ES2289691T3 - Derivados de sulfonamida para el tratamiento de enfermedades. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula general (1): en el que el grupo (CH2)n-C(=O)Q1 está en posición meta o para, R1 y R2 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-C4, n es 0, 1 ó 2 y Q1 es un grupo que se selecciona de, y un grupo *-NR11-Q2-A, en el que p es 1 ó 2, Q2 es un alquileno C1-C4, R11 es H o alquilo C1-C4 y A es piridilo, cicloalquilo C3-C10, siendo dicho cicloalquilo, que opcionalmente está puenteado por uno o más átomos de carbono, tetrahidropiranilo, piperidinilo opcionalmente sustituido con bencilo, tetrahidrotiopiranilo o un grupo en el que R3, R4, R5, R6 y R7 son iguales o diferentes y se seleccionan de H, alquilo C1-C4, OR8, SR9, halo, CN, CF3, OCF3, COOR9, SO2NR9R10, CONR9R10, NR9R10, NHCOR10 y fenilo; en los que R8 es alquilo C1-C4 y R9 y R10 son iguales o diferentes y se seleccionan de H o alquilo C1-C4 y el * representa el punto de unión al grupo carbonilo; o, si fuera apropiado, sus sales y/o isómeros, tautómeros, solvatos o variaciones isotópicas farmacéuticamente aceptables.
Description
Derivados de sulfonamida para el tratamiento de
enfermedades.
Esta invención se refiere a agonistas de
\beta2 de la fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
en los que R^{1}, R^{2}, n y
Q^{1} tienen los significados que se indican más
adelante,
y a procesos para la preparación, composiciones
que contienen y los usos de tales derivados.
Los receptores adrenérgicos son miembros de la
gran superfamilia de receptores acoplados a proteína G. La
subfamilia de receptores adrenérgicos está a su vez dividida en las
subfamilias \alpha y \beta, estando compuesta la subfamilia
\beta por al menos 3 subtipos de receptores: \beta1, \beta2 y
\beta3. Estos receptores muestran patrones de expresión
diferenciados en los tejidos de varios sistemas y órganos de
mamíferos. Los receptores adrenérgicos \beta2 (\beta2) se
expresan principalmente en las células de músculo liso (por
ejemplo, músculos vasculares, bronquiales, uterinos o intestinales),
mientras que los receptores adrenérgicos \beta3 se expresan
principalmente en los tejidos grasos (por lo tanto los agonistas de
\beta3 podrían ser potencialmente útiles en el tratamiento de
obesidad y diabetes) y los receptores adrenérgicos \beta1 se
expresan principalmente en los tejidos cardíacos (por lo tanto los
agonistas de \beta1 se usan principalmente como estimulantes
cardíacos).
La patofisiología y los tratamientos de las
enfermedades de las vías respiratorias han sido revisados de forma
extensa en la bibliografía (como referencia véanse Barnes, P.J.
Chest, 1997, 111:2, páginas 17S-26S y Bryan, S.A.
et al. Expert Opinion on investigational drugs, 2000, 9:1,
páginas 25-42) y por lo tanto en la presente
memoria únicamente se incluirá un breve resumen para proporcionar
algunos antecedentes.
Glucocorticoesteroides, antileucotrienos,
teofilina, cromonas, anticolinérgicos y agonistas de \beta2
constituyen clases de fármacos que se usan actualmente para tratar
enfermedades alérgicas y no alérgicas de las vías respiratorias,
tales como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
Las directrices de tratamiento para estas enfermedades incluyen
agonistas de \beta2 inhalados de acción tanto a corto como a largo
plazo. Los agonistas de \beta2 de inicio rápido de acción a corto
plazo se usan para la broncodilatación de "rescate", mientras
que las formas de acción prolongada proporcionan alivio sostenido y
se usan como terapia de mantenimiento.
La broncodilatación está mediada por agonismo
del receptor adrenérgico \beta2 expresado en las células de
músculo liso de las vías respiratorias, que produce relajación y,
por lo tanto, broncodilatación. De este modo, como antagonistas
funcionales, los agonistas de \beta2 pueden evitar e invertir los
efectos de todas las sustancias broncoconstrictoras, que incluyen
leucotrienos D4 (LTD4), acetilcolina, bradiquinina, prostaglandinas,
histamina y endotelinas. Debido a que los receptores de \beta2
están distribuidos de forma tan amplia en las vías respiratorias,
los agonistas de \beta2 pueden afectar también a otros tipos de
células que desempeñan un papel en el asma. Por ejemplo, se ha
reseñado que los agonistas de \beta2 pueden estabilizar los
mastocitos. La inhibición de la liberación de sustancias
broncoconstrictoras puede ser la forma en la que los agonistas de
\beta2 bloquean la broncoconstricción inducida por alérgenos,
ejercicio y aire frío. Además, los agonistas de \beta2 inhiben la
neurotransmisión colinérgica en las vías respiratorias humanas, lo
que puede provocar una menor broncoconstricción debida al reflejo
colinérgico.
Además de las vías respiratorias, se ha
establecido también que los receptores adrenérgicos \beta2 se
expresan también en otros órganos y tejidos y de este modo
agonistas de \beta2, tales como los que se describen en la
presente invención, pueden tener aplicación en el tratamiento de
otras enfermedades tales como, pero sin limitación, las del sistema
nervioso, parto prematuro, insuficiencia cardíaca congestiva,
depresión, enfermedades inflamatorias y alérgicas de la piel,
soriasis, enfermedades proliferativas de la piel, glaucoma y en
afecciones en las que es ventajoso reducir la acidez gástrica, en
particular en la ulceración gástrica y péptica.
Sin embargo, numerosos agonistas de \beta2 son
de uso limitado debido a su reducida selectividad o efectos
secundarios adversos producidos por una exposición sistémica elevada
y mediados principalmente por la acción en los receptores
adrenérgicos \beta2 expresados fuera de las vías respiratorias
(temblores musculares, taquicardia, palpitaciones, desasosiego).
Por lo tanto, existe una necesidad de agentes mejorados en esta
clase.
En consecuencia, todavía existe una necesidad de
agonistas de \beta2 novedosos que tendrían un perfil farmacológico
adecuado, por ejemplo en lo que se refiere a potencia,
farmacocinética o duración de la acción. En este contexto, la
presente invención se refiere a agonistas de \beta2 novedosos.
Ya han sido descritos varios derivados de
sulfonamida. Por ejemplo, el documento WO020066250 describe
compuestos activos como agonistas de \beta3, que son selectivos
con relación a \beta2, de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los que m puede ser 2, R_{1}
puede ser H, OH o NR_{5}SO_{2}R_{5} (siendo R_{5} H o
alquilo C_{1}-C_{6}), Z puede ser un enlace,
R_{2} puede ser H o alquilo C_{1}-C_{6},
R_{4} puede ser alquilo C_{1}-C_{6}, B puede
ser fenilo, Y es alquilo C_{1}-C_{6} y A puede
ser
fenilo.
El documento WO02/000622 describe agonistas
selectivos de \beta3 de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los que R^{1} puede ser fenilo
sustituido con hidroxi y alquilsulfonilamino, X_{1} puede ser un
enlace, R^{2} puede ser hidrógeno, R^{3} es hidrógeno o
hidroxialquilo, X_{2} puede ser CH_{2}, X_{3} es un enlace, O
o NH y R^{4} es un grupo
cíclico.
Otros derivados de sulfonamida se describen
también en el documento US5.776.983 como agonistas de \beta3. Más
específicamente son de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los que R^{1} puede ser
CH_{3}, R^{2} puede ser OH, R^{6} puede ser H, R^{3} puede
ser H o alquilo, R^{4} puede ser H, alquilo, R^{5} puede ser H,
R^{5'} puede ser C(O)NR^{6}R^{6,}, en el que
R^{6} y R^{6,} pueden ser H o alquilo
inferior.
Sin embargo, ninguno de los derivados de
sulfonamida anteriores ha demostrado una actividad selectiva de
agonista de \beta2, permitiendo que se usen como fármacos
eficientes en el tratamiento de enfermedades y/o afecciones
mediadas por \beta2, en particular enfermedades alérgicas y no
alérgicas de las vías respiratorias u otras enfermedades tales como
las citadas anteriormente.
\newpage
Esta invención se refiere a los compuestos de la
fórmula general (1):
en los que el grupo
(CH_{2})_{n}-C(=O)Q^{1} está en
posición meta o para, R^{1} y R^{2} se seleccionan
independientemente de H y alquilo C_{1}-C_{4}, n
es 0, 1 ó 2 y Q^{1} es un grupo que se selecciona
de,
y un grupo
*-NR^{11}-Q^{2}-A, en el que p
es 1 ó 2, Q^{2} es un alquileno C_{1}-C_{4},
R^{11} es H o alquilo C_{1}-C_{4} y A es
piridilo, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, siendo
dicho cicloalquilo, que opcionalmente está puenteado por uno o más,
preferiblemente 1, 2, 3 ó 4, átomos de carbono, tetrahidropiranilo,
piperidinilo opcionalmente sustituido con bencilo,
tetrahidrotiopiranilo o un
grupo
en el que R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes y se seleccionan
de H, alquilo C_{1}-C_{4}, OR^{8}, SR^{9},
halo, CN, CF_{3}, OCF_{3}, COOR^{9}, SO_{2}NR^{9}R^{10},
CONR^{9}R^{10}, NR^{9}R^{10}, NHCOR^{10} y
fenilo;
en los que R^{8} es alquilo
C_{1}-C_{4} y R^{9} y R^{10} son iguales o
diferentes y se seleccionan de H o alquilo
C_{1}-C_{4} y el * representa el punto de unión
al grupo carbonilo;
o, si fuera apropiado, sus sales y/o isómeros,
tautómeros, solvatos o variaciones isotópicas farmacéuticamente
aceptables.
Los compuestos de la fórmula (1) son agonistas
de los receptores \beta2, que son particularmente útiles para el
tratamiento de enfermedades y/o afecciones mediadas por \beta2,
demostrando una potencia excelente, en particular cuando se
administran por vía inhalada.
En la fórmula general (1) anterior, alquilo
C_{1}-C_{4} y alquileno
C_{1}-C_{4} denotan un grupo de cadena lineal o
ramificada que contiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono. Esto es de
aplicación también si portan sustituyentes o aparecen como
sustituyentes de otros radicales, por ejemplo en radicales
O-alquilo C_{1}-C_{4},
radicales S-alquilo C_{1}-C_{4},
etc.... Ejemplos de radicales alquilo
C_{1}-C_{4} adecuados son metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo,
n-butilo, iso-butilo,
sec-butilo,
terc-butilo.... Ejemplos de radicales
O-alquilo C_{1}-C_{4} adecuados
son metoxi, etoxi, n-propiloxi, isopropiloxi,
n-butiloxi,
iso-butiloxi,
sec-butiloxi y
terc-butiloxi.
El cicloalquilo C_{3}-C_{10}
en el que 2 átomos de carbono o más están opcionalmente unidos por
uno o más átomos de carbono incluye ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, adamantilo,
biciclo[3.1.1]heptano,
biciclo[2.2.1]heptano,
biciclo[2.2.2]octano. Grupos cicloalquilo preferidos
son ciclohexilo y adamantilo.
Finalmente, halo denota un átomo de halógeno que
se selecciona del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y yodo,
en particular flúor o cloro.
A continuación, el enlace libre del grupo fenilo
tal como en la estructura a continuación,
quiere decir que el fenilo puede
estar sustituido en la posición meta o
para.
Los compuestos de la fórmula (1)
pueden prepararse usando
procedimientos convencionales tales como los métodos ilustrativos
siguientes en los que R^{1}, R^{2}, Q^{1} y n son tal como se
define anteriormente para los compuestos de la fórmula (1) a no ser
que se especifique lo
contrario.
Los derivados de amida de la fórmula (1) pueden
prepararse acoplando un ácido de la fórmula (2) o una sal del
mismo:
\vskip1.000000\baselineskip
con una amina de la fórmula
NHR^{11}-Q^{2}-A
(3),
El acoplamiento generalmente se lleva a cabo en
un exceso de dicha amina como receptor de ácido, con un agente de
acoplamiento convencional (por ejemplo hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
o N,N'-diciclohexilcarbodiimida),
opcionalmente en presencia de un catalizador (por ejemplo,
1-hidroxibenzotriazol hidratado o
1-hidroxi-7-azabenzotriazol)
y opcionalmente en presencia de una base de amina terciaria (por
ejemplo N-metilmorfolina, trietilamina o
diisopropiletilamina). La reacción puede acometerse en un disolvente
adecuado tal como piridina, dimetilformamida, tetrahidrofurano,
dimetilsulfóxido, diclorometano o acetato de etilo y a una
temperatura comprendida entre 10ºC y 40ºC (temperatura ambiente)
durante un periodo de 1-24 horas.
Dicha amina (3), (3') o (3'') o bien está
disponible en el mercado o puede prepararse por métodos
convencionales notorios para un experto en la técnica (por ejemplo,
reducción, oxidación, alquilación, acoplamiento mediado por metales
de transición, protección, desprotección, etc...) a partir de
materiales disponibles en el mercado.
El ácido de la fórmula (2) puede prepararse a
partir del éster correspondiente de la fórmula (4):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que Ra es un grupo protector
de ácido adecuado, preferiblemente un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}, que incluye, pero sin limitación,
metilo y etilo, de acuerdo con cualquier método notorio para un
experto en la técnica para preparar un ácido a partir de un éster,
sin modificar el resto de la molécula. Por ejemplo, el éster puede
hidrolizarse mediante tratamiento con un ácido o base acuosa (por
ejemplo cloruro de hidrógeno, hidróxido potásico, hidróxido sódico
o hidróxido de litio), opcionalmente en presencia de un disolvente o
mezcla de disolventes (por ejemplo, agua, propionitrilo,
1,4-dioxano, tetrahidrofurano/agua) a una
temperatura comprendida entre 20ºC y 100ºC durante un periodo de 1
a 40
horas.
El éster de la fórmula (4) puede prepararse
mediante reacción de la amina de la fórmula (5):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Ra y n son tal como se
define anteriormente, con un bromuro de la fórmula
(6):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un procedimiento típico, la amina de la
fórmula (5) se hace reaccionar con un bromuro de la fórmula (6)
opcionalmente en presencia de un disolvente o mezcla de disolventes
(por ejemplo, sulfóxido de dimetilo, tolueno,
N,N-dimetilformamida, propionitrilo,
acetonitrilo), opcionalmente en presencia de una base adecuada (por
ejemplo trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato potásico,
hidrogenocarbonato potásico) a una temperatura comprendida entre
80ºC y 120ºC, durante 12 a 48 horas.
El bromuro de la fórmula (6) puede prepararse de
acuerdo con el método del documento WO 02/06258 (página 36, ejemplo
14a).
\newpage
La amina de la fórmula (5), en la que R_{1} es
Me y R_{2} es H, puede prepararse en forma del enantiómero
(R) o (S) a partir de la amina protegida
correspondiente de la fórmula (7):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Ra y n son tal como se
define anteriormente y Rb y Rc representan cualesquiera
sustituyentes adecuados de forma que HNRbRc es una amina quiral
(por ejemplo, Rb puede ser hidrógeno y Rc puede ser
\alpha-metilbencilo), con la condición de que los
enlaces entre N y Rb y N y Rc puedan escindirse fácilmente
proporcionando la amina libre de la fórmula (5) usando metodología
estándar para escindir grupos protectores de nitrógeno, tales como
los que se encuentran en el libro de texto T.W. GREENE, Protective
Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience
Publication,
1981.
La amina de la fórmula (7) puede prepararse en
forma de un diastereoisómero único mediante reacción de una amina
de la fórmula HNRbRc con una cetona de la fórmula (8):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Ra, Rb, Rc y n son tal
como se define
anteriormente.
En un procedimiento típico, la reacción de la
cetona de la fórmula (8) con la amina de la fórmula HNRbRc produce
un intermedio quiral que a su vez se reduce mediante un agente
reductor adecuado (por ejemplo cianoborohidruro sódico de la
fórmula NaCNBH_{3} o triacetoxiborohidruro sódico de la fórmula
Na(OAc)_{3}BH) opcionalmente en presencia de un
agente desecante (por ejemplo, tamices moleculares, sulfato
magnésico) y opcionalmente en presencia de un catalizador ácido
(por ejemplo ácido acético) proporcionando la amina de la fórmula
(7) en forma de una mezcla de diastereoisómeros. La reacción
generalmente se realiza en un disolvente tal como tetrahidrofurano
o diclorometano a una temperatura comprendida entre 20ºC y 80ºC de 3
a 72 horas. El producto resultante se convierte después en la sal
hidrocloruro y se cristaliza selectivamente a partir de un
disolvente o mezcla de disolventes adecuados (por ejemplo
isopropanol, etanol, metanol, éter diisopropílico o éter
diisopropílico /metanol) proporcionando (7) en forma de un
diastereoisómero único.
