien-7-yl]metyl]-1,6-heksandiamin-dihydroklorid
Den i undertittelen nevnte forbindelse ble fremstilt fra produktet ifølge eksempel 8(a) ved å bruke fremgangsmåten ifølge eksempel 5(d) ovenfor, smeltepunkt >250°. (c) 7-[6-(2-fenyletylamino(heksylamino]metylbicyklo- [ 4. 2. 0]- okta- 1, 3, 5- trien- 2, 3- diol- dihydroklorid Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet ifølge eksempel 8(b) ovenfor i form av dihydrokloridsaltet ved å bruke fremgangsmåten ifølge eksempel 5(e), smeltepunkt 208 - 210°.
Eksempel 9
Ved hjelp av analoge fremgangsmåter til de som er beskrevet ovenfor i eksempel 8, ble den følgende forbindelse fremstilt: 7-[6-[2-(3,4-dihydroksyfenyl)etylamino]heksylamino]-metylbicyklo[4.2.0]-okta-1,3,5-trien-2,3-diol-dihydroklorid, smeltepunkt 217° (dekomponerer). Eksempel 10 7-[6-(2-fenyletylamino)heksylamino]metylbicyklo[4.2.0]-okta- 1, 3, 5- trien- 3, 4- diol (a) N-[(3,4-dimetoksybicyklo-[4.2.0]-okta-l,3,5-trien-7-yl) metyl]- N'-( 2- fenyletyl) heksan- 1, 6- diamid 6-okso-6-(2-fenyletylamino)heksansyre (8,65 g) ble oppløst i tørr tetrahydrofuran (220 ml) under en inert atmosfære og avkjølt til 0 - 5°. N,N-karbonyldiimidazol (6,12 g) ble tilsatt i løpet av 5 minutter og blandingen ble omrørt ved 0,5° i 3 timer. 3,4-dimetoksybicyklo-[4.2.0]-okta-1,3,5-trien-7-metylamin-hydroklorid (7,98 g) og trietylamin (4,85 ml) ble tilsatt i rekkefølge og blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 2 timer. Det erholdte hvite bunnfall ble samlet oppved filtrering, vasket med tørr eter og tørket under vakuum ved 50°. Produktet ble krystallisert fra propan-2-ol hvorved man fikk et hvitt fast stoff, 8,77 g, smeltepunkt 150 - 152°. (b) N-[(3,4-dimetoksybicyklo-[4.2.0]-okta-1,3,5-trien-7-yl)metyl]-N'-(2-fenyletyl)-heksan-1,6-diamin-dihydroklorid
En 1-molar oppløsning av boran-tetrahydrofurankompleks (75,5 ml) ble tilsatt til en oppløsning av produktet ifølge trinn (a) (8,0 g) i tetrahydrofuran (160 ml) under en inert atmosfære. Oppløsningen ble oppvarmet ved tilbake-strømming over natten, avkjølt til værelsestemperatur og metanol (50 ml) ble tilsatt forsiktig. Etter at all brusing hadde sluttet, ble metanolisk hydrogenklorid (50 ml) tilsatt og blandingen tilbakeløpskokt i 1 time. Suspensjonen ble redusert til tørrhet, hvorved man fikk et hvitt fast stoff som ble krystallisert fra vandig etanol hvorved man fikk hvite nåler, 6,88 g, smeltepunkt 258 - 259°.
(c) 7-[6-(2-fenyletylamino)heksylamino]metylbicyklo-[ 4. 2. 0]- okta- 1, 3, 5- trien- 3, 4- diol- dihydroklorid
Produktet fra trinn (b) (3,25 g) ble oppløst i
tørr diklormetan (10 ml) og avkjølt til -78°. Bortribromid (3,5 ml) ble tilsatt og oppløsningen omrørt ved -78° i 3
timer etterfulgt av 2 timer ved værelsestemperatur. Metanol (ca. 25 ml) ble tilsatt og blandingen redusert til tørrhet.
Det erholdte hvite faste stoffet ble krystallisert fra tørr metanol hvorved man fikk tittelforbindelsen i form av dihydrobromidsaltet, 2HBr, smeltepunkt 210 - 214° (dekomponering).
Analyse: C23<H>32<N>2°2'
Eksempel 11
Ved hjelp av analoge fremgangsmåter til de som er beskrevet i eksempel 5 og 10 ovenfor, ble de følgende forbindelser fremstilt: (a) ( 7,71-[1,6-heksandiylbis(aminoetylen)]-bis-bicyklo-[4.2.0]-okta-1,3,5-trien-3,4-diol)-dihydrobromid Smeltepunkt 226° (dekomponerer). (b) 7-[6-[2-(3,4-dihydroksyfenyl)etylamino]heksylamino]-metylbicyklo-[4.2.0]-okta-1,3,5-trien-3,4-diol-dihydrobromid,
smeltepunkt 100 - 10 5°.
Eksempel 12
4-[ 2-( 6- fenyletylamino) heksylamino) etyl]- 1, 2- benzendiol (a) N-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl]-N1 -[2-fenyletyl]-heksan-1, 6- diamid
En oppløsning av 6-okso-6-(2-(3,4-dimetoksyfenyl)-etylaminoheksansyre (9,3 g) og N,N<1->karbonyldiimidazol (4,90 g) i tørr diklormetan (300 ml) ble omrørt ved værelsestemperatur i 2 timer. En oppløsning av 2-fenyletylamin (3,8 ml) i diklormetan (50 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt ved værelsestemperatur i 3 timer.
Oppløsningen ble vasket med 2N HC1, vann, 5% vandig natriumbikarbonatoppløsning og vann. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvorved man fikk et fast stoff som krystalliserte fra etanol (11,38 g), smeltepunkt 183 - 184°.
(b) N-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl]-N1 -[2-fenyletyl]-heksan-1, 6- diamin- dihydroklorid
En oppløsning av diamidproduktet fra trinn 12(a)
(4,94 g) i tørr tetrahydrofuran (150 ml) ble omrørt under en nitrogenatmosfære mens diboran i tetrahydrofuran (48 ml av IM oppløsning) ble tilsatt. Oppløsningen ble oppvarmet under tilbakestrømning i 24 timer.
