JPS62201851A - エタノ−ルアミン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の背景〕 本発明はβ２−アドレナリン作動性受容体に刺激作用を
有する化合物、それらの製法、それらを含有する薬学的
組成物及びそれらの医学における用途に関する。

下記−殻構造を有するエタノールアミン誘導体Ｈ Ｑ−ＣＨＣＨＮＨＲ （式中Ｑは以下に説明するタイプの基を表わし、Ｒは特
に水素原子或いはアルキル基を表わし、Ｒは特にアルキ
ル基、アラルキル基或いはアリールオキシアルキル基を
表わす） が従来β−アドレナリン受容体に刺激活性を有する気管
支拡張剤として説明されていた。

〔発明の詳細な説明〕

本発明者らは、従来説明されたものとは構造的に異なり
、几つ望ましい及び潜在的に有用な活性を有する新規エ
タノールアミン誘導体群を見出した。

化合物 即ち、本発明は下記一般式（Ｉ）で表わされる化合物及
びそれらの生理学的に許容可能な塩及び溶媒和物（水和
物）を提供するものである。

Ｒ３０Ｒ１ ０ＨＲ２ 式中、Ａｒはハロゲン原子或いはＣ１−６アルキル基、
ニトロ基、−（ＣＨ２）　、Ｒ（在にＲはヒドロキシ、
Ｃアルコキシ、−ＮＲ３Ｒ４（但−ｅ し、Ｒ３及びＲ４は各々水素原子或いはＣア■−４ ルキル基を表わし、或いは−ＮＲ３Ｒ４は５−７個の環
員数を倚し、任意に環中に１個以上の一〇−或いは−８
−から選ばれる原子或いは−ＮＨ−基或いは−Ｎ　（Ｃ
Ｈ３）−を含有する飽和複索環アミノ基を形成する）、 −ＮＲＣＯＲ（但し、Ｒ５は水素原子或いはＣアルキル
基を表わし、及びＲ６は水素原子■−４ 或いはＣアルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、■−４ フェニル基或いは−ＮＲ３Ｒ４基を表わす）、−ＮＲ５
ＳＯ２Ｒ７（但し、Ｒ７はＣ１−４アルキル基、フェニ
ル基或いは−ＮＲ３Ｒ４基を表わす）−ＣＯＲ（但し、
Ｒ８はヒドロキシ、Ｃアルコキシ或いは−ＮＲ３Ｒ４を
表わす）、−３Ｒ９（但し、Ｒ９は水素原子、或いはＣ
１−４アルキル基或いはフェニル基である）、−５ＯＲ
、ＳＯＲ９、或いは−ＣＮであり、及びｑは０乃至３の
整数を表わす〕、或いは−０（ＣＨ）　　Ｒ１１［益に
Ｒ１１はヒドロキシ基２　　【 或いはＣｌ−４アルコキシ基を表わし及びｔは２又は３
である〕より選ばれた１個以上の置換基により任意に置
換されたフェニル基を表わすか、或いはＡｒは一般式一
〇　（ＣＨ２）、Ｏ−（但し、ｐは１又は２を表わす）
のアルキレンジオキシ基により置換されたフェニル基で
あり、 Ｒ及びＲ２は各々水素原子或いはＣアル■−３ キル基、を表わしく但し、Ｒ及びＲ２中の全炭素数は４
以下である）、 Ｒ３０は水素原子或いはＣアルキル基を表わ■−３ し、Ｘは任意に１個以上の０１−３アルキル基により置
換されたＣ２−８アルキレン鎖を表わし、或いは１個の
炭素原子が２個のメチル基により置換されている場合に
はそれらは連結してエチレン基を形成してもよい、及び
Ｙは任意に１個或いは２個のＣアルキル基により置換さ
れたＣ１−７アルキレン鎖を表わし、或いは１個の炭素
原子が２個のアルキル基により置換された場合にはそれ
らは連結されてアルキレン基を形成してもよい（但し、
Ｘ及びＹ中の全炭素数は４乃至１２であり、Ｘ及びＹの
少なくとも一方は１個或いは２個の０１−３アルキル基
或いはアルキレン基により置換されている）、 Ｑは Ｚ （萩にＲは直鎖或いは分岐Ｃ１−３アルキレン基である
）、 （荘にＲ１３及びＲ１４の一方はヒドロキシ基であり、
他方は水素、ハロゲン原子或いはヒドロキシ基で〔萩に
Ｒ１５はＲｌＢＣｏ−基、Ｒ１６ＮＨＣＯ−基、ルキル
基であり、Ｒ１８はＣアルキル基である）■−苧 であり、及びｐは０又は１の整数である〕、（萩にＲ及
びＲ２７は各々水素原子、或いははＲはＣｌ−４アルコ
キシカルボニル基であってもよい）、 を表わす。

一般式（１）の化合物は１個以上の不斉炭素を存するこ
とが理解されるであろう。

本発明によるこれらの化合物は従って全てのエナンチオ
マー類、ジアステレオアイソマー類及びラセミ体を含む
それらの混合物を包含するものである。−ＣＨ−基にお
ける炭素原子がＲ立体配置Ｈ にある化合物が好ましい。

一般式（Ｉ）の化合物におけるーＮＲ３Ｒ４が飽和複素
環アミノ基を表わす場合には、これは例えばピロリジノ
基、ピペリジノ基、ヘキサメチレンイミノ基、ピペラジ
ノ基、Ｎ−メチルピペラジノ基、モルホリノ基、ホモモ
ルホリノ基或いはチアモルホリノ基であってよい。

一般式（１）の化合物においてＡｒは例えばフェニル基
である。Ａｒにより表わされるフェニル基上に存在する
任意の置換基の具体例としては塩素、臭素、ヨウ素、フ
ッ素、メチル、エチル、エトキシ、−（ＣＨ２）　ｑＲ
（在にＲはヒドロキシ、メトキシ、アミノ、メチルアミ
ノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、
モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペ
ラジノ、−ＮＨＣＯＲ６（但し、Ｒ６は水素或いはＣｌ
−４ アルキル、（例、メチル、エチル、イソプロピル又はｎ
−ブチル）、０１−４アルコキシ（例、メトキシ、エト
キシ、イソプロポキシ又はｎ−ブトキシ）１、フェニル
、アミノ或いはＮ、　Ｎ−ジメチルアミノである）、−
Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、はメチル基を表わし、及びＲ
７はメチル、ブチル、フェニル、アミノ或いはジメチル
アミノを表わす）−ＣＯＯＨ，ＣｏｏＡＨ３、 −ＣＯＯ，ＣＨＣＨＣＨ−ＣＯＮＨ２，２２３ゝ −ＣＯＮ　（ＣＨ３）　２、 一〇〇Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、 −ＣＯＮ　（ＣＨＣＨＣＭ　　）　　　−８Ｒ９２２３
２ゝ （但し、Ｒ９はメチル、エチル、或いはフェニルを表わ
す）、−８ＯＣＨ３、−８０２ＣＨ３、或いはＣＮであ
り、及びｑは０．１．２或いは３であ６）　、−Ｎｏ　
　　−０（ＣＨ２）　２０Ｈ。