La cetona de la fórmula (8) en la que n = 1
puede prepararse mediante acoplamiento mediado por paladio de un
haluro de arilo de la fórmula (9):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que Ra es tal como se define
anteriormente y Hal representa un átomo de halógeno, que incluye,
pero sin limitación, bromo y yodo, con un enolato o equivalente de
enolato.
En un procedimiento típico, el haluro de arilo
de la fórmula (9) se hace reaccionar con un enolato de estaño
generado in situ mediante tratamiento de acetato de isoprenilo con
metóxido de tri-n-butilestaño de la
fórmula Bu_{3}SnOMe en presencia de un catalizador de paladio
adecuado (acetato de
paladio/tri-orto-tolilfosfina de la
fórmula
Pd(OAc)_{2}/P(o-Tol)_{3})
en un disolvente no polar (por ejemplo tolueno, benceno, hexano).
Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo a una temperatura
comprendida entre 80ºC y 110ºC de 6 a 16 horas.
El haluro de arilo de la fórmula (9) puede
obtenerse mediante esterificación del ácido correspondiente de la
fórmula (10):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que Hal es tal como se define
anteriormente, de acuerdo con cualquier método notorio para un
experto en la técnica para preparar un éster a partir de un ácido
sin modificar el resto de la
molécula.
En un procedimiento típico, el ácido de la
fórmula (10) se hace reaccionar con un disolvente alcohólico de la
fórmula RaOH, en el que Ra es tal como se define anteriormente, en
presencia de un ácido tal como cloruro de hidrógeno a una
temperatura entre 10ºC y 40ºC (temperatura ambiente) de 8 a 16
horas.
El ácido de la fórmula (10) es un producto
comercial.
La amina de la fórmula (5), en la que R^{1} =
R^{2} = alquilo, puede prepararse de acuerdo con el esquema
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{1}, R^{2} y Ra son
tal como se define
anteriormente.
En un procedimiento típico, el éster de la
fórmula (11) se hace reaccionar con un alquilo "activado"
(alquilo organometálico tal como R^{2}MgBr, R^{2}MgCl o
R^{2}Li) proporcionando el alcohol terciario correspondiente de
la fórmula (12) usando el método que se describe anteriormente.
Dicho alcohol terciario de la fórmula (12) se
trata después con un nitrilo de alquilo (por ejemplo acetonitrilo,
cloroacetonitrilo) en presencia de un ácido (por ejemplo ácido
sulfúrico, ácido acético) proporcionando un intermedio protegido
que a su vez se escinde usando metodología estándar para escindir
grupos protectores de nitrógeno tales como las que se mencionan en
los libros de texto. El aminoácido resultante se esterifica después
usando el método que se describe en la presente memoria
proporcionando la amina de la fórmula (5).
De forma alternativa, la amina de la fórmula
(5), en la que R^{1} = R^{2} = alquilo
C_{1}-C_{4} y n = 0, puede prepararse de
acuerdo con el esquema siguiente
\newpage
Esquema
2
en el que R^{1}, R^{2} y Ra son
tal como se define
anteriormente.
En un procedimiento típico, el éster de la
fórmula (13) se hace reaccionar con un alquilo "activado"
(alquilo organometálico tal como R^{2}MgBr, R^{2}MgCl o
R^{2}Li) proporcionando el alcohol terciario correspondiente de
la fórmula (14) usando el método que se describe anteriormente.
Dicho alcohol terciario de la fórmula (14) se
trata después con un nitrilo de alquilo (por ejemplo acetonitrilo,
cloroacetonitrilo) en presencia de un ácido (por ejemplo ácido
sulfúrico, ácido acético) proporcionando un intermedio protegido
que a su vez se escinde usando metodología estándar para escindir
grupos protectores de nitrógeno tales como las que se mencionan en
los libros de texto proporcionando la bromoamina (15).
La bromoamina resultante (15) se trata con un
catalizador de paladio adecuado (por ejemplo,
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II))
en atmósfera de monóxido de carbono usando RaOH como disolvente
(por ejemplo MeOH, EtOH) a temperatura (100ºC) y presión (7,03
kg/cm^{2}) elevadas proporcionando el éster de la fórmula (5).
La cetona de la fórmula (8) en la que n = 2
puede prepararse mediante reducción de un alqueno de la fórmula
(16):
\vskip1.000000\baselineskip
En un procedimiento típico, una solución de la
olefina de la fórmula (16) en un disolvente adecuado (por ejemplo,
metanol, etanol, acetato de etilo) se trata con un catalizador de
paladio (por ejemplo paladio al 10% sobre carbono) y se agita en
atmósfera de nitrógeno, opcionalmente a presión elevada (por ejemplo
4,22 kg/cm^{2}), a una temperatura entre temperatura ambiente y
60ºC durante 8-24 horas.
El alqueno de la fórmula (16) puede prepararse
mediante acoplamiento mediado por paladio de una olefina activada
con un haluro de arilo de la fórmula (17):
\vskip1.000000\baselineskip
En un procedimiento típico, el haluro de arilo
(17) se acopla con un éster de vinilo (por ejemplo acrilato de
metilo) en presencia de un catalizador de paladio adecuado (por
ejemplo tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) de
la fórmula Pd(PPh_{3})_{4}, acetato de
paladio/tri-orto-tolilfosfina
de la fórmula
Pd(OAc)_{2}/P(o-tol)_{3}
o cloruro de (difenilfosfino)ferrocenilpaladio de la fórmula
dppfPdCl_{2}) en un disolvente adecuado (por ejemplo,
acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, tolueno),
opcionalmente en presencia de una base tal como trietilamina a una
temperatura entre 40ºC y 110ºC de 8 a 24 horas.
La cetona de la fórmula (17) es un producto
comercial.
La amina de la fórmula (5), en la que R^{1} y
R^{2} son ambos H, puede prepararse de acuerdo con el esquema
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{1}, R^{2} y Ra son
tal como se define
anteriormente.
En un procedimiento típico, el ácido de la
fórmula (18) se reduce preferencialmente hacia el alcohol
correspondiente (19) en presencia del éster. Esto puede realizarse
mediante formación del acilimidazol o anhídrido mixto y reducción
subsiguiente con borohidruro sódico u otro agente reductor
adecuado.
Dicho alcohol primario de la fórmula (19) se
convierte después en un grupo saliente tal como mesilato, tosilato,
bromuro o yoduro y se desplaza con un nucleófilo amínico apropiado.
El nucleófilo preferido es el ión azida que puede reducirse después
hacia la amina primaria mediante hidrogenación o trifenilfosfina.
Nucleófilos alternativos podrían incluir amoniaco o alquilaminas
tales como bencilamina o allilamina y escisión subsiguiente del
grupo alquilo proporcionando la amina.
En un procedimiento típico, los compuestos de la
fórmula (I) en los que R^{1} y R^{2} son ambos metilo y n es 1,
pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula
(21)
en el que X es H, Li, K o Na y una
base de amina orgánica u otra sal metálica, con una amina adecuada
de la fórmula NHR^{8}- Q^{2}-A
(3)
en presencia de un agente de
acoplamiento convencional tal como hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
o diciclohexilcarbodiimida en un disolvente adecuado tal como
piridina, dimetilformamida y dimetilacetamida, opcionalmente en
presencia de una base orgánica (tal como base de Hünig) y un aditivo
(tal como 1-hidroxibenzotriazol) para obtener un
compuesto de la fórmula
(1):
en el que R^{1} y R^{2} son
metilo y n es
1.
Dicho compuesto de la fórmula (21) puede
obtenerse hidrogenando un compuesto de la fórmula (22)
en el que X es H, Na, Li o K y
potencialmente una amina orgánica u otras sales metálicas en
presencia de un disolvente apropiado tal como metanol, IPA, THF y
agua y en presencia de un catalizador adecuado tal como hidróxido
de paladio sobre carbono o paladio sobre
carbono.
Dicho compuesto de la fórmula (22) puede
obtenerse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (23)
\vskip1.000000\baselineskip
con M-OH en el que
M se selecciona de Li, Na o K, opcionalmente en presencia de un
disolvente adecuado tal como propionitrilo, tetrahidrofurano o
dioxano, preferiblemente
propionitrilo.
Dicho compuesto de la fórmula (23) puede
obtenerse desprotegiendo un compuesto de la fórmula (24)
\vskip1.000000\baselineskip
usando un agente de desprotección
tal como fluoruro de tetrabutilamonio, HF o trifluorhidrato de
trietilamina en presencia de un disolvente adecuado tal como
propionitrilo.
Dicho compuesto de la fórmula (24) puede
obtenerse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de un disolvente
adecuado tal como propionitrilo, THF, tolueno, acetato de etilo,
acetonitrilo, propionitrilo, dioxano, DMF, DMSO y opcionalmente en
presencia de una base tal como hidrogenocarbonato sódico,
hidrogenocarbonato potásico, base de Hünig o trietilamina, a una
temperatura entre 50ºC y 150ºC durante 12 a 36 horas. Para algunas
de las etapas del proceso descrito anteriormente para la preparación
de los compuestos de la fórmula (1), puede ser necesario proteger
funciones reactivas potenciales que no se quiere que reaccionen y
escindir dichos grupos protectores en consecuencia. En tal caso,
puede usarse cualquier radical protector compatible. En particular
pueden usarse métodos de protección y desprotección tales como los
descritos por T.W. GREENE, (Protective Groups in Organic
Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication,
1981) o por P. J. Kocienski (Protecting groups, Georg Thieme
Verlag,
1994).
Todas las reacciones anteriores y las
preparaciones de materiales iniciales novedosos que se usan en los
métodos anteriores son convencionales y los reactivos y condiciones
de reacción apropiadas para su realización o preparación así como
los procedimientos para aislar los productos deseados serán notorios
para los expertos en la técnica refiriéndose a los precedentes
publicados en la bibliografía y a los ejemplos y preparaciones de la
presente
memoria.
memoria.
También, los compuestos de la fórmula (1) así
como los intermedios para su preparación pueden purificarse de
acuerdo con varios métodos notorios tales como, por ejemplo
cristalización o cromatografía.
Preferiblemente Q^{1} es un grupo
*-NH-Q^{2}-A, en el que Q^{2} es
CH_{2} y A es ciclohexilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo
opcionalmente sustituido con bencilo o naftilo.
Preferiblemente, Q^{1} es
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Preferiblemente, Q^{1} es un grupo
*-NH-Q^{2}-A, en el que Q^{2} es
un alquileno C_{1}-C_{4} y A es un grupo
en el que R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes y se seleccionan
de H, alquilo C_{1}-C_{4}, OR^{8}, SR^{9},
CN, halo, CF_{3}, OCF_{3}, SO_{2}NR^{9}R^{10},
CONR^{9}R^{10}, NR^{9}R^{10}, NHCOR^{10} y fenilo con la
condición de que al menos 2 de R^{3} a R^{7} sean iguales a
H;
en el que R^{8} es alquilo
C_{1}-C_{4} y R^{9} y R^{10} son iguales o
diferentes y se seleccionan de H o alquilo
C_{1}-C_{4}.
Más preferiblemente, Q^{1} es un grupo
*-NH-Q^{2}-A, en el que Q^{2} es
un -CH_{2}-, -(CH_{2})_{2}-,
-(CH_{2})_{3}-, preferiblemente
-CH_{2}- y A es un grupo
en el que R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes y se seleccionan
de H, CH_{3}, OCH_{2}-CH_{3}, SCH_{3},
halo, CF_{3}, OCF_{3}, fenilo, dimetilamino, CN,
terc-butilo, con la condición de que al
menos 2 de R^{3} a R^{7} sean iguales a
H.
Más preferiblemente, Q^{1} es un grupo
*-NH-Q^{2}-A, en el que Q^{2} es
un -CH_{2}-, -(CH_{2})_{2}-,
-(CH_{2})_{3}-, preferiblemente
-CH_{2}- y A es un grupo
en el que R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes y se seleccionan
de H, CH_{3}, Cl, F, CF_{3}, con la condición de que al menos 2
de R^{3} a R^{7} sean iguales a
H.
En los grupos de compuestos anteriores, se
prefieren particularmente los siguientes sustituyentes:
R^{1} es H o alquilo
C_{1}-C_{4} y R^{2} es alquilo
C_{1}-C_{4}. Más preferiblemente, R^{1} es H
o CH_{3} y R^{2} es CH_{3}.
n es 1, 2 ó 3. Más preferiblemente n es 1.
R^{1} es H y R^{2} es CH_{3} y n es 1.
R^{1} es CH_{3}, R^{2} es CH_{3} y n es
1.
Se prefieren particularmente los compuestos de
la fórmula (1) tal como se describen en la sección de Ejemplos a
continuación, es decir:
N-Bencil-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida,
2-(3-{2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-(4-metoxibencil)acetamida,
2-(3-{2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-(2-metoxibencil)acetamida,
N-(2-Etoxibencil)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida,
2-(3-{2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-(3-metoxibencil)acetamida,
2-(3-{2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-(4-metilbencil)acetamida,
2-(3-{2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-(2-metilbencil)acetamida,
2-(3-{2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-(3-metilbencil)acetamida,
N-(3,4-Dimetoxibencil)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida,
N-(2,4-Dimetoxibencil)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida,
N-(3,5-Dimetoxibencil)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida,
N-(4-Clorobencil)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida,
N-(2-Clorobencil)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida,
N-(3-Clorobencil)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida,
N-(4-Fluorobencil)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida,
N-(2,4-Diclorobencil)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida,
N-(3,4-Diclorobencil)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida,
N-(4-terc-Butilbencil)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida,
N-(2-Cloro-6-fluorobencil)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida,
N-(2,3-Dimetilbencil)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida,
N-(3,5-Diclorobencil)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida,
N-[3,5-bis(Trifluorometil)bencil]-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida,
N-(3,4-Dimetilbencil)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida,
N-(2,5-Diclorobencil)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)acetamida,
2-(3-{2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-(2-feniletil)acetamida,
2-(3-{2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-(3-fenilpropil)acetamida,
N-(2,3-Diclorobencil)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)acetamida,
N-(2,4-Dicloro-6-metilbencil)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida,
N-(Ciclohexilmetil)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida,
N-(2-Cloro-6-metilbencil)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida,
N-(2-Etoxibencil)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)acetamida,
N-(3,4-Dimetilbencil)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)acetamida,
N-(3,4-Diclorobencil)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)acetamida,
2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)-N-(3-fenilpropil)acetamida,
N-(Ciclohexilmetil)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)acetamida,
N-(2-Cloro-6-fluorobencil)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)acetamida,
N-(2-Cloro-4-fluorobencil)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)acetamida,
N-(3,5-Diclorobencil)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)acetamida,
2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)-N-[4-(trifluorometil)bencil]acetamida,
N-(2,5-Diclorobencil)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)acetamida,
N-[4-Fluoro-2-(trifluorometil)bencil]-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)acetamida,
N-[4-Fluoro-3-(trifluorometil)bencil]-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)acetamida,
N-[2-Fluoro-4-(trifluorometil)bencil]-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)acetamida,
N-(2,4-Dicloro-6-metilbencil)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)acetamida,
N-[4-Cloro-3-(trifluorometil)bencil]-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)acetamida,
N-[2-Cloro-5-(trifluorometil)bencil]-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)acetamida,
N-[3,5-bis(Trifluorometil)bencil]-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)acetamida,
N-[3-Fluoro-5-(trifluorometil)bencil]-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)acetamida,
N-(3,4-Diclorobencil)-2-(4-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida,
N-[2-Cloro-5-(trifluorometil)bencil]-2-(4-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida,
N-[4-Cloro-3-(trifluorometil)bencil]-2-(4-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida,
N-[3,5-bis(Trifluorometil)bencil]-2-(4-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida,
N-[3-Fluoro-5-(trifluorometil)bencil]-2-(4-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida,
N-[2-Fluoro-5-(trifluorometil)bencil]-2-(4-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida,
N-[4-Fluoro-2-(trifluorometil)bencil]-2-(4-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida,
N-[4-Fluoro-3-(trifluorometil)bencil]-2-(4-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida,
2-(4-{(2R)-2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)-N-(2-metoxibencil)acetamida,
N-(2-Etoxibencil)-2-(4-{(2R)-2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil}amino]propil}fenil)acetamida,
N-Bencil-2-(4-{(2R)-2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)acetamida,
2-(4-{(2R)-2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)-N-(3-fenilpropil)acetamida,
N-(2,3-Dihidro-1H-inden-2-il)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)acetamida,
2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)-N-(2-metoxibencil)acetamida,
N-Bencil-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)-acetamida,
2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)-N-(2-feniletil)acetamida,
2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)-N-(mesitilmetil)acetamida,
2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)-N-(2,3,6-triclorobencil}acetamida,
2-(3-{2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-[3-(trifluorometil)bencil]acetamida,
N-(2,3-Diclorobencil)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)acetamida,
N-(3-Cloro-4-metilbencil)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)acetamida,
2-(3-{2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-[2-(metiltio)bencil]acetamida,
2-(3-{2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-[4-(metiltio)bencil]acetamida,
2-(3-{2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)acetamida,
N-(Bifenil-2-ilmetil)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida,
2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)-N-(1-naftilmetil)acetamida,
2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)-N-(piridin-2-ilmetil)acetamida,
2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)-N-[4-(trifluorometoxi)bencil]acetamida,
N-(4-Cianobencil)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3--[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)acetamida,
N-[4-(Dimetilamino)bencil]-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)acetamida,
2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)-N-fenilacetamida,
N-(1-Bencilpiperidin-4-il)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)acetamida
y,
2-(3-{2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-(mesitilmetil)acetamida.