Metanol (100 ml) ble tilsatt til den avkjølte opp-løsning og blandingen inndampet til tørrhet. Resten ble opp-løst i metanolisk HC1 (10 0 ml) og oppvarmet under tilbake-strømning i 1 time. Oppløsningen ble inndampet og det faste stoffet krystallisert fra metanol (4,90 g) , smeltepunkt 283 - 285°.
(c) 4-[2-(6-(2-fenyletylamino)heksylamino)etyl]-1,2-benzendiol- dihydrobromid
En oppløsning av diaminproduktet fra trinn (b) (4,75 g) i 48% vandig bromsyre (70 ml) ble oppvarmet under tilbake-strømning i en atmosfære av nitrogen i 3,5 timer. Det faste stoffet som ble dannet ble ved avkjøling, ble frafiltrert og krystallisert fra etanol hvorved man fikk tittelforbindelsen som dihydrobromidsaltet (3,1 g), smeltepunkt 227 - 228°. Eksempel 13
4-[2-(6-(4-aminofenyl)etylamino)heksylamino)etyl]-1,2-benzendiol
(a) N-[2-(3,4-diaretoksyfenyl)etyl]-N'-[2-(4-nitrofenyl)-etyl]- heksan- 1, 6- diamin- dihydroklorid
Forbindelsen angitt i undertittelen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 12(b), smeltepunkt 153-155°.
(b) N-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl]-N'-[2-(4-aminofenyl)-etyl]- heksan- 1, 6- diamin- trihydroklorid
En oppløsning av produktet fra trinn (b) (1 g) ble oppløst i en blanding av etanol (50 ml) og eddiksyre (25 ml) og hydrogenert ved 4 5 p.s.i. og værelsestemperatur over en palladiumkatalysator. Etter hydrogenopptaket haddet sluttet ble reaksjonsblandingen varmet og filtrert for å fjerne kata-lysatoren. Filtratet ble inndampet til tørrhet og en oppløs-ning av hydrogenkloridgass i metanol tilsatt. Den erholdte oppløsningen ble inndampet til tørrhet og det faste stoffet triturert med eter (0,8 g), smeltepunkt > 250°.
(c) 4-[2-(6-(4-aminofenyl)etylamino)heksylamino)etyl]-1,2-benzendiol- trihydrobromid
Tittelforbindelsen ble fremstilt som trihydro-bromidsaltet fra produktet ifølge trinn (b) ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 12 (c) ovenfor, smeltepunkt > 250°. Eksempel 14
4-[2-(6-(2-(4-klorfenyl)etylamino)heksylamino)etyl]-1,2-benzendiol
(a) N-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl]-N'-[2-4-klorfenyl)etyl]-heksan- 1, 6- diamid
Forbindelsen ifølge undertittelen ble fremstilt ved å bruke fremgangsmåten ifølge eksempel 12 (a), smeltepunkt 167 - 169°C.
(b) N-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl]-N * -[2-(4-klorfenyl)etyl]-heksan- 1, 6- diamin
Forbindelsen ifølge undertittelen ble fremstilt ved å bruke fremgangsmåten ifølge eksempel 12(b), smeltepunkt
>260°.
(c) 4-[2-(6-/{2 - (4-klorf enyl) etylamino) heksylamino) etyl ] -
1, 2- benzendiol- dihydrobromid
Tittelforbindelsen ble fremstilt som dihydrobromidsaltet ved å bruke fremgangsmåten ifølge eksempel 12(c) , smeltepunkt 172 - 174°.
Eksempel 15
Ved hjelp av analoge fremgangsmåter til de som er beskrevet i eksemplene 12, 13 og 14 ovenfor, ble de følgende
forbindelser fremstilt:
(a) 4-[2-(6-fenylamino)heksylamino)etyl]-1,2-benzendiol-dihydrobromid,
smeltepunkt 216 - 218°.
(b) 4-[2-(6-fenylmetylamino)heksylamino)etyl]-1,2-benzendiol-dihyrobromid,
smeltepunkt 176 - 178°.
(c) 4-[2-(6-(3-fenylpropylamino)heksylamino)etyl]-1,2-benzendiol-dihydrobromid,
smeltepunkt 158 - 160°.
(d) 4-[2-(6-(4-fenylbutylamino)heksylamino)etyl]-1,2-benzendiol-dihydrobromid, smeltepunkt 196,5 - 199°. (e) 4-[2-(6-amino-heksylamino)etyl]-1,2-benzendiol-dihydrobromid ,
smeltepunkt 201 - 202°.
(f) 4-[2-(6-(di-n-propylamino)heksylamino)etyl]-1,2-benzendiol-dihydrobromid, smeltepunkt 164 - 165°. (g) 4-[2 - (6 - (N-metyl (2-f enyletylamino) heksylamino) etyl ] -1, 2-benzendiol-dihydrobromid, smeltepunkt 167 - 169°. (h) 4-[2- (6- (2-f enylpropylamino) heksylamino) etyl ] -1, 2-benzendiol-dihydrobromid, smeltepunkt 135 - 137°. (i) 4-[2-(6-(2-(4-nitrofenyl)etylamino)heksylamino)etyl]-1,2-benzendiol-dihydrobromid, smeltepunkt 164° (dekomp.). (j) 4-[2-(6-(2-(4-hydroksyfenyl)etylamino)heksylamino)-etyl]-1,2-benzendiol-dihydrobromid, smeltepunkt >260°. (k) 4-[2-(6-(2-(4-metylfenyl)etylamino)heksylamino)etyl]-1,2-benzendiol-dihydrobromid, smeltepunkt 195° (dekomp.). (1) 4-[2-(6-(1-(4-pyridinyl)etylamino)heksylamino)etyl]-1,2-benzendiol-trihydrobromid, smeltepunkt 19 7 - 198°. (m) 4-[2-(6-(4-metylpiperazinyl)heksylamino)etyl]-1,2-benzendiol-trihydrobromid, smeltepunkt 197 - 198°.
