FI82238C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma dihydroxifenyletyldiaminer. - Google Patents

Description

! 82238

Menetelmä valmistaa farmakologisesti vaikuttavia dihydroksi-fenyylietyylidiamiineja Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti vaikuttavia dihydroksifenyylietyylidiamiineja, joiden kaava I on

Dx- NCH2 - X- CH2N - D2 I I (Il

H H

jossa on kaavan II mukainen ryhmä ΗΟνΓ( \V-CHR4CHR3— (id jossa r3» r4 ja R5 tarkoittavat kukin vetyä tai R3 ja R5 muodostaa ketjun -CH2CH2- ja R4 on vety tai R4 ja R5 voivat muodostaa ketjun -CH2“, ja R3 on vety, X on ketju -(CH2)n-, n on kokonaisluku 4-6, °2 on 3-fenyylipropyyli, fenetyyli tai 2-(4-kloorifenyyli)-etyyli, tai 2 82238 D2 on kaavan III mukainen ryhmä «1 o ^ y-CHRUCHRio- (III) jossa R10 3a Ri2 muo<3°staa ketjun -CH2-CH2- ja on vety tai R11 RI2 muodostaa ketjun -CH2- ja R1Q on vety, ma on 0, 1 tax 2; ja sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.

Keksinnön mukaan uusia kaavan I mukaisia yhdisteitä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä johdoksia voidaan valmistaa siten, että a) pelkistetään selektiivisesti kaavan IV mukainen yhdiste

Dia— N CTi — X — CT2N— D2a | | (IV)

Ria R2a jossa sekä Ti että T2 ovat H2 tai O edellyttäen, että ainakin toinen ryhmistä Ti ja T2 on O,

Ria ja R2a tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai suojaryhmää, kuten esim. bentsyylioksikarbonyyliryhmää tai ryhmää -CHiCgHgΧΞΗβ,

Dia on kaavan V mukainen ryhmä 3 82238 P.0 _/5 V y— CHR4CHR3- (V) P2o'^==J' jossa r3» r4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä,

Pl ja P2 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai suoja-ryhmää, kuten esim. 1-6 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, (C6H5)CH2-, (CH3)2CHCO-, CH3CO- tai (C6H5)CO-ryhmää D2a tarkoittaa samaa kuin D2, paitsi että läsnäoleva hydroksi ryhmä(t) toisistaan riippumatta voivat olla suojattu suojaryh-mällä, kuten esim. D^a:n yhteydessä mainittu ryhmä, ja tarvittaessa poistetaan tämän jälkeen suojaryhmät, jolloin saadaan vastaava kaavan I mukainen yhdiste, b) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa D2 on identtinen ryhmän kanssa yhdiste, jonka kaava VII on L]CH2 - X — CH2L2 (VII) jossa ja L2, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat poistuvia ryhmiä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava VIII on

Dia - NH (VIII)

Rlb tai sen happoadditiosuolan kanssa, jossa kaavassa R^b on vety tai ryhmä, joka kykenee lisäämään typen nukleofiilisuutta, kuten ryhmä -CHfCgHgJCHj 4 82238 ja tarvittaessa poistetaan tällaiset suoja- tai typen nukleo-fiilisuutta lisäävät ryhmät kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, c) muodostetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa D2 on identtinen ryhmän kanssa ja kummatkin R3~ryhmät ovat vetyjä, pelkistämällä selektiivisesti kaavan X mukainen yhdiste R5 R5

2°\ y- CHR4CONCH2 - X - CH2NCOCHR4-f V

1 1 Vx «*>

Rl* R2a OP.

jossa 1 R^a, R2a» R4/ R5, ja P]_ ja P2 tarkoittavat vastaavasti samaa kuin edellä, jonka jälkeen tarvittaessa poistetaan suoja-ryhmä (t) ja haluttaessa muunnetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi johdokseksi tai päinvastoin.

Menetelmässä (a) pelkistin voi olla elektrofiilinen, esimerkiksi diboraani tai nukleofiilinen, esimerkiksi kompleksime-tallihydridi, esimerkiksi litiumalumiinihydridi tai natrium (2-metoksietoksi)alumiinihydridi. Liuotin on parhaiten inertti reaktion olosuhteissa. Parhaana pidetään aproottisia liuottimia, esimerkiksi tetrahydrofuraania, dietyylieetteriä tai 1,2-dimetoksietaania. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa noin 0 - 100°C.

Kun R^a ja/tai R2a on suojaryhmä, suojaryhma voi olla hydroge-nolysoitava suojaryhmä, esimerkiksi 1-fenyylialkyylijohdos, esimerkiksi bentsyyli. Suojaryhmä voidaan poistaa pelkistämällä käyttämällä esimerkiksi vetyä ja sopivaa hydrauskatalyyttiä, esimerkiksi palladium/hiiltä.

5 82238

Kun toinen tai molemmat ryhmistä Ρχ ja P2 on suojaryhmä ja/tai ryhmässä Ö2a on suojattu hydroksiryhmä, suojaryhmä voi olla esimerkiksi alkyyli, fenyylialkyyli, esimerkiksi fenyylimetyyli tai alkanoyyli, esimerkiksi asetyyli.

Hydroksiryhmien suojaryhmien poistaminen riippuu suojaryhmän laadusta, mutta yleensä voidaan käyttää tavanomaisia menetelmiä, mukaan lukien hapanta ja emäksistä lohkaisua ja hydrogeno-lyysiä. Esimerkiksi suojaavat alkyyli- tai fenyylialkyyliryhmät voidaan poistaa lohkaisemalla käyttäen proottista happoa, esimerkiksi suolahappoa tai bromivetyhappoa 0 - 150°C:ssa tai Lewis-happoa, esimerkiksi saattamalla reagoimaan boori-trihalogenidin kanssa kloorihiililiuottimessa. Kun suojaryhmä on alkanolyyli, lohkaiseminen voidaan toteuttaa käyttämällä emästä, esimerkiksi natriumhydroksidia, sopivassa liuottimessa, esimerkiksi vesipitoisessa etanolissa. Lewis-emäksiä, esimerkiksi pyridiinihydrokloridia voidaan käyttää lohkaisemaan alkyyli- tai fenyylialkyyliryhmät. 1-fenyylialkyyliryhmät, esimerkiksi bentsyyli, voidaan poistaa hydraamalla katalyytti-sesti käyttäen sopivaa katalyyttiä, esimerkiksi palladiumia, sopivassa liuottimessa, esimerkiksi etanolissa tai etikka-hapossa, parhaiten paineessa.

Menetelmässä (c) voidaan pelkistäminen ja suojaryhmien poistaminen suorittaa samalla tavoin kun on kuvattu menetelmässä (a).

Suojaryhmien poistaminen voidaan suorittaa samalla tavoin kuin menetelmässä (a) happamissa, emäksisissä tai hydrogenolyytti-sissä olosuhteissa. Kun kaavan I D2 on alkyyliryhmä, joka on substituoitu aminolla substituoidulla fenyylillä, aminoryhmä voidaan saada pelkistämällä sopivasti sijaitseva nitro-suoja-ryhmä, esimerkiksi käyttämällä katalyyttistä hydrausta, esimerkiksi vetyä ja palladiumia, sopivassa liuottimessa, esimerkiksi 6 82238 etanolissa, parhaiten korotetussa lämpötilassa, tai pelkistämällä kemiallisesti, esimerkiksi käyttäen tinaa ja sopivaa happoa, esimerkiksi suolahappoa, lämpötilassa noin 0 - 100°C.

Kun D^a on sama kuin Ö2a ja R^a on sama kuin R2a ja sekä että T2 ovat =0, kaavan IV mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla kaavan XI mukainen yhdiste

ZjCO- X - COZ2 (XI) jossa

Zi ja Z2/ jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat hyviä poistuvia ryhmiä, X tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan kaavan XII mukaisen yhdisteen kanssa

Dja - NH

I (XII) R^a jossa D^a ja R^a tarkoittavat samaa kuin edellä.

Hyviä poistuvia ryhmiä Z^ ja Z2 ovat esimerkiksi halogeeni, esimerkiksi kloori, bromi, 1-imidatsolyyli, tr ifluorimetaani-sulfonaatti, alkyylikarbonaatti, esimerkiksi etyyli- tai bentsyylikarbonaatti tai alkanoyylioksi, esimerkiksi trifluori-asetoksi.

Reaktio voidaan suorittaa liuottimessa, joka on inertti reaktio-olosuhteissa, esimerkiksi klooratussa hiilivedyssä, esimerkiksi kloroformissa, ei-nukleofiilisen emäksen, esimer- 7 82238 kiksi trietyyliamiinin läsnäollessa. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa noin 0 - 100°C.

Kaavaa XI vastaava vapaa happo, so. kun sekä Z^ että Z2 ovat kumpikin sama kuin hydroksi, voidaan saattaa reagoimaan esimerkiksi tionyylikloridin, etyyliklooriformaatin tai Ν,Ν-karbonyylidi-imidatsolin kanssa COOH-ryhmän muuntamiseksi ryhmäksi -COZ^.

Kaavan IV mukainen yhdiste, kun D2a voi olla tai ei ole sama kuin D^a ja/tai R^a voi olla tai ei ole sama kuin R2a, voidaan valmistaa saattamalla reagoimaan ryhmät Z^ ja Z2 peräkkäin missä tahansa järjestyksessä kaavan XIII mukaisessa molekyylissä.

Z1CT1 — x — CT2Z2 (XIII) jossa T]_, R2, X, ja Z2 tarkoittavat samaa kuin edellä, suorittamalla reaktio kaavan XII ja/tai XIV mukaisen yhdisteen kanssa

D2a NH

i I (XIV) R2a jossa D2a ja R2a tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen saatu yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan XII tai XIV mukaisen yhdisteen kanssa.

Kaavan X mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla kaavan XV mukainen yhdiste 8 82238

nhch2- X — CH2NH

I (xv) R^a R2a jossa

Rla, R2a ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan kaavan XVI mukaisen yhdisteen kanssa Λ p2°.

^ NnCHR4COZ1 (XVI) pi° jossa %l, R4, R5, Ρχ ja P2 tarkoittavat samaa kuin edellä.

Reaktio voidaan suorittaa samoissa olosuhteissa kuin edellä kaavojen XI ja XII mukaisten yhdisteiden reaktio.

Kaavaa XVI vastaava vapaa happo voidaan saattaa reagoimaan samojen reagenssien kanssa ja samalla tavoin kuin kaavaa xi vastaava vapaa happo halutun lähtöaineen tuottamiseksi.

Kaavojen XI, XII, XIII, XIV, XV vastaava vapaa happo ja kaavaa XVI vastaava vapaa happo ovat joko tunettuja tai ne voidaan valmistaa tunnetuista yhdisteistä sinänsä tunnetuilla menetelmillä.

Kun jokin lähtöaineista tai välituotteista sisältää kiraali-suuskeskuksen, ne voidaan erottaa tavanomaisilla menetelmillä.

Kaavan I mukaisen yhdisteen happoadditiosuolat voidaan vai-’ mistaa saattamalla vapaa emäs reagoimaan sopivan hapon kanssa.

Happoadditiosuolat voidaan muuntaa vastaavaksi vapaaksi emäkseksi vahvemman emäksen vaikutuksesta.

9 82238

Edellä kuvatut menetelmät voivat tuottaa kaavan I mukaista yhdistettä tai sen johdosta. Tämän keksinnön piiriin kuuluu myös näin muodostetun johdoksen käsittely niin, että kaavan I mukainen vapaa yhdiste vapautuu tai että toinen johdos muunnetaan toiseksi.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden välituotteet voidaan myös eristää reatkioseoksista käyttämällä tavanomaisia menetelmiä.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät johdokset käsittävät farmaseuttisesti hyväksyttäviä happo-additiosuoloja. Sopivia suoloja ovat mineraalihappojen, esimerkiksi hydrogalogeenihappojen, kuten suolahapon tai bormivetyhapon, tai orgaanisten happojen, kuten muurahaishapon, etikkahapon tai maitohapon suolat. Happo voi olla monieäksinen, esimerkiksi rikkihappo, fumaarihappo tai sitruunahappo.