De acuerdo con un aspecto de la presente
invención, generalmente se prefieren los compuestos de la fórmula
(I) en los que
(CH_{2})_{n}-C(=O)Q^{1} está en
posición relativa meta.
Sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de la fórmula (1) incluyen sus sales de adición de ácidos
y de bases.
Las sales de adición de ácidos adecuados se
forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Ejemplos
incluyen las sales acetato, aspartato, benzoato, besilato,
bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato,
citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato,
gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato,
hidrocloruro/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro,
isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato,
metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato,
nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato,
fosfato/hidrogenofosfato/ dihidrogeno fosfato, sacarato, estearato,
succinato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato y xinafoato.
Sales básicas adecuadas se forman a partir de
bases que forman sales no tóxicas. Ejemplos incluyen las sales de
aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina,
diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio,
sodio, trometamina y zinc.
También pueden formarse hemisales de ácidos y
bases, por ejemplo sales de hemisulfato y hemicalcio.
Para una revisión de sales adecuadas, véase
"Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and
Use" de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim,
Alemania, 2002).
Sales farmacéuticamente aceptables de compuestos
de la fórmula (1) pueden prepararse por uno o más de tres
métodos:
(i) haciendo reaccionar el compuesto de la
fórmula (1) con el ácido o base deseado;
(ii) eliminando un grupo protector lábil por
ácido o base de un precursor adecuado del compuesto de la fórmula
(1) o abriendo el anillo de un precursor cíclico adecuado, por
ejemplo una lactona o lactamo, usando el ácido o base deseado; o
(iii) convirtiendo una sal del compuesto de la
fórmula (1) en otro mediante reacción con un ácido o base apropiado
o mediante una columna de intercambio de iones adecuada.
Las tres reacciones se llevan a cabo típicamente
en solución. La sal resultante puede precipitar y recolectarse por
filtración o puede recuperarse evaporando el disolvente. El grado de
ionización de la sal resultante puede variar desde completamente
ionizado a casi no ionizado.
Los compuestos de la invención pueden existir
tanto en formas no solvatadas como solvatadas. El término
"solvato" se usa en la presente memoria para describir un
complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una
cantidad estequiométrica de una o más moléculas de disolventes
farmacéuticamente aceptables, por ejemplo etanol. El término
"hidrato" se emplea cuando dicho disolvente es agua.
Se incluyen en el alcance de la invención
complejos tales como clatratos, complejos de inclusión de fármacos
y hospedadores en los que, en lugar de los solvatos mencionados
anteriormente, el fármaco y el hospedador están presentes en
cantidades estequiométricas o no estequiométricas. También se
incluyen complejos del fármaco que contienen dos o más componentes
orgánicos y/o inorgánicos que pueden estar en cantidades
estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos resultantes
pueden estar ionizados, parcialmente ionizados o no ionizados. Para
una revisión de tales complejos, véase J Pharm Sci, 64 (8),
1269-1288 de Haleblian (agosto 1975).
En lo sucesivo, todas las referencias a
compuestos de la fórmula (1) incluyen referencias a sus sales,
solvatos y complejos y a solvatos y complejos de sus sales.
Los compuestos de la invención incluyen
compuestos de la fórmula (1) tal como se definen anteriormente en
la presente memoria, incluidos todos sus hábitos polimorfos y
cristalinos, sus profármacos e isómeros (incluyendo isómeros
ópticos, geométricos y tautoméricos) tal como se define a
continuación y compuestos de la fórmula (1) marcados
isotópicamente.
Tal como se indica, los denominados
"profármacos" de los compuestos de la fórmula (1) están también
dentro del alcance de la invención. De este modo, ciertos derivados
de los compuestos de la fórmula (1) que pueden tener poca o ninguna
actividad farmacológica en si mismos, cuando se administran al
organismo, pueden convertirse en compuestos de la fórmula (1) que
tienen la actividad deseada, por ejemplo mediante escisión
hidrolítica. Tales derivados se denominan "profármacos". Puede
encontrarse información adicional sobre el uso de profármacos en
"Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14,
ACS Symposium Series (T. Higuchi y W. Stella) y "Bioreversible
Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (E. B. Roche
editores, American Pharmaceutical Association).
Los profármacos de acuerdo con la invención
pueden, por ejemplo producirse sustituyendo funciones apropiadas
presentes en los compuestos de la fórmula (1) con ciertos restos
conocidos por los expertos en la técnica como
"pro-restos" tal como se describe, por ejemplo
en "Design of Prodrugs" de H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
Algunos ejemplos de profármacos de acuerdo con
la invención incluyen:
(i) cuando el compuesto de la fórmula (1)
contiene una función ácido carboxílico (-COOH), un éster del mismo,
por ejemplo un compuesto en el que el hidrógeno de la función ácido
carboxílico del compuesto de la fórmula (1) se reemplaza por un
alquilo C_{1}-C_{8};
(ii) cuando el compuesto de la fórmula (1)
contiene una función alcohol (-OH), un éter del mismo, por ejemplo
un compuesto en el que el hidrógeno de la función alcohol del
compuesto de la fórmula (1) se reemplaza por un (alcanoiloxi
C_{1}-C_{6})metilo;
(iii) cuando el compuesto de la fórmula (1)
contiene una función amino primario o secundario (-NH_{2} o
-NHR en el que R \neq H), una amida del mismo, por
ejemplo un compuesto en el que, según sea el caso, uno o ambos
hidrógenos de la función amino del compuesto de la fórmula (1) se
reemplaza(n) por alcanoilo
C_{1}-C_{10}.
En las referencias anteriores pueden encontrarse
ejemplos adicionales de grupos de sustitución de acuerdo con los
ejemplos anteriores y ejemplos de otros tipos de profármacos.
Además, ciertos compuestos de la fórmula (1)
pueden actuar ellos mismos como profármacos de otros compuestos de
la fórmula (1).
También se incluyen dentro del alcance de la
invención metabolitos de compuestos de la fórmula (1), es decir,
compuestos formados in vivo al administrar el fármaco.
Algunos ejemplos de metabolitos de acuerdo con la invención
incluyen
(i) cuando el compuesto de la fórmula (1)
contiene un grupo metilo, un derivado de hidroximetilo del
mismo
(-CH_{3} \rightarrow -CH_{2}OH);
(-CH_{3} \rightarrow -CH_{2}OH);
(ii) cuando el compuesto de la fórmula (1)
contiene un grupo alcoxi, un derivado de hidroxi del mismo (-OR
\rightarrow -OH);
(iii) cuando el compuesto de la fórmula (1)
contiene un grupo amino terciario, un derivado de amino secundario
del mismo (-NR^{1}R^{2} \rightarrow -NHR^{1} o
-NHR^{2});
(iv) cuando el compuesto de la fórmula (1)
contiene un grupo amino secundario, un derivado de amino primario
del mismo (-NHR^{1} \rightarrow -NH_{2});
(v) cuando el compuesto de la fórmula (1)
contiene un resto fenilo, un derivado de fenol del mismo (-Ph
\rightarrow -PhOH); y
(vi) cuando el compuesto de la fórmula (1)
contiene un grupo amida, un derivado de ácido carboxílico del mismo
(-CONH_{2} \rightarrow -COOH).
Los compuestos de la fórmula (1) que contienen
uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir en forma de
dos o más estereoisómeros. Cuando un compuesto de la fórmula (1)
contiene un grupo alquenilo o alquenileno, son posibles isómeros
geométricos cis/trans (o Z/E). Cuando los isómeros
estructurales son interconvertibles por vía de una barrera
energética baja, puede producirse isomerismo tautomérico
("tautomerismo"). Éste puede tomar forma de tautomerismo
protónico en los compuestos de la fórmula (1) que contienen, por
ejemplo un grupo imino, ceto u oxima, o el denominado tautomerismo
de valencia en compuestos que contienen un resto aromático. Se
desprende que un único compuesto puede mostrar más de un tipo de
isomerismo.
Están incluidos en el alcance de la presente
invención todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas
tautoméricas de los compuestos de la fórmula (1), incluidos los
compuestos que exhiben más de un tipo de isomerismo, y mezclas de
uno o más de los mismos. También se incluyen sales de adición de
ácidos o de bases en las que el ión conjugado es ópticamente
activo, por ejemplo d-lactato o
l-lisina o racémico, por ejemplo
dl-tartrato o
dl-arginina.
Los isómeros cis/trans pueden separarse
por técnicas convencionales notorias para los expertos en la
técnica, por ejemplo por cromatografía y cristalización
fraccionada.
Técnicas convencionales para la
preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen la
síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado
o por resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado)
usando, por ejemplo cromatografía líquida de alta presión quiral
(HPLC).
De forma alternativa, el racemato (o precursor
racémico) puede hacerse reaccionar con un compuesto ópticamente
activo adecuado, por ejemplo un alcohol o, en el caso en el que el
compuesto de la fórmula (1) contiene un resto ácido o básico, un
ácido o una base tal como ácido tartárico o
1-feniletilamina. La mezcla diastereoisomérica
resultante puede separarse por cromatografía y/o cristalización
fraccionada y convertirse uno o ambos diastereoisómeros en el/los
enantiómero(s) puro(s) correspondiente(s) por
medios notorios para una persona de experiencia en la técnica.
Los compuestos quirales de la invención (y sus
precursores quirales) pueden obtenerse en forma enantioméricamente
enriquecida usando cromatografía, típicamente HPLC, con una resina
asimétrica con una fase móvil que consiste en un hidrocarburo,
típicamente heptano o hexano, que contiene de 0 a 50% en volumen de
isopropanol, típicamente del 2% al 20% y del 0% al 5% en volumen de
una alquilamina, típicamente dietilamina al 0,1%. La concentración
del eluido proporciona la mezcla enriquecida.
Los conglomerados estereoisoméricos pueden
separarse por técnicas convencionales notorias para los expertos en
la técnica - véase, por ejemplo
"Stereochemistry of Organic Compounds" de E.L. Eliel (Wiley,
Nueva York, 1994).
De acuerdo con un aspecto de la presente
invención, generalmente se prefiere el esteroisómero (R,R) de la
fórmula siguiente, en la que R^{1} es hidrógeno y R^{2} es
alquilo C_{1}-C_{4}, preferiblemente metilo y n
y Q^{1} son tal como se define anteriormente:
La presente invención incluye todos los
compuestos de la fórmula (1) marcados isotópicamente en los que uno
o más átomos son reemplazados por átomos que tienen el mismo número
atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa
atómica o número másico que predomina en la naturaleza.
Ejemplos de isótopos adecuados para incluir en
los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno,
tales como ^{2}H y ^{3}H, de carbono, tales como ^{11}C,
^{13}C y ^{14}C, de cloro, tales como ^{36}Cl, de flúor,
tales como ^{18}F, de yodo, tales como ^{123}I e ^{125}I, de
nitrógeno, tales como ^{13}N y ^{15}N, de oxígeno, tales como
^{15}O, ^{17}O y ^{18}O, de fósforo, tales como ^{32}P y de
azufre tales como ^{35}S.
Ciertos compuestos de la fórmula (1) marcados
isotópicamente, por ejemplo los que incorporan un isótopo
radioactivo, son útiles en estudios de distribución de fármaco y/o
tejido sustrato. Los isótopos radioactivos tritio, es decir,
^{3}H, y carbono-14, es decir ^{14}C son
particularmente útiles para este fin, debido a la facilidad de su
incorporación y disponibilidad de los medios para su detección.
La sustitución con isótopos más pesados tales
como deuterio, es decir ^{2}H, pueden proporcionar ciertas
ventajas terapéuticas como resultado de una mayor estabilidad
metabólica, por ejemplo una semivida aumentada in vivo o
necesidad de dosis menores y, por lo tanto, pueden preferirse en
algunas circunstancias.
La sustitución con isótopos que emiten
positrones, tales como ^{11}C, ^{18}F, ^{15}O y ^{13}N
pueden ser útiles en estudios de topografía de emisión de
positrones (PET) para determinar la ocupación de los receptores
sustrato.
Los compuestos de la fórmula (1) marcados
isotópicamente pueden prepararse generalmente mediante técnicas
convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante
procesos análogos a los que se describen en los Ejemplos y
Preparaciones que se acompañan usando reactivos marcados
isotópicamente apropiados en lugar del reactivo no marcado empleado
anteriormente.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la invención incluyen aquellos en los que el disolvente
de cristalización puede sustituirse isotópicamente, por ejemplo
D_{2}O, d_{6}-acetona,
d_{6}-DMSO.
Los compuestos de la fórmula (1), sus sales y/o
formas derivadas farmacéuticamente aceptables, son compuestos
activos farmacéuticamente valiosos, que son adecuados para la
terapia y profilaxis de numerosos trastornos en los que está
implicado el receptor \beta2 o en los que la actividad de agonista
de este receptor puede inducir beneficios, en particular las
enfermedades alérgicas y no alérgicas de las vías respiratorias pero
también en el tratamiento de otras enfermedades, tales como, pero
sin limitación, las del sistema nervioso, parto prematuro,
insuficiencia cardíaca congestiva, depresión, enfermedades
inflamatorias y alérgicas de la piel, soriasis, enfermedades
proliferativas de la piel, glaucoma y en afecciones en las que es
ventajoso reducir la acidez gástrica, en particular en la
ulceración gástrica y péptica.
Los compuestos de la invención pretendidos para
uso farmacéutico pueden administrarse en forma de productos
cristalinos o amorfos. Pueden obtenerse, por ejemplo en forma de
tabletas sólidas, polvos o películas por métodos tales como
precipitación, cristalización, liofilización, desecación por
pulverización o desecación por evaporación. Para este fin pueden
usarse desecación por microondas o radiofrecuencia.
Pueden administrarse solos o combinados con otro
u otros compuestos de la invención o combinados con otro u otros
fármacos (o en forma de cualesquiera combinaciones de los mismos).
En general, se administrarán en forma de una formulación asociados
a uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término
"excipiente" se usa en la presente memoria para describir
cualquier ingrediente distinto del (de los) compuestos de la
invención. La elección del excipiente dependerá en gran medida de
factores tales como el modo de administración particular, el efecto
del excipiente sobre la solubilidad y la estabilidad y la naturaleza
de la forma farmacéutica.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
la administración de compuestos de la presente invención y los
métodos para su preparación serán fácilmente aparentes para los
expertos en la técnica. Tales composiciones y métodos para su
preparación pueden encontrarse, por ejemplo en "Remington's
Pharmaceutical Sciences", 19ª Edición (Mack Publishing Company,
1995).
Los compuestos de la invención pueden
administrarse también directamente al torrente sanguíneo, al músculo
o a un órgano interno. Vías adecuadas para la administración
parenteral incluyen la intravenosa, intraarterial, intraperitoneal,
intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal,
intracraneal, intramuscular y subcutánea. Dispositivos adecuados
para la administración parenteral incluyen inyectores de agujas
(incluidas microagujas), inyectores sin agujas y técnicas de
infusión.