(n) 4-[2-(N-metyl-6-(4-metylpiperazinyl)heksylamino)etyl]-1,2-benzendiol-trihydrobromid, smeltepunkt 187 - 190°.
(o) 4-[2-(4-(2-fenyletylamino)butylamino)etyl]-1,2-benzendiol-dihydrobromid, smeltepunkt 251 - 255° (dekomp.).
(p) 4-[2-(6-(l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamino)heksylamino)-etyl]-1,2-benzendiol-dihydrobromid, smeltepunkt 224-226°.
(q) 4-[2-(8-(2-fenyletylamino)oktylamino)etyl]-1,2-benzendiol-dihydrobromid, smeltepunkt 229 - 230°.
(r) 4-[2-(5-(2-fenyletylamino)pentylamino)etyl]-1,2-benzendiol-dihydrobromid, smeltepunkt 187 - 189°.
(s) 3-[6-(2-(3,4-dihydroksyfenyl)etylamino)heksyl]-1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7,8-diol-dhydro-bromid, smeltepunkt 115° (dekomponering)•
(t) 4-[2-(N-metyl-6-(N<1->metyl-2-fenyletylamino)heksylamino)-etyl]-l,2-benzendiol-dihydrobromid, smeltépunkt 186 -
188°.
Eksempel 16
4-[2-(6-(2-hydroksy-2-fenyletylamino)heksylamino)etyl]-1,2-benzendiol
En oppløsning av N-(2-hydroksy-2-fenyletyl)-N'-[2-(3,4-bis(fenylmetoksy)fenyl)etyl]heksan-l,6-diamid fremstilt på
en analog måte med den som er beskrevet i eksempel 12(a) ovenfor, (3,48 g) i tørr tetrahydrofuran (100 ml) ble omrørt under en nitrogenatmosfære mens diboran i tetrahydrofuran (30 ml av IM oppløsning) ble tilsatt og derettter ble opp-løsningen oppvarmet til tilbakestrømning i 6 timer. Metanol (100 ml) ble tilsatt til den avkjølte oppløsning og blandingen ble inndampet til tørrhet. Resten ble oppløst i meta-nolsk HC1 (100 ml) og oppvarmet til tilbakestrømning i 18 timer. Oppløsningen ble inndampet til tørrhet og resten rekrystallisert fra etanol, hvorved man fikk tittelforbindelsen i form av dihydrokloridsaltet, fargeløse prismer (1,3 g), smeltepunkt 188 - 189°.
Eksempel 17
4-[2-(N-metyl-6-(di-n-propylamino)heksylamino)etyl]-1,2-benzendiol
(a) N-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl]-N-metyl-N<1>,N'^di-n-propyl- heksan- 1, 6- diamid
En oppløsning av N-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl]-N',N<1->di-n-propyl-heksan-1,6-diamid (3,9 g) i tørr dimetylformamid (20 ml) ble tilsatt til en suspensjon av oljefritt natrium-hydrid (0,24 g) i tørr dimetylformamid (20 ml). Blandingen ble oppvarmet ved 70° i 1 time. Metyljodid (0,75 ml) ble tilsatt til den avkjølte suspensjonen og blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 2 timer.
Blandingen ble inndampet til tørrhet, oppløst i etylacetat og den organiske fase vasket med fortynnet saltsyre, fortynnet natriumbikarbonatoppløsning og saltvann.
Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet hvorved man fikk en brun olje (3,8 g)
M+ 406.
(b) N-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl1-N-metyl-N',N'-di-n-propyl- heksan- 1, 6- diamin- dihydroklorid
Forbindelsen angitt i undertittelen ble fremstilt fra produktet i trinn (a) ved fremgangsmåten ifølge eksempel 12(b) ovenfor, smeltepunkt 130 - 132°.
(c) 4-[2-(N-metyl-6-(di-n-propylamino)heksylamino)etyl]-1, 2- benzendiol- dihydrobromid
Tittelforbindelsen ble fremstilt i form av dihydrobromidsaltet fra produktet ifølge trinn (b) ved fremgangsmåten ifølge eksempel 12(c) ovenfor, smeltepunkt 97 - 99°.
Eksempel 18
<+>—4-[2-[4-hydroksy-6-(2-fenyletylamino)-heksylamino]etyl]-1, 2- benzendiol
(a) N-( 2- fenyletylamino)- tetrahydro- 5- okso- 2- furanacetamid
Etylklorformiat (4,15 g, 3,7 ml) ble tilsatt dråpevis med omrøring til en oppløsning av tetrahydro-5-okso-2-furan-eddiksyre (5,5 g) og trietylamin (3,8 g, 5,3 ml) i tørr diklormetan (75 ml) ved -10° og blandingen ble omrørt i 45 minutter. 2-fenyletylamin (4,6 g) i tørr diklormetan (25 ml) ble tilsatt og reaksjonen holdt ved 20° i 18 timer. Oppløsningen ble vasket med natriumbikarbonatoppløsning, saltsyre og vann, tørket (MgSO^) og inndampet, hvorved man fikk det forønskede laktonamid (3,5 g) som et lyst kremfarget fast stoff, smeltepunkt 83 - 85° etter triturering med eter.
(b) 3-hydroksy-N1 -[2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl]-N-[2-fenyl-etyl] heksan- 1, 6- diamid
Laktonamidet fra trinn (a) (3,45 g) og 2-(3,4-di-metoksyf enyl)etylamin (2,54 g) ble oppvarmet sammen ved 100° under nitrogen i 1 time. Smeiten ble avkjølt og triturert med eter og det erholdte faste stoffet rekrystallisert fra etanol, hvorved man fikk det forønskede diamid (5,1 g), smeltepunkt 158 - 160°.
