EA009735B1 - Сульфонамидные производные для лечения заболеваний - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (1) и к способам получения таких производных, промежуточным соединениям, используемым для получения таких производных, композициям, содержащим такие производные, и применениям таких производных. Соединения по настоящему изобретению полезны при многочисленных заболеваниях, расстройствах и состояниях, в особенности воспалительных, аллергических и респираторных заболеваниях, расстройствах и состояниях.

Description

Данное изобретение относится к 32-агонистам общей формулы:

где К¹, К², η и (4¹ имеют указанные ниже значения, и к способам получения таких производных, композициям, содержащим такие производные, и применениям таких производных.

Адренергические рецепторы являются членами большого суперсемейства С-белок-связанных рецепторов. Само подсемейство адренергических рецепторов делится на α- и β-подсемейства, причем βподсемейство состоит по меньшей мере из 3-х рецепторных подтипов: β1, β2 и β3. Эти рецепторы демонстрируют различный характер экспрессии в тканях разнообразных систем и органов млекопитающих. β2-адренергические (β2) рецепторы главным образом экспрессируются в клетках гладких мышц (например гладких мышц сосудов, бронхов, матки или кишечника), в то время как β3-адренергические рецепторы главным образом экспрессируются в жировых тканях (следовательно, β3-агонисты могли бы быть потенциально полезными в лечении ожирения и диабета), а βΐ-адренергические рецепторы главным образом экспрессируются в сердечных тканях (следовательно, βΐ-агонисты главным образом полезны в качестве сердечных стимуляторов).

В литературе представлен широкий обзор по патофизиологии и способам лечения заболеваний дыхательных путей (в качестве ссылки смотри Ваггез, Р.Т Сйез1, 1997, 111:2, рр. 178-268 и Вгуап, 8.А. е! а1, Ехрег! Θρίηίοη оп 1Пуе8Ё§айопа1 бгидз, 2000, 9:1, рр. 25-42), и поэтому в данное описание изобретения будет включено краткое изложение с целью представления некоторой информации о предшествующем уровне техники.

Глюкокортикостероиды, антилейкотриены, теофиллин, кромоны, антихолинергические средства и β2-агонисты составляют классы лекарственных средств, которые в настоящее время используют для лечения аллергических и неаллергических заболеваний дыхательных путей, таких как астма и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ). Терапевтические рекомендации для этих заболеваний включают ингалируемые β2-агонисты как короткого, так и длительного действия. β2-Агонисты короткого действия с быстрым началом действия используются для «спасательной» бронходилатации, в то время как формы длительного действия обеспечивают длительнее облегчение и используются в качестве поддерживающей терапии.

Бронходилатация опосредуется через агонизм β2-адренергического рецептора, экспессируемого клетками гладких мышц дыхательных путей, что приводит к релаксации и, следовательно, к бронходилатации. Таким образом, как функциональные антагонисты β2-агонисты могут предупреждать и реверсировать эффекты всех вызывающих бронхостеноз веществ, включая лейкотриен 1)4 (БТИ4), ацетилхолин, брадикинин, простагландины, гистамин и эндотелины. Поскольку β2-рецепторы весьма широко распространены по дыхательному пути, β2-агонисты также могут воздействовать на другие типы клеток, которые играют роль в астме. Например, сообщалось о том, что β2-агонисты могут стабилизировать тучные клетки. Ингибирование высвобождения вызывающих бронхостеноз веществ может осуществляться как блокирование β2-агонистами бронхостеноза, индуцируемого аллергенами, физической нагрузкой и холодным воздухом. Кроме того, β2-агонисты ингибируют холинергическую нейротрансмиссию в дыхательных путях человека, что может приводить к снижению холинергического рефлекторного бронхостеноза.

Кроме того, было установлено, что в дополнение к дыхательным путям ф2-адренергические рецепторы экспрессируются в других органах и тканях и поэтому такие β2-агонисты, как, например, описанные в настоящем изобретении, могут находить применение в лечении других заболеваний, таких как заболевания нервной системы, преждевременные роды, застойная сердечная недостаточность, депрессия. воспалительные и аллергические кожные заболевания, псориаз, пролиферативные кожные заболевания, глаукома, но ими не ограничиваться, и при состояниях, где преимущество заключается в понижении кислотности желудка, в особенности при язве желудка и пептической язве.

Однако применение многих β2-агонистов ограничено их низкой селективностью или неблагоприятными побочными эффектами, имеющими место вследствие значительного системного воздействия и главным образом опосредованными действием на β2-адренергические рецепторы, экспрессируемые вне дыхательных путей (мышечный тремор, тахикардия, учащенное сердцебиение, беспокойство). Следовательно, имеется необходимость в улучшенных агентах этого класса.

Согласно этому все еще имеется необходимость в новых β2-агонистах, которые могли бы иметь соответствующий фармакологический профиль, например, в терминах эффективности, фармакокинетики

- 1 009735 или продолжительности действия. В этом контексте настоящее изобретение относится к новым β2агонистам.

Различные сульфонамидные производные уже были описаны. Например, в ШО 02066250 описаны соединения, активные как ββ-агонисты, селективные в отношении β2, имеющие формулу

где т может быть равно 2, Κι может представлять собой Н, ОН или ΝΚ₅δΟ₂Κ₅ (при этом К₅ представляет собой Н или С1-С₆алкил), Ζ может представлять собой связь, К₂ может представлять собой Н или С₁-С₆алкил, Κ4 может представлять собой С₁-С₆алкил, В может быть фенилом, Υ представляет собой С₁-С₆алкил и А может быть фенилом.

В ШО 02/000622 описаны селективные ββ-агонисты формулы

где Κ¹ может представлять собой фенил, замещенный гидрокси и алкилсульфониламино, Х1 может представлять собой связь, Κ² может представлять собой водород, Κ³ представляет собой водород или гидроксиалкил, Х2 может представлять собой СН₂, Х₃ представляет собой связь, О или ΝΗ, и Κ⁴ представляет собой циклическую группу.

Кроме того, в патенте США 5776983 описаны другие сульфонамидные производные как β3агонисты. Более конкретно они представлены формулой

где Κ¹ может представлять собой СН₃, Κ² может представлять собой ОН, Κ⁶ может представлять собой Н, Κ³ может представлять собой Н или алкил, Κ⁴ может представлять собой Н, алкил, Κ⁵ может представлять собой Н, Κ⁵ может представлять собой С(О)КК⁶К⁶, где Κ⁶ и Κ⁶ могут представлять собой Н или низший алкил.

Тем не менее ни одно из вышеупомянутых сульфонамидных производных не показало селективной в2-агонистической активности, что позволило бы использовать их в качестве эффективных лекарственных средств в лечении в2-опосредованных заболеваний и/или состояний, в особенности аллергических и неаллергических заболеваний дыхательных путей или других заболеваний, таких как перечисленные ранее заболевания.

Данное изобретение относится к соединениям общей формулы (1)

где группа (СН₂)_п-С(=О)р¹ находится в мета- или пара-положении, Κ¹ и Κ² независимо выбраны из

и группы *-ΝΚ -р -А, где р равен 1 или 2, О представляет собой С₁-С₄алкилен, Κ представляет собой Н или С₁-С₄алкил, и А представляет собой пиридил, С₃-С₁₀циклоалкил, причем указанный циклоалкил возможно имеет мостик из одного или более, предпочтительно 1, 2, 3 или 4, атомов углерода, тетрагидропиранил, пиперидинил, возможно замещенный бензилом, тетрагидротиопиранил либо группу

- 2 009735 где К³, К⁴, К⁵, К⁶ и К⁷ являются одинаковыми или разными и выбраны из Н, С1-С4алкила, ОК⁸, 5К⁹, галогено, СХ, СР3, ОСР₃, СООК⁹, 8( )ЛИ⁹И¹⁰, СОХК⁹К¹⁰, \И⁹И¹⁰, М1СОИ¹⁰ и фенила;

где К⁸ представляет собой С1-С4алкил, и К⁹ и К¹⁰ являются одинаковыми или разными и выбраны из Н или С1-С₄алкила, и * представляет собой точку присоединения к карбонильной группе;

или, если целесообразно, их фармацевтически приемлемым солям и/или их изомерам, таутомерам, сольватам или изотопным вариантам.

Соединения формулы (1) являются агонистами р2-рецепторов, особенно полезными для лечения р2-опосредованных заболеваний и/или состояний и показывающими хорошую эффективность, в особенности при введении посредством ингаляции.

В приведенной выше в данном описании изобретения общей формуле (1) С₁-С₄алкил и С₁С₄алкилен обозначают прямую или разветвленную группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 атома углерода. Это также применимо, если они несут заместители или являются заместителями других радикалов, например, в О-(С₁-С₄)алкильных радикалах, 8-(С₁-С₄)алкильных радикалах и так далее. Примерами подходящих (С₁-С₄)алкильных радикалов являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил. Примерами подходящих О-(С₁-С₄)алкильных радикалов являются метокси, этокси, нпропилокси, изопропилокси, н-бутилокси, изобутилокси, втор-бутилокси и трет-бутилокси.

С₃-С₁₀циклоалкил, где 2 атома углерода или более возможно соединены мостиковой связью посредством одного или более атомов углерода, включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил, адамантил, бицикло [3.1.1] гептан, бицикло [2.2.1] гептан, бицикло[2.2.2]октан. Предпочтительными циклоалкильными группами являются циклогексил и адамантил.

Наконец, галогено означает атом галогена, выбранный из группы, состоящей из фторо, хлоро, бромо и иодо, в особенности фторо или хлоро.

Далее свободная связь на фенильной группе, как, например, на структуре ниже,

означает, что фенил может быть замещен по мета- или параположению. Соединения формулы (1)

могут быть получены с использованием традиционных методик, как например путем следующих иллюстративных способов, в которых К¹, К², ^¹ и η такие, как они определены ранее для соединений формулы (1), если не оговорено особо.

Амидные производные формулы (1) могут быть получены путем сочетания кислоты формулы (2) или ее соли:

с амином формулы ПИК^п^²-А (3),

В общем случае реакцию сочетания проводят в избытке указанного амина как рецептора кислоты с использованием традиционного агента сочетания (например, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида или Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимида) возможно в присутствии катализатора (например, 1-гидроксибензотриазола гидрата или 1-гидрокси-7-азабензотриазола) и возможно в присутствии основания - третичного амина (например, Ν-метилморфолина, триэтиламина или диизопропилэтиламина). Реакция может быть проведена в подходящем растворителе, таком как пиридин, диметилформамид, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, дихлорметан или этилацетат, и при температуре от 10 до 40°С (комнатная температура) в течение периода времени 1-24 ч.

Указанный амин (3), (3') или (3) либо имеется в продаже, либо может быть получен традиционными способами, хорошо известными специалисту в данной области техники (например, восстановление,

- 3 009735 окисление, алкилирование, опосредованное переходным металлом сочетание, введение защиты, снятие защиты и так далее), из имеющегося в продаже материала.

Кислота формулы (2) может быть получена из соответствующего сложного эфира формулы (4):

где Ка представляет собой подходящую защитную группу кислоты, предпочтительно (СщС₄) алкильную группу, которая включает метил и этил, но этим не ограничивается, согласно любому способу, хорошо известному специалисту в данной области техники для получения кислоты из сложного эфира, без изменения остальной части молекулы. Например, сложный эфир может быть гидролизован путем обработки водной кислотой или основанием (например, хлористым водородом, гидроксидом калия, гидроксидом натрия или гидроксидом лития), возможно в присутствии растворителя или смеси растворителей (например, воды, пропионитрила, 1,4-диоксана, смеси тетрагидрофуран/вода) при температуре от 20 до 100°С в течение периода времени от 1 до 40 ч.

Сложный эфир формулы (4) может быть получен путем взаимодействия амина формулы (5):

ΗοΝ (5)

где Ка и η такие, как они определены ранее, с бромидом формулы (6):

В типичной методике амин формулы (5) приводят во взаимодействие с бромидом формулы (6) возможно в присутствии растворителя или смеси растворителей (например, диметилсульфоксида, толуола, Ν,Ν-диметилформамида, пропионитрила, ацетонитрила), возможно в присутствии подходящего основания (например триэтиламина, диизопропилэтиламина, карбоната калия, гидрокарбоната калия) при температуре от 80 до 120°С в течение 12-48 ч.

Бромид формулы (6) может быть получен согласно способу из Ж) 02/06258 (с. 36, пример 14а).

Амин формулы (5), где К¹ представляет собой Ме, и К² представляет собой Н, может быть получен в виде либо (К)-, либо (8)-энантиомера из соответствующего защищенного амина формулы (7)

где Ка и η такие, как они определены ранее, и КЬ и Кс представляют собой любые подходящие заместители, так что НЛКЬКс представляет собой хиральный амин (например, КЬ может быть водородом, и Кс может быть α-метилбензилом) при условии, что связи между N и КЬ и N и Кс могут легко расщепляться с получением свободного амина формулы (5) при использовании стандартной методологии отщепления защитных групп для азота, таких как группы, которые можно найти в руководстве Т.^. (ΠΗΥΝΕ, Рго1есйуе Огоирз ίη Огдашс 8уп!йез1з, А. Ж1еу-1Щегзс1епсе РиЬНсаНоп, 1981.

Амин формулы (7) может быть получен в виде единичного диастереомера путем взаимодействия амина формулы НЫКЬКс с кетоном формулы (8):

Н₃С

где Ка, КЬ, Кс и η такие, как они определены ранее.

В типичной методике взаимодействие кетона формулы (8) с амином формулы НККЬКс приводит к получению хирального промежуточного соединения, которое, в свою очередь, восстанавливают с использованием подходящего восстанавливающего агента (например, цианборгидрида натрия формулы Νηί'ΝΒΙ 1₃ или триацетоксиборгидрида натрия формулы №(ОАс)₃В11) возможно в присутствии высушивающего агента (например, молекулярных сит, сульфата магния) и возможно в присутствии кислотного катализатора (например, уксусной кислоты) с получением амина формулы (7) в виде смеси диастереомеров. Реакцию обычно проводят в растворителе, таком как тетрагидрофуран или дихлорметан, при температуре от 20 до 80°С в течение 3-72 ч. Полученный продукт затем превращают в соль гидрохлорид и из- 4 009735 бирательно кристаллизуют из подходящего растворителя или смеси растворителей (например, изопропанола, этанола, метанола, диизопропилового эфира или смеси диизопропиловый эфир/метанол) с получением (7) в виде единичного диастереомера.

Кетон формулы (8), где п=1, может быть получен путем опосредованного палладием сочетания арилгалогенида формулы (9):

1+γ“ ™

О где Ка такой, как он определен ранее, и На1 представляет собой атом галогена, включающий бромо и иодо, но ими не ограничивающийся, с енолятом или эквивалентом енолята.

В типичной методике арилгалогенид формулы (9) приводят во взаимодействие с енолятом олова, образованным ш зйи путем обработки изопренилацетата метилатом три-н-бутилолова формулы Ви₃8пОМе в присутствии подходящего палладиевого катализатора (ацетат палладия/три-орто-толилфосфин формулы Рб(ОАс)₂/Р(о-То1)₃) в неполярном растворителе (например, толуоле, бензоле, гексане). Предпочтительно реакцию проводят при температуре от 80 до 110°С в течение 6-16 ч.

Арилгалогенид формулы (9) может быть получен путем этерификации соответствующей кислоты формулы (10)

где На1 такой, как он определен ранее, согласно любому способу, хорошо известному специалисту в данной области техники для получения сложного эфира из кислоты без изменения остальной части молекулы.

В типичной методике кислоту формулы (10) приводят во взаимодействие со спиртовым растворителем формулы КаОН, где Ка такой, как он определен ранее, в присутствии кислоты, такой как хлористый водород, при температуре от 10 до 40°С (комнатная температура) в течение 8-16 ч.

Кислота формулы (10) имеется в продаже.

Амин формулы (5), где К¹ = К² = алкил, может быть получен согласно следующей схеме:

где К¹, К² и Ка такие, как они определены ранее.

В типичной методике сложный эфир формулы (11) приводят во взаимодействие с «активированным» алкилом (органометаллическим алкилом, таким как К²МдВг, К²МдС1 или К²П) с получением соответствующего третичного спирта формулы (12), используя описанный выше способ.

Указанный третичный спирт формулы (12) далее обрабатывают алкилнитрилом (например, ацетонитрилом, хлорацетонитрилом) в присутствии кислоты (например, серной кислоты, уксусной кислоты) с получением защищенного промежуточного производного, которое, в свою очередь, подвергают расщеплению, используя стандартную методологию для отщепления защитной группы азота, такой как группы, упомянутой в справочной литературе. Полученную аминокислоту затем этерифицируют, используя изложенный в данном описании изобретения способ, с получением амина формулы (5).

Альтернативно амин формулы (5), где К¹ = К² = С_гС₄алкил, и п=0, может быть получен согласно следующей схеме:

- 5 009735 где К¹, К² и Ка такие, как они определены ранее.

В типичной методике сложный эфир формулы (13) приводят во взаимодействие с «активированным» алкилом (органометаллическим алкилом, таким как К²МдВг, К²МдС1 или К²Ы) с получением соответствующего третичного спирта формулы (14), используя описанный выше способ.

Указанный третичный спирт формулы (14) далее обрабатывают алкилнитрилом (например, ацетонитрилом, хлорацетонитрилом) в присутствии кислоты (например, серной кислоты, уксусной кислоты) с получением защищенного промежуточного производного, которое, в свою очередь, подвергают расщеплению, используя стандартную методологию для отщепления защитной группы азота, такой как группы, упомянутой в справочной литературе, с получением бромамина (15).

Полученный бромамин (15) обрабатывают подходящим палладиевым катализатором (например, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11)) в атмосфере монооксида углерода, используя КаОН в качестве растворителя (например, МеОН, ЕЮН), при повышенных температуре (100°С) и давлении (100 ф/кв. дюйм (690 кПа) с получением сложного эфира формулы (5).

Кетон формулы (8), где п=2, может быть получен путем восстановления алкена формулы (16):

В типичной методике раствор олефина формулы (16) в подходящем растворителе (например, метаноле, этаноле, этилацетате) обрабатывают палладиевым катализатором (например, 10% палладием на угле) и перемешивают в атмосфере водорода, возможно при повышенном давлении (например, 60 ф/кв, дюйм (413,7 кПа)), при температуре от комнатной температуры до 60°С в течение 8-24 ч.

Алкен формулы (16) может быть получен путем опосредованного палладием сочетания активированного олефина с арилгалогенидом формулы (17):

В типичной методике осуществляют сочетание арилгалогенида (17) с виниловым сложным эфиром (например, метилакрилатом) в присутствии подходящего палладиевого катализатора (например, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) формулы Рб(РРй₃)₄, ацетат палладия/три-орто-толилфосфин формулы Рб(ОАс)₂/Р(о-1о1)₃ или хлорид (дифенилфосфино)ферроценилпалладий формулы брр1РбС1₂) в подходящем растворителе (например, ацетонитриле, Ν,Ν-диметилформамиде, толуоле), возможно в присутствии основания, такого как триэтиламин, при температуре от 40 до 110°С в течение 8-24 ч.

Кетон формулы (17) имеется в продаже.

Амин формулы (5), где К¹ и К² оба представляют собой Н, может быть получен согласно следующей схеме:

Схема 3

где К¹, К² и Ка такие, как они определены ранее.

В типичной методике кислоту формулы (18) предпочтительно восстанавливают до соответствующего спирта (19) в присутствии сложного эфира. Это может быть осуществлено путем образования ацилимидазола или смешанного ангидрида и последующего восстановления с использованием боргидрида натрия или другого подходящего восстанавливающего агента.

Указанный первичный спирт формулы (19) затем превращают в уходящую группу, как например мезилат, тозилат, бромид или иодид, и заменяют соответствующим аминным нуклеофилом. Предпочтительным нуклеофилом является азид-ион, который можно затем восстановить до первичного амина посредством гидрирования или с использованием трифенилфосфина. Альтернативно нуклеофилы могут включать аммиак или алкиламины, такие как бензиламин или аллиламин, с последующим отщеплением алкильной группы с получением амина.

В типичной методике соединения формулы (1), где К¹ и К² оба представляют собой метил, и п равен 1, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (21)

- 6 009735

где Х представляет собой Н, Ы, К или Να и органическое аминное основание или другой металл, с подходящим амином формулы ΝΗΚ⁸^²-Ά (3),

в присутствии традиционного агента сочетания, такого как 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимид гидрохлорид или дициклогексилкарбодиимид, в подходящем растворителе, таком как пиридин, диметилформамид и диметилацетамид, возможно в присутствии органического основания (такого как основание Хюнига) и добавки (такой как 1-гидроксибензотриазол), с получением соединения формулы (I)

где К¹ и К² представляют собой метил, и η равен 1.

Указанное соединение формулы (21) может быть получено путем гидрирования соединения формулы (22)

где Х представляет собой Н, Να, Ы или К и возможно органический амин или другие металлы, в присутствии подходящего растворителя, такого как метанол, ΙΡΑ, ΤΗΙ и вода, и в присутствии подходящего катализатора, такого как гидроксид палладия на углероде или палладий на углероде.

Указанное соединение формулы (22) может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (23)

с М-ОН, где М выбран из Ы, Να или К, возможно в присутствии подходящего растворителя, такого как пропионитрил, тетрагидрофуран или диоксан, предпочтительно пропионитрил.

Указанное соединение формулы (23) может быть получено путем снятия защиты с соединения формулы (24)

с использованием агента снятия защиты, такого как фторид тетрабутиламмония, III·' или тригидрофторид триэтиламина, в присутствии подходящего растворителя, такого как пропионитрил.

Указанное соединение формулы (24) может быть получено путем взаимодействия соединения формулы ,,Ο—СуСдалкил

с соединением формулы

- 7 009735

в присутствии подходящего растворителя, такого как пропионитрил, ТИР, толуол, этилацетат, ацетонитрил, пропионитрил, диоксан, ΏΜΕ, ΌΜ8Θ, и возможно в присутствии основания, такого как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, основание Хюнига или триэтиламин, при температуре от 50 до 150°С в течение 12-36 ч.

Для некоторых стадий изложенного выше в данном описании изобретения способа получения соединений формулы (1) могут оказаться необходимыми защита потенциальных реакционноспособных функциональных групп, участие которых в реакции нежелательно, и последующее отщепление указанных защитных групп. В таком случае может быть использован любой совместимый защитный радикал. В частности, могут быть использованы такие способы введения и снятия защиты, как способы, описанные Т.^. ΘΚΕΕΝΕ (Рго1еейуе Огоирз ΐπ Огдашс Буп1Не§18, А. ^йеу-1п1ег8С1епсе РиЬБсаБоп, 1981) или Р.Е Кошепзк (Рго1есйп§ дгоирз, Оеогд ТЫеше Уег1а§, 1994).

Все вышеупомянутые взаимодействия и реакции получения новых исходных материалов, используемых в предшествующих способах, являются традиционными, и соответствующие реагенты и условия реакций для их осуществления или получения, равно как и методики выделения желаемых продуктов, хорошо известны специалистам в данной области техники со ссылкой на литературные прецеденты и примеры и приведенные там способы получения.

Кроме того, соединения формулы (1), а также промежуточные соединения для их получения, могут быть очищены в соответствии с различными хорошо известными способами, такими как, например, кристаллизация или хроматография.

Предпочтительно р¹ представляет собой группу *-ΝΗ-ρ²-Α, где р² представляет собой СН₂, и А представляет собой циклогексил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, возможно замещенный бензилом, или нафтил.

где К³, К⁴, К⁵ и К⁶ представляют собой Н.

Предпочтительно р¹ представляет собой группу *-ΝΗ-ρ²-Α, где р² представляет собой С₁С₄алкилен, и А представляет собой группу

где К³, К⁴, К⁵, К⁶ и К⁷ являются одинаковыми или разными и выбраны из Н, С1-С4алкила, ОК⁸, БК⁹, СН галогено, СР3, ОСР₃, БО^К⁹К¹⁰, ^ΝΗ^¹⁰, КК⁹К¹⁰, КНСОК¹⁰ и фенила, при условии, что по меньшей мере 2 из радикалов от К³ до К⁷ являются Н;

где К⁸ представляет собой С1-С4алкил, и К⁹ и К¹⁰ являются одинаковыми или разными и выбраны из Н или С1-С₄алкила.

Более предпочтительно р¹ представляет собой группу *-ΝΗ-ρ²-Α, где р² представляет собой -СН₂-, -(СН₂)₂-, -(СН₂)₃-, предпочтительно -СН₂-, и А представляет собой группу

где К³, К⁴, К⁵, К⁶ и К⁷ являются одинаковыми или разными и выбраны из Н, СН₃, ОСН₂-СН₃, БСН₃, галогено, СР₃, ОСР₃, фенила, диметиламино, СН трет-бутила, при условии, что по меньшей мере 2 из радикалов от К³ до К⁷ являются Н.

Более предпочтительно р¹ представляет собой группу *-ΝΗ-ρ²-Α, где р² представляет собой -СН₂-, -(СН₂)₂-, -(СН₂)₃-, предпочтительно -СН₂-, и А представляет собой группу

- 8 009735

где К³, К⁴, К⁵, К⁶ и К⁷ являются одинаковыми или разными и выбраны из Н, СН₃, С1, Р, СР₃, при условии, что по меньшей мере 2 из радикалов от К³ до К⁷ являются Н.

В приведенных выше группах соединений особенно предпочтительны следующие заместители.

К¹ представляет собой Н или С1-С4алкил, и К² представляет собой С1-С4алкил.

Более предпочтительно К¹ представляет собой Н или СН₃, и

К² представляет собой СН3.

η равен 1, 2 или 3. Более предпочтительно η равен 1.

К¹ представляет собой Н и К² представляет собой СН₃, а η равен 1.

К¹ представляет собой СН3, К² представляет собой СН3, а η равен 1.

Особенно предпочтительными являются соединения формулы (1), которые изложены далее в разделе примеры, то есть

Ы-бензил-2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]2-метилпропил}фенил)ацетамид,

2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]-2метилпропил}фенил)-М-(4-метоксибензил)ацетамид,

2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]-2метилпропил}фенил)-М-(2-метоксибензил)ацетамид,

Ы-(2-этоксибензил)-2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил} этил)амино]-2-метилпропил}фенил)ацетамид,

2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]-2метилпропил}фенил)-М-(3-метоксибензил)ацетамид,

2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]-2метилпропил}фенил)-М-(4-метилбензил)ацетамид,

2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]-2метилпропил}фенил)-М-(2-метилбензил)ацетамид,

2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]-2метилпропил}фенил)-М-(3-метилбензил)ацетамид,

Ы-(3,4-диметоксибензил)-2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]-2-метилпропил}фенил)ацетамид,

Ы-(2,4-диметоксибензил)-2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]-2-метилпропил}фенил)ацетамид,

Ы-(3,5-диметоксибензил)-2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]-2-метилпропил}фенил)ацетамид,

Ы-(4-хлорбензил)-2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил} этил)амино]-2-метилпропил}фенил)ацетамид,

Ы-(2-хлорбензил)-2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил} этил)амино]-2-метилпропил}фенил)ацетамид,

Ы-(3-хлорбензил)-2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил} этил)амино]-2-метилпропил}фенил)ацетамид,

Ы-(4-фторбензил)-2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил} этил)амино]-2-метилпропил}фенил)ацетамид,

Ы-(2,4-дихлорбензил)-2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил} этил)амино]-2-метилпропил}фенил)ацетамид,

Ы-(3,4-дихлорбензил)-2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил} этил)амино]-2-метилпропил}фенил)ацетамид,

Ы-(4-трет-бутилбензил)-2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]-2-метилпропил}фенил)ацетамид,

Ы-(2-хлор-6-фторбензил)-2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]-2-метилпропил}фенил)ацетамид,

Ы-(2,3-диметилбензил)-2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]-2-метилпропил}фенил)ацетамид,

Ы-(3,5-дихлорбензил)-2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил} этил)амино]-2-метилпропил}фенил)ацетамид,

Ы-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил) амино]фенил}этил)амино]-2-метилпропил}фенил)ацетамид,

Ы-(3,4-диметилбензил)-2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]-2-метилпропил}фенил)ацетамид,

- 9 009735

Ы-(2,5-дихлорбензил)-2-(3-{(2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино] фенил}этил)амино]пропил}фенил)ацетамид,

2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]-фенил}этил)амино]-2метилпропил}фенил)-Ы-(2-фенилэтил)ацетамид,

2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]-фенил}этил)амино]-2метилпропил}фенил)-Ы-(3-фенилпропил)ацетамид,

Ы-(2,3-дихлорбензил)-2-(3-{(2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино] фенил}этил)амино]пропил}фенил)ацетамид,

Ы-(2,4-дихлор-6-метилбензил)-2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино] фенил}этил)амино]-2-метилпропил}фенил)ацетамид,

Ы-(циклогексилметил)-2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил } этил)амино]-2-метилпропил}фенил)ацетамид,

Ы-(2-хлор-6-метилбензил)-2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]-2-метилпропил}фенил)ацетамид,

Ы-(2-этоксибензил)-2-(3-{(2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]пропил}фенил)ацетамид,

Ы-(3,4-диметилбензил)-2-(3-{(2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино] фенил}этил)амино]пропил}фенил)ацетамид,

Ы-(3,4-дихлорбензил)-2-(3-{(2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино] фенил}этил)амино]пропил}фенил)ацетамид,

2-(3-{(2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]-фенил}этил)амино]пропил}фенил)-Ы-(3-фенилпропил)ацетамид,

Ы-(циклогексилметил)-2-(3-{(2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино] фенил}этил)амино]пропил}фенил)ацетамид,

Ы-(2-хлор-6-фторбензил)-2-(3-{(2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино] фенил}этил)амино]пропил}фенил)ацетамид,

Ы-(2-хлор-4-фторбензил)-2-(3-{(2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино] фенил}этил)амино]пропил}фенил)ацетамид,

Ы-(3,5-дихлорбензил)-2-(3-{(2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино] фенил}этил)амино]пропил}фенил)ацетамид,

2-(3-{(2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]пропил } фенил)-Ы-[4-(трифторметил)бензил] ацетамид,

Ы-(2,5-дихлорбензил)-2-(3-{(2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино] фенил}этил)амино]пропил}фенил)ацетамид,

Ы-[4-фтор-2-(трифторметил)бензил-2-(3-{3-{(2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]пропил}фенил)ацетамид,

Ы-[4-фтор-3-(трифторметил)бензил]-2-(3-{(2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]пропил}фенил)ацетамид,

Ы-[2-фтор-4-(трифторметил)бензил]-2-(3-{(2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]пропил}фенил)ацетамид,

Ы-(2,4-дихлор-6-метилбензил)-2-(3-{(2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил) амино]фенил}этил)амино]пропил}фенил)ацетамид,

Ы-[4-хлор-3-(трифторметил)бензил]-2-(3-{(2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]пропил}фенил)ацетамид,

Ы-[2-хлор-5-(трифторметил)бензил]-2-(3-{(2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]пропил}фенил)ацетамид,

Ы-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-2-(3-{(2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]пропил}фенил)ацетамид,

Ы-[3-фтор-5-(трифторметил)бензил]-2-(3-{(2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]пропил}фенил)ацетамид,

Ы-(3,4-дихлорбензил)-2-(4-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил} этил)амино]-2-метилпропил } фенил)ацетамид,

Ы-[2-хлор-5-(трифторметил)бензил]-2-(4-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил) амино]фенил}этил)амино]-2-метилпропил}фенил)ацетамид,

Ы-[4-хлор-3-(трифторметил)бензил]-2-(4-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил) амино]фенил}этил)амино]-2-метилпропил}фенил)ацетамид,

Ы-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-2-(4-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил) амино]фенил}этил)амино]-2-метилпропил}фенил)ацетамид,

Ы-[3-фтор-5-(трифторметил)бензил]-2-(4-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил) амино]фенил}этил)амино]-2-метилпропил}фенил)ацетамид,

Ы-[2-фтор-5-(трифторметил)бензил]-2-(4-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил) амино]фенил}этил)амино]-2-метилпропил}фенил)ацетамид,

- 10 009735

Ы-[4-фтор-2-(трифторметил)бензил]-2-(4-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил) амино]фенил}этил)амино]-2-метилпропил}фенил)ацетамид,

Ы-[4-фтор-3-(трифторметил)бензил]-2-(4-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил) амино]фенил}этил)амино]-2-метилпропил}фенил)ацетамид,

2-(4-{(2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]пропил } фенил )-Ν-(2-метоксибензил )ацетамид,

Ы-(2-этоксибензил)-2-(4-{(2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]пропил}фенил)ацетамид,

Ы-бензил-2-(4-{(2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил) амино] пропил } фенил)ацетамид,

2-(4-{(2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]-фенил}этил)амино]пропил}фенил)-Ы-(3-фенилпропил)ацетамид,

Ы-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-2-(3-{(2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил) амино]фенил}этил)амино]пропил}фенил)ацетамид,

2-(3-{(2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]пропил}фенил)-Ы-(2-метоксибензил)ацетамид,

Ы-бензил-2-(3-{(2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил) амино] пропил } фенил)ацетамид,

2-(3-{(2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]пропил}фенил)-Ы-(2-фенилэтил)ацетамид,

2-(3-{(2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]пропил } фенил )-Ν-( мезитилметил (ацетамид.

2-(3-{(2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]пропил } фенил)-Ы-(2,3,6-трихлорбензил)ацетамид,

2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]-2метилпропил}фенил)-Ы-[3-(трифторметил)бензил]ацетамид,

Ы-(2,3-дихлорбензил)-2-(3-{(2К.)-2-[((2К.)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино] фенил}этил)амино]пропил}фенил)ацетамид,

Ы-(3-хлор-4-метилбензил)-2-(3-{(2К.)-2-[((2К.)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]пропил}фенил)ацетамид,

2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]-2-метилпропил } фенил )-Ν -[2-(метилтио) бензил] ацетамид,

2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]-2-метилпропил}фенил)-Ы-[4-(метилтио)бензил]ацетамид,

2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}эгил)амино]-2-метилпропил}фенил)-М-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)ацетамид,

Ы-(бифенил-2-илметил)-2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]-2-метилпропил}фенил)ацетамид,

2-(3-{(2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]пропил } фенил )-Ν-(1- нафтилметил (ацетамид.

2-(3-{(2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]пропил}фенил)-Ы-(пиридин-2-илметил)ацетамид,

2-(3-{(2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]пропил}фенил)-Ы-[4-(трифторметокси)бензил]ацетамид,

Ы-(4-цианобензил)-2-(3-{(2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]пропил}фенил)ацетамид,

Ы-[4-(диметиламино)бензил]-2-(3-{(2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил) амино]фенил}этил)амино]пропил}фенил)ацетамид,

2-(3-{(2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино] пропил } фенил (-Ν-фенилацетамид.

Ы-(1-бензилпиперидин-4-ил)-2-(3-{(2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил) амино]фенил}этил)амино]пропил}фенил)ацетамид и

2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]-2метилпропил}фенил)-Ы-(мезитилметил)ацетамид.

Согласно одному аспекту настоящего изобретения в общем случае предпочтительны соединения формулы (1), где группа (СН₂)_п-С(=О)Ц^! находится в мета-положении.

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (1) включают их соли присоединения кислот и соли с основаниями.

Подходящие соли присоединения кислот образованы из кислот, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают следующие соли: ацетат, аспартат, бензоат, безилат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, борат, камзилат, цитрат, эдизилат, эзилат, формиат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидроиодид/иодид,

- 11 009735 изетионат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, никотинат, нитрат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, сахарат, стеарат, сукцинат, тартрат, тозилат, трифторацетат и ксинафоат.

Подходящие соли с основаниями образованы из оснований, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают соли алюминия, аргинина, бензатина, кальция, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, лизина, магния, меглумина, оламина, калия, натрия, трометамина и цинка.

Кроме того, могут быть образованы гемисоли кислот и оснований, например гемисульфатная и гемикальциевая соли.

Обзор подходящих солей смотри в 8!аП1 апб Шсгти1П. НапбЬоок о£ РПагтасеибса1 δαίΐκ: Ргорегбек, 8е1есбоп, апб Ике, Шбеу-УСН, Ше1пПе1т, Оегтапу (2002).

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (1) могут быть получены одним или более чем одним из трех способов:

(1) путем взаимодействия соединения формулы (1) с желаемыми кислотой или основанием;

(2) путем удаления кислото- или щелочно-лабильной защитной группы из подходящего предшественника соединения формулы (1) или путем раскрытия кольца подходящего циклического предшественника, например лактона или лактама, с использованием желаемых кислоты или основания; или (3) путем превращения одной соли соединения формулы (1) в другую посредством взаимодействия с соответствующими кислотой или основанием, либо посредством использования подходящей ионообменной колонки.

Все три взаимодействия обычно проводят в растворе. Полученную соль можно осадить и собрать фильтрованием или можно извлечь выпариванием растворителя. Степень ионизации полученной соли может изменяться от полностью ионизированного до почти неионизированного.

Соединения по изобретению могут существовать как в несольватированной, так и в сольватированной формах. Термин «сольват» используется в данном описании изобретения для описания молекулярного комплекса, содержащего соединение по изобретению и стехиометрическое количество молекул одного или более чем одного фармацевтически приемлемого растворителя, например этанола. Термин «гидрат» используется, когда указанным растворителем является вода.

В пределы объема изобретения включены такие комплексы, как клатраты, комплексы включения лекарственное средство-хозяин, где в противоположность вышеупомянутым сольватам лекарственное средство и хозяин присутствуют в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Кроме тоги, включены комплексы лекарственного средства, содержащие два или более органических и/или неорганических компонентов, которые могут быть в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Полученные комплексы могут быть ионизированы, частично ионизированы или неионизированы. Обзор таких комплексов смотри в На1еЬНап, I. РПагт. 8ск, 64(8), 1269-1288 (Аидик! 1975).

Далее все ссылки на соединения формулы (1) включают ссылки на их соли, сольваты и комплексы и на сольваты и комплексы их солей.

Соединения по изобретению включают соединения формулы (1), которые определены в данном описании изобретения ранее, в том числе все их полиморфы и кристаллические формы, их пролекарства и изомеры (включая оптические, геометрические и таутомерные изомеры), которые определены далее, и меченные изотопом соединения формулы (1).

Как указано, так называемые «пролекарства» соединений формулы (1) также находятся в пределах объема изобретения. Так, некоторые производные соединений формулы (1), которые как таковые могут иметь незначительную фармакологическую активность или не иметь никакой активности, могут при введении внутрь организма или на его поверхность превращаться в соединения формулы (1), имеющие желаемую активность, например в результате гидролитического расщепления. Такие производные обозначаются как «пролекарства». Дополнительная информация по использованию пролекарств может быть найдена в «Рго-бгидк ак №уе1 БеПуегу 8ук!етк», Уо1. 14, АС8 8утрокшт 8епек (Т. ШдисЫ апб Ш. 8!е11а) и «ВюгеуегаЫе Сатегк ш Бгид Беыдп», Регдатоп Ргекк, 1987 (еб. Е. В. КосПе, Атепсап РЬагтасеийса1 Аккоаабоп).

Пролекарства по изобретению могут быть получены, например, путем замены соответствующих функциональных групп, присутствующих в соединениях формулы (1), определенными группировками, известными специалистам в данной области техники в качестве «прогруппировок», как описано, например, в Н. Випбдаагб, «Беыдп о£ Ргобгидк» (Е1кеу1ег, 1985).

Некоторые примеры пролекарств по изобретению включают:

(1) когда соединение формулы (1) содержит функциональную группу карбоновой кислоты (-СООН), его сложный эфир, например соединение, где водород функциональной группы карбоновой кислоты соединения формулы (1) заменен (С1-С8)алкилом;

(2) когда соединение формулы (1) содержит спиртовую функциональную группу (-ОН), его простой эфир, например соединение, где водород спиртовой функциональной группы соединения формулы (1) заменен (С₁-С₆)алканоилоксиметилом; и (3) когда соединение формулы (1) содержит функциональную группу первичного или вторичного амина (-Ν^ или -ΝΠΚ, где К не является Н), его амид, например соединение, где в качестве примера

- 12 009735 один или оба водорода аминофункциональной группы соединения формулы (1) заменен/заменены (С₁С₁₀)алканоилом.

Дополнительные примеры замещающих групп в соответствии с изложенными выше примерами и примеры других типов пролекарств типов могут быть найдены в вышеупомянутых ссылках.

Более того некоторые соединения формулы (1) сами по себе могут действовать как пролекарства других соединений формулы (1).

Кроме того, в пределы объема изобретения включены метаболиты соединений формулы (1), то есть соединения, образуемые ίη νίνο после введения лекарственного средства. Примеры метаболитов по изобретению включают:

(1) когда соединение формулы (1) содержит метильную группу, его гидроксиметильное производное (-СН3 -СН2ОН);

(2) когда соединение формулы (1) содержит алкоксигруппу, его гидроксипроизводное (-ОК -ОН);

(3) когда соединение формулы (1) содержит третичную аминогруппу, его производное в виде вторичного амина (-ΝΚ¹Κ² -ΝΗΚ¹ или -ΝΗΚ²);

(4) когда соединение формулы (1) содержит вторичную аминогруппу, его производное в виде первичного амина (-ΝΗΚ¹ -ΝΗ₂);

(5) когда соединение формулы (1) содержит фенильную группировку, его фенольное производное (ΡΗ -ΡΗΟΗ); и (6) когда соединение формулы (1) содержит амидную группу, его производное в виде карбоновой кислоты (-ίΧ)ΝΙ 1₂ -СООН).

Соединения формулы (1), содержащие один или более асимметрических атомов углерода, могут существовать в виде двух или более стереоизомеров. Если соединение формулы (1) содержит алкенильную или алкениленовую группу, возможны геометрические цис/транс (или Ζ/Е) изомеры. Если структурные изомеры являются взаимопревращаемыми с низким энергетическим барьером, может иметь место таутомерная изомерия («таутомерия»). Она может принимать форму протонной таутомерии в соединениях формулы (1), содержащих, например, группу имино, кето или оксим, либо так называемой валентной таутомерии в соединениях, которые содержат ароматическую группировку. Следовательно, одно соединение может демонстрировать более одного типа изомерии.

В пределы объема настоящего изобретения включены все стереоизомеры, геометрические изомеры и таутомерные формы соединений формулы (1), в том числе соединения, демонстрирующие более одного типа изомерии, и смеси одного или более чем одного из них. Кроме того, включены соли присоединения кислот или оснований, где противоион является оптически активным, например ά-лактат или 1лизин, либо рацемическим, например άΐ-тартрат или άΐ-аргинин.

Цис/транс-изомеры можно разделить традиционными методами, хорошо известными специалистам в данной области техники, например хроматографией и фракционной кристаллизацией.

Традиционные методики получения/выделения индивидуальных энантиомеров включают хиральный синтез из подходящего оптически чистого предшественника или разделение рацемата (или рацемата соли или производного) с использованием, например, хиральной жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД).

Альтернативно рацемат (или рацемический предшественник) можно привести во взаимодействие с подходящим оптически активным соединением, например спиртом либо, в случае, когда соединение формулы (1) содержит кислотную или основную группировку, кислотой или основанием, такими как винная кислота или 1-фенилэтиламин. Полученную диастереомерную смесь можно разделить хроматографией и/или фракционной кристаллизацией, а один или оба диастереоизомера превратить в соответствующий чистый энантиомер(ы) способами, хорошо известными специалисту.

Хиральные соединения по изобретению (и их хиральные предшественники) можно получить в энантитомерно-обогащенной форме, используя хроматографию, обычно ЖХВД, на асимметрической смоле с подвижной фазой, состоящей из углеводорода, обычно гептана или гексана, содержащего 0-50% по объему изопропанола, обычно 2-20%, и 0-5% по объему алкиламина, обычно 0,1% диэтиламина. Концентрирование элюата позволяет получить обогащенную смесь.

Стереоизомерные конгломераты можно разделить традиционными методами, известными специалистам в данной области техники, смотри, например, Е. Б. ЕНе1 «Б1егеосНеш1з1ту οί Огдашс СотрошкЕ» (^Пеу, \е\у Уогк, 1994).

Согласно одному аспекту настоящего изобретения в общем случае предпочтителен (К,К)стереоизомер представленной ниже формулы, где К¹ представляет собой водород, и К² представляет собой С₁-С₄алкил, предпочтительно метил, и η и 0' такие, как они определены выше:

ΝΗδΟ₂ΟΗ₃

- 13 009735

Настоящее изобретение включает все фармацевтически приемлемые меченные изотопами соединения формулы (1), где один или более чем один атом заменен атомом, имеющим тот же атомный номер, атомная масса или массовое число которого отличается от атомной массы или массового числа, преобладающего в природе.

Примеры изотопов, подходящих для введения в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, такие как ²Н и ³Н, углерода, такие как С. ¹³С и ¹⁴С, хлора, такие как ³⁶С1, фтора, такие как ¹⁸Р, иода, такие как I и I, азота, такие как N и Ν, кислорода, такие как О, О и О, фосфора, такие как ³²Р, и серы, такие как ³⁵§.

Некоторые меченные изотопами соединения формулы (1), например соединения, содержащие радиоактивный изотоп, полезны в исследованиях по распределению лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Радиоактивные изотопы тритий, то есть ³Н, и углерод-14, то есть ¹⁴С, особенно полезны для этой цели по причине легкости их введения и простых средств детектирования.

Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, то есть ²Н, может дать некоторые терапевтические преимущества, вытекающие из более высокой метаболической стабильности, например увеличение времени полувыведения ίη νίνο и понижение требований по дозировке, и, следовательно, может быть предпочтительно в некоторых случаях.

18 15 13

Замещение излучающими позитроны изотопами, такими как С, Р, О и Ν, может быть полезно в исследованиях с использованием позитронной эмиссионной томографии (РЕТ) для изучения степени занятости рецепторов субстратом.

В общем случае меченные изотопами соединения формулы (1) могут быть получены с использованием традиционных методик, известных специалистам в данной области техники, или методов, аналогичных описанным с сопроводительных Примерах и Подготовительных примерах, с использованием меченных соответствующим изотопом реагентов вместо ранее применяемых немеченых реагентов.

Фармацевтически приемлемые сольваты по изобретению включают сольваты, где растворитель для кристаллизации может быть изотопно замещенным, например Б₂О, Д₆-ацетон, Д₆-ОМ8О.

Соединения формулы (1), их фармацевтически приемлемые соли и/или их производные формы являются ценными фармацевтически активными соединениями, подходящими для терапии и профилактики многочисленных расстройств, в которые вовлечен (Н-рецептор, или при которых агонизация этого рецептора может оказывать целебный эффект, в частности аллергических и неаллергических заболеваний дыхательных путей, а также в лечении других заболеваний, таких как заболевания нервной системы, преждевременные роды, застойная сердечная недостаточность, депрессия, воспалительные и аллергические кожные заболевания, псориаз, пролиферативные кожные заболевания, глаукома, но этим не ограничиваться, и при состояниях, где преимущество заключается в понижении кислотности желудка, в особенности при язве желудка и пептической язве.

Соединения по изобретению, предназначенные для фармацевтического применения, могут быть введены в виде кристаллических или аморфных продуктов. Они могут быть приготовлены, например, в виде твердых масс, порошков или пленок такими способами, как осаждение, кристаллизация, сушка вымораживанием, распылением или выпариванием. Микроволновая сушка или сушка с применением радиочастот могут быть использованы для этой цели.

Они могут быть введены сами по себе или в комбинации с одним или более чем одним другим соединением по изобретению либо в комбинации с одним или более чем одним другим лекарственным средством (или в виде любой их комбинации). В общем случае их вводят в виде препарата вместе с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым эксципиентом. Термин «эксципиент» используется в данном описании изобретения для описания любого ингредиента, отличного от соединения(й) по изобретению. Выбор эксципиента будет в значительной степени зависеть от таких факторов, как конкретный способ введения, влияние эксципиента на растворимость и стабильность и природа лекарственной формы.

Фармацевтические композиции, подходящие для доставки соединений по настоящему изобретению, и способы их приготовления будут легко понятны специалистам в данной области техники. Такие композиции и способы их приготовления можно найти, например, в «КетшдХоп'з РНагтасеи11са1 δοίепсез», 19ΐΗ ЕДйюп (Маск РиЪйзЫпд Сотрапу, 1995).

Соединения по изобретению могут быть также введены непосредственно в кровоток, в мышцу или во внутренний орган. Подходящие способы для парентерального введения включают внутривенный, внутриартериальный, внутрибрюшинный, интратекальный, интравентрикулярный, интрауретральный, интрастернальный, интракраниальный, внутримышечный и подкожный. Подходящие устройства для парентерального введения включают игольные (в том числе микроигольные) инжекторы, безыгольные инжекторы и оборудование для инфузии.

Парентеральные композиции в типичном случае представляют собой водные растворы, которые могут содержать такие эксципиенты, как соли, углеводы и забуферивающие агенты (предпочтительно до рН от 3 до 9), но для некоторых применений они могут быть изготовлены более подходящим способом в виде стерильного неводного раствора или в виде высушенной формы, которую следует использовать вместе с подходящим разбавителем, таким как стерильная апирогенная вода.

- 14 009735

Изготовление парентеральных композиций в стерильных условиях, например лиофилизацией, легко может быть выполнено с использованием стандартных фармацевтических методик, хорошо известных специалистам в данной области техники.

Растворимость соединений формулы (1), используемых в приготовлении парентеральных растворов, может быть увеличена посредством использования соответствующих методик изготовления композиций, таких как введение улучшающих растворимость агентов.

Композиции для парентерального введения могут быть изготовлены для их немедленного и/или модифицированного высвобождения. Композиции модифицированного высвобождения включают задержанное, непрерывное, пульсирующее, контролируемое, целевое и программируемое высвобождение. Так соединения по изобретению могут быть изготовлены в виде твердого вещества, полутвердого вещества или тиксотропной жидкости для введения в качестве имплантированного депо, обеспечивающего модифицированное высвобождение активного соединения. Примеры таких композиций включают покрытые лекарственным средством стенты и микросферы из поли(й1-молочной-когликолевой)кислоты (РОЬЛ).

Соединения по изобретению могут также быть введены местно на кожу или слизистую оболочку, то есть дермально или трансдермально. Типичные композиции для этой цели включают гели, гидрогели, лосьоны, растворы, кремы, мази, присыпки, повязки, пенки, пленки, накожные пластыри, облатки, имплантаты, губки, волокна, бандажи и микроэмульсии. Также могут быть использованы липосомы. Типичные носители включают спирт, воду, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. Могут быть введены вещества, усиливающие проникновение, смотри, например, Ρίηηίη апй Могдап, I. РНагт. 8с1., 88 (10), 955-958 (ОсЮЪег 1999).

Другие способы местного введения включают доставку посредством электропорации, ионофореза, фонофореза, сонофореза и микроигольной или безыгольной (например Ро\\йег|ес1'^|Л1. В1о]ес1'™ и так далее) инъекции.

Композиции для местного введения могут быть изготовлены для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Композиции модифицированного высвобождения включают задержанное, непрерывное, пульсирующее, контролируемое, целевое и программируемое высвобождение.

Кроме того, соединения по изобретению могут быть введены интраназально или посредством ингаляции, в типичном случае в виде сухого порошка (либо сами по себе, в виде смеси, например в виде сухой смеси с лактозой, либо в виде многокомпонентной частицы, например, в смеси с фосфолипидами, таким как фосфатидилхолин) из ингалятора сухого порошка или в виде аэрозольного спрея из находящегося под давлением контейнера, насоса, распылителя, атомайзера (предпочтительно атомайзера, использующего электрогидродинамический принцип для получения высокодисперсного аэрозоля) или небулайзера с использованием или без использования подходящего пропеллента, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан. Для интраназального использования порошок может содержать биоадгезивный агент, например хитозан или циклодекстрин.

Находящийся под давлением контейнер, насос, распылитель, атомайзер или небулайзер содержат раствор или суспензию соединения(й) по изобретению, содержащие, например, этанол, водный раствор этанола или подходящий альтернативный агент для диспергирования, солюбилизации или пространственного высвобождения активного начала, пропеллент(ы) в качестве растворителя и возможно поверхностно-активное вещество, такое как триоолеат сорбитана, олеиновая кислота или олигомолочная кислота.

Перед использованием в композиции в виде сухого порошка или в виде суспензии лекарственный продукт микронизируют до размера, подходящего для доставки посредством ингаляции (в типичном случае менее 5 мкм). Это может быть достигнуто любым соответствующим способом измельчения, таким как размалывание на спиральной струйной мельнице, размалывание на струйной мельнице с кипящим слоем, обработка суперкритичной текучей средой с образованием наночастиц, гомогенизация при высоком давлении или распылительная сушка.

Капсулы (изготовленные, например, из желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы), блистеры и картриджи для использования в ингаляторе или инсуффляторе могут быть изготовлены так, чтобы они содержали порошковую смесь соединения по изобретению, подходящей порошковой основы, такой как лактоза или крахмал, и модификатора эксплуатационных характеристик, такого как 1-лейцин, маннит или стеарат магния. Лактоза может быть безводной или в форме моногидрата, последнее предпочтительно. Другие подходящие эксципиенты включают декстран, глюкозу, мальтозу, сорбит, ксилит, фруктозу, сахарозу и трегалозу.

Подходящая композиция в виде раствора для использования в атомайзере с применением электрогидродинамического принципа для получения высокодисперсного аэрозоля может содержать от 1 мкг до 20 мг соединения по изобретению на акт действия, и объем акта действия может изменяться от 1 до 100 мкл. Типичная композиция может содержать соединение формулы (1), пропиленгликоль, стерильную воду, этанол и хлорид натрия. Альтернативные растворители, которые могут быть использованы вместо пропиленгликоля, включают глицерин и полиэтиленгликоль.

- 15 009735

В такие композиции по изобретению, предназначенные для введения посредством ингаляции/интраназального введения, могут быть добавлены подходящие корригенты, такие как ментол и левоментол, или подсластители, такие как сахарин или натриевая соль сахарина.

Композиции для введения посредством ингаляции/интраназального введения могут быть изготовлены для немедленного и/или модифицированного высвобождения с использованием, например, РОЬА. Композиции модифицированного высвобождения включают задержанное, непрерывное, пульсирующее, контролируемое, целевое и программируемое высвобождение.

В случае ингаляторов сухого порошка и аэрозолей единица дозирования определяется посредством клапана, который доставляет отмеренное количество. Единицы дозирования согласно изобретению в типичном случае устанавливаются для введения отмеренной дозы или «пшика», содержащей от 0,001 до 10 мг соединения формулы (1). Суммарная суточная доза в типичном случае будет находиться в интервале от 0,001 до 40 мг, которые могут быть введены в разовой дозе или, в более типичном случае, в разделенных дозах в продолжении суток.

Соединения формулы (1) особенно подходят для введения посредством ингаляции.

Соединения по изобретению могут быть введены ректально или вагинально, например в форме суппозитория, пессария или клизмы. Масло какао является традиционной основой для суппозиториев, однако, если целесообразно, могут быть использованы различные альтернативы.

Композиции для ректального/вагинального введения могут быть изготовлены для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Композиции модифицированного высвобождения включают задержанное, непрерывное, пульсирующее, контролируемое, целевое и программируемое высвобождение.

Кроме того, соединения по изобретению могут быть введены непосредственно в глаз или ухо, в типичном случае в форме капель микронизированной суспензии или раствора в изотоническом, с подведенным значением рН, стерильном физиологическом растворе. Другие композиции, подходящие для глазного и ушного введения, включают мази, биоразлагаемые (например, гемостатические губки, коллаген) и небиоразлагаемые (например, силикон) имплантаты, облатки, линзы и системы на основе частиц или везикул, таких как ниосомы или липосомы. Такие полимеры, как перекрестно-сшитая полиакриловая кислота, поливиниловый спирт, гиалуроновая кислота, целлюлозный полимер, например гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза или метилцеллюлоза, либо гетерополисахаридный полимер, например гелановая смола, могут быть инкорпорированы совместно с консервантом, таким как бензалконийхлорид. Такие композиции также могут быть доставлены посредством ионофореза.

Композиции для глазного/ушного введения могут быть изготовлены для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Композиции модифицированного высвобождения включают задержанное, непрерывное, пульсирующее, контролируемое, целевое или программируемое высвобождение.

Соединения по изобретению могут быть скомбинированы с растворимыми макромолекулярными структурами, такими как циклодекстрин и его подходящие производные или полиэтиленгликольсодержащие полимеры, с целью улучшения их растворимости, скорости растворения, маскировки вкуса, биодоступности и/или стабильности для использования в любом из вышеупомянутых способов введения.

Обнаружено, например, что комплексы лекарственное средство-циклодекстрин, как правило, оказываются полезными для большинства лекарственных форм и путей введения. Могут быть использованы как комплексы включения, так и комплексы, не являющиеся таковыми. Как альтернатива непосредственному образованию комплекса с лекарственным средством, циклодекстрин может быть использован в качестве вспомогательной добавки, то есть в качестве носителя, разбавителя или солюбилизатора. Наиболее часто используемыми для этих целей являются альфа-, бета- и гамма-циклодекстрины, примеры которых могут быть обнаружены в международных заявках на патент №№ АО 91/11172, АО 94/02518 и АО 98/55148.

Поскольку может оказаться желательным вводить комбинацию активных соединений, например, с целью лечения конкретного заболевания или состояния, в пределах объема настоящего изобретения находится возможность того, что две или более фармацевтических композиций, по меньшей мере одна из которых содержит соединение по изобретению, удобным образом могут быть скомбинированы в форме набора, подходящего для совместного введения композиций.

Так набор по изобретению содержит две или более отдельных фармацевтических композиций, по меньшей мере одна из которых содержит соединение формулы (1) по изобретению, и средства для раздельного сохранения указанных композиций, такие как контейнер, разделенный на части флакон или разделенный на части пакет из фольги. Примером такого набора является известная блистерная упаковка, используемая для упаковки таблеток, капсул и тому подобного.

Набор по изобретению особенно подходит для введения различных лекарственных форм, например парентеральных, для введения отдельных композиций с различными интервалами дозирования или для титрования отдельных композиций относительно друг друга. Для помощи в соблюдении схемы лечения набор в типичном случае содержит инструкции для введения и может быть снабжен так называемой «памяткой».

- 16 009735

Для введения пациентам - людям суммарная суточная доза соединений по изобретению обычно лежит в интервале от 0,001 до 5000 мг в зависимости, несомненно, от способа введения. Например, потребность во внутривенной суточной дозе может составлять только от 0,001 до 40 мг. Суммарная суточная доза может быть введена в разовой или разделенных дозах и по усмотрению врача может попасть за пределы представленного в данном описании изобретения типичного интервала.

Эти дозировки рассчитаны на субъекта - среднего человека, имеющего массу приблизительно от 65 до 70 кг. Врач будет способен с легкостью определить дозы для субъектов, чей вес попадает за пределы этого интервала, таких как дети и пожилые люди.

Во избежание сомнения ссылки в данном описании на «лечение» включают ссылки на куративное, паллиативное и профилактическое лечение.

Согласно другому воплощению настоящего изобретения соединения формулы (1) или фармацевтически приемлемые соли, их производные формы или композиции также могут быть использованы в виде комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтическим агентом для совместного введения пациенту с целью получения некоторого конкретно желаемого терапевтического конечного результата, такого как лечение патофизиологически релевантных болезненных процессов, включая (1) бронхостеноз, (2) воспаление, (3) аллергию, (4) разрушение ткани, (5) признаки болезни и симптомы, такие как одышка, кашель, но этим не ограничиваясь. Второй и последующие дополнительные терапевтические агенты также могут представлять собой соединение формулы (1) или фармацевтически приемлемую соль, их производные формы или композиции, или один или более в2-агонистов, известных в данной области техники. В более типичном случае второй и последующие терапевтические агенты будут выбраны из другого класса терапевтических агентов.

Как они использованы в данном описании изобретения, термины «совместное введение», «совместно вводимый» и «в комбинации с», относящиеся к соединениям формулы (1) и одному или более чем одному другому терапевтическому агенту, предназначены для обозначения следующего и относятся к следующему, и включают следующее:

одновременное введение такой комбинации соединения(й) формулы (1) и терапевтического(их) агента(ов) пациенту, нуждающемуся в лечении, когда такие компоненты представлены совместно в разовой лекарственной форме, которая высвобождает указанные компоненты по существу в одно и то же время в организме указанного пациента;

по существу одновременное введение такой кобинации соединения(й) формулы (1) и терапевтического(их) агента(ов) пациенту, нуждающемуся в лечении, когда такие компоненты представлены отдельно друг от друга в отдельных лекарственных формах, которые принимаются указанным пациентом по существу в одно и то же время, посредством чего указанные компоненты высвобождаются по существу в одно и то же время в организме указанного пациента;

последовательное введение такой кобинации соединения(й) формулы (1) и терапевтического(их) агента(ов) пациенту, нуждающемуся в лечении, когда такие компоненты представлены отдельно друг от друга в отдельных лекарственных формах, которые принимаются указанным пациентом последовательно со значительным временным интервалом между каждым введением, в результате чего указанные компоненты высвобождаются по существу в разные моменты времени в организме указанного пациента; и последовательное введение такой комбинации соединения(й) формулы (1) и терапевтического(их) агента(ов) пациенту, нуждающемуся в лечении, когда такие компоненты представлены совместно в разовой лекарственной форме, которая высвобождает указанные компоненты контролируемым образом, так что они вводятся одновременно, последовательно и/или с перекрыванием в одно и то же и/или в разные моменты времени в организме указанного пациента;

при этом каждая часть может быть введена либо одним и тем же, либо другим способом.

Подходящие примеры других терапевтических агентов, которые могут быть использованы в комбинации с соединением(ями) формулы (1) или его фармацевтически приемлемыми солями, их производными формами или композициями, включают, но никоим образом этим не ограничиваются:

(а) ингибиторы 5-липоксигеназы (5-ЬО) или антагонисты 5-липоксигеназаактивирующего белка (РЬАР), (б) антагонисты лейкотриена (ЬТКА), включая антагонисты ЬТВ₄, ЬТС₄, ЬТО₄ и ЬТЕ₄, (в) антагонисты гистаминового рецептора, включая Н1- и Н3-антагонисты, (г) агонистические по отношению к α₁- и а₂-адренорецепторам сосудосуживающие симпатомиметические агенты для использования в качестве противозастойного средства, (д) антагонисты мускаринового М3-рецептора или антихолинергические агенты, (е) ингибиторы РОЕ (фосфодиэстераза), например ингибиторы РЭЕ3. РЭЕ4 и РЭЕ5.

(ж) теофиллин, (з) кромогликат натрия, (и) ингибиторы СОХ (циклооксигеназа), как неселективные, так и селективные ингибиторы СОХ-1 или СОХ-2 (ΝδΑΙΌ (нестероидные противовоспалительные лекарства)),

- 17 009735 (к) пероральные и ингалируемые глюкокортикостероиды, такие как ΌΆΟΚ (диссоциированные агонисты кортикоидного рецептора), (л) моноклональные антитела, активные против эндогенных воспалительных объектов, (м) агенты против фактора некроза опухоли (анти-ΤΝΡ-α), (н) ингибиторы молекул адгезии, включая антагонисты УЪА-4 (очень поздний антиген-4), (о) антагонисты кинин-Βι- и В₂-рецептора, (п) иммуносупрессивные агенты, (р) ингибиторы матриксных металлопротеиназ (ММР), (с) антагонисты тахикининовых ΝΚ₁-, ΝΚ₂- и NΚз-рецепторов, (т) ингибиторы эластазы, (у) агонисты аденозинового А2а-рецептора, (ф) ингибиторы урокиназы, (х) соединения, воздействующие на дофаминовые рецепторы, например 02-агонисты, (ц) модуляторы ΝΡκβ-пути, например ингибиторы ΙΚΚ (1кВ киназа), (ш) модуляторы цитокиновых сигнальных путей, такие как р38 МАР-киназа (митогенактивируемая протеинкиназа), йук-киназа или ингибитор ΙΑΚ-киназы, (щ) агенты, которые можно классифицировать как муколитические или противокашлевые средства, и (э)антибиотики. Согласно настоящему изобретению комбинация соединений формулы (1) с:

- НЗ-антагонистами,

- антагонистами мускаринового МЗ-рецептора,

- РОЕ4-ингибиторами,

- глюкокортикостероидами,

- агонистами аденозинового А2а-рецептора,

- модуляторами цитокиновых сигнальных путей, такими как р38 МАР-киназа или йук-киназа, или

- лейкотриеновыми антагонистами (ЬТКА), включая антагонисты ЬТВ₄, ЬТС₄, ЬТО₄ и ЬТЕ₄, является более предпочтительной.

Согласно настоящему изобретению комбинация соединений формулы (1) с:

глюкокортикостероидами, в особенности с ингалируемыми глюкокорткостероидами со сниженными системными побочными эффектами, включая преднизон, преднизолон, флунизолид, триамцинолона ацетонид, беклометазона дипропионат, будесонид, флутиказона пропионат, циклесонид и мометазона фуроат, или антагонистами мускаринового МЗ-рецептора или антихолинергическими агентами, включая, в особенности, ипратропиевые соли, а именно бромид, тиотропиевые соли, а именно бромид, окситропиевые соли, а именно бромид, перензепин и телензепин, также является более предпочтительной.

Следует понимать, что все приведенные в данном описании ссылки на лечение включают куративное, паллиативное и профилактическое лечение. Изложение, которое следует далее, относится к терапевтическим применениям, для которых могут быть предложены соединения формулы (1).

Соединения формулы (1) обладают способностью взаимодействовать в (2-рецептором и тем самым имеют широкий спектр терапевтических применений, как описано далее ниже, вследствие существенной роли, которую играет ( 2-рецептор в физиологии всех млекопитающих.

Следовательно, следующий аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы (1) или их фармацевтически приемлемым солям, их производным формам или композициям для применения в лечении заболеваний, расстройств и состояний, в которые вовлечен (2-рецептор. Более конкретно настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (1) или их фармацевтически приемлемым солям, их производным формам или композициям для применения в лечении заболеваний, расстройств и состояний, выбранных из группы, состоящей из следующего:

астма любого типа, этиологии или патогенеза, в особенности астма, которая выбрана из группы, состоящей из атопической астмы, неатопической астмы, аллергической астмы, атопической бронхиальной 1дЕ-опосредованной астмы, бронхиальной астмы, эссенциальной астмы, истинной астмы, наследственной астмы, вызванной патофизиологическими нарушениями, приобретенной астмы, вызванной факторами окружающей среды, эссенциальной астмы неизвестной или скрытой причины, неатопической астмы, бронхиальной астмы, эмфизематозной астмы, астмы, индуцированной физической нагрузкой, астмы, индуцированной аллергеном, астмы, индуцированной холодным воздухом, профессиональной астмы, инфекционной астмы, вызванной бактериальной, грибковой, протозойной или вирусной инфекцией, неаллергической астмы, начальной стадии астмы, синдрома стерторозного дыхания у детей и бронхиолита; хронический или острый бронхостеноз, хронический бронхит, обструкция малых дыхательных путей и эмфизема;

обструктивные или воспалительные заболевания дыхательных путей любого типа, этиологии или патогенеза, в особенности обструктивное или воспалительное заболевание дыхательных путей, которое выбрано из группы, состоящей из хронической эозинофильной пневмонии, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), ХОБЛ, которая включает хронический бронхит, легочной эмфиземы или одышки, ассоциированной или неассоциированной с ХОБЛ, ХОБЛ, которая характеризуется необратимой,

- 18 009735 прогрессирующей обструкцией дыхательных путей, респираторного дистресс-синдрома взрослых (АКО8), обострения гиперреактивности дыхательных путей после другой лекарственной терапии и заболевание дыхательных путей, которое ассоциировано с легочной гипертензией;

бронхит любого типа, этиологии или патогенеза, в особенности бронхит, который выбран из группы, состоящей из острого бронхита, острого ларинготрахеального бронхита, арахидного бронхита, катарального бронхита, крупозного бронхита, сухого бронхита, инфекционного астматического бронхита, продуктивного бронхита, стафилококкового или стрептококкового бронхита и везикулярного бронхита, острое поражение легких;

бронхоэктаз любого типа, этиологии или патогенеза, в особенности бронхоэктаз, который выбран из группы, состоящей из цилиндрического бронхоэктаза, мешотчатого бронхоэктаза, веретенообразного бронхоэктаза, капиллярного бронхоэктаза, кистозного бронхоэктаза, сухого бронхоэктаза и фолликулярного бронхоэктаза.

Еще один аспект настоящего изобретения также относится к применению соединений формулы (1) или их фармацевтически приемлемых солей, их производных форм или композиций для изготовления лекарства, обладающего в2-агонистической активностью. В особенности настоящее изобретение относится к применению соединений формулы (1) или их фармацевтически приемлемых солей, их производных форм или композиций для изготовления лекарства для лечения в2-опосредованных заболеваний и/или состояний, в особенности заболеваний и/или состояний, приведенных выше.

Как следствие, согласно настоящему изобретению предложен представляющий особый интерес способ лечения млекопитающего, в том числе человека, эффективным количеством соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли, его производной формы или композиции. Более точно, согласно настоящему изобретению предложен представляющий особый интерес способ лечения β2опосредованных заболеваний и/или состояний у млекопитающего, в том числе человека, в особенности приведенных выше заболеваний и/или состояний, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения формулы (1), его фармацевтически приемлемых солей и/или производных форм.

Следующие далее примеры иллюстрируют получение соединений формулы (1).

Подготовительный пример 1. Метил-[3-(2-оксопропил)фенил] ацетат

Метилат трибутилолова (28,3 мл; 98 ммоль), метил-(3-бромфенил)ацетат (Ж.) 95/27692, страница 16, например 5а) (15,0 г; 65,0 ммоль), изопропенилацетат (10,8 мл; 98,0 ммоль), ацетат палладия(11) (750 мг; 3,30 ммоль) и три-орто-толилфосфин (2,0 г; 6,5 ммоль) перемешивали совместно в толуоле (75 мл) при 100°С в атмосфере азота в течение 5 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли этилацетатом (150 мл) и 4М водным раствором фторида калия (90 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Смесь фильтровали через АгЬосе1®, органическую фазу отделяли и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью диэтиловый эфир:пентан (от 0:100 до 25:75 и далее с заменой на дихлорметан), получая указанное в заголовке соединение в виде масла бледно-желтой окраски (12,6 г).

¹Н ЯМР (СРС13, 400 МГц) δ: 2.15 (з, 3Н), 3.61 (з, 2Н), 3.69 (з, 5Н), 7.10-7.13 (т, 2Н), 7.19 (О, 1Н), 7.30 (I, 1Н) млн^-1.

М8 (электрораспыление): т/ζ 229 |М№|'.

Подготовительный пример 2. Метил-[3-((2К)-2-{[(1К)-1-фенилэтил] амино }пропил)фенил] ацетат гидрохлорид

Раствор кетона из подготовительного примера 1 (8,5 г; 41,2 ммоль), (К)-а-метилбензиламина (4,8 мл; 37,2 ммоль), триацетоксиборгидрида натрия (11,6 г; 56 ммоль) и уксусной кислоты (2,2 мл; 38 ммоль) в дихлорметане (400 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного бикарбоната натрия (200 мл) и оставляли перемешиваться до окончания выделения пузырьков газа. Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (100 мл). Объединенные органические экстракты сушили (сульфат магния) и концентрировали в вакууме. Очисткой колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан:метанол:0,880 аммиак (с изменением от 99:1:0,1 до 95:5:0,5) получали смесь 4:1 диастереомеров (К,К основной) в виде масла бледно-желтой окраски (8,71 г). Обработкой 1М раствором хлористого водорода в метаноле (40 мл, 40 ммоль) с последующими тремя кристаллизациями из смеси диизопропиловый эфир:метанол получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного кристаллического твердого вещества (5,68 г).

- 19 009735

Подготовительный пример 3. Метил-{3-((2К)-2-аминопропил] фенил} ацетат

Раствор амина из подготовительного примера 2 (7,69 г; 22 ммоль) и формиата аммония (6,94 г; 110 ммоль) в метаноле (50 мл) нагревали до 75°С в присутствии 20% гидроксида палладия на угле (2,00 г). Через 90 мин реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через АгЬосе1® и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между дихлорметаном (100 мл) и 0,880 аммиаком (100 мл) и органическую фазу отделяли. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (100 мл), объединенные органические экстракты сушили (сульфат магния) и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (4,78 г).

’Н ЯМР (С1)Д)1), 400 МГц) δ: 1.06 (4, 3Η), 2.57-2.67 (т, 2Η), 3.05-3.12 (т, 1Η), 3.63 (з, 2Η), 3.67 (з, 3Η), 7.09-7.13 (т, 3Η), 7.23-7.27 (I, 1Η) млн’¹.

Μ8 (электрораспыление): т/ζ 208 [Μ+Η]+.

Подготовительный пример 4. N-{2-(Бензилокси)-5-[(1К)-2-бром-1-гидроксиэтил]фенил}метансульфонамид

Раствор (1К)-1-[3-амино-4-(бензилокси)фенил]-2-бромэтанола (Огд. Ргосезз КезеагсН ап4 Эеуе1ортеп1, 1998, 2, 96) (30,8 г, 95,6 ммоль) в дихлорметане (300 мл) обрабатывали пиридином (9,3 мл; 115 ммоль). Полученный раствор охлаждали до 5°С и по каплям добавляли раствор метансульфонилхлорида (7,8 мл; 100,7 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Смесь перемешивали при 5°С в течение следующих 30 мин и затем оставляли постепенно нагреваться до комнатной температуры в течение периода времени 16 ч. Реакционную смесь промывали 2 н. соляной кислотой (110 мл) и органическую фазу отделяли, сушили (сульфат магния) и растворитель удаляли в вакууме, получая оранжевое масло. Остаток кристаллизовали из горячего толуола (100 мл), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бледно-розовой окраски (33,7 г).

’Н ЯМР (1Л15О 4₆, 400 МГц) δ: 2.93 (з, 3Η), 3.52-3.66 (т, 2Η), 4.74 (т, 1Η), 5.19 (з, 2Η), 7.11 (4, 1Η), 7.19-7.22 (т, 1Η), 7.33-7.36 (т, 2Η), 7.40-7.43 (т, 2Η), 7.56 (4, 2Η), 8.95 (з, 1Н) млн^-1.

Μ8 (электрораспыление): т/ζ 398/400 [М-Н]^-.

Подготовительный пример 5. N-[2-(Бензилокси)-5-((1К)-2-бром-1-{[трет-бутил(диметил)силил]окси)этил)фенил]метансульфонамид

Раствор бромида из подготовительного примера 4 (21,5 г; 53,7 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (125 мл) обрабатывали имидазолом (4,16 г; 75,2 ммоль) и трет-бутил(диметил)силилхлоридом (9,73 г; 64,5 ммоль) и полученный раствор оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали водой (2х100 мл). Водные фазы объединяли и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Объединенные органические экстракты промывали 2н. соляной кислотой (100 мл), сушили (сульфат магния) и упаривали в вакууме. Остаток суспендировали в смеси пентан:этилацетат (200 мл; 1:1 по объему) и растворитель выпаривали. Остаток растирали с дополнительным количеством смеси пентан: этилацетат (200 мл; 1:1 по объему), полученное твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (23,7 г).

’Н ЯМР (СЭС1₃, 400 МГц) δ: -0.07 (з, 3Η), 0.11 (з, 3Η), 0.89 (з, 9Η), 2.91 (з, 3Η), 4.80-4.83 (т, 1Η), 6.80 (Ьз, 1Η), 6.98 (4, 1Η), 7.12 (4, 1Η), 7.36-7.44 (т, 5Η), 7.52-7.54 (т, 1Н) млн^-1.

Альтернативный способ получения подготовительного примера 5.

Раствор бромида из подготовительного примера 4 (10 г; 24,98 ммоль) растворяли в ^СΜ (20 мл, 2 мл/г), затем добавляли имидазол (4,58 г; 37,47 ммоль; 1,5 экв.) с последующим добавлением ΤΒΏΜδΐΟ (5,27 г; 34,97 ммоль; 1,4 экв.). Реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 1 ч и затем оставляли охлаждаться до 30°С. Смесь разбавляли изопропилацетатом (80 мл, 8 мл/г), затем гасили 2М ΗΟ (50 мл; 5 мл/г) и энергично перемешивали в течение 10 мин. Фазы разделяли и органическую фазу промывали водой (50 мл; 5 мл/г). Органическую фазу затем уменьшали в объеме до 25-30 мл

- 20 009735 при пониженном давлении при 45°С. Раствор далее охлаждали до комнатной температуры, происходило быстрое образование суспензии, и ее перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем в течение 10 мин добавляли гептан (20 мл, 2 мл/г) и суспензию охлаждали до 5-10°С и перемешивали в течение 1 ч. Далее суспензию фильтровали и промывали на фильтровальной бумаге гептаном (2x10 мл). Полученный осадок на фильтре сушили в вакуумном шкафу при 50° С в течение 12 ч, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (11,05 г; 86%-ный выход).

¹Н ЯМР (СРС1з, 400 МГц) δ: -0.07 (8, 3Н), 0.11 (8, 3Н), 0.89 (8, 9Н), 2.91 (8, 3Н), 4.80-4.83 (т, 1Н), 6.80 (Ьз, 1Н), 6.98 (6, 1Н), 7.12 (6, 1Н), 7.36-7.44 (т, 5Н), 7.52-7.54 (т, 1Н) млн^-1.

Подготовительный пример 6. Метил-(3-{(2К)-2-[((2К)-2-{4-(бензилокси)-3-[(метилсульфонил)ами-

Амин из подготовительного примера 3 (4,2 г; 20,2 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл), обрабатывали бромидом из подготовительного примера 5 (8,0 г; 15,6 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 16 ч (позволяя растворителю выпариваться). Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл), промывали 1М водным гидроксидом натрия (30 мл), сушили (сульфат магния) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат: пентан (с изменением от 1:1 до 3:2), получая указанный в заголовке продукт (5,8 г).

¹Н ЯМР (С1ГО1), 400 МГц) δ: -0.18 (з, 3Н), -0.01 (з, 3Н), 0.82 (з, 9Н), 1.05 (6, 3Н), 2.54-2.66 (т, 3Н), 2.83 (з, 3Н), 2.85-2.93 (т, 2Н), 3.59 (з, 2Н), 3.66 (з, 3Н), 4.69-4.72 (т, 1Н), 5.18 (з, 2Н), 6.97-7.07 (т. 5Н), 7.14-7.18 (т, 1Н), 7.30-7.40 (т, 4Н), 7.48 (6, 2Н) млн’¹.

М3 (электрораспыление): т/ζ 641 [М+Н]+.

Подготовительный пример 7. Метил-[4-((2К)-2-{[(1К)-1-фенилэтил] амино }пропил)фенил] ацетат гидрохлорид

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в подготовительном примере 2, используя метил-4-(оксопропил)-фенилацетат (АО 97/24331, с. 68, например 24Ό).

¹Н ЯМР ΑΌ3θϋ, 400 МГц) δ: 1.18 (6, 3Н), 1.70 (6. 3Н), 2.62 (66, 1Н), 3.18 (т, 1Н), 3.30 (т, 1Н), 3.62 (з, 2Н), 3.66 (з, 3Н), 4.61 (ς, 1Н), 7.06 (6. 2Н), 7.21 (6, 2Н), 7.53 (т, 5Н) млн’¹.

М3 (электрораспыление): т/ζ 312 [М+Н]+.

Подготовительный пример 8. Метил-{4-[(2К)-2-аминопропил] фенил} ацетат

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в подготовительном примере 3, используя амин из подготовительного примера 7.

¹Н ЯМР (СИС1₃, 400 МГц) δ: 1.14 (6, 3Н), 2.79 (т, 2Н), 3.39 (ς, 1Н), 3.60 (з, 2Н), 3.68 (з, 3Н), 7.17 (6, 2Н), 7.22 (6, 2Н) млн^-1.

М3 (электрораспыление): т/ζ 208 [М+Н]+.

Подготовительный пример 9. Метил-(4-{(2К)-2-[((2К)-2-{4-(бензилокси)-3-[(метилсульфонил)ами-

Бромид из подготовительного примера 5 (2,0 г; 4,11 ммоль), амин из подготовительного примера 6 (852 мг; 4,11 ммоль) и Ν-этилдиизопропиламин (531 мг; 4,11 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (6 мл) и реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали насыщенным водным хлоридом натрия (4х50 мл), сушили (сульфат магния) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан :метанол (с изменением от 100:0 до 95:5), получая указанный в заголовке продукт (520 мг).

- 21 009735 ¹Н ЯМР (СРСЦ, 400 МГц) δ: -0.16 (δ, 3Н), -0.04 (δ, 3Н), 0.83 (δ, 9Н), 1.07 (δ, 3Н), 2.51 (т, 1Н), 2.75 (т, 2Н), 2.88 (δ, 3Н), 2.96 (т, 2Н), 3.18 (δ, 2Н), 3.67 (δ, 3Н), 4.73 (т, 1Н), 5.09 (δ, 2Н), 6.77 (т, 1Н), 6.93 (б, 1Н), 7.04 (бб, 2Н), 7.10 (т, 2Н), 7.16 (т, 2Н), 7.35-7.43 (т, 5Н), 7.50 (б, 1Н) млн^-1.

М8 (электрораспыление): т/ζ 641 [М+Н]+.

Подготовительный пример 10. Диэтил-2,2'-(1,4-фенилен)диацетат

2,2'-(1,4-Фенилен)диуксусную кислоту (10,0 г; 51 ммоль) растворяли в этаноле (100 мл) и раствор обрабатывали, добавляя по каплям, каталитическим количеством ацетилхлорида (2,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре дефлегмации в течение 18 ч, оставляли охлаждаться и концентрировали в вакууме. Остаток переводили в этилацетат (100 мл) и экстрагировали раствором бикарбоната натрия (3х50 мл) и соляным раствором (3х50 мл). Органическую фазу затем сушили (сульфат магния) и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с пентаном, получая указанный в заголовке продукт (11,8 г).

¹Н ЯМР (СЭСЬ, 400 МГц) δ: 1.26 (1, 6Н), 3.57 (δ. 4Н), 4.12 (ς, 4Н), 7.21 (т, 4Н).

М8 (электрораспыление): т/ζ 273 [М+Н]+.

Подготовительный пример 11. [4-(2-Этокси-2-оксоэтил)фенил]уксусная кислота

Раствор сложного диэфира из подготовительного примера 9 (11,8 г; 47,0 ммоль) и 2,2'-(1,4-фенилен) диуксусной кислоты (15.73 г; 81,0 ммоль) в этаноле (6,14 мл) и диоксане (75 мл) обрабатывали, добавляя по каплям 12 М соляную кислоту (1,57 мл; 18,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре дефлегмации в течение 18 ч перед тем, как оставить охлаждаться, и концентрировали до небольшого объема. Реакционную смесь разбавляли толуолом (125 мл) и полученную взвесь фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток переводили в воду и подщелачивали бикарбонатом натрия до нейтрального значения рН. Смесь разбавляли этилацетатом (200 мл), органический слой отделяли и промывали раствором бикарбоната натрия (5х30 мл) и насыщенным водным хлоридом натрия (50 мл). Объединенные водные экстракты подкисляли до рН 3 6М соляной кислотой и экстрагировали эфиром (3х30 мл). Органические фазы объединяли, сушили (сульфат магния) и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с пентаном, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (10,8 г).

¹Н ЯМР (СО₃ОО, 400 МГц) δ: 1.23 (1, 3Н), 3.56 (т, 2Н), 3.60 (т, 2Н), 4.10 (ς, 2Н), 7.22 (т, 4Н) млн^-1.

М8 (электрораспыление): т/ζ 245 [МЫа]+.

Подготовительный пример 12. [4-(2-Гидрокси-2-метилпропил)фенил]-уксусная кислота

Карбоновую кислоту из подготовительного примера 11 (18,26 г; 82,0 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (450 мл), раствор охлаждали до 0°С и обрабатывали, по каплям добавляя раствор хлорида метилмагния в тетрагидрофуране (82 мл; 246 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и оставляли стоять в течение 18 ч. Реакционную смесь медленно разбавляли водой (80 мл), затем 2 М соляной кислотой (120 мл; 240 ммоль). Смесь экстрагировали этилацетатом (3х100 мл), органические экстракты объединяли и промывали соляным раствором (3х50 мл). Этилацетатную фазу сушили (сульфат магния) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан: метанол :уксусная кислота (с изменением от 99,6:0:0,4 до 94,6:5:0,4), получая указанный в заголовке продукт в виде бесцветного твердого вещества.

¹Н ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ: 1.15 (δ, 6Н), 2.70 (δ, 2Н). 3.55 (δ, 2Н), 7.18 (δ, 4Н).

М8 (электрораспыление): т/ζ 207 [М-Н]^-.

Подготовительный пример 13. (4-{2-[(Хлорацетил)амино]-2-метилпропил} фенил )уксусная кислота

Указанный в заголовке продукт получали способом, аналогичным описанному в подготовительном примере 19, используя спирт из подготовительного примера 12.

¹Н ЯМР (С1ТО1). 400 МГц) δ: 1.30 (δ, 6Н), 3.02 (δ, 2Н), 3.55 (δ, 2Н), 3.90 (δ, 2Н), 7.10 (б, 2Н), 7.20 (б. 2Н), 7.55 (т, 1Н) млн'¹.

М8 (электрораспыление): т/ζ 282 [М-Н]^-.

- 22 009735

Подготовительный пример 14. Метиловый эфир [4-(2-амино-2-метилпропил)фенил]уксусной кислоты

Амид из подготовительного примера 13 (500 мг; 1,77 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (10 мл), раствор обрабатывали тиомочевиной (160 мг; 2,10 ммоль) и перемешивали при 95°С в течение 2 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток переводили в метанол (40 мл), обрабатывали метанольной соляной кислотой (10 мл) и нагревали до температуры дефлегмации в течение 18 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем концентрировали в вакууме. Остаток переводили в воду и экстрагировали эфиром (3х20 мл). Водную фазу подщелачивали до рН 11 раствором карбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (3х30 мл). Объединенные этилацетатные экстракты сушили (сульфат магния) и концентрировали в вакууме. Затем полученное масло упаривали из эфира (х5), получая указанный в заголовке продукт (280 мг).

¹Н ЯМР (СЭСЬ, 400 МГц) δ: 1.10 (δ. 6Н), 2.60 (δ, 2Н), 3.60 (δ, 2Н), 3.70 (δ, 3Н), 7.12 (ά, 2Н), 7.20 (ά, 2Н) млн^-1.

М3 (электрораспыление): т/ζ 222 [М+Н]+.

Подготовительный пример 15. Метил-(4-{2-[((2К)-2-{4-(бензилокси)-3-[(метилсульфонил)амино] фенил}-2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)амино]-2-метилпропил}фенил)ацетат

Бромид из подготовительного примера 5 (2.00 г; 3,90 ммоль) и амин из подготовительного примера 12 совместно нагревали в виде расплава при 95°С в атмосфере азота в течение 44 ч и затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Реакционную смесь суспендировали в смеси дихлорметан:0,880 аммиак (99,8:0,2) и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан: метанол :0,880 аммиак (от 99,8:0:0,2 до 97,8:2:0,2 и до 80:20:5). Неочищенный продукт упаривали из эфира (х3), получая указанный в заголовке продукт (1,76 г).

¹Н ЯМР (СБСЬ, 400 МГц) δ: -0.09 (δ, 3Н), 0.00 (δ, 3Н), 0.90 (δ, 9Н). 1.00 (δ, 3Н), 1.05 (δ, 3Н), 2.55-2.70 (т, 3Н), 2.80-2.85 (т, 1Н), 2.85 (δ, 3Н), 3.60 (δ, 2Н), 3.70 (δ, 3Н), 4.71 (т, 1Н), 5.10 (δ, 2Н), 6.70-6.90 (т, 1Н), 6.90-7.15 (т, 6Н), 7.35-7.45 (т, 5Н), 7.55 (ά, 1Н) млн’¹.

М3 (АРС1) (масс-спектрометрия с химической ионизацией при атмосферном давлении): т/ζ 655 [М+Н]+.

Подготовительный пример 16. Диэтил-2,2'-(1,3-фенилен) диацетат Н₃С^ /С% /СН₃

2,2'-(1,3-Фенилен)диуксусную кислоту (10,0 г; 51 ммоль) растворяли в этаноле (100 мл) и раствор обрабатывали, добавляя по каплям, каталитическим количеством ацетилхлорида (2,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре дефлегмации в течение 18 ч перед тем, как оставить охлаждаться, и концентрировали в вакууме. Остаток переводили в этилацетат (100 мл) и экстрагировали раствором бикарбоната натрия (3х50 мл) и соляным раствором (3х50 мл). Органическую фазу затем сушили (сульфат магния) и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с пентаном, получая указанный в заголовке продукт (11,8 г).

¹Н ЯМР (СОС1₃, 400 МГц) δ: 1.31 ((, 6Н), 3.65 (δ, 4Н), 4.20 (ς, 4Н), 7.24-7.36 (т, 4Н) млн’¹.

М3 (электрораспыление): т/ζ 251 [М+Н]+.

Подготовительный пример 17. [3-(2-Этокси-2-оксоэтил)фенил]уксусная кислота НО. /^снз

Раствор сложного диэфира из подготовительного примера 16 (44,3 г; 177 ммоль) и 2,2'-(1,3фенилен)диуксусной кислоты (59,2 г; 308 ммоль) в этаноле (24 мл) и диоксане (290 мл) обрабатывали, по каплям добавляя 12 М соляную кислоту (4,9 мл; 58,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре дефлегмации в течение 18 ч перед тем, как оставить охлаждаться, и концентрировали до небольшого объема. Реакционную смесь разбавляли толуолом (125 мл) и полученную взвесь фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток переводили в воду и подщелачивали бикарбонатом натрия до нейтрального значения рН. Смесь разбавляли этилацетатом (200 мл), органический слой отделя- 23 009735 ли и промывали раствором бикарбоната натрия (5х30 мл) и соляным раствором (50 мл). Объединенные водные экстракты подкисляли до рН 3 6 М соляной кислотой и экстрагировали эфиром (3х30 мл). Органические фазы объединяли, сушили (сульфат магния) и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с пентаном, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (10,8 г).

¹Н ЯМР (θΌ₃ΘΌ, 400 МГц) δ: 1.25 (1, 3Н). 3.60 (т, 2Н), 3.63 (т, 2Н), 4.15 (ς, 2Н), 7.18-7.32 (т,4Н) млн^-1.

М8 (электрораспыление): т/ζ 245 [МЫа]+.

Подготовительный пример 18. [3-(2-Гидрокси-2-метилпропил)фенил]уксусная кислота

О Н₃С СНз

Хлорид метилмагния (51 мл 3 М раствора в тетрагидрофуране; 153 ммоль) по каплям добавляли к перемешиваемому раствору соединения из подготовительного примера 17 (11,6 г; 51 ммоль) (1п1егпаНопа1 .1оигпа1 о£ РерНбе апб Рго1ет Кезеагсй, 1987, 29(3), 331) в тетрагидрофуране (300 мл) при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи с образованием густого белого осадка и затем осторожно добавляли воду (50 мл) и 2н. соляную кислоту (80 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2х300 мл) и объединенные органические фазы промывали соляным раствором (50 мл), сушили (сульфат натрия) и растворитель удаляли в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде золотистого масла (11,2 г).

¹Н ЯМР (СБС1₃, 400 МГц) δ: 1.22 (6Н, δ), 2.75 (2Н, δ), 3.63 (2Н, δ), 7.12-7.30 (4Н, т).

М8 (Ε8Ι) (масс-спектрометрия с электрораспылительной ионизацией): т/ζ 209 [М+Н]+.

Подготовительный пример 19. (3-{2-[(Хлорацетил)амино]-2-метилпропил} фенил )уксусная кислота н

2-Хлорацетонитрил (8,8 мл; 140 ммоль) добавляли к раствору спирта из подготовительного примера 18 (16,0 г; 70 ммоль) в уксусной кислоте (33 мл). Полученный раствор охлаждали до 0°С, обрабатывали концентрированной серной кислотой (33 мл) и реакционную смесь оставляли постепенно нагреваться до комнатной температуры. Через 4 ч реакционную смесь выливали на лед и подщелачивали твердым карбонатом натрия. Раствор экстрагировали этилацетатом (2х500 мл) и объединенные органические экстракты сушили (сульфат магния) и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (19,0 г).

'н ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ: 1.36 (δ, 6Н), 3.02 (δ, 2Н), 3.62 (δ, 2Н), 3.95 (δ, 2Н), 6.19 (т, 1Н), 7.067.31 (т, 4Н) млн'¹.

М8 (электрораспыление): т/ζ 282 [М-Н]^-.

Подготовительный пример 20. Метиловый эфир [3-(2-амино-2-метилпропил)фенил]уксусной кислоты

Раствор амида из подготовительного примера 19 (5,1 г; 18 ммоль), тиомочевины (1,6 г; 21 ммоль) и уксусной кислоты (18 мл) в этаноле (80 мл) нагревали до температуры дефлегмации в атмосфере азота в течение 16 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, остаток растворяли в этаноле (150 мл), насыщали газообразным хлористым водородом и полученный раствор нагревали до температуры дефлегмации в течение 16 ч. Смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между этилацетатом (200 мл) и 5%-ным водным раствором карбоната натрия (200 мл). Органическую фазу промывали соляным раствором (100 мл), сушили (сульфат магния) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на сильной катионообменной смоле, элюируя метанолом, затем 2 М раствором аммиака в метаноле для элюирования продукта. Элюент концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (2,68 г). ЯМР (СБСЕ, 400 МГц) δ: 1.14 (δ, 6Н), 2.68 (δ, 2Н), 3.62 (δ, 2Н), 3.69 (δ, 2Н), 7.08-7.16 (т, 3Н),

7.23-7.27 (т, 1Н) млн’¹.

М8 (электрораспыление): т/ζ 222 [М+Н]+.

Подготовительный пример 21. Метиловый эфир (3-{2-[((2К)-2-(4-бензилокси-3-метансульфониламинофенил)-2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этиламино]-2-метилпропил} фенил)уксусной кислоты

- 24 009735

Бромид с подготовительной стадии 5 (36,0 г; 70,8 ммоль) и амин с подготовительной стадии 20 (36,0 г; 153 ммоль) нагревали при 85°С в течение 72 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью пентан :этилацетат (50:50 по объему), получая указанный в заголовке продукт в виде бледно-желтого масла (37,2 г).

¹Н ЯМР (СЭС1з, 400 МГц) δ: -0.15 (8, 3Н), 0.00 (8, 3Н), 0.83 (8, 9Н), 1.01 (8, 3Н), 1.04 (8, 3Н), 2.57-2.97 (т, 7Н), 3.59 (8, 2Н), 3.68 (δ, 3Н), 4.68-4.72 (т, 1Н), 5.09 (δ, 2Н), 6.79 (Ь8, 1Н), 6.95 (б, 1Н), 7.04-7.21 (т, 7Н), 7.37-7.44 (т, 5Н), 7.56 (б, 1Н) млн^-1.

М8 (АРС1): т/ζ 655 [М+Н]+.

Подготовительный пример 22. Метил-(4-{(2К)-2-[((2К)-2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-{4гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]пропил}фенил)ацетат

Бензил-защищенный продукт из подготовительного примера 9 (520 мг; 0,813 ммоль) добавляли к раствору 10% Рб/С (100 мг) в метаноле (25 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре под давлением водорода 60 ф/кв. дюйм (413,7 кПа) в течение 8 ч. Реакционную смесь фильтровали через АгЬосе1® и фильтрат концентрировали в вакууме, получая указанный в заголовке продукт.

¹Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ: -0.16 (8, 3Н), -0.01 (8, 3Н), 0.80 (8, 9Н), 1.25 (б, 3Н), 2.77-2.87 (т, 3Н), 2.91 (8, 3Н), 3.08-3.19 (т, 2Н), 3.61 (8, 2Н), 3.74 (8, 3Н), 4.84 (т, 1Н), 6.65 (б, 1Н), 6.80 (б, 1Н), 7.08 (б, 2Н), 7.16 (б, 2Н), 7.18 (т, 1Н).

М8 (электрораспыление): т/ζ 551 [М+Н]+.

Подготовительный пример 23. (4-{(2К)-2-[((2К)-2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]пропил}фенил)уксусная кислота ΟΤΒϋΜδ

Сложный эфир из подготовительного примера 22 (844 мг; 1,53 ммоль) добавляли к раствору гидроксида лития (71 мг; 1,69 ммоль) в смеси 10:1 тетрагидрофуран :вода (11 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли дополнительное количество гидроксида лития (142 мг; 3,38 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение следующих 18 ч. Реакционную смесь разбавляли 4М раствором соляной кислоты в диоксане (1,27 мл; 5,0 ммоль) и концентрировали в вакууме. Остаток переводили в воду (20 мл) и этилацетат (20 мл), органическую фазу отделяли, сушили (сульфат магния) и концентрировали в вакууме, получая указанный в заголовке продукт (748 мг).

¹Н ЯМР (СЭзОЭ, 400 МГц) δ: -0.19 (8, 3Н), -0.01 (8, 3Н), 0.79 (8, 9Н), 1.13 (б, 3Н), 2.66 (т, 1Н), 2.82 (т, 1Н), 2.84 (8, 3Н), 3.00 (т, 1Н), 3.17 (т, 1Н), 3.32 (т, 1Н), 3.42 (8, 2Н), 4.86 (т, 1Н), 6.80 (б, 1Н), 6.95 (б, 1Н), 7.00 (б, 2Н), 7.17 (б, 2Н), 7.31 (б, 1Н) млн’¹.

М8 (электрораспыление): т/ζ 537 [М+Н]+.

Подготовительный пример 24. Метил-(4-{2-[((2К)-2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]-2-метилпропил}фенил)ацетат

- 25 009735

Бензилзащищенный спирт из подготовительного примера 15 (1,72 г; 2,60 ммоль) растворяли в метаноле (40 мл) и раствор обрабатывали 10% Р4/С (200 мг) и помещали на 18 ч при комнатной температуре под давление водорода 60 ф/кв. дюйм (413,7 кПа). Реакционную смесь фильтровали через АгЬосе1® и фильтрат концентрировали до небольшого объема в вакууме. Раствор обрабатывали 10% Р4/С (250 мг) и помещали на 72 ч при комнатной температуре под давление водорода 60 ф/кв. дюйм (413,7 кПа). Реакционную смесь фильтровали через АгЬосе1® и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученное масло упаривали из эфира (х3), получая указанный в заголовке продукт (1,43 г).

'н ЯМР (СО₃ОЦ 400 МГц) δ: -0.08 (з, 3Н), 0.00 (з, 3Н), 0.80 (з, 9Н), 1.12 (ά, 6Н), 2.65-3.00 (т, 7Н), 3.60 (з, 2Н), 3.70 (з, 3Н), 4.70 (т, 1Н), 6.85 (ά, 1Н), 7.00-7.20 (т, 5Н), 7.35 (ά, 1Н) млн^-1.

М3 (АРС1): т/ζ 565 [М+Н]+.

Подготовительный пример 25. (4-{2-[((2К)-2-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-2-{4-гидрокси-3[(метилсульфонил)амнно]фенил}этил)амино]-2-метилпропил}фенил)уксусная кислота

Сложный эфир из подготовительного примера 24 (1,41 г; 2,50 ммоль) растворяли в диоксане (16 мл) и воде (2 мл) и раствор обрабатывали, добавляя по каплям 5 М раствор гидроксида натрия (3,49 мл; 17,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и затем концентрировали в вакууме. Остаток переводили в воду и охлаждали перед тем, как обработать 2 М соляной кислотой (8,78 мл; 17,6 ммоль). Раствор разбавляли этилацетатом и концентрировали в вакууме ввиду отсутствия разделения. Остаток упаривали из этилацетата (х3), получая указанный в заголовке продукт (1,67 г).

¹Н ЯМР (РМ5О-П6, 400 МГц) δ: -0.08 (з, 3Н), 0.00 (з, 3Н), 0.85 (з, 9Н), 0.90 (з,3Н), 0.95 (з, 3Н). 2.502.80 (т, 4Н), 2.85 (з, 3Н), 2.90 (з, 2Н), 4.60 (т, 1Н), 6.75-7.30 (т, 10Н) млн^-1.

М8 (АРС1): т/ζ 551 [М+Н]+.

Подготовительный пример 26. (3-{(2К)-2-[((2К)-2-{4-(Бензилокси)-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}-2-{ [трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)амино]пропил} фенил)уксусная кислота

Сложный эфир из подготовительного примера 6 (2,90 г; 4,5 ммоль) растворяли в растворе гидроксида лития (216 мг; 9,0 ммоль) в воде (30 мл) и тетрагидрофуране (60 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь подкисляли до рН 6 2 М соляной кислотой и концентрировали до небольшого объема в вакууме. Смесь экстрагировали этилацетатом (х2), органические фазы объединяли и промывали соляным раствором сушили (сульфат магния) и концентрировали в вакууме, получая указанный в заголовке продукт.

¹Н ЯМР (СГ)С’Ь, 400 МГц) δ: -0.21 (з, 3Н), 0.01 (з, 3Н), 0.80 (з, 9Н), 1.09 (ά, 3Н), 2.54-2.61 (т, 1Н), 2.84-2.98 (т, 2Н), 3.15-3.20 (т, 1Н), 3.52 (з, 2Н), 4.91-4.94 (т, 1Н), 5.08 (з, 2Н), 6.59 (Ьз, 3Н), 6.90-6.93 (т, 2Н), 7.04-7.17 (т, 4Н), 7.35-7.42 (т, 5Н), 7.49 (з, 1Н) млн^-1.

М3 (электрораспыление): т/ζ 627 [М+Н]+.

Подготовительный пример 27. (3-{(2К)-2-[((2К)-2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]пропил}фенил)уксусная кислота

Бензил-защищенный продукт из подготовительного примера 26 (250 мг; 0,40 ммоль) добавляли к смеси 20% Рά/С (30 мг) и формиата аммония (126 мг; 2,0 ммоль) в этаноле (15 мл) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь оставляли стоять при комнатной температуре в течение 18 ч и затем концентрировали в вакууме. Остаток, содержащий катализатор, очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:0,880 аммиак (от 95:5:0,5 до 90:10:1 и до 80:20:5), получая указанный в заголовке продукт.

- 26 009735 ¹Н ЯМР (ΟΌβΘΌ, 400 МГц) δ: -0.07 (δ, 3Н), 0.12 (δ, 3Н), 0.90 (δ, 9Н), 1.25 (ά, 3Н), 2.73-2.79 (т, 1Н), 2.95-3.05 (т, 4Н), 3.14-3.49 (т, 3Н), 3.53 (δ, 2Н), 5.00-5.03 (т, 1Н), 6.96 (ά, 1Н), 7.06-7.17 (т, 3Н), 7.237.30 (т, 2Н), 7.45 (т, 1Н) млн^-1.

М8 (электрораспыление): т/ζ 537 [М+Н]+, 559 |М+№|'.

Подготовительный пример 28. Метил-(3-{2-[((2К)-2-{4-(бензилокси)-3-[(метилсульфонил)амино] фенил}-2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)амино]-2-метилпропил}фенил)ацетат

Раствор бензил-защищенного спирта из подготовительного примера 21 (36,8 г; 56 ммоль) в этаноле (550 мл) обрабатывали формиатом аммония (16,0 г; 254 ммоль) и 20% гидроксидом палладия на углероде (1,5 г). Полученную суспензию нагревали до 80°С в течение 2 ч. Через 2 ч добавляли дополнительное количество 20% гидроксида палладия на углероде (1,0 г) и нагревание продолжали в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Остаток распределяли между этилацетатом (500 мл) и 2 н. водным аммиаком (100 мл). Органическую фазу отделяли, сушили (сульфат магния) и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан: метанол :0,88 аммиак (95:5:0,5 по объему), получая указанный в заголовке продукт в виде бледно-желтого масла (20,6 г).

‘Н ЯМР (400 МГц, СЦС1₃) δ: -0.17 (δ, 3Н), -0.05 (δ, 3Н), 0.80 (δ, 9Н), 1.07 (δ, 3Н), 1.09 (δ, 3Н), 2.662.91 (т, 7Н), 3.62 (ά, 2Н), 3.69 (δ, 3Н), 4.71-4.74 (т, 1Н), 6.58 (ά, 1Н), 6.88 (άά, 1Н), 7.05-7.14 (т, 3Н), 7.217.25 (т, 1Н), 7.30 (δ, 1Н) млн’¹.

М8 (электрораспыление): т/ζ 565 [М+Н]+.

Подготовительный пример 29. (3-{2-[((2К)-2-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-2-{4-гидрокси-3[(метилсульфонил)амино] фенил} этил)амино]-2-метилпропил} фенил)уксусная кислота

Сложный эфир из подготовительного примера 28 (20,6 г; 36 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (150 мл) и раствор обрабатывали, добавляя по каплям 1 М водный гидроксид лития (72 мл; 72 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Реакционную смесь нейтрализовали добавлением 1 М соляной кислоты (72 мл; 72 ммоль) и концентрировали до небольшого объема. Водную фазу декантировали и остаток промывали водой (2х50 мл). Остаток повторно растворяли в тетрагидрофуране (50 мл) и толуоле (50 мл) и растворитель удаляли в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-коричневой пены (20,17 г).

‘Н ЯМР (400 МГц, СО₃ОО) δ: -0.14 (δ, 3Н), 0.07 (δ, 3Н), 0.83 (δ, 9Н), 0.91 (т, 1Н), 1.32 (т, 6Н), 2.93 (т, 5Н), 3.23 (т, 2Н), 3.54 (т, 2Н), 4.94 (т. 1Н), 6.91 (ά, 1Н), 7.03-7.16 (т, 3Н), 7.26 (т, 2Н), 7.60 (т, 1Н).

М8 (АРС1): т/ζ 551 [М+Н]+.

Подготовительный пример 20а. Этиловый эфир [3-(2-амино-2-метил-пропил)-фенил]-уксусной кислоты

Смесь амида из подготовительного примера 19 (151,4 г; 534 ммоль), тиомочевины (48,7 г; 640 ммоль) и уксусной кислоты (303 мл) в этаноле (1,5 л) нагревали до температуры дефлегмации в атмосфере азота в течение 5 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и суспензию концентрировали в вакууме. Остатки подвергали азеотропной перегонке с толуолом (2х900 мл), затем обрабатывали этанолом (1,5 л) и перемешивали в течение 1 ч. Твердый осадок удаляли фильтрованием, фильтрат охлаждали на ледяной бане, обрабатывали 98%-ной серной кислотой (227 мл) и перемешивали в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Раствор концентрировали в вакууме для удаления большей части этанола и подводили до рН 9, используя водный бикарбонат натрия. Твердый осадок удаляли фильтрованием и промывали водой (300 мл), затем этилацетатом (1,0 л). Слои объединенного двухфазного фильтрата и промывок разделяли и водный слой повторно экстрагировали этилацетатом (1,0 л + 500 мл). Объединенные этилацетатные экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и

- 27 009735 концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде коричневого масла (89,5 г)· ‘Н ЯМР 06-1)08(), 400 МГц) δ: 0.99 (δ, 6Н), 1.16 (ί, 3Н), 2.59 (з, 2Н), 3.61 (з, 2Н), 4.06 (ц, 2Н), 7.06 (т, 3Н), 7.21 (т, 1Н).

Подготовительный пример 206. Этиловый эфир [3-(2-амино-2-метилпропил)фенил]уксусной кислоты, ди-и-толуоил-Ь-тартрат

Раствор амина из подготовительного примера 20а (124,9 г; 531 ммоль) в ацетонитриле (1,0 л) обрабатывали раствором ди-и-толуоил-Ь-винной кислоты (194,8 г; 504 ммоль) в ацетонитриле (750 мл). Полученную суспензию перемешивали в течение 3 ч, твердый осадок выделяли фильтрованием и промывали ацетонитрилом (2х250 мл), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества беловатой окраски (210 г).

‘Н ЯМР 0,0)080, 400 МГц) δ: 1.13 (з. 6Н), 1.17 (I, 3Н), 2.34 (з, 6Н), 2.78 (з, 2Н), 3.63 (з, 2Н), 4.06 (ς, 2Н), 5.61 (з, 2Н), 7.02 0, 2Н), 7.15 (δ, 1Н), 7.25 (т, 5Н), 7.80 (δ, 4Н).

Подготовительный пример 20в. Этиловый эфир [3-(2-амино-2-метилпропил)фенил]уксусной кислоты

Раствор карбоната калия (37,90 г; 274,22 ммоль) в воде (213 мл) добавляли к суспензии соединения из подготовительного примера 20б (42,62 г; 68,56 ммоль) в пропионитриле (213 мл) и перемешивали до тех пор, пока не растворился весь твердый материал. Затем разделяли фазы и пропионитриловую фазу промывали водой (107 мл). Объем раствора уменьшали при пониженном давлении приблизительно до 30 мл, получая указанное в заголовке соединение в виде раствора в пропионитриле. Извлекали образец и концентрировали досуха с получением массы для весового анализа, и выход, как установлено, составлял 81%.

‘Н ЯМР 0,0)080, 400 МГц) δ: 0.99 (з, 6Н), 1.16 (ί, 3Н), 2.59 (з, 2Н), 3.61 (з, 2Н), 4.06 (ς, 2Н), 7.06 (т, 3Н), 7.21 (т, 1Н).

Подготовительный пример 21а. Этил-(3-{2-[((2К)-2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-{4-бензилокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]-2-метилпропил}фенил)ацетат

К-[2-(Бензилокси)-5-((1К)-2-бром-1-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)фенил]метансульфонамид (14,34 г; 27,88 ммоль) добавляли к раствору соединения из подготовительного примера 20в (13,12 г; 55,75 ммоль) в пропионитриле (15 мл). Смесь далее кипятили с обратным холодильником в течение 3 суток. Раствор разбавляли пропионитрилом (55 мл) и охлаждали до 20-25°С. Раствор промывали 1 М НС1 (водн.) (70 мл), затем водой (35 мл) и этот раствор переносили непосредственно на следующую стадию, подразумевая 100%-ный выход.

Подготовительный пример 28а. Этил-(К)-2-(3-{2-[2-гидрокси-2-(4-бензилокси-3-метансульфонамидофенил)этиламино]-2-метилпропил}фенил)ацетат

Триэтиламина тригидрофторид (9,1 мл; 8,99 г; 55,76 ммоль) добавляли к раствору соединения из подготовительного примера 21а (18,64 г; 27,88 ммоль) в пропионитриле (72 мл). Раствор перемешивали при 20-25°С в течение 3 ч. Раствор затем гасили 5 М N1Ь (водн.) (72 мл), перемешивали в течение 10 мин и производили разделение фаз. Раствор в пропионитриле далее промывали водой (72 мл) и данный раствор переносили непосредственно на следующую стадию, подразумевая 100%-ный выход.

Подготовительный пример 29а. (К)-2-(3-{2-[2-Гидрокси-2-(4-бензилокси-3-метансульфонамидофенил)этиламино]-2-метилпропил } фенил)уксусная кислота.

- 28 009735

Раствор гидроксида натрия (6,69 г; 167,28 ммоль) в воде (72 мл) добавляли к раствору соединения из подготовительного примера 28а (15,47 г; 27,88 ммоль) в пропионитриле (72 мл). Двухфазную смесь затем энергично перемешивали в течение 3 ч. Смесь оставляли для разделения фаз., водную фазу промывали свежим пропионитрилом (72 мл), затем разбавляли 1,4-диоксаном (72 мл). Далее рН раствора подводили до 6-7 добавлением 37%-ной (об./об.) НС1 (водн.) и полученную суспензию перемешивали в течение 1 ч. Суспензию далее фильтровали и промывали водой на фильтровальной бумаге, затем сушили, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества беловатой окраски (13,55 г; 92%ный выход за три стадии).

’Н ЯМР (400 МГц, С1.ГО1)) δ: 1.33 (δ. 3Н), 1.35 (δ, 3Н), 2.89 (δ, 3Н), 2.96 (δ, 2Н), 3.06-3.19 (т, 2Н), 3.50 (δ, 2Н), 4.50 (т, 1Н), 5.22 (δ, 2Н), 7.08 (ά, 1Н), 7.13 (ά, 1Н), 7.19 (δ, 1Н), 7.24 (I, 2Н), 7.27 (ά, 1Н), 7.31 (ά, 1Н), 7.38 (I, 2Н), 7.48 (ά, 2Н), 7.49 (δ, 1Н) млн’¹.

Подготовительный пример 29б. (К)-2-(3-{2-[2-Гидрокси-2-(4-гидрокси-3-метансульфонамидо-фенил)этиламино]-2-метилпропил}фенил)уксусная кислота, натриевая соль

Раствор гидроксида натрия (1,40 г; 35,05 ммоль) в воде (100 мл) добавляли к суспензии соединения из подготовительного примера 29а (18,46 г; 35,05 ммоль) в метаноле (600 мл). Смесь гидрировали над 20 мас.% гидроксидом палладия на углероде при 150 ф/кв. дюйм (1034 кПа) и 60°С в течение 5 ч. Смесь фильтровали для удаления остатков катализатора и затем объем смеси уменьшали до 100 мл при пониженном давлении. Смесь отгоняли при пониженном давлении, заменяя растворитель на ацетонитрил, при постоянном объеме. Полученную суспензию фильтровали и промывали на бумаге ацетонитрилом, затем сушили, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества беловатой окраски (15,34 г; 95%).

’Н ЯМР (400 МГц, С1.ГО1)) δ: 1.07 (δ, 3Н), 1.09 (δ, 3Н), 2.70 (δ, 2Н), 2.73-2.81 (т, 2Н), 2.87 (δ, 3Н), 3.44 (δ, 2Н), 4.60-4.63 (т, 1Н), 6.84 (ά, 1Н), 6.92 (ά, 1Н), 7.04 (ά, 1Н), 7.11 (δ, 1Н), 7.14 (ά, 1Н), 7.15 (I, 1Н), 7.34 (δ, 1Н) млн’¹.

Указанные соединения формулы 29б далее могут быть приведены во взаимодействие с подходящим амином формулы NНК⁸-^²-Α (3)

в присутствии традиционного агента сочетания, такого как 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида гидрохлорид или дициклогексилкарбодиимид, в подходящем растворителе, таком как пиридин, диметилформамид или диметилацетамид, с получением соединения формулы (1):

где К¹ и К² представляют собой метил, и п равен 1.

Подготовительные примеры 30-106.

Соответствующую карбоновую кислоту из подготовительного примера 23, 25, 27 или 29 (0,15 ммоль) растворяли в растворе 1-гидроксибензотриазола гидрата (22 мг; 0,16 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (34 мг; 0,18 ммоль) и Ν-этилдиизопропиламина (130 мкл; 0,73 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл). Раствор обрабатывали соответствующим амином (0.23 ммоль) и реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между дихлорметаном (3 мл) и водой (1 мл). Фазы разделяли и органический слой промывали соляным раствором (1 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюи- 29 009735 руя смесью дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (от 98:2:0 до 96:4:0,5 и до 94:6:0,5), получая желаемый продукт.

Альтернативно для синтеза соединений подготовительных примеров 30-106 может быть использован следующий способ.

Раствор соответствующей кислоты из подготовительного примера 23, 25, 27 или 29 (36 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (200 мл) обрабатывают 1-гидроксибензотриазолом гидратом (5,26 г; 39 ммоль), соответствующим амином (43 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидом гидрохлоридом (7,5 г; 39 ммоль). Полученную суспензию оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаток распределяют между дихлорметаном (400 мл) и водой (100 мл). Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным водным хлоридом натрия (100 мл), сушат (сульфат магния) и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:этилацетат:0,88 аммиак (с изменением от 95:5:0:0,5 до 0:5:95:0, по объему), получая желаемый продукт.

Подготовительные примеры 30-65
НО'	1) ΗΝ ς	ΟΊΈϋΜδ 1 Η Н3С СН3
СН3 ί	ιΙ 0
№	Ω*	Данные
30	ΚΝ^			’Н ЯМР (ΟϋΟ13, 400 МГц) δ: -0.17 (з, 3Η), -0.06 (8, 3Η), 0.79 (5, 9Η), 1.07 (т, 6Η), 2.63-2.87 (т, 7Η), 3.61 (гп, 2Н), 4.42 (т, 2Н), 4.73 (ш, 1Н),
	Η	υ		6.21 (т, 1Н), 6.63 (т, 1Н), 6.86 (ό, 1Н), 7.03-7.28 (т,9Н), 7.35 (т, 1Н) млн1. М3 (электрораспыление) т/ζ 640 [М+Н]+
31	Г χζ \	Η ’		’Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ: -0.17 (δ, ЗН), -0.05 (5, ЗН), 0.80 (з, 9Н), 1.07 (т, 6Н), 2.62-2.88 (т, 7Н), 3.56 (ц, 2Н), 3.75 (з, ЗН), 4.33 (т, 2Н), 4.71
	I	Ό	(т, 1Н), 6.11 (т, 1Н), 6.67 (т, 1Н), 6.81 (т, 2Н),
			1 СН3	6.88 (т, 1Н), 7.02-7.14 (т, 5Н), 7.22 (т, 1Н), 7.36 (т, 1Н) млн1. М3 (электрораспыление) πτ/ζ 670 [М+Н]+
32				’Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ: -0.17 (з, ЗН), -0.05
		0СНз 1	(8, ЗН), 0.80 (з, 9Н), 1.07 (т, 6Н), 2.62-2.88 (т, 7Н), 3.56 (ς, 2Н), 3.75 (з, ЗН), 4.33 (т, 2Н), 4.71
				(т, 1Н), 6.11 (т, 1Н), 6.67 (т, 1Н), 6.81 (т, 2Н),
	Η	1}		6.88 (т, 1Н), 7.02-7.14 (т, 5Н), 7.22 (т, 1Н), 7.36 (т, 1Н)млн '. М3 (электрораспыление) т/ζ 670 [М+Н]+
33		οΥ	ΌΗ3	’Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ; -0.16 (з, ЗН), -0.03 (з, ЗН), 0.82 (з, 9Н), 1.01 (з, ЗН), 1.04 (з, ЗН), 1.22 (ί, ЗН), 2.65 (т, 2Н), 2.71-2.90 (т, 5Н), 3.50
	ι ,		(т, 2Н), 3.91 (я, 2Н), 4.41 (ά, 2Н), 4.68 (т, 1Н),
	Η	Υ^Υ		6.20 (т, 1Н), 6.72-6.93 (т, 5Н), 7.06 (т, 2Н), 7.16 (т, ЗН), 7.36 (т, 1Н) млн1. М3 (АРС1) т/ζ 684 [М+Н]+
34	/ \		сн3	’Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ: -0.17 (з, ЗН), -0.05 (8, ЗН), 0.80 (з, 9Н), 1.07 (т, 6Н), 2.62-2.88 (т, 7Н), 3.56 (я, 2Н), 3.75 (з, ЗН), 4.33 (т, 2Н), 4.71
	1 1		(т, 1Н), 6.22 (т, 1Н), 6.61 (т, 1Н), 6.77 (т, ЗН),
	μ ! Υ^Α		6.83 (т, 1Н), 7.07 (т, 2Н), 7.18 (т, ЗН), 7.34 (т, 1Н) млн1. М3 (электрораспыление) т/ζ 670 [М+Н]+

- 30 009735

35	!Ж	η	*Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ; -0.17 (δ, ЗН), -0.05 (δ, ЗН), 0.80 (δ, 9Н), 1.04 (δ, ЗН), 1.07 (δ, ЗН), 2.10 (δ, ЗН), 2.62-2.88 (т, 7Н), 2.60 (т, 2Н), 4.38 (т, 2Н), 4.71 (т, 1Н), 6.13 (т, 1Н), 6.64 (т, 1Н), 6.86 (ά, 1Н), 7.01-7.17 (т, 7Н), 7.26 (т, 1Н), 7.35 (т, 1Н). М3 (АРС1) т/ζ 654 [М+Н]+
У/У	Чн3
36		СН3		*Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ: -0.17 (δ, ЗН), -0.05 (δ, ЗН), 0.80 (δ, 9Н), 1.04 (δ, ЗН), 1.07 (δ, ЗН), 2.10 (δ, ЗН), 2.62-2.88 (т, 7Н), 2.60 (т, 2Н), 4.38
		< У I		(т, 2Н), 4.71 (ш, 1Н), 5.93 (т, 1Н), 6.62 (ά, 1Н),
	Η	Η 1		6.86 (т, 1Н), 7.01-7.17 (т, 7Н), 7.24 (т, 1Н), 7.33 (т, 1Н) млн'1. М3 (АРС1) т/ζ 654 [М+НЦ
37		о	/СНз	*Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ: -0.17 (δ, ЗН), -0.05 (δ, ЗН), 0.80 (δ, 9Н), 1.04 (δ, ЗН), 1.07 (δ, ЗН), 2.10 (δ, ЗН), 2.62-2.88 (т, 7Н), 2.60 (т, 2Н), 4.38 (т, 2Н), 4.71 (т, 1Н), 6.13 (т, 1Н), 6.62 (т, 1Н),
		Чч		6.84 (т, 1Н), 7.00 (т, 2Н), 7.07 (т, ЗН), 7.16 (т, 2Н), 7.23 (т, 1Н), 7.35 (т, 1Н) млн1. М3 (АРС1) т/ζ 654 [М+Н]+
38			СН3	*Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ: -0.17 (δ, ЗН), -0.06 (з, ЗН), 0.77 (з, 9Н). 1.04 (з, ЗН), 1.08 (з, ЗН),
		/Ч	Ч	2.64-2.87 (т, 7Н), 3.60 (т, 2Н), 3.72 (з, 6Н), 4.35
		0	Ч 1	(т, 2Н), 4.67 (т, 1Н), 6.12 (т, 1Н), 6.62 (т, 1Н), 6.73 (т, ЗН), 6.82 (т, 1Н), 7.07 (т, 2Н), 7.14 (т,
. л			СН3	1Н), 7.22 (т, 1Н), 7.34 (т, 1Н) млн'1. М3 (АРС1) т/ζ 700 [М+Н]+
39				’Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ: -0.17 (з, ЗН), -0.06
		О+Нз	(з, ЗН), 0.77 (з, 9Н), 1.04 (з, ЗН), 1.08 (з, ЗН),
	Η	ЧЧ ΐ ]		2.64-2.87 (т, 7Н), 3.60 (т, 2Н), 3.72 (з, 6Н), 4.35 (т, 2Н), 4.67 (т, 1Н), 6.11 (т, 1Н), 6.38 (т, 2Н),
		чч	чо	6.73 (т, 1Н), 6.91 (т, 2Н), 7.05 (т, ЗН), 7.21 (т,
			СН3	1Н), 7.36 (т, 1Н)млн'1. М3 (АРС1) т/ζ 700 [М+Н]+
40			СНз	*Н ЯМР (СОС1з, 400 МГц) δ: -0.17 (з, ЗН), -0.06 (з, ЗН), 0.77 (δ, 9Н), 1.04 (з, ЗН), 1.07 (з, ЗН),
	У . ' Η			2.64-2.87 (т, 7Н), 3.60 (т, 2Н), 3.72 (з, 6Н), 4.35
	Η	[1 НзС^	ч 0	(т, 2Н), 4.67 (т, 1Н), 6.16 (т, 1Н), 6.29 (т, ЗН), 6.62 (ά, 1Н), 6.83 (т, 1Н), 7.05 (т, 2Н), 7.13 (т, 1Н), 7.22 (т, 2Н), 7.33 (т, 1Н) млн'1. М3 (АРС1) т/ζ 700 [М+Н]+
41	У^	С	с,	*Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ: -0.19 (з, ЗН), -0.11 (з, ЗН), 0.74 (з, 9Н), 1.04 (з, ЗН), 1.07 (з, ЗН), 2.61-2.86 (т, 7Н), 3.60 (т, 2Н), 4.36 (т, 2Н), 4.72 (т, 1Н), 6.30 (т, 1Н), 6.55 (ά, 1Н), 6.81 (4, 1Н), 7.06-7.36 (т, 9Н). М3 (АРС1) т/ζ 674 [М+Н]+
42		С1		*НЯМР (СОС13, 400 МГц) δ: -0.19 (з, ЗН), -0.11 (з, ЗН), 0.74 (δ, 9Н), 1.04 (з, ЗН), 1.07 (з, ЗН),
	У— Η	уч, П		2.61-2.86 (т, 7Н), 3.60 (т, 2Н), 4.36 (т, 2Н), 4.72 (т, 1Н), 6.29 (т, 1Н), 6.60 (ά, 1Н), 6.84 (4, 1Н), 7.02-7.36 (т, 9Н). · М3 (АРС1) т/ζ 674 [М+Н]+
43		чч 1 ί	жС1	*НЯМР (СОС13, 400 МГц) δ: -0.19 (з, ЗН), -0.11 (δ, ЗН), 0.74 (з, 9Н), 1.04 (з, ЗН), 1.07 (з, ЗН), 2.61-2.86 (т, 7Н), 3.60 (т, 2Н), 4.36 (т, 2Н),
	Η	\Ч		4.72 (т, 1Н), 6.45 (т, 2Н), 7.76 (4, 1Н), 7.08-7.33 (т, 9Н). М3 (АРС1) т/ζ 674 [М+Н]+

- 31 009735

44	А''	η	*Н ЯМР (С0С1з, 400 МГц) δ: -0.20 (δ, ЗН), -0.11 (5, ЗН), 0.74 (5, 9Н), 1.04 (з, ЗН), 1.07 (з, ЗН), 2.61-2.86 (т, 7Н), 3.60 (ш, 2Н), 4.36 (т, 2Н), 4.72 (т, 1Н), 6.35 (т, 1Н), 6.48 (т, 1Н), 6.78 (ά, 1Н), 6.93 (ΐ, 2Н), 7.08 (т, 2Н), 7.17 (т ЗН), 7.25 (т, 1Н), 7.32 (т, 1Н). М5 (АРС1) т/ζ 658 [М+Н]'
	^Ρ
45		С1		’Н ЯМР (СВС13, 400 МГц) δ; -0.18 (з, ЗН), -0.10 (з, ЗН), 0.73 (з, 9Н), 1.04 (з, ЗН), 1.07 (з, ЗН),
	Ά			2.59-2.86 (т, 7Н), 3.59 (т, 2Н), 4.33 (т, 2Н),
	Η	ι Ί	^С1	4.68 (т, 1Н), 6.48 (т, 2Н), 6.78 (ά, 1Н), 7.05-7.38 (т, 7Н). М§ (электрораспыление) т/ζ 708 [М нН]'
46		θ'	/С1	‘НЯМР (СОС13, 400 МГц) δ: -0.18 (з, ЗН), -0.10 (з, ЗН), 0.73 (з, 9Н), 1.04 (з, ЗН), 1.07 (з, ЗН), 2.59-2.86 (т, 7Н), 3.59 (т, 2Н), 4.33 (т, 2Н),
		ХС1	4.68 (т, 1Н), 6.54 (т, 2Н), 6.79 (т, 1Н), 7.007.41 (т, 7Н). М5 (электрораспыление) т/ζ 708 [М+Н]+
47				‘НЯМР (СОС13, 400 МГц) δ: -0.25 (з, ЗН), -0.10
	ΚΝ^			(з, ЗН), 0.72 (з, 9Н), 0.92 (з. ЗН), 0.95 (з, ЗН),
	Η	ί 1	^ сн3	1.21 (з, 9Н), 2.56-2.82 (т, 7Н), 3.18 (т, 2Н), 4.26
			'ΆθΗ3	(т, 2Н), 4.58 (т, 1Н), 6.72 (ά, 1Н), 6.85-7.29 (т,
			СН3	ЮН). М5 (электрораспыление) т/ζ 696 [М+Н]+
48		С1		1Н ЯМР (СОзСЮ, 400 МГц) δ: -0.17 (з, ЗН), 0.00 (з, ЗН), 0.82 (з, 9Н), 1.04 (з, ЗН), 1.06 (з, ЗН),
				2.63-2.72 (т, ЗН), 2.86 (т, 4Н), 3.48 (з, 2Н), 4.54
	Η Ρ^	! Ί		(з, 2Ή), 4.69 (т, 1Н), 6.84 (4, 1Н), 7.00-7.35 (т, 8Н), 7.38 (4, 1Н)млн'. М5 (электрораспыление) ητ/ζ 690 [М-Н]'

49	н Н3СГ	п СН3	*н ЯМР (СЭзОО, 400 МГц) δ; -0.18 (з, ЗН), 0.00 (з, ЗН), 0.78 (з, 9Н), 1.04 (з, ЗН), 1.07 (з, ЗН), 2.16 (з, ЗН), 2.24 (з, ЗН), 2.60-2.78 (т, ЗН), 3.86 (т, 4Н), 3.53 (з, 2Н), 4.35 (з, 2Н), 4.71 (т, 1Н), 6.83 (4, 1Н), 7.08 (т, 5Н), 7.11 (т, 1Н), 7.17 (т, 2Н), 7.37 (з, 1Н) млн'1. М8 (электрораспыление) т/ζ 668 [М+Н]+
50			*Н ЯМР (СОзСЮ, 400 МГц) δ: -0.17 (з, ЗН), 0.00 (з, ЗН), 0.90 (з, 9Н), 1.05 (з, ЗН), 1.07 (з, ЗН),
	н	V	2.64-2.74 (т, ЗН), 2.91 (т, 4Н), 3.54 (з, 2Н), 4.32 (з, 2Н), 4.58 (т, 1Н), 6.85 (4, 1Н), 7.04 (т, 2Н),
		С1	7.08 (з, 1Н), 7.15 (з, ЗН), 7.22 (т, 1Н), 7.26 (т, 1Н),7.36(т, 1Н).
51		р	’Н ЯМР (СИзСЮ, 400 МГц) δ: -0.17 (з, ЗН), 0.00
	’-Ν-' н	г |^Р	(з, ЗН), 0.81 (з, 9Н), 1.04 (з, ЗН), 1.07 (з, ЗН),
		2.63-2.74 (т, ЗН), 2.88 (т, 4Н), 3.55 (з, 2Н), 4.50 (з, 2Н), 4.68 (т, 1Н), 6.84 (4, 1Н), 7.02 (т, 2Н), 7.10 (т, 1Н), 7.17-7.22 (т, 2Н), 7.36 (з, 1Н), 7.79
		рИ^р Р	(т, ЗН). М5 (электрораспыление) т/ζ 774 [М-Н]'
52			‘Н ЯМР (СОзСЮ, 400 МГц) δ: -0.13 (з, ЗН), 0.04 (з, ЗН), 0.85 (з, 9Н), 1.07 (з, ЗН), 1.09 (з, ЗН),
	Υ'ΎΥ3 + СН,	2.18-2.30 (т, 7Н), 2.65-2.75 (т, ЗН), 2.89 (з, ЗН), 3.55 (з, 2Н), 4.31 (з, 2Н), 4.71-4.74 (т, 1Н), 6.90 (4, 1Н), 6.96-7.08 (т, 5Н), 7.14 (з, 1Н), 7.19-7.26
			(т, 2Н), 7.42 (з, 1Н) М5 (электрораспыление) т/ζ 668 [М+Н]+, 666 [М-Н]'

- 32 009735

53	!н СК	ο	/С1	ιΗ ЯМР (0ϋ300, 400 МГц) δ: -0.13 (δ, 3Η), 0.04 (δ, 3Η), 0.85 (δ, 9Η), 1.10 (δ, 3Η), 1.12 (δ, 3Η), 2.70-2.79 (т, 4Η), 2.92 (δ, 3Η), 3.61 (δ, 2Η), 4.45 (δ, 2Η), 4.74-4.77 (т, ΙΗ), 6.91 (ά, ΙΗ), 7.07-7.10 (т, 2Η), 7.18 (δ. ΙΗ), 7.22-7.29 (т, 4Η), 7.37 (ά, ΙΗ), 7.43 (δ, ΙΗ). Μδ (электрораспыление) т/ζ 708 [Μ+Η]+
54	ΚΝ^ Η		1	ιΗ ЯМР (СОзОО, 400 МГц) δ: -0.13 (δ, 3Η), 0.04 (δ, 3Η), 0.85 (δ, 9Η), 1.12 (δ, 3Η), 1.14 (δ, 3Η), 2.70-2.82 (т, 5Η), 2.92-2.95 (т, 4Η), 3.44 (ί, 2Η), 3.48 (δ, 2Η), 4.74-4.77 (т, ΙΗ), 6.90 (ά, ΙΗ), 7.067.10 (т, ЗН), 7.14-7.21 (т, ЗН), 7.22-7.23 (т, 1Н), 7.25-7.29 (т, ЗН), 7.42 (ά, 1Н) млн1. Μδ (электрораспыление) т/ζ 654 [М+Н]+
55	Η	η		'НЯМР (СОзОО, 400 МГц) δ: -0.14 (δ, ЗН), 0.03 (δ, ЗН), 0.84 (з, 9Н), 1.09 (δ, ЗН), 1.11 (δ, ЗН), 1.78-1.86 (т, 2Н), 2.60-2.64 (т, 2Н), 2.66-2.78 (т, 4Н), 2.91 (5, ЗН), 3.23 (ί, 2Н), 3.51 (δ, 2Н), 4.71-4.74 (т, 1Н), 6.90 (ά, 1Н), 7.05-7.08 (т, 2Н), 7.16-7.20 (т, 4Н), 7.22-7.29 (т, 4Н), 7.41 (ά, 1Н) млн'1. Μδ (электрораспыление) т/ζ 668 [М+Н]+
56	<	£ 1 С1	С1	‘Н ЯМР (400 МГц, СОзОО) δ: -0.12 (δ, ЗН), 0.05 (δ, ЗН), 0.86 (δ, 9Н), 1.09 (5, ЗН), 1.12 (5, ЗН), 2.68-2.78 (т, ЗН), 2.88-2.93 (т, 4Н), 3.60 (δ, 2Н), 4.51 (δ, 2Н), 4.71-4.74 (т, 1Н), 6.88 (ά, 1Н), 7.057.08 (т, 2Н), 7.14 (άά, 1Н), 7.20-7.25 (т, 4Н), 7.40 (δ, 1Н), 7.45-7.47 (т, 1Н) млн'1. Μδ (электрораспыление) т/ζ 708/710 [М+Н]+

57	χ.χ61 н Τ ί С1	!Н ЯМР (400 МГц, СОзОО) δ: -0.14 (δ, ЗН), 0.04 (δ, ЗН), 0.85 (δ, 9Н), 1.07 (δ, ЗН), 1.09 (δ, ЗН), 2.39 (δ, ЗН), 2.66-2.76 (т, ЗН), 2.88-2.95 (т, 4Н), 3.52 (δ, 2Н), 4.54 (δ, 2Н), 4.71-4.74 (т, 1Н), 6.89 (ά, 1Н), 7.05-7.12 (т, ЗН), 7.16-7.25 (т, ЗН), 7.35 (άά, 1Н), 7.41 (άά, 1Н) млн1. Μδ (электрораспыление) т/ζ 720/722 [Μ-Η]'
58	л,С	‘Н ЯМР (400 МГц, СОзОО) δ: -0.13 (δ, ЗН), 0.04 (δ, ЗН), 0.85 (δ, 9Н), 0.89-0.99 (т, 2Н), 1.10 (з, ЗН), 1.13 (з, ЗН), 1.21-1.30 (т, ЗН), 1.45-1.52 (т, 1Н), 1.66-1.78 (т, 5Н), 2.68-2.78 (т, ЗН), 2.892.94 (т, 4Н), 3.04-3.06 (т, 2Н), 3.51 (δ, 2Н), 4.71-4.75 (т, 1Н), 6.89 (ά, 1Н), 7.07 (άά, 2Н), 7.14-7.27 (т, ЗН), 7.41 (ά, 1Н) млн1. Μδ (электрораспыление) т/ζ 646 [М+Н]+
59	С1	*Н ЯМР (400 МГц, СОзОО) δ: -0.13 (з, ЗН), 0.04 (з, ЗН), 0.85 (δ, 9Н), 1.07 (з, ЗН), 1.09 (з, ЗН), 2.39 (з, ЗН), 2.66-2.76 (т, ЗН), 2.87-2.92 (т, 4Н), 3.52 (з, 2Н), 4.58 (з, 2Н), 4.71-4.74 (т, 1Н), 6.89 (ά, 1Н), 7.05-7.08 (т, 2Н), 7.11-7.13 (т, 1Н), 7.16-7.31 (т, 5Н), 7.40 (т, 1Н) млн1. Μδ (электрораспыление) т/ζ 688/690 [М+Н]+
60	н 1 |) Н3С/$	1Н ЯМР (СОзОО, 400 МГц) δ: -0.18 (ЗН, 5), 0.01 (ЗН, з), 0.80 (9Н, 5), 1.04 (ЗН, з), 1.06 (ЗН, 8), 2.44 (ЗН, 5), 2.63-2.71 (ЗН, т), 2.86 (4Н, 5, т), 3.53 (2Н, δ), 4.42 (2Н, δ), 4.67-4.70 (1Н, т), 6.88 (ΙΗ, ά), 7.01-7.32 (9Н, т), 7.36 (1 Η, ά). Μδ (электрораспыление) т/ζ 684 [М-Н]'

- 33 009735

61	> ζζ	ρ,ρ™,	‘Η ЯМР (Οϋ3Οϋ, 400 МГц) δ: -0.18 (3Η, δ), - 0.01 (3Η, δ), 0.80 (9Η, δ), 1.05 (3Η, δ), 1.08 (3Η, δ), 2.43 (3Η, δ), 2.62-2.72 (ЗН, т), 2.86 (4Η, δ, т), 3.51 (2Η, δ), 4.30 (2Η, δ), 4.67-4.70 (ΙΗ, т), 6.84 (ΙΗ, ά), 7.01-7.04 (2Η, т), 7.08 (ΙΗ, 6δ), 7.147.22 (6Η, т), 7.36(1 Η, ά). Μδ (электрораспыление) т/ζ 684 [Μ-Η]'
62	Η Ά	X	'Η ЯМР (400 МГц, СОС13) δ; 0.00 (δ, 3Η), 0.13 (δ, 3Η), 0.95 (δ, 9Η), 1.27 (δ, 3Η), 1.29 (δ, 3Η), 1.61-1.70 (т, 3Η), 2.29-2.33 (т, ЗН), 2.73-3.06 (т, 9Н), 3.08 (δ, ЗН), 3.68-3.69 (ά, 2Н), 3.92-3.99 (т, 1Н), 4.91-4.94 (т, 1Н), 5.92 (ά, 1Н), 6.87 (ά, 1Н), 7.06 (ά, 1Н), 7.20 (δ, 1Н), 7.25 (ά, 1Н), 7.31 (ά, 1Н), 7.41-7.45 (т, 1Н), 7.52 (δ, 1Н) млн'1. Μδ (АРС1) т/ζ 650 [М+Нр
63	> πζ \	ι ί	ЕН ЯМР (400 МГц, εϋ3Οϋ) δ: -0.18 (δ, ЗН), 0.00 (δ, ЗН), 0.81 (δ, 9Н), 1.05 (δ, ЗН), 1.08 (δ, ЗН), 2.62-2.75 (т, 4Н), 2.84 (δ, ЗН), 3.44 (δ, 2Н), 4.25 (δ, 2Н), 4.66-4.70 (т, 1Н), 6.83 (ό, 1Н), 7.02-7.39 (т, 15Н)млн*.
			Μδ (электрораспыление) т/ζ 716 [М+Н]+, 738 [Μ+Να]+
64	Η3<%	~ сн3	Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ: -0.15 (δ, ЗН), 0.02 (δ, ЗН), 0.83 (δ, 9Н), 1.04 (δ, ЗН), 1.06 (δ, ЗН), 2,24 (δ, ЗН), 2.26 (δ, 6Н), 2.62-2.73 (т, ЗН), 2.85-
	Η	ΐ ι]	3.03 (т, 4Н), 3.48 (δ, 2Н), 4.36 (δ, 2Н), 4.69-4.71
	{/Ν^		(т, 1Н), 6.85-6.87 (т, ЗН), 7.02-7.04 (т, 2Н),
	сн3	7.10 (т, 1Н), 7.15-7.22 (т, 2Н), 7.38-7.39 (т, 1Н) млн'1. Μδ (электрораспыление) т/ζ 682 [М+Н]+, 704 [Μ+Να]+

65	А	ιΗ ЯМР (400 МГц, СЭзОО) δ: -0.13 (δ, 3Η), 0.04 (δ, 3Η), 0.85 (δ, 9Η), 1.10 (δ, 3Η), 1.11 (δ, 3Η), 2.68-2.93 (ш, 7Η), 3.59 (δ, 2Η), 4.47 (δ, 2Η), 4.724.75 (άά, ΙΗ), 6.90 (ά, ΙΗ), 7.09-7.06 (т, 2Η), 7.15-7.16 (т, ΙΗ), 7.20-7.27 (ш, 2Η), 7.41-7.42 (ά, ΙΗ), 7.51-7.57 (т, 4Н)млн'1. Μδ (электрораспыление) т/ζ 708 [Μ+Η]+, 730 [М+№Г
Н	1 ί	..ρ р-р Ρ
Подготовительные стадии 66-94
		ΟΤΒϋΜδ
	1	1 Η	Ίι	ΥΎ9'
НО	г		СН3	Р О
	ΗΝ У	.0
	сХ	ΆΗ3
№		Данные
66				*Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) б: -0.17 (δ, ЗН), 0.03 (δ, ЗН), 0.81 (δ, 9Н), 1.00 (ί, ЗН), 1.25 (δ,
	Н	ΊΓΊ		ЗН), 2.52-2.88 (т, 8Н), 3.51 (т, 2Н), 3.94 (Ч,
	О ί	СН3		2Н), 4.43 (т, 2Н), 4.67 (т, 1Н), 6.26 (т, 1Н), 6.60 (ά, 1Н), 6.77-6.88 (т, 4Н), 7.01 (т, 1Н), 7.05 (т, 1Н), 7.22 (т, 4Н) млн'1. Μδ (электрораспыление) ητ/ζ 670 [М+Н]*
67	ΚΝ^			!Н ЯМР (СОС13, 400 мГц) δ; -0.16 (δ, ЗН), 0.09 (δ, ЗН), 0.80 (δ, 9Н), 1.07 (т, ЗН), 2.19 (т,
	Η	I 1	СН3	6Н), 2.62 (т, 2Н), 2.84 (т, 6Н), 3.57 (т, 2Н), 4.36 (т, 2Н), 4.67 (т, 1Н), 6.16 (т, 1Н), 6.29 (ά,
		сн3		1Н), 6.92-7.27 (т, 8Н) млн'1. Μδ (электрораспыление) т/ζ 654 [М+Н]+

- 34 009735

68		ρ.„ С1	*Η ЯМР (СИСЬ, 400 МГц) δ: -0.19 (з, ЗН), - 0.15 (з, ЗН), 0.73 (з, 9Н), 1.11 (ш, ЗН), 2.60-2.89 (ш, 8Н), 4.41 (га, 2Н), 4.70 (т, 1Н), 6.28 (ά, 1Н), 6.40 (т, 1Н), 6.78 (т, 1Н), 7.02-7.33 (ш, 8Н). М3 (АРС1) т/ζ 694 [М+Н]+
69	Η		*Н ЯМР (СОС1з, 400 МГц) 8: -0.17 (з, ЗН), 0.06 (з, ЗН), 0.77 (з, 9Н), 1.10 (т, ЗН), 1.81 (т, 2Н), 2.62 (т, 5Н), 2.87 (т, 5Н), 3.29 (т, 2Н),
		3.54 (ς, 2Н), 4.68 (т, 1Н), 5.93 (т, 1Н), 6.42 (ά, 1Н), 6.73 (т, 1Н), 6.97-7.26 (т, ЮН). М3 (электрораспыление) т/ζ 654 [М+Н]+
70		ΓΊ	*Н ЯМР (СЩОО, 400 МГц) δ; -0.18 (з, ЗН), - 0.02 (з, ЗН), 0.83 (з, 9Н), 0.88 (т, 2Н), 1.05 (т, ЗН), 1.17 (т, ЗН), 1.42 (т, 1Н), 1.67 (т, 5Н), 2.53 (т, 1Н), 2.68 (т, 2Н), 2.87 (т, 5Н), 2.97
	Η	υ	(т, 2Н), 3.46 (т, 2Н), 4.66 (т, 1Н), 6.80 (ά, 1Н), 6.97 (т, 2Н), 7.08 (т, 1Н), 7.14 (т, 2Н), 7.30 (з, 1Н) млн1. М3 (электрораспыление) т/ζ 630 [М-Н]'
71		С1 I	!Н ЯМР (СОзСЮ, 400 МГц) δ: -0.17 (з, ЗН), 0.01 (з, ЗН), 0.84 (з, 9Н), 1.01 (ά, ЗН), 2.51 (т,
	!ν'	Λ	1Н), 2.66 (т, 2Н), 2.87 (т, 5Н), 3.46 (т, 2Н),
		0	4.53 (з, 2Н), 4.67 (т, 1Н), 6.80 (ά, 1Н), 6.95 (т, 2Н), 7.01-7.15 (т, 4Н), 7.22-7.31 (т, ЗН). М3 (электрораспыление) т/ζ 676 [М-Н]'
72		С1	‘Н ЯМР (СЭзОО, 400 МГц) δ: -0.17 (з, ЗН), 0.01 (з, ЗН), 0.84 (з, 9Н), 1.01 (ά, ЗН), 2.51 (т,
			1Н), 2.66 (т, 2Н), 2.87 (т, 5Н), 3.46 (т, 2Н),
	Η		4.53 (з, 2Н), 4.67 (т, 1Н), 6.80 (ά, 1Н), 6.99 (т, ЗН), 7.06 (т, 1Н), 7.15 (т, ЗН), 7.28 (т, 2Н). М3 (электрораспыление) т/ζ 676 [М-Н]'

73	н	О С1	ХС1	’н ЯМР (0Ό30ϋ, 400 МГц) δ: -0.16 (з, ЗН), 0.01 (з, ЗН), 0.84 (з, 9Н), 1.00 (ά, ЗН), 2.51 (т, 1Н), 2.67 (т, 2Н), 2.87 (т, 5Н), 3.44 (т, 2Н), 4.53 (з, 2Н), 4.67 (т, 1Н), 6.81 (ά, 1Н), 6.93 (ά, 1Н), 6.97 (т, 1Н), 7.02 (т, 1Н), 7.14 (т, 4Н), 7.26 (т, 1Н), 7.32 (т, 1Н)млн. М3 (электрораспыление) ητ/ζ 694 [М+Н]+
74	н	Рί	Р	1Н ЯМР (СОзСЮ, 400 МГц) δ: -0.18 (з, ЗН), 0.01 (з, ЗН), 0.84 (з, 9Н), 1.03 (ά, ЗН), 2.51 (т, 1Н), 2.67 (т, 2Н), 2.85 (т, 5Н), 3.44 (т, 2Н), 4.53 (з, 2Н), 4.67 (т, 1Н), 6.80 (ά, 1Н), 6.94 (ά,
			Рр Р	1Н), 7.00 (ά, 1Н), 7.08 (т, 1Н), 7.17 (т, 2Н), 7.31 (т, 1Н), 7.41 (ά, 2Н), 7.59 (ά, 2Н). М3 (электрораспыление) т/ζ 692 [М-Н]'
75		ν®/	.С1	*Н ЯМР (СОзОЭ, 400 МГц) δ: -0.16 (з, ЗН), 0.01 (з, ЗН), 0.84 (з, 9Н), 1.00 (ά, ЗН), 2.51 (т, 1Н), 2.67 (т, 2Н), 2.87 (т, 5Н), 3.44 (т, 2Н),
	\г	о		4.53 (з, 2Н), 4.67 (т, 1Н), 6.81 (ά, 1Н), 6.93 (ά, 1Н), 6.97 (т, 1Н), 7.02 (т, 1Н), 7.14 (т, 4Н), 7.31 (т, 2Н)млн'‘. М3 (электрораспыление) т/ζ 692 [М-Н]'
76		р^.р		*Н ЯМР (Οϋ3Οϋ, 400 МГц) δ: -0.16 (з, ЗН), 0.01 (з, ЗН), 0.84 (з, 9Н), 1.00 (ά, ЗН), 2.51 (т,
	А'	р-г		1Н), 2.67 (т, 2Н). 2.87 (т, 5Н), 3.44 (т, 2Н),
	!		4.53 (з, 2Н), 4.67 (т, 1Н), 6.79.(0, 1Н), 6.93 (ά,
	н	1	Р	1Н), 7.00 (ά, 1Н), 7.08 (т, 1Н), 7.13 (т, 2Н), 7.26 (т, 2Н), 7.44 (т, 2Н) млн'1. М3 (электрораспыление) т/ζ 710 [М-Н]'

- 35 009735

77	' к-' Η	ί I	/Р	*Η ЯМР (СОзСЮ, 400 МГц) δ: -0.16 (δ, 3Η), 0.01 (5, 3Η), 0.84 (5, 9Η), 1.00 (ά, 3Η), 2.51 (ш, ΙΗ), 2.67 (пт, 2Η), 2.87 (т, 5Η), 3.44 (т, 2Η), 4.53 (з, 2Η), 4.67 (т, 1Н), 6.79 (ά, 1Н), 6.92 (ά, 1Н), 7.00 (ά, 1Н), 7.04 (т, 1Н), 7.13 (т, 1Н), 7.20 (т, 2Н), 7.31 (т, 1Н), 7.53 (т, 2Н). М5 (электрораспыление) т/ζ 710 [М-Н]'
Ρ	,Ρ 'Ρ
78	н		Ρ		’н ЯМР (СОзСЮ, 400 МГц) δ: -0.16 (з, ЗН), 0.01 (5, ЗН), 0.84 (5, 9Н), 1.00 (4, ЗН), 2.51 (т, 1Н), 2.67 (т, 2Н), 2.87 (т, 5Н), 3.44 (т, 2Н),
	/¼ 1	Ρ	'Ρ	4.53 (5, 2Н), 4.67 (т, 1Н), 6.80 (ά, 1Н), 6.93 (4,
	Р^	1 ι			1Н), 7.00 (4, 1Н), 7.05 (4, 1Н), 7,16-7.25 (т, ЗН), 7.30 (т, 1Н), 7.56 (т, 2Н). М3 (электрораспыление) т/ζ 710 [М-Н]'
79	!ν·	СН3 1			1Н ЯМР (СЭ3ОО, 400 МГц) δ; -0.18 (δ, ЗН), 0.00 (δ, ЗН), 0.79 (δ, 9Н), 1.00 (4, ЗН), 2.27 (δ, ЗН), 2.54 (т, 1Н), 2.62 (т, 2Н), 2.88 (т, 5Н),
	η			3.65 (т, 2Н), 4.48 (δ, 2Н), 4.67 (т, 1Н), 6.81 (4,
	V		ХС1		1Н), 6.94 (т, 2Н), 7.01 (т, 1Н), 7.10 (4, 1Н), 7.13 (т, 2Н), 7.31 (т, 2Н) млн'1. М3 (электрораспыление) πτ/ζ 706 [М-Н]'
80	ΚΝ^		Ρ	ρ	1Н ЯМР (СОзСЮ, 400 МГц) δ; -0.18 (з, ЗН), 0.00 (δ, ЗН), 0.84 (δ, 9Н), 1.04 (4, ЗН), 2.57 (т, 1Н), 2.66 (т, 2Н), 2.88 (т, 5Н), 3.01 (т, 1Н), 3.53 (δ, 2Н), 4.40 (δ, 2Н), 4.68 (т, 1Н), 6.80 (4,
	И	» I	Ρ ХС1		1Н), 6.93 (4, 1Н), 7.00 (4, 1Н), 7.06 (з, 1Н), 7.13 (4, 1Н), 7.19 (1, 1Н), 7.28 (з, 1Н), 7.44 (4, 1Н), 7.51 (4, 1Н), 7.61 (δ, 1Н)млн'. М3 (электрораспыление) πτ/ζ 728 [М+Н]+

81	Н ск	Р	ιΗ ЯМР №Οϋ, 400 МГц) δ: -0.18 (δ, 3Η), 0.00 (δ, 3Η), 0.84 (з, 9Η), 1.04 (4, 3Η), 2.57 (πτ, ΙΗ), 2.66 (т, 2Η), 2.88 (т, 5Η), 3.01 (т, ΙΗ), 3.53 (з, 2Η), 4.40 (δ, 2Η), 4.68 (т, ΙΗ), 6.79 (4, ΙΗ), 6.94 (4, ΙΗ), 7.02 (4, ΙΗ), 7.10 (δ, ΙΗ), 7.17 (т, 2Η), 7.33 (з, ΙΗ), 7.56 (т, ЗН) млн'1. М3 (электрораспыление) πτ/ζ 728 [М+Н]+
	РР Ρ
82			ρ	*Н ЯМР (СО3СЮ, 400 МГц) δ: -0.18 (δ, ЗН),
	Н		Γ	0.00 (з, ЗН), 0.84 (з, 9Н), 1.04 (4, ЗН), 2.57 (т,
	Ίι ι	\ ρ ρ	1Н), 2.66 (т, 2Н), 2.88 (т, 5Н), 3.01 (т, 1Н),
			3.53 (δ, 2Н), 4.40 (з, 2Н), 4.68 (т, 1Н), 6.79 (4, 1Н), 6.93 (4, 1Н), 7.01 (4, 1Н), 7.07 (з, 1Н), 7.20
		Р^Р		(т, 2Н), 7.28 (δ, 1Н), 7.80 (т, ЗН). М3 (электрораспыление) πτ/ζ 762 [М+Н]+
83			Ρ	‘Н ЯМР (СО3СЮ, 400 МГц) δ: -0.18 (з, ЗН), 0.00 (з, ЗН), 0.84 (δ, 9Н), 1.04 (4, ЗН), 2.57 (т,
			'('Ρ	1Н), 2.66 (т, 2Н), 2.88 (т, 5Н), 3.02 (т, 1Н),
	н	Ϊ 1	Ρ	3.53 (δ, 2Н), 4.40 (δ, 2Н), 4.68 (т, 1Н), 6.79 (4, 1Н), 6.95 (4, 1Н), 7.00 (4, 1Н), 7.08 (з, 1Н), 7.19
		Ρ		(т, ЗН), 7.30 (т, 2Н). 7.36 (з, 1Н). М8 (электрораспыление) πτ/ζ 712 [М+Н]+
84	н	СН3 1 1		'Н ЯМР (400 МГц, СЭзСЮ) δ: -0.15 (δ, ЗН), 0.03 (з, ЗН), 0.86 (з, 9Н), 1.04 (4, ЗН), 2.26 (з, ЗН), 2.37 (з, 6Н), 2.50-2.55 (т, 1Н), 2.63-2.71 (т, 2Н), 2.84-2.91 (т, 5Н), 3.87 (з, 2Н), 4.36 (з, 2Н), 4.69-4.71 (т, 1Н), 6.80 (4, 1Н), 6.85-6.86
	СН3^		сн3	(т, 4Н), 6.92-7.00 (т, 2Н), 7.06 (т, 1Н), 7.127.21 (т,2Н), 7.32 (т, 1Н)млн'’. М3 (электрораспыление) πτ/ζ 668 [М+Н]+, 690 [М+ИаГ

- 36 009735

85	С1 И ) !	‘н ЯМР (400 МГц, СОзОЭ) δ; -0.16 (δ, ЗН), 0.02 (5, ЗН), 0.85 (δ, 9Н), 1.05 (ά, ЗН), 2.51-2.56 (т, 1Н), 2.65-2.72 (ш, 2Н), 2.89-2.92 (т, 5Н), 3.48 (δ, 2Н), 4.69-4.71 (т, ЗН), 6.82 (ά, 1Н), 6.95-7.00 (т, 2Н), 7.05 (ш, 1Н), 7.11-7.20 (т, 2Н), 7.эЗ (т, 1Н), 7.41 (ά, 1Н), 7.51 (ά, 1Н) млн' 1 М3 (электрораспыление) т/ζ 728/730 [М+Н]+, 750/752 [М+Ка]+
86	С1 н с А	*Н ЯМР (400 МГц, СОзСЮ) δ: -0.16 (δ, ЗН), - 0.01 (δ, ЗН), 0.84 (δ, 9Н), 2.53-2.59 (т, 1Н), 2.64-2.72 (т, 2Н), 2.87-2.93 (т, 5Н), 3.55 (δ, 2Н), 4.48 (δ, 2Н), 4.68-4.71 (т, 1Н), 6.81 (ά, 1Н), 6.94-6.96 (т, 1Н), 7.01-7.02 (т, 1Н), 7.157.23 (т, 4Н), 7.32 (т, 1Н), 7.43-7.45 (т, 1Н) млн'1. М3 (электрораспыление) т/ζ 692 [М-Н]'
87	Ύ%χ:	*Н ЯМР (400 МГц, СОзСЮ) δ: -0.17 (δ, ЗН), 0.01 (δ, ЗН), 0.84 (δ, 9Н), 2.53-2.58 (т, 1Н), 2.62-2.71 (т, 2Н), 2.86-2.91 (т, 5Н), 3.52 (δ, 2Н), 4.32 (δ, 2Н), 4.69-4.71 (т, 1Н), 6.81 (ά, 1Н), 7.00-7.01 (т, 1Н), 7.07-7.08 (т, 2Н), 7.147.15 (т, 1Н), 7.19-7.22 (т, ЗН), 7.31 (т, 1Н) млн'1. М8 (электрораспыление) т/ζ 674 [М+Н]+, 672 [М-Н]'
88	,ас	’Н ЯМР (СОзСЮ, 400 МГц) δ: -0.18 (δ, ЗН), 0.00 (δ, ЗН), 0.84 (δ, 9Н), 0.98 (ά, ЗН), 2.48 (т, 1Н), 2.60 (т, 2Н), 2.80 (т, 2Н), 2.85 (δ, ЗН), 3.50 (δ, 2Н), 4.66 (т, 1Н), 4.80 (δ, 2Н), 6.93 (ά, 1Н), 6.98 (т, ЗН), 7.06 (т, 2Н), 7.30 (δ, 1Н), 7.40 (т, 4Н), 7.80 (6, 1Н), 7.84 (ά, 1Н), 7.98 (т, 1Н) млн'1. М3 (электрораспыление) т/ζ 676 [М+Н]+
89	К Ν % н | !	1Н ЯМР (СОзСЮ, 400 МГц) δ: -0.18 (δ, ЗН), 0.00 (δ, ЗН), 0.82 (δ, 9Н), 1.05 (ά, ЗН), 2.58 (т, 1Н), 2.64 (т, 2Н), 2.80 (т, 5Н), 3.59 (δ, 2Н), 4.48 (δ, 2Н), 4.66 (т, 1Н), 6.93 (ά, 1Н), 6.98 (ά, 1Н), 7.03 (ά, 1Н), 7.10 (δ, 1Н), 7.20 (т, 2Н), 7.28 (т, 2Н), 7.31 (δ, 1Н), 7.78 (ί, 1Н), 8.45 (ά, 1Н) млн'1. М3 (электрораспыление) т/ζ 627 [М+Н]+
90	н 1 1 1 Р	‘Н ЯМР (СЭ3ОО, 400 МГц) δ: -0.18 (δ, ЗН), 0.00 (δ, ЗН), 0.82 (δ, 9Н), 1.04 (ά, ЗН), 2.58 (т, 1Н), 2.64 (т, 2Н), 2.84 (т, 5Н), 3.51 (δ, 2Н), 4.38 (δ, 2Н), 4.66 (т, 1Н), 6.78 (ύ, 1Н), 6.90 (ά, 1Н), 7.01 (ά, 1Н), 7.03 (δ, 1Н), 7.20 (т, 4Н), 7.30 (т, ЗН) млн'1. М3 (электрораспыление) т/ζ 710 [М+Н]+
91		’н ЯМР (СВДО, 400 МГц) δ; -0.18 (δ, ЗН), 0.00 (δ, ЗН), 0.82 (δ, 9Н), 1.04 (ά, ЗН), 2.58 (т, 1Н), 2.61 (т, 2Н), 2.91 (т, 5Н), 3.54 (δ, 2Н), 4.41 (δ, 2Н), 4.70 (т, 1Н), 6.80 (ά, 1Н), 6.98 (ά, 1Н), 7.02 (ά, 1Н), 7.08 (δ, 1Н), 7.18 (ά, 1Н), 7.21 (ά, 1Н), 7.30 (δ, 1Н), 7.40 (ά, 2Н), 7.61 (ά, 2Н) млн'1. М3 (электрораспыление) т/ζ 650 [М+Н]+

- 37 009735

92	Н			’н ЯМР (СБзОБ, 400 МГц) δ: -0.18 (8, ЗН), 0.00 (8, ЗН), 0.81 (з, 9Н), 1.04 (6, ЗН), 2.58 (ш, 1Н), 2.60 (т, 2Н), 2.81 (т, ПН), 3.48 (з, 2Н), 4.21 (δ, 2Н), 4.70 (т, 1Н), 6.70 (6, 2Н), 6.80 (6, 1Н), 6.98 (т, 2Н), 7.18 (т, 5Н), 7.28 (з, 1Н) МЛН . М5 (электрраспыление) т/ζ 669 [М+Н]+
93								1Н ЯМР (СБзОБ, 400 МГц) δ: -0.20 (з, ЗН),
								0.00 (з, ЗН), 0.81 (5, 9Н), 1.02 (6, ЗН), 2.60 (т,
				А	7			ЗН), 2.89 (т, 5Н), 3.62 (з, 2Н), 4.63 (т, 1Н),
			Н	У-				6.80 (6, 1Н), 6.91 (ά, 1Н), 7.03 (т, 1Н), 7.10 (66, 1Н), 7.18 (з, 1Н), 7.20 (т, 2Н), 7.23 (т, ЗН),
								7.58 (6, 2Н) млн1. М3 (электрораспыление) т/ζ 612 [М+Н]+
94							’Н ЯМР (СБ3ОБ, 400 МГц) δ: -0.18 (з, ЗН),
								0.00 (з, ЗН), 0.81 (з, 9Н), 1.04 (6, ЗН), 1.48 (т,
				/-Х.		γ	2Н), 1.80 (т, 2Н), 2.14 (т, 2Н), 2.58 (т, 1Н),
				с		ϊ		2.63 (т, 2Н), 2.83 (т, 7Н), 3.42 (з, 2Н), 3.51 (з, 2Н), 3.63 (т, 1Н), 4.63 (т, 1Н), 6.80 (6, 1Н),
			Н
								6.93 (т, 2Н), 7.03 (з, 1Н), 7.08 (т, 1Н), 7.20 (т,
								1Н), 7.25 (т, 6Н) млн1. М3 (электрораспыление) т/ζ 709 [М+Н]+
Подготовительные стадии 95-102
				ОГВБМЗ
					н
					N
			1		/\		Ί 0
НО'				Н3С	СНз Αγ
			нх\ 5	А
			оХ/	Хн3						I
95		!-ν-			,С1			М3 (электрораспыление) т/ζ 710 [М+Н]+
			н	γ	А	С1
	96				С1				М3 (электрораспыление) т/ζ 742 [М+Н]+
			X		+
			н	Р-	,γ
				Έ'
	97				Ζ4./	Р А	-р		М3 (электрораспыление) т/ζ 742 [М+Н]+
			н			Р
					-хА4'	ХС1
	98		ΚΝ^			Р	Р		М3 (электрораспыление) т/ζ 776 [М+П]’
			Н	Р-	хА	Р
				Г	^'Р
	99		ί4Νζ			Р 1	Р		М3 (электрораспыление) т/ζ 726 [М+Н]’
			Н	[Г		Р
					Р
	100			Р				М3 (электрораспыление) т/ζ 726 [М+Н]’
			н	I	X
				Рх
	101			Р^	Р				М3 (электрораспыление) т/ζ 726 [М+Н]’
					рр
			ΚΝΖ		•'Υ
			Н	(Г		Р

- 38 009735

102	1 / \	Р	М8 (электрораспыление) т/ζ 726 [М+Н]+
I 1	\ Р Р ч
Подготовительные стадии 103-106
	ίι 1	ΟΊΒϋΜΞ 1 н N
НО	1 ΗΝ с?	//° ксн3	СНз А	ΑΑ/
103			М3 (электрораспыление) πτ/ζ 656 [М+Н]+
	Ч н
104	ч-	0^	чн3	Ч ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ: -0.10 (δ, ЗН), 0.03 (δ, ЗН), 0.85 (δ, 9Н), 1.20 (ш, ЗН), 1.46 (1, ЗН), 2.39-2.55 (ш, ЗН), 2.90 (з, 2Н), 3.49 (з,
	ЧхЧ, 1		2Н), 4.12 (т, 2Н), 4.66 (άά, 1Н), 6.36 (ά, 1Н),
	н			6.52 (άά, 2Н), 6.78-6.86 (т, ЗН), 7.27-7.32 (т, 5Н) млн'1. М3 (электрораспыление) т/ζ 670 [М+Н]+
105	Ч	ч		Ч ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ: -0.02 (з, ЗН), 0.00 (з, ЗН), 0.90 (з, 9Н), 1.1.0 (ά, ЗН), 2.302.40 (т, 2Н), 2.60-2.80 (т, 2Н), 2.90 (з, ЗН), 3.0-3.1 (т, 1Н), 3.55 (з, 2Н), 3.85 (з, 1Н), 4.504.60 (т, ЗН), 6.20 (т, 1Н), 6.42 (ά, 1Н), 6.60 (άά, 1Н), 6.90 (ά, 2Н), 7.00 (ά, 2Н), 7.20-7.40 (т, 6Н) млн'1. М3 (электрораспыление) т/ζ 626 [М+Н]+
106	'у н	п		‘Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ; -0.015 (з, ЗН), 0.05 (з, ЗН), 0.80 (з, 9Н), 1.15 (ά, ЗН), 1.95 (т, 2Н), 2.30-2.70 (т, 2Н), 2.60-2.75 (т, 4Н), 2.90 (з, ЗН), 3.05 (т, 1Н), 3.40 (т, 4Н), 4.55 (т, 1Н), 5.85 (т, 1Н), 6.40 (ά, 1Н), 6.60 (άά, 1Н), 6.85 (ά, 2Н), 6.95 (ά, 2Н), 7.20-7.30 (т, 6Н)
				млн'1.
				М3 (АРС1) т/ζ 654 [М+Н]+

Подготовительные стадии 95-102. Очистку колоночной хроматографией не проводили. Подготовительный пример 107. 2-(3-{(2К)-2-[((2К)-2-{4-(Бензилокси)-3-[(метилсульфонил)амино] фенил}-2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)амино]пропил}фенил)-Н-(2,3-дигидро-1Н-инден-2ил)ацетамид

Карбоновую кислоту с подготовительной стадии 26 (200 мг; 0,32 ммоль) добавляли к раствору 1гидроксибензтриазола гидрата (48 мг; 0,36 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (74 мг; 0,42 ммоль), Ν-этилдиизопропиламина (226 мкл; 1,26 ммоль) и индан-2-иламина (51 мг; 0,42 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и затем концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между этилацетатом и водой и органические слои отделяли, сушили (сульфат магния) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан :метанол от 99:1 до 98:2, получая указанный в заголовке продукт (157 мг).

¹Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ: -0.15 (δ, 3Н), 0.00 (δ. 3Н), 0.85 (δ, 9Н), 0.99 (т, 3Н), 2.73 (т, 8Н), 3.31 (т, 2Н), 3.28 (т, 3Н), 4.73 (т, 2Н), 5.07 (т, 2Н), 5.75 (т, 1Н), 6.91-7.11 (т, 10Н), 7.40 (т, 6Н) млн^-1.

М8 (АРС1) т/ζ 742 [М+Н]+.

- 39 009735

Подготовительный пример 108. 2-(3-{(2К)-2-[((2К)-2-{4-(Бензилокси)-3-[(метилсульфонил)амино] фенил}-2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)амино]пропил}фенил)-М-(2-метоксибензил)ацетамид

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному для подготовительной стадии 107, используя карбоновую кислоту с подготовительной стадии 26 и 2-метоксибензиламин.

’Н ЯМР (СЭС1₃, 400 МГц) δ: -0.15 (δ, 3Н), 0.00 (δ, 3Н), 0.85 (δ, 9Н), 0.99 (т, 3Н), 2.73 (т, 8Н), 3.65 (δ, 3Н), 4.38 (т, 2Н), 5.08 (т, 2Н), 6.02 (т, 1Н), 6.77-7.08 (т, 7Н), 7.12 (т, 4Н), 7.40 (т,5Н) млн’¹.

М3 (АРС1) т/ζ 746 [М+Н]+.

Подготовительный пример 109. ^Бензил-2-(3-{(2К)-2-[((2К)-2-{4-(бензилокси)-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}-2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)амино]пропил}фенил)ацетамид

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному для подготовительной стадии 107, используя карбоновую кислоту с подготовительной стадии 26 и бензиламин.

’Н ЯМР (СРСЬ, 400 МГц) δ: -0.17 (δ, 3Н), 0.01 (δ, 3Н), 0.86 (δ, 9Н), 0.96 (т, 3Н), 2.66-2.91 (т, 8Н), 4.40 (т, 2Н), 4.69 (т, 1Н), 5.07 (т, 2Н), 5.81 (т, 1Н), 6.91 (ά, 1Н), 7.04 (т, 3Н), 7.24 (т, 6Н), 7.40 (т, 6Н), 7.52 (т, 1Н) млн’¹.

М8 (АРС1) т/ζ 716 [М+Н]+.

Подготовительный пример 110. 2-(3-{(2К)-2-[((2К)-2-{4-(Бензилокси)-3-[(метилсульфонил)амино] фенил}-2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)-амино]пропил}фенил)-Ы-(2-фенилэтил)ацетамид

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному для подготовительной стадии 107, используя карбоновую кислоту с подготовительной стадии 26 и фенетиламин.

’Н ЯМР (СПС1₃, 400 МГц) δ: -0.17 (δ, 3Н), 0.00 (δ, 3Н), 0.84 (δ, 9Н), 0.98 (ί, 3Н), 2.63-2.88 (т, 8Н), 3.43 (т, 5Н), 4.69 (т, 1Н), 5.07 (т, 2Н), 5.47 (т, 1Н), 6.93 (т, 2Н), 7.06 (т, 5Н), 7.16 (т, 4Н), 7.40 (т, 5Н), 7.49 (т, 1Н) млн^-1.

М3 (АРС1) т/ζ 730 [М+Н]+.

Примеры 1-77.

Соответствующий защищенный спирт (0,075 ммоль) растворяли в этаноле (4 мл) и этот раствор обрабатывали раствором фторида аммония (16 мг; 0,43 ммоль) в воде (300 мкл). Реакционную смесь затем перемешивали при 50°С в течение 18 ч перед тем, как оставить охладиться до комнатной температуры. Если твердый продукт выпадал в осадок, реакционную смесь фильтровали и промывали смесью метанол:вода (2 мл, 1:1 по объему) с получением указанного в заголовке соединения. Если никакой продукт не выпадал в осадок, реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:0,880 аммиак (с изменением от 98:2:0 до 90:10:1), получая указанный в заголовке продукт.

Альтернативно для получения соединений примеров 1-77 можно использовать следующий способ. Раствор соответствующего защищенного спирта с подготовительных стадий 30-106 (25,4 ммоль) в метаноле (450 мл) обрабатывали раствором фторида аммония (6,6 г; 178 ммоль) в воде (200 мл) и полученный раствор нагревали до 40°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали смесью метанол: вода (50:50 по объему, 100 мл). Твердое вещество суспендировали в этаноле (150 мл) и нагревали до 65°С в течение 30 мин, охлаждали до комнатной температуры и отфильтровывали, промывая твердое вещество диэтиловым эфиром (50 мл). Перекристаллизацией из водного пиридина (1:1, 150 мл) получали желаемое соединение.

- 40 009735

Пример 1. ^-Бензил-2-(3-{2-[([2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил} этил)амино]-2-метилпропил } фенил)ацетамид

Соединение из подготовительного примера 30 (0,075 ммоль) растворяли в этаноле (4 мл) и этот раствор обрабатывали раствором фторида аммония (16 мг; 0,43 ммоль) в воде (300 мкл). Реакционную смесь затем перемешивали при 50°С в течение 18 ч перед тем, как оставить охладиться до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (с изменением от 98:2:0 до 90:10:1), получая указанный в заголовке продукт в виде бесцветного твердого вещества.

¹Н ЯМР (СОзОЭ, 400 МГц) δ: 1.04 (δ, 3Н), 1.07 (δ, 3Н), 2.68-2.93 (т, 7Н), 3.53 (δ, 3Н), 4.37 (т, 2Н), 4.60 (т, 1Н), 6.84 (т, 1Н), 7.02-7.28 (т, 10Н), 7.37 (т, 1Н).

М8 (электрораспыление) т/ζ 526 [М+Н]^-.

Пример 2. 2-(3-{2- [((2К)-2-Гидрокси-2- {4-гидрокси-3- [(метилсульфонил) амино] фенил } этил) амино]-

Соединение из подготовительного примера 31 (0,075 ммоль) растворяли в этаноле (4 мл) и этот раствор обрабатывали раствором фторида аммония (16 мг; 0,43 ммоль) в воде (300 мкл). Реакционную смесь затем перемешивали при 50°С в течение 18 ч перед тем, как оставить охладиться до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (с изменением от 98:2:0 до 90:10:1), получая указанный в заголовке продукт в виде бесцветного твердого вещества.

¹Н ЯМР (С1)_;О1), 400 МГц) δ: 1.04 (δ, 3Н), 1,07 (δ, 3Н), 2.65-2.89 (т, 7Н), 3.52 (δ, 2Н), 3.76 (δ, 3Н),

4.29 (δ, 3Н), 4.60 (т, 1Н), 6.92 (т, 3Н), 6.98-7.20 (т, 7Н), 7.35 (т, 1Н) млн^-1.

М8 (электрораспыление) т/ζ 556 [М+Н]+.

Пример 3. 2-(3-{2- [((2К)-2-Гидрокси-2- {4-гидрокси-3- [(метилсульфонил) амино] фенил } этил) амино]2-метилпропил}фенил)-^-(2-метоксибензил)ацетамид

Соединение из подготовительного примера 32 (0,075 ммоль) растворяли в этаноле (4 мл) и этот раствор обрабатывали раствором фторида аммония (16 мг; 0,43 ммоль) в воде (300 мкл). Реакционную смесь затем перемешивали при 50°С в течение 18 ч перед тем, как оставить охладиться до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (с изменением от 98:2:0 до 90:10:1), получая указанный в заголовке продукт в виде бесцветного твердого вещества.

¹НЯМР (С1)_;О|), 400 МГц) δ: 1.04 (δ, 3Н), 1.07 (δ, 3Н), 2.65-2.91 (т, 7Н), 3.56 (т, 2Н), 3.71 (т, 3Н), 4.35 (т, 2Н), 4.42 (т, 1Н), 6.81-7.23 (т, 10Н), 7.37 (т, 1Н).

М8 (электрораспыление) т/ζ 556 [М+Н]+.

Пример 4. №(2-Этоксибензил)-2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]

- 41 009735

Соединение из подготовительного примера 33 (0,075 ммоль) растворяли в этаноле (4 мл) и этот раствор обрабатывали раствором фторида аммония (16 мг; 0,43 ммоль) в воде (300 мкл). Реакционную смесь затем перемешивали при 50° С в течение 18 ч перед тем, как оставить охладиться до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (с изменением от 98:2:0 до 90:10:1), получая указанный в заголовке продукт в виде бесцветного твердого вещества.

’Н ЯМР (СО₃ОО, 400 МГц) δ: 1.04 (δ, 3Н), 1.07 (δ, 3Н), 1.33 (I, 3Н), 1.66-1.88 (т, 7Н), 3.53 (т, 2Н), 4.01 (я, 2Н), 4.36 (δ, 2Н), 4.61 (т, 1Н), 6.79-6.91 (т, 3Н), 7.01-7.22 (т, 7Н),7.35(т, 1Н) млн’¹.

М3 (электрораспыление) т/ζ 570 [М+Н]+.

Пример 5. 2-(3-{2-[((2К)-2-Гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]2-метилпропил}фенил)-К-(3-метоксибензил)ацетамид

Соединение из подготовительного примера 34 (0,075 ммоль) растворяли в этаноле (4 мл) и этот раствор обрабатывали раствором фторида аммония (16 мг; 0,43 ммоль) в воде (300 мкл). Реакционную смесь затем перемешивали при 50° С в течение 18 ч перед тем, как оставить охладиться до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (с изменением от 98:2:0 до 90:10:1), получая указанный в заголовке продукт в виде бесцветного твердого вещества.

’Н ЯМР (СО₃ОЭ, 400 МГц) δ: 1.04 (δ, 3Н), 1.07 (δ, 3Н), 2.65-2.91 (т, 7Н), 3.56 (т, 2Н), 3.71 (т, 3Н), 4.35 (т, 2Н), 4.42 (т, 1Н), 6.78 (т. 2Н), 6.85 (т, 1Н), 7.00-7.22 (т, 7Н), 7.38(т, 1Н) млн^-1.

М3 (электрораспыление) т/ζ 556 [М+Н]+.

Пример 6. 2-(3-{2-[((2К)-2-Гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]2-метилпропил}фенил)-К-(4-метилбензил)ацетамид

Соединение из подготовительного примера 35 (0,075 ммоль) растворяли в этаноле (4 мл) и этот раствор обрабатывали раствором фторида аммония (16 мг; 0,43 ммоль) в воде (300 мкл). Реакционную смесь затем перемешивали при 50° С в течение 18 ч перед тем, как оставить охладиться до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (с изменением от 98:2:0 до 90:10:1), получая указанный в заголовке продукт в виде бесцветного твердого вещества.

’Н ЯМР (С1 >3<)1), 400 МГц) δ: 1.04 (δ, 3Н). 1.07 (δ, 3Н), 2.26 (δ, 3Н), 2.65-2.86 (т, 7Н), 3.56 (т, 2Н),

4.29 (т, 2Н), 4.62 (т, 1Н), 6.84 (ά, 1Н), 6.98-7.22 (т, 9Н), 7.36 (т, 1Н) млн’¹.

М3 (электрораспыление) т/ζ 540 [М+Н]+.

Пример 7. 2-(3-{2-[((2К)-2-Гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]2-метилпропил}фенил)-К-(2-метилбензил)ацетамид

Соединение из подготовительного примера 36 (0,075 ммоль) растворяли в этаноле (4 мл) и этот раствор обрабатывали раствором фторида аммония (16 мг; 0,43 ммоль) в воде (300 мкл). Реакционную смесь затем перемешивали при 50° С в течение 18 ч перед тем, как оставить охладиться до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (с изменением от 98:2:0 до 90:10:1), получая указанный в заголовке продукт в виде бесцветного твердого вещества.

’Н ЯМР (С1)₃О1), 400 МГц) δ: 1.04 (δ, 3Н), 1.07 (δ, 3Н), 2.26 (δ, 3Н), 2.65-2.86 (т, 7Н), 3.56 (т, 2Н),

4.29 (т, 2Н). 4.62 (т, 1Н), 6.84 (ά, 1Н), 6.98-7.22 (т, 9Н), 7.36 (т, 1Н) млн^-1.

- 42 009735

Μ8 (электрораспыление) т/ζ 540 [М+Н]+.

Пример 8. 2-(3-{2-[((2К)-2-Гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]2-метилпропил} фенил)-Ы-(3 -метилбензил)ацетамид

Соединение из подготовительного примера 37 (0,075 ммоль) растворяли в этаноле (4 мл) и этот раствор обрабатывали раствором фторида аммония (16 мг; 0,43 ммоль) в воде (300 мкл). Реакционную смесь затем перемешивали при 50°С в течение 18 ч перед тем, как оставить охладиться до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (с изменением от 98:2:0 до 90:10:1), получая указанный в заголовке продукт в виде бесцветного твердого вещества.

‘Н ЯМР (СМИ), 400 МГц) δ: 1.04 (з, 3Н), 1.07 (з, 3Н), 2.26 (з, 3Н), 2.65-2.86 (т, 7Н), 3.56 (т, 2Н),

4.29 (т, 2Н), 4.62 (т, 1Н), 6.84 (δ, 1Н), 6.98-7.22 (т, 9Н), 7.36 (т, 1Н) млн^-1.

Μ8 (электрораспыление) т/ζ 540 [М+Н]+.

Пример 9. Ы-(3,4-Диметоксибензил)-2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил) амино] фенил} этил)амино]-2-метилпропил} фенил)ацетамид

Соединение из подготовительного примера 38 (0,075 ммоль) растворяли в этаноле (4 мл) и этот раствор обрабатывали раствором фторида аммония (16 мг; 0,43 ммоль) в воде (300 мкл). Реакционную смесь затем перемешивали при 50°С в течение 18 ч перед тем, как оставить охладиться до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (с изменением от 98:2:0 до 90:10:1), получая указанный в заголовке продукт в виде бесцветного твердого вещества.

‘Н ЯМР (СВ3ОВ, 400 МГц) δ: 1.04 (з, 3Н), 1.07 (з, 3Н), 2.66-2.90 (т, 7Н), 3.64 (т, 2Н), 3.68 (з, 6Н),

4.28 (з, 2Н), 4.62 (т, 1Н), 6.76-6.88 (т, 4Н), 7.00-7.21 (т, 6Н), 7.38 (т, 1Н) млн^-1.

Μ8 (электроспрей) т/ζ 586 [М+Н]+.

Пример 10. Ы-(2,4-Диметоксибензил)-2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил) амино] фенил} этил)амино]-2-метилпропил} фенил)ацетамид

Соединение из подготовительного примера 39 (0,075 ммоль) растворяли в этаноле (4 мл) и этот раствор обрабатывали раствором фторида аммония (16 мг; 0,43 ммоль) в воде (300 мкл). Реакционную смесь затем перемешивали при 50°С в течение 18 ч перед тем, как оставить охладиться до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (с изменением от 98:2:0 до 90:10:1), получая указанный в заголовке продукт в виде бесцветного твердого вещества.

‘Н ЯМР (С1)_:О1), 400 МГц) δ: 1.04 (з, 3Н), 1.07 (з, 3Н), 2.66-2.90 (т, 7Н), 3.64 (т, 2Н), 3.68 (з, 6Н),

4.28 (з, 2Н), 4.62 (т, 1Н), 6.40 (δ, 1Н), 6.47 (з, 1Н), 6.85 (δ, 1Н), 7.00-7.21 (т, 6Н), 7.35 (т, 1Н).

Μ8 (электрораспыление) т/ζ 586 [М+Н]+.

Пример 11. Ы(3,5-Диметоксибензил)-2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)

- 43 009735

Соединение из подготовительного примера 40 (0,075 ммоль) растворяли в этаноле (4 мл) и этот раствор обрабатывали раствором фторида аммония (16 мг; 0,43 ммоль) в воде (300 мкл). Реакционную смесь затем перемешивали при 50°С в течение 18 ч перед тем, как оставить охладиться до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (с изменением от 98:2:0 до 90:10:1), получая указанный в заголовке продукт в виде бесцветного твердого вещества.

¹Н ЯМР (С1)₃О|), 400 МГц) δ: 1.04 (з, 3Н), 1.07 (з, 3Н), 2.66-2.90 (т, 7Н), 3.64 (т, 2Н), 3.68 (з, 6Н),

4.28 (з, 2Н), 4.62 (т, 1Н), 6.32 (т, 1Н), 6.37 (т, 2Н), 6.83 (т, 1Н), 7.01-7.20 (т, 5Н), 7.37 (т, 1Н).

М8 (электрораспыление) т/ζ 586 [М+Н]+.

Пример 12. №(4-Хлорбензил)-2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино] фенил}этил)амино]-2-метилпропил}фенил)ацетамид

Соединение из подготовительного примера 41 (0,075 ммоль) растворяли в этаноле (4 мл) и этот раствор обрабатывали раствором фторида аммония (16 мг; 0,43 ммоль) в воде (300 мкл). Реакционную смесь затем перемешивали при 50°С в течение 18 ч перед тем, как оставить охладиться до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (с изменением от 98:2:0 до 90:10:1), получая указанный в заголовке продукт в виде бесцветного твердого вещества.

¹Н ЯМР (Γ^ου, 400 МГц) δ: 1.04 (з, 3Н), 1.07 (з, 3Н), 2.66-2.91 (т. 7Н), 3.54 (т, 2Н), 4.37 (т, 2Н),

4.62 (т, 1Н), 6.84 (ά, 1Н), 7.00-7.26 (т, 9Н), 7.36 (т, 1Н).

М8 (электрораспыление) т/ζ 560 [М+Н]+.

Пример 13. Х-(2-Хлорбензил)-2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино] фенил}этил)амино]-2-метилпропил}фенил)ацетамид

Соединение из подготовительного примера 42 (0,075 ммоль) растворяли в этаноле (4 мл) и этот раствор обрабатывали раствором фторида аммония (16 мг; 0,43 ммоль) в воде (300 мкл). Реакционную смесь затем перемешивали при 50°С в течение 18 ч перед тем, как оставить охладиться до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (с изменением от 98:2:0 до 90:10:1), получая указанный в заголовке продукт в виде бесцветного твердого вещества.

¹Н ЯМР (С1)₃О1), 400 МГц) δ: 1.04 (з, 3Н), 1.07 (з, 3Н), 2.66-2.91 (т, 7Н), 3.54 (т, 2Н), 4.37 (т, 2Н),

4.62 (т, 1Н), 6.84 (т, 1Н), 7.00-7.26 (т, 8Н), 7.38 (т, 2Н).

М8 (электрораспыление) т/ζ 560 [М+Н]+.

Пример 14. N-(3 -Хлорбензил)-2-(3 - {2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино] фенил}этил)амино]-2-метилпропил}фенил)ацетамид

Соединение из подготовительного примера 43 (0,075 ммоль) растворяли в этаноле (4 мл) и этот раствор обрабатывали раствором фторида аммония (16 мг; 0,43 ммоль) в воде (300 мкл). Реакционную смесь затем перемешивали при 50°С в течение 18 ч перед тем, как оставить охладиться до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (с изменением от 98:2:0 до 90:10:1), получая указанный в заголовке продукт в виде бесцветного твердого вещества.

¹Н ЯМР (СП₃ОЦ 400 МГц) δ: 1.04 (з, 3Н), 1.07 (з, 3Н), 2.66-2.91 (т, 7Н), 3.54 (т, 2Н), 4.37 (т, 2Н),

4.62 (т, 1Н), 6.84 (т, 1Н), 7.01-7.29 (т, 9Н), 7.36 (т, 1Н).

- 44 009735

М8 (электрораспыление) т/ζ 560 [М+Н]+.

Пример 15. Ы-(4-Фторбензил)-2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино] фенил} этил)амино]-2-метилпропил} фенил)ацетамид

Соединение из подготовительного примера 44 (0,075 ммоль) растворяли в этаноле (4 мл) и этот раствор обрабатывали раствором фторида аммония (16 мг; 0,43 ммоль) в воде (300 мкл). Реакционную смесь затем перемешивали при 50°С в течение 18 ч перед тем, как оставить охладиться до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (с изменением от 98:2:0 до 90:10:1), получая указанный в заголовке продукт в виде бесцветного твердого вещества.

‘Н ЯМР (СО₃ОО, 400 МГц) δ: 1.04 (δ, 3Н), 1.07 (δ, 3Н), 2.67-2.90 (т, 7Н), 3.53 (т, 2Н), 4.32 (т, 2Н), 4.61 (т, 1Н), 6.83 (ά, 1Н), 6.96-7.23 (т, 9Н), 7.35 (т, 1Н).

М8 (электрораспыление) т/ζ 544 [М+Н]+.

Пример 16. Ы-(2,4-Дихлорбензил)-2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил) амино] фенил} этил)амино]-2-метилпропил} фенил)ацетамид

Соединение из подготовительного примера 45 (0,075 ммоль) растворяли в этаноле (4 мл) и этот раствор обрабатывали раствором фторида аммония (16 мг; 0,43 ммоль) в воде (300 мкл). Реакционную смесь затем перемешивали при 50°С в течение 18 ч перед тем, как оставить охладиться до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (с изменением от 98:2:0 до 90:10:1), получая указанный в заголовке продукт в виде бесцветного твердого вещества.

‘Н ЯМР (С1);О1.). 400 МГц) δ: 1.04 (δ, 3Н), 1.07 (δ, 3Н), 2.71-2.89 (т, 7Н), 3.54 (δ, 2Н), 4.32 (т, 2Н), 4.64 (т, 1Н), 6.85 (ά, 1Н), 7.02-7.23 (т, 6Н), 7.38 (т, 2Н).

М8 (электрораспыление) т/ζ 594 [М+Н]+.

Пример 17. N-(3,4-Дихлорбензил)-2-(3 -{2- [((2К)-2-гидрокси-2- {4-гидрокси-3 - [(метилсульфонил)

Соединение из подготовительного примера 46 (0,075 ммоль) растворяли в этаноле (4 мл) и этот раствор обрабатывали раствором фторида аммония (16 мг; 0,43 ммоль) в воде (300 мкл). Реакционную смесь затем перемешивали при 50°С в течение 18 ч перед тем, как оставить охладиться до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтровали и промывали смесью метанол:вода (2 мл, 1:1 по объему) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.

‘Н ЯМР (С1);О1.). 400 МГц) δ: 1.04 (δ, 3Н), 1.07 (δ, 3Н), 2.71-2.89 (т, 7Н), 3.54 (δ, 2Н), 4.32 (т, 2Н), 4.64 (т, 1Н), 6.85 (ά, 1Н), 7.02-7.23 (т, 6Н), 7.38 (т, 2Н).

М8 (электрораспыление) т/ζ 594 [М+Н]+.

Пример 18. №(4-трет-Бутилбензил)-2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил) амино] фенил} этил)амино]-2-метилпропил} фенил)ацетамид

- 45 009735

Соединение из подготовительного примера 47 (0,075 ммоль) растворяли в этаноле (4 мл) и этот раствор обрабатывали раствором фторида аммония (16 мг; 0,43 ммоль) в воде (300 мкл). Реакционную смесь затем перемешивали при 50°С в течение 18 ч перед тем, как оставить охладиться до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (с изменением от 98:2:0 до 90:10:1), получая указанный в заголовке продукт в виде бесцветного твердого вещества.

¹Н ЯМР (ΟΌβΘΟ, 400 МГц) δ: 1.04 (з, 3Н), 1.07 (з, 3Н), 1.30 (з, 9Н), 2.67-2.88 (т, 7Н), 3.54 (з. 2Н), 4.32 (т, 2Н), 4.62 (т, 1Н), 6.84 (т, 1Н), 7.00-7.21 (т, 7Н), 7.34 (ά, 2Н), 7.37 (т, 1Н)млн'¹.

М3 (электрораспыление) т/ζ 582 [М+Н]^-.

Пример 19. №(2-Хлор-6-фторбензил)-2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил) амино] фенил } этил )амино]-2-метилпропил } фенил )ацетамид

Соединение из подготовительного примера 48 (0,075 ммоль) растворяли в этаноле (4 мл) и этот раствор обрабатывали раствором фторида аммония (16 мг; 0,43 ммоль) в воде (300 мкл). Реакционную смесь затем перемешивали при 50°С в течение 18 ч перед тем, как оставить охладиться до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтровали и промывали смесью метанол: вода (2 мл, 1:1 по объему) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.

*Н ЯМР (ΌΜ8Ο-Ό6, 400 МГц) δ: 0.89 (з, 3Н), 0.90 (з, 3Н), 2.54 (з, 2Н), 2.63 (т, 2Н), 2.89 (з, 3Н), 3.36 (з, 2Н), 4.36-4.43 (т, 3Н), 6.81 (ά, 1Н), 6.93-7.04 (т, 4Н), 7.11-7.23 (т, 3Н), 7.29-7.39 (т, 2Н), 8.31 (т, 1Н) _млн ^-1.

М3 (электрораспыление) т/ζ 576 [М-Н]^-.

Пример 20. Х-(2,3-Диметилбензил)-2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил) амино] фенил } этил )амино]-2-метилпропил } фенил )ацетамид

Соединение из подготовительного примера 49 (0,075 ммоль) растворяли в этаноле (4 мл) и этот раствор обрабатывали раствором фторида аммония (16 мг; 0,43 ммоль) в воде (300 мкл). Реакционную смесь затем перемешивали при 50°С в течение 18 ч перед тем, как оставить охладиться до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтровали и промывали смесью метанол:вода (2 мл, 1:1 по объему) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.

*Н ЯМР (СЭ₃ОЭ, 400 МГц) δ: 0.95 (з, 3Н), 0.96 (з, 3Н), 2.12 (з, 3Н), 2.24 (з, 3Н), 2.60 (з, 2Н), 2.662.70 (т, 2Н), 2.93 (з, 3Н), 3.45 (з, 2Н), 4.25 (т, 2Н), 4.46 (т, 1Н), 6.84 (т, 1Н), 6.98-7.21 (т, 8Н), 8.32 (т, 1Н) млн^-1.

М3 (электрораспыление) т/ζ 552 [М-Н]^-.

Примеры 21-36
ОН	X/
ί ΗΝ	I н
1 Н3С X 5^СН3	сн3
№	Ω1	Данные
21	н	х/Ч/С1 Τι I		‘Н ЯМР (СИзОЭ, 400 МГц) δ: 0.99 (т, 6Н), 2.623.81 (т, 4Н), 3.90 (з, ЗН), 3.45 (з, 2Н), 4.22 (т,
	и		2Н), 4.6 (т, 1Н), 6.84 (ά, 1Н), 6.98-7.22 (т, 9Н),
		1 С1		7.41 (з, 1Н), 8.59 (т, 1Н) млн'1. М3 (электрораспыление) т/ζ 592 [М-Н]'
22		Р	р	1Н ЯМР (ОМ8О-Э6, 400 МГц) δ: 0.90 (δ, ЗН),
	' 'Ν'''		х г ХР	0.91 (δ, ЗН), 2.56 (з, 2Н), 2.62-2.69 (т, 2Н), 2.90
	Н	I Т		(8, ЗН), 3.46 (з, 2Н), 4.42 (т, ЗН), 6.81 (т, 1Н), 6.97-7.18 (т, 6Н), 7.85 (з, 2Н), 7.93 (з, 1Н), 8.68 (т, 1Н) млн'1.
		Р		М3 (электрораспыление) πτ/ζ 660 [М-Н]'

- 46 009735

23	Ж-		*Н ЯМР (СЭзОЦ, 400 МГц) δ: 1.08 (з, ЗН), 1.10 (з, ЗН), 2.23 (δ, ЗН), 2.24 (δ, ЗН), 2.70-2.82 (т, 4Н), 2.92 (5, ЗН), 3.55 (δ, 2Н), 4.32 (δ, 2Н), 4.644.68 (т, 1Н), 6.90 (ά, 1Н), 6.95-7.00 (т, 2Н), 7.057.12 (т, ЗН), 7.16-7.26 (т, ЗН), 7.40 (т, 1Н) млн 1
	Жн3
				М8 (электрораспыление) т/ζ 554 [М+Н]+
24	Ж-''		/С1	‘Н ЯМР (СОзСЮ, 400 МГц) δ; 1.09 (з, ЗН), 1.12 (з, ЗН), 2.72-2.93 (т, 7Н), 3.61 (з, 2Н), 4.46 (з,
		и		2Н), 4.65-4.68 (т, 1Н), 6.90 (ά, 1Н), 7.08-7.29
	сг			(7Н, т), 7.38-7.41 (т, 2Н) млн1. М3 (электрораспыление) т/ζ 594 [М+Н]+
25				’Н ЯМР (СОзСЮ, 400 МГц) δ: 1.10 (з, ЗН), 1.12 (§, ЗН), 2.93 (5, ЗН), 2.74-2.95 (т, 6Н), 3.44 (ί,
	!ν-· н		\\	2Н), 3.48 (з, 2Н), 4.65-4.68 (т, 1Н), 6.90 (ά, 1Н), 7.06 (ά, 1Н), 7.10-7.29 (т, 9Н), 7.41 (ά, 1Н) млн'1. М3 (электрораспыление) т/ζ 540 [М+Н]+
26	н	-		*Н ЯМР (СЭзСЮ, 400 МГц) δ; 1.09 (з, ЗН), 1.11 (8, ЗН), 1.78-1.86 (т, 2Н), 2.60-2.64 (άά, 2Н), 2.93 (5, ЗН), 2.71-2.94 (т, 4Н), 3.23 (1, 2Н), 3.51 (з, 2Н), 4.65-4.68 (άά, 1Н), 6.90 (ά, 1Н), 7.06 (ά, 1Н), 7.11 (άά, 1Н), 7.16-7.21 (т, 5Н), 7.23-7.28 (т, ЗН), 7.40 (ά, 1Н) млн1. М3 (электрораспыление) т/ζ 554 [М+Н]+
27				*Н ЯМР (ОМЗСЦб, 400 МГц) δ:· 0.90 (з, ЗН), 0.91 (8, ЗН), 2.56-2.65 (т, 4Н), 2.89 (з, ЗН), 3.46 (з,
	>	1	ХС1	2Н), 4.34 (ά, 2Н), 4.40-4.43 (т, 1Н), 6.81 (ά, 1Н), 6.97-7.01 (т, 2Н), 7.06-7.10 (т, 2Н), 7.14-7.28 (т,
		С1		4Н), 7.52 (άά, 1Н), 8.54-8.56 (т, 1Н) млн1. М3 (электрораспыление) т/ζ 594/596 [М+Н]+

28	н Т т С1	*Н ЯМР ЩМЗОаб, 400 МГц) δ: 0.88 (з, ЗН), 0.89 (з, ЗН), 2.29 (з, ЗН), 2.53-2.65 (т, 4Н), 2.88 (з, ЗН), 3.36 (з, 2Н), 4.32 (ά, 2Н), 4.40-4.42 (т, 1Н), 6.80 (ά, 1Н), 6.94 (ά, 1Н), 6.98-7.04 (т, ЗН), 7.117.18 (т, 2Н), 7.29 (з, 1Н), 7.43 (άφ 1Н), 8.14-8.18 (т, 1Н) млн'1. М8 (электрораспыление) т/ζ 608/610 [М+Н]*
29	......ж/	‘Н ЯМР (ОМЗСЦб, 400 МГц) δ: 0.80-0.88 (т, 2Н), 0.93 (з, ЗН), 0.95 (з, ЗН), 1.08-1.21 (т, ЗН), 1.301.41 (т, 1Н), 1.58-1.67 (т, 5Н), 2.58-2.70 (т, 4Н), 2.88-2.93 (т, 5Н), 3.37 (з, 2Н), 4.43-4.46 (т, 1Н), 6.84 (ά, 1Н), 6.97-7.09 (т, 4Н), 7.15-7.21 (т, 2Н), 7.92-7.96 (т, 1Н) млн'1. М5 (электрораспыление) т/ζ 532 [М+Н]+
30	,.....СО С1	*Н ЯМР (ϋΜδΟά6, 400 МГц) δ: 0.91 (з, ЗН), 0.93 (з, ЗН), 2.32 (з, ЗН), 2.56-2.70 (т, 4Н), 2.89 (з, ЗН), 3.41 (з, 2Н), 4.40-4.45 (т, ЗН), 6.81 (т, ЗН), 6.96-7.00 (т, 2Н), 7.05-7.08 (т, 2Н), 7.14-7.25 (т, 4Н), 7.31 (ά, 1Н), 8.15-8.18 (т, 1Н) млн1. М5 (электрораспыление) т/ζ 574/576 [М+Н]*
31	Н3сО	’Н ЯМР (СЦзОО, 400 МГц) δ: 1.06 (ЗН, з), 1.08 (ЗН, з), 2.44 (ЗН, з), 2.67-2.88 (4Н, т), 2.88 (ЗН, з), 3.54 (2Н, з), 4.42 (2Н, з), 4.63 (1Н, з), 6.35 (1Н, ά), 7.02-7.31 (9Н, т), 7.37 (ΙΗ, ά). М5 (электрораспыление) т/ζ 5?0 [М-Н]'
32	,А.ОО“·	*Н ЯМР (СОзСЮ, 400 МГц) δ; 1.05 (ЗН, з), 1.07 (ЗН, з), 2.43 (ЗН, з), 2.68-2.88 (4Н, т), 2.89 (ЗН, з), 3.52 (2Н, з), 4.31 (2Н, з), 4.64 (1Н, т), 6.86 (ΙΗ, ά), 7.02-7.21 (9Н, т), 7.36 (ΙΗ, ά) млн'1. М5 (электрораспыление) т/ζ 572 [М+Н]*

- 47 009735 *Н ЯМР (СОзСЮ, 400 МГц) 5: 1.05 (δ, ЗН), 1.08 (δ, ЗН), 1.52-1.62 (ш, 2Н), 2.06-2.12 (ш, 2Н), 2.582.79 (ш, 7Н), 2.85-2.90 (т, 1Н), 2.89 (δ, ЗН), 3.45 (δ, 2Н), 3.61-3.68 (т, 1Н), 4.60-4.63 (т, 1Н), 6.85 (4, 1Н), 7.01 (4, 1Н), 7.07 (ά, 1Н), 7.12 (δ, 1Н),

		7.14 (8, 1Н), 7.17-7.21 (щ, 1Н), 7.35 (δ, 1Н) млн'1. М3 (АРС1) т/ζ 536 [М+Н]+
34	н с	*Н ЯМР (400 МГц, ΟΜ8Οΰ6) δ; 0.90 (з, ЗН), 0.92 (δ, ЗН), 2.50-2.68 (т, 4Н), 2.87 (δ, ЗН), 3.40 (δ, 2Н), 4.13-4.16 (т, 2Н), 4.38-4.43 (т, 1Н), 6.80 (4, 1Н), 6.94-7.40 (т, 15Н), 8.37-8.40 (т, 1Н) млн1. М3 (электрораспыление) т/ζ 602 [М+Н]+, 624 [Μ+Να]+
35	НзС^^^/СНз н 1 ίί СН3	1Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Οά6) δ: 1.02 (δ, ЗН), 1.04 (δ, ЗН), 2.21 (з, ЗН), 2.23 (δ, 6Н), 2.65-2.78 (т, ЗН), 2.84-2.89 (т, 4Н), 3.46 (δ, 2Н), 4.34 (δ, 2Н), 4.61-4.63 (т, 1Н), 6.82-6.86 (т, ЗН), 6.99-7.01 (т, 1Н), 7.06-7.20 (т, 4Н), 7.35-7.36 (т, 1Н) млн'1. М8 (электрораспыление) т/ζ 568 [М+Н]+, 690 [М+ИаГ
36	Η ί (1 { у-р Р	‘н ЯМР (ΟΟ3Οϋ, 400 МГц) δ: 1.08 (δ, ЗН), 1.11 (δ, ЗН), 2.93 (5, ЗН), 2.70-2.94 (т, 4Н), 3.59 (δ, 2Н), 4.47 (δ, 2Н), 4.65-4.68 (т, 1Н), 6.90 (4, 1Н), 7.07-7.08 (т, 1Н), 7.10-7.13 (т, 1Н), 7.17-7.27 (т, ЗН), 7.41 (4, 1Н), 7.49-7.56 (т, 4Н) млн'1. М3 (электрораспыление) т/ζ 594 [М+Н]~
Примеры 37-65 ОН ΠΝ А 0' СН3

№	Ω1	Данные
37	ΆΑ ^СН3	‘н ЯМР (СОзСЮ, 400 МГц) δ: 1.04 (ί, ЗН), 1.33 (1, ЗН), 2.51-2.90 (т, 8Н), 3.51 (т, 2Н), 4.00 (ς, 2Н), 4.34 (δ, 2Н), 5.48 (т, 1Н), 6.79-7.31 (т, ПН) млн'1. М3 (злектрораспыление,1 т/ζ 556 [М+НД
38	V/ Н Н [ у^СНз СНз	*Н ЯМР (СОзСЮ, 400 МГц) δ: 1.08 (1, ЗН), 2.20 (т, 6Н), 2.55-2.92 (т, 8Н), 4.31 (т, 2Н), 4.58 (т, 2Н), 5.47 (т, 1Н), 6.79 (т, 1Н), 6.90-7.22 (т, 8Н), 7.27 (т, 1Н)млн''. М8 (электрораспыление) т/ζ 540 [М+Н]+
39	н 1Д С1	!Н ЯМР (СО3ОЭ, 400 МГц) δ; 1.08 (ί, ЗН), 2.562.90 (т, 8Н), 3.56 (т, 2Н), 4.32 (т, 2Н), 4.58 (т, 1Н), 6.91 (4, 1Н), 6.93-7.43 (т, 9Н). М3 АРС1+ т/ζ 580 [М+Н]+
40	АО н	’Н ЯМР (СОзСЮ, 400 МГц) δ: 1.05 (1, ЗН), 1.77 (т, 2Н), 2.58 (т, 4Н), 2.66-2.95 (т, 8Н), 3.16 (т, 2Н), 3.43 (т, 2Н), 3.46 (т, 2Н), 4.59 (т, 2Н), 5.47 (δ, 1Н), 6.79 (4, 1Н), 6.99 (т, ЗН), 7.12 (т, 4Н), 7.20 (т, ЗН), 7.31 (т, 1Н) млн'1. М3 (электрораспыление) т/ζ 540 [М+Н]+
41		*Н ЯМР (СОзСЮ, 400 МГц) δ: 0.91 (т, 2Н), 1.08 (δ, ЗН), 1.19 (т, ЗН), 1.46 (т, 1Н), 1.68 (т, 5Н), 2.56 (т, 1Н), 2.74 (т, 2Н), 2.86 (т, 5Н), 2.98 (4, 2Н), 3.46 (δ, 2Н), 4.60 (т, 1Н),.6.80 (4, 1Н), 6.98 (т, 2Н), 7.09 (т, 2Н), 7.18 (т, 1Н), 7.28 (т, 1Н) млн'1. М3 (электрораспыление) т/ζ 518 [М+Н]+

- 48 009735

42	%/С	*Н ЯМР (СОзСЮ, 400 МГц) δ: 1.03 (ί, ЗН), 2.58 (т, 1Н), 2.69 (т, 1Н), 2.84 (т, 5Н), 3.53 (з, 2Н), 4.41 (з, 2Н), 4.61 (т, 1Н), 6.81 (ά, 1Н), 6.97 (т, 2Н), 7.07 (т, ЗН), 7.14 (ά, 1Н), 7.24 (т, 1Н), 7.28 (т, 2Н) млн'1. Μδ (электрораспьтенис) т/ζ 564 [М+Н]’
43	С1 Р-рА и	’Н ЯМР (СОзСЮ, 400 МГц) δ: 1.06 (ί, ЗН), 2.57 (т, 1Н), 2.70 (т, 1Н), 2.84 (т, 5Н), 3.53 (з, 2Н), 4.40 (з, 2Н), 4.61 (т, 1Н), 6.80 (ά, 1Н), 6.97 (т, ЗН), 7.11 (т, 2Н), 7.17 (т, 2Н), 7.27 (т, 2Н) млн' 1 Μδ (электрораспыление) т/ζ 564 [М+Н]+
44	Н С1 '	1Н ЯМР (СОзСЮ, 400 МГц) δ: 1.06 (ί, ЗН), 2.57 (т, 1Н), 2.70 (т, 1Н), 2.84 (т, 5Н), 3.53 (з, 2Н), 4.40 (з, 2Н), 4.61 (т, 1Н), 6.82 (ά, 1Н), 6.97 (ά, 1Н), 7.01 (ά, 1Н), 7.07 (т, 1Н), 7.13 (т, ЗН), 7.20 (т, 1Н), 7.25 (т, 1Н), 7.27 (т, 1Н) млн'1. Μδ (электрораспыление) т/ζ 580 [М+Н]+
45	н ии ' Р Р	*Н ЯМР (СЭзОО, 400 МГц) δ; 1.08 (1, ЗН), 2.55 (т, 1Н), 2.71 (т, 1Н), 2.84 (т, 5Н), 3.53 (з, 2Н), 4.39 (з, 2Н), 4.61 (т, 1Н), 6.81 (ά, 1Н), 7.01 (т, 2Н), 7.08 (т, 2Н), 7.10 (т, 1Н), 7.14 (т, 1Н), 7.40 (т, 2Н), 7.55 (ά, 2Н)млн‘. Μδ (электрораспыление) т/ζ 580 [М+Н]+
46	Кн'%гхгс1	’Н ЯМР (СОзСЮ, 400 МГц) δ: 1.06 (ί, ЗН), 2.55 (т, 1Н), 2.73 (т, 1Н), 2.84 (т, 5Н), 3.53 (з, 2Н), 4.39 (з, 2Н), 4.61 (т, 1Н), 6.81 (ά, 1Н), 6.98 (ά, 1Н), 7.02 (ά, 1Н), 7.09 (т, 1Н), 7.14 (т, 1Н), 7.20 (т, ЗН), 7.31 (т, 2Н) млн'1. Μδ (электрораспыление) т/ζ 580 [М+Н]+

*Н ЯМР (СОзСЮ, 400 МГц) δ; 1.06 (I, ЗН), 2.55 (ш, 1Н), 2.73 (ш, 1Н), 2.84 (ш, 5Н), 3.53 (з, 2Н), 4.39 (δ, 2Н), 4.61 (т, 1Н), 6.80 (ά, 1Н), 6.97 (ш, 2Н), 7.11 (ш, 2Н), 7.30 (ш, ЗН), 7.41 (ш, 2Н) млнΜδ (электрораспыление) ш/ζ 596 [М-Н]'

рр

Ή ЯМР (СОзСЮ, 400 МГц) δ: 1.06 (ί, ЗН), 2.55 (щ, 1Н), 2.73 (т, 1Н), 2.84 (ш, 5Н), 3.53 (з, 2Н), 4.39 (5, 2Н), 4.61 (щ, 1Н), 6.81 (ά, 1Н), 6.98 (т, ЗН), 7.02 (ш, ЗН), 7.16 (ш, 2Н), 7.27 (ш, 1Н), 7.51 (т, 2Н) млн'¹.

Μδ (электрораспыление) т/ζ 596 [М-Н]' *Н ЯМР (СОзСЮ, 400 МГц) δ: 1.04 (г, ЗН), 2.56 (т, 1Н), 2.73 (т, 1Н), 2.83 (т, 5Н), 3.53 (з, 2Н), 4.39 (з, 2Н), 4.60 (т, 1Н), 6.81 (ά, 1Н), 7.00 (т, ЗН), 7.08 (т, 2Н), 7.10 (т, 2Н), 7.22 (т, ЗН), 7.29 (т, 1Н), 7.73 (т, 2Н)млн'*.

Μδ (электрораспыление) т/ζ 598 [М+Н]⁺

Ή ЯМР (СОзСЮ, 400 МГц) δ: 1.04 (I, ЗН), 2.35 (з, ЗН), 2.53 (т, 1Н), 2.70 (т, 2Н), 2.85 (т, 5Н), 3.43 (з, 2Н), 4.48 (з, 2Н), 4.62 (т, 1Н), 6.80 (ά, 1Н), 6.99 (т, 2Н), 7.05 (т, 2Н), 7.18 (т, 2Н), 7.29 (т, 2Н) млн'¹.

Μδ (электрораспыление) т/ζ 594 [М+Н]⁺ ’н ЯМР (СЭзОО, 400 МГц) δ: 1.06 (ά, ЗН), 2.60 (т, 2Н), 2.71 (т, 2Н), 2.89 (з, ЗН), 2.91 (т, 1Н), 3.74 (з, 2Н), 4.37 (з, 2Н), 6.80 (ά, 1Н), 6.97 (ά, 1Н), 7.03 (ά, 1Н), 7.08 (з, 1Н), 7.12 (ά, 1Н), 7.20 (I, 1Н), 7.26 (з, 1Н), 7.44 (ά, 1Н), 7.51 (ά, 1Н), 7.60 (з, 1Н).

Μδ (электрораспыление) т/ζ 614 [М+Н]⁺

- 49 009735

52	ΚΝ^ Η СГ	Ρ	’Н ЯМР (СОзСЮ, 400 МГц) δ: 1.08 (ά, ЗН), 2.58 (ш, 2Н), 2.71 (т, 2Н), 2.90 (з, ЗН), 2.91 (ш, 1Н), 3.57 (з, 2Н), 4.49 (з, 2Н), 6.80 (ά, 1Н), 6.96 (ά, 1Н), 7.04 (ά, 1Н), 7.10 (з, 1Н), 7.15 (ά, 1Н), 7.21 (ό, 1Н), 7.28 (з, 1Н), 7.55 (ш, ЗН) млн1. МЗ (электрораспыление) т/ζ 614 [М+Н]+
1 Ρ	УУ Ρ
53	Η	X Ρ Ρ г	Ρ УУ Ρ	‘Н ЯМР (СО3ОО, 400 МГц) δ: 1.08 (ά, ЗН), 2.60 (т, 2Н), 2.68 (т, 2Н), 2.89 (з, ЗН), 2.92 (т, 1Н), 3.55 (з, 2Н), 4.48 (з, 2Н), 6.79 (ά, 1Н), 6.97 (ά, 1Н), 7.03 (ά, 1Н), 7.08 (з, 1Н), 7.13 (ά, 1Н), 7.21 (ί, 1Н), 7.27 (з, 1Н), 7.80 (т, ЗН) млн1. М3 (электрораспыление) т/ζ 648 [М+Н]+
54	Η	УЧ/ 1 Ρ	Ρ 1 УР Ρ	1Н ЯМР (СОзСЮ, 400 МГц) δ: 1.08 (ά, ЗН), 2.57 (т, 2Н), 2.68 (т. 2Н), 2.90 (з, ЗН), 2.92 (т, 1Н), 2.56 (з, 2Н), 4.42 (з, 2Н), 6.80 (ά, 1Н), 6.93-7.24 (т, 6Н), 7.28 (т, 2Н), 7.36 (т, 1Н). МЗ (электрораспыление) т/ζ 598 [М+Н]+
55	ΚΝ^ Η СНз'	сн3 У^У	сн3	’Н ЯМР (400 МГц, ΟΜ3Οά6) δ; 1.06 (ά, ЗН), 2.23 (з, ЗН), 2.26 (з. 6Н), 2.53-2.58 (т, 1Н), 2.71-2.76 (т, 2Н), 2.85-2.96 (т, 5Н), 3.47 (з, 2Н), 4.36 (з, 2Н), 4.62-4.64 (т, 1Н), 6.83-6.85 (т, ЗН), 6.997.02 (т, 2Н), 7.08 (т, 1Н), 7.12-7.19 (т, 2Н), 7.32-7.33 (т, 1Н)млнТ МЗ (электрораспыление) т/ζ 554 [М+Н]+, 576 [М+Иа]*
56	Η СГ	С1 'У% I Τ	/С1	’НЯМР (400 МГц, ΟΜ5Οά6) δ; 1.04 (ά, ЗН), 2.51- 2.56 (т, 1Н), 2.69-2.74 (т, 2Н), 2.83-2.95 (т, 5Н), 3.47 (з, 2Н), 4.58-4.62 (т, 1Н), 4.87 (з, 2Н), 6.81 (ά, 1Н), 6.97-6.99 (т, 2Н), 7.05-7.10 (т, 2Н), 7.15-7.19 (т, 1Н), 7.30 (т, 1Н), 7.38 (ά, 1Н), 7.48 (ά, 1Н) млн'1. МЗ (электрораспыление) т/ζ 614/616 [М+Н]*, 636/638 [М+Иа]+
57	Α-' Η	С1 \УЧу ХД	^С1	*Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Οά6) δ: 1.07 (ά, ЗН), 2.56- 2.61 (т, 1Н), 2.71-2.77 (т, 2Н), 2.84-2.90 (т, 5Н), 3.55 (з, 2Н), 4.46 (з, 2Н), 4.58-4.61 (т, 1Н), 6.81 (ά, 1Н), 6.81 (ά, 1Н), 6.96-6.99 (т, 1Н), 7.02-7.04 (т, 1Н), 7.11-7.23 (т, 5Н), 7.29-7.30 (т, 1Н), 7.41-7.44 (т, 1Н) млн'1. МЗ (электрораспыление) т/ζ 580/582 [М+Н]+, 602/604 [М+Иа]+
58	ΚΝ^ Η	ТУ	/С1 СН3	’Н ЯМР (400 МГц, ОМЗОбб) δ: 1.05 (ά, ЗН), 2.30 (з, ЗН), 2.55-2.60 (т, 1Н), 2.69-2.75 (т, 2Н), 2.832.96 (т, 5Н), 3.51 (з, 2Н), 4.29 (з, 2Н), 4.58-4.60 (т, 1Н), 6.80 (ά, 1Н), 6.96-7.22 (т, 8Н), 7.29 (т, 1Н) млн'1. МЗ (электрораспыление) т/ζ 560 [М+Н]+, 582 [М+ЫаГ
59	Η	X ν	’Н ЯМР (СОзСЮ, 400 МГц) δ: 0.98 (ά, ЗН), 2.48 (т, 1Н), 2.62 (т, 2Н), 2.80 (т, 2Н), 2.89 (з, ЗН), 3.50 (з, 2Н), 4.56 (т, 1Н), 4.80 (з, 2Н), 6.80 (ά, 1Н), 6.98 (т, ЗН), 7.20 (т, 2Н), 7.30 (з, 1Н), 7.40 (т, 4Н), 7.80 (ά, 1Н), 7.84 (ά, 1Н), 7.98 (ά, 1Н) млн'1. МЗ (электрораспыление) т/ζ 562 [М+Н]+
60	Η	υ		’Н ЯМР (СОзСЮ, 400 МГц) δ: 1.05 (ά, ЗН), 2.60 (т, 1Н), 2.68 (т, 2Н), 2.80 (т, 4Н), 2.99 (т, 1Н), 3.58 (з, 2Н), 4.48 (з, 2Н), 4.60. (т, 1Н), 6.80 (6, 1Н), 6.98 (ά, 1Н), 7.02 (ά, 1Н), 7.18 (ά, 2Н), 7.20 (т, 4Н), 7.78 (άά, 1Н), 8.42 (ά, 1Н) млн'1. МЗ (электрораспыление) т/ζ 513 [М+Н]+
61	ΚΝ^ Η	ί уу	Рн /У о /	‘Н ЯМР (СОзСЮ, 400 МГц) δ; 1.05 (ά, ЗН), 2.60 (т, 1Н), 2.71 (т, 2Н), 2.93 (т, 5Н), 3.50 (з, 2Н), 4.40 (з, 2Н), 4.58 (т, 1Н), 6.80 (ά, 1Н), 7.00 (т, 2Н), 7.18 (т, 5Н), 7.33 (т, ЗН) млн'1. МЗ (электрораспыление) т/ζ 596 [М+Н]+

- 50 009735

62	Ч^ н	Χ1	0Ν	*Н ЯМР (СО3ОО, 400 МГц) 5: 1.05 (ά, ЗН), 2.60 (т, 1Н), 2.71 (т, 2Н), 2.91 (т, 5Н), 3.56 (з, 2Н), 4.40 (8, 2Н), 4.60 (т, 1Н), 6.80 (ά, 1Н), 6.98 (ά, 1Н), 7.04 (ά, 1Н), 7.08 (з, 1Н), 7.14 (ά, Ш), 7.20 (т, 1Н), 7.30 (δ, 1Н), 7.40 (ά, 2Н), 7.61 (ά, 2Н) млн'1. М3 (электрораспыление) т/ζ 537 [М+Н]+
63				*Н ЯМР (СО3ОО, 400 МГц) δ: 1.04 (ά, ЗН), 2.60
	Ч^	ЧАА, 1		(т, 1Н), 2.70 (т, 2Н), 2.78 (т, 11Н), 3.48 (з, 2Н),
	н			4.21 (з, 2Н), 4.58 (т, 1Н), 6.76 (ά, 2Н), 6.80 (ά,
			ι	2Н), 7.00 (т, 5Н), 7.30 (з, 1Η) млн'1.
				М3 (электрораспыление) т/ζ 555 [М+Н]+
64				*Н ЯМР (СОзОО. 400 МГц) 8; 1.05 (ά, ЗН), 2.60
		ΑΧ		(т, 1Η), 2.68 (т, 2Н), 2.91 (т, 4Н), 2.98 (т, 1Н),
		Χζ		3.62 (з, 2Н), 4.58 (т, 1Н), 6.80 (ά, 1Н), 7.00 (т,
	N
	Н			ЗН), 7.20 (т, 63Н), 7.58 (ά, 2Н) млн'1.
				М3 (электрораспыление) т/ζ 498 [М+Н]+
65				*Н ЯМР (СО3ОО, 400 МГц) δ: 1.05 (ά, ЗН), 1.50
				(т, 2Н), 1.78 (т, 2Н), 2.11 (т, 2Н), 2.60 (т, 1Н),
		Α^ν^4	'/Ζ>4
	Ч-Т	I	ί	2.78 (т, ЗН), 2.80 (з, ЗН), 2.98 (т, 1Н), 3.44 (з,
		Ζ^χΧ	2Н), 3,50 (з, 2Н), 3.61 (т, 1Н), 4.60 (т, 1Н), 6.80
				(ά, 1Н), 7.00 (т, 2Н), 7.20 (т, 9Н) млн'1.
				М3 (электрораспыление) т/ζ 709 [М+Н]+
Примеры 66-73
		ОН
		ϊ Η
	хч	/к Ν,		X 9
		Н3С	СН3 ί	А\ ζ. ι
но А			ΑΑΑχ1
	НХ\	Ζ
	οΖ/	сн3
№	Ω'			Данные
66				*Н ЯМР (СОзОО, 400 МГц) δ: 1.07 (з, ЗН), 1.08
				(з, ЗН), 2.64-2.88 (т, 4Н), 2.89 (з, ЗН), 3.52 (з,
	{\ χ·		С1
	Ν н	а^аа^ч 1 !		2Н), 4.34 (т, 2Н), 4.61-4.67 (т, 1Н), 6.85 (ά, 1Н),
		ι ι чАх	С1	7.05-7.10 (т, ЗН), 7.14-7.20 (т, ЗН), 7.35 (ά, 1Н),
				7.41 (ά, 1Н) млн'1.
				М3 (электрораспыление) т/ζ 592 [М-Н]'
67		С1		*Н ЯМР (СО3ОО, 400 МГц) δ: 1.10 (з, 6Н), 2.87
				(з, ЗН), 3.56 (з, 2Н), 4.53 (з, 2Н), 4.80 (т, 1Н),
	Η	I ]		6.86 (ά, 1Н), 7.08 (т, ЗН), 7.22 (т, 2Н), 7.35 (т,
		А^А τ. 1		1Н),7.57(т, ЗН)млн'’.
		;Х		М3 (электрораспыление) т/ζ 628 [М+Н]+
68				’Н ЯМР (СОзОО, 400 МГц) δ: 1.10 (з, 6Н), 2.87
				(з, ЗН), 3.56 (з, 2Н), 4.53 (з, 2Н), 4.80 (т, 1Н),
	ΚΝ^ Η	χΑ^ζΖ 1 '	АР р	6.92 (δ, 1Н), 7.21 (т, ЗН), 7.28 (т, 2Н), 7.43 (з,
		Ч X	С1	1Н), 7.48 (ς, 2Н), 7.60 (з, 1Н) млн'1.
				М3 (электрораспыление) πτ/ζ 628 [М+Н]+
69			Р	’Н ЯМР (СОзОО, 400 МГц) δ; 1.27 (з, 6Н), 2.93
		\Α4ζ	\Р	(з, 2Н), 3.10 (т, 2Н), 3.36 (т, 2Н), 3.60 (з, 2Н),
	Η	Н 1 ,	Р	4.52 (з, 2Н), 4.79 (т, 1Н), 6.90 (а, 1Н), 7.20 (т,
		1		ЗН), 7.26 (а, 2Н), 7.40 (з, 1Н), 7.82 (т, ЗН) млн'1.
		Р-! рААр		М3 (электрораспыление) т/ζ 662 [М+НД
70			Р	'Н ЯМР (СОзОО, 400 МГц) δ: 1.24 (з, 6Н), 2.92
	ΚΝ^	^.А'ух	АР	(т, 5Н), 3.09 (т, 2Н), 3.55 (з, 2Н), 4.40 (з, 2Н),
	Η	ί 5	Р	4.77 (т, 1Н), 6.90 (а, 1Н), 7.18 (т, 4Н), 7.27 (т,
		V		ЗН), 7.37 (з, 1Н), 7.41 (т, 1Н) млн'1.
		Р		М3 (электрораспыление) т/ζ 612 [М+НД
71		Р		*Н ЯМР (СОзОО, 400 МГц) δ; 1.24 (з, 6Н), 2.92
	4^	чХч		(т, 5Н), 3.09 (т, 2Н), 3.55 (з, 2Н), 4.40 (з, 2Н),
	Η	|! 1		4.77 (т, 1Н), 6.90 (а, 1Н), 7.16-7.30 (т, 6Н), 7.41
		Ч^А		(з, 1Н), 7.58 (т, 2Н) млн'1.
		Р-А рААр		М3 (электрораспыление) т/ζ 612 [М+Н]+

- 51 009735

Пример 78. №(2,3-Дигидро-1Н-инден-2-ил)-2-(3-{(2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]пропил}фенил)ацетамид

- 52 009735

Продукт из подготовительного примера 107 (157 мг; 0,21 ммоль), формиат аммония (66 мг; 1,0 ммоль) и 20%-ный Ρά/С (5 мг) растворяли в этаноле (10 мл) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до 50°С, обрабатывали раствором фторида аммония (40 мг; 1,0 ммоль) в воде (1 мл) и затем перемешивали при 50°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между этилацетатом и раствором 0,880 аммиака. Органический слой сушили (сульфат магния) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:0,880 аммиак от 98:2:0 до 95:5:0,5 и до 90:10:1, получая указанный в заголовке продукт (90 мг).

‘Н ЯМР (С1 )3)1), 400 МГц) δ: 1.06 (I, 3Н), 2.53-2.97 (т, 12Н), 3.23 (т, 2Н), 3.45 (т, 2Н), 4.56 (т, 2Н), 6.81 (т, 1Н), 6.96-7.31 (т, 11Н) млн’¹.

М8 (АРС1) т/ζ 538 [М+Н]+.

Примеры 79-81. Следующие далее соединения показанной ниже общей формулы получали способом, аналогичным описанному для примера 78, используя соответствующий исходный материал - амид.

№	Ω1	Данные
79		о''™'	*Н ЯМР (СЭзСЮ, 400 МГц) 5: 1.08 (ί, ЗН), 2.55- 2.93 (т, 8Н), 3.51 (т, 2Н), 3.80 (δ, ЗН), 4.35 (ш,
	т >	1 1 | 1	2Н), 4.58 (ш, 1Н), 6 81 (ш, 2Н), 6.97 (ш, 1Н), .7.02 (ш, 2Н), 7.09 (т, 1Н), 7.13 (т, 2Н), 7.21 (т,
			2Н), 7.27 (т, 1Н). М8 (АРС1) т/ζ 542 [М+Н]+
80		тч	*Н ЯМР (СОзОО, 400 МГц) δ: 1.06 (ί, ЗН), 2.542.91 (т, 8Н), 3.52 (т, 2Н), 4.36 (т, 2Н), 4.60 (т,
	и	1Н), 6.80 (ά, 1Н), 6.97-7.11 (т, ПЩмлн1. М8 (АРС1) т/ζ 512 [М+Н]+
81	н	*Н ЯМР (СОзСЮ, 400 МГц) δ: 1.26 (т, ЗН), 2.76 (т, ЗН), 2.91 (т, 2Н), 3.16 (т, 2Н), 3.32 (т, 6Н), 3.43 (т, 1Н), 3.56 (т, ΙΗ), 6.90·(ό, 1Н), 7.12-7.30 (т, ЮН), 7.41 (т, 1Н)млн'.

Если не оговорено особо, все реакции проводили в атмосфере азота.

Сокращения

ТВЭМ8 = трет-бутил(диметил)силил;

1РА = изопропиловый спирт;

ТНЕ = тетрагидрофуран; δ = синглет; ά = дублет; άά = дублет дублетов;

= триплет; ς = квартет; т = мультиплет;

Βδ = уширенный синглет, например ЫН или ОН.

Активность соединений формулы (1) ίη νίίτο

Способность соединений формулы (1) действовать в качестве эффективных в2-агонистов, опосредуя таким образом релаксацию гладких мышц, может быть определена посредством измерения влияния стимуляции бета-2-адренергического рецептора на стимулированное электрическим полем сокращение полосок трахеи морской свинки.

Трахея морской свинки

Самцов морских свинок Пипкт-НаШеу (475-525 г) умерщвляют путем удушения СО₂ и кровопусканием из бедренной артерии и изолируют трахею. От каждого животного получают четыре препарата, начиная иссечение непосредственно ниже гортани и захватывая участок трахеи длиной 2,5 см. Кусок трахеи вскрывают, разрезая хрящ напротив трахеальной мышцы, затем нарезают поперечные секции шириной по 3-4 хрящевых кольца. Полученные полоски препаратов суспендируют в ваннах для органов емкостью 5 мл, используя хлопковые нитки, привязанные за верхний и нижний хрящевые диски. Полоски уравновешивают в расслабленном состоянии в течение 20 мин в модифицированном буфере КребсаРингера (81§та К0507), содержащем 3 мкМ индометацин (81§та 17378). 10 мкМ гуанетидин (81§та

- 53 009735

08520) и 10 мкМ атенолол (81дта А7655), нагревают при 37°С и насыщают газовой смесью 95% О₂/5% СО₂ перед приложением начального натяжения в 1 г. Препараты оставляют уравновешиваться в течение следующих 30-45 мин, в продолжение которых их дважды подвергают повторному натяжению (до 1 г) с 15-минутными интервалами. Изменения в натяжении регистрируют и контролируют с использованием стандартных изометрических датчиков, соединенных с системой сбора данных (разработанной на заказ ΡίϊζβΓ). После уравновешивания в состоянии натяжения ткани подвергают стимуляции электрическим полем (ЕР8), используя следующие параметры: 10 с испытания каждые 2 мин, длительность импульса 0,1 мс, 10 Гц и максимально возможное напряжение (25 В) постоянно на протяжении всего эксперимента. ЕР8 пост-ганглионарных холинергических нервов в трахее приводит к однофазным сокращениям гладкой мышцы, и величину мышечного сокращения регистрируют. Ванны для органов постоянно перфузируют описанным выше буфером Кребса-Рингера посредством системы перистальтического насоса (задаваемая насосом скорость потока 7,5 мл/мин) на протяжении всего эксперимента за исключением момента, когда добавляют бета-2-агонист по настоящему изобретению, насос затем останавливают на период времени кумулятивного дозирования в ванны и запускают вновь после достижения максимального ответа за период отмывки.

Протокол эксперимента по оценке действия и эффективности

После уравновешивания к ЕР8 перистальтический насос выключают и препараты «наполняют» разовой дозой 300 нМ изопреналина (81дта 15627) для установления максимального ответа в терминах ингибирования сократительного ответа на ЕР8. Затем изопреналин отмывают в течение периода времени 40 мин. После наполнения и извлечения отмыванием получают стандартную кривую к изопреналину для всех тканей (Кривая изопреналина 1) посредством кумулятивного болюсного добавления в ванну с использованием полулогарифмического увеличения концентрации. Используемый интервал концентраций составляет от 1^е-9 до 1^е/3^е-6 М. По окончании снятия кривой изопреналина препараты вновь промывают в течение 40 мин перед началом снятия второй кривой либо к изопреналину (в качестве внутреннего стандарта), либо к бета-2-агонисту по настоящему изобретению. Ответы на действие бета-2-агониста выражают как процент ингибирования ответа на ЕР8. Данные для бета-2-агониста нормируют посредством выражения ингибирования в виде процента от максимального ингибирования, вызываемого изопреналином в соответствии с кривой 1. Величина ЕС₅₀ для бета-2-агониста по настоящему изобретению соответствует концентрации соединения, необходимой для оказания эффекта в половину от максимального. Данные для бета-2-агонистов по настоящему изобретению затем выражают как относительное действие по сравнению с изопреналином, определяемое отношением (ЕС50 бета-2-агониста)/(ЕС50 изопреналина). Подтверждение бета-2-опосредованной функциональной активности Бета-2-агонистическую активность тестируемых соединений подтверждают, используя приведенный выше протокол, однако перед построением кривой к бета-2-агонисту по настоящему изобретению препараты предварительно инкубируют (как минимум в течение 45 мин) с 300 нМ 1С1 118551 (селективным в₂-антагонистом), что приводит в случае бета-2-опосредованного эффекта к сдвигу вправо кривой дозового ответа тестируемого соединения.

Согласно другой альтернативе, агонистическое сильнодействие в отношении (₂-рецептора для соединений формулы (1) также может быть определено посредством измерения концентрации соединения по настоящему изобретению, необходимой для получения эффекта в половину от максимального (ЕС₅₀) в отношении ( 2-рецептора.

Подготовка соединений

Концентрированный раствор (10 мМ/100%ный ИМ8О (диметилсульфоксид)) соединения разбавляют до требуемой максимальной дозы в 4%-ном ИМ8О. Эту максимальную дозу используют для снятия кривой из 10 точек с разведениями в полулогарифмическом масштабе (все разведения в 4%-ном ИМ8О). Изопреналин (81дта, 1-5627) использовали в качестве стандарта в каждом эксперименте и для контрольных лунок каждого планшета. Данные выражали как % ответа по отношению к изопреналину.

Культура клеток

СНО-клетки (клетки яичника китайского хомячка), рекомбинантно экспрессирующие β2адренергический рецептор человека (СНОБ(2 от КоЬИка е! а1., ΡΝΑ8 84: 46-50, 1987 и Воиу1ет е! а1., Мо1. РБаттасо1. 33: 133-139, 1988) выращивали на среде Дульбекко (Ии1Ьессо) МЕМ/ΝυΤ М1Х Р12 (О1Ьсо, 21331-020), дополненной 10%-ной фетальной сывороткой теленка (81дта, Р4135, Ьо1 90К8404 Ехр 09/04), 2 мМ глутамином (81дта, 07513), 500 мкг/мл генетицина (81дта, 07034) и 10 мкг/мл пуромицина (81дта, Р8833). Для тестирования клетки засевали с получением приблизительно 90%-ной конфлюэнтности.

Способ анализа

Каждую дозу соединения по 25 мкл/лунка переносили в сАМР-Р1азБр1а1е® (ΝΞΝ, 8МР004В) с 1%ным ИМ8О в качестве основных контролей и 100 нМ изопреналином в качестве максимальных контролей. Разбавляли 1:2 посредством добавления по 25 мкл РВ8/лунка. Клетки обрабатывали трипсином (0,25%-ным, 81дта, Τ4049), промывали РВ8 (01Ьсо, 14040-174) и ресуспендировали в буфере для стимуляции (ΝΞΝ, 8МР004В), получая 1х10⁶ клеток/мл СНОБ(2. Соединения инкубировали с 50 мкл клеток/лунка в течение 1 ч. Далее клетки лизировали добавлением в лунку по 100 мкл буфера для детекти- 54 009735 рования (ΝΕΝ, 8МР004В), содержащего 0,18 мкКи/мл ¹²⁵1-сАМР (ΝΕΝ, ΝΕΧ-130), и планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение следующих 2 ч. Количество ¹²⁵1-сАМР, связавшегося в НахИркДе®, количественно определяли с использованием Торсоип! NXТ (Раскагф с нормальной эффективностью счета в течение 1 мин. Данные дозовых ответов выражали в виде % изопреналиновой активности и апроксимировали, используя сигмоидную подгонку по четырем параметрам.

Таким образом, было обнаружено, что соединения формулы (1) по настоящему изобретению, проиллюстрированные выше в примерах 1-81, показывают β2 сАМР ЕС₅₀ от 0,02 до 1 нМ.

В следующей далее таблице проиллюстрирована активность соединений по изобретению:

Пример	ЕС50 (нМ)
1	0,02
2	0,03
6	0,07
12	0,05
15	0,03
17	0,08
25	0,08
26	0,09
31	0,04
38	0,06
39	0,05
45	0,06
60	0,02
67	0,08
76	0,02

где группа (СН₂)_п-С(=О)Р’ находится в мета- или пара-положении, К¹ и К² независимо выбраны из Н и С’-С₄алкила, п равен 0, 1 или 2 и р¹ представляет собой группу, выбранную из

и группы *-КК^п-р²-А, где р равен 1 или 2, ^² представляет собой С’-С4алкилен, К¹¹ представляет собой Н или С’-С4алкил и А представляет собой пиридил, С₃-С₁₀циклоалкил, причем указанный циклоалкил возможно имеет мостик из одного или более атомов углерода, тетрагидропиранил, пиперидинил, возможно замещенный бензилом, тетрагидротиопиранил или группу

где К³, К⁴, К⁵, К⁶ и К⁷ являются одинаковыми или разными и выбраны из Н, С’-С4алкила, ОК⁸, 8К⁹, галогено, СЧ СБ3, ОСБ₃, СООК⁹, 8О2Ж⁹К¹⁰, СОЖ⁹К¹⁰, Ж⁹К¹⁰, №СОК¹⁰ и фенила;

где К⁸ представляет собой С’-С4алкил и К⁹ и К¹⁰ являются одинаковыми или разными и выбраны из Н или С’-С4алкила, а * представляет собой точку присоединения к карбонильной группе;

или, если целесообразно, его фармацевтически приемлемые соли и/или их изомеры, таутомеры, сольваты или изотопные варианты.

2. Соединение по п.1, где р¹ представляет собой NН-^²-Α, где ^² представляет собой СН₂ и А представляет собой циклогексил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, возможно замещенный бензилом, или нафтил.

3. Соединение по п.1, где р¹ представляет собой

- 55 009735

4. Соединение по п.1, где р¹ представляет собой группу *-ΝΗ-ρ²-Α, где р² представляет собой С₁С₄алкилен и А представляет собой группу

где К³, К⁴, К⁵, К⁶ и К⁷ являются одинаковыми или разными и выбраны из Н, С1-С4алкила, ОК⁸, БК⁹, ΟΝ, галогено, СР3, ОСР₃, БО₂НК⁹К¹⁰, СОНК⁹К¹⁰, Ж⁹К¹⁰, ННСОК¹⁰ и фенила, при условии, что по меньшей мере 2 из радикалов К³-К⁷ представляют собой Н;

где К⁸ представляет собой С₁-С₄алкил и К⁹ и К¹⁰ являются одинаковыми или разными и выбраны из

Н или-С₁-С₄алкила.

5. Соединение по п.4, где р представляет собой -СН₂-, -(СН₂)₂- или -(СН₂)₃-.

6. Соединение по п.5, где р² представляет собой -СН₂-.

7. Соединение по любому из пп.4-6, где А представляет собой группу

где К³, К⁴, К⁵, К⁶ и К⁷ являются одинаковыми или разными и выбраны из Н, СН₃, ОСН₂-СН₃, БСН₃, галогено, СР₃, ОСР₃, фенила, диметиламино, СН, трет-бутила, при условии, что по меньшей мере 2 из радикалов К³-К⁷ представляют собой Н.

8. Соединение по п.7, где К³, К⁴, К⁵, К⁶ и К⁷ являются одинаковыми или разными и выбраны из Н, СН₃, С1, Р, СР₃, при условии, что по меньшей мере 2 из радикалов К³-К⁷ представляют собой Н.

9. Соединение по любому из пп.1-8, где К¹ представляет собой Н или С1-С4алкил и К² представляет собой С1-С₄алкил.

10. Соединение по п.9, где К¹ представляет собой Н или СН3 и К² представляет собой СН3.

11. Соединение по п.10, где η равен 1.

12. (К,К)-Стереоизомер соединения по любому из пп.1-11.

13. Соединение по любому из пп.1-11, где группа (СН₂)_п-С(=О)р¹ находится в мета-положении.

14. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из

Н-бензил-2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]2-метилпропил } фенил)ацетамида,

2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]-2-метилпропил}фенил)-Н-(4-метоксибензил)ацетамида,

2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]-2-метилпропил}фенил)-Н-(2-метоксибензил)ацетамида,

Н-(2-этоксибензил)-2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил} этил)амино]-2-метилпропил } фенил) ацетамида,

2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]-2-метилпропил } фенил )-Ν-(3 -метоксибензил) ацетамида,

2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]-2-метилпропил}фенил)-N-(4-метилбензил)ацетамида,

2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]-2-метилпропил } фенил )-Ν -(2 -метилбензил) ацетамида,

2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]-2-метилпропил } фенил)-Ы-(3 -метилбензил)ацетамида,

N-(3,4-диметоксибензил)-2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]-2-метилпропил}фенил)ацетамида,

N-(2,4-диметоксибензил)-2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]-2-метилпропил}фенил)ацетамида.

N-(3,5-диметоксибензил)-2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]-2-метилпропил}фенил)ацетамида,

N-(4-хлорбензил)-2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил} этил)амино]-2-метилпропил } фенил) ацетамида,

- 56 009735 ^(2-хлорбензил)-2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил} этил)амино]-2-метилпропил}фенил)ацетамида, ^(3-хлорбензил)-2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил} этил)амино]-2-метилпропил}фенил)ацетамида, ^(4-фторбензил)-2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил} этил)амино]-2-метилпропил}фенил)ацетамида, ^(2,4-дихлорбензил)-2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил} этил)амино]-2-метилпропил}фенил)ацетамида, ^(3,4-дихлорбензил)-2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил} этил)амино]-2-метилпропил}фенил)ацетамида, ^(4-трет-бутилбензил)-2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино] фенил}этил)амино]-2-метилпропил}фенил)ацетамида, ^(2-хлор-6-фторбензил)-2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]-2-метилпропил}фенил)ацетамида, ^(2,3-диметилбензил)-2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]-2-метилпропил}фенил)ацетамида, ^(3,5-дихлорбензил)-2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил} этил)амино]-2-метилпропил}фенил)ацетамида, ^[3,5-бис(трифторметил)бензил]-2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил) амино]фенил}этил)амино]-2-метилпропил}фенил)ацетамида, ^(3,4-диметилбензил)-2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил} этил)амино]-2-метилпропил}фенил)ацетамида, ^(2,5-дихлорбензил)-2-(3-{(2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино] фенил}этил)амино]пропил}фенил)ацетамида,

2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]-2-метилпропил}фенил)-^(2-фенилэтил)ацетамида,

2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]-2-метилпропил}фенил)-^(3-фенилпропил)ацетамида, ^(2,3-дихлорбензил)-2-(3-{(2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]

Claims (2)

1. фенил}этил)амино]пропил}фенил)ацетамида, ^(2,4-дихлор-6-метилбензил)-2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино] фенил}этил)амино]-2-метилпропил}фенил)ацетамида, ^(циклогексилметил)-2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил} этил)амино]-2-метилпропил}фенил)ацетамида, ^(2-хлор-6-метилбензил)-2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]-2-метилпропил}фенил)ацетамида, ^(2-этоксибензил)-2-(3-{(2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]пропил}фенил)ацетамида, ^(3,4-диметилбензил)-2-(3-{(2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино] фенил}этил)амино]пропил}фенил)ацетамида, ^(3,4-дихлорбензил)-2-(3-{(2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино] фенил}этил)амино]пропил}фенил)ацетамида,
2. 2-(3-{(2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]пропил}фенил)-^(3-фенилпропил)ацетамида, ^(циклогексилметил)-2-(3-{(2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино] фенил}этил)амино]пропил}фенил)ацетамида, ^(2-хлор-6-фторбензил)-2-(3-{(2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино] фенил}этил)амино]пропил}фенил)ацетамида, ^(2-хлор-4-фторбензил)-2-(3-{(2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино] фенил}этил)амино]пропил}фенил)ацетамида, ^(3,5-дихлорбензил)-2-(3-{(2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино] фенил}этил)амино]пропил}фенил)ацетамида,

   2-(3-{(2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]пропил } фенил)-^[4-(трифторметил)бензил] ацетамида, ^(2,5-дихлорбензил)-2-(3-{(2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино] фенил}этил)амино]пропил}фенил)ацетамида, ^[4-фтор-2-(трифторметил)бензил]-2-(3-{(2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]пропил}фенил)ацетамида, ^[4-фтор-3-(трифторметил)бензил]-2-(3-{(2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]пропил}фенил)ацетамида, ^[2-фтор-4-(трифторметил)бензил]-2-(3-{(2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]пропил}фенил)ацетамида,

   - 57 009735 ^(2,4-дихлор-6-метилбензил)-2-(3-{(2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил) амино]фенил}этил)амино]пропил}фенил)ацетамида, ^[4-хлор-3-(трифторметил)бензил]-2-(3-{(2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]пропил}фенил)ацетамида, ^[2-хлор-5-(трифторметил)бензил]-2-(3-{(2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]пропил}фенил)ацетамида, ^[3,5-бис(трифторметил)бензил]-2-(3-{(2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]пропил}фенил)ацетамида, ^[3-фтор-5-(трифторметил)бензил]-2-(3-{(2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]пропил}фенил)ацетамида, ^(3,4-дихлорбензил)-2-(4-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил} этил)амино]-2-метилпропил}фенил)ацетамида, ^[2-хлор-5-(трифторметил)бензил]-2-(4-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил) амино]фенил}этил)амино]-2-метилпропил}фенил)ацетамида, ^[4-хлор-3-(трифторметил)бензил]-2-(4-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил) амино]фенил}этил)амино]-2-метилпропил}фенил)ацетамида, ^[3,5-бис(трифторметил)бензил]-2-(4-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил) амино]фенил}этил)амино]-2-метилпропил}фенил)ацетамида, ^[3-фтор-5-(трифторметил)бензил]-2-(4-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил) амино]фенил}этил)амино]-2-метилпропил}фенил)ацетамида, ^[2-фтор-5-(трифторметил)бензил]-2-(4-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил) амино]фенил}этил)амино]-2-метилпропил}фенил)ацетамида, ^[4-фтор-2-(трифторметил)бензил]-2-(4-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил) амино]фенил}этил)амино]-2-метилпропил}фенил)ацетамида, ^[4-фтор-3-(трифторметил)бензил]-2-(4-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил) амино]фенил}этил)амино]-2-метилпропил}фенил)ацетамида,

   2-(4-{(2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]пропил}фенил)-^(2-метоксиибензил)ацетамида, ^(2-этоксибензил)-2-(4-{(2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]пропил}фенил)ацетамида, ^бензил-2-(4-{(2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил) амино] пропил } фенил)ацетамида,

   2-(4-{(2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]пропил}фенил)-^(3-фенилпропил)ацетамида, ^(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-2-(3-{(2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил) амино]фенил}этил)амино]пропил}фенил)ацетамида,

   2-(3-{(2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]пропил } фенил)-^(2-метоксибензил)ацетамида, ^бензил-2-(3-{(2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил) амино] пропил } фенил)ацетамида,

   2-(3-{(2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]пропил}фенил)-^(2-фенилэтил)ацетамида,

   2-(3-{(2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]пропил } фенил)-^(мезитилметил)ацетамида,

   2-(3-{(2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]пропил } фенил)-^(2,3,6-трихлорбензил)ацетамида,

   2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]-2-метилпропил}фенил)-^[3-(трифторметил)бензил]ацетамида, ^(2,3-дихлорбензил)-2-(3-{(2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино] фенил}этил)амино]пропил}фенил)ацетамида, ^(3-хлор-4-метилбензил)-2-(3-{(2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]пропил}фенил)ацетамида,

   2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]-2-метилпропил}фенил)-^[2-(метилтио)бензил]ацетамида,

   2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]-2-метилпропил } фенил )-Ν -[4-(метилтио )бензил] ацетамида,

   2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]-2-метилпропил}фенил)-^(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)ацетамида, ^(бифенил-2-илметил)-2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]-2-метилпропил}фенил)ацетамида,

   2-(3-{(2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]пропил } фенил)-^(1-нафтилметил)ацетамида,

   - 58 009735

   2-(3-{ (2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино] фенил} этил)амино] пропил}фенил)-Л-(пиридин-2-илметил)ацетамида,

   2-(3-{ (2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино] фенил} этил)амино] пропил}фенил)-Л-[4-(трифторметокси)бензил]ацетамида, ^(4-цианобензил)-2-(3-{ (2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2- {4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино] фенил } этил)амино] пропил} фенил)ацетамида, ^[4-(диметиламино)бензил]-2-(3-{(2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил) амино] фенил} этил)амино] пропил} фенил)ацетамида,

   2-(3-{ (2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино] фенил} этил)амино] пропил }фенил)-Л-фенилацетамида, ^(1-бензилпиперидин-4-ил)-2-(3-{(2К)-2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил) амино] фенил} этил)амино] пропил} фенил)ацетамида и

   2-(3-{ 2- [((2К)-2-гидрокси-2- {4-гидрокси-3 -[(метилсульфонил)амино] фенил} этил)амино]-2-метилпропил}фенил)-Л-(мезитилметил)ацетамида.

   15. N-Бензил-2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино] фенил} этил) амино]-2-метилпропил} фенил)ацетамид.

   16. 2-(3-{2-[((2К)-2-Гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]-2метилпропил}фенил)-Л-(4-метоксибензил)ацетамид.

   17. 2-(3-{2-[((2К)-2-Гидрокси-2-{4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этил)амино]-2метилпропил}фенил)-Л-(4-метилбензил)ацетамид.

   18. N-(4-Хлорбензил)-2-(3-{ 2- [((2К)-2-гидрокси-2- {4-гидрокси-3 -[(метилсульфонил)амино] фенил} этил)амино]-2-метилпропил}фенил)ацетамид.

   19. N-(3,4-Дихлорбензил)-2-(3-{2-[((2К)-2-гидрокси-2- {4-гидрокси-3 -[(метилсульфонил)амино] фенил } этил)амино]-2-метилпропил} фенил)ацетамид.

   20. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью 32-агониста, включающая соединение формулы (1), как оно описано в любом из пп.1-19, или его фармацевтически приемлемую соль, или производную форму вместе с обычными фармацевтически безвредными эксципиентами и/или добавками.

   21. Способ получения соединения формулы (1) по любому из пп.1-19, включающий следующие стадии:

   (а) сочетание кислоты формулы (2) где К¹, К² и η такие, как они определены в п.1, с амином формулы ΝΙ 1₂-(3²-А (3), где радикалы К³-К⁶, О² и А такие, как они определены в п.1, (б) выделение указанного соединения формулы (1).

   22. Комбинация обладающего активностью 32-агониста соединения по любому из пп.1-19 с другим(и) терапевтическим(и) агентом(ами), выбранным(и) из (а) ингибиторов 5-липоксигеназы (5-ЬО) или антагонистов 5-липоксигеназаактивирующего белка (РЬАР), (б) антагонистов лейкотриена (ЬТКА), включая антагонистов ЬТВ₄, ЬТС₄, ЬТЭ₄ и ЬТЕ₄, (в) антагонистов гистаминового рецептора, включая Н1- и Н3-антагонистов, (г) агонистических по отношению к α₁- и а₂-адренорецепторам сосудосуживающих симпатомиметических агентов для использования в качестве противозастойных средств, (д) антагонистов мускаринового М3-рецептора или антихолинергических агентов, (е) ингибиторов РЭЕ (фосфодиэстераза), например ингибиторов РЭЕ3, РЭЕ4 и РЭЕ5, (ж) теофиллина, (з) кромогликата натрия, (и) ингибиторов СОХ (циклооксигеназа) как неселективных, так и селективных ингибиторов СОХ-1 или СОХ-2 (Ν8ΑΙΏ (нестероидные противовоспалительные лекарства), (к) пероральных и ингалируемых глюкокортикостероидов, таких как ΏΑΘΚ (диссоциированные агонисты кортикоидного рецептора), (л) моноклональных антител, активных против эндогенных воспалительных объектов,

   - 59 009735 (м) агентов против фактора некроза опухоли (анти-ТЖ'-а), (н) ингибиторов молекул адгезии, включая антагонистов УЬА-4 (очень поздний антиген-4), (о) антагонистов кинин-В’- и -В₂-рецепторов, (п) иммуносупрессивных агентов, (р) ингибиторов матриксных металлопротеиназ (ММР), (с) антагонистов тахикининовых ΝΚ’-, ΝΚ₂- и NΚз-рецепторов, (т) ингибиторов эластазы, (у) агонистов аденозинового А2а-рецептора, (ф) ингибиторов урокиназы, (х) соединений, воздействующих на допаминовые рецепторы, например О2-агонистов, (ц) модуляторов ΝΡκβ-пути, например ингибиторов ΙΚΚ (1кВ киназа), (ш) модуляторов цитокиновых сигнальных путей, таких как р38 МАР-киназа (митогенактивируемая протеинкиназа), δук-киназа или ингибитор ^^киназы (Янус-киназа), (щ) агентов, которые можно классифицировать как муколитические или противокашлевые средства, и (э) антибиотиков.

   23. Соединение формулы (2) или его соль где К¹, К² и п такие, как определено в п.1.

   Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6