２ゝ −Ｏ（ＣＨ２）　３０Ｈ。

−Ｏ（ＣＨ２）　２０　ＣＨ３、或いは一〇（ＣＨ２）
２０ＣＨ２ＣＨ３などが挙げられる。

Ａｒにより表わされるフェニル基は例えば１個、２個又
は３個の置換基を含有してよく、それはフェニル環の２
−１３−１４−１５−又は６−位に存在してよい。

好ましい化合物群はＡｒが任意にＪｌｉ−の置換基を有
するフェニルを表わすものである。

一般式（１）の化合物においてＲ１およびＲ２は各々例
えばメチル、エチル、プロピル或いはイソプロピル基で
あってよいが、但し一方がエチル、プロピル或いはイソ
プロピル基である場合には他方は水素原子である。即ち
、例えばＲ１は水素原子或いはメチル、エチル或いはプ
ロピル基であり、及びＲ２は水素原子或いはメチル基で
ある。Ｒ１及びＲ２は各々好ましくは水素原子或いはメ
チル基である。

好ましい化合物群はＲ１及びＲ２が共に水素原子である
か或いはＲ１が水素原子でありＲ２が０１−３アルキル
基、特にメチル基であるか、或いはＲ１がメチル基であ
り、Ｒ２がメチル基であるものである。

鎖Ｘ及びＹ上に任意に存在するＣ１−３アルキル基の具
体例はメチル、エチル、プロピル或いはイソプロピル基
である。

一般式（１）中のＸ基は例えば３個乃至８個の炭素原子
を含有し、及び鎖Ｙは例えば２個乃至７個の炭素原子を
食付する。

よ −　（ＣＨ）　　−、−（ＣＨ２）　３Ｃ２１，又は（
但し、Ｒ２°はメチル基であり、及びＲ２１は水素原子
又はメチル基である）。

好ましくは鎖Ｘ及びＹ中の全炭素数は６〜１２であり、
例えば７．８．９又は１０である。Ｘ及びＹ中の全炭素
数が７．８又は９である化合物が特に好ましい。

Ｙに対する特に好ましい意味は 　Ｈ３ ＣＨ３ げられる。

Ｘに対する特に好ましい意味としては ＣＨ３ −（ＣＨ２）５−及び−（ＣＨ２）　３−Ｃ−。

ＣＨ３ が挙げられる。

一般式（１）の化合物におけるＱの定義におい　Ｈ３ −（ＣＨ２）　２−又は−（ＣＨ２）３−である。

１３゜ Ｒ或いはＲ１４の定義における「ハロゲン」は例えば塩
素又はフッ素である。Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２Ｂ及びＲ２
７は各々例えば水素原子或いはメチル、エチル、プロピ
ル又はイソプロピル基である。Ｒ１８はメチル、エチル
、プロピル又はイソプロピル基であってよい。Ｒ１９は
例えばメチル、エチル、又はプロピル基である。

一般式（Ｉ）の化合物におけるＱは例えば（但シ、Ｒ１
５はＨＣＯ−１ＣＨ３Ｃ〇−１ＮＨＣ０−１（ＣＨ３）
　　２ＮＳｏ２−’又Ｃよ（但し、Ｒ２Ｇは水素であり
、及びＲ２７６ヨメチルで或いはタイプ（ｆ）、（ｇ）
、（ｈ）、（ｉ）又は（ｊ）である。

Ｑ基は好ましくは次の基を表わす： 本発明による特に好ましい化合物群はＱが次のＲ３０が
各々水素原子を表わし、Ａｒがフェニル基を表わし、Ｘ
が−（ＣＨ２）５−基又は　Ｈ３ −ＣＨＣＨ−又は−（ＣＨ２）　２−、を表わすＩ ＣＨ３ ものである。

この群の化合物のうちで特に好ましい化合物群はＸが（
Ｃ）１２）５を表わし、及びＹがＣＨＣＨ 一般式（１）の化合物の適当な薬理学的に許容可能な塩
としては無機及び有機酸から得られた酸付加塩例えば塩
酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、酒
石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、４−メＩ・キシ−安
息香酸塩、２−又は４−ヒドロキシ安息香酸塩、４−ク
ロロ安息昏酸塩、ｐ−１−ルエンスルホン酸塩、メタン
スルホン酸塩、スルファミン酸塩、アスコルビン酸塩、
サリチル酸塩、酢酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、乳
酸塩、グルタル酸塩、グルコン酸塩、トリカリバリル酸
塩、ヒドロキシ−ナフタレンカルボキシル酸塩（例、１
−ヒドロキシ−又は３−ヒドロキシ−２−ナフタレンカ
ルボキシル酸塩）、或いはオレイン酸塩などが挙げられ
る。これらの化合物は又適当な塩基と塩を形成してもよ
い。その様な塩の具体例としては、アルカリ金属（例、
ナトリウム及びカリウム）、及びアルカリ土類金属（例
、カルシウム又はマグネシウム）の塩類がある。

化合物の有用性／用途 本発明による化合物はＲ２−アドレナリン受容体に刺激
作用を有し、それは更に極めて有利なプロフィールのも
のである。この刺激作用はモルモットの単離された気管
において示され、そこでこれらの化合物はＰＧＦ２α−
誘発収縮の緩和を起こすことが示された。本発明による
化合物はこの試験において特に長い作用持続期間を示し
た。

本発明による化合物は喘息及び慢性気管支炎などの可逆
的気道閉塞を伴う病気の治療に使用される。

本発明による化合物は又炎症及びアレルギー性皮膚病、
うっ血性心不全、うつ病、早産、緑内障の治療及び胃の
酸性の低下、特に胃及び消化性潰瘍化において利点のあ
る状態の治療にも有用である。

本発明は従って、更にヒト及び動物における可逆的気道
閉塞を伴う病気の治療或いは予防用の一般式（Ｉ）の化
合物及びそれらの生理学的に許容可能な塩及び溶媒和物
を提供するものである。

本発明による化合物は任意の便利な方法により投与用に
配合される。従って、本発明はその範囲に一般式（Ｉ）
の少なくとも一種の化合物或いはその生理学的に許容可
能な塩或いは溶媒和物を医学或いは獣医学用に配合して
含んでなる薬学的組成物を含むものである。その様な組
成物は任意に補助薬剤と共に生理学的に許容可能な担体
或いは賦形剤と共に使用に供される。

これらの化合物は常法により吸入或いは吹入れによる投
与或いは経口、頬側、非経口、局所（鼻側を含む）或い
は直腸投与に適した形態で配合される。吸入或いは吹込
みによる投与が好ましい。

これらの薬学的組成物は生理学的に許容可能な具体例を
用いて通常の手段により調製される。

ヒトを治療するための活性化合物の提案される毎日の投
与量は０．　　ＯＯ５ｍｇ〜１００ｍｇであり、これは
適宜１回又は２回の投与量で投与される。

用いられる正確な投与量は勿論患者の年令、状態及び投
与経路に応じて異なる。即ち、吸入による投与のために
適した投与量は０．００５＋ｎｇ〜２０ｍｇ、経ロ投与
には０．　０２＋＋＋ｇ〜１００ｔａｇ、及び非経口投
与のためにはポーラス注射による投与のためには０．０
１１１ｇ〜２ｍｇ及び注入による投与ためには０．０１
■〜２５■である。