(c) 6-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)etylamino]-1-[2-fenyletylamino]- 3- heksanol- dihydroklorid
Diamidet fra trinn (b) ovenfor (3,4 g) i tørr tetrahydrofuran (150 ml) ble behandlet med IM borantetra-hydrofuran (40 ml) under nitrogen og kokt under tilbake-strømming i 4 timer. Oppløsningen ble avkjølt, metanol (25 ml) tilsatt og det hele inndampet til tørrhet. Resten ble tatt opp i metanol (50 ml) og mettet metanolisk hydrogenklorid (50 ml) og omrørt ved 20° i 18 timer. Oppløs-ningsmidlet ble inndampet og resten triturert med eter, hvorved man fikk dihydrokloridet (2,7 g) i form av et hvitt fast stoff som dekomponerer uten smelting over 240°.
(d) 4-[2-[4-hydroksy-6-(2-fenyletylamino)-heksylamino]-etyl]- 1, 2- benzendiol- dihydrobromid
Dihydrokloridet fra trinn (c) (2,2 g) i tørr diklormetan (100 ml) ble behandlet med trietylamin (1,3 ml, 0,94 g) og omrørt under nitrogen i 15 minutter. Den erholdte suspensjonen ble avkjølt til -70°, bortribromid (2,2 ml, 5,85 g) ble tilsatt og blandingen hensatt for oppvarming til omgivelsestemperatur under omrøring i 18 timer. Metanol (10 ml) ble tilsatt, den erholdte oppløsning inndampet til tørrhet og den faste resten rekrystallisert fra 2-propanol hvorved man fikk tittelforbindelsen (2,2 g) i form av dihydrobromidsaltet, fargeløse nåler, smeltepunkt 137 - 139°. Eksempel 19
4-[2-[6-[2-(4-klorfenyl)etylamino]heksylamino]-etyl]-1,2-benzendiol- dihydroklorid
4-[2-[6-[2-(4-klorfenyl)-etylamino]heksylamino]-etyl]-1,2-benzendiol-dihydrobromid (3,0 g) ble oppløst i den minimale mengden av vann og mettet natriumbikarbonatble tilsatt inntil pH til oppløsningen var ca. 8. Den utfelte frie base ble vasket med iskaldt vann og deretter suspendert i konsentrert saltsyre og omrørt under forsiktig oppvarming inntil alt det klebrige materialet var blitt erstattet av et
fint hvitt fast stoff. Suspensjonen ble avkjølt i is og filtrert og utfellingen rekrystallisert fra etanol, hvorved man fikk tittel-dihydrokloridet (2,0 g) i form av hvite kry-staller, smeltepunkt 186 - 188°.
Funnet: Cl: 23,02%, dihydrokloridet medfører Cl: 22,93%.
Eksempel 20
4-[2-[6-(2-fenyletylamino)heksylamino]etyl]-1,2-benzen-diol-dihydroklorid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra det tilsvarende dihydrobromidsaltet ved fremgangsmåten ifølge eksempel 19, smeltepunkt 219 - 219,5°.
Eksempel 21
1,2,3 ,4-tetrahydro-2- [ 6 - (2-f enyletyl) aminoheksyl ] amino-5 ,6-naftalendiol
(a) 6- okso- 6-( 2- fenyletylamino) heksansyre
Monometylesteren av adipinsyre (24 g, 0,15 mol) ble oppløst i tørr diklormetan (500 ml) og avkjølt i isvann, trietylamin (22,3 ml, 0,16 mol) ble tilsatt etterfulgt av en opp-løsning av etylklorformiat (14,3 ml, 0,15 mol) i diklormetan (50 ml) som ble tilsatt over en periode på 30 minutter. Den erholdte suspensjonen ble omrørt i 3 0 minutter og en oppløs-ning av 2-fenyletylamin (18,8 ml, 0,16 mol) i diklormetan (50 ml) tilsatt over en periode på 30 minutter, og den erholdte blanding omrørt ved værelsestemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med 2N vandig saltsyre (2 x .200 ml), 10% vandig natriumkarbonatoppløsning (200 ml) og vann og fordampet under vakuum hvorved man fikk den rå amidoesteren. Dette faste stoffet ble oppvarmet til tilbakestrømning med en opp-løsning av kaliumhydroksyd (9,52 g, 0,17 mol) i vann (300 ml) i 1 time. Den avkjølte oppløsningen ble vasket med eter (200 ml), surgjort og det faste stoffet isolert ved filtrering og tørket under vakuum hvorved man fikk den forønskede amido-syren (26,1 g), smeltepunkt 113 - 114°. Den rå syre ble renset ved rekrystallisering fra etylacetat (smeltepunkt 114 - 116°).
(b) N-[1,2,3,4-tetrahydro-5,6-diraetoksy-2-naftyl]-N1 - [ 2-fenyletyl] heksan- 1, 6- diamid
En oppløsning av 6-okso-6-(2-fenyletylamino)heksansyre (2,49 g) og karbonyldiimidazol (1,62 g) i tørr diklormetan (10 0 ml) ble omrørt under en nitrogenatmosfære 2 timer ved værelsestemperatur. En oppløsning av 1,2,3,4-tetrahydro-5,6-dimetoksy-2-aminonaftalen (2,07 g) i diklormetan (20 ml) ble tilsatt og oppløsningen omrørt ved værelsestemperatur i 18 timer. Oppløsningen ble vasket med fortynnet saltsyre, fortynnet natriumkarbonatoppløsning og vann. Den organiske fase ble fraseparert, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvorved man fikk forbindelsen ifølge undertittelen som krystalliserte fra isopropanol som fargeløse flak (3,8 g), smeltepunkt 191 - 193°.
(c) N- [ 1, 2, 3 ,^4-tetrahydro-5 ,6-dimetoksy-2-naf tyl ]-N1 -[2-fenyletyl] heksan- 1, 6- diamin- dihydroklorid
En oppløsning av produktet fra trinn (b) (3,5 g)
og boran-tetrahydrofurankompleks (32 ml) i tørr tetrahydrofuran (200 ml) ble oppvarmet under tilbakestrømming under en nitrogenatmosfære i 24 timer.