Muita farmaseuttisesti hyväksyttäviä johdoksia ovat yhdisteet, jotka ovat sopivia kaavan I mukaisten yhdisteiden bioprekurso-reita (esilääkeaineita) ja jotka ovat ilmeisiä alan ammatti-miehille. Ne voidaan valmistaa kaavan I mukaisista yhdisteistä käyttämällä sinänsä tunnettuja tavanomaisia menetelmiä tai menetelmillä, jotka ovat analogisia edellä kuvattujen menetelmien kanssa. Sopivia bioprekusoreita ovat esimerkiksi kaavan I mukaisten yhdisteiden amidit, ja kun kaavan I mukaisessa yhdisteessä on hydroksiryhmä, esterit, esimerkiksi karboksyylihappoesterit, esimerkiksi alkanoyyli, kuten asetyyli tai isobutyyli, tai aroyyli, kuten bentsoyyli.

: Erityisen suositeltuja kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat esimerkkien 1, 5, 12, 14 ja 22 yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat.

10 82238

Eräät kaavan I mukaisista yhdisteistä voivat olla optisesti aktiivisissa ja meso-muodoissa. Keksintö tuo myös esiin näiden kaavan I mukaisten yhdisteiden optiset isomeerit ja meso-isomeerit ja niiden seokset, mukaan lukien raseemiset seokset.

Nämä yhdisteet voidaan erottaa optisiksi isomeereikseen käyttämällä tavanomaisia menetelmiä.

Kun hiiliatomi, jossa on R3, R4 tai R^g on kiraalisessa ympäristössä, hiiliatomin konfiguraatio voi olla R tai S.

Kun kiraalisessa ympäristössä on kaksi hiiliatomia, kaavan I mukaiset yhdisteet voivat olla RR, RS, SR tai SS näiden kahden keskuksen suhteen paitsi, että kun X ei ole kiraalinen ja D2 on sama kuin , jossa tapauksessa kaavan I mukaisilla yhdisteillä voi olla RR-, SS- tai meso-konfiguraatiot.

Brittiläisessä patenttijulkaisussa 1 025 699 kuvataan Ni,Ni-difenyyli-alkyleeni-o(,d)-diamiineja, joilla on koronaa-risia vasodillatoorisiä ominaisuuksia.

US-patentissa 3 943 172 kuvataan 2-amino-(1,2,3,4-tetrahydro-naftaleenijohdannaisia, jotka ovat aktiivisia hoidettaessa sydämen rytmihäiriöitä.

Brittiläinen patentti 1 473 375 kuvaa monien muiden yhdisteiden joukossa myös N,N'-bis-(3,4-dihydroksi-6-metyylifenyylietyyli)-alkyleenidiamiineja, joita käytetään antihypertensiivisinä aineina.

Brittiläisessä patentissa 1 004 071 kuvataan N-(alkyyliamino-alkyyli)fenyylietyyli-amiineja, joilla sanotaan olevan diureettisia ominaisuuksia.

1/

Suomalainen patentti 54 703 kuvaa N,N'-bis-[2-(3,4-dihydroksi- fenyyli)-2-hydroksietyylilalkyleenidiamiineja, jotka ovat bronkolyyttisiä aineita.

11 82238

Kuten seuraavasta ilmenee keksinnön mukaan valmistetuilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on toisenlaiset ominaisuudet kuin tunnetuilla yhdisteillä.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät johdokset ovat hyödyllisiä, koska ne ovat farmakologisesti aktiivisia eläimissä. Yhdisteet vaikuttavat siten periferaalisiin ja/tai sentraalisiin dopamiinireseptoreihin. Tällaisina yhdisteinä ne alentavat verenpainetta, pienentävät sydämen lyöntinopeutta ja lisäävät veren virtausta tiettyihin vaskulaarisiin patjoihin, esimerkiksi munuaispatjoihin. Eräät yhdisteet vaikuttavat myös muihin adrenoreseptoreihin ja näillä yhdisteillä on sydäntä stimuloivia ja bronkodilaattori-vaikutuksia. Yhdisteiden aktiivisuus on todettu seuraavissa määritysmenetelmissä: (a) verenvirtaus koiran munuaisessa, McNay ja Goldberg, J. Pharmac, Exp. Ther., 151, 23-31, 1966; (b) eristetty kaniinin korvavaltimo, McCullorh, Rand ja ’ Story, Br. J. Pharmac, 49, 141-142, 1973; ja (c) kissan vilkkukalvo, György ja Doda, Arch. Int. Pharmacodyn, 226, 194-206, 1977.

Keksinnön mukaan saatuja yhdisteistä voidaan käyttää hoidettaessa kongestiivista sydämen toimintavajavuutta, munuaisen toimintavajavuutta, angina pectorista, iskeemistä sydäntautia, hypertensiota ja reversiiveliä obstruktiivista ilmateiden tautia, hyperprolaktinemiaa ja myös Parkinson'in tautia ja muita neurologisia häiriöitä.

i2 82238

Annettu annostus riippuu luonnollisesti käytetystä yhdisteestä, antamistavasta ja halutusta vaikutuksesta. Hyviä tuloksia saavutetaan yleensä kuitenkin, kun yhdisteitä annetaan 0,05 pg - 50 mg/painokilo/päivä. Ihmisellä päivittäinen koko-naisannostus on välillä 2,5 pg - 3,5 mg, joka voidaan antaa jaettuina annoksina, esimerkiksi 1 ug - 750 mg annoksina.

Keksinnön mukaan valmistettuja uusia yhdisteitä voidaan käyttää yhdistelmänä monien erilaisten muiden farmaseuttisesti aktiivisten aineiden kanssa tai peräkkäin niiden kanssa. Mikäli sopivaa, voidaan yhdisteet sekoittaa yhden tai useamman muun aktiivisen aineen kanssa tai se voidaan kemiallisesti kytkeä johonkin muuhun aktiiviseen aineeseen (aineisiin), esimerkiksi suolan tai esterin muodostamiseksi. Tämä kyseinen seos, annosalue tai käytetty kemiallisesti kytketty yhdiste ja aktiivisten ainesosien suhde riippuu monista tekijöistä, mukaan lukien hoidettavasta tilasta, antamistavasta, kulloinkin käytetyistä aktiivisista ainesosista ja kyseisestä potilaasta.

Esimerkkejä yhdisteistä, joiden kanssa oheiset yhdisteet voidaan sekoittaa tai kytkeä kemiallisesti, ovat: beta-salpaajät, erityisesti kardioselektiiviset beta-salpaajät, esimerkiksi ateneloli, propanololi; diureetit, esimerkiksi tiatsidit, esimerkiksi furosemidi; asetyylikoliiniesteraasin inhibiittorit, esimerkiksi kapto-priili; inotrooppiset aineet, esimerkiksi amrinoni; antiemeetit, esimerkiksi sulfiridi, metokloprodamidi tai domper idoni.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien johdosten etuna on, että ne ovat tehokkaampia tai niillä on vähemmän ei-toivottuja sivuvaikutuksia teityissä farmakologisissa malleissa tai ne vaikuttavat kauemmin kuin i3 82238 rakenteeltaan kaavan I mukaisten yhdisteiden kanssa samankaltaiset yhdisteet.

Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan antaa monia eri teitä ja ne voivat vaikuttaa systeemisesti tai paikallisesti. Yhdisteet voidaan siten antaa oraalisesti tai hengittämällä nenän kautta keuhkoihin, poskionteloon, oseofagisesti, rektaalisesti, paikallisesti iholle tai kehon muille saatavissa oleville pinnoille, esimerkiksi intravenöösisti, lihaksensisäisestik intraperitoneaalisesti tai kirurgisena siirrosteena.

Keksinnön mukaan valmistettuja yhdisteitä voidaan myös käyttää farmaseuttisiin seoksiin, jotka sisältävät parhaiten alle 80 % ja mieluumin alle 50 paino-% kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää johdosta seoksena farmaseuttisesti sopivan apuaineen, laimentimen tai kantajan kanssa. Esimerkkejä sopivista apuaineista, laimentimista tai kantajista ovat: tableteissa, kapseleissa ja lääkerakeissa; mikrokiteinen selluloosa, kalsiumfosfaatti, piimää, sokeri, kuten laktoosi, dekstroosi tai mannitoli, talkki, steariinihappo, tärkkelys, natriumbikaronaatti ja/tai gelatiini; lääkepuikoissa; luonnonöljyt tai vahat tai nämä kovetettuina; ja inhalaatioseoksissa; karkea laktoosi.

Kun yhdisteitä on tarkoitus käyttää vesiliuoksessa, voi olla tarpeen lisätä gelatointlainetta tai sekvesteröintlainetta, esimerkiksi natriumedetaattia, antioksidanttia, esimerkiksi natriummetabisulfiittia, tai puskurointiaineita, esimerkiksi natriumvetyfosfaattia ja natriumfosfaattia. Vesiliuokset sisältävät tyypillisesti noin 10 % (paino/paino) asti uutta yhdistettä, ja niitä voidaan käyttää intravenöösiin injisoitiin.

Keksinnön mukaisesti tuomme myös esiin menetelmän lisätä sydämen supistumisvoimaa eläimessä, joko ihmisessä tai muussa i4 82238 eläimessä, jossa menetelmässä annetaan eläimelle tehokas määrä yhtä tai useampaa keksinnön mukaista yhdistettä.

Keksintö on havainnollistettu seuraavissa esimerkeissä ei-rajoittavalla tavalla. Kaikki annetut lämpötilat ovat °C.

Farmakologiset vertailukokeet

Koemenetelmä 1) DA^-reseptoriaktiviteetti (munuaisten verenkierto)

Munuaisverisuonten vastus mitattiin pentobarbitonilla anesteti-soiduissa koirissa mittaamalla munuaisten verenvirtaus ja verenpaine.

Täysikasvuisia molempia sukupuolia olevia beagle-koiria (10 - 15 kg) anestetisoitiin natriumpentobarbitonilla (30 mg/kg~l, i.v.) ja asetettiin kurkkuputki, joka mahdollistaa keinotekoisen hengituksen vakiotilavuuspumpulla ilmarinnan muodostamiseksi. Koiria valmistettiin munuaisveren (RBF) mittaamiseen McNay & Goldberg (1966) mukaan kehitetun muunnellun menetelmän mukaan, jonka on kuvannut Brown et ai, 1983.

RBF mitattiin vasemmanpuoleisesta munuaissuonesta käyttämällä elektromagneetista virtausanturia (2,3 - 3,0 mm Narco Bio-systems) ja verenpaine (BP) mitattiin kateetterikärkisellä paineanturilla (Gaeltec, 5F), joka oli sijoitettu laskevaan aorttaan vasemmanpuoleisen päävaltimon kautta. Munuaissuonen vastus (RVR) mitattiin jatkuvasti elektronisesti jakamalla keskimääräinen BR keskimääräisellä RBF-arvolla. Neula (21G), joka oli taitettu suoraan kulmaan ja asennettu munuasiavalti-moon, mahdollisti agonistin ja antagonistin ruiskutuksen suoraan valtimoon (i.a.), suolaliuoksen vakioinfuusiolla (0,1 ml/min.). Suolaliuosta infusoitiin jatkuvasti koko mit- 15 82238 tauksen aikana neulan pitämiseksi avoimena. Fenoksibentsaminia (10 mg/kg 1 - 1,5 tunnin aikana, i.v.) lisättiin c<-adrenosep-toreiden salpaamiseksi pysyväisesti. Joillekin koirille annettiin ei-selektiivistä /4-adrenoseptoriantagonistia, proprano-lolia (0,5 mg/kg"l ja 0,25 mg kg"^h“l, i.v.), toisille koirille annettiin selektiivistä /^-adrenoseptorantagonistia, ICI 118551 (Bilski et ai., 1983) ja (0,2 mg/kg“^h--*-, i.v.). DA2~teseptoreita salpautettiin selektiivisesti joko haloperi-dolilla (Shepperson et ai., 1982), jota annettiin joka tunti (50 pg/kg“l, i.v.) tai erityisellä DA2-reseptorisalpaajalla, domperidonilla (Kohli et ai., 1983) annoksella 0,1 mg/kg~l i.v. ).

Kun oli selvitetty kontrollina käytetty munuaisvasodilatoorinen vaste, dopeksamiinin ja dopamiinin (i.a.) vaikutukset tutkittiin uudestaan DA^-reseptorisalpauksen jälkeen, joka oli aikaansaatu SCH 23390 (Hilditch et ai., 1984) annoksella 10 jjg/kg"! (i.v.). Koeyhdisteen ja dopamiinin annos, joka vaaditaan alentamaan RVR-arvoa 20 %:lla (ED20> laskettiin ennen ja DA^-reseptorisalpauksen jälkeen.

2) DA2-reseptoriaktiiviteetti (kanin korvasuoni)

Dopamiini-DA2-reseptoriagonistinen vaikutus tutkittiin hermoperäisen verisuonen supistuksen inhiboinnilla kanin eristetyn korvasuoneen (Brown & O'Connor, 1981). Keskeinen korvavaltimo leikattiin irti ja pantiin elinkylpyyn, joka sisälti Krebs-Henseleit-liuosta, jonka koostumus oli seuraava: (nM):

NaCl 117,6, KC1 5,4, NaHC03 25,0, CaCl2 2,55, MgS04 1,12, NaH2PC>4 0,9, glukoosi 11,1 ja kaasutettiin 5 %:lla 02:lla lämpötilassa 37°c. Liuos, jolla myöskin huuhdeltiin valtimo määrällä 3 ml/min“l, sisälsi propranololia (10“^M) ja kokaiinia (5 x 10“^M) /3-adrenoseptoreiden ja neuronaalikatekoliamiinin -* imeytymisen estämiseksi. Joissakin kokeissa kokaiinia jätettiin ie 82238 pois neuronaalin imeytymisen vaikutuksen selvittämiseksi. Verisuonen supistus, joka aikaansaatiin sähköstimuloinnilla, 1-3 Hz, 0,5 ms pulssin pituus jännitteellä 70 V, 10s joka 2.5 min), aikaansai lyhyitä supistusjaksoja (suureni huuhtelu-paineessa). Kokeissa käytettiin standardi DA2~reseptorianta-gonistina 6,7-ADTN (2-amino-6,7-dihydroksi-l,2,3,4-tetra-hydronaftaleenia). Jokaista antagonistia lisättiin kylpyyn 1.5 min ennen stimulointia ja annosta kasvatettiin jokaisen vastauksen jälkeen kumuloidun annosvasteen saamiseksi. Agonis-tin vaikutusta tutkittin ainakin 20 min. DA2-reseptoriantago-nistin metoklopramidin (2,5 x 10“^M, Hope et ai., 1978) tai sulfiriidin (10“^M, Brown & O'Connor, 1981) esikäsittelyn jälkeen. Koeyhdisteen ja 6,7-ADTN:n vaikutuksia tutkittiin uudelleen ilman antagonistia joissakin kokeissa vasteiden toistettavuuden kokeilemiseksi.

3) fti-adreseptoriaktiivisuus (marsun eteiskammio) /?>l-adrenoreseptoriagonistin aktiivisuus määrättiin spontaani-sen eteiskammiosupistustiheyden lisäyksenä propranololin (10“^M) antagonismina. Eteiskammio poistettiin koirasmarsuista ja annettiin supistua spontaanisesti 2 g:n diatsolisen jännityksen alaisena (Krebs-Henseleit liuoksessa (95 % 02^5% 37°C) joka sisälsi kokaniinia (5 x 10"^m) imeytymisen estämiseksi. Isomeerinen supistus mitattiin Grass-vahvistimella, joka yhdistettiin kardiotakometriin. Koeyhdisteitä lisättiin kumu-loituvasti suoraan kylpyyn, joka sisälsi eteiskammion isoprena-liinin vasteen tutkimuksen jälkeen. Isoprenaliinisupistus taltioitiin sekä koeyhdisteen se määrä, joka vaadittiin lisäämään isoprenaliinin maksimiarvo 50 %:lla. Vaikutus on annettu verrattuna isoprenaliiniin. Koeyhdisteen maksimiteho on annettu suhteessa isoprenaliinin maksimiarvoon ominaisaktiviteetin (IA) saamiseksi.

>1 i7 82238 4) /^-adrenoseptoriaktiiviteetti (marsun ilmatorvi) ^2-adrenoseptorin agonistinen vaikutus tutkittiin marsun eristetyssä henkitorvessa, joka oli pantu 25 ml kylpyyn, joka sisälti (Krebs-Henseleit liuosta (95 % 02:5 % CC>2r 37°C). Henkitorvet kiinnitettiin Grass-voima-antureihin isometrisen venymisen taltioimiseksi ja asetettiin 2 g:n vetojännitykseen. Kylpy sisälsi atenololia (4 x 10“®M) ja fentolamiinia (10~^M) ja <X-adrenoreseptorin salpaamiseksi. 17 o(-östradioli (5 x 10"^M) esti sekä neuronaalin että /3-ekstra-neuronaalin imeytymismekanismin (Sait, 1972). Kudoksiin annettiin toistuvasti ylisuuri annos salbutamolia (10“5M) ja pestiin useita kertoja, jolloin saatiin aikaan pysyvä spontaaninen jäntevyys. Salbutamolia lisättiin tämän jälkeen kumulatiivisesti kunnes aikaansaatiin maksimaalinen jännityksen laukeaminen. Jännityksen muodostuksen jälkeen edellä esitetty menetelmä toistettiin koeyhdisteellä ja maksimaalinen jännityksen laukeaminen mitattiin lisäämällä yliannos salbutamolia. Koeagonisteilla aikaansaatu jännityksen laukeaminen on annettu prosentteina salbutamolilla aikaansaadusta maksimaalisesta jännityksen laukeamisesta. Koska salbutamoli päinvastoin kuin isoprena-liini, on /32-sPesifinen, ja 6 kertaa vähemmän aktiivinen kuin isoprenaliini, voidaan aktiviteetti isoprenaliinin suhteen laskea. Vaikutus on annettu suhteessa isoprenaliiniin ja koeyhdisteen maksimivaikutus on annettu ominaisaktiivisuutena suhteessa salbutamoliin ja näin myös isoprenaliiniin.

Tulokset - reseptroselektiivisuus DA^-, DA2~, /&i~ ja /^-agonistiaktiivisuus tutkittiin julkai suissa FI 54703, GB 1 475 375 ja tässä patenttihakemuksessa FI 822630 kuvatuille yhdisteille. DA^- ja DA2_tehosuhteita tutkittiin, jolloin dolomiinia käytettiin standardina ja lisäksi laskettiin DA^:DA2 aktiivisuus. Samalla tavalla selvitettiin A- ja /?,- ie 82238 tehosuhteet, jolloin isoprenaliini oli standardiyhdiste ja laskettiin ΡΑχ: /42 aktiivisuus.

Sydänvaivojen hoidossa DA^-reseptoriagonistiominaisuus on erittäin tärkeä, koska se johtaa jälkirasituksen pienenemiseen ja parantaa munuaisverenkiertoa sekä eritystoimintoja. Muiden reseptoreiden ylitehokas toiminta DA^-reseptorien tehokkuuteen verrattuna voi johtaa ongelmiin. Esimerkiksi ylitehostettu DA2-teseptoristimulointi aiheuttaa oksentamista, ylitehostettu βχ-adrenoreseptoristimulointi aiheuttaa ei-toivottua tiheä-lyöntisyyttä ja rytmittömyyttä, ja ylitehostettu /^"adreno-reseptoristimulointi johtaa veren ohitukseen luustolihaksissa ja lihasvapinaan. Pieni määrä DA2~reseptori- ja /^-adreno-reseptoristimulointia on kuitenkin pidetty edullisena, koska se saattaa kiihdyttää jälkikuormituksen pienetymistä.

DA1/DA2- ja DA^/ /32-suhteet pitäisi näin ollen olla DA^-resep-toriominaisuuksien puolella ja osoittaa yhdisteiden käyttökelpoisuus akuuttisten verentungosta aiheuttavien sydänvaivojen hoidossa.

Taulukossa 1 esitetyt tulokset osoittavat, että keksinnön mukaan valmistetuilla yhdisteillä on erittäin hyödylliset DA1/DA2- ja ϋΑχ//32-suhteet. Sitävastoin US 1 475 375 esimerkin 5 mukaisilla yhdisteillä ja FI 54703 esimerkin 1 mukaisilla yhdisteillä ei ole havaittavaa DA^-aktiivisuutta ja UK 147 535 esimerkin 1 mukaisilla yhdisteillä on tuskin havaittavaa DA^-akti ivisuutta.

Il Lähde Esim. DA]_ DA2 Pi j$2 DA1/DA2 DAi/^2 UK 1475375 1 0.06' heikko NA NA - i9 822 38 TAULUKKO 1 5 m 0.8 KA KA - FI 54703 1 NA NA 0.02 0.5 FI 822630 1 1.23 0.32 IA=0.1 0.05 3.84 24.6 2b 1.58 1.23 heikko 0.05 1.28 31.6 IA=0.1 4 6.31 12.6 KA 0.025 0.5 252 5 10 2.0 KA 0.02 5 500 8 0.79 0.32 NA 0.003 2.47 263 11b 4.0 0.8 KA 0.03 5 130 12 0.33 0.17 heikko 0-004 1.94 83 (n=16) (19) IA=0.1 (24) (n=ll) 14 0.44 0.1 KA 0.0006 4.4 730 (n=3) 15c 0.25 0.03 NA 0.002 8.3 125 15j 0.8 2.0 0.0001 0.01 0.4 80 15p 0.5 KA IA 0.01 DA^ 50 : selektiivinen 21 1.0 0.32 heikko 0.02 3.13 50 .* IA=0.1 22 6.3 0.2 0.003 0.05 32 130 IA=0.32 23b 2.0 7.9 NA 0.002 0.25 1000 23e 0.6 6.3 - 0.02 0.1 30 ^ NA = ei aktiivinen; heikko = < 0,0001, : : IA = ominaisaktiivisuus 20 82238

Kirjallisuusviitteet

Bilski, A J, Halliday, S E, Fitzgerald, J D & Wale, J L (1983).

J Cardiovasc Pharmac., 5,430-437.

Brown, RA, Hall, J C, Humphries, R G, O'Connor, S E, Smith, GW &

Verity, A (1983). Acta Pharmaceutica Suecica, Suppl. 2 195-197.

Brown, R A & O'Connor, S E (1981). Br. J. Pharmac. 73 189 P.

Hilditch, A; Drew, G M;& Naylor, R J; (1984) Eur. J. Pharmac., 97, 333-334.

Hope, W, McCulloch, M W, Rand, M J & Story, D F (1978).

Br. J. Pharmac., 64, 527-537.

Kohli, J D, Weder, A B, Goldberg, L I & Ginos, J Z (1980).

J. Pharmac. exp. Ther., 213, 370-374.

McNay, J L & Goldberg, L I (1966). J. Pharmac. Exp. Ther., 151, 13-31.

Sait, PJ (1972). Eur. J. Pharmac., 20 329-340.

: Shepperson, N B, Duval, N & Langer, S Z (1982).

Eur. J. Pharmac. 81, 627-635.

Stereokemial1iset nimitykset on annettu seuraavan ohjeen mukaisesti: Appendix IV, selection of Index Names for Chemical 2i 82238

Substances from the Chemical Abstracts 1977 Index Guide, kappaleet 202-212.

Absoluuttisen stereokemian määritys perustuu Helmchen'in et ai havaintoihin: (a) Tet. Letter 3073 (1972), (b) ibid 1527 (1974), (c) ibid 1417 (1977), ja McDermed: Proceedings of the Symposium on Dopamine Agonists (Stockholm, 1982), Swedish Pharmaceutical Press.

E simerki t

Esimerkki 1 (R S )-2,21/1,6-heksaanidiyylibisamino/-bis-/l,2,3,4-tetra-hydro-5,6-naftaleenidioli/ ( a ) N-/l,2,3,4-tetrahydro-5t6-dimetoksi-2-naftylideeni/-(R)-1-fenyylietyyliamiini 1, 2 , 3,4-t et rahyldro-5,6-dimetoks i-2-t et ra Ion in (20,6 g) ja (R )-1-fenyyli etyyliamiinin (14 ml) liuosta kuivassa tolueenissa (200 ml) kuumennettiin refluksoiden 4 tuntia poistamalla koko ajan muodostunut vesi. Seos haihdutettiin, * jolloin jäljelle jäi ruskeaa öljyä (30 g) M 309.

(b) (RS A RR)1,2,3,4-tetrahydro-5,6-dimetoksi-N-(1-fenyylietyyli) naftaleeniamiini-hydrokloridi

Vaiheen a) imiinin (28 g) liuos kuivassa etanolissa (250 ml) hydrattiin Adam'in katalyytillä (1 g) ilmakehän paineessa ja huoneen lämpötilassa, kunnes vetyä ei enää havaittu kuluvan (noin 2 päivää).

Liuos suodatettii ja haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi öljyä, joka liuotettiin ylimäärään etanolipitoista suolahappoa. Liuos haihdutettiin tummaksi kiinteäksi aineeksi, joka : puhdistettiin hiertämällä kylmän isopropanolin (50 ml) kanssa. Näin saatiin väritöntä kiinteää ainetta (23 g).

22 82238

Edelliset diastereomeeriset amiinit erotettiin HPL-kromatograa-fisesti (High Pressure Liquid Chromatography) silikapy1väässä eluoimalla seoksella, joka sisälsi trietyyliamiinia petrolieet-teri-dikloorimet aan issa (1 %, 4:1).

Kunkin diastereomeerin vapaa emäs muunnettiin hydrokloridisuo-lakseen ja kiteytettiin diastereomeeriseItä puhtaudeltaan yli 99,8-prosenttiseksi (vahvistettu HPL-kromatograa fisesti).

bl Ensiksi eluoitunut diastereomeeri 0,5 g, sp. 265-267° b2 Toiseksi eluoitunut diastereomeeri 6,0 g, sp. 297° haj.

(c) S(-) lt2,3,4-tetrahydro-5.6-dimetok8i-2-naftaleeniamilni-hydrokloridi

Amiinin bl (6,95 g) liuos kuivassa metanolissa (400 ml) hydrattiin 10 % Pd/C katalyytillä (2 g) ilmakehän paineessa ja huoneen lämpötilassa 24 tunnin aikana. Liuos suodatettiin ja suodos haihdutettiin kiinteäksi aineeksi, joka kiteytyi Λ 9 □ etanolisa värittöminä prismoina (3,8 g) sp. 270 /ct/^ s -60,1 (C = 0,15 CHjOH).

(d) R( + ) l,2,3,4-tetrahydro-5t6-dimetoksi-2-naftaleeniamiini-hydrokloridi

Amiinin b2 (6,95 g) liuos kuivassa metanolissa (500 ml) hydrattiin 10 % Pd/C katalyytillä (2 g) ilmakehän paineessa ja huoneen lämpötilassa 78 tunnin aikana. Liuos suodatettiin ja suodos haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi kiinteätä ainetta, joka kiteytyi etanolissa värittöminä prismoina (3,5 g), sp. 26o° /a/*8 = +58,6 (C = 0,2 CHjOH) (e) (S) Metyyli-6-(1.2.3.4-tetrahydro-5.6-dimetoksi-2-naftaleeniamino)-6-okso-heksanoaatti

Metyyli 5-(klooriformyyli)pentanoaattia (1,8 g) lisättiin tipottain sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi amiinia vaiheesta (c) (2,43 g) ja tr ietyy liamiinoa (2,8 ml) kuivassa 23 82238 dikloorimetaanissa (100 ml). Liuosta kuumennettiin refluksoiden 1 tunti. Jäähdytetty liuos pestiin laimealla suolahapolla, laimealla natriumbikarbonaatti liuoksella ja suolaliuoksella, orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin värittömäksi kiinteäksi aineeksi, joka kiteytettiin tolueeni/petrolieetteristä värittöminä hiutaleina (3,2 g) sp. 115-116° /a/** = -38,6 (C = 0,17 CH-jOH).

(f) (5) 6-(1,2,3,A-tetrahydro-5,6-dimetoksi-2-naftaleeniamino)- 6-okso-heksaanihappo

Liuosta, joka sisälsi vaiheen (e) esteriä (3,0 g), metanolia (50 ml) ja 10 - pros en11is ta natriumhydroksidiliuosta (4 ml), re fluksoitiin 1 tunti. Liuos haihdutettiin, jäähdytettiin ja tehtiin happameksi laimealla suolahapolla. Sakka liuotettiin kloroformiin, pestiin suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi kiinteätä ainetta, joka kiteytyi etyyliasetaatti/petroli-

o 2 A

eetteristä värittöminä prismoina (2,5 g) sp. 147-149° /a/£ = -40,7 (C = 0,15 CH-jOH).

(9 ) R*,S )-N,N*-bis/lt2t3t4-tetrahydro-5,6-dimetoksi-2-naftyyli/-heksaani-l,6-diamidi

Vaiheen (f) hapon (1,1 g) ja N,N'-karbonyylidi-imidatsolin (0,53 g) liuosta kuivassa dik1oorimet aanissa sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Lisättiin vaiheen (d) amiinin (0,68 g) /vapaa emäs/ liuos kuivassa dikloorimetaanissa (50 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia.

Saatu sakka liuotettiin uudelleen kloroformiin ja orgaaninen ) faasi pestiin laimealla suolahapolla, laimealla n atriumbikar - . bonaa11i1iuokse11 a ja suolaliuoksella. Orgaaninen faasi _· kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin värittömäksi kiinteäksi aineeksi, joka puhdistettiin suodatta- o 2 5 maila kuumasta metanolista (1,37 q) sp. 256-258 /o/q = + 0,1 (C = 0,14 CH30H/CHC13 50/50) (h ) (R*.S*)-NtNl-bis/lt2,3tA-tetrahydro-5t6-dimetok3i-2- naftyyli/-heksaani-l,6-diamiini-dihydrokloridi 24 82238

Vaiheen (g) bis-amidin (1,3 g) liuosta kuivassa tetrahydrofuraa-nissa (400 ml) sekoitettiin lisättäessä boraania tetrahydrofu-raanissa (50 ml, IM liuos). Liuosta kuumennettiin refluksoiden typpikaasukehässä 24 tuntia. Jäähdytettyyn liuokseen lisättiin metanolia (200 ml) ja haihdutettiin, jolloin saatiin tahmeaa kiinteää ainetta. Lisättiin metanolipitoista suolahappoa ja suspensiota kuumennettiin refluksoiden 4 tuntia. Liuos haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi väritöntä kiinteää ainetta, joka kiteytyi metanolista värittöminä prismoina /1,19 g) sp.> 260° /a,'*5 = -0,5 (C = 0,2 H20) .

(i) (R*.S*)-2.21Γ1.6-heksaan idivvlibisaminor-bis-ll.2.3.4-tetrahvdro-5.6-naftaleenidioli1

Vaiheen (h) bis-amiinin (1,05 g) liuosta 40-prosenttisessa vesipitoisessa bromivetyhapossa (50 ml) kuumennettiin refluksoiden 2 tuntia typpikaasukehässä. Liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin metanolista, jolloin saatiin otsikkoyhdisteen dihydrobromidia värittöminä prismoina (0,70 g) sp.>250° /<χ/£θ = -1,2 (+ 0,4) (C = 0,18 H20).

Esimerkki 2

Seuraavat yhdisteet valmistettiin samanlaisilla menetelmillä kuin mitä on kuvattu esimerkissä 1: (a) rR-(R*R*)1-2.2'-H.6-heksaanidivvlibisaminor-bis-ll.2.3.4-tetrahydro-5.6-nafta1eenidio1il dihvdrobromidi sp. >2 6 0° /o/*4 = +55,0 (C = 0,24, H20) (b) fS-(R*R*)l-2.2'-r1.6-heksaanidiyylibisaminor-bis-11.2.3.4-tetrahydro-5.6-nafta 1eenidio 1i1 dihydrobromidi 25 82238 sp.>260° /α/24 = "5Θ»1 = °»18» H2°^·

Esimerkki 3 2.2’-(1 .6-heksaanidiyyl ibisamino)-bis-( 1 .2.3.4-tetrahvdro-5.6-nafta 1een idϊο1τ) ( a ) N,Nl-bis-(l,2f3,4-tetrahydro-5t6-dimetoksi-2-naftyyli)hek-saan i-1, 6-diamidi A dipoyy likloridin (1,1 g, 0,006M) liuos kloroformissa (15 ml) lisättiin tipottain liuokseen, joka sisälsi 1,2,3,4-tetra-hydro-5,6-dimetoksi-2-aminonaftaleenia 82,5 g, 0,012M) ja trietyyliamiina (1,4 g, 0,014M) kloroformissa (15 ml).

Seosta sekoitettiin 1 tunti, sammutettiin lisäämällä vettä ja orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin jäljelle jäi kiinteää ainetta, joka kiteytettiin metanolista, jolloin saatiin haluttua amidia 2,0 g (63 %) sp. 223-5°.

(b) N,N *-b is-(1.2.3.4-tetrahydro-5.6-dimetoksi-2-naftvv1i)-heksaan i-1.6-diamiini-dihvdrokloridi

Vaiheen (a) amidin (2,0 g) suspensiota sekoitettiin typen alla huoneen lämpötilassa kuivassa tetrahydrofuraanissa (250 ml), jolloin samalla lisättiin ruiskusta 10 ml IM bora ani/tetrahydro furaanikompleksia. Saatua seosta kuumennettiin refluksoiden 3 tuntia, jäähdytettiin ja lisättiin vielä 10 ml boraanikompleksia. Seosta kuumennettiin refluksoiden yön yli, jona aikana muodostui kirkas liuos. Seos jäähdytettiin ja lisättiin varovasti metanolia. Liuos haihdutettiin kuiviin. Jäännökseen lisättiin metanolia ja liuosta kiehutettiin 30 minuuttia. Liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin eetteriin, joka sisälsi muutamia tippoja etanolia. Tähän liuokseen lisättiin ylimäärä eetteripitoista kloorivetyä ja saostunut aine erotettiin suodattamalla, pestiin hyvin kuumalla etanolilla ja kuivattiin, jolloin saatiin haluttua 26 82238 amiini-hydrokloridia 1,9 g (87 %) sp. 280° (haj.).

(c ) 2,2 * -(1,6-heksa anidiyylibisamino)-bis-(l,2,3,4-tetrahydro- 5,6-näftaleenidioli) dihydrobromidi

Vaiheen (b) dimetoksiamiin in (1,8 g, 0,003M) suspensiota 48-prosenttisessa vesipitoisessa bromivedyssä (BO ml) kuumennettiin refluksoiden 3 tuntia typen alla. 45 minuutin kuluttua muodostui lyhytaikaisesti liuos, mutta melkein välittömästi alkoi muodostua valkoista kiinteää ainetta. 3 tunnin kuluttua seos jäähdytettiin ja kiinteä aine erotettiin suodattamalla.

Se pestiin kuumalla metanolilla, liuotettiin metanoli/veteen ja liuos käsiteltiin hiilellä, suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin. Otsikkoyhdiste saatiin dihydrobromidi-suolana 1,1 g (57 ?») sp. 250°.

Analyysi:

Saatu: C, 49,7; H, 6,1; N, 4,2; Br, 24,7¾ ^26^36^2^4’ laskettu, kun 1,5 moolia H^O (4,3 5) C, 49,6; H, 6,5; N, 4,4; Br, 25,4¾

Esimerkki 4

Seuraava yhdiste valmistettiin samalla tavoin kuin sitä n n k i m/ a 1111 psimprlii sqä 3; 2,2'-(1.6-heksaamdivv1ibisamino)-bis-(1.2.3,4-tetrahvdro-6.7-naftaleenidioli) dihvdrobromidi sp 260°

Esimerkki 5 /R(R,R )/( + )- 7,7'-/l,6-heksa anidiyyIibis(aminometyleeni)/-bis(bisyklo/4.2.0/-okta-lt3,5-t r ieeni-2,3-di oii) (a) (+)-2,3-bis(fenyylimetoksi)bisyklo-/4.2.0/-okta-l,3,5-trieeni-7-karboksyylihapon S-(-)-l-fenyylietyyliamidien synteesi .ia erottaminen 27 82238 (+)-2,3-bis-(fenyylimetoksi)-bisyklo-/4.2.0/-okta-l,3,5-trieeni-7-karboksyy1ihappo (40,0 g, 0,11 moolia) kuivassa tetrahydrofuraanissa (500 ml) käsiteltiin typen alla 5°:ssa Ν,Ν'-karbonyylidi-imidatsolilla (20,8 g, 0,13 moolia).

Reaktioseosta pidettiin 3 tuntia 5°:ssa ja lisättiin tipottain S-(-)-1-fenyy1ietyy1iamiinia (15,3 g, 0,125 moolia). Liuos pidettiin 2 tuntia 20°C:ssa ja sen jälkeen lisättiin vettä ja di k 1oorimet aan ia. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin laimealla suolahapolla, vesipitoisella bikarbonaati1 la ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kiinteäksi aineeksi (47,3 g). Tämä amidiseos erotettiin preparatiivise1la korkeapaine-nestekromatografiällä silikalla käyttäen etyyliasetaatin ja petrolieetterin seoksia. Saatiin kaksi jaetta ja kiteytettiin etyyliasetaatista: Vähemmän polaarinen di as tereomeeri: /S-(R*,S*)/-N-(l-fenyyli-etyyli)-2,3-bis(fenyylimetoksi)-bisyklo-/4.2.0/-okta-l,3,5- trie eni-7-karboksiamidi, sp. 186-188°, /a/D = +1,9° (c = 0,3, CHClj), 6CH3 (CDClj) = 1,39 p.p.m.

# *

Polaarisempi diastereomeeri: /S — (R ,R )/-N-(l-fenyyli-etyyli)-2,3-bis-(fenyylimetoksi)-bisyklo-/4.2.0/-okta- 1,3 , 5-trieeni-7-karboksamidi, sp. 171-173°, /α/β = + 25,6° (c = 0,3, CHClj), 6CH^ (CDC13)=1,45 p.p.m.

b) /S-(R ,S )/-N-(l-fenyylietyyli)-2,3-bis(fenyylimetoksi)-bisyklo-/4.2.0/-okta-l,3t5-trieeni-7-metaaniamiini-hydro- k1 or idi

Vaiheen (a) /S — (R ,S )/-amidi (13,2 g, 2,85 millimoolia) kuivassa tetrahydrofuraanissa (330 ml) typen alla käsiteltiin IM boraanilla tetrahydrofuraanissa (140 ml, 140 millimoolia) ja kiehutettiin refluksoiden 5 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin metanolia ja met anolipitoista kloorivetyä ja seosta sekoitettiin yön yli. Liuottimet haihdutettiin ja jäännös hierrettiin kuivan eetterin kanssa, jolloin saatiin /S-(R ,S )/-amiini-hydrokloridia valkoisina kiteinä (10,5 g), 28 82238 sp. 171-173° 6(CDC13) 6,80 (lH.,d ) ,6,60( 1H , d ) .

c) Γ1S-Γ 1R*riR*[7S*(7S*)mi-N,N'-bis-f 1-fenvvlietvvl i1-N.N' -bisT(2.3-b i s(fenvy 1imetoks i)bi syk1or4.2.0l-okta-1.3.5-tr ieeni- 7-yy1i)-metvv1i1-heksaanidiamidi

Adipoyylikloridin (0,915 g, 5 millimoolia) liuos dikloorimetaa- nissa (40 ml) lisättiin tipottain liuokseen, joka sisälsi # # edellä saatua vaiheen (b) /S-(R ,S )/-amiini-hydrokloridia (4,84 g, 10 millimoolia) ja trietyyliamiin ia (3,03 g, 30 millimoolia) dikloorimetaanissa (80 ml). Seosta sekoitettiin yön yli 20°C:ssa ja kaadettiin sen jälkeen veteen. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vesipitoisella suolahapolla, vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin värittömäksi kiinteäksi aineeksi (4,8 g, sp. 48°).

d) /1S-/1R -/1R -/1R /7S (7S )//// 1,6-heksaanidiyylibis-/N-(l-fenyylietyyli)-2,3-bis(fenyylimetoksi)-bisyklo/4.2.Q/-okta-1.3,5-trieeni-7-metaaniamiini/dihydrokloridi /1S-/1R -/1R /7S (7S )////-bis-amidi (4,86 g, 4,8 millimoolia) tetrahydrofuraanissa (100 ml) käsiteltiin typen alla IM boraanilla tetrahydrofuraanissa (24 ml, 24 millimoolia) ja sen jälkeen kuumennettiin refluksoiden 6 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin metanolia ja metanolipitoista kloorivetyä ja liuosta sekoitettiin yön yli ja haihdutettiin kuiviin. Kun jäännöstä hierrettiin kuivan eetterin kanssa, saatiin diamiini-dihydrok1 oridia (4,6 g), joka hajoaa sulamatta yli 90°:ssa.

e) LR ![.(_+) -7,7'-Γ 1 .e-heksaan-idivvli'bisf ami nomety 1 een i )1-bis(bisyk_1o[4.2.0 ] -okt a-J , 3.5-tr i eeni -2.3-d io 1 i )dihvdrok lor idi -· Edellä saatua /1S-/1R*/1R*/7S*(7S#)////-diamiini-dihydro- kloridia (1 g) ravisteltiin seoksessa, joka sisälsi etanolia 29 8 2 2 3 8 (20 ml) ja et i kkahappoa (2 ml), ja 10 % pa 1 la dium/hiili-kata lyyt-tiä (0,1 g), 3 ilmakehän ve.typa ineessa ympäröivässä lämpötilassa 72 tuntia. Seos suodatettiin ja suodoskakku uutettiin kuumalla vedellä. Haihduttamalla vesi saatiin ( +)-dia miini -dihydrokloridia (0,3 g), sp. 235° (haj.), /a/j^ =+12,4° (C = 0,15, H20).

Esimerkki 6

Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavoin kuin mitä on kuvattu esimerkissä 5: # * (a) lähtemällä esimerkin 5a mukaisesta /S-(R ,R )/ amidista, rs-(R*.R*)1-7,7'-r T.6-heksaanidiyy1ibis(aminometv1eeni)1-bis(bisyk1or4.2.0 T-okta-1.3.5-tr ieen i-2.3-dioli-dihydro-klor idi sp. 235° (haj.), /a/™ 0 -11,8, (C=0,15, H20).

* * (b) lähtemällä esimerkin 5a mukaisten /S-(R ,S )/ ja # * /S-(R ,R )/ amidien seoksesta, raseeminen ja meso (R»S* )-7.7'-Γ1.6-heksaanidivv1 ibis(amino-metvleeni)-bis(bisvk1o-r4.2.Ol-okta-1.3.5-trieeni-2.3-dioli1 dihydrokloridi sp. 240° (hajoaa).

Esimerkki 7

Raseeminen .ia meso (R*.S*)-7.7 *-ΓΊ.6-heksaanidiyy1ibis(amino-metyleeni)-bis(bisvk1ο-Γ4.2.01-okta-1.3.5-trieeni-2.3-dio1i1 (a ) Raseeminen ja meso (R S )-N ,N *-heksamety1eeni-bis- 2,3-bis(fenyylimetok9i)bisyklo-/4.2.0/-okta-lt3.5-trieeni- 7-karboksamidi/ 3o 82238 2,3-bis-(fenyylimetoksi)-bisyklo-/4.2.0/-okta-l,3,5-trieeni- 7-karboksyy 1 ihappoa (0,72 g) liuotettiin diklooi-imetaaniiin (40 ml) ja jäähdytettiin -5°:een ja lisättiin trietyyliamiinia (0,31 ml). Tähän lisättiin tipottain 10 minuutin aikana etyyliklooriformaatin (0,19 ml) liuos kuivassa dikloorimet äänissä (2 ml). Liuosta sekoitettiin 1 tunti -5°:ssa ja lisättiin heksaani-1,6-diamiinia (0,11 g) ja seos lämmitettiin 4 tunniksi huoneen lämpötilaan. Reaktioseos pestiin vedellä, 2N suolahapolla, 2N natriumhydroksidi1iuoksella ja suolaliuoksella, kuivattiin (Na2S0^) ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin puhdistettua bis-amidia (0,43 g) sp. 155-9°.

# * (b) Raseeminen ja meso (R ,S )-7,71-/1,6-heksaanidiyyIibis (aminometyleeni)-bis(bisyklo-/4.2.0/-okta-lt3,5-trieeni-2,3- dioli/-dihydrokloridi

Esimerkin 7(a) tuote käsiteltiin esimerkeissä 5(d) ja 5(e) kuvatuilla menetelmillä, jolloin saatiin otsikon yhdiste dihydrokloridisuolana, sp. 240° (hajoaa).

Esimerki 8 7-/6-(2 — fenyylietyyliamino)heksyyliamino/metyylibisyklo /4.2.0/-okta-l,3,5-trieeni-2.3-dioli (a) N-(2-fenyylietyyli)-Nl-//2t3-bis-(fenyylimetoksi)bisyklo-/4.2.0/-okta-l,3,5-trieeni-7-yyli)metyyli/ heksaani-l,6-diamidi 6-okso-6-(2-fenyylietyyliamino)heksaanihapon (1,25 g) ja N,N'-karbonyy1idi-imi datsoi in (0,9 g) liuosta kuivassa di k 1oorimet aanissa (25 ml) sekoitettiin 2 tuntia 20°:ssa jo sen jälkeen lisättiin 2,3-bis(fenyylimetoksi)bisyklo-/4.2.0/-okta-l,3,5-trieoni-7-metaaniamiini-hydrokloridin (1,9 g) ja trietyy1iamiinin (0,5 g, 0,7 ml) liuos kuivassa dik loorimet aanissa (20 ml). Seosta sekoitettiin 2,5 tuntia 20°:ssa ja lisättiin vettä (50 ml). Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin laimealla suolahapolla, vesipitoisella natriumbi 31 82238 karbonaatilla ja suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi haluttua diamidia värittömänä kiinteänä aineena (2,3 g), sp. 152-155°.

(b) N-(2-fenyy1ietyy1i)-N'-[[2.3-bis(fenvy 1imetoksi)bisvk 1o-Γ4.2.01-ok ta- 1,3,5- tr ieeni-7-vv 1 i Tmetvv 1Π-Ι. 6-heksaamdi-ami ini-dihvdrokloridi

Aliotsakkeen yhdiste valmistettiin esimerkin 8(a) tuotteesta käyttämällä menetelmää 5(d), sp.>250°.

(c ) 7-/6-(2-fenyylietyyliamino)heksyyliamino/metyylibisyklo /4.2.0/-okta-l,3,5-trieeni-2,3-dioli-dihydrokloridi

Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkin 8(b) tuotteesta dihydrok1 oridisuolan a käyttämällä esimerkin 5(e) menetelmää, sp. 208-210°.

Esimerkki 9

Seuraava yhdiste valmistettiin samanlaisella menetelmällä kuin mitä on kuvattu esimerkissä 8: 7-/6-/2-(3,4-dihydroksifenyyli)etyyliämin o/heksy yli amino/ metyylibisyklo/4.2.0/-okta-lt3,5-trieeni-2,3-dioli-dihydro-kloridi, sp. 217° (hajoaa).

Esimerkki 10 7-/6-(2-fenyy1ietyyliamino)heksyyliamino/metyylibisyklo /4.2.0/-okta-l,3,5-trieeni-3t4-dioli (a) N-/(3.4-dimetoksibisyklo-/4.2.0/-okta-l,3t5-trieeni-7-yyli)metyyli/-Nt-(2-fenyylietyyli)heksaani-1.6-diamidi 6-okso-6-(2-fenyylietyyliaminoJheksaanihappoa (8,65 g) liuotettiin kuivaan tetrahydrofuraaniin (220 ml) inertissä kaasukehässä ja jäähdytettiin 0-5°:een. 5 minuutin aikana 32 82238 lisättiin N ,N-karbonyylidi-imidatsolia (6,12 g) ja seosta sekoitettiin 3 tuntia 0,5°:ssa. Lisättiin peräkkäin 3,4-di-metoksibisyklo-/4.2.0/-okta-l,3,5-trieeni-7-metyyliamiini-hydrokloridia (7,98 g) ja trietyyliamiinia (4,85 ml) ja seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Saatu valkoinen sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin kuivalla eetterillä ja kuivattiin tyhjiössä 50°:ssa. Tuote kiteytettiin propan-2-olista, jolloin saatiin valkoista kiinteää ainetta, 8,77 g, sp. 150-152°.

(b) N-/(3,4-diroetoksibisyklo-/4.2.0/-okta-1.3.5-trieeni-7-yyli)metyyli)-Nl-(2-fenyylietyyli)-heksaani-1.6-diamiini-dihydrokloridi

Doraani-tetrahydrofuraanikompleksin 1-moolinen liuos (75,5 ml) lisättiin vaiheen (a) tuotteen (8,0 g) liuokseen tetra-hydrofuraanissa (160 ml) inertissä kaasukehässä. Liuosta kuumennettiin refluksoiden yön yli, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja lisättiin varovasti metallia (50 ml). Kun kuohuminen oli kokonaan lakannut, lisättiin met ano li pi toista kloorivetyä (50 ml) ja seosta refluksoitiin 1 tunti. Suspensio haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin kiinteätä valkoista ainetta, joka kiteytettiin vesipitoisesta etanolista valkoisiksi neulasiksi, 688 g, sp. 258-9°.

(c) 7-/6-(2-fenyylietyyliamino)heksyyliamino/metyylibisyklo /4.2.Q/-okta-1.3,5-tiieeni-3.4-dioli-dihydrobromidi

Vaiheen (b) tuote (3,25 g) liuotettiin kuivaan dik loor imet aan iin (10 ml) ja jäähdytettiin -78°:een. Lisättiin booritribromidia (3,5 ml) ja liuosta sekoitettiin 3 tuntia -78 0:ssa ja 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Lisättiin metanolia (noin 25 ml) ja seos haihdutettiin kuiviin. Saatu valkoinen kiinteä aine kiteytettiin kuivasta metanolista, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä dihydrobromidisuo 1 an a, 2HBr, sp. 210-4° ; (haj . ) .

33 82238

Analyysi: ^23^32^2^2’ " 11

Teoreettinen:C = 52,08?i, Η = 6,42?ί, N = 5,28?i, Br = 30,19?i;

Saatu: C = 51,69?i, Hs6,29?i, Ns5,llS, Br = 30,16?i.

Esimerkki 11

Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavoin kuin mitä on kuvattu esimerkeissä 5 ja 10: (a) (7.7'-Γ1.6-heksaanidivv1i bi s (aminometv1eeni)l-bis-bisyk1o-Γ4.2.01-okta-1.3.5-tr ieeni-3.4-dioli)-dihvdrobromid i sp. 226° (hajoaa).

(b) 7-/6-/2-(3,4-dihydroksifenyyli)etyyliamino/heksyyliamino/ mety y li bisyklo /4.2.0/-okta-1,3,5-trieeni-3,4-dioli dihydro-bromidi sp. 100-105°.

Esimerkki 12 4-/2-(6-(2-fenyylietyyliamino)heksyyliamino)etyyli/-l,2-ben ts eenidioli (a) N-/2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli/-N'-(2-fenyylietyyli/-hek-saan i-1,6-diamidi 6-okso-6-(2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyliaminoheksaanihapon (9,3 g) ja N,N'-karbonyylidi-imidatsolin (4,90 g) liuosta kuivassa dikloorimetäänissa (300 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Lisättiin 2 - fenyyli etyyliamiin in (3,8 ml) liuos dikloorimet aanissa (50 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia.

Liuos pestiin 2N suolahapolla, vedellä, 5-prosenttisella vesipitoisella n atriumbikärbonaa11iliuokse 1 la ja vedellä. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi kiinteää ainetta, 34 8 2238 joka kiteytettiin etanolista (11,38 g), sp. 183-184°.

(b) N-/2-(3,4-dimetok3ifenyyli)etyyli/-Nl-/2-fenyylietyyli/-heksaani-lt6-diamiini-dihydrokloridi

Vaiheen 12(a) diamidituotteen (4,94 g) liuosta kuivassa tetrahydrofuraanissa (150 ml) sekoitettiin typpikaasukehässä samalla, kun lisättiin diboraania tetrahydrofuraanissa (48 ml IM liuosta). Liuosta kuumennettiin refluksoiden 24 tuntia.

Jäähdytettyyn liuokseen lisättiin metanolia (100 ml) ja seos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin metanolipi-toiseen suolahappoon (100 ml) ja kuumennettiin refluksoiden 1 tunti. Liuos haihdutettiin ja kiinteä aine kiteytettiin metanolista (4,90 g), sp. 283-285°.

(c ) 4-/2-(6-(2-fenyylietyyliamino)heksyyliamino)etyyli/- 1.2- bentseenidioli-dihydrobromidi

Vaiheen (b) diamiinituotteen (4,75 g) liuosta 48-prosenttisessa vesipitoisessa bromivetyhapossa (70 ml) kuumennettiin refluksoiden typpikaasukehässä 3,5 tuntia. Jäähdytettäessä muodostunut kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä dihydrobromidi-suolana, (3,1 g), sp. 227-228°.

Esimerkki 13 4-/2-(6-(2-(4-aminofenyyli)etyyliamino)heksyyliamino)etyyli/- 1.2- bentseenidioli (a) N-/2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli/-Nl-/2-(4-nitrofenyyli)-etyyli/-heksaani-lt6-diamiini-dihydrokloridi

Aliotsakkeen yhdiste valmistettiin esimerkin 12(b) menetelmällä, sp. 153-155°.

35 82238 ( b) N-/2-(3t4-dimetol<sifenyyIi)etyyli/-Nl-/2-(4-aminofenyy·. li)etyyli/-heksaani-l,6-diamiini-trihydrokloridi \l aiheen (b) tuotteen (1 g) liuos liuotettiin et an olin (50 ml) ja etikkahapon (25 ml) aeokseen ja hydrattiin palladiumka-talyytillä 2,15 kp/cm paineessa ja huoneen lämpötilassa.

Vedyn" kulutuksen lakattua reaktioseos lämmitettiin ja katalyytti poistettiin suodattamalla. Suodos haihdutettiin kuiviin ja lisättiin kloorivetykaasun liuosta metanolissa. Saatu liuos haihdutettiin kuiviin ja kiinteä aine hierrettiin eetterin kanssa (0,8 g), sp.^250°.

(c) 4-Γ2-(6-(2-(4-aminofenyyli)etyyli aminoIheksyyliamino)-etvyl i1-1 .2-bentseenidioli-trihvdrobromidi

Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 12(c) menetelmällä vaiheen (b) tuotteesta trihydrobromidisuo 1ana, sp. > 250°.

Esimerkki 14 4-/2-(6-(2-(4-kloorifenyyli)etyyliamino)heksyyliamino)etyyli/- 1,2-bentseenidioli (a) N-/2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli/-Nl-/2-(4-kloorifenyyli) etyyli)-heksaani-l,6-diamidi

Aliotsakkeen yhdiste valmistettiin käykttämällä esimerkin 12(a) menetelmää, sp. 167-169°.

(b) N-/2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli/-N'-/2-(4-kloorifenyyli) etyyli/-heksaani-l,6-diamiini

Aliotsakkeen yhdiste valmistettiin käyttämällä esimerkin : 12(b) menetelmää, sp. 260°.

(c) 4-/2-(6-(2-(4-kloorifenyyli)etyyliamino)heksyyliamino)-etyyli/-l,2-bentseenidioli-dihydrobromidi

Otsikkoyhdiste valmistettiin dihydrobromidisuolana esimerkin 12(c) menetelmällä, sp. 172-174°.

36 8 2 2 3 8

Esimerkki 15

Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavoin kuin mitä on kuvattu esimerkeissä 12, 13 ja 14: (a) 4-/2-(6-fenyyliamino)heksyyliamino)etyyli/-l,2-bentseeni-dio1i-dihydrobromidi, sp. 216-218°.

(b) 4-/2-(6-fenyylimetyyliamino)hek8yyliemin o)etyyli/-!,2-bentseenidioli-dihydrbromidi, sp. 176-178°.

(c) 4-(2-(6-(3-fenvvlipropyy1iaminolheksyy1iaminoletyyΊ i- 1.2- bentseenidioli-hvdrobromidi. sp. 158-160°.

(d) 4-/2-(6-(4-f en yy 1 ibutyy li amino ) h eksyy li a mi no )etyyli- 1.2- bent3eenidioli-dihydrobromidi, sp. 196,5-199°.

(e) 4-/2-(6-amino-heksyyliamino)etyyli/-l,2-bentseenidioli-dihydrbromidi, sp. 201-202°.

(f) 4-/2-(6-di-n-propyyliamino)heksyyliamino)etyyli/-l,2-bentseenidioli-dihydrobromidi, sp. 164-165°.

(g) 4-/2-(6-(N-metyyli-2-fenyylietyyliamino)heksyyliamino)-etyyli/-!,2-bentseenidioli-dihydrobromidi, sp. 167-169°.

(h) 4-Γ 2-(6-(2-fenyy1ipropyy1i ami no)hek syy 1i ami no)etyy1i1- 1.2- bentseenidioli-dihvdrobromidi. sp. 135-137°.

(i) 4-/2-(6-(2-(4-nitrofenyyli)etyyliamino)heksyyliamino) etyyli/-1.2-bent3eenidioli-dihydrobromidi< sp. 164° haj.

(j) 4-[2-(6-(2-(4-hydroksifenyyli)etvv1iaminolheksyyli ami no 1-etvvlil-1.2-bentseenidioli-dihydrobromidi. sp. 260°.

(k) 4-/2-(6-(2-(4-metyylifenyyli)etyyliamino)heksyyliamino)-etyyli/-1.2-bentseenidioli-dihydrobromidi, sp. 195° haj.

(l) 4-/2-(6-(2-(4-pyridinyyli)etyyliamino)heksyyliamino)-etyyli/-1.2-bentseenidioli-trihydrobromidi, sp. 197-8°.

(m) 4-Γ 2-(6-(4-metyy 1 ip i peräisi ny yl i )heksyv1 iaminoletvvl -i ~|- 1.2- bentseenidioli-trihydrobromidi. sp. 197-8°.

(n) 4-/2-(N-metyyli-6-(4-metyylipiperatsinyyli)heksyyli-amino)etyyli)-l,2-bentseenidioli-trihydrobromidi. sp. 187-90°.

(o) 4-/2-(4-(2-fenyylietyyliamino)butyyliamino)etyyli/_ 1.2- bentseenidioli-dihydrobromidi, sp. 251-5° (haj.).

37 8 2 2 3 8 (ρ) 4-ϊ2-(6-( 1.2.3.4-tetrahVdro-2-naftvvIiaminolheksvv1i amino)-etvvli1-1.2-bentseenidiolι-dihvdrobromidi. sp. 224-6°.

(q) 4-Γ 2-(8-(2-fenvy 1ietvvliami no)oktvv1iamino)etvv1i)-1.2-bentseenidioli-dihvdrobromidi. sp. 229-30°.

(r) 4-Γ 2-(N-metvv1i-6-(N‘-metvv 1 i-2-fenyylietvvliamino)-heksyyli ami no) etwli 1-1 .2-bentseernd-ioli-dihydrobromidi. sp. 186-8°.

Esimerkki 16 4-/2-(6-(2-hydroksi-2-fenyylietyyliamino)heksyyliamino ) etyyli/-1,2-bentseenidiol i N-(2-hydroksi-2-fenyylietyyli)-N'-/2-(3,4-bis(fenyylimetoksi)-fenyyli ) etyyli/heksaani-1,6-diamidin (3,48 g), joka oli valmistettu samalla tavoin kuin mitä on kuvattu esimerkissä 12(a), liuosta kuivassa tetrahydro furaanissa (100 ml) sekoitettiin typpikaasukehän alla samalla, kun lisättiin diboraania tetrahydrofura anissa (30 ml IM liuosta) ja sen jälkeen liuosta kuumennettiin refluksoiden 6 tuntia. Jäähdytettyyn liuokseen lisättiin metanolia (100 ml) ja seos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin metanolipitoiseen suolahappoon (100 ml) ja kuumennettiin refluksoiden 18 tuntia. Liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin o taikkoyhdiste11ä dihydrokloridi-suolana, värittömiä prismoja (1,3 g), sp. 188-9°.

Esimerkki 17 4-Γ 2-(N-metvv1i-6-(di-n-propyy1iamino)heksyy1i ami no)-etyv1i1-1 . 2-bentseen i dio1i (a) N-/2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli/-N-metyyli-N,N'-di-n- 38 8 2 2 38 propyyli-heksaani-l,6-diamidi ^ N-/2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli/-N'-N-di-n-propyyli-heksaani- 1,6-diamidin (3,9 g) liuos kuivassa dimetyyliformamidissa (20 ml) lisättiin öljyttömään natriumhydridin (0,24 g) suspensioon kuivassa dimetyy1iformamidissa (20 ml). Seosta kuumennettiin 1 tunti 70°:ssa. Jäähdytettyyn suspensioon lisättiin metyylijodidia (0,75 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia.

Seos haihdutettiin kuiviin, liuotettiin etyyliasetaattiin ja orgaaninen faasi pestiin laimealla suolahapolla, laimealla natriumbikarbonaattiliuoksella ja suolaliuoksella. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettii ja haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi ruskeata öljyä (3,8 g) M+ 406.

(b) N — Γ 2- f 3.4-dimetoks i fenyy1i)etw Ί i1-N-metvv1i —N *.N'-di-d-propyy1i-heksaani-1.6-diami ini-dihvdroklor idi

Aliotsakkeen yhdiste valmistettiin vaiheen (a) tuotteesta esimerkin 12(b) menetelmällä, sp. 130-132°.

(c ) 4-/2-(NI-metyyli-6-(di-n -propyy 1 iamino)heksyyliamino) etyyli/-!,2-bentseenidioli-dihydrobromidi

Otsikkoyhdiste valmistettiin dihydrobromidisuolana vaiheen (b) tuotteesta esimerkin 12(c) menetelmällä, sp. 97-99°.

Esimerkki 18 t 4-r2-r4-hydroksi-6-(2-fenyy1ietyy1i ami no)-heksyy1i ami nolot yy1il-1.2-bentseenidioli (a) N-(2-fenyylietyyliamino)-tetrahydro-5-okso-2-furaani-aset amidi

Etyy1 ikiooriformaa11ia (4,15 g, 3,7 ml) lisättiin tipottain 39 82238 ja sekoittaen -10-asteiseen tetrahydro-5-okso-2-furaanietikka-hapon (5,5 g) ja trietyyliamiinin (3,8 g, 5,3 ml) liuokseen kuivassa dikloorimetäänissa (75 ml) ja seosta sekoitettiin 45 minuuttia. Lisättiin 2-fenyylietyyliamiinia (4,6 g) kuivassa dikloorimetaanissa (25 ml) ja reaktioseosta pidettiin 18 tuntia 20°:ssa. Liuos pestiin natriumbikarbonaattiliuoksella, suolahapolla ja vedellä, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin, jolloin saatiin haluttua laktoni-amidia (3,5 g) vaaleana kermanvärisenä kiinteänä aineena, sp. 83-85° eetterin kanssa hiertämisen jälkeen.

(b) 3-hydroksi-Nl-/2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli/-N-/2-f enyy1ietyyli/he ksaani-l,6-diamidi

Laktoni-amidia vaiheesta (a) (3,45 g) ja 2-(3,4-dimetoksife-nyy1i ) etyy1iamiin ia (2,54 g) kuumennettiin yhdessä 1 tunti typen alla 100°:ssa. Sulate jäähdytettiin ja hierrettiin eetterin kanssa ja saatu kiinteä aine kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin haluttua diamidia (5,1 g), sp. 158-160°.

(c) 6-/2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyliamino)-l-(2-fenyyli-etyyliamino/-3-hek8anoli-dihydrokloridi

Diamidi vaiheesta (b) (3,4 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (150 ml) käsiteltiin typen alla IM boraanitetrahydrofuraanilla (40 ml) ja kiehutettiin refluksoiden 4 tuntia. Liuos jäähdytettiin, lisättiin etanolia (25 ml) ja koko seos haihdutettiin kuiviin. Jäännös otettiin metanolin (50 ml) ja kyllästetyn metanoiipitoisen kloorivedyn (50 ml) seokseen ja sekoitettiin 18 tuntia 20°:ssa. Liuotin haihdutettiin ja jäännös hierrettiin eetterin kanssa, jolloin saatiin dihydrokloridia (2,7 g) valkoisena kiinteänä aineena, joka hajoaa sulamatta yli 240°: ssa.

(d) 4-Γ 2-r4-hvdroksi-6-(2-fenvvlietvvliami no)-heksvv1iamino]-etvvli1- 1.2-bentseenidioli-dihvdrobromidi 40 82238

Dihydrokloridi vaiheesta (c) (2,2 g) kuivassa dikloorimetaa-nissa (100 ml) käsiteltiin trietyyliamiini 1la (1,3 ml, 0,94 g) ja sekoitettiin typen alla 15 minuuttia. Saatu suspensio jäähdytettiin -70°:een, lisättiin booritribromidia (2,2 ml, 5,85 g) ja seoksen annettiin lämmetä ympäristön lämpötilaan sekoittaen 18 tunnin aikana. Lisättiin metanolia 810 ml), saatu liuos haihdutettiin kuiviin ja kiinteä jäännös kiteytettiin uudelleen 2-propanolissa, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (2,2 g) dihydrobromidisuolana, värittömiä neulasia, sp. 137-139°.

Esimerkki 19 4-/2-/6-/2-(4-kloorifenyyli)etyyliamino/heksyyliamino/-etyyli/-!,2-bentseenidioli-dihydrokloridi 4-/2-/6-/2-(4-kloorifenyyli)-etyyliamino/heksyyliamino/-etyyli/- 1,2-bentseenidioli-dihydrobromidi (3,0 g) liuotettiin minimimäärään vettä ja lisättiin kyllästettyä natriumbikarbonaattia, kunnes liuoksen pH oli noin 8. Saostunut vapaa emäs pestiin jääkylmällä vedellä ja suspendoitiin' väkevään suolahappoon ja sekoitettiin lievästi lämmittäen, kunnes hienojakoinen valkoinen aine oli kokonaan korvannut tahmean materiaalin. Suspensio jäähdytettiin jäillä ja suodatettiin ja sakka kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin otsikon dihydrokloridia (2,0 g) valkoisina kiteinä, sp. 186-188°.

Saatu Cl: 23,0255, dihydrokloridille laskettu Cl: 22,93¾.

Esimerkki 20 4-/2-/6-(2-fenyylietyyliamino)heksyyliamino/etyyli/-l,2-bentseenidioli-dihydrokloridi

Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 19 menetelmällä vastaavasta dihydrobromidi suo 1 asta, sp. 219-219,5°.

Esimerkki 21 4i 82238 1 .2.3.4-tetrahydro-2-r6-(2-fenvv1 ietyy) i ami no) heksyy 1 i am i no 1 -5.6-naftaieenidio1i ( a ) 6-okso-6-(2-fenyylietyyliamino)heksaanihappo

Adipiinihapon monomeeries ter1ä (24 g, 0,15 moolia) liuotettiin kuivaan dikloorimet aan iin (500 ml) ja jäähdytettiin jäävedessä. Lisättiin trietyyliamiinia (22,3 ml, 0,16 moolia) ja sen jälkeen etyy1iklooriformaatin (14,3 ml, 0,15 moolia) liuos di k 1oorimetaanissa (50 ml). Tämä liuos lisättiin 30 minuutin aikana. Saatua suspensiota sekoitettiin 30 minuuttia ja 30 minuutin aikana lisätiin 2 - fenyy1 ietyy1iamiin in (18,8 ml, 0,16 moolia) liuos di k 1oorimetäänissa (50 ml) ja saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Reaktioseos pestiin 2N vesipitoisella suolahapolla (2 x 200 ml), 10-prosent-tisella vesipitoisella n a tr iumka rbona a tt i 1 iuok9e 1 la (200 ml) ja vedellä ja haihdutettiin tyh.jiöS9ä , jolloin saatiin puhdistamaton ta amidoesteriä. Tätä kiinteätä ainetta kuumennettiin 1 tunti refluksoiden yhdessä kaliumhydroksidin (0,52 g, 0,17 moolia) liuoksen kanssa vedessä (300 ml). Jäähdytetty liuos pestiin eetterillä (200 ml), tehtiin happameksi ja kiinteä aine eristettiin suodattamalla ja kuivattiin tyhjiössä, jolloin saatiin haluttua amidohappoa (26,1 g, sp. 113-4°. Puhdistamaton happo puhdistettiin kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatista (sp. 114-6°).

(b) N-/l,2,3,4-tetrahydro-5t6-dimetoksi-2-naftyyli/-Nl-/2-fenyy1ietyyli/heksaani-l,6-diamidi 6-okso-6-(2-fenyyli etyy1iamino)heksaanihapon (2,49 g) ja karbonyy1 id-imidatsolin (1,62 g) liuosta kuivassa dikloori-metaanissa (100 ml) sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa typpikaasukehässä. Lisättiin 1,2,3,4-tetrahydro-5,6-dimetoksi- 2-aminonaftaleenin (2,07 g) liuos dikloorimet aanissa (20 ml) ja liusota sekoitettiin huoneen lämpötilassa IB tuntia.

Liuos pestiin laimealla suolahapolla, laimealla natriumkarbo-naatti1iuoksella ja vedellä. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin, jo Iloin jäljelle jäi ali otsakkeen yhdistettä. Tämä kiteytyi isopropanolista värittöminä .hiutaleina (3,8 g), sp. 191-193°.

42 82238 (c) N-/l,2,3,4-tetrahydro-5,6-dimetoksi-2-naftyyli/-Nl-/2-f enyylietyyli/he ksaani-l,6-diamiini-dihydrokloridi

Vaiheen (b) tuotteen (3,5 g) ja boraani-tetrahydrofuraanikomplek-sin (32 ml) liuosta kuivassa tetrahydrofuraanissa (200 ml) kuumennettiin refluksoiden 24 tuntia typpikaasukehän alla.

Liuos jäähdytettiin, lisättiin metanolia (100 ml) ja liuos haihdutettiin kuiviin. Jäännöksen liuosta metanoli/suolahapossa kuumennettiin refluksoiden 5 tuntia. Liuos haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi kiinteätä ainetta, joka kiteytyi metanolis-ta värittöminä prismoina (2,3 g), sp. 265°.

(d) 1.2.3.4-tetrahydro-2-Γ6 -(2-fenw 1ietyy1 ianvinolheksyy 1 i-amino1-5.6-naftaleenidioli-dihydrobromidi

Vaiheen (c) tuotteen (2 g) liuosta vesipitoisessa bromivetyhapos-sa (20 ml) kuumennettiin refluksoiden 4 tuntia hitaan typpivir-ran alla. Liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä dihydrobromidi-suolana, värittömiä prismoja (2,0 g), sp. 240-242°.

Esimerkki 22 1.2.3.4-tetrahvdro-2-r6-(2-(3.4-dihvdroksi fenvv1i)etvv Hamino)-heksvvliamino1-5.6-nafta1een i d io1i (a) N-/l,2,3,4-tetrahydro-5,6-dimetoksi-2-naftyyli/-Nt-2-(3t4-dimetoksifenyyli)etyyliheksaani-l,6-diamidi

Aliotsakkeen yhdiste valmistettiin esimerkin 21(a) menetelmällä, sp. 172-174°.

43 82238 (b) N-/l,2>3,4-tetrahydro-5,6-dimetoksi-2-naftyyli/-Nl-/2-(3t4-dimetoksifenyyli9etyyli/heksaan i-1,6-diaroiini-dihydrokloridi

Aliotsakkeen yhdiste valmistettiin vaiheen (a) tuotteesta esimerkin 21(b) menetelmällä, sp. 260°.

(c) l,2,3,4-tetrahydro-2-/6-(2-(3,4-dihydroksifenyyli)-etyyli)aminoheksyyli/amino-5t6-naftaleenidioli-dihydrobromidi

Otsikkoyhdiste valmistettiin vaiheen (b) tuotteesta dihydro-bromidisuolana esimerkin 21(c) menetelmällä, sp. 270°.

Esimerkki 23

Seuraavat yhdisteet valmistettiin samanlaisilla menetelmillä kuin mitä on kuvattu esimerkissä 21: (a) l,2,3,4-tetrahydro-2-/6-(2-(3.4-dihydroksifenyyli) etyyli)aminoheksyyli/amino-6,7-naftaleenidioli-dihydrobromidi. sp. 258-260°.

(b) l,2,3,4-tetrahydro-2-/6-(2-fenyylietyyli)aminoheksyyli/ amino-6.7-naftaleenidio1i-dihydrobromidi. sp. 266-268°.

(c) 1.2.3.4-tetrahydro-2-r 8-(2-fenvylietyyli)amino-oktyylil-amino-5.6-nafta1eenidio1i-dihydrobromidi. sp. 248-252°.

(d) 1.2.3.4-tetrahydro-2-r8-(2-(3.4-dihydroksifenvv1i)- etyyli)amino-oktyy1ilamino-5.6-nafta1eenidio1i-dihydrobromidi, sp. 260°.

Esimerkki 24 N,N,-bis-(l,2,3,4-tetrahydro-5,6-dimetoksi-2-naftyyli)heksaa-ni-l,6-diami ini-dihydroklor idi l,2,3,4-tetrahydro-5,6-dimetoksi-2-naftaleeniamiini-hydroklori- 44 8 2 2 3 8 dia (4,87 g) asetonitriili ssä .(100 ml) lisättiin hitaasti yhden tunnin aikana sekoitettuun kaliumkarbonaatin (3,0 g) suspensioon 1,6-dibromiheksaanin (2,44 g) refluksoitavassa liuoksessa asetonitrii1issä (100 ml). Kun lisäys oli suoritettu, jatkettiin refluksointia 24 tuntia, liuoksesta poistettiin epäorgaaniset suolat suodattamalla ja suodos haihdutettiin tyhjiössä öljyksi. Kromatogra foi ma 11 a silikalla ja eluoiden kloroformi smetanoli11a (95:5) saatiin eetteripitoisen kloorivedyn kanssa hiertämisen jälkeen 1,15 g (20%) otsikkoyhdistettä, sp. 275° (haj.).

Esimerkki 25 4-/2-(6-(2-fenyylietyyliamino)heksyyliamino)etyyli/-l,2-bentsee- nidioli-bis-(2-metyylipropionaatti)-dihydrokloridi

Isobutyryylibromidia (12 g) lisättiin 4-/2-(6-(2-fenyylietyyli -amino)heksyyliamino)etyyli/-l,2-bentseenidioli-dihydrobromidin (4 g) sekoitettuun liuokseen tr ifluorietikkahapossa (100 ml). Liuosta sekoitettiin sen jälkeen huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Ylimääräinen liuotin haihdutettiin ja jäännös käsiteltiin natriumbikarbonaattiliuokaella. Emäksinen seos uutettiin perin pohjin kloroformilla. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin värittömäksi öljyksi, josta saatiin valkoista sakkaa käsiteltäessä sitä eetteripitoisella suolahapolla. Valkoinen sakka kiteytettiin uudelleen, jolloin saatiin otsikkoyhdiste etanolista värittöminä prismoina (2,8 g), sp. 232-234°.

Esimerkki 26

Seuraavat yhdisteet valmistettiin samanlaisilla menetelmillä kuin mitä on kuvattu esimerkissä 25: (a) 4-Γ2-(6 - (2-fenvvlietvvliaminolheksyyliamino)etyy1i1-1,2-bentseenidioli-bis-bentsoaatti-dihvdrokloridi. sp. 230°.

«5 82238 (haj. ).

(b) 4-r2-(6-(2-fenyv1ietvvliamino)heksvvTiam-ino)etvv1i1-1.2-bentseem'dioli-bis-asetaatti-dihvdrobromidi. sp. 229-230°.

Esimerkki 27

Bis(fenyylimetoksi)N-/2-(3,4-dihydroksifenyyli)etyyli/ Nl-/2-fenyylietyyli/-l,6-heksaanidiyyli-bi3-karbamaatti 4-/2-(6-(2-fenyylietyyliamino)heksyyliamino)etyyli/-l,2-bentseenidi oi in (4,2 g) suspensio 10-prosenttisessa booraksin vesiliuoksessa (4 g 40 mlrssa) säädettiin pH-arvoon 9 2N natriumhydroksidi 1iuokse1la. Suspensiota sekoitettiin 4 tuntia. Lisättiin bentsyyliklooriformaattia (2,2 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2,5 tuntia.

Suspensio tehtiin happameksi ja vesifaasi uutettiin eetterillä. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin öljyksi, öljy puhdistettiin kroma to graa f i ses t i si likageelil lä eluoiden dikloo r imet aan i/5?o metanolilla, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä vaaleankeltaisena öljynä (2,0 g) MS m/e 624.

Esimerkki A Farmaseuttiset formulaatiot

Intravenöösit formulaatiot 1. Esimerkin 12 yhdiste 1?ί paino/tilavuus N at r i ummet ab i su lfiitti 1?ί paino/tilavuus

Natriumkloridi 0,106¾ paino/tilavuus

Vesi 100?o':iin 2. Esimerkin 12 yhdiste 1¾ paino/tilavuus N a t r iumme t ab i su lfiitti 0,1 ?ί paino/tilavuus

Natriumedetaatti 0,01¾ paino/tilavuus

Natriumkloriudi qs isotoniseksi

Vesi 100¾ i i in 46 82238 3. Esimerkin 12 yhdiste 1¾ paino/tilavuus N atriumvetyfosfaa11i 0,94¾ paino/tilavuus

Natriumfosfaatti 0,24¾ paino/tilavuus

Natriumkloridi 0,295¾ paino/tilavuus

Vesi 100?i:iin.

Claims (2)

47 822 38

1 Ria R2a 0Ρχ jossa Ria, R2a, R4, R5, ja Pi ja P2 tarkoittavat vastaavasti samaa kuin edellä, jonka jälkeen tarvittaessa poistetaan suoja-ryhmä (t) 50 82238 ja haluttaessa muunnetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

1. Menetelmä valmistaa farmakologisesti vaikuttavia dihydroksi-fenyylietyylidiamiineja, joiden kaava I on Di- NCH2 - X — CH2N -D2 | I (I) H H jossa Di on kaavan II mukainen ryhmä / Rs NfX \\—CHR4CHR3 - di) jossa R3, R4 ja R5 tarkoittavat kukin vetyä tai R3 ja R5 muodostaa ketjun -CH2CH2- ja R4 on vety tai R4 ja R5 voivat muodostaa ketjun -CH2-, ja R3 on vety, X on ketju -(CH2)n~» n on kokonaisluku 4-6, D2 on 3-fenyylipropyyli, fenetyyli tai 2-(4-kloorifenyyli)-etyyli, tai D2 on kaavan lii mukainen ryhmä ^ R12 (Η0)·”^ΓΛ F' 'V- CHBUCHR10- (III) jossa RlO ja Ri2 muodostaa ketjun -CH2-CH2- ja Rn on vety tai R11 ja r12 muodostaa ketjun -CH2- ja R10 on vetV· 48 82238 m on O, 1 tai 2; ja sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, tunnettu siitä, että: a) pelkistetään selektiivisesti kaavan IV mukainen yhdiste DLa— N CTX — X — CT2N — D2a I I (IV) R^a R2a jossa sekä että T2 ovat H2 tai O edellyttäen, että ainakin toinen ryhmistä ja T2 on O, R^a ja R2a tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai suojaryhmää, kuten esim. bentsyylioksikarbonyyliryhmää tai ryhmää -CH(C6H5)CH3, D^a on kaavan V mukainen ryhmä {f ^ pi° vTA (r \\— CHR4CHR3- (V) p2o *=/ jossa R3, R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, Pl ja P2 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai suoja-ryhmää, kuten esim. 1-6 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, (C6H5)CH2-, (CH3)2CHCO-, CH3C0- tai (C6H5)CO-ryhmää D2a tarkoittaa samaa kuin D2, paitsi että läsnäoleva hydroksi ryhmä(t) toisistaan riippumatta voivat olla suojattu suojaryh-mällä, kuten esim. D^ajn yhteydessä mainittu ryhmä, ja tarvittaessa poistetaan tämän jälkeen suojaryhmät, jolloin saadaan vastaava kaavan I mukainen yhdiste, 49 82238 b) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa d2 on identtinen ryhmän Di kanssa yhdiste, jonka kaava VII on Lich2 - X — CH2L2 (VII) jossa I4 ja L2f jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat poistuvia ryhmiä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava VIII on Dia - NH (VIII) Rib tai sen happoadditiosuolan kanssa, jossa kaavassa Rib on vety tai ryhmä, joka kykenee lisäämään typen nukleofiilisuutta, kuten ryhmä -CHtCgi^JCHj ja tarvittaessa poistetaan tällaiset suoja- tai typen nukleo-fiilisuutta lisäävät ryhmät kaavan I mukaisen yhdisteen muodos-tamiseks i, c) muodostetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa D2 on identtinen ryhmän Di kanssa ja kummatkin Rj-ryhmät ovat vetyjä, pelkistämällä selektiivisesti kaavan X mukainen yhdiste v ^ R5>a σ' CHR4CONCH2 - x - ch2ncochr4-v P o I I \=j=>OP2 (x)

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan I mukainen yhdiste on 4-[2-(6-(2-fenyyli-etyyliamino)heksyyliamino)-etyyli]-l,2-bentseenidioli tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola. li 5i 82238