Las formulaciones parenterales son típicamente
soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como
sales, carbohidratos y agentes tamponadores (preferiblemente a un pH
de 3 a 9) pero, para algunas aplicaciones, pueden formularse más
adecuadamente en una solución estéril no acuosa o en forma desecada
para usar en conjunción con un vehículo adecuado tal como agua
estéril apirógena.
La preparación de formulaciones parenterales en
condiciones estériles, por ejemplo por liofilización, puede
lograrse fácilmente usando técnicas farmacéuticas estándar notorias
para los expertos en la técnica.
La solubilidad de los compuestos de la fórmula
(1) que se usan en la preparación de soluciones parenterales puede
aumentarse usando técnicas de formulación apropiadas, tales como la
incorporación de agentes potenciadores de la solubilidad.
Las formulaciones para la administración
parenteral pueden formularse para una liberación inmediata y/o
modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen
liberación retardada, mantenida, a impulsos, controlada, dirigida y
programada. De este modo, los compuestos de la invención pueden
formularse en una forma sólida, semisólida o líquida tixotrópica
para la administración en forma de depot implantado que proporciona
una liberación modificada del compuesto activo. Ejemplos de
formulaciones de ese tipo incluyen implantes recubiertos de fármaco
y microesferas de ácido
poli(dl-lactico-co-glicólico)
(PGLA).
Los compuestos de la invención pueden
administrarse también tópicamente sobre la piel o mucosa, es decir,
por vía dérmica o transdérmica. Formulaciones típicas para este fin
incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas,
ungüentos, polvos de espolvorear, apósitos, espumas, películas,
parches cutáneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendas y
microemulsiones. También pueden usarse liposomas. Vehículos típicos
incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina,
glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Pueden incorporarse
potenciadores de la penetración - véase, por
ejemplo J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 de Finnin y
Morgan (Octubre de 1999).
Otros medios de administración tópica incluyen
administración por electroporación, iontoforesis, fonoforesis,
sonoforesis e inyección por microagujas o sin agujas (por ejemplo
Powderject^{TM}, Bioject^{TM}, etc.).
Las formulaciones para la administración tópica
pueden formularse para proporcionar una liberación inmediata y/o
modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen
liberación retardada, mantenida, a impulsos, controlada, dirigida y
programada.
Los compuestos de la invención pueden
administrarse también por vía intranasal o por inhalación,
típicamente en forma de un polvo seco (ya sean solos, en forma de
mezcla, por ejemplo en una mezcla seca con lactosa, o en forma de
una partícula de componentes mezclados, por ejemplo mezclados con
fosfolípidos, tales como fosfatidilcolina) con un inhalador de
polvo seco o un spray en aerosol en un envase presurizado, bomba,
spray, atomizador (preferiblemente un atomizador que usa la
electrodinámica para producir un vapor fino) o nebulizador usando o
no un propelente adecuado, tal como
1,1,1,2-tetrafluoroetano o
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para uso
intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por
ejemplo quitosana o ciclodextrina.
El envase presurizado, bomba, spray, atomizador
o nebulizador contiene una solución o suspensión del (de los)
compuesto(s) de la invención que comprende, por ejemplo
etanol, etanol acuoso o un agente alternativo adecuado para
dispersar, solubilizar o extender la liberación del compuesto
activo, un(os) propelente(s) como disolvente y un
tensioactivo opcional, tal como trioleato de sorbitan, ácido oleico
o un ácido oligoláctico.
Antes de usar en una formulación en forma de
polvo seco o suspensión, el producto medicamentoso se microniza
hasta un tamaño adecuado para la administración por inhalación
(típicamente menos de 5 micrómetros). Esto puede lograrse mediante
un método de pulverización adecuado, tal como molienda en un
inyector espiral, molienda en un inyector de lecho fluido
procesamiento de fluidos supercrítico para formar nanopartículas,
homogenización a presión elevada o desecado por pulverización.
Las cápsulas (formadas, por ejemplo por gelatina
o hidroxipropilmetilcelulosa), blisteres y cartuchos para usar en
un inhalador o insuflador pueden formularse de forma que contengan
una mezcla de polvo del compuesto de la invención, una base en
polvo adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador del
rendimiento tal como l-leucina, manitol o
estearato magnésico. La lactosa puede ser anhidra o estar en forma
monohidratada, preferiblemente ésta última. Otros excipientes
adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol,
fructosa, sacarosa y trehalosa.
Una formulación en solución adecuada para usar
en un atomizador usando la electrodinámica para producir un vapor
fino puede contener desde 1 \mug a 20 mg del compuesto de la
invención por pulsación y el volumen por pulsación puede variar
desde 1 \mul a 100 \mul. Una formulación típica puede comprender
un compuesto de la fórmula (1), propilenglicol, agua estéril,
etanol y cloruro sódico. Disolventes alternativos que pueden usarse
en lugar de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol.
A las formulaciones de la invención que van a
usarse para la administración inhalada/intranasal pueden añadirse
aromas adecuados, tales como mentol o levomentol, o edulcorantes
tales como sacarina o sacarina sódica.
Las formulaciones para la administración
inhalada/intranasal pueden formularse de forma que sean de
liberación inmediata y/o modificada usando, por ejemplo PGLA. Las
formulaciones de liberación modificada incluyen liberación
retardada, mantenida, a impulsos, controlada, dirigida y
programada.
En el caso de inhaladores de polvo seco y
aerosoles, la monodosis se determina mediante una válvula que
administra una cantidad dosificada. Las unidades de acuerdo con la
invención se disponen típicamente para administrar una cantidad
dosificada o "puff" que contiene de 0,001 mg a 10 mg del
compuesto de la fórmula (1). La dosis diaria total típicamente
estará en el intervalo de 0,001 mg a 40 mg que pueden administrarse
en una dosis única o, más habitualmente, divida en tomas durante el
día.
Los compuestos de la fórmula (1) son
particularmente adecuados para una administración por
inhalación.
Los compuestos de la invención pueden
administrarse por vía rectal o vaginal, por ejemplo en forma de
supositorio, pesario o enema. La manteca de cacao es una base de
supositorio tradicional, pero pueden usarse apropiadamente varias
alternativas.
Las formulaciones para la administración
rectal/vaginal pueden formularse para que sean de liberación
inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación
modificada incluyen liberación retardada, mantenida, a impulsos,
controlada, dirigida y programada.
Los compuestos de la invención pueden
administrarse también directamente en el ojo u oído, típicamente en
forma de gotas o una suspensión o solución micronizada en solución
salina isotónica, con pH ajustado y estéril. Otras formulaciones
adecuadas para la administración ocular y ótica incluyen ungüentos,
implantes biodegradables (por ejemplo esponjas de gel absorbible,
colágeno) y no biodegradables (por ejemplo, silicona), obleas,
lentes y sistemas de partículas o vesículas, tales como niosomas o
liposomas. Puede incorporarse un polímero tal como un ácido
poliacrílico reticulado, alcohol polivinílico, ácido hialurónico, un
polímero celulósico, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxietilcelulosa o metilcelulosa o un polímero de
heteropolisacárido, por ejemplo goma gelano, junto con un
conservante, tal como cloruro de benzalconio. Las formulaciones de
ese tipo pueden administrarse también por iontoforesis.
Las formulaciones para la administración
ocular/ótica pueden formularse para que sean de liberación inmediata
y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen
liberación retardada, mantenida, a impulsos, controlada, dirigida o
programada.
Los compuestos de la invención pueden combinarse
con entidades macromoleculares solubles, tales como ciclodextrina y
derivados adecuados de las mismas o polímeros que contienen
polietilenglicol, para mejorar su solubilidad, velocidad de
disolución, ocultación del sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad
para usar en cualquiera de los modos de administración mencionados
anteriormente.
Se observa que los complejos de fármaco y
ciclodextrina, por ejemplo generalmente son útiles para la mayoría
de las formas farmacéuticas y vías de administración. Pueden usarse
complejos de inclusión y de no inclusión. Como alternativa a la
formación de complejos directa con el fármaco, la ciclodextrina
puede usarse como aditivo auxiliar, es decir, como vehículo,
diluyente o solubilizador. Las que se usan más habitualmente para
estos fines son las ciclodextrinas alfa, beta y gamma, ejemplos de
las cuales pueden encontrarse en las solicitudes de patente
internacional nº WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148.
Puesto que puede ser deseable administrar una
combinación de compuestos activos, por ejemplo con el fin de tratar
una enfermedad o afección particular, dentro del alcance de la
presente invención pueden combinarse convenientemente dos o más
composiciones farmacéuticas, al menos una de las cuales contiene un
compuesto de acuerdo con la invención, en forma de un kit adecuado
para la administración concomitante de las composiciones.
De este modo, el kit de la invención comprende
dos o más composiciones farmacéuticas diferentes, al menos una de
las cuales contiene un compuesto de la fórmula (1) de acuerdo con la
invención y medios para mantener dichas composiciones separadas,
tal como un envase, frasco dividido o paquete de papel de aluminio
dividido. Un ejemplo de un kit de ese tipo es el familiar envase de
blisteres que se usa para envasar comprimidos, cápsulas y
similares.
similares.
El kit de la invención es particularmente
adecuado para administrar formas farmacéuticas diferentes, por
ejemplo parenterales, para administrar las composiciones separadas
con intervalos diferentes entre las tomas, o para valorar las
composiciones separadas una en función de la otra. Para mayor
conformidad, el kit típicamente comprende instrucciones para la
administración y puede proporcionarse con una denominada ayuda
memorística.
Para la administración a pacientes humanos, la
dosis diaria total de los compuestos de la invención está
típicamente en el intervalo de 0,001 mg a 5000 mg dependiendo, por
supuesto, del modo de administración. Por ejemplo, una dosis diaria
intravenosa puede requerir únicamente de 0,001 mg a 40 mg. La dosis
diaria total puede administrarse en una sola toma o en varias tomas
y pueden, a criterio del médico, estar fuera del intervalo típico
que se proporciona en la presente memoria.
Estas dosis se basan en un sujeto humano medio
que tiene un peso entre 65 kg y 70 kg. El médico fácilmente podrá
determinar dosis para sujetos cuyo peso esté fuera de este
intervalo, tales como los niños y los ancianos.
Para evitar dudas, en la presente memoria las
referencias a "tratamiento" incluyen referencias a tratamiento
curativo, paliativo y profiláctico.
De acuerdo con otra realización de la presente
invención, los compuestos de la fórmula (1) o sus sales
farmacéuticamente aceptables, formas derivadas o composiciones
pueden usarse también de forma combinada con uno o más agentes
terapéuticos adiciones que se administrarán de forma concomitante a
un paciente para obtener algún resultado final terapéutico
particularmente deseado tal como el tratamiento de procesos mórbidos
patofisiológicamente relevantes que incluyen, pero sin limitación
(i) broncoconstricción, (ii) inflamación, (iii) alergia, (iv)
destrucción de tejidos, (v) signos y síntomas tales como disnea,
tos. El segundo y más agentes terapéuticos adicionales pueden ser
también un compuesto de la fórmula (1) o una sal, formas derivadas o
composiciones farmacéuticamente aceptables de las mismas, o uno o
más agonistas de \beta2 conocidos en la técnica. Más típicamente,
el segundo y más agentes terapéuticos se seleccionarán de una clase
diferente de agentes terapéuticos.
Tal como se usa en la presente memoria, los
términos "administración concomitante", "administrado de
forma concomitante" y "combinado con", en referencia a los
compuestos de la fórmula (1) y otro u otros agentes terapéuticos,
se pretende que signifiquen y se refieran e incluyan los
siguiente:
\bullet administración simultánea de una
combinación de ese tipo de compuesto(s) de la fórmula (1) y
agente(s) terapéutico(s) a un paciente que necesite
tratamiento, cuando tales componentes se formulan juntos en una
única forma farmacéutica que libera dichos componentes y
sustancialmente al mismo tiempo a dicho paciente.
\bullet administración sustancialmente
simultánea de una combinación de ese tipo de compuesto(s) de
la fórmula (1) y agente(s) terapéutico(s) a un
paciente que necesite tratamiento, cuando tales componentes se
formulan separados los unos de los otros en formas farmacéuticas
separadas que son tomadas sustancialmente al mismo tiempo por dicho
paciente, tras la cual dichos componentes se liberan
sustancialmente al mismo tiempo a dicho paciente.
\bullet administración secuencial de una
combinación de ese tipo de compuesto(s) de la fórmula (1) y
agente(s) terapéutico(s) a un paciente que necesite
tratamiento, cuando tales componentes se formulan separados los unos
de los otros en formas farmacéuticas distintas que son tomadas en
momentos consecutivos por dicho paciente con un intervalo de tiempo
significativo entre cada administración, tras la cual dichos
componentes se liberan sustancialmente al mismo tiempo a dicho
paciente; y
\bullet administración secuencial de una
combinación de ese tipo de compuesto(s) de la fórmula (1) y
agente(s) terapéutico(s) a un paciente que necesite
tratamiento, cuando tales componentes se formulan juntos en una
forma farmacéutica única que libera dichos componentes de forma
controlada, tras lo cual son administradas de forma concurrente,
consecutiva y/o superpuesta al mismo tiempo o en tiempos diferentes
a dicho paciente, donde cada parte puede administrarse por la misma
vía o por vías diferentes.
Ejemplos adecuados de otros agentes terapéuticos
que pueden usarse combinados con el (los) compuesto(s) de la
fórmula (1) o sales, formas derivadas o composiciones
farmacéuticamente aceptables del (de los) mismo(s), incluyen,
pero en modo alguno se limitan a:
(a) inhibidores de
5-lipoxigenasa (5-LO) o antagonistas
de la proteína de activación de 5-lipooxigenasa
(FLAP),
(b) antagonistas de leucotrienos (LTRA) que
incluyen antagonistas de LTB_{4}, LTC_{4}, LTD_{4} y
LTE_{4},
(c) antagonistas de los receptores de histamina
que incluyen antagonistas de H1 y H3,
(d) agentes simpaticomiméticos vasoconstrictores
agonistas de los receptores adrenérgicos \alpha1 y \alpha2 para
uso descongestivo,
(e) antagonistas del receptor muscarínico M3 o
agentes anticolinérgicos,
(f) inhibidores de PDE, por ejemplo inhibidores
de PDE3, PDE4 y PDE5,
(g) teofilina,
(h) cromoglicato sódico,
(i) inhibidores de COX, tanto inhibidores no
selectivos como selectivos de COX-1 o
COX-2 (AINE),
(j) glucocorticoesteroides orales e inhalados,
tales como DAGR (agonistas disociados del receptor de
corticoides),
(k) anticuerpos monoclonales activos contra
entidades inflamatorias endógenas,
(l) agentes contra el factor de necrosis tumoral
(anti-TNF-\alpha),
(m) inhibidores de las moléculas de adhesión que
incluyen antagonistas de VLA-4,
(n) antagonistas de los receptores de quinina
B_{1} y B_{2},
(o) agentes inmunosupresores,
(p) inhibidores de metaloproteasas de matriz
(MMP),
(q) antagonistas de los receptores de
taquiquinina NK_{1}, NK_{2} y NK_{3},
(r) inhibidores de elastasa,
(s) agonistas del receptor de adenosina A2a,
(t) inhibidores de uroquinasa,
(u) compuestos que actúan sobre los receptores
de dopamina, por ejemplo agonistas de D2,
(v) moduladores de la ruta de NF\kappa\beta,
por ejemplo inhibidores de IKK,
(w) moduladores de las rutas de señalización de
las citoquinas, tales como inhibidores de p38 MAP quinasa, syk
quinasa o JAK quinasa,
(x) agentes que pueden clasificarse como
mucolíticos o antitusivos, e
(y) antibióticos.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con la presente invención, es más
preferida la combinación de los compuestos de la fórmula (1)
con:
- Antagonistas de H3,
- Antagonistas del receptor
muscarínico M3,
- Inhibidores de PDE4,
- Glucocorticoesteroides,
- Agonistas del receptor de adenosina
A2a,
- Moduladores de las rutas de
señalización de citoquinas tales como p38 MAK quinasa o syk quinasa,
o
- Antagonistas de leucotrienos (LTRA)
que incluyen antagonistas de LTB_{4}, LTC_{4}, LTD_{4} y
LTE_{4}.
De acuerdo con la presente invención, es más
preferida la combinación de los compuestos de la fórmula (1)
con:
- glucocorticoesteroides, en
particular glucocorticoesteroides inhalados con efectos secundarios
sistémicos reducidos, que incluyen prednisona, prednisolona,
flunisolida, triamcinolona acetonida, beclometasona dipropionato,
budesonida, fluticasona propionato, ciclesonida y mometasona
fuorato, o
- antagonistas del receptor
muscarínico M3 o agentes anticolinérgicos en particular sales de
ipratropio, en concreto bromuro, sales de tiotropio, en concreto
bromuro, sales de oxitropio, en concreto bromuro, perenzepina y
telenzepina.