Oppløsningen ble avkjølt, metanol (100 ml) tilsatt og oppløsningen inndampet til tørrhet. En oppløsning av resten i metanolisk/HCl ble oppvarmet under tilbakestrøm-ning i 5 timer. Oppløsningen ble inndampet, hvorved man fikk et fast stoff som krystalliserte fra metanol som fargeløse prismer (2,3 g), smeltepunkt 265°.
(d) 1/2,3,4-tetrahydro-2-[6-(2-fenyletyl)aminoheksyl]-amino- 5, 6- naf talendiol- dihydrobromid
En oppløsning av produktet fra trinn (c) (2 g) i vandig bromsyre (20 ml) ble oppvarmet ved tilbakestrømning under en sakte strøm av nitrogen i 4 timer. Oppløsningen ble inndampet til tørrhet og resten utkrystallisert fra etanol, hvorved man fikk tittelforbindelsen i form av dihydrobromidsaltet som fargeløse prismer (2,0 g), smeltepunkt 240 - 242°.
Eksempel 22
1,2,3,4-tetrfaydro-2-[6-(2-(3,4-dihydroksyfenyl)-etyl)-aminoheksyl] amino- 5, 6- naftalendiol
(a) N-[1,2,3,4-tetrahydro-5,6-dimetoksy-2-naftyl]-N'-2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etylheksan- 1, 6- diamid
Forbindelsen ifølge undertittelen ble fremstilt
ved fremgangsmåten ifølge eksempel 21 (a), smeltepunkt 172 - 174°. (b) N-[l,2,3,4-tetrahydro-5,6-dimetoksy-2-naftyl]-N'- 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etyl heksan- 1, 6- diamin- dihydroklorid Forbindelsen ifølge undertittelen ble fremstilt fra produktet i trinn (a) ved fremgangsmåten ifølge eksempel 21(b), smeltepunkt 260°. (c) 1,2,3,4-tetrahydro-2-[6-(2-(3,4-dihydroksyfenyl)etyl)-aminoheksyl] amino- 5, 6- naftalendiol- dihydrobromid Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet i trinn (b) i form av dihydrobromidsaltet ved fremgangsmåten ifølge eksempel 21(c), smeltepunkt 270°.
Eksempel 23
Ved hjelp av analoge fremgangsmåter til de som er beskrevet i 21 ovenfor, ble de følgende forbindelser fremstilt: (a) 1,2,3,4-tetrahydro-2-[6-(2-(3,4-dihydroksyfenyl)etyl)-aminoheksyl]amino-6,7-naftalendiol-dihydrobromid,
smeltepunkt 258 - 260°.
(b) 1,2,3,4-tetrahydro-2-[6-(2-fenyletyl)aminoheksyl]-amino-6,7-naftalendiol-dihydrobromid, smeltepunkt 266 -
268°.
(c) 1,2,3,4-tetrahydro-2-[4-(2-fenyletyl)aminobutyl]-amino-5,6-naftalendiol-dihydrobromid, smeltepunkt >250°. (d) 1,2,3,4-tetrahydro-2-[8-(2-fenyletyl)aminooktyl]-amino-5,6-naftalendiol-dihydrobromid, smeltepunkt 248 - 252°. (e) 1,2,3,4-tetrahydro-2-[8-(2-(3,4-dihydroksyfenyl)etyl)-aminooktyl]amino-5,6-naftalendiol-dihydrobromid, smeltepunkt 260°. (f) 1,2,3,4-tetrahydro-2-[6-(2-fenyletyl)amino]-heksylamino-5-naftalenol-dihydrobromid, smeltepunkt 280°
(dekomponering)
Eksempel 24
N/N'-bis-(1,2,3,4-tetrahydro-5/6-dimetoksy-2-naftyl)heksan-1, 6- diamin- dihydroklorid
1,2,3,4-tetrahydro-5,6-dimetoksy-naftalenamin-hydroklorid (4,87 g) i acetonitril (100 ml) ble tilsatt sakte til en omrørt suspensjon av kaliumkarbonat (3,0 g) i en tilbakeløpskokende oppløsning av 1,6-dibromheksan (2,44 g) i acetonitril (100 ml) over en periode på 1 time. Etter at tilsetningen var fullstendig, ble tilbakeløpskokingen fort-satt i 24 timer, oppløsningen filtrert for å fjerne uorgan-iske salter og filtratet inndampet under vakuum, hvorved man fikk en olje. Kromatografi på silisiumdioksyd, eluering med kloroform, metanol 95:5, ga etter trituering med eterisk hydrogenklorid, tittelforbindelsen 1,15 g (20%), smeltepunkt 275° (dekomponering).
Eksempel 25
4-[2-(6-(2-fenyletylamino)heksylamino)etyl]-1,2-benzendiol-bis-( 2- metylpropionat)- dihydroklorid
Isobutyrylbromid (12 g) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 4-[2-(6-(2-fenyletylamino)heksylamino)etyl]-1,2-benzendiol-dihydrobromid (4 g) i trifluoreddiksyre (100 ml). Oppløsningen ble deretter omrørt ved værelsestemperatur i 24 timer. Overskuddet av oppløsningsmiddel ble avdam-pet og resten behandlet med natriumbikarbonatoppløsning. Den basiske blanding ble grundig ekstrahert med kloroform. Den organiske fase ble fraseparert, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvorved man fikk en fargeløs olje som ga en hvit utfelling når den ble behandlet med eterisk HC1. Det hvite bunnfall ble rekrystallisert fra etanol hvorved man fikk tittelforbindelsen som fargeløse prismer (2,8 g), smeltepunkt 232 - 234°.