化合物の製造 本発明による化合物は以下に説明する多くの方法により
調製される。これらの一般式（Ｉ）の化合物及びそれら
の調製に有用な中間体を製造するための方法の説明に際
して特に断りのない限り、Ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２及び
Ａｒは一般式（Ｉ）に対して規定したものと同様であり
、或いはＡｒは常法により必要な置換可能な前駆体置換
基を含有してもよい。以下に説明する反応のあるものは
目的生成物において望ましい出発物質中の他の基に影響
を及ぼすことができる。これは特に水素化物還元剤が用
いられ、置換基Ｒ１６Ｃｏ−を含有する目的生成物が必
要とされる場合及び水素及び金物の調製において用いら
れる場合において説明される還元方法において特に該当
するものである。

従って、その様な基が出発物質中に存在する場合には、
通常の方法に従ってその様な基に影響を及ぼさない試薬
を用いるか或いはそれらの使用を避ける系列の部分とし
て反応を行なうか、注意を払わなければならない。中間
体及び目的生成物の両者の製造において反応の最終工程
は保護基の除去であることがある。適当な保護基及びそ
れらの除去は下記−膜力法（２）において説明する。

一つの一般方法（１）に従えば一般式（１）の化合物は
アルキル化により調製される。通常のアルキル化操作が
使用される。

即ち、例えば一つの方法（ａ）においては、Ｒ１が水素
原子である一般式（Ｉ）の化合物は一般式（■）： Ｈ （式中Ｒ２２は水素原子或いは保護基であり、Ｒ２３は
水素原子であり、及びＱ基中の任意の水酸基或いはアミ
ノ基は保護されていてよい） で表わされるアミンをアルキル化し、次いで存在する任
意の保護基を除去することにより調製される。

アルキル化（ａ）は下記一般式（■）：（式中、Ｌは離
脱基、例えば塩素、臭素或いはヨウ素などのハロゲン原
子或いはメタンスルホニルオキシ又はｐ−ｈルエンスル
ホニルオキシなどのヒドロカルビルスルホニルオキシ基
を表わす）で表わされるアルキル化剤を用いて行なわれ
る。

アルキル化は適当な酸捕捉剤例えば炭酸ナトリウム或い
はカリウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン或いはピリジン、又はエチレンオ
キシド或いはプロピレンオキシドなどのアルキレンオキ
シド類の存在下において行なうのが好ましい。この反応
はアセトニトリル或いはエーテル例えばテトラヒドロフ
ラン又はジオキサン、ケトン例えばブタノン又はメチル
イソブチルケトン、置換アミド例えばジメチルホルムア
ミド又は塩素化炭化水素例えばクロロホルムなどの溶媒
中において溶媒の周囲温度及び還流温度の間の温度にお
いて行なうのが好ましい。

アルキル化方法のもう一つの例（ｂ）に従えばＲ１が水
素原子を表わす一般式（１）の化合物はＲ２３が水素原
子或いは反応条件下においてそれに転換可能な基である
以外は前記と同義の一般式（ｎ）のアミンを下記一般式
（■）： ＲＣ０Ｘ０ＹＡｒ　　　　（ＩＶ） で表わされる化合物を用いて還元剤の存在下においてア
ルキル化し、必要に応じて任意の保護基を除去すること
により調製される。

水素原子に転換可能な適当なＲ２３基の具体例はベンジ
ル、α−メチルベンジル及びベンズヒドリルなどのアリ
ールメチル基である。

適当な還元剤としては、木炭などの支持体上に支持され
た白金、酸化白金、パラジウム、酸化パラジウム、ラネ
ーニッケル或いはロジウムなどの金属触媒の存在下にお
いて、反応溶媒としてアルコール例えばエタノール或い
はエステル例えば酢酸エチル、エーテル例えばテトラヒ
ドロフラン或いは水を用い、或いは溶媒混合物として例
えば前記溶媒の二種以上の混合物を常温或いは高温或い
は常圧或いは高圧例えば２０〜１００℃及び１〜１０気
圧において用いる水素が挙げられる。或いは又Ｒ２２及
びＲ２３の一方及び両者が水素原子である場合には、還
元剤はジボランなどの水素化物或いはホウ水素化トナリ
ウム、シアノホウ水素化ナトリウム或いは水素化リチウ
ムアルミニウムなどの金属水素化物でよい。これらの還
元剤との反応のための適当な溶媒は用いられる適当な水
素化物に応じて異なるが、メタノール或いはエタノール
などのアルコール類、ジエチルエーテル或いはｔｅｒｔ
−ブチルメチルエーテル或いはテトラヒドロフランなど
のエーテル類が挙げられる。

Ｒ２２及びＲ２３が各々水素原子である一般式（ＩＩ）
の化合物が用いられる場合には、下記一般式（Ｖ）の中
間体イミンが形成される： （式中、Ｑ中の任意のヒドロキシル基又はアミノ基は保
護されていてよい）。

上記条件を用いてイミンを還元し、必要に応じて任意の
保護基を除去すると一般式（Ｉ）の化合物が得られる。

一般式（ｎ）の保護された中間体を用いることが望まし
い場合には、水素及び上記触媒を保護基Ｒ２２及びこれ
らの還元条件下において水素原子に転換され得るＱにお
ける任意の保護基と共に用いて別の脱保護工程の必要性
を避けることが特に便利である。このタイプの適当な保
護基としては、ベンジル、ベンズヒドリル及びα−メチ
ルベンジルなどのアリールメチル基が挙げられる。

もう一つの一般的方法（２）において一般式（１）の化
合物は下記一般式（ＶＩ）の保護された中間体の脱保護
により得られる二 Ｒ３０Ｒ１ ０ＨＲ２ （式中、Ｒ及びＱはＲ２２が保護基であるか及び／又は
Ｑ中のヒドロキシル或いはアミノ基の少なくとも一つが
保護されている他は一般式（ＩＩ）と同様である）。

この保護基は例えば「有機化学における保護基」（”Ｐ
ｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎ
ｉｃ　Ｃｈｅｏ＋１ｓｔｒｙ”Ｊ、Ｆ、Ｗ、Ｍｏｏｍｌ
ｃ編、Ｐｌｃｎｕｉ　Ｐｒｅｓｓ　　１９７３年）に記
載されている任意の通常の保護基でよい。Ｑ基内の適当
なヒドロキシル基の具体例はベンジル、ジフェニルメチ
ル又はトリフェニルメチルなどのアリールメチル基、及
びテトラヒドロピラニルである。

Ｒ２２により表わされ、或いはＱ内のアミノ基Ｒ２６Ｒ
２７Ｎに使用される適当なアミノ保、：ｉ基の具体例は
ベンジル、α−メチルベンジル、ジフェニルメチル或い
はトリフェニルメチルなどのアリールメチル基、及びト
リクロロアセチル或いはトリフロロアセチルなどのアシ
ル基である。

一般式（Ｉ）の化合物を得る脱保護は通常の技術を用い
て行なわれる。即ち、例えばアリールメチル基は金属触
媒（例えば木炭上パラジウム）の存在ドにおける水素添
加分解により切断される。

ヒ］・ロキシル基がテトラヒドロピラニルとして保護さ
れる場合にはこれは酸性条件下における加水分解により
切断される。アシル基は例えば水酸化すトリウムなどの
塩基を用いる加水分解により除去され、或いはトリクロ
ロアセチルなどの基を例えば亜鉛及び酢酸を用いた還元
により除去される。

脱保護方法（２）の特別の実施態様においては下記一般
式（■）： （式中、Ｒ２４及びＲ２５は同−或いは異種であり、各
々水素原子或いはアルキル化或いはアリール基を表わす
） が脱保護される。

一般式（Ｉ）の化合物は一般式（■）の化合物を希酸例
えば塩酸を用いて、水或いはエタノールなどのアルコー
ルなどの溶媒内において常温又は昇温された温度におい
て得られる。

もう一つの一般的方法（３）においては、一般式（Ｉ）
の化合物は還元により得られる。即ち、例えば一般式（
Ｉ）の化合物は下記一般式（■）の中間体： （式中、Ｑは一般式（ｎ）におけると同様であり、及び
Ｘｌ及びＸ２の少なくとも一方は還元性基を表わし、及
び／又はＱは還元性基を含有し、及びその他は次のよう
な適当な意味を有し、即ちＸｌが−ＣＨ（ＯＨ）−であ
り、及びＸ２か−ＣＨＲ３０ＮＲ２２−（但し、Ｒ２２
は水素又は保護基である）である） で表わされる中間体を還元し、必要に応じて任意の保護
基を除去することにより調製される。

適当な還元性基はＸｌが〉Ｃ−０であり、Ｘ２が−ＣＨ
Ｒ３ＯＮＹ　１−　（但し、Ｙｌは接触水素添加により
水素に転換可能な基例えばベンジル、ベンズヒドリル又
はα−メチルベンジルなどのアリールメチル基を表わす
）及びＱは置換基−ＣＨｏ。

−Ｃｏ２Ｒ（但しＲば水素原子或いはアルキ（Ｒ２９は
アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル
基、Ｃ２−４フルカツイル基又はホルミル基を表わす）
を倉荷するものが挙げられる。

この還元方法の一つの便利な面において、Ｑ内の任意の
ヒドロキシル或いはアミノ基が用いられる還元条件下に
おいて水素に転換可能な基として保護され、例えばベン
ジル、ベンズヒドリル、或いはα−メチルベンジルなど
のアリールメチル基である。

還元は例えばカルボン酸類、アルデヒド類、エステル類
、ケトン類及び保護されたアミン類の還元に便利に用い
られる還元剤を用いて行なわれる。

即ち、例えば一般式（■）中のＸｌが〉Ｃ−０基である
場合にはこれは方法（１）（ｂ）で既に説明した触媒の
存在下において水素を用いて−ＣＨ（ＯＨ）−基に還元
される。或いは又、還元剤は例えばジボランなどの水素
化物或いは水素化リチウムアルミニウム、水素化ナトリ
ウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム（Ｒｅ
ｄ−ＡＩ）、ホウ水素化ナトリウム或いは水素化アルミ
ニウムなどの金属水素化物が用いられる。この反応は溶
媒中において行なわれ、適当な溶媒としてはアルコール
例えばメタノール又はエタノール、或いはテトラヒドロ
フランなどのエーテル、或いはジクロロメタンなどのハ
ロゲン化炭化水素を用い、０℃乃至溶媒の還流温度の温
度において行なわれる。

一般式（■）中のＸ　が−ＣＨＲ３ＯＮＹ１−基を表わ
す場合にはこれは方法（１）（ｂ）におい４　て既に説
明した金属触媒の存在下において水素を用いて−ＣＨＲ
３０ＮＨ−基に還元される。

一般式（■）中のＱが置換基−ＣＨｏ又は−Ｃｏ　　Ｒ
２８を含有する場合には、これは上記の〉Ｃ−０乃至−
ＣＨ（ＯＨ）−の還元に用いた水素化物或いは金属水素
化物錯体還元剤を用いて−ＣＨ２０Ｈ基に還元される。

一般式（１）のＱは置換基−ＮＲ２Ｇ　Ｒ２９を含有す
る場合には、これは例えば金属水素化物錯体例えば水素
化リチウムアルミニウムを用いてエーテル例えばテトラ
ヒドロフランなどの溶媒中において−ＮＲ２６Ｒ２７（
Ｒ２７はアルキル基を表わす）に還元される。

一般式（Ｉ）の化合物を一般式（Ｉ）の一つの化合物の
一般式（Ｉ）のもう一つの化合物への内部転換による方
法により調製することも可能である。

即ち、例えばＱが次式で表わされる基：である式（１）
の化合物は、Ｑが次式で表わされである対応する式（１
）の化合物を例えば金属触媒の存在下に水素を用いて還
元することにより調製する。

上記一般的方法において、一般式（、Ｉ）の化合物は塩
の形態において得られてよく、生理学的に許容可能な塩
の形態において得られるのが便利である。所望に応じて
その様な塩は通常の方法を用いて対応する遊離酸に転換
される。

一般式（１）の化合物の生理学的に許容可能な塩は一般
式（１）の化合物を適当な酸又は塩基とアセトニトリル
、アセトン、クロロホルム、酢酸エチル、或いはアルコ
ール例えばメタノール、エタノール、又はイソ−プロパ
ツールなどの適当な溶媒の存在下において反応させるこ
とにより調製される。

生理学的に許容可能な塩は又゛、通常の方法を用いて一
般式（Ｉ）の化合物のその他の生理学的に許容可能な塩
を含む他の塩からも調製される。

一般式（１）の化合物の特定のエナンチオマーが必要で
ある場合には、これは常法を用いて一般式（１）の化合
物の対応するラセミ体の分割により得られる。

即ち、一つの例において、適当な光学的に活性な酸を用
いて一般式（Ｉ）の化合物のラセミ体と塩を形成する。

得られた異性体塩の混合物を例えば分別結晶化により分
離してジアステレオアイソマー塩にし、それから一般式
（Ｉ）の化合物の必要なエナンチオマーを必要な遊離塩
基に転換させて単離させる。

或いは又、一般式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーは本
発明において説明される任意の一般的方法を用いて適当
な光学的に活性な中間体から合成される。

一般式（１）の化合物の特定のジアステレオアイソマー
は通常の方法例えば本発明において説明した任意の方法
を用いて適当な不斉出発物質からの合成により、或いは
一般式（１）の化合物の異性体の混合物の適当なジアス
テレオアイソマー誘導体例えば塩に転換し、次いで通常
の手段例えば分別結晶化により分離することにより得る
ことができる。

一般的方法（３）に使用するための一般式（■）の中間
体化合物は多くの方法により調製される。

即ち例えばＸｌがンＣ−０基である一般式（■）の中間
体は下記一般式（■）： Ｑ−ＣＯＣＨＲ３０Ｈａ　１　　　　（ＩＸ）（式中、
Ｑ基中のヒドロキシル或いはアミノ基は任意に保護され
てよい） で表わされるハロケトンから下記一般式（Ｘ）：Ｌ Ｒ２２ＮＨＣＸＯＹＡｒ （Ｘ） （式中、Ｒ２２は水素原子或いは接触水素添加によりそ
れに転換され得る基である） で表わされるアミンとの反応により調製される。

この反応は低温或いは高温溶媒例えばテトラヒドロフラ
ン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、ク
ロロホルム、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル或
いはブタノン又はメチルイソブチルケトンなどのケトン
、或いはエステル例えば酢酸エチルなどの溶媒中におい
て好ましくはジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリ
ウムなどの塩基、或いはプロピレンオキシドなどのその
他の酸捕捉剤などにおいて行なわれる。

Ｘｌが＞Ｃ−０Ｕである一般式（■）の中間体は例えば
ホウ水素化ナトリウムなどの金属水素化物を用いて溶媒
例えばエタノール中においてＸｌが−ＣＩ（（ＯＲ）−
で対応する中間体に還元される。

−Ｓ式（ｎ）のアミン、一般式（ＩＸ）のハロケトン及
び一般式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｘ）の中間体は公
知化合物であるか或いは公知化合物の調製に説明された
方法と同様の方法により調製される。

一般式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｘ）で表わされる中
間体の製造に適した方法は英国特許明細書２１４０８０
ＯＡ号及び以下の具体例に説明される。

以下の具体例は本発明を例示するものである。

温度は℃で表わされる。「乾燥した」とは特に断りのな
い限り硫酸マグネシウムを用いた乾燥を指す。薄層クロ
マトグラフ（Ｔ、　１．ｃ、）はＳ　１０２上で行なわ
れた。フラッシュカラムクロマトグラフィ　（Ｆ　ＣＣ
）は特に断りのない限すシリカ（Ｍｅｒ−ｃｋ　９３８
５）上で行なわれた。次の省略が用いられた：ＤＭＦ−
ジメチルホルムアミド；ＴＨＦ−テトラヒドロフラン、
ＥＡ−酢酸エチル、ＥＲ−ジエチルエーテル。

以下において中間体１というのはα１−（アミノメチル
）−４−ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジメタツールで
ある。

中間体２ β−メチルベンゼンエタノール（２ｇ）　、１゜６−ジ
ブロモヘキサン（ｌ１ｇ）、５０％水酸化すトリウム水
溶Ｍ（１５ｍｌ）及びテトラブチルアンモニウムビサル
フェート（０，５ｇ）の混合物を２３°において２４時
間攪拌した。混合物を水（１００ｍｌ）で稀釈し、ＥＲ
（１００ｍｌ）で抽出し、抽出液を水（５０ｍｌ）、塩
水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥及び蒸発させて油を得た
。先ずシクロヘキサンで溶出させた後シクロヘキサン−
ＥＡ（４：１）で溶出させたＦＣＣによる精製により標
記化合物を無色油（４，０ｇ）として得た。

Ｔ、１．ｃ、　（シクロヘキサン−ＥＡ　　４：１）Ｒ
ｆＯ１７２゜ 中間体３ ０ブロマイド （Ｉ）４−フェニルブタン−２−オルメタンスルホネー
ト ｔｅｒｔブチルメチルエーテル（ｔＢｕＯＭｅ）（４０
ｍｌ）中のメタンスルホニルクロライド（１２，４ｍ１
）の溶液をｔＢｕＯＭｅ　（１６０ｍｌ）中の４−フェ
ニルブタン−２−オル（２０ｇ）及びトリエチルアミン
（２７，８ｍ１）の攪拌された溶液に０．５時間に互っ
て５″未満でＮつ下に添加した。得られた懸濁液を１０
分間０６で攪拌し、２Ｍ塩酸（１４ｍｌ）及び水（８０
ｍｌ）を添加し、温度を２０’に上昇させた。有機相を
分離し、乾燥し、及び減圧濃縮して標記化合物を無色油
（３０，７９ｇ）として得た。

実測値：Ｃ，５７，０８，Ｈ，７，０８；Ｓ、１３．７
０ 理論値（Ｃ１□Ｈ１６Ｓ０３として）：Ｃ，５７，８７
、Ｈ，７，０６。

Ｓ、１４．０４％ 水酸化ナトリウム溶液（３５％ｗ／ｖ　、　１８．　５
ｍ１）を窒素下において５０°で１．６−ヘキサンジオ
ール（７８，６５ｇ）とトルエン（１００ｍｌ）の攪拌
された混合物に添加した。水を混合物から共沸蒸留によ
り反応液を窒素下に保ちながら蒸発で除去した。ｔ　Ｂ
　ｕ　ＯＭ　ｅ　（６０ｍ１）中の段階（＋）の生成物
（３０，５ｇ）をトルエンスラリーに窒素下に８０°に
おいて０．５時間に亘って添加した。ｔＢｕＯＭｅ及び
トルエンを真空蒸留により除去した。残渣を冷却し、水
（１００ｍｌ）により６０″で及びｔＢｕＯＭｅ　（１
２０ｍｌ）により３０６で稀釈した。有機相を分離し、
塩水（３ｘ１００ｍｌ）及び水（２Ｘ１００ｍｌ）を洗
浄し、乾燥し、？濾過し、減圧濃縮して標記化合物を無
色油（２０，７５ｇ）として得た。

実測値：Ｃ，７７，０７；Ｈ，１０，５４゜理論値（０
１ＧＨ２ＢＯ２として）： Ｃ１７６、７５；Ｈ，１０，４７％。

−ト ｔＢｕＯＭｅ　（３０（Ｏｆ）中のメタンスルホニルク
ロライド（７，８ｍ１）の溶液をｔＢｕＯＭｅ（１２０
ｍｌ）中の段階（ｉｔ）の生成物（２０，５０ｇ）及び
トリエチルアミン（１７，５ｍ１）の攪拌された溶液に
窒素下に０−５°において０．５時間に互って添加した
。得られた懸濁液を００において１０分間攪拌し、２０
″に加温し、及び水（６０ｍｌ）中２Ｍ塩酸（１０，５
ｍ１）で酸性化した。有機相を分離し、乾燥し、を濾過
し、減圧下に油に濃縮し、標記化合物を無色油（２７，
６３ｇ）として得た。

実測値：　Ｃ，６１，９３、Ｈ，８，７９。

Ｓ、９．４８゜ 理論値（０１７Ｈ２８Ｓ０４として）：Ｃ，６２，１６
、Ｈ，８，５９； Ｓ、９．７６゜ 段階（１ｉｉ）の生成物（２７，３ｇ）　、ベンジルア
ミン（１８，４ｍ１）　、３５％ｗ／ｖ水酸化ナトリウ
ム溶液（３１，６ｍ１）及びｔＢｕＯＭｅ　（１５ｍｌ
）の混合物を窒素下に５５°で１６時間攪拌した。混合
物を水（４０ｍｌ）及びメチルイソブチルケｌ’ン（Ｍ
Ｉ　ＢＫ）（１２０ｍｌ）で５５″において稀釈した。

有機層を５０°で分離し、４７％ｖ／ｖ臭素酸（２１ｍ
ｌ）及び水（５０ｍｌ）で５５″においてｐＨ１に酸性
化した。有機層を分離し、水（３Ｘ７５ｍｌ）で５５°
で洗浄し、乾燥し、ン濾過し、及び減圧濃縮して油状固
体を得た。この固体を熱ＭＩＢＫ／６０−８０”石油エ
ーテル（３０ｍｌ／６０ｍ１）から結晶化させ、スラリ
ーを５″に冷却し、固形分をン戸別した。生成物を還流
６０−８０°石油エーテル（６０ｍｌ）（＋２％ｖ／ｖ
　Ｍ　Ｉ　Ｂ　Ｋ）ですりつぶし、スラリーを２０″に
冷却し、再び濾過して標記化合物をワックス状固体（１
８，２１ｆ）を得た。ｍ、ｐ、１２６−１３１’。

中間体４ １−フェニルシクロプロパンメタノール（２，５０ｇ）
及び１，６ジブロモヘキサン（１２，３７ｇ）をテラト
ーｎブチルアンモニウムビサルフエー’ｐ　（０，４９
ｇ）及び１２．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１６ｍｌ
）と室温において１８時間迅速に攪拌した。この混合物
を水（６５ｍｌ）で稀釈し、エーテル（３Ｘ７５ｍｌ）
で抽出し、及び合一した有機抽出液を逐次水（６５ｍり
、塩水（６５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、及び蒸発させて
油（１１，５１ｇ）を得た。この油をＥＲ−シクロヘキ
サン（０：１００→５４９５）溶出させるＦＣＣにより
精製し、油（４，４３ｇ）を得た。これを更にＥＲ−シ
クロヘキサン（に９９−２：９８）で溶出させるＦＣＣ
により精製して標記化合物（３，８３ｇ）を無色部とし
て得た。Ｔ、１．ｃ、Ｓ　１０２　（１：　９９　　Ｅ
Ｒ−シクロヘキサン）ＲｆＯ，２０゜ 中間体５ ６−ヨード−２−メチル−２−ヘキセン（２，０ｇ）、
フェネチルアルコール（２，１４ｇ）及び濃硫酸（０，
５＋ｒ）の混合物を室温に４５時間放置した。黒色の粘
稠油をエーテル（７５ｍｌ）中に取り、この溶液を８％
重炭酸ナトリウム溶液（２Ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥
させた（　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）。４０″で真空濃縮して
粗製生成物を得、これを「フラッシュ（ｒ＋ａｓｈ）Ｊ
シリカ（Ｍｅｒｅｋ　９３８５　；　１５　Ｘ　５ｃｍ
）のカラム」二で精製し、エーテル／ヘキサン（コ、：
４０）で溶離して標記化合物を無色部（０，７５ｇ）と
して得た。

Ｔ、１．ｃ、Ｓ　ｉＯ２（Ｅ　ｔ　２０／　ヘキサン　
１：２５）Ｒｆｏ、４３゜ 例１ ４−ヒドロキシ−α　　（（（６−（２−フエニ中間体
２　（１，０ｇ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）中の中間体１　
（０，９２ｇ）とＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
（０，７ｇ）の攪拌された溶液に８０℃において１０分
間に亘って添加した。この混合物を水（１００ｍｌ）で
稀釈し、ＥＡ　（２Ｘ５００！１）で抽出し、及び抽出
液を塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥しくＮａ２Ｓ０４
）、蒸発させて油を得た。トリエチルアミン不活性化シ
リカ（８０ｇ）上においてＥＡ−メタノール（４：１）
で溶出させるＦＣＣによる精製により油を得、これを冷
ＥＲですりつぶして標記化合物をベージュ色の半固体（
０，３５ｇ）として得た。’ｒ、＋、ｃ。

（ＥＡ−メタノール　４　：　１）Ｒｆｏ、３３゜実測
値：　Ｃ，７１，９、Ｈ，８，９、Ｎ、　３．４゜理論
値（Ｃ２４Ｈ３５Ｎ０４として）：Ｃ，７１，８，Ｈ，
８，８゜ Ｎ、３．５％。

例２ ４−ヒドロキシ−α　　　［（［６−（１−メチル２−
ブロモ−１−〔４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチ
ル）フェニル〕エタノン（１，５ｇ）Ｎ−（６−（１−
メチル−３−フェニルプロポキシ）ヘキシル〕ベンゼン
メタンアミン（２，０ｇ。

中間体３から生成）、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルア
ミン（１，５５ｇ）及びＴＨＦ　（３０ｍｌ）の溶液を
室温において１８時間放置し、濾過し、及び蒸発させた
。残渣をＥＲで溶出させるＦＣＣにより精製し、黄色油
を得た（２．　７ｇ＞。エタノール（１５０ｍｌ）中の
この油を木炭担持１０％パラジウム（０，８ｇ）及び木
炭担持５％白金（０，６％）上で５時間水素添加し、？
濾過し、及び蒸発させた。残渣をトルエン−エタノール
−アンモニア（８０：　２０　：　１）で溶出させるＦ
ＣＣにより精製し、無色ゴム状物を得、これをＥＲ（２
０ｍｌ）によりすりつぶし、標記化合物を白色でない固
体（１，２ｇ）として得た。融点４８−５４°。

Ｔ、１．ｃ、Ｓ　ｔ　０２（トルエン−エタノール−ア
ンモニア８０　：　２０　：　１）ＲｆＯ，２゜例３ ４−ヒドロキシ−α　　　（（（６−［（１−フエ乾燥
Ｄ　Ｍ　Ｆ　（９、０ｍｌ　）中の中間体１（１，０３
ｇ）、中間体４　（１，００ｇ）　、及びＮ、Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミン（１，１７ｍ１）の混合物を窒
素下に８０″にて１時間加熱した。透明な褐色溶液を水
（９０ｍｌ）で稀釈し、２Ｎ塩酸でｐＨ４に稀釈し、次
いで固体重炭酸すトリウムでｐＨ８に塩基性化した。曇
った水相をＥＡ（２Ｘ９０ｍｌ）で抽出し、及び合一し
た有機抽出液を水（９０ｍｌ）及び塩水（４５ｍｌ）で
洗浄した。合一し、乾燥させた（　Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ
４）抽出液を蒸発させ、回収した油（１，１２ｇ）をＥ
Ａ−メタノール−トリエチルアミン（９０：１０：１）
で溶出させるＦＣＣにより精製した。

回収した油をシクロヘキサン（２５ｍｌ）ですりつぶし
、固体（２６０ａ＋ｇ）を得、これを更に上記クロマト
グラフィ及びすりつぶしにより精製し、標記化合物を黄
色油（１４５ａｇ）として得た。

Ｔ、］、ｅ、　（ＥＡ−メタノール−トリエチルアミン
９０　：　１０　：　１）ＲｆＯ，１７゜実測値：　Ｃ
，７１，１；Ｈ，８，５５。

Ｎ、３．３５゜ 理論値（ＣＨＮｏ　　−０，３７Ｈ２０として）Ｃ，７
１，４５；Ｈ，８，５５。

Ｎ、３．３５％。

例４ ＤＭＦ　（３ｍｌ）中の中間体５　（０，６１ｇ）をＤ
ＭＦ（１２ｍｌ）中の中間体１　（０，６４ｇ）及びＮ
、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０，６８ｇ、０．
９１ｍ１）の攪拌された溶液に窒素ドに８０’で１０分
間に亘って滴加した。混合物を８０’で更に２時間攪拌
し、冷却し、及び溶媒を５５＠で真空除去した。残存油
を酢酸エチル（７５ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）間に分配
し、及び水相を更に酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した
。合一した有機抽出液を８％重炭酸ナトリウム溶液（５
０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２Ｓ０４）及び濃縮
して粗製生成物を得、これを「フラッシュ」シリカ（Ｍ
ｅｒｃｋ　９３８５　；　１５　Ｘ　３．　５ｃｍ）の
カラム上でトルエン／エタノール１０．８８０８Ｈ３（
３９：　１０　：　１）で溶離させて精製して無色粘稠
油を得、これを乾燥エーテル（約１０ｍ１）中に取った
ところ、標記化合物が無色粉末として沈澱した（０．２
６ｇ）。融点１０４−１０５＠。

Ｔ、　ｌ　、ｃ、　Ｓ　ｔ　０２　（トルエン：ＥｔＯ
Ｈ：０．８８０　　ＮＨ４ＯＨ３９：１０：１）ＲｆＯ
１２４゜ 例５ 以下に本発明の適当な配合物の具体例を示す。

「活性成分」という用語は本発明の化合物を表わすため
に用いられる。

錠剤（直接圧縮） １１１２７錠剤 活性成分　　　　２．０ 微結晶セルロースＵＳＰ　　　　１９６．５ステアリン
酸マグネシウ　　　　　１．５ムＢＰ 圧縮重量　　　２００．０ 活性成分を適当な篩を通して篩分けし、賦形剤とブレン
ドし、７■直径のパンチを用いて圧縮した。

その他の強度の錠剤は活性成分対微結晶セルロース或い
は圧縮重量の比を変更し、及び適当なパンチを用いるこ
とにより調製される。

これらの錠剤は適当なフィルム形成材料例えばヒドロキ
シプロピルメチルセルロースで標準的技術を用いて被覆
される。或いは又これらの錠剤は糖衣被覆されてもよい
。

計量投与加圧エアロゾル（懸濁液エアロゾル）ｒｎｔｃ
／計量投与　　缶当り 七） 微小化活性成分　　０．　１００　２６．４０ａＩｇオ
レイン酸ＢＰ　　　０．１００　　２．６４ｍｇトリク
ロロフル　２３．　６４　　　５．　６７ｇ才口メタン ジクロロジフル　６１，２５　　１４．７０ｓｒオロメ
タンＢＰ 活性成分を流体エネルギーミル内において微小粒径範囲
に微小化させた。オレイン酸を１０〜１５℃の温度でト
リクロロフルオロメタンと混合し、微小化薬品を溶液中
に高剪断ミキサーを用いて混入した。この懸濁液をアル
ミニウムエアロゾル缶中に計量し、８５ＩＩＩｇの懸濁
液を投入する適当な計量バルブを缶に取付け、ジクロロ
ジフルオロメタンをバルブを通して缶内に充填した。

微小化活性成分　　　０．　２００ ラクトースＢＰ　　　２５．０まで添加活性成分を流体
エネルギーミル内で微小粒径範囲に微小化させて、高エ
ネルギーミキサー中において通常の錠剤化等級のラクト
ースとブレンドさせた。この粉末ブレンドをＮ０１３硬
質ゼラチンカプセル中に適当なカプセル化機械上で充填
した。

カートリッジの内容物はグラキソロタヘイラー（Ｇｌａ
ｘｏ　Ｒｏｔａｈａｌｅｒ）などの粉末吸入器を用いて
投与した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記一般式（ I ）で表わされる化合物並びにそれ
   らの生理学的に許容可能な塩及び溶媒和物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ｛式中、Ａｒは、場合により、ハロゲン原子或いはＣ＿
   １＿−＿６アルキル基、ニトロ基、 −（ＣＨ＿２）＿ｑＲ基〔Ｒはヒドロキシ、Ｃ＿１＿−
   ＿６アルコキシ、−ＮＲ＾３Ｒ＾４（但し、Ｒ＾３及び
   Ｒ＾４は各々水素原子或いはＣ＿１＿−＿４アルキル基
   を表わし、或いは−ＮＲ＾３Ｒ＾４は５−７個の環員数
   を有して、しかも任意に環中に１個以上の−Ｏ−或いは
   −Ｓ−から選ばれる原子或いは−ＮＨ−基或いは−Ｎ（
   ＣＨ＿３）−を含有する飽和複素環アミノ基を形成する
   ）、−ＮＲ＿５ＣＯＲ＾６（但し、Ｒ＾５は水素原子或
   いはＣ＿１＿−＿４アルキル基を表わし、及びＲ＾６は
   水素原子或いはＣ＿１−＿４アルキル基、Ｃ＿１−＿４
   アルコキシ基、フェニル基或いは−ＮＲ＾３Ｒ＾４基を
   表わす）、−ＮＲ＾５ＳＯ＿２Ｒ＾７（但し、Ｒ＾７は
   Ｃ＿１−＿４アルキル基、フェニル基或いは−ＮＲ＾３
   Ｒ＾４基を表わす）、−ＣＯＲ＾８（但し、Ｒ＾８はヒ
   ドロキシ、Ｃ＿１−＿４アルコキシ或いは−ＮＲ＾３Ｒ
   ＾４を表わす）、−ＳＲ＾９（但し、Ｒ＾９は水素原子
   、或いはＣ＿１−＿４アルキル基或いはフェニル基であ
   る）、−ＳＯＲ＾９、−ＳＯ＿２Ｒ＾９、或いは−ＣＮ
   であり、及びｑは０乃至３の整数を表わす〕、或いは−
   Ｏ（ＣＨ＿２）＿ｔＲ＾１＾１〔Ｒ＾１＾１はヒドロキ
   シ基或いはＣ＿１−＿４アルコキシ基を表わし、ｔは２
   又は３である｝より選ばれた１個以上の置換基により置
   換されていてもよいフェニル基を表わすか、或いはＡｒ
   は一般式 −Ｏ（ＣＨ＿２）＿ｐＯ−（但し、ｐは１又は２を表わ
   す）のアルキレンジオキシ基により置換されたフェニル
   基である。 Ｒ＾１及びＲ＾２は、各々水素原子或いはＣ＿１＿−＿
   ３アルキル基、を表わす（但し、Ｒ＾１及びＲ＾２中の
   全炭素数は４を越えない）。 Ｒ＾３＾０は、水素原子或いはＣ＿１＿−＿３アルキル
   基を表わす。 Ｘは、場合により１個以上のＣ＿１＿−＿３アルキル基
   により置換されていてもよいＣ＿２＿−＿８アルキレン
   鎖を表わし、或いは１個の炭素原子が２個のメチル基に
   より置換されている場合にはそれらは連結してエチレン
   基を形成してもよい。 Ｙは、場合により、１個或いは２個のＣ＿１＿−＿３ア
   ルキル基により置換されていてもよいＣ＿１＿−＿７ア
   ルキレン鎖を表わし、或いは１個の炭素原子が２個のア
   ルキル基により置換された場合にはそれらは連結されて
   アルキレン基を形成してもよい（但し、Ｘ及びＹ中の全
   炭素数は４乃至１２であり、Ｘ及びＹの少なくとも一方
   は１個或いは２個のＣ＿１＿−＿３アルキル基或いはア
   ルキレン基により置換されている）。 Ｑは、 （ａ）▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＾１＾２は直鎖或いは分岐Ｃ＿１＿−＿３アルキレ
   ン基である）、 （ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＾１＾３及びＲ＾１＾４の一方はヒドロキシ基であ
   り、他方は水素、ハロゲン原子或いはヒドロキシ基であ
   る）、 （ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼ 〔Ｒ＾１＾５はＲ＾１＾６ＣＯ−基、Ｒ＾１＾６ＮＨＣ
   Ｏ−基、Ｒ＾１＾６Ｒ＾１＾７ＮＳＯ＿２−基或いはＲ
   ＾１＾８ＳＯ＿２−基（但し、Ｒ＾１＾６及びＲ＾１＾
   ７は各々水素原子或いはＣ＿１＿−＿３アルキル基であ
   り、Ｒ＾１＾８はＣ＿１＿−＿３アルキル基である）で
   あり、及びｐは０又は１の整数である〕、（ｄ）▲数式
   、化学式、表等があります▼ （Ｒ＾２＾６及びＲ＾２＾７は各々水素原子、或いはＣ
   ＿１＿−＿３アルキル基或いはＲ＾２＾６が水素原子の
   場合にはＲ＾２＾７はＣ＿１＿−＿４アルコキシカルボ
   ニル基であってもよい）、（ｅ）▲数式、化学式、表等
   があります▼ （Ｒ＾１＾９はＣ＿１＿−＿３アルキル基である）、（
   ｆ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｇ）▲数式、
   化学式、表等があります▼ （ｈ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｉ）▲数式
   、化学式、表等があります▼ 又は （ｊ）▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、
   化学式、表等があります▼ を表わす。 ２、Ｒ＾１及びＲ＾２が各々独立して水素原子又はメチ
   ル基を表わす、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、Ｘ及びＹ中の全炭素数が７個、８個或いは９個であ
   る特許請求の範囲第１項又は第２項記載の化合物。 ４、Ｙが−（ＣＨ＿２）２−、▲数式、化学式、表等が
   あります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼であり、 及びＸが−（ＣＨ＿２）＿５−又は ▲数式、化学式、表等があります▼である特許請求の範
   囲第 １項乃至第３項のいずれかに記載の化合物。 ５、Ａｒがフェニルであるか、或いはＡｒが塩素、臭素
   、ヨウ素、フッ素、メチル、エチル、エトキシ、−（Ｃ
   Ｈ＿２）＿ｑＲ〔茲にＲはヒドロキシ、メトキシ、アミ
   ノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジ
   エチルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、
   Ｎ−メチルピペラジノ、−ＮＨＣＯＲ＾６（但し、Ｒ＾
   ６は水素或いはＣ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ＿１＿−＿
   ４アルコキシ、フェニル、アミノ或いはＮ，Ｎ−ジメチ
   ルアミノである）、−Ｎ（ＣＨ＿３）ＣＯＣＨ＿３、−
   ＮＲ＾５ＳＯ＿２Ｒ＾７（但し、Ｒ＾５は水素原子或い
   はメチル基を表わし、及びＲ＾７はメチル、ブチル、フ
   ェニル、アミノ或いはジメチルアミノを表わす）、−Ｃ
   ＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ＿３、−ＣＯＯＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｃ
   Ｈ＿３、−ＣＯＮＨ＿２、−ＣＯＮ（ＣＨ＿３）＿２、
   −ＣＯＮ（ＣＨ＿２ＣＨ＿３）＿２、 −ＣＯＮ（ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿３）＿２、−ＳＲ＾
   ９（但し、Ｒ＾９はメチル、エチル、或いはフェニルを
   表わす）、−ＳＯＣＨ＿３、−ＳＯ＿２ＣＨ＿３、或い
   はＣＮであり、及びｑは０、１、２或いは３である〕、
   −ＮＯ＿２、−Ｏ（ＣＨ＿２）＿２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ＿
   ２）＿３ＯＨ、 −Ｏ（ＣＨ＿２）＿２ＯＣＨ＿３、或いは −Ｏ（ＣＨ＿２）＿２ＯＣＨ＿２ＣＨ＿３から選ばれた
   １個以上の置換基により置換されたフェニル基である特
   許請求の範囲第１項乃至第４項のいずれかに記載の化合
   物。 ６、Ｑが ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼ （但し、Ｒ＾１＾５はＨＣＯ−、ＣＨ＿３ＣＯ−、ＮＨ
   ＿２ＣＯ−、（ＣＨ＿３）＿２ＮＳＯ＿２−或いはＣＨ
   ＿３ＳＯ＿２−である）、▲数式、化学式、表等があり
   ます▼ （但し、Ｒ＾１＾５は上記定義通り）、▲数式、化学式
   、表等があります▼（但し、Ｒ＾２＾６は水素であり、
   及びＲ＾２＾７はメチルである）、▲数式、化学式、表
   等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ 或いはタイプ（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）又は（ｊ
   ）の基を表わす特許請求の範囲第１項乃至第５項のいず
   れか１項に記載の化合物。 ７、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３＾０が各々水素原子であ
   り、Ａｒがフェニル基であり、Ｑが ▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｘが −（ＣＨ＿２）＿５−であり、Ｙが▲数式、化学式、表
   等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼であ る、特許請求の範囲第１項乃至第６項のいずれか１項に
   記載の化合物。 ８、特許請求の範囲第１項乃至第７項のいずれか１項に
   記載された化合物或いはそれらの生理学的に許容可能な
   塩或いは溶媒和物の製造方法において、 （１ａ）Ｒ＾１が水素原子である一般式（ I ）の化合
   物を製造するために、下記一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＾２＾２は水素原子或いは保護基であり、Ｒ＾
   ２＾３は水素原子であり及びＱ基中の任意の水酸基或い
   はアミノ基は保護されてもよい） を下記一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｌは離脱基を表わす） でアルキル化し、次いで必要に応じて存在する任意の保
   護基を除去するか、 （１ｂ）Ｒ＾１が水素である一般式（ I ）の製造のた
   めに、Ｒ＾２＾３が水素原子或いは反応条件下において
   それに転換し得る基である以外は上記定義通りの一般式
   （II）のアミノ基を還元剤の存在下において下記一般式
   （IV）で表わされる化合物 Ｒ＾２ＣＯＸＯＹＡｒ（IV） 次いで必要に応じて存在する任意の保護基を除去するか
   、 （２）下記一般式（VI）で表わされる保護された中間体 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中Ｒ＾２＾２及びＱはＲ＾２＾２が保護基であるか
   及び／又はＱ中のそのヒドロキシ或いはアミノ基の少な
   くとも１個が保護されている以外は特許請求の範囲第１
   項に定義した通りである） を脱保護するか、あるいは （３）下記一般式（VIII）で表わされる中間体▲数式、
   化学式、表等があります▼（VIII） 〔式中Ｑは特許請求の範囲第１項と同義であり、Ｘ＾１
   は−ＣＨ（ＯＨ）−或いは還元によりそれに転換可能な
   基であり、Ｘ＾２は−ＣＨＲ＾３＾０ＮＲ＾２＾２−（
   但し、Ｒ＾２＾２は水素或いは保護基である）又は還元
   によりそれに転換可能な基であり、Ｘ＾１及びＸ＾２の
   少なくとも一方は還元可能な基を表わし、及び／又はＱ
   は還元可能な基を含有する〕 を還元し、次いで必要に応じて存在する任意の保護基を
   除去し、及び 必要に応じて得られた一般式（ I ）の化合物或いはそ
   の塩を生理学的に許容可能な塩或いは溶媒和物に転換す
   ることを特徴とする方法。