Debe apreciarse que todas las referencias en la
presente memoria a tratamiento incluyen el tratamiento curativo,
paliativo y profiláctico. La descripción, a continuación, se refiere
a las aplicaciones terapéuticas para las que pueden emplearse los
compuestos de la fórmula (1).
Los compuestos de la fórmula (1) tienen la
capacidad de interactuar con el receptor \beta2 y por lo tanto
tienen una amplia gama de aplicaciones terapéuticas, tal como se
describe adicionalmente más adelante, debido al papel esencial que
desempeña el receptor \beta2 en la fisiología de todos los
mamíferos.
Por lo tanto, un aspecto adicional de la
presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (1), o
sus sales, formas derivadas o composiciones farmacéuticamente
aceptables, para usar en el tratamiento de enfermedades, trastornos
y afecciones en los que está implicado el receptor \beta2. Más
específicamente, la presente invención se refiere también a los
compuestos de la fórmula (1), o sus sales, formas derivadas o
composiciones farmacéuticamente aceptables,
para usar en el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones que se seleccionan del grupo que consiste en:
para usar en el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones que se seleccionan del grupo que consiste en:
\bullet asma de cualquier tipo, etiología o
patogénesis, en particular asma que es un miembro que se selecciona
del grupo que consiste en asma atópica, asma no atópica, asma
alérgica, asma bronquial atópica mediada por IgE, asma bronquial,
asma esencial, asma verdadera, asma intrínseca provocada por
alteraciones patofisiológicas, asma extrínseca provocada por
factores ambientales, asma esencial por causas desconocidas o no
aparentes, asma no atópica, asma bronquítica, asma enfisematosa,
asma inducida por el ejercicio, asma inducida por alérgenos, asma
inducida por aire frío, asma profesional, asma infecciosa provocada
por infección bacteriana, fúngica, por protozoos o vírica, asma no
alérgica, asma incipiente, síndrome de sibilancias en el niño y
bronquiolitis,
\bullet broncoconstricción crónica o aguda,
bronquitis crónica, obstrucción de las vías respiratorias menores y
enfisema,
\bullet enfermedades obstructivas o
inflamatorias de las vías respiratorias de cualquier tipo, etiología
o patogénesis, en particular una enfermedad obstructiva o
inflamatoria de las vías respiratorias que es un miembro que se
selecciona del grupo que consiste en neumonía eosinófila crónica,
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), EPOC que incluye
bronquitis crónica, enfisema pulmonar o disnea asociada o no
asociada a EPOC, EPOC que se caracteriza por obstrucción
irreversible, progresiva de las vías respiratorias, síndrome
disneico en el adulto (ARDS), exacerbación de la hiperactividad de
las vías respiratorias consiguiente a tratamiento con otros
fármacos y enfermedad de las vías respiratorias asociada a la
hipertensión pulmonar,
\bullet bronquitis de cualquier tipo,
etiología o patogénesis, en particular bronquitis que es un miembro
que se selecciona del grupo que consiste en bronquitis aguda,
bronquitis lanringotraqueal aguda, bronquitis araquídica, bronquitis
catarral, bronquitis pseudomembranosa, bronquitis seca, bronquitis
asmática infecciosa, bronquitis productiva, bronquitis por
estafilococos o estreptococos y bronquitis vesicular,
\bullet lesión pulmonar aguda,
\bullet bronquiectasia de cualquier tipo,
etiología o patogénesis, en particular bronquiectasia que es un
miembro que se selecciona del grupo que consiste en bronquiectasia
cilíndrica, bronquiectasia saculada, bronquiectasia fusiforme,
bronquiectasia capilar, bronquiectasia quística, bronquiectasia
seca y bronquiectasia folicular.
Todavía un aspecto adicional de la presente
invención se refiere también al uso de los compuestos de la fórmula
(1), o sus sales, formas derivadas o composiciones
farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un fármaco que
tiene actividad de agonista de \beta2. En particular, la presente
invención se refiere al uso de los compuestos de la fórmula (1), o
sus sales, formas derivadas o composiciones farmacéuticamente
aceptables, para la fabricación de un fármaco para el tratamiento
de enfermedades y/o afecciones mediadas por \beta2, en particular
las enfermedades y/o afecciones que se enumeran anteriormente.
Como consecuencia, la presente invención
proporciona un método particularmente interesante para tratar un
mamífero, incluido un ser humano, con una cantidad efectiva de un
compuesto de la fórmula (1), o una sal, forma derivada o
composición del mismo farmacéuticamente aceptable. De forma más
precisa, la presente invención proporciona un método
particularmente interesante para tratar enfermedades y/o afecciones
mediadas por \beta2 en un mamífero, que incluye un ser humano, en
particular las enfermedades y/o afecciones que se enumeran
anteriormente, que comprende la administración a dicho mamífero de
una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (1), sus sales
y/o formas derivadas farmacéuticamente aceptables.
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación
de los compuestos de la fórmula (1):
Preparación
1
Metóxido de tributilestaño (28,3 ml, 98 mmol),
(3-bromofenil)acetato metílico (documento WO
95/27692, página 16, por ejemplo 5a) (15,0 g, 65,0 mmol), acetato
de isopropenilo (10,8 ml, 98,0 mmol), acetato de paladio(II)
(750 mg, 3,30 mmol) y
tri-orto-tolilfosfina (2,0 g, 6,5
mmol) se agitaron juntos en tolueno (75 ml) a 100ºC en atmósfera de
nitrógeno durante 5 horas. Después de enfriar la reacción se diluyó
con acetato de etilo (150 ml) y solución acuosa de fluoruro
potásico 4 M (90 ml) y se agitó durante 15 minutos. La mezcla se
filtró con Arbocel® y la fase orgánica se separó y se concentró a
vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel
de sílice eluyendo con éter dietílico:pentano (0:100 a 25:75,
cambiando después a diclorometano), proporcionando el compuesto del
título en forma de un aceite amarillo pálido, 12,6 g.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
2,15 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 3,69 (s, 5H), 7,10-7,13
(m, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,30 (t, 1H) ppm.
EM (electrospray): m/z 229 [M +
Na]^{+}.
Preparación
2
Una solución de la cetona de la preparación 1
(8,5g, 41,2 mmol),
(R)-\alpha-metilbencilamina
(4,8 ml, 37,2 mmol), triacetoxiborohidruro sódico (11,6 g, 56 mmol)
y ácido acético (2,2 ml, 38 mmol) en diclorometano (400 ml) se
agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción
se inactivó añadiendo bicarbonato sódico acuoso saturado (200 ml) y
se dejó agitar hasta que terminó la efervescencia. La fase orgánica
se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (100 ml).
Los extractos orgánicos combinados se desecaron (sulfato magnésico)
y se concentraron a vacío. La purificación por cromatografía en
columna de gel de sílice eluyendo con
diclorometano:metanol:amoniaco 0,880 (99:1:0,1 cambiando a 95:5:0,5)
proporcionó una mezcla 4:1 de diastereoisómeros (R,R el principal)
en forma de un aceite amarillo pálido (8,71 g). El tratamiento con
una solución 1 M de cloruro de hidrógeno en metanol (40 ml, 40
mmol), seguido de tres cristalizaciones de una mezcla de
diisopropiléter:metanol proporcionó el compuesto del título en forma
de un sólido cristalino incoloro, 5,68 g.
Preparación
3
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de la amina de la preparación 2
(7,69 g, 22 mmol) y formiato amónico (6,94 g, 110 mmol) en metanol
(50 ml) se calentó a 75ºC en presencia de hidróxido de paladio al
20% sobre carbono (2,00 g). Después de 90 minutos la mezcla de
reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró con Arbocel® y
el filtrado se concentró a vacío. El residuo se fraccionó entre
diclorometano (100 ml) y amoniaco 0,880 (100 ml) y se separó la fase
orgánica. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (100 ml) y
los extractos orgánicos combinados se desecaron (sulfato magnésico)
y se concentraron a vacío proporcionando el compuesto del título en
forma de un aceite incoloro, 4,78 g.
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta:
1,06 (d, 3H), 2,57-2,67 (m, 2H),
3,05-3,12 (m, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,67 (s, 3H),
7,09-7,13 (m, 3H), 7,23-7,27 (t, 1H)
ppm.
EM (electrospray): m/z 208 [M +
H]^{+}.
Preparación
4
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
(1R)-1-[3-amino-4-(benciloxi)fenil]-2-bromoetanol
(Org. Process Research and Development, 1998, 2, 96) (30,8 g, 95,6
mmol) en diclorometano (300 ml) se trató con piridina (9,3 ml, 115
mmol). La solución resultante se enfrió a 5ºC y se añadió una
solución de cloruro de metanosulfonilo (7,8 ml, 100,7 mmol) en
diclorometano (10 ml) gota a gota. La mezcla se agitó a 5ºC durante
30 minutos más y después se dejó calentar gradualmente a
temperatura ambiente durante un periodo de 16 horas. La mezcla de
reacción se lavó con ácido clorhídrico 2 N (110 ml) y la fase
orgánica se separó, se desecó (sulfato magnésico) y el disolvente se
eliminó a vacío proporcionando un aceite naranja. El residuo se
cristalizó de tolueno caliente (100 ml) proporcionando el compuesto
del título en forma de un sólido rosa pálido (33,7 g).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6},
400 MHz) \delta: 2,93 (s, 3H), 3,52-3,66 (m, 2H),
4,74 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 7,11 (d, 1H), 7,19-7,22
(m, 1H), 7,33-7,36 (m, 2H),
7,40-7,43 (m, 2H), 7,56 (d, 2H), 8,95 (s, 1H)
ppm.
EM (electrospray): m/z 398 / 400 [M
- H]^{-}.
\newpage
Preparación
5
Una solución del bromuro de la preparación 4
(21,5 g, 53,7 mmol) en N,N-dimetilformamida
(125 ml) se trató con imidazol (4,16 g, 75,2 mmol) y cloruro de
terc-butil(dimetil)sililo (9,73
g, 64,5 mmol) y la solución resultante se dejó agitar a temperatura
ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con
acetato de etilo (200 ml) y se lavó con agua (2 x 100 ml). Las
fases acuosas se combinaron y se extrajeron con acetato de etilo
(100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con ácido
clorhídrico 2 N (100 ml), se desecaron (sulfato magnésico) y se
redujeron a vacío. El residuo se suspendió en pentano:acetato de
etilo (200 ml, 1:1 en volumen) y el disolvente se evaporó. El
residuo se trituró con más pentano:acetato de etilo (200 ml, 1:1 en
volumen) y el sólido resultante se eliminó
por filtración y se desecó a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (23,7 g).
por filtración y se desecó a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (23,7 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
-0,07 (s, 3H), 0,11 (s, 3H), 0,89 (s, 9H), 2,91 (s, 3H0),
4,80-4,83 (m, 1H), 6,80 (bs, 1H), 6,98 (d, 1H),
7,12 (d, 1H), 7,36-7,44 (m, 5H),
7,52-7,54 (m, 1H) ppm.
Una solución del bromuro de la preparación 4 (10
g, 24,98 mmol) se disolvió en DCM (20 ml, 2 ml/g) y después se
añadió imidazol (4,58 g, 37,47 mmol, 1,5 equiv.) seguido de TBDMSiCl
(5,27 g, 34,97 mmol, 1,4 equiv.). La mezcla de reacción se calentó
a reflujo durante 1 hora y después se dejó enfriar a 30ºC. La mezcla
se diluyó con acetato de isopropilo (80 ml, 8 ml/g) y después se
inactivó con HCl 2 M (50, 5 ml/g) y se agitó vigorosamente durante
10 minutos. Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con
agua (50 ml, 5 ml/g). Después se redujo el volumen de la fase
orgánica a 25-30 ml a presión reducida y 45ºC. La
solución se enfrió después a temperatura ambiente y rápidamente se
formó una suspensión y se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos. Después se añadió heptano (20 ml, 2 ml/g) durante 10
minutos y la suspensión se enfrió a 5-10ºC y se
agitó durante 1 hora. Después se filtró la suspensión y se lavó
sobre el papel de filtro con heptano (2 X 10 ml). La torta de
filtrado resultante se desecó en un horno de vacío a 50ºC durante 12
horas proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido
blanco (11,05 g, rendimiento del 86%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
-0,07 (s, 3H), 0,11 (s, 3H), 0,89 (s, 9H), 2,91 (s,3H0),
4,80-4,83 (m, 1H), 6,80 (bs, 1H), 6,98 (d, 1H),
7,12 (d, 1H), 7,36-7,44 (m, 5H),
7,52-7,54 (m, 1H) ppm.
Preparación
6
La amina de la preparación 3 (4,2 g, 20,2 mmol)
se disolvió en diclorometano (20 ml), se trató con el bromuro de la
preparación 5 (8,0 g, 15,6 mmol) y la mezcla de reacción se calentó
a 90ºC durante 16 horas (se dejó evaporar el disolvente).
La mezcla de reacción se diluyó con acetato de
etilo (200 ml), se lavó con hidróxido sódico acuoso 1 M (30 ml), se
desecó (sulfato magnésico) y se concentró a vacío. El residuo se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con
acetato de etilo:pentano (1:1 cambiando a 3:2) proporcionando el
producto del título (5,8 g).
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta:
-0,18 (s, 3H), -0,01 (s, 3H), 0,82 (s, 9H), 1,05 (d, 3H),
2,54-2,66 (m, 3H), 2,83 (s, 3H),
2,85-2,93 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,66 (s, 3H),
7,69-4,72 (m, 1H), 5,18 (s, 2H),
6,97-7,07 (m, 5H), 7,14-7,18 (m,
1H), 7,30-7,40 (m, 4H), 7,48 (d, 2H) ppm.
EM (electrospray): m/z 641 [M +
H]^{+}.
Preparación
7
El compuesto del título se preparó por un método
similar al descrito para la preparación 2 usando
4-(oxopropil)fenilacetato de metilo (documento WO 97/24331,
página 68, ejemplo 24D).
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta:
1,18 (d, 3H), 1,70 (d, 3H), 2,62 (dd, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,30 (m,
1H), 3,62 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 4,61 (q, 1H), 7,06 (d, 2H), 7,21
(d, 2H), 7,53 (m, 5H) ppm.
EM (electrospray): m/z 312 [M +
H]^{+}.
Preparación
8
El compuesto del título se preparó por un método
similar al descrito para la preparación 3 usando la amina de la
preparación 7.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
1,14 (d, 3H), 2,79 (m, 2H), 3,39 (q, 1H), 3,60 (s, 2H), 3,68 (s,
3H), 7,17 (d, 2H), 7,22 (d, 2H) ppm.
EM (electrospray): m/z 208 [M +
H]^{+}.
Preparación
9
El bromuro de la preparación 5 (2,0 g, 4,11
mmol), la amina de la preparación 6 (852 mg, 4,11 mmol) y
N-etildiisopropilamina (531 mg, 4,11 mmol)
se disolvieron en sulfóxido de dimetilo (6 ml) y la mezcla de
reacción se calentó a 90ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción
se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con solución
acuosa de cloruro sódico (4 x 50 ml), se desecó (sulfato magnésico)
y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en
columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol (100:0
cambiando a 95:5) proporcionando el producto del título, 520
mg.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
-0,16 (s, 3H), -0,04 (s, 3H), 0,83 (s, 9H), 1,07 (s, 3H),
2,51 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,96 (m, 2H), 3,18 (s,
2H), 3,67 (s, 3H), 4,73 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 6,77 (m, 1H), 6,93
(d, 1H), 7,04 (dd, 2H), 7,10 (m, 2H), 7,16 (m, 2H),
7,35-7,43 (m, 5H), 7,50 (d, 1H) ppm.
EM (electrospray): m/z 641 [M +
H]^{+}.
Preparación
10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido
2,2'-(1,4-fenileno)diacético (10,0 g, 51
mmol) se disolvió en etanol (100 ml) y la solución se trató gota a
gota con cloruro de acetilo catalítico (2,5 ml). La mezcla de
reacción se agitó a reflujo durante 18 horas antes de dejar que se
enfriara y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en acetato
de etilo (100 ml) y se extrajo con solución de bicarbonato sódico
(3 x 50 ml) y salmuera (3 x 50 ml). Después la fase orgánica se
desecó (sulfato magnésico) y se concentró a vacío. El residuo se
trituró con pentano proporcionando el producto del título, 11,8
g.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
1,26 (t, 6H), 3,57 (s, 4H), 4,12 (q, 4H), 7,21 (m, 4H).