Eksempel 26
Ved hjelp av analoge fremgangsmåter til de som er beskrevet i eksempel 25, ble de følgende forbindelser fremstilt :
(a) 4- 2-(6-(2-fenyletylamino)heksylamino)etyl -1,2-benzendiol-bis-benzoat-dihydroklorid, smeltepunkt 230° (dekomponering) . (b) 4- 2-(6-(2-fenyletylamino)heksylamino)etyl -1,2-benzendiol-bis-acetat-dihydrobromid, smeltepunkt 229 - 230°.
Eksempel 2 7
Bis(fenylmetoksy)-N- 2-(3,4-dihydroksyfenyl)etyl -N1 - 2-fenyletyl - 1, 6- heksandiyl- bis- karbamat
En suspensjon av 4- 2-(6-(2-fenyletylamino)heksylamino) etyl -1,2-benzendiol (4,2 g) i 10% vandig boraksopp-løsning (4 g i 40 ml) ble justert til pH 9 med 2N natrium-hydroksydoppløsning. Suspensjonen ble omrørt i 4 timer. Benzylklorformiat (2,2 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt ved værelsestemperatur i 2,5 timer.
Suspensjonen ble surgjort og den vandige fase ekstrahert med eter. Den organiske fase ble fraseparert, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvorved man fikk en olje. Oljen ble renset ved kromatografi på silisiumdi-oksydgel, eluert med diklormetan/5% CH^OH, hvorved man fikk tittelforbindelsen i form av en lysegul olje (2,0 g), MS m/e 624 .

Claims (10)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk virksom forbindelse med formelen: hvor er en gruppe med formel: hvor og R,., eller R^ og R,- kan danne en kjede -CH2CH2-, eller R^ og R,- kan danne en kjede -CH2~, eller hver enkelt av R^ / R^ og R^ er hydrogen, idet de gjenværende av R-^, R^ og R4, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen eller laverealkyl ; ingen, én eller to av R^, R^, Rg og Rg er hydroksy og de gjenværende er hydrogen, X er en kjede -(CH2) -, n er et helt tall fra og med 1 til og med 7, D2 er hydrogen, laverealkyl, fenyl; laverealkyl substituert med én eller flere hydroksy, pyridyl, fenyl; eller laverealkyl substituert med fenyl som igjen er substituert med halogen; laverealkyl, amino, hydroksy, lavere-alkoksy eller nitro, eller D2 er en gruppe med formel: hvor R2 og R-^' eller R . og R12 kan danne en kjede -CH2CH2-, eller R^^ og R^2 kan danne en kjede - CU^-, eller hver enkelt av R]_q, R-q og R12 er nydro<3en' idet de gjenværende av R2, R^q og R-^/ som ^an være like eller forskjellige, er hydrogén eller laverealkyl, ingen, én eller to av R, , R,., R, - og Rn r er 1 j 14 Id lb hydroksy, og de gjenværende er hydrogen, eller R2 og D2, sammen med nitrogenatomet som de er tilknyttet, danner en lavere alkylsubstituert piperazinylring, under forutsetning av at: i) når R^, R^ og R,- er hydrogen, er både R^ og R2 hydrogen eller lavere alkyl, og to av R,, R_, RQ og R„ er hydroksy, D2 er ikke identisk med D^, eller ii) når R^, R^, R4, R,-, R^, R^, Rg og Rg er hydrogen, er ikke hver enkelt av R2 og D2 lavere alkyl, eller danner ikke sammen med nitrogenatomet som de er knyttet til, en lavere alkylsubstituert piperazinylring, og farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at man (a) selektivt reduserer en forbindelse med formelen: hvor og T2 er H2 eller 0, under forutsetning av at minst én av og T2 er 0, R^a og R2a har den samme betydning som R1 og R2 ovenfor, med unntak av at i tillegg kan de være en beskyttende gruppe, D^a er en gruppe med formel: hvor hhv. R-^a, R4a» R5a' R6a' R7a' Rga °9 Rga nar den samme betydning som R^, R^, R^, R^, R^, Rg og Rg ovenfor,med unntak av at i tillegg kan én eller to av Rca, R.a, Ra og RQa være en beskyttet hydroksygruppe, Xc= lhar den samme betydning som X ovenfor, D2a er hydrogen, lavere alkyl, fenyl; eller lavere alkyl substituert med én eller flere av hydroksy, beskyttet hydroksy, pyridyl, fenyl; eller lavere alkyl substituert med fenyl som igjen er substituert med halogen, lavere alkyl, amino, alkoksy eller nitro; eller D2a er en gruppe med formel: hvor hhv. R10a' Rna' Ri2a' R13a' R14a' Rl5a og Rl6a har den samme betydning som R-^c rh' Ri2' <R>13' R14' <R>15 og Rl6 ovenfor,med unntak av at i tillegg kan én eller flere av R13a R14a' R15a og R16a være en beskyttet hydroksylgruppe, og deretter, om nødvendig eller ønsket, fjerner en hver beskyttende gruppe hvorved man får den tilsvarende forbindelse med formel I, (b) fremstiller en forbindelse med formel I hvor D2 er identisk med D og R^ er identisk med R._ ved å omsette en forbindelse med formel VII hvor og L2, som kan være like eller forskjellige, er anion-dannende grupper, X a er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel: eller et syreaddisjonssalt derav, hvor D^b er gruppen med formel:IX hvor hhv. R^, R3b, R4b, R5b, Rgb, Ryb, Rgb og Rgb har de samme betydninger som R,, R-,, R , R , R , R , R og Rn oven- X J 4 d o 7 o y for, med unntak av at i tillegg kan R^b være toluensulfonyl eller trihalogenacetyl, og én eller to av Rgb, R^b, Rgb og Rgb kan være en beskyttet hydroksy, og, om nødvendig eller ønsket, fjerner enhver slik beskyttende eller avspaltbar gruppe hvorved man får den tilsvarende forbindelse med formel I, (c) fremstiller en forbindelse med formel I hvor D2 er identisk med D og i begge er R3~gruppene hydrogen, ved selektivt å redusere en forbindelse med formel: hvor hhv. R^, R2c, R4c, R^-C, Rgc, R?c, Rgc, Rgc og Xc har de samme betydninger som R,, R~, R., R_, R,, R-,, R0, Rn og X ovenfor, med unntak av at i tillegg kan enten én eller begge av R^c og R2c være beskyttende grupper, én eller to av R^c, R^c, Rgc og Rgc kan være en beskyttet hydroksygruppe og og deretter, om nødvendig eller ønsket, fjerne enhver slik beskyttende gruppe, hvorved man får den tilsvarende forbindelse med formel I eller (d) fjerner en beskyttende gruppe fra en tilsvarende forbindelse med formel I som bærer én eller flere beskyttede hydroksy- eller beskyttede amingrupper, og, når det er ønsket eller nødvendig, omdanner den erholdte forbindelse med formel I til et farmasøytisk aksep-tabelt salt derav.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller [R(R<X>,R<X>)](+)-7,7'~ [1,6-heksandiylbis (aminometylen)]-bis(bicyklo[4.2.0]-okta-1,3,5-trien-2,3-diol).
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 7-[6-[2-(3,4-dihydroksyfenyl)etylamino]heksylamino]metylbicyklo-[4.2.0]-okta-1,3,5-trien-2,3-diol.
4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 4-[2-(6-(2-(4-hydroksy-fenyl)etylamino)heksylamino)-etyl]-1,2-benzendiol.
5. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller + -4-[2-[4-hydroksy-6-(2-fenyletylamino)-heksylamino] etyl]-1,2-benzendiol.
6. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 1,2,3,4-tetrahydro-2- [6 - (2 - (3,4-dihydroksyfenyl)-etyl)aminoheksyl]amino-6,7-naftalen-diol.
7. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 1,2,3,4-tetrahydro-2-[6-(2-fenyleter)aminoheksyl]-amino-6,7-naftalendiol.
8. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 1,2,3,4-tetrahydro-2- [6- (2- (3, 4-dihydroksyf enyl) etyl) aminooktyl] am i no-5,6-naf talendiol.
9. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 4-[2-(6-fenyletylamino) heksylamino)etyl]-1,2-benzendiol.
10. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 4-[2- (6-(2-(4-klorfenyl)-etylamino)heksylamino)etyl]-1,2-benzendiol.
NO82822671A 1981-08-05 1982-08-04 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser. NO154492C (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO860505A NO157574C (no) 1981-08-05 1986-02-12 Diamid- og diaminmellomprodukter.

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8123962 1981-08-05
GB8130594 1981-10-09
GB8130595 1981-10-09
GB8134551 1981-11-17

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO822671L NO822671L (no) 1983-02-07
NO154492B true NO154492B (no) 1986-06-23
NO154492C NO154492C (no) 1986-10-01

Family

ID=27449264

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO82822671A NO154492C (no) 1981-08-05 1982-08-04 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser.

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5013760A (no)
EP (1) EP0072061B1 (no)
AU (1) AU538078B2 (no)
CA (1) CA1191846A (no)
CY (1) CY1428A (no)
DE (1) DE3263531D1 (no)
DK (1) DK163181C (no)
ES (1) ES8405757A1 (no)
FI (1) FI82238C (no)
GR (1) GR77995B (no)
HK (1) HK41388A (no)
IE (1) IE53827B1 (no)
IL (1) IL66449A (no)
LU (1) LU88284I2 (no)
MY (1) MY8700459A (no)
NL (1) NL930078I2 (no)
NO (1) NO154492C (no)
NZ (1) NZ201479A (no)
PT (1) PT75380B (no)
SG (1) SG46287G (no)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3476196D1 (en) * 1983-01-21 1989-02-23 Fisons Plc Aromatic amines
GB8301754D0 (en) * 1983-01-21 1983-02-23 Fisons Plc Formulation
EP0142283B1 (en) * 1983-10-25 1991-01-30 FISONS plc Phenylethylamines, process for their preparation and compositions containing them
US4720586A (en) * 1983-12-06 1988-01-19 Fisons, Plc Substituted 3,4-dihydroxy-phenylethylamino compounds
NZ214823A (en) * 1985-01-15 1989-08-29 Glaxo Group Ltd 2-substituted-3,4-dihydroxyphenethylamino derivatives
IL80682A0 (en) * 1985-11-20 1987-02-27 Fisons Plc Substituted 2-phenethylamine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5602174A (en) * 1986-02-15 1997-02-11 Beecham Wuefling Gmbh & Co. Treatment
GB8603765D0 (en) * 1986-02-15 1986-03-19 Beecham Wuelfung Gmbh & Co Kg Compounds
GB2192394A (en) * 1986-07-11 1988-01-13 Glaxo Group Ltd Amine derivatives
US5753714A (en) * 1987-02-03 1998-05-19 Merrell Pharmaceuticals Inc. Polyamine derivatives
WO1988009326A1 (en) * 1987-05-19 1988-12-01 Fisons Plc 2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethylamines, their preparation and use as pharmaceutical
IT1254521B (it) * 1992-03-17 1995-09-25 Zambon Spa Derivati della 2-ammino-tetralina attivi sul sistema cardiovascolare
IT1271411B (it) * 1993-09-14 1997-05-28 Zambon Spa Derivati del 2-ammino-1,2,3,4-tetraidro-naftalene attivi sul sistema cardiovascolare
IT1271008B (it) * 1994-09-13 1997-05-26 Zambon Spa Derivati del 2-ammino-1,2,3,4-tetraidro-naftalene attivi sul sistema cardiovascolare
IT1271007B (it) * 1994-09-13 1997-05-26 Zambon Spa Derivati del 2-ammino-1,2,3,4-tetraidronaftalene attivi sul sistema cardiovascolare
FR2870537A1 (fr) * 2004-05-19 2005-11-25 Servier Lab Nouveau procede de synthese du (1s)-4,5-dimethoxy-1-(methyl aminomethyl-)-benzocyclobutane et de ses sels d'addition, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
AU2009308462B2 (en) 2008-10-21 2015-06-11 Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, L.L.C. Animal model for evaluating vasomotor response in vivo
CN105001103B (zh) * 2015-05-31 2017-11-03 江苏同禾药业有限公司 一种盐酸多培沙明中间体的合成方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2653977A (en) * 1953-09-29 Chxnx
US2739981A (en) * 1952-08-26 1956-03-27 American Home Prod Diamines and salts thereof
US2937185A (en) * 1956-08-13 1960-05-17 Lakeside Lab Inc Diamino alkanols and alkanones
US3013020A (en) * 1958-01-24 1961-12-12 Miles Lab N,n'-bis-phenyl-alkylene-diamines
GB1004071A (en) * 1961-07-03 1965-09-08 Council Scient Ind Res Substituted ª‰-phenethylamines and a process for the production thereof
GB1025699A (en) * 1965-01-08 1966-04-14 Boehringer & Soehne Gmbh New n,n-diphenyl-alkylene-ª‡,ªÏ-diamines
DE1768297B1 (de) * 1968-04-26 1971-12-16 Beiersdorf Ag Substituierte Alkylendiamine und deren Salze
US3867454A (en) * 1971-03-10 1975-02-18 Sterling Drug Inc 1,1-BRIDGED-BIS(N-aralkyl-2-aminoethanols)
US3933913A (en) * 1971-06-01 1976-01-20 Smithkline Corporation N,N'-bis[3-substituted-4-hydroxypheyl)-2-hydroxyethyl)]-polymethylenediamines
GB1440440A (en) * 1972-10-06 1976-06-23 Manuf Prod Pharma Tetrahydronaphthalene derivatives
NO743023L (no) * 1973-08-31 1975-03-24 Sandoz Ag
US3928323A (en) * 1973-12-18 1975-12-23 Millmaster Onyx Corp Anti-microbial quaternary ammonium co-polymers
US3960959A (en) * 1973-12-19 1976-06-01 Sandoz Ltd. N,N'-bis{6-[(3,4-dihydroxyphenyl)alkylamino]-hexyl}hexamethylenediamines and the salts thereof
US4210749A (en) * 1974-11-12 1980-07-01 Pennwalt Corporation Substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H,3 benzazepines
US4163063A (en) * 1976-01-02 1979-07-31 University Of Iowa Research Foundation Aminotetralin adrenergic β-agonists
GB8301754D0 (en) * 1983-01-21 1983-02-23 Fisons Plc Formulation

Also Published As

Publication number Publication date
US5013760A (en) 1991-05-07
AU538078B2 (en) 1984-07-26
DK163181B (da) 1992-02-03
FI82238B (fi) 1990-10-31
CA1191846A (en) 1985-08-13
FI822630L (fi) 1983-02-06
DK163181C (da) 1992-06-22
IE53827B1 (en) 1989-03-15
AU8670282A (en) 1983-02-10
ES514725A0 (es) 1984-06-16
PT75380A (en) 1982-09-01
IL66449A0 (en) 1982-12-31
NZ201479A (en) 1986-07-11
ES8405757A1 (es) 1984-06-16
CY1428A (en) 1988-09-02
FI82238C (fi) 1991-02-11
MY8700459A (en) 1987-12-31
SG46287G (en) 1987-11-13
NL930078I1 (nl) 1993-09-16
HK41388A (en) 1988-06-10
LU88284I2 (fr) 1994-05-04
FI822630A0 (fi) 1982-07-28
IE821872L (en) 1983-02-05
DE3263531D1 (en) 1985-06-20
PT75380B (en) 1986-02-12
DK349582A (da) 1983-02-06
NL930078I2 (nl) 1993-11-16
NO822671L (no) 1983-02-07
EP0072061A1 (en) 1983-02-16
GR77995B (no) 1984-09-26
EP0072061B1 (en) 1985-05-15
IL66449A (en) 1986-12-31
NO154492C (no) 1986-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO154492B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser.
FI71126C (fi) Foerfarande foer framstaellning av n-(1-alkyl- eller allyl -2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-4-amino- -5-alkylsulfonylbensamider
AU702832B2 (en) Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists
NO163618B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aryloksy- og aryltio-hydroksypropyl-piperazin-acetanilider.
MXPA02004594A (es) Derivados de urea como agentes anti-inflamatorios.
EP0187524B1 (en) A diaryl butyric acid derivative and the production process thereof
PT93218B (pt) Processo para a preparacao de 2-amino-1,2,3,4-tetra-idronaftalenos e 3-aminocromanos substituidos no anel
NO152649B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive fenylalkylaminer
US3969397A (en) Process for the preparation of l-dopa
IE47518B1 (en) Indolo (2,3-a) quinolizidines,preparation and therapeutic use
NO811229L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av nye tricykliske etere
NO166528B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive naftalen- og indanderivater.
US4499286A (en) Derivatives of thienylacetic acid amides and their pharmaceutically acceptable acid salts and a process for the preparation thereof
FI67544C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefullt imidazolinderivat
US4612312A (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
NZ286340A (en) Amides of 2-(4-indolyl piperazia-1-yl)-1-ph-enyl (and bemzyl)ethyl amine derivatives with various (cyclo) alkane carboxylic acids; pharmaceutical compositions
JPH05339240A (ja) テトラヒドロイソキノリンアミド誘導体
NO144344B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-arylsulfonyl n`-(3-azabicykloalkyl)urinstoffer
AU561190B2 (en) Aromatic amines
IE902630A1 (en) 4,5,6,7-Tetrasubstituted benzoxazolones
EP0360566A2 (en) Lipoxygenase/cyclooxygenase inhibiting benzoxazolones
KR100382998B1 (ko) 6-메톡시-1h-벤조트리아졸-5-카르복사미드유도체,그제조방법및그것을함유하는의약조성물
JPH0310614B2 (no)
NO158577B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminforbindelser.
NO165235B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive 2-substituerte-3,4-dihydroksyfenyletylamino-derivater.

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired

Free format text: EXPIRED IN AUGUST 2002