PT93844A - Processo para a preparacao de derivados de fenetanolamina - Google Patents

Description

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Este invento relaciona-se com derivados da fenetanolamina, que têm uma acção estimulante nos B2~adrenoreceptores, com o processo para a sua preparação, com as composições farmacêuticas que os contêm e com a sua uti^ lização na medecina.

Por conseguinte, o presente invento fornece compostos de fórmula geral:(I) R1 w-chch2nhcxch2och2y-a (I) QH R2 e seus sais e seus solvatos fisiológicamente aceitáveis, em que R e R , cada um, independentemente, representam um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C, -, com a condição de que a soma total dos átomos de carbono em R e R não é superior a 4; X representa uma ligação ou um grupo alquileno η, alcenileno C2 η ou alcinileno ^ e Y representa uma ligação ou um grupo alquileno g, alcenileno ^2-Ç, ou alcinilen° C2_6' Com a con” dição de que a soma total de átomos de carbono em X e Y não é superior a 10; W representa um grupo

Cl 3 > em que Z representa um grupo R (CH9) , onde g é 0,1 ou 2 e Rw L q é um grupo R4C0NH-, R4NHC0NHT R^NSO^H-, RgSO^NH ou -OH; 4 5 R e R cada um, representam um átomo de hidrogénio ou um gru po alquilo C1_3; g R representa um grupo alquilo R é um átomo de cloro ou o grupo -CF,; A representa um grupo alquilo C ^g ramificado ou linear, um cicloalquilo Cg_g, um dos quais pode ser saturado ou insatura do, ou um grupo alcoxiC^ g, com a condição de que a soma total dos átomos de carbono em A e Y é menor do que 5.

Será de apreciar que os compo£ tos de fórmula geral (I) possuem pelo menos um átomo de carbo no assimétrico. Os compostos de acordo com o invento incluem assim todos os enantiómeros, diasteréo-meros e suas misturas incluindo racematos. Os compostos em que o átomo de carbono no grupo -CH(OH)- está na configuração R, são os preferidos.

Como aqui usado, o termo alce-nileno inclui ambas estruturas cis e trans.

Por conveniência, cada um de 12 r * R e R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo. 1 2

Em particular, R e R ambos representam convenientemente áto mos de hidrogénio. A cadeia X pode ser, por exemplo, -(CH2)4~, -(CH2)2CH=CH-, -(CH2)2C=C-, -CH=CH(CH2)2- ou CH26íCCH2-, A cadela Y pode ser, por exemplo, uma ligação, -ch2~, -(οη2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH=CH- ou -CH2C=C-,

Preferencialmente a soma total dos átomos de carbono nas cadeias XeYéde4a9, inclusivé. Por conveniência o número de átomos de carbono na cadeia X é 4.

Na definição de W nos compostos de fórmula (I), Z pode convenientemente representar, por exem pio, HOCH2-, HCOCH2-, HCONH-, NH2CONH- ou CH3S02NH-, W pode representar, por exemplo: H0X HO hoch9 \ \ Z\ // \\ // \\ / — \ HO—· ,·— , • • HO—· \ . / • \_ . / w // / HO Cl FgC HCONH \ 3 \ - · ·, „· • // w // w // H2N—· •— , H,N—· • , HO_· \ _ _/ 2 \ ./ \_ • / / •_ Ci Cl CH3502NH^ • _m / " ^ HO—·. •_ w •— ou / •-·

Por conveniência, W representa um grupo: hoch2^ HO—/ \ \\ / ou •_· ch3so2nh^ HD— \

•-· -8-

0 grupo A pode ser, por exemplo -CH^, -CH(ÇH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH2CH3, -(CH2)3CH3, - -CH(CH2CH3)2, ciclopentilo, ciclo-hexilo, -OCH3, -OCH2CH3, -0(CH2)2CH3, - 0(CH2)3CH3, -0(CH3)^ ou -OCH(CH3)2. Por conveniência, A representa ciclo-hexilo ou -o(ch2)3ch3.

Compostos preferidos de acordo 1 2 com o invento são aqueles em que R e R , cada um, representam um átomo de hidrogénio e W representa um grupo hoch2v^ •__ .· „0 // w HU_· \ / •---·

Cl. ch3so2nh ·_·2 \\ // ou HQ_· \ •_9 / — \w /

Cl /

Os compostos de acordo com o invento em que W representa um grupo hoch2^ ·. __· c\ .· ch3so2nh^ •_ un / — \ / — - \ / — ‘ \ HQ_·. •-- ou HO—· •_____ ·. \\ ·_ // ’ _« 2 w • - // .· //

Cl / sao e A representa um ciclo-hexilo ou um grupo -OtGf^), os preferidos.

Os compostos de acordo com o invento, em que R e R são ambos átomos de hidrogénio e a soma total dos átomos de carbono nas cadeias X e Y é 4,5,6,7,8 ou 9 são os preferidos.

Compostos preferidos de acordo com o invento incluem: 0^-///6-72-(ciclopentil) etoxi7hexil7amino7me tilo/-4-hidroxi- 1.3- benzenodimetanol; oJ-///6 - (ciclo-hexilmetoxi )hexil7amino_7metil7-4-hidroxi-l , 3--benzenodimetahol; 0^-///6-72- (ciclo-hexil) etoxiJhexil7amino7 metil7-4-hidroxi- 1.3- benzenódimetanol; (X?·-///6-j3-etilpentil )oxis7hexil7amino_7metil7-4-hidroxi-l ,3--benzenodimetanol; tf.^-//[6-J(4,4-dimetilpentil/oxi7hexil7aminq7metil7-4-hidroxi- 1.3- benzenodimetanol; (X^-///6-(hexil3LoS:i7hexil7aminoJ7-4-hidroxi-l, 3-benzenodimetanol ; N-/5-///6-:72-(ciclo-hexil)etoxi)hexilt7aminp7-l-hidroxi-etil- -2-hidroxifenil/metano-sulfonamida; N~/2-hidroxi-5-7 2-7/5-7( 3-etilpentil) oxi7hexil7 amino7-l-hidro xietil/-fenil7metano-sulfonamida; -10-

-/7/6-(heptiloxi )hexil_7amino,7metil7-4-hidroxi-l ,3-benzeno-dimetanol; 4-hidroxi- ^-///6-7 (5-metil-hexil)oxi7hexil7amino/metil7-l,3-benzenádimetanol; 4-amino-3,5-dicloro-ot-///6-( 4-propoxibutoxi)hexil/amino./metil/ benzenometanol; 4-amino-«v- ///6- (3-butoxipropoxi ) hexil_7aroino_7metil_7-3 ,5-diclo-robenzenometanol; e seus sais e solvatos fisiológicamente aceitáveis.

Sais^fisiológicamente aceitáveis dos compostos de fórmula geral (I) incluem sais de adição ácida, derivados de ácidos orgânicos e inorgânicos, como hidrol cloretos, hidrobromatos, sulfatos, fosfatos, maleatos, tarta-ratos, citratos, benzoatos, 4-metoxi-benzoatos, 2- ou 4-hidro-xibenzoatos, 4-clorobenzoatos, benzeno-sulfonatos, p-tolueno--sulfonatos, naftaleno-sulfonatos, metano-sulfonatos, sulfamaf tos, ascorbatos, salicilatos, acetatos, difenilacetatos, tri-fenilacetatos, adipatos, fumaratos, succinatos, lactatos, glu-| taratos, gluconatcs, tricarbalilatos, hidroxi naftalenocarbó-xilatos e.g. 1-hidroxi ou 3-hidroxi -2-naftalenocarboxilatos, ou oleatos. Exemplos desses sais são sais de metais alcalinos (e.g. de sódio ou de potássio) e sais de metais alcalino terrosos (e.g. de cálcio ou de magnésio), e sais com bases orgânicas (e.g. trietilamina).

Os compostos de acordo com o invento têm uma acção estimulante nos receptores B2-adrenore-ceptores, que para além disso, têm um prefil particularmente vantajoso. A acção estimulante foi demonstrada na traqueia isolada do porquinho da índia, onde os compostos mostraram se] -11-

causadores de relaxação de concentrações induzidas por FGF2a ou por estimulação eléctrica. A duração prolongada da acção também foi observada.

Os compostos de acordo com o invento podem ser usados na terapia ou na profilaxia de condi^ ções susceptíveis de melhoramento por um composto que possui acção estimulante selectiva nos B2~adreno receptores, particu larmente de doenças associadas com a obstrução das vias respi^ ratórias reversível como a asma e bronquite crónica. Outros exemplos de condições, que podem ser aleviados através da admi. nistração de um composto que possui actividade B2 estimulante selectiva são doenças de pele alérgicas e inflamatórias, falha cardíaca por congestão, depressão, trabalho de parto prematuro glaucoma e condições em que existe uma vantagem para baixar a acidez gástrica, par-ticularmente em úlceras pépticas e gástricas .

Deste modo, o invento fornece ainda compostos de fórmulas (I) e seus sais fisiologicamente aceitáveis para serem utilizados como um agente terapêutico activo em particular para o tratamento de condições sujeitas de melhoramentos por um composto que possui acção estimulante selectiva nos I^-adrenoreceptores, por exemplo doenças associa das com a obstrução das vias respiratórias reversíveis.

Num outro aspecto ou num aspecto alternativo, é fornecido um método para o tratamento de uma doença associada com a obstrução das vias respiratórias re versível num mamífero, incluindo o homem, que compreende a admj nistração de uma quantidade de um composto de fórmula(I) ou de um seu sal fisiologicamente aceitável para a manufactura de um medicamento para o tratamento de uma condição que pode ser me- -12- lhorada por um composto que têm actividade estimulante no Bg-adreno receptor selectiva.

Será de apreciar por aqueles que são peritos no ramo, que a referência a tratamento exten de-se à profilaxia assim como ao tratamento de símptomas esta belecidos, nesta memória descritiva. É possível que um composto do invento possa ser administrado ao paciente como produto quím_i co em bruto, mas é preferível apresentar o ingrediente activo como uma formulação farmacêutica.

De acordo, o invento fornece uma formulação farmacêutica que compreende um composto de formulai I) ou um seu sal fisiológicamente aceitável em conjunto com um ou. ir.ais suportes fisiologicamente aceitáveis e, opcionajl· mente, outros ingredientes terapêuticos e/ou profilácticos. Os suporteis) pode(m) ser "aceitáveis" no sentido que é (são) compatíveis com outros ingredientes da formulação e não é (são) prejudiciais ao seu receptor.

Os compostos podem ser formulados numa forma adequada pera a administração por inalação ou por insuflação, ou para administração oral, bucal, parenteral, tópica (incluindo a nasal) ou para adminsiração rectal. A admi^ nistração por inalação ou por insuflação é a preferida.

Para a administração por inalação, os compostos de acordo com o invento são conveniente-mente entregues na forma de uma apresentação em pulverizador -13- de aerossol em embalagens pressurizadas, com a utilização de um agente propulsivo, como diclorodiflurometano, triclorofluo-rometano, diclorotetrafluorometano , dióxido de carbono ou outro gás adequado , ou de um nebulisador. No caso de um aerossol pressurizado a unidade de dosagem pode ser determinada através do fornecimento de uma válvula para entregar uma quantidade me dida.

Em alternativa, para adminiís tração por inalação ou por insuflação, os compostos de acordo com o invento podem ter a forma de uma composição em pó seca, por exemplo uma mistura em pó do composto e uma base em pó ade quada como, lactose ou amido. A composição em pó pode ser cipre sentada na forma de dosagem unitária em, por exemplo, cápsula ou cartuchos de e.g. gelatina, ou em ampolas pela quais o pó pode ser administrado com a ajuda de um inalador ou insuflador.

Para administração oral, a composição farmacêutica pode ter a forma de, por exemplo, comprimidos , cápsulas, em pó, soluções, xaropes ou suspensões pre paradas por meios convencionais, com excipientes aceitáveis.

Para administração bucal, a composição pode ter a forma de comprimidos, em gotas ou pastilhas formuladas num modo convencional. Os compostos do invento podem ser formulados para administração parenteral por injec-ção da dose ou por infusão contínua. A formulação por injecção pode ser apresentada numa forma de dosagem unitária em ampolas ou em recipientes de multi-dose com a adição de conservantes As composições podem teE : essas formas como suspensões, soluções! ou emulsões em veículos aquosos ou oleosos, e podem conter agentes de formulação como agentes de suspensão, de estabeli-zação e/ou dispersão. Em alternativa, o ingrediente activo po- -14-

de estar na forma de pó para reconstituição com um veículo a-dequado, e.g. água livre de pirogene esterelizada, antes de ser utilizada.

Para administração tópica a composição farmacêutica pode ter a forma de unguentos, loções ou cremes formulados numa maneira convencional, com por exemplo uma base aquosa ou oleosa, geralmente com a adição de agen tes de espessamento e/ou solventes adequados. Para a aplicação nasal, a composição pode ter a forma de um pulverizador, formulado por exemplo como uma solução, ou suspensão aquosas ou comc um aerossol com a utilização de um agente propulsivo ade quado.

Os compostos do invento podem também ser formulados em composições rectais como supositórios ou cremes de retenção, e.g. contendo bases para supositórjL os convencionais como manteiga de coco ou outro glicereto.

Quando as composições farmacêuticas acima descritas são para administração oral, bucal, rectal ou tópica, elas podem ser apresentadas numa maneira convencional associada com formas de libertação controlada.

Uma dosagem diária proposta do composto activo, para o tratamento do ser humano, é de 0 ,ΟΟΞ mg a 100 mg que pode ser convenientemente administrada numa ou duas doses. A dose precisa empregue dependerá, naturalmente, da idade e condição do paciente e da via de administração. Por conseguinte, uma dose adequada para administração por inalação é de 0,005 mg a 20 mg, para administração oral é de 0,02 mg a -15- 100 mg, e para administração parenteral é de 0 ,01 mg a 2mg pa ra administração por injecção da dose e de 0 ,01 mg a 25 mg pa. ra administração por infusão*

Os compostos de acordo com o invento podem ser preparados através de qualquer um dos processos conhecidos no ramo para a preparação de compostos de es t *w 12 trutura análoga. Na descrição seguinte, R , R , X, Y, W e A ccd mo definidos para a fórmula geral(I), a menos que de outro modo seja especificado.

Num processo geral (A), o composto de fórmula geral (I) em que é um átomo de hidrogénio pode ser preparado por alquilação. Procedimentos de alquila-ção convencionais podem ser usados.

Deste modo, por exemplo, num processo de alquilação (a), um composto de fórmula geral (I) em que R1 é um átomo de hidrogénio pode ser preparado por alquilação de uma amina de fórmula geral (II): (II) w-chch9nr1r2 L· 1 * * 2 (em que R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo pro- tector e R representa um átomo de hidrogénio) seguido por remoção de qualquer grupo protector, quando presente. A alquilação (a) pode ser efec tuada usando um agente de alquilação de fórmula geral (III):

(III) (em que L é um grupo facilmente libertável, por exemplo, um átomo de halogéneo como cloro, bromo ou iodo, ou um grupo hi-drocarbilsulfoniloxi como metanosulfoniloxi ou p-toluenosulfo niloxi). A alquilação é preferencialmen te efectuada na presença de um agente de lavagem de ácido adequado, por exemplo, bases inorgânicas como carbonato de sódio ou de potássio, bases orgânicas como trietilamina, di-isopropi letilamina ou piridina, ou óxidos de alquileno como óxido de e tileno ou óxido de propileno. A reacção é convenientemente efec tuada num solvente como acetonitrilo ou um éter, e.g. tetrahi-drofurano, uma cetona e.g. butanona, uma amida substituída e. g. dimetilformamida ou um hidrocarboneto clorado e.g. clorofór mioa, uma temperatura entre a ambiente e a temperatura de refluxo do solvente.

De acordo com outro exemplo (b) de um processo de alquilação um composto de fórmula geral (I) em que Rx representa um átomo de hidrogénio, pode ser pre parado por alquilação de uma amina da fórmula geral (II), como previamente definido a excepção de que R é um átomo de hidrogénio ou um grupo convertível a ele sob as condições reaccio-nais com um composto de fórmula geral (IV): -17-

(IV) r coxch2och2y-a na presença de um agente de redução, seguido, guando necessário por remoção de qualquer grupo protector. 9

Exemplos de grupos R adequados convertíveis num átomo de hidrogénio são grupos arilmetilo co mo benzilo, -metilbenzilo e benzi-hidrilo.

Agentes de redução adequados in cluem hidrogénio na presença de um catalisador como paládio, óxido de platina, platina, óxido de paládio, níquel ou rádio de Raney, num suporte como carvão mineral, usando um álcool, e.g. etanol bu metanol, ou um éster, eg. acetato de etilo, ou um éter,e,g. tetrahidrofurano, ou água, como solvente reaccio nal, ou uma mistura de solventes, e.g. uma mistura de dois ou mais dos solventes descritos, a temperatura e pressão normais ou elevadas, por exemplo desde 20 a 100°C e desde 1 a 10 áto-mosferas.

Em alternativa, quando um ou am bos de R e R são átomos de hidrogénio, o agente de redução pode ser hidreto como diborano ou um hidreto de um metal como boro-hidreto de sódio, cianoborohidreto de sódio ou hidreto de alumínio ou de lítio. Solventes adequados para a reacção com estes agentes de redução dependerão no hidreto particular us_a do, mas incluirá álcoois como metanol ou estanol, ou éteres como éter de dietilo ou tetra-hidrofurano. -18- -18- 8 9 , em que R e R são cada um átomos de hidrogénio, é usado, o in

Quando o composto de fórmula(ll) >mos de hidrogénio, é termediário imina de fórmula (V) pode ser formado: (V) w_chch2n=cxch2och2y-a OH R2 A redução da imina, usando as condições descritas acima, seguido, quando necessário, por re moção de qualquer .dos grupos protectores origina um composto de fórmula geral (I).

Num outro processo (B), os compostos de fórmula (I) podem ser preparados através da redução de um intermediário da fórmula geral (VI): R1 W—X1-X2-(jxCH20CH2Y-A (VI) R2 1 2 em que pelo menos um de x ,x , x e y representa um grupo redu tível e o(s) outro(s) tem o significado apropriado da seguinte forma, quando é X1 é -CH(OH)-, X2 é -CH2NR8- em que R8 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector), e x e y são como definidos na fórmula (I), seguido, quando necessário, por remoção de qualquer dos grupos protectores.

Grupos reductíveis adequados in 1 2 , cluem aqueles em que X é um grupo C=0, X é um grupo _Cíl2NRlO - ( em que RlO representa um grupo convertível a hi- -19-

drogénio através de hidrogenação catalítica, -por exemplo um grupo arilmetilo como um grupo benzilo, benz-hidrilo ou -me-tilbenzilo), ou -CONH-, X é um grupo alcenilo ou alcinileno, Y é um grupo alceníleno ou alcinileno. A redução pode ser efectuada usan do agentes de redução convenientemente empregues para a redução de cetona, amidas, aminas protegidas, alcenos e alcinos.

Assim, por exemplo, quando X1 na fórmula geral (II), representa um grupo C=0, este pode ser reduzido a um grupo -CH(OH)-usando hidrogénio na presença de um catalisador como platina, óxido de platina, paládio, óxido de paládio, níquel ou rádio de Raney, num suporte como carvão mineral, usando um álcool e.g. etanol, um éster e.g. acetato de etilo, um éter e.g. tetra-hidrofurano, ou água, como solvente da reacção, ou uma mistura dos solventes, e.g. uma mistura de dois ou mais dos solventes agora descritos, a temperatura e pressão normais, ou elevadas, por exemplo, desde os 20 aos 100°C e desde 1 a 10 atmosferas. Em alternativa, o agente de redução pode ser, por exemplo,um hidreto como um diborano ou um hidreto metálico como hidreto de alumínio de lítio, hidreto de bis(2-metoxi-etoxi) alumínio de sódio, borohidreto de sódio ou hidreto de alumínio. A reacção pode ser efectuada num solvente apropriado, como um álcool e.g. metanol ou etanol, ou um éter como tetrahidrofurano, ou um hidrocarfooneto halogenado como djl clorometano. 2

Quando X na fórmula geral (VI) representa um grupo -CH^NR^- este pode ser reduzido a um gru po -CH2NH- usando hidrogénio na presença de um catalisador, co mo descrito acima. -20- 2 * ',

Quando X na fórmula geral (VI) representa um grupo -CONH-, este pode ser reduzido a um grupo -Cí^NB^- usando um hidreto como um diborano ou um complexo de hidreto metálico como hidreto de alumínio de lítio, num solven te como um éter e.g. tetrahidrofurano ou éter de dietilo.

Quando X e/ou Y na fórmula geral (VI) representa um grupo alcenileno ou alcinileno, este pode ser reduzido a um grupo alquileno, usando hidrogénio na presen ça de um catalisador, como descrito acima.

Em alternativa, quando X e/ou Y : representa um grupo alcinileno, este pode ser convertido a um grupo alcenileno, usando por exemplo hidrogénio e um catalisador de paládio envenenado chumbo em carbonato de cálcio, num solvente como piridina, ou hidreto de alumínio de líbio, num solvente como éter de dietilo, a temperatura abaixa.

Quando é desejado usar um intermediário protegido de fórmula geral (VI) é de particular conve niência usar grupos protectores que são capazes de serem removidos sob condições de redução, por exemplo hidrogénio e um ca talisador, evitando deste modo a necessidade de um passo de desprotecção em separado. Os grupos protectores adequados deste tipo incluem grupos arilmetilo como benzilo, benz-hidrilo e -mefilbenzilo.

No processo de redução anterior, e também na preparação dos intermediários, cuidado deve ser to mado para evitar a utilização de hidrogénio e de um cataliza-dor, quando produtos são pretendidos em que X e/ou Y representam grupos alcenileno ou alcinileno. -21- \

Num outro processo (C), compostos de fórmula (I) podem ser pre: parados através de desprotecção de um intermediário de fórmula geral (VII): R8Ri (VII) WHJHCH2N-CXCH20CH2V^ OH r2 8 em que R é um grupo protector e/ou W contém um(s) grupo(s) pro tectores. 0 grupo protector pode ser qualquer grupo protector convencional como descrito, por exemplo em (111),pág.l2. Deste modo por exemplo, grupos hidróxilo podem ser protegidos por grupos arilmetilo como benzilo, difeni_l metilo ou trifenilmetilo, por grupos acilo como um acetilo, ou como derivados de tetra-hidropiramilo. Exemplos de grupos pro-tectores de amino adequados incluem grupos arilmetilo como ben zilo, -metilbenzilo, difenilmetilo ou trifenilmetilo, e grupos acilo como acetilo, tricloro-acetilo ou trifluoroacetilo. A desprotecção para originar um composto de fórmula geral (I) pode ser efectuada usando técnicas convencionais. Deste modo, por exemplo, grupos arilmetilo podem ser removidos por hidrogenólise, na presença de um catalisador metálico (e.g. paládio em carvão mineral). Grupos tetra -hidropiranilo podem ser clivados por hidrólise, sob condições acídicas. Grupos acilo podem ser removidos por hidrólise com um ácido como ácido mineral e.g. ácido clorídrico, ou uma base como hidróxido de sódio ou carbonato de potássio, e um grupo como tricloro-acetilo pode ser removido por redução com, por -22- exemplo, zinco e ácido acético.

Os intermediários de fórmula (VI) para serem utilizados no processo de redução (B), em que X^ é o grupo y C=0 podem ser preparados por reãcção de uma haloceto na de fórmula (VIII) (VIII) W-COCH2Hal (em que Hal representa um átomo de halogéneo e.g. bromo) com uma amina de fórmula (IX) R1 r8nhcxch2och2y-a (IX) R2 g ^ (em que R é um átomo de hidrogénio ou um grupo convertível a ele através de hidrogenação catalítica). A reacção pode ser efectuada num solvente frio ou quente , por exemplo, tetra-hidrofurano, dioxa no, clorofórmio, diclorometano’, dimetilformamida, acetonitrilo uma cetona como butanona ou um éster como acetato de etilo, pre ferencialmente na presença de uma base como di-isopropiletila-mina, carbonato de sódio ou outro agente de lavagem ácido, como óxido de propileno. -23-

É conveniente -não purificar os intermediários de fórmula (VI) formado por reacção de uma hal£ cetona de fórmula (VIII) com uma amina de fórmula (IX), mas re duzir o produto da reacção em bruto, para originar um composto de fórmula (I).

As aminas de fórmula (II) e os halocetonas de fórmula (VIII) são os compostos conhecidos ou podem ser preparados através de métodos análogos aos descritos para a preparação dos compostos conhecidos. Métodos adequados para a preparação de intermediários de fórmula (III), (IV), (V) e (VI) estão descritos nos exemplos incluídos aqui, depois.

Nos processos gerais descritos acima, o composto de fórmula (I) obtido pode ser ou estar na forma de um sal, convenientemente na forma de um sal fisiologjl camente aceitável. Quando desejado, estes sais podem ser conver tidos nas bases livres correspondentes, usando métodos convencionais .

Os sais fisiologicamente aceitá veis dos compostos de fórmula geral (I) podem ser preparados através de reacção de um composto de fórmula geral (I) com um ácido apropriado ou base na presença de um solvente adequado como acetonitrilo, acefona, clorofórmio, acetato de etilo ou um álcool, e.g. metanol, etanol ou isopropanol.

Os sais fisiologicamente aceitá veis podem também ser preparados a partir de outros sais, in- -24-

cluindo outros sais fisiologicamente aceitáveis, dos compostos de fórmula geral (I), usando métodos convencionais.

Quando um enanteómero específico de um composto de fórmula (I) é necessário, este pode ser obtido por redução de um racemãto correspondente de um compos. to de fórmula geral (I) usando métodos convencionais.

Deste modo, num exemplo, um áci do opticamente activo apropriado pode ser usado para formar sais com o racemato de um composto de fórmula geral (I). A mi£ tura resultante dos sais isoméricos podem ser separados, por exemplo, por cristalização fraccionada, nos sais diastereoiso méricos a partir dos quais o enantiómero pretendido de um composto de fórmula geral (I) pode ser isolado por conversão na base livre pretendida.

Em alternativa, os enantiómeros de um composto de fórmula geral (I) podem ser sintetizados a partir de intermediários opticamente activos apropriados, usan do qualquer dos processos gerais descritos aqui:

Diastereoisómeros específicos de um composto de fórmula (I) podem ser obtidos através de métodog convencionais, por exemplo, por síntese a partir de um material de partida assimétrico apropriado, usando qualquer dos pro cessos descritos aqui, ou por conversão de uma mistura de is<$ meros de um composto de fórmula geral (I) num derivado diaste-reoisomérico apropriado e.g. sàis que depois podem ser separados por meios convencionais e.g. por cristalização fraccionada.

Os exemplos seguintes ilustram o invento. As temperaturas estão em °C."Seco" refere-se a secagem usando sulfato de magnésio ou sulfato de sódio. A menos que de outro modo seja dito, cromatografia em camada fina (c.c. f.) foi realizada em sílica e cromatografia em coluna "flash" (C.C.F.) em sílica (Merck 0385). Os sistemas de solventes seguintes podem ser usados: Sistema A- ftolueno: etanol: 0,88 de amónia; sistema B:-acetato de etilo: metanol: 0,88 de amónio; Sistema C-tolueno: etanol: trietilamina; Sistema D-éter:ciclo--hexano. As abreviações seguintes foram usados :THF-tetra-hidro furano, TAB-hidrogeno-sulfato de tetra-n-butilamónio, DMF-dime-tilformamida.

Exemplo 1 1 eC -ECE&-(2-ciclopentiletoxi )hexil7amino_7metil7-4-hidroxi-l ,3-benzenodimetanol, composto com água (1:0,23) (a) [l-J (6-bromo-hexil)oxi7etil7ciclopentano 2-Ciclopentiletano(2,4g), 1,6- -dibromo-hexano(9,5 g), TAB (0,94g) e solução de hidróxido de sódio aquoso (12,5 M;32 ml) foram agitados à temperatura ambiente, durante a noite. A mistura reaccional foi vazada em água (100 ml) e extractada com éter (3xl00ml). Os extractos etéreos foram secos e evaporados. O resíduo foi purificado por C.C.F., eluição com sistema D (1:0 a 1:49). O óleo resultante foi destilado para originar (la) (3,21g) p.e. 150^/0 ,15 torr. (b) QÍ ^-ZX£6- ( 2-ciclopentiletoxi ) 1ΐθχΐΐ7^ιηΐηη7πΐ6ίχΐ7-4-]ιχάΓθχί-1, 3-benzenodimetanol, composto com água (1:0,23) -26- -26-

ias· OC1 - (Aminometil) -4-hidroxi-l, 3-

o | OJ -benzenodimetanol (l,43g) (la) (l,80g) e N,N-di-isopropiletil mina (1,64 ml) em DMF (20ml) foram agitados sob azoto aos 100 durante lh. A mistura arrefecida foi vazada numa solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado (80 ml) e extractada com acetato de etilo (2xl00ml). Os extractos foram lavados com água, secos e evaporados. O resíduo foi purificado por CCF eluição com sistema B (89:10:1) para originar o composto em epígrafe (788mg).

Análise encontrada C,68,9; H,9,95; N,3,55; C22H37NO4,0,23H20 necessita C,68,85; H,9,85; N,3,65%

Exemplo 2 çxj^-Z./Z6- (Ciclo-hexil-metoxi )hexil7amino.7metil7-4-hidroxi-l, 3 -benzenodimetanol (a) Ç{ 6-bromohexil)oxi7metilciclo-hexano ; A partir de ciclo-hexilmeta- nol (5,0g) e de 1,6-dibromo-hexano(20ml) pelo método de (la) originou (2a) (7,78g) p.e. 182°/0 ,8 torr. (b) o^/7.T6-Oic:lo-hexilmetoxi )hexil7amino7metil7-4-hidroxi-l, 3-benzenodimetanol A partir de cx'1'-(aminametil)-4--hidroxi-1,3-benzenodimetanol (ip0g) e de (2a) (l,26g) pelo método de (Ib).CCF, eluição com a acetato de etilo/metanol, 19:1 para 9:1 obteve-se um óleo (0,53g) que cristalizado a -27- partir de acetato de etilo originou o composto em epígrafe p.f. 72-74°

Análise encontrada: C,69,55; H,10,15; N,3,7; C22H37N04 necessíta C, 6 9,6 ; H,9,85; N,3,7%

Exemplo 3 ol1 -/77"6-/2-(ciclo-hexil)etoxi7hexil7aminQ7metilJ-4-hidroxi-l ,3 benzenodimetanol (a) (2-/~(6-bromo-hexil)oxi7etil/ciclo-hexano A partir de 2-ciclo-hexiletanol (12g) e de 1,6-dibromo-hexano (43ml) pelo método de (la) originou (3a) (20g) c.c.f. (hexano)Rf 0,5 (b) (ciclo-hexil)etoxiJ7hexil7benzenometaramina

Uma solução de (3a) (12g) ede . benzilamina (40 ml) foi aquecida aos 140°, durante 2h. Acido clorídrico 2N (200 ml) foi adicionado e a mistura foi extrac tada com acetato de etilo (2 x 200 ml). Os extractos orgânicos secos e concentrados para originar um óleo, que foi purificado por CCF, eluição com sistema C, 98:2:1, para obter (3b) (10 g) .

Análise encontrada C, 79,8:7 H,ll,2; N,4,4

C2H35NO necessita C,79,4; H,11,1; N,4,4% -28- (c )<Χ?~-/77B-_72-(ciclo-hexil )etoxi7aminQ7metil7-4-hidroxi-l, 3--benzenodimetanol

Uma solução de (3b) (4,2g), de 2-bromo-l-/l-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil7etanona (3,4g) e S;N-di-isopropiletilamina (3,6g) em THP (20ml) foi deixada fj. car à temperatura ambiente, sob azoto, durante 22 h. A mistura foi filtrada evaporado para originar um óleo, que foi dissolvido em etanol (30ml) e hidrogenado sobre óxido de platina a 5% pré-reduzido em carvão mineral (800 mg) e óxido de paládio a 10% sobre carvão mineral (800g) em etanol (10 ml). A mis tura foi filtrada e evaporada para obter uma espuma. Purifica ção por CCF, eluição com sistema A (80:20:1) originou um óleo amarelo, que foi triturado sob éter/hexano (1:1) para dar o composto em epígrafe (3,2g) p.f. 42-45°.

Análise encontrada C,68,5; H,9,8; N,3,5 C23H39N04O5|2° necessita C,68,6; H,10,0; N,3,5%.

Exemplo 4 ο^-ΓΓΓ<ό~( 3-etilpentil)oxjJhexil7aminQ7metil/-4-hidroxi-l, 3 -benzenodimetanol (a) l-Bromo-S-ZK3-etilpentil)oxi7hexano A partir de 3-etil-l-pentanol (1,5 g) e de 1,6-dibromo-hexano (5,95 ml) pelo método de (la) originou (4a) (2,16g).

Análise encontrado C,56,0 5; ΗΙΟ,Ι; Br,28,85; C13H27Br0 necess;j-ta C,55f9; H,9,75; Br,28,6^ (b) vt-[CÇ6-] (3-etilpentilo )oxi/hexil7amino_7nietil/-4-hidroxi-1,3-benzenodimetanol A partir de (4a) (0,97g) e de 1-(aminometil)~4-hidroxi-l,3-benzenodimetanol (l,16g) pelo método de (lb). Purificação foi por CCF eluição com acetato de etilo/metanol/trietilamina (90:10:1) originou o composto em epígrafe (135 mg),ccf (acetato de etilo)metanol/trietilamina, 90 :10 :1) RfO ,25.

Análise encontrada C,69,25; H,10,7; N,3,7; C22H39N04 necess^ta C,69,25; H,10,3; N,3,65%.

Exemplo 5 ^-/ΖΤβ-74,4 -dimetilpentil )oxi_7hexil7 amino7me til/-4-hidroxi-l 3-benzenodimetanol (a) l-Bromo-6-/~(4,4-dimetilpentil)oxi7hexano A partir de 4,4-dimetil-l-pen- tanol (1,5 g) e de 1,6-dibromohexano (5,95 ml) pelo método de (la) originou (5a) (2,57g) ccf (sistema D, 1:79)Rf.0,35. (b) ^-rae-jA,4 -dimetilpentil)oxijhexi\]amino7metil7-4-hidro xi-1,3-ben2enodimetanol «30- / A partir de <x~- (aminometil j-4- hidroxi-1,3-benzenodimetanol (l,44g) e de (5a) (2,0g) pelo mé todo de (lb). Purificação foi por CCF, eluição com acetato de etilo/metanol/trietilamina (90:10:1) para obter um óleo que por trituração com ciclo-hexano originou o composto em epígra fe (339 mg) na forma de um sólido branco p.f. 64,5-66°.

Análise enconfôada C,69,25; H,10,45; N,3,6; C22H39NO4 necessita C,69,25; H,10,3; N,3,65%.

Exemplo 6

Sal de benzoato deoè-/~/'Z'6-/liexil_7oxi7hexil7amino7metil/-4-hi-droxi-1,3-benzenodimetanol (1:1) (a) /~(6-Bromo-hexil)oxi7hexano. A partir de hexano (5g) e de 1,6-dibromo-hexano (22 ml) pelo método de (la) originou (6a) (10,5g),ccf (hexano) Rf.0,8. (b) N-/6>-)Hexil)oxi/hexil7benzenómetanamina A partir de (6a) (5g) e de ben-zilamina (15ml) pelo método de (3b) originou o produto do Exemplo 6(b) (5,5g), ccf (Sistema A,80:20:1) RF 0,65. (c) Benzoato de (X1-/77~6-7Hexil,)oxiJhexil7aminoJmetil/-4-hidro xi-1;S-benzeriodimetanol (li) (Sal) -31-

Uma solução de (6b) (2,2g), de 2-bromo-l-/4-hidroxÍ-3-(hidroxiraetil)fenil_7etanona (l,8g) e de N,N-di—isopropilamina (l,9g) foi deixada ficar à temperatura ambiente, sob azoto, durante 22h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado para originar um óleo. Uma solução desse óleo em etanol (50ml) foi hidrogenada sobre óxido de paládio a 10% pré-reduzido em carvão mineral (pasta aguosa a 50%, 700 mg e sobre óxido de platina a 5% em carvão mineral (800 mg). A mis tura foi filtrada e evaporada. Purificação por CCF, eluição com sistema C (95:5:1) originou um ólèo (l,49g) que foi dissolvido em metanol e tratado com ácido benzoíco (488 mg) para obter o composto em epígrafe na forma de um sólido castanho (1,8 g) p.f. 101-103°.

Análise encontrada C,66,4; H,8,9; N,2,9 C21H37N04C7H3°2H2° necessita C,66,2; H,8,9; N,2,80%.

Exemplo 7 ^/5-///6-^7 2-(ciclo-hexil )etoxi7hexil7amino7metil7-l-hidroxi--etil/-2-hidroxifenil7metano-sulfonamida A partir de (3b) (3,3g) e de N-/5- (bromo-acetil) -2- (f enilmetoxi) f enil_7metanosulf onamida (4,5g) pelo método de (3c) originou o composto em epígrafe (2, 5g) na forma de um sólido branco, p.f. 99-101°.

Análise encontrada C,60,3; H,8,5; N,6,l; S,6,6; C23H40N2°5S “ecessita C,60,5; H,8,8; N,6,l; S7,0%. -32-

Exemplo 8 N-/2-Hidroxi-5-72-/Z~6-7 (3-etilpentil)oxi7hexil7amina7-l-hidro-xi-etil/^feniljmetano-sulfonamida (a) 3-Etilpentil )oxi/Tiexil/benzenometanamida A partir de l-/~(6-bromo-hexil)oxi /-3-etilpentano (l,5g) e de benzilamina (10 ml) pelo método de (3b) originou (8a) (1,2g) ,ccf , (Sistema C,80 :20 :1) Rf.0,6. (b) N-/2-Hidroxi-5-72-Z~/~6r7(3-etilpentil)oxi7hexil7amino/'-l--hidroxi-etil7pentil7^etano-sulfonamida A partir de (8a) (l,0g) e de N-/5-(bromo-acetil)-2-(fenilmetoxi)fenil/metano-sulfonamida (1,3 g) pelo método de (3c) originou o composto em epígrafe (500mg) na forma de um sólido branco.p.f. 69-71°.

Análise encontrada C,59,4; H,8,7; N,6,l; S,6,9; ^22H40N2^°5 “ecessita C,59,4; N,6,3;S$7,2% -33-

Exemplo 9 <K-£Cl$-(Heptil°xi )hexil/amino7metil7-4-hidroxi-l, 3-benzenodi-metanol (a)l-Z~(6-Bromo-hexil )oxi_7heptano A partir de 1-heptanol (2,50g) e de 1,6-dibromo-hexano (15,74 g) pelo método de (la) originou (9a) (4,02g)ccf (Sistema D, 1:79) Rf.0,33. (b) ©í^-ZTZS-(Heptiloxi )hexil_7amino7metil7-4-hidroxi-l , 3-benze-nodimetanol A partir dec>r-(aminometil)-4-hi droxi-1,3-benzenodimetanol (1,35 g) e de (9a) (l,00g) pelo mé todo de (lb). Purificação foi por CCF, eluição com acetato de etilo/metanol/trietilamina (90:10:1) para obter um óleo que por trituração com éter originou o composto em epígrafe (357 mg) na forma de um sólido branco.p.f. 72-74°.

Análise encontrada C,68,9; H,10,5; N,3,6; ^22^39^°4 necessita C,69,25; H,10,3; N,3,65%.

Exemplo 10 4-Hidroxi-oç-/7TZ5--l5-metil-hexil)oxi7hexilJamino7metil7-l,3-ben zenodimetanol (a) l-/r(6-Bromo-hexil)oxi7-5-metil-hexano A partir de 5-metil-l-hexanol (l,00g) e de 1,6-dibromo-hexano (4,0 mg) pelo método de (la) originou (10a) (l,75g), ccf, (acetato de etilo/ciclo-hexano, 1:79),R£ 0,15. (b) 4-Hidroxi-y*~-Γ£β>-7 (5-metil-hexil )oxi/hexilJ amino/metil/-1,3-benzenodimetanol A partir de oc1(aminometil)-4-hi-droxi-1,3-benzenodimetanol (^-,18 g) e de (10a) (0 ,99g) pelo mé todo de (lb)? Purificação foi por CCF, eluição com acetato de etilo/metanol/trietilamina (90:10:1) para originar um óleo que foi triturado com éter para dar o composto em epígrafe (192 mg) na forma de um sólido branco, p.f. 65-67°.

Análise encontrada C,69,4; H,10,6; N,3,75; C22H39N04 necessi'ta C,69,25; H,10,3; N,3,65%. -35-

Exemplo 11 4-Amino-3,5-dicloro- oí-CCQô-(4-propoxibutoxi)hexil^aminq/metil7 benzenometanol (a) l-Bromo-6-(4-propoxibutoxi)hexano A partir de 4-propoxibutanol (1, 50g) e de 1,6-dibromo-hexano (5,lral) pelo método de (la) originou (11a) (2,08g),ccf (hexano:éter,4:1) Rf0,19. (b) N-/~6- (4-Propoxibutoxi )hexil7benzenometamina A partir de (11a) (2,03g) e de benzilamina (6ml) pelo método de (3b) originou (11b) (2,03g), ccf (Sistema A, 39:10:1) Rf0.45. (c) 4-Amino-3,5-dicloro-<K-/fá~(fenilraetil)-£76-( 4-propõxibutoxi) hexilaminojmetir/benzenometanol

Uma mistura de l-(4-amino-3,5-diclorofenil)-2-bromo e tanona (l,49g), de (11b) (l,65g), e de N,N-di-isopropiletilamina (lml) em THF (20 ml) foi deixada ficar durante 4h, depois foi filtrada. 0 filtrado foi evapora do a um óleo, uma solução desse óleo em metanol (40 ml) foi arrefecida a 0-5° e boro-hidreto de sódio (800 mg) foi adicio nado, gota a gota, durante 0,5h. Depois de lh, aos 20°, a solução foi evaporada e o resíduo dividido entre água (100 ml) e acetato de etilo (100 ml). A fase orgânica foi seca e evapo rada e o residuo purificado por CCF. eluição com ciclo-hexano acetato de etilo-trietilamina (66:33:1-50:49:1) para originar o composto em epígrafe na forma de um óleo colorido (2,62g) ccf (Et3N-hexano-Et20 1:1) Rf.0,42. -36- (d) 4-Amino-3 ,5-dicloro-ff-Z7X6-(4-propoxibutoxi)hexil7amino_7--metil7benzenometanol

Uma solução de (11c) (2,63g) em etanol (100ml) que contém ácido clorídrico concentrado eta nol (1:9, 4,55 ml) foi adicionado a uma suspensão pré-hidroge nada de paládio a 10% em carvão mineral (l,02g; pasta aquosa a 50%) em etanol (30ml) e hidrogenada, durante 5 minutos. A mistura foi filtrada, o filtrado foi evaporado e o resíduo foi dividido entre solução de bicarbonato de sódio a 8% (25ml) e acetato de etilo (100ml).A fase orgânica foi seca e evaporada a um óleo que foi purificado por CCF com sistema C (94:5:1-89: 10:1) como eluente, para originar um óleo. O óleo foi tritura do com hexano para obter o composto em epígrafe na forma de um pó colorido (l,26g), p.f. 51-53°

Análise encontrada C,57,7; H,8,35; N,6,3; Cl,16,4. C21H36C^2N2°3 necessita C,57,9; H,8,3; N,6,4; Cl,16,3%.

Exemplo 12 4-Amino-&-Z7X6-(3-butoxipropoxi)hexil7amino7metil7-3,5-diclo-robenzenometanol (a) l-Bromo-6-(3-butoxipropoxi)hexano A partir de 3-butoxi-l-propa-nol (3,0g) e de 1,6-dibromohexano (10,5 ml) pelo método de (la) originou (12a) (3,7g), ccf. (hexano/éter, 4:1),Rf 0,39. (b) N-/6-Butoxipropoxi)hexil7benzenometanamina

A partir de (12a) (3,7g) e de benzilamina (15ml) pelo método de (3b) originou (12b) (3,6g), ccf (Sistema A, 90:10:1) Rf 0,56. (c) 4-Amino-3,5-dicloro-^-/7Z^-(3-butoxipropoxi)hexil7fenilme-til)-amino7metil7benzenometanol A partir de 1- (4-amino-3,5-di^ clorofenil)/2-bromo-etanona (l,8g) e de (12b) (2,0g) pelo méto do de (11c) originou (12c) (l,9g),ccf (sistema A, 90:10:l)Rf. 0 ,70 . (d) 4-Amin.o-0t-/'/'^6-(3-butoxipropoxi)hexil7aminQ7metil7-3,5--diclorobenzenometanol A partir do composto do Exemplo (12c) (l,8g) pelo método de (lld). Purificação foi por CCF, eluição com o sistema A (98:2:1) para originar o composto em epígrafe (l,2g) na- forma de um sólido branco, p.f.49-51°.

Análise encontrãda C,58,0; H,8,4; N,6,3; Cl,16,4% C2H36C^2N2°3 necessita C,57,9; H, 8,3; N,6,4; Cl 16,3%

Os exemplos seguintes são de formulações adequadas dos compostos do invento. O termo "ingre diente activo" é usado aqui para representar um composto do in vento. -38-

mg)comprimido 2,0 196,5 1.5 200 ,0

Comprimidos (Compressão directa)

Ingrediente activo Celulose microcristalina USP Estearato de magnésio BP Peso de compressão O ingrediente activo é peneirado através de uma peneira adequada, misturado com os exci-pientes e comprimidos usando punções de diâmetro de 7 mm.

Comprimidos de outras resis- téncias podem ser preparados por alteração da razão entre o ingrediente activo e a celulose microcristalina ou da força de compressão e usando punções à medida.

Os comprimidos podem ser revestidos com um filme com materiais formadores de filme adequados, como hidroxipropilmetilcelulose, usando técnicas padrão. Em alternativa, os comprimidos podem ser revestidos com açúcar.

Aerossol Pressurizado de dose medida (Aerossol de Suspensão)

Mg/dose medida Por lata Ingediente activo micronizado 0 ,100 26,40 mg

Acido oleíco BP Triclorofluorometano BP Diclorodifluorometano BP 0 ,010 23,64 61,25 2,64 mg 5,67 g 14,70 g -39- 0 ingrediente activo é micro-nizado num moinho de energia fluida a uma gama de dimensão de partícula fina. 0 ácido oleíco é misturado com o triclorofluo rometano, a uma temperatura de 10-15°C, e a droga micronizada é misturada na solução com um misturador de lâmina alta. A suspensão é metida em latas de aerossol de alumínio e válvulas de medida adequadas que entregam 85 mg de suspensão, são adaptadas nas latas e o diclorodifluorometano é metido sob pressão nas latas através das válvulas.

Cartuchos de Inalação mg/cartucho

Ingrediente activo micronizado 0,200

Lactose BP até 25,0 O ingrediente activo é micronizado num moinho de energia fluída a uma gama de dimensão de partícula fina, antes de ser misturado com lactose de grau de compressão normal, num misturador de energia elevada. O pó misturado vái encher cápsulas de gelatina dura No3 numa máqui. na de encapsulação adequada. Os teores nos cartuchos são admj. nistrados usando um inalador em pó como o Glaxo Rotahaler.

Claims (1)

1. REIVINDICAÇÕES 1§. - Processo para a preparaçao de compostos de fórmula geral (X)

   (I) e seus sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis; em que: 12 , R e R representam cada um independentemente um átomo de hi drogénio ou um grupo ^alquilo com a condição que a soma total dos átomos de carbono em R e R não seja maior que 4; X representa uma ligação directa ou um grupo C-^^alquileno, C2 ^ alquènileno ou C2 η alquinileno e Y representa uma ligação directa ou um grupo alquileno, C2 g alquenileno ou C2 galquinileno com a condição que a soma total dos átomos de carbono em X e Y não seja maior que 10; Z

   W representa o grupo HO HO

   ou

   Cl >

   3 3 em que Z representa um grupo R (CH„)^ onde q é 0, lou2eR é um grupo R4CONH-, R4NHCONH-, R4R5NSO„NH-, R6SO,NH- ou -OH; 4 5 * , R e R representam cada um, um átomo de hidrogénio ou um gru po ^alquilo; R^ representa um grupo C^^alquilo; R^ representa um átomo de cloro ou o grupo -CF^; A representa um grupo C-^_galquilo linear ou ramificado, um grupo C^gCicloalquilo o qual pode estar saturado ou insatura do, ou um grupo galcoxi, com a condição de que a soma total de átomos de carbono não seja menor que 5; caracterizado por compreender: (A) (a) - para a preparação de um composto de fórmula geral (I) na qual R^" é um átomo de hidrogénio, a alquilação de uma amina de fórmula geral (II) W-CHCIOR8R9 (Π) I w OH na qual W é como defenido anteriormente, R representa um áto ~ 9 mo de hidrogénio ou um grupo de protecçao e R representa um átomo de hidrogénio com um agente de alquilação de fórmula geral (III) LCHXCHoOCHoY-A i tt ά J2 (III) -42- t

   na qual L representa um grupo dissociável, seguido se necessá. rio pela remoção de qualquer grupo protector presente; ou (A) (b) para a preparação de um composto da fórmula geral (I) na qual R1 é um átomo de hidrogénio, se alquilar uma amina de 9 fórmula (IX) como anteriormente definido na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo nele convertível sob as condições de reacção, com um composto de fórmula geral (IV) (IV) r2coxch2och2y-a na presença de um agente de redução, seguido se necessário pe la remoção de qualquer grupo protector presente; ou (B) reduzindo um composto da fórmula geral (VI) 1 R W -x^xM XCH2OCH2Y-A o £ (VI) 1 2 na qual A, R e R são como anteriormente definido, pelo me 1 9 nos um dos X , X , X e Y representam um grupo redutível e o 1 2 2 outro(s) são X representam -CH(OH)-, X representam -43- 8 8 , -CH^NR - (onde R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector), e X e Y são como anteriormente definidos, segui, do se necessário pela remoção de qualquer grupo protector presente; ou (C) desprotegendo um intermediário da fórmula geral (VII) R 8 R w-chch2 Íh

   xch2och2y-a 1 (VII) 1 2 na qual R , R , X, Y e A são como anteriormente definidos, W é como anteriormente definido mas pode também conter um gru-po protector e/ou R é um grupo protector; e opcionalmente sujeitando o composto de fórmula (I) resultante da fase (A), (B) ou (C) a uma ou mais das seguintes reac-ções: (i) quando o composto de fórmula (I) é obtido como uma mistura de enanteómeros, resolvendo a mistura obtida para se obter o enanteómero desejado; (ii) convertendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal num sal fisiológicamente aceitável; -44- (iii) convertendo um sal do composto de fórmula (Ί) numa base livre correspondente. 2§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos nos quais o átomo de carbono no grupo -CH(OH- está na configuração R 3§. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por se prepararem compos-tos nos quais R e R representam cada um um átomo de hidrogé nio e W representa-um grupo hoch2 Cl

   -45-

   4§. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado por se prepa rarem compostos nos quais W representa um grupo

   e A representa um grupo ciclohexilo ou -OÍCK^^CH^ 5ã. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado por se pre- 12 pararem compostos nos quais Re R são ambos átomos de hidro génio e a soma total dos átomos de carbono nas cadeias X e Y é 4,5,6,7,8 ou 9. -46- *

   6a. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar compostos selec-cionado de: ot?"-[[[&-[2-(ciclopentil )etoxi/hexil7amino7metil/-4-hidroxi-l,3--b-enzenodimetanol; otciclohexilmetoxi)hexil7amino7metil7-4-hidroxi-l, 3-ben zenodimetanol; oè-/776-72-(ciclohexil)etoxi7amino7metil7-4-hidroxi-l,3-benze-nodimetanol; 1 oi. -Z7Z'6-73-étilpentil)oxi7hexil7amino7metil7-4-hidroxi-l,3-ben-zenodimetanol; CX1-/7T(4,4-dimetilpentil)oxi7hexil7amino7metil7-4-hidroxi-l,3--benzenodimetanol; ^-///‘6-7hexil)oxi7hexil/amino7metil7-4-hidroxi-l ,3-benzencdi-metanol; N-/5-7 /76-72-(ciclohexil)etoxi7hexil7 amino7-1-hidroxietil)-2--hidroxifenil/metanossulfonamida; N-/2-hidroxi-5-72-/TT6-7 (3-etilpentil)oxi/hexil7amino7-l-hidro-xietil/fenil/metanossulfonamida; heptiloxi)hexil)amino7metil7—4-hidroxi-l,3-benzeno-dimetanol; 4-hidroxi-Ot*·-£CL^-(5-metilhexil)oxx7hexil2amino7metil/-l,3-ben zenodimetanol; -47- 4-amino-3,5-dicloro-Cy!- [[[&-(4-propoxibutoxi )hexil7aminoJme-til/benzenometanol; 4-amino-íK- /77.6-( 3-butoxipropoxi )hexil7amino_7metil73,5-diclo-robenzenometanol; sais fisiológicamente aceitáveis e seus solvatos. Lisboa, 23 de Abril de 1990

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