EM (electrospray): m/z 273 [M +
H]^{+}.
Preparación
11
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del diéster de la preparación 9
(11,8 g, 47,0 mmol) y ácido
2,2'-(1,4-fenileno)diacético (15,73 g, 81,0
mmol) en etanol (6,14 ml) y dioxano (75 ml) se trató gota a gota con
ácido clorhídrico 12 M (1,57 ml, 18,8 mmol).
La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante
18 horas antes de dejar enfriar y se concentró a volumen reducido.
La mezcla de reacción se diluyó con tolueno (125 ml) y la suspensión
resultante se filtró. El filtrado se concentró a vacío y el residuo
se disolvió en agua y se basificó con bicarbonato sódico a pH
neutro. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y la fase
orgánica se separó y se lavó con solución de bicarbonato sódico (5
x 30 ml) y solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml). Los
extractos acuosos combinados se acidificaron a pH 3 con ácido
clorhídrico 6 M y se extrajeron con éter (3 x 30 ml). Las fases
orgánicas se combinaron, se desecaron (sulfato magnésico) y se
concentraron a vacío. El residuo se trituró con pentano
proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido
incoloro 10,8 g.
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta:
1,23 (t, 3H), 3,56 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 4,10 (q, 2H), 7,22 (m, 4H)
ppm.
EM (electrospray): m/z 245 [M +
Na]^{+}.
\newpage
Preparación
12
El ácido carboxílico de la preparación 11 (18,26
g, 82,0 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (450 ml) y la
solución se enfrió a 0ºC y se trató gota a gota con una solución de
cloruro de metilmagnesio en tetrahidrofurano (82 ml, 246 mmol). La
mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se dejó
reposar durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó
lentamente con agua (80 ml) seguido de ácido clorhídrico 2 M (120
ml, 240 mmol). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 100
ml) y los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con
salmuera (3 x 50 ml). La fase de acetato de etilo se desecó (sulfato
magnésico) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con
diclorometano:metanol:ácido acético (99,6:0:0,4 cambiando a
94,6:5:0,4) proporcionando el producto del título en forma de un
sólido incoloro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
1,15 (s, 6H), 2,70 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 7,18 (s, 4H)
EM (electrospray): m/z 207 [M
- H]^{-}.
Preparación
13
El producto del título se preparó por un método
similar al descrito para la preparación 19 usando el alcohol de la
preparación 12.
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta:
1,30 (s, 6H), 3,02 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 7,10 (d,
2H), 7,20 (d, 2H), 7,55 (m, 1H) ppm.
EM (electrospray): m/z 282 [M
- H]^{-}.
Preparación
14
\vskip1.000000\baselineskip
La amida de la preparación 13 (500 mg, 1,77
mmol) se disolvió en ácido acético (10 ml) y la solución se trató
con tiourea (160 mg, 2,10 mmol) y se agitó a 95ºC durante 2 horas.
La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se
concentró a vacío. El residuo se disolvió en metanol (40 ml), se
trató con ácido clorhídrico metanólico (10 ml) y se calentó a
reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a
temperatura ambiente y después se concentró a vacío. El residuo se
disolvió en agua y se extrajo con éter (3 x 20 ml). La fase acuosa
se basificó a pH 11 con solución de carbonato sódico y se extrajo
con acetato de etilo (3 x 30 ml). Se combinaron los extractos de
acetato de etilo, se desecaron (sulfato magnésico) y se
concentraron a vacío. Después el aceite resultante se evaporó de
éter (x5) proporcionando el producto del título, 280 mg.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
1,10 (s, 6H), 2,60 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 7,12 (d,
2H), 7,20 (d, 2H) ppm.
EM (electrospray): m/z 222 [M +
H]^{+}.
Preparación
15
El bromuro de la preparación 5 (2,00 g, 3,90
mmol) y la amina de la preparación 12 se calentaron juntos en forma
fundida a 95ºC en atmósfera de nitrógeno durante 44 horas y después
se dejaron enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
suspendió en diclorometano:amoniaco 0,880 99,8:0,2 y se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con
diclorometano:metanol:amoniaco 0,880 99,8:0:0,2 a 97,8:2:0,2 a
80:20:5. El producto bruto se evaporó de éter (x3) proporcionando
el producto del título, 1,76 g.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
-0,09 (s, 3H), 0,00 (s, 3H), 0,90 (s, 9H), 1,00 (s, 3H),
1,05 (s, 3H), 2,55-2,70 (m, 3H),
2,80-2,85 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 3,70
(s, 3H), 4,71 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 6,70-6,90 (m,
1H), 6,90-7,15 (m, 6H), 7,35-7,45
(m, 5H), 7,55 (d, 1H) ppm.
EM (IQPA): m/z 655 [M +
H]^{+}.
Preparación
16
Ácido
2,2'-(1,3-fenileno)diacético (10,0 g, 51
mmol) se disolvió en etanol (100 ml) y la solución se trató gota a
gota con cloruro de acetilo catalítico (2,5 ml).
La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante
18 horas antes de dejar enfriar y se concentró a vacío. El residuo
se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y se extrajo con solución
de bicarbonato sódico (3 x 50 ml) y salmuera (3 x 50 ml). Después
la fase orgánica se desecó (sulfato magnésico) y se concentró a
vacío. El residuo se trituró con pentano proporcionando el producto
del título, 11,8 g.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
1,31 (t, 6H), 3,65 (s, 4H), 4,20 (q, 4H), 7,24-7,36
(m, 4H) ppm.
EM (electrospray): m/z 251 [M +
H]^{+}.
Preparación
17
Una solución del diéster de la preparación 16
(44,3 g, 177 mmol) y ácido
2,2'-(1,3-fenileno)diacético (59,2, 308
mmol) en etanol (24 ml) y dioxano (290 ml) se trató gota a gota con
ácido clorhídrico 12 M (4,9 ml, 58,8 mmol). La mezcla de reacción
se agitó a reflujo durante 18 horas antes de dejar enfriar y se
concentró a volumen reducido. La mezcla de reacción se diluyó con
tolueno (125 ml) y la suspensión resultante se filtró. El filtrado
se concentró a vacío y el residuo se disolvió en agua y se basificó
con bicarbonato sódico a pH neutro. La mezcla se diluyó con acetato
de etilo (200 ml) y la fase orgánica se separó y se lavó con
solución de bicarbonato sódico (5 x 30 ml) y salmuera (50 ml). Los
extractos acuosos combinados se acidificaron a pH 3 con ácido
clorhídrico 6 M y se extrajeron con éter (3 x 30 ml). Las fases
orgánicas se combinaron, se desecaron (sulfato magnésico) y se
concentraron a vacío. El residuo se trituró con pentano
proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido
incoloro 10,8 g.
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta:
1,25 (t, 3H), 3,60 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 4,15 (q, 2H),
7,18-7,32 (m, 4H) ppm.
EM (electrospray): m/z 245
[MNa]^{+}.
Preparación
18
Cloruro de metilmagnesio (51 ml de una solución
3 M en tetrahidrofurano, 153 mmol) se añadió gota a gota a una
solución en agitación de la preparación 17 (11,6 g, 51 mmol)
(International Journal of Peptide and Protein Research, 1987,
29(3), 331) en tetrahidrofurano (300 ml) a 0ºC en atmósfera
de nitrógeno. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente
hasta la mañana siguiente, formándose un precipitado blanco espeso y
después se añadieron agua (50 ml) y ácido clorhídrico 2 N (80 ml)
con precaución. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x
300 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50
ml), se desecaron (sulfato sódico) y el disolvente se eliminó a
vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite
dorado (11,2 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
1,22 (6H, s), 2,75 (2H, s), 3,63 (2H, s), 7,12-7,30
(4H, m).
EM (ESI): m/z 209 [M +
H]^{+}.
Preparación
19
2-Cloroacetonitrilo (8,8 ml, 140
mmol) se añadió a una solución del alcohol de la preparación 18
(16,0 g, 70 mmol), en ácido acético (33 ml). La solución resultante
se enfrió a 0ºC, se trató con ácido sulfúrico concentrado (33 ml) y
la mezcla de reacción se dejó calentar gradualmente a temperatura
ambiente. Después de 4 horas, la mezcla de reacción se vertió en
hielo y se basificó con carbonato sódico sólido. La solución se
extrajo con acetato de etilo (2 x 500 ml) y los extractos orgánicos
combinados se desecaron (sulfato magnésico) y se concentraron a
vacío proporcionando el producto del título en forma de un sólido
incoloro, 19,0 g.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
1,36 (s, 6H), 3,02 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 6,19 (m,
1H), 7,06-7,31 (m, 4H) ppm.
EM (electrospray): m/z 282 [M
- H]^{-}.
Preparación
20
Una solución de la amida de la preparación 19
(5,1 g, 18 mmol), tiourea (1,6 g, 21 mmol) y ácido acético (18 ml)
en etanol (80 ml) se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno
durante 16 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a
temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró a vacío,
el residuo se disolvió en etanol (150 ml), se saturó con gas
cloruro de hidrógeno y la solución resultante se calentó a reflujo
durante 16 horas. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se
fraccionó entre acetato de etilo (200 ml) y solución acuosa de
carbonato sódico al 5% (200 ml). La fase orgánica se lavó con
salmuera (100 ml), se desecó (sulfato magnésico) y se concentró a
vacío. El residuo se purificó mediante una resina de intercambio de
cationes fuerte, eluyendo con metanol y después con una solución 2
M de amoniaco en metanol, para eluir el producto. El eluyente se
concentró a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de
un aceite amarillo, 2,68 g.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
1,14 (s, 6H), 2,68 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,69 (s, 2H),
7,08-7,16 (m, 3H), 7,23-7,27 (m,
1H) ppm.
EM (electrospray): m/z 222 [M +
H]^{+}.
Preparación
21
El bromuro de la preparación 5 (36,0 g, 70,8
mmol) y la amina de la preparación 20 (36,0 g, 153 mmol) se
calentaron a 85ºC durante 72 horas. La mezcla de reacción se enfrió
a temperatura ambiente y se purificó por cromatografía en columna
con gel de sílice eluyendo con pentano:acetato de etilo (50:50 en
volumen) proporcionando el producto del título en forma de un
aceite amarillo pálido (37,2 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
-0,15 (s, 3H), 0,00 (s, 3H), 0,83 (s, 9H), 1,01 (s, 3H),
1,04 (s, 3H), 2,57-2,97 (m, 7H), 3,59 (s, 2H), 3,68
(s, 3H), 4,68-4,72 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 6,79
(bs,1H), 6,95 (d, 1H), 7,04-7,21 (m, 7H),
7,37-7,44 (m, 5H), 7,56 (d, 1H) ppm.
EM (IQPA): m/z 655 [M +
H]^{+}.
Preparación
22
\vskip1.000000\baselineskip
El producto protegido con bencilo de la
preparación 9 (520 mg, 0,813 mmol) se añadió a una solución de Pd
al 10%/C (100 mg) en metanol (25 ml) y la mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente a 4,22 kg/cm^{2} de hidrógeno
durante 8 horas. La mezcla de reacción se filtró con Arbocel® y el
filtrado se concentró a vacío proporcionando el producto del
título.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
-0,16 (s, 3H), -0,01 (s, 3H), 0,80 (s, 9H), 1,25 (d, 3H),
2,77-2,87 (m, 3H), 2,91 (s, 3H),
3,08-3,19 (m, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,84
(m, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,16 (d, 2H),
7,18 (m, 1H)
EM (electrospray) m/z 551 [M +
H]^{+}.
Preparación
23
El éster de la preparación 22 (844 mg, 1,53
mmol) se añadió a una solución de hidróxido de litio (71 mg, 1,69
mmol) en tetrahidrofurano:agua 10:1 (11 ml) y la mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió
hidróxido de litio adicional (142 mg, 3,38 mmol) y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas más. La
mezcla de reacción se diluyó con una solución de ácido clorhídrico 4
M en dioxano (1,27 ml, 5,0 mmol) y se concentró a vacío. El residuo
se disolvió en agua (20 ml) y acetato de etilo (20 ml), la fase
orgánica se separó, se desecó (sulfato magnésico) y se concentró a
vacío proporcionando el producto del título, 748 mg.
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta:
-0,19 (s, 3H), -0,01 (s, 3H), 0,79 (s, 9H), 1,13 (d, 3H),
2,66 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 3,00 (m, 1H), 3,17 (m,
1H), 3,32 (m, 1H), 3,42 (s, 2H), 4,86 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,95
(d, 1H), 7,00 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,31 (d, 1H) ppm.
EM (electrospray): m/z 537 [M +
H]^{+}.
Preparación
24
El alcohol protegido con bencilo de la
preparación 15 (1,72 g, 2,60 mmol) se disolvió en metanol (40 ml) y
la solución se trató con Pd al 10%/C (200 mg) y se sometió a 4,22
kg/cm^{2} de hidrógeno a temperatura ambiente durante 18 horas.
La mezcla de reacción se filtró con Arbocel® y el filtrado se
concentró a volumen reducido a vacío. La solución se trató con Pd
al 10%/C (250 mg) y se sometió a 4,22 kg/cm^{2} de hidrógeno a
temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla de reacción se
filtró con Arbocel® y el filtrado se concentró a vacío. El aceite
producido se evaporó de éter (x3) proporcionando el producto del
título, 1,43 g.
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta:
-0,08 (s, 3H), 0,00 (s, 3H), 0,80 (s, 9H), 1,12 (d, 6H),
2,65-3,00 (m, 7H), 3,60 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,70
(m, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,00-7,20 (m, 5H), 7,35 (d,
1H) ppm.
EM (IQPA): m/z 565 [M +
H]^{+}.
Preparación
25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El éster de la preparación 24 (1,41 g, 2,50
mmol) se disolvió en dioxano (16 ml) y agua (2 ml) y la solución se
trató gota a gota con solución de hidróxido sódico 5 M (3,49 ml,
17,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 18 horas y después se concentró a vacío. El residuo se
disolvió en agua y se enfrió antes de tratar con ácido clorhídrico
2 M (8,78 ml, 17,6 mmol). La solución se diluyó con acetato de
etilo y se concentró a vacío debido a la falta de separación. El
residuo se evaporó de acetato de etilo (x3) proporcionando el
producto del título, 1,67 g.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6},
400 MHz) \delta: -0,08 (s, 3H), 0,00 (s, 3H), 0,85 (s,
9H), 0,90 (s, 3H), 0,95 (s, 3H), 2,50-2,80 (m, 4H),
2,85 (s, 3H), 2,90 (s, 2H), 4,60 (m, 1H), 6,75-7,30
(m, 10H) ppm.
EM (IQPA): m/z 551 [M +
H]^{+}.
Preparación
26
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El éster de la preparación 6 (2,90 g, 4,5 mmol)
se disolvió en una solución de hidróxido de litio (216 mg, 9,0
mmol) en agua (30 ml) y tetrahidrofurano (60 ml) y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La
mezcla de reacción se acidificó a pH 6 con ácido clorhídrico 2 M y
se concentró a volumen reducido a vacío. La mezcla se extrajo con
acetato de etilo (x2) y las fases orgánicas se combinaron y se
lavaron con salmuera, se desecaron (sulfato magnésico) y se
concentraron a vacío proporcionando el producto del título.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
-0,21 (s, 3H), 0,01 (s, 3H), 0,80 (s, 9H), 1,09 (d, 3H),
2,54-2,61 (m, 1H), 2,84-2,98 (m,
2H), 3,15-3,20 (m, 1H), 3,52 (s, 2H),
4,91-4,94 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 6,59 (bs, 3H),
6,90-6,93 (m, 2H), 7,04-7,17 (m,
4H), 7,35-7,42 (m, 5H), 7,49 (s, 1H) ppm.
EM (electrospray): m/z 627 [M +
H]^{+}.
\newpage
Preparación
27
\vskip1.000000\baselineskip
El producto protegido con bencilo de la
preparación 26 (250 mg, 0,40 mmol) se añadió a una mezcla de Pd al
20%/C (30 mg) y formiato amónico (126 mg, 2,0 mmol) en etanol (15
ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas.
La mezcla de reacción se dejó reposar a temperatura ambiente durante
18 horas y después se concentró a vacío. El residuo, que contenía
catalizador se purificó por cromatografía en columna de gel de
sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,880 95:5:0,5 a
90:10:1 a 80:20:5 proporcionando el producto del título.
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta:
-0,07 (s, 3H), 0,12 (s, 3H), 0,90 (s, 9H), 1,25 (d, 3H),
2,73-2,79 (m, 1H), 2,95-3,05 (m,
4H), 3,14-3,49 (m, 3H), 3,53 (s, 2H0),
5,00-5,03 (m, 1H), 6,96 (d, 1H),
7,06-7,17 (m, 3H), 7,23-7,30 (m,
2H), 7,45 (m, 1H) ppm.
EM (electrospray): m/z 537 [M +
H]^{+}, 559 [M + Na]^{+}.
Preparación
28
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del alcohol protegido con bencilo
de la preparación 21 (36,8 g, 56 mmol) en etanol (550 ml) se trató
con formiato amónico (16,0 g, 254 mmol) e hidróxido de paladio al
20% sobre carbono (1,5 g). La suspensión resultante se calentó a
85ºC durante 2 horas. Después de 2 horas, se añadió más hidróxido de
paladio al 20% sobre carbono (1,0 g) y se continuó calentando
durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente, se filtró y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo
se fraccionó entre acetato de etilo (500 ml) y amoniaco acuoso 2 N
(100 ml). La fase orgánica se separó, se desecó (sulfato magnésico)
y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con
diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (95:5:0,5 en volumen)
proporcionando el producto del título en forma de un aceite amarillo
pálido (20,6 g).
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
-0,17 (s, 3H), -0,05 (s, 3H), 0,80 (s, 9H), 1,07 (s, 3H),
1,09 (s, 3H), 2,66-2,91 (m, 7H), 3,62 (d, 2H), 3,69
(s, 3H), 4,71-4,74 (m, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,88 (dd,
1H), 7,05-7,14 (m, 3H), 7,21-7,25
(m, 1H), 7,30 (s, 1H) ppm.
EM (electrospray): m/z 565 [M +
H]^{+}.
\newpage
Preparación
29
El éster de la preparación 28 (20,6, 36 mmol) se
disolvió en tetrahidrofurano (150 ml) y la solución se trató gota a
gota con hidróxido de litio acuoso 1 M (72 ml, 72 mmol). La mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La
mezcla de reacción se neutralizó añadiendo ácido clorhídrico 1 M (72
ml, 72 mmol) y se concentró a volumen reducido. La fase acuosa se
decantó y el residuo se lavó con agua (2 x 50 ml). El residuo se
volvió a disolver en tetrahidrofurano (50 ml) y tolueno (50 ml) y el
disolvente se eliminó a vacío proporcionando el compuesto del
título en forma de una espuma marrón pálido (20,17 g).
RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD):
-0,14 (s, 3H), 0,07 (s, 3H), 0,83 (s, 9H), 0,91 (m, 1H),
1,32 (m, 6H), 2,93 (m, 5H), 3,23 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 4,94 (m,
1H), 6,91 (d, 1H), 7,03-7,16 (m, 3H), 7,26 (m, 2H),
7,60 (m, 1H).
EM (IQPA): m/z 551 [M +
H]^{+}.
Preparación
20a
Una mezcla de la amida de la preparación 19
(151,4 g, 534 mmol), tiourea (48,7 g, 640 mmol) y ácido acético
(303 ml) en etanol (1,5 l) se calentó a reflujo en atmósfera de
nitrógeno durante 5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a
temperatura ambiente y la suspensión se concentró a vacío. Los
residuos se destilaron azeotrópicamente con tolueno (2 x 900 ml),
después se trataron con etanol (1,5 l) y se agitaron durante 1 hora.
El precipitado sólido se eliminó por filtración, y el filtrado se
refrigeró en un baño helado, se trató con ácido sulfúrico al 98%
(227 ml) y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La
solución se concentró a vacío para eliminar la mayor parte del
etanol y se ajustó a pH 9 usando bicarbonato sódico acuoso. El
precipitado sólido se eliminó por filtración y se lavó con agua
(300 ml) después con acetato de etilo (1,0 l). Se separaron las
capas del filtrado bifásico combinadas y los lavados y la capa
acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (1,0 l + 500 ml).
Los extractos de acetato de etilo combinados se desecaron sobre
sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron a vacío
proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite marrón
(89,5 g).
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO,
400 MHz) \delta: 0,99 (s, 6H), 1,16 (t,3H), 2,59 (s, 2H), 3,61
(s,2H), 4,06 (q, 2H), 7,06 (m, 3H), 7,21 (m, 1H).
Preparación
20b
Una solución de la amina de la preparación 20a
(124,9 g, 531 mmol) en acetonitrilo (1,0 l) se trató con una
solución de ácido
di-p-toluil-L-tartárico
(194,8 g, 504 mmol) en acetonitrilo (750 ml). La suspensión
resultante se agitó durante 3 horas y el precipitado sólido se
aisló por filtración y se lavó con acetonitrilo (2 x 250 ml)
proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido
blanquecino (210 g).
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO,
400 MHz) \delta: 1,13 (s, 6H), 1,17 (t, 3H), 2,34 (s, 6H), 2,78
(s, 2H), 3,63 (s, 2H), 4,06 (q, 2H), 5,61 (s, 2H), 7,02 (d, 2H),
7,15 (d, 1H), 7,25 (m, 5H), 7,80 (d, 4H).
Preparación
20c
Una solución de carbonato potásico (37,90 g,
274,22 mmol) en agua (213 ml) se añadió a una suspensión de la
preparación 20b (42,62 g, 68,56 mmol) en propionitrilo (213 ml) y se
agitó hasta que se disolvió todo el sólido. Después se separaron
las fases y la fase de propionitrilo se lavó con agua (107 ml). El
volumen de la solución se redujo a aproximadamente 30 ml a presión
reducida proporcionando el compuesto del título en forma de una
solución de propionitrilo. Se extrajo una muestra y se concentró a
sequedad obteniendo un ensayo de peso por peso y se demostró que el
rendimiento era del 81%.
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO,
400 MHz) \delta: 0,99 (s, 6H), 1,16 (t, 3H), 2,59 (s, 2H), 3,61
(s, 2H), 4,06 (q, 2H), 7,06 (m, 3H), 7,21 (m, 1H).
Preparación
21a
N-[2-(benciloxi)-5-((1R)-2-bromo-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)fenil]metanosulfonamida
(14,34 g, 27,88 mmol) se añadió a la solución de la preparación 20c
(13,12 g, 55,75 mmol) en propionitrilo (15 ml). Después se calentó
la mezcla a reflujo durante 3 días. La solución se diluyó con
propionitrilo (55 ml) y se enfrió a 20-25ºC. La
solución se lavó con HCl (acuoso) 1 M (70 ml) y después con agua (35
ml) y la solución se llevó directamente a la etapa siguiente
asumiendo un rendimiento del 100%.
Preparación
28a
Se añadió trifluorohidrato de trietilamina (9,1
ml, 8,99 g, 55,76 mmol) a la solución de la preparación 21a (18,64
g, 27,88 mmol) en propionitrilo (72 ml). La solución se agitó a
20-25ºC durante 3 horas. La solución después se
inactivó con NH_{3} (acuoso) 5 M (72 ml), se agitó durante 10
minutos y se separaron las fases. Después la solución de
propionitrilo se lavó con agua (72 ml) y la solución se llevó
directamente a la etapa siguiente asumiendo un rendimiento del
100%.
Preparación
29a
Una solución de hidróxido sódico (6,69 g, 167,28
mmol) en agua (72 ml) se añadió a la solución de la preparación 28a
(15,47 g, 27,88 mmol) en propionitrilo (72 ml). La mezcla de dos
fases se agitó después vigorosamente durante 3 horas. Se dejaron
separar las fases y la fase acuosa se lavó con propionitrilo
reciente (72 ml), después se diluyó con 1,4-dioxano
(72 ml). Después el pH de la solución se ajustó a pH
6-7 mediante la adición de HCl (acuoso) al 37% p/p
y la suspensión resultante se agitó durante una hora. Después la
suspensión se filtró y se lavó sobre el papel de filtro con agua.
Después se desecó proporcionando el compuesto del título en forma
de un sólido blanquecino (13,55 g, 92% en 3 etapas).
RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta:
1,33 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,96 (s, 2H),
3,06-3,19 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 4,50 (m, 1H), 5,22
(s, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,24 (t, 2H),
7,27 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,38 (t, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,49 (s, 1H)
ppm.
Preparación
29b
Una solución de hidróxido sódico (1,40 g, 35,05
mmol) en agua (100 ml) se añadió a una suspensión de la preparación
29a (18,46 g, 35,05 mmol) en metanol (600 ml). La mezcla se
hidrogenó sobre hidróxido de paladio al 20% en peso sobre carbono a
10,55 kg/cm^{2} y 60ºC durante 5 horas. La mezcla se filtró para
eliminar los residuos de catalizador y después se redujo el volumen
a 100 ml a presión reducida. La mezcla se destiló y se volvió a
introducir en acetonitrilo a presión reducida y volumen constante.
La suspensión resultante se filtró y se lavó sobre el papel con
acetonitrilo, después se desecó proporcionando el compuesto del
título en forma de un sólido blanquecino (15,34 g, 95%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta:
1,07 (s, 3H), 1,09 (s, 3H), 2,70 (s, 2H), 2,73-2,81
(m, 2H), 2,87 (s, 3H), 3,44 (s, 2H), 4,60-4,63 (m,
1H), 6,84 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,14
(d, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,34 (s, 1H) ppm.
Dichos compuestos de la fórmula 29b pueden
hacerse reaccionar después con una amina adecuada de la fórmula
NHR^{8}-Q^{2}-A (3)
en presencia de un agente de
acoplamiento convencional tal como hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
o diciclohexilcarbodiimida en un disolvente adecuado tal como
piridina, dimetilformamida o
dimetilacetamida.
Para obtener un compuesto de la fórmula (1):
en el que R^{1} y R^{2} son
metilo y n es
1.
Preparaciones
30-106
El ácido carboxílico apropiado de la preparación
23, 25, 27 ó 29 (0,15 mmol) se disolvió en una solución de
1-hidroxibenzotriazol hidratado (22 mg, 0,16 mmol),
hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(34 mg, 0,18 mmol) y N-etildiisopropilamina
(130 \mul, 0,73 mmol) en
N,N-dimetilformamida (2 ml). La solución se
trató con la amina apropiada (0,23 mmol) y la mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de
reacción se concentró a vacío y el residuo se fraccionó entre
diclorometano (3 ml) y agua (1 ml). Las fases se separaron y la
fase orgánica se lavó con salmuera (1 ml), se desecó sobre sulfato
sódico y se concentró a vacío. El residuo se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con
diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 98:2:0 a 96:4:0,5 a 94:6:0,5
proporcionando el producto deseado.
De forma alternativa puede usarse el siguiente
método para la síntesis de las preparaciones 30 a 106:
Una solución del ácido apropiado de la
preparación 23, 25, 27 ó 29 (36 mmol) en
N,N-dimetilformamida (200 ml) se trata con
1-hidroxibenzotriazol hidratado (5,26 g, 39 mmol),
la amina apropiada (43 mmol) e hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(7,5 g, 39 mmol). La suspensión resultante se deja agitar a
temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se elimina a
vacío y el residuo se fracciona entre diclorometano (400 ml) y agua
(100 ml). La fase orgánica se separa, se lava con cloruro sódico
acuoso saturado (100 ml), se deseca (sulfato magnésico) y el
disolvente se elimina a vacío. El residuo se purifica por
cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con
diclorometano: metanol: acetato de etilo:amoniaco 0,88 (95:5:0:0,5
cambiando a 0:5:95:0) en volumen proporcionando el producto
deseado.
Preparación 95 - 102: no
se purificaron por cromatografía en columna.
Preparación
107
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido carboxílico de la preparación 26 (200
mg, 0,32 mmol) se añadió a una solución de
1-hidroxibenzotriazol hidratado (48 mg, 0,36 mmol),
hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(74 mg, 0,42 mmol), N-etildiisopropilamina
(226 \mul, 1,26 mmol) e
indan-2-ilamina (51 mg, 0,42 mmol)
en N,N-dimetilformamida (3 ml). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después
se concentró a vacío. El residuo se fraccionó entre acetato de
etilo y agua y las fases orgánicas se separaron, se desecaron
(sulfato magnésico) y se concentraron a vacío. El residuo se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con
diclorometano:metanol 99: 1 a 98:2 proporcionando el producto del
título, 157 mg.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
-0,15 (s, 3H), 0,00 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,99 (m, 3H),
2,73 (m, 8H), 3,31 (m, 2H), 3,28 (m, 3H), 4,73 (m, 2H), 5,07 (m,
2H), 5,75 (m, 1H), 6,91-7,11 (m, 10H), 7,40 (m, 6H)
ppm.
EM (IQPA) m/z 742 [M +
H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
108
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó por un método
similar al descrito para la preparación 107 usando el ácido
carboxílico de la preparación 26 y
2-metoxibencilamina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
-0,15 (s, 3H), 0,00 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,99 (m, 3H),
2,73 (m, 8H), 3,65 (s, 3H), 4,38 (m, 2H), 5,08 (m, 2H), 6,02 (m,
1H), 6,7-7,08 (m, 7H), 7,12 (m, 4H), 7,40 (m, 5H)
ppm.
EM (IQPA) m/z 746 [M +
H]^{+}.
\newpage
Preparación
109
El compuesto del título se preparó por un método
similar al descrito para la preparación 107 usando el ácido
carboxílico de la preparación 26 y bencilamina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
-0,17 (s, 3H), 0,01 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,96 (m, 3H),
2,66-2,91 (m, 8H), 4,40 (m, 2H), 4,69 (m, 1H), 5,07
(m, 2H), 5,81 (m, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,04 (m, 3H), 7,24 (m, 6H),
7,40 (m, 6H), 7,52 (m, 1H) ppm.
EM (IQPA): m/z 716 [M +
H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
110
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó por un método
similar al descrito para la preparación 107 usando el ácido
carboxílico de la preparación 26 y fenetilamina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
-0,17 (s, 3H), 0,00 (s, 3H), 0,84 (s, 9H), 0,98 (t, 3H),
2,63-2,88 (m, 8H), 3,43 (m, 5H), 4,69 (m, 1H), 5,07
(m, 2H), 5,47 (m, 1H), 6,93 (m, 2H), 7,06 (m, 5H), 7,16 (m, 4H),
7,40 (m, 5H), 7,49 (m, 1H) ppm.
EM (IQPA) m/z 730 [M +
H]^{+}.
Ejemplos
1-77
El alcohol protegido adecuado (0,075 mmol) se
disolvió en etanol (4 ml) y la solución se trató con una solución
de fluoruro de amonio (16 mg, 0,43 mmol) en agua (300 \mul). La
mezcla de reacción se agitó después a 50ºC durante 18 horas antes
de dejar enfriar a temperatura ambiente. Si precipitaba un producto
sólido, la mezcla de reacción se filtró y se lavó con metanol:agua
(2 ml, 1:1 en volumen) proporcionando el compuesto del título. Si
no precipitaba producto, la mezcla de reacción se concentró a vacío
y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de
sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (98:2:0
cambiando a 90:10:1) proporcionando el producto del título.
De forma alternativa, puede usarse el siguiente
proceso para la preparación de los ejemplos 1 a 77. Una solución
del alcohol protegido apropiado de la preparación 30 a 106 (25,4
mmol) en metanol (450 ml) se trató con una solución de fluoruro de
amonio (6,6 g, 178 mmol) en agua (200 ml) y la solución resultante
se calentó a 40ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió
a temperatura ambiente y el precipitado se filtró y se lavó con
metanol: agua (50:50 en volumen, 100 ml). El sólido se suspendió en
etanol (150 ml) y se calentó a 65ºC durante 30 minutos, se enfrió a
temperatura ambiente y se filtró, lavando el sólido con éter
dietílico (50 ml). La recristalización de piridina acuosa (1:1, 150
ml) proporcionó el compuesto deseado.
La preparación 30 (0,075 mmol) se disolvió en
etanol (4 ml) y la solución se trató con una solución de fluoruro
de amonio (16 mg, 0,43 mmol) en agua (300 \mul). Después, la
mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 18 horas antes de dejar
enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a
vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel
de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (98:2:0
cambiando a 90:10:1) proporcionando el producto del título en forma
de un sólido incoloro.
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta:
1,04 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 2,68-2,93 (m, 7H), 3,53
(s, 3H), 4,37 (m, 2H), 4,60 (m, 1H), 6,84 (m, 1H),
7,02-7,28 (m, 10H), 7,37 (m, 1H).
EM (electrospray) m/z 526 [M +
H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación 31 (0,075 mmol) se disolvió en
etanol (4 ml) y la solución se trató con una solución de fluoruro
de amonio (16 mg, 0,43 mmol) en agua (300 \mul). Después, la
mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 18 horas antes de dejar
enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a
vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel
de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (98:2:0
cambiando a 90:10:1) proporcionando el producto del título en forma
de un sólido incoloro.
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta:
1,04 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 2,65-2,89 (m, 7H), 3,52
(s, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,29 (s, 3H), 4,60 (m, 1H), 6,92 (m, 3H),
6,98-7,20 (m, 7H), 7,35 (m, 1H) ppm.
EM (electrospray) m/z 556 [M +
H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación 32 (0,075 mmol) se disolvió en
etanol (4 ml) y la solución se trató con una solución de fluoruro
de amonio (16 mg, 0,43 mmol) en agua (300 \mul). Después, la
mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 18 horas antes de dejar
enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a
vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel
de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (98:2:0
cambiando a 90:10:1) proporcionando el producto del título en forma
de un sólido incoloro.
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta:
1,04 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 2,65-2,91 (m, 7H), 3,56
(m, 2H), 3,71 (m, 3H), 4,35 (m, 2H), 4,42 (m, 1H),
6,81-7,23 (m, 10H), 7,37 (m,1H)
EM (electrospray) m/z 556 [M +
H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación 33 (0,075 mmol) se disolvió en
etanol (4 ml) y la solución se trató con una solución de fluoruro
de amonio (16 mg, 0,43 mmol) en agua (300 \mul). Después, la
mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 18 horas antes de dejar
enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a
vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel
de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (98:2:0
cambiando a 90:10:1) proporcionando el producto del título en forma
de un sólido incoloro.
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta:
1,04 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,33 (t, 3H), 1,66-1,68
(m, 7H), 3,53 (m, 2H), 4,01 (q, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,61 (m, 1H),
6,79-6,91 (m, 3H), 7,01-7,22 (m,7H),
7,35 (m, 1H) ppm.
EM (electrospray) m/z 570 [M +
H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación 34 (0,075 mmol) se disolvió en
etanol (4 ml) y la solución se trató con una solución de fluoruro
de amonio (16 mg, 0,43 mmol) en agua (300 \mul). Después, la
mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 18 horas antes de dejar
enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a
vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel
de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (98:2:0
cambiando a 90:10:1) proporcionando el producto del título en forma
de un sólido incoloro.
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta:
1,04 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 2,65-2,91 (m, 7H), 3,56
(m, 2H), 3,71 (m, 3H), 4,35 (m, 2H), 4,42 (m, 1H), 6,78 (m, 2H),
6,85 (m, 1H), 7,00-7,22 (m, 7H), 7,38 (m, 1H)
ppm.
EM (electrospray) m/z 556 [M +
H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación 35 (0,075 mmol) se disolvió en
etanol (4 ml) y la solución se trató con una solución de fluoruro
de amonio (16 mg, 0,43 mmol) en agua (300 \mul). Después, la
mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 18 horas antes de dejar
enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a
vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel
de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (98:2:0
cambiando a 90:10:1) proporcionando el producto del título en forma
de un sólido incoloro.
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta:
1,04 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,65-2,86
(m, 7H), 3,56 (m, 2H), 4,29 (m, 2H), 4,62 (m, 1H), 6,84 (d, 1H),
6,98-7,22 (m, 9H), 7,36 (m, 1H) ppm.
EM (electrospray) m/z 540 [M +
H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación 36 (0,075 mmol) se disolvió en
etanol (4 ml) y la solución se trató con una solución de fluoruro
de amonio (16 mg, 0,43 mmol) en agua (300 \mul). Después, la
mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 18 horas antes de dejar
enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a
vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel
de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (98:2:0
cambiando a 90:10:1) proporcionando el producto del título en forma
de un sólido incoloro.
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta:
1,04 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,65-2,86
(m, 7H), 3,56 (m, 2H), 4,29 (m, 2H), 4,62 (m, 1H), 6,84 (d, 1H),
6,98-7,22 (m, 9H), 7,36 (m, 1H) ppm.
EM (electrospray) m/z 540 [M +
H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación 37 (0,075 mmol) se disolvió en
etanol (4 ml) y la solución se trató con una solución de fluoruro
de amonio (16 mg, 0,43 mmol) en agua (300 \mul). Después, la
mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 18 horas antes de dejar
enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a
vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel
de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (98:2:0
cambiando a 90:10:1) proporcionando el producto del título en forma
de un sólido incoloro.
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta:
1,04 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,65-2,86
(m, 7H), 3,56 (m, 2H), 4,29 (m, 2H), 4,62 (m, 1H), 6,84 (d, 1H),
6,98-7,22 (m, 9H), 7,36 (m, 1H) ppm.
EM (electrospray) m/z 540 [M +
H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación 38 (0,075 mmol) se disolvió en
etanol (4 ml) y la solución se trató con una solución de fluoruro
de amonio (16 mg, 0,43 mmol) en agua (300 \mul). Después, la
mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 18 horas antes de dejar
enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a
vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel
de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (98:2:0
cambiando a 90:10:1) proporcionando el producto del título en forma
de un sólido incoloro.
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta:
1,04 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 2,66-2,90 (m, 7H), 3,64
(m, 2H), 3,68 (s, 6H), 4,28 (s, 2H), 4,62 (m, 1H),
6,76-6,88 (m, 4H), 7,00-7,21 (m,
6H), 7,38 (m, 1H) ppm.
EM (electrospray) m/z 586 [M +
H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación 39 (0,075 mmol) se disolvió en
etanol (4 ml) y la solución se trató con una solución de fluoruro
de amonio (16 mg, 0,43 mmol) en agua (300 \mul). Después, la
mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 18 horas antes de dejar
enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a
vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel
de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (98:2:0
cambiando a 90:10:1) proporcionando el producto del título en forma
de un sólido incoloro.
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta:
1,04 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 2,66-2,90 (m, 7H), 3,64
(m, 2H), 3,68 (s, 6H), 4,28 (s, 2H), 4,62 (m, 1H), 6,40 (d, 1H),
6,47 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,00-7,21 (m, 6H), 7,35
(m, 1H).
EM (electrospray) m/z 586 [M +
H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación 40 (0,075 mmol) se disolvió en
etanol (4 ml) y la solución se trató con una solución de fluoruro
de amonio (16 mg, 0,43 mmol) en agua (300 \mul). Después, la
mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 18 horas antes de dejar
enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a
vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel
de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (98:2:0
cambiando a 90:10:1) proporcionando el producto del título en forma
de un sólido incoloro.
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta:
1,04 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 2,66-2,90 (m, 7H), 3,64
(m, 2H), 3,68 (s, 6H), 4,28 (s, 2H), 4,62 (m, 1H), 6,32 (m, 1H),
6,37 (m, 2H), 6,83 (m, 1H), 7,01-7,20 (m, 5H), 7,37
(m, 1H).
EM (electrospray) m/z 586 [M +
H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación 41 (0,075 mmol) se disolvió en
etanol (4 ml) y la solución se trató con una solución de fluoruro
de amonio (16 mg, 0,43 mmol) en agua (300 \mul). Después, la
mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 18 horas antes de dejar
enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a
vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel
de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (98:2:0
cambiando a 90:10:1) proporcionando el producto del título en forma
de un sólido incoloro.
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta:
1,04 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 2,66-2,91 (m, 7H), 3,54
(m, 2H), 4,37 (m, 2H), 4,62 (m, 1H), 6,84 (d, 1H),
7,00-7,26 (m, 9H), 7,36 (m, 1H).
EM (electrospray) m/z 560 [M +
H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación 42 (0,075 mmol) se disolvió en
etanol (4 ml) y la solución se trató con una solución de fluoruro
de amonio (16 mg, 0,43 mmol) en agua (300 \mul). Después, la
mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 18 horas antes de dejar
enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a
vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel
de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (98:2:0
cambiando a 90:10:1) proporcionando el producto del título en forma
de un sólido incoloro.
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta:
1,04 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 2,66-2,91 (m, 7H), 3,54
(m, 2H), 4,37 (m, 2H), 4,62 (m, 1H), 6,84 (m, 1H),
7,00-7,26 (m, 8H), 7,38 (m, 2H).
EM (electrospray) m/z 560 [M +
H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación 43 (0,075 mmol) se disolvió en
etanol (4 ml) y la solución se trató con una solución de fluoruro
de amonio (16 mg, 0,43 mmol) en agua (300 \mul). Después, la
mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 18 horas antes de dejar
enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a
vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel
de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (98:2:0
cambiando a 90:10:1) proporcionando el producto del título en forma
de un sólido incoloro.
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta:
1,04 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 2,66-2,91 (m, 7H), 3,54
(m, 2H), 4,37 (m, 2H), 4,62 (m, 1H), 6,84 (m, 1H),
7,01-7,29 (m, 9H), 7,36 (m, 1H).
EM (electrospray) m/z 560 [M +
H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación 44 (0,075 mmol) se disolvió en
etanol (4 ml) y la solución se trató con una solución de fluoruro
de amonio (16 mg, 0,43 mmol) en agua (300 \mul). Después, la
mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 18 horas antes de dejar
enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a
vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel
de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (98:2:0
cambiando a 90:10:1) proporcionando el producto del título en forma
de un sólido incoloro.
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta:
1,04 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 2,67-2,90 (m, 7H), 3,53
(m, 2H), 4,32 (m, 2H), 4,61 (m, 1H), 6,83 (d, 1H),
6,96-7,23 (m, 9H), 7,35 (m, 1H).
EM (electrospray) m/z 544 [M +
H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación 45 (0,075 mmol) se disolvió en
etanol (4 ml) y la solución se trató con una solución de fluoruro
de amonio (16 mg, 0,43 mmol) en agua (300 \mul). Después, la
mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 18 horas antes de dejar
enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a
vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel
de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (98:2:0
cambiando a 90:10:1) proporcionando el producto del título en forma
de un sólido incoloro.
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta:
1,04 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 2,71-2,89 (m, 7H), 3,54
(s, 2H), 4,32 (m, 2H), 4,64 (m, 1H), 6,85 (d, 1H),
7,02-7,23 (m, 6H), 7,38 (m, 2H).
EM (electrospray) m/z 594 [M +
H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación 46 (0,075 mmol) se disolvió en
etanol (4 ml) y la solución se trató con una solución de fluoruro
de amonio (16 mg, 0,43 mmol) en agua (300 \mul). Después, la
mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 18 horas antes de dejar
enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y se
lavó con metanol:agua (2 ml; 1:1 en volumen) proporcionando el
producto del título en forma de un sólido incoloro.
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta:
1,04 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 2,71-2,89 (m, 7H), 3,54
(s, 2H), 4,32 (m, 2H), 4,64 (m, 1H), 6,85 (d, 1H),
7,02-7,23 (m, 6H), 7,38 (m, 2H).
EM (electrospray) m/z 594 [M +
H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación 47 (0,075 mmol) se disolvió en
etanol (4 ml) y la solución se trató con una solución de fluoruro
de amonio (16 mg, 0,43 mmol) en agua (300 \mul). Después, la
mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 18 horas antes de dejar
enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a
vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel
de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (98:2:0
cambiando a 90:10:1) proporcionando el producto del título en forma
de un sólido incoloro.
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta:
1,04 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,30 (s, 9H), 2,67-2,88
(m, 7H), 3,54 (s, 2H), 4,32 (m, 2H), 4,62 (m, 1H), 6,84 (m, 1H),
7,00-7,21 (m, 7H), 7,34 (d, 2H), 7,37 (m, 1H)
ppm.
EM (electrospray) m/z 582 [M +
H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación 48 (0,075 mmol) se disolvió en
etanol (4 ml) y la solución se trató con una solución de fluoruro
de amonio (16 mg, 0,43 mmol) en agua (300 \mul). Después, la
mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 18 horas antes de dejar
enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y se
lavó con metanol:agua (2 ml; 1:1 en volumen) proporcionando el
producto del título en forma de un sólido incoloro.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6},
400 MHz) \delta: 0,89 (s, 3H), 0,90 (s, 3H), 2,54 (s, 2H), 2,63
(m, 2H), 2,89 (s 3H), 3,36 (s, 2H), 4,36-4,43 (m,
3H), 6,81 (d, 1H), 6,93-7,04 (m, 4H),
7,11-7,23 (m, 3H), 7,29-7,39 (m,
2H), 8,31 (m, 1H) ppm.
EM (electrospray) m/z 576 [M
- H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación 49 (0,075 mmol) se disolvió en
etanol (4 ml) y la solución se trató con una solución de fluoruro
de amonio (16 mg, 0,43 mmol) en agua (300 \mul). Después, la
mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 18 horas antes de dejar
enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y se
lavó con metanol:agua (2 ml; 1:1 en volumen) proporcionando el
producto del título en forma de un sólido incoloro.
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta:
0,95 (s, 3H), 0,96 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,60 (s,
2H), 2,66-2,70 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 3,45 (s, 2H),
4,25 (m, 2H), 4,46 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,98-7,21
(m, 8H), 8,32 (m, 1H) ppm.
EM (electrospray) m/z 552 [M
- H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la preparación 107 (157 mg, 0,21
mmol), formiato de amonio (66 mg, 1,0 mmol) y Pd al 20%/C (5 mg) se
disolvieron en etanol (10 ml) y la mezcla de reacción se calentó a
reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 50ºC, se
trató con una solución de fluoruro de amonio (40 mg, 1,0 mmol) en
agua (1 ml) y después se agitó a 50ºC durante 18 horas. La mezcla
de reacción se concentró a vacío y el residuo se fraccionó entre
acetato de etilo y solución de amoniaco 0,880. La fase orgánica se
desecó (sulfato magnésico) y se concentró a vacío. El residuo se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con
diclorometano:metanol:amoniaco 0,880 98:2:0 a 95:5:0,5 a 90:10:1
proporcionando el compuesto del título, 90 mg.
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta:
1,06 (t, 3H), 2,53-2,97 (m, 12H), 3,23 (m, 2H), 3,45
(m, 2H), 4,56 (m, 2H), 6,81 (m, 1H), 6,96-7,31 (m,
11H) ppm.
EM (IQPA) m/z 538 [M +
H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
79-81
Los siguientes compuestos, de la fórmula general
que se muestra a continuación, se prepararon por un método similar
al que se describe para el ejemplo 78 usando el material inicial de
amida apropiado.
A no ser que se indique lo contrario, todas las
reacciones se realizaron en atmósfera de nitrógeno.
TBDMS =
terc-butil(dimetil)sililo
IPA = alcohol isopropílico
THF = tetrahidrofurano
s = singlete
d = doblete
dd = doble doblete
t = triplete
q = cuartete
m = multiplete
bs = singlete ancho, por ejemplo NH u OH.
\vskip1.000000\baselineskip
La capacidad de los compuestos de la fórmula (1)
de actuar como agonistas potentes de \beta2 y por lo tanto de
mediar en la relajación de la musculatura lisa puede determinarse
midiendo el efecto de la estimulación de los receptores
adrenérgicos beta-2 sobre la contracción estimulada
por campo eléctrico en tiras de tráquea de cobaya.
Se sacrifican cobayas macho
Dunkin-Hartley (475-525 g) por
asfixia y desangramiento por la arteria femoral y se aísla la
tráquea. Se obtienen cuatro preparaciones de cada animal, iniciando
la disección inmediatamente por debajo de la laringe y extirpando
2,5 cm de longitud de la tráquea. El trozo de tráquea se abre
cortando el cartílago opuesto al músculo traqueal, después se
cortan secciones transversales de 3-4 anillos de
cartílago. Las preparaciones en tiras resultantes se suspenden en
baños de órganos de 5 ml usando hilos de algodón atados a las
bandas de cartílago superior e inferior. Las tiras se equilibran,
sin tensión, durante 20 minutos en un tampón de Krebs Ringer
modificado (Sigma K0507) que contiene indometacina 3 \muM (Sigma
I7378), guanetidina 10 \muM (Sigma G8520) y Atenolol 10 \muM
(Sigma A7655), se calientan a 37ºC y se gasean con O_{2} al
95%/CO_{2} al 5%, antes de aplicar una tensión inicial de 1 g. Se
dejan equilibrar las preparaciones durante otros
30-45 minutos, tiempo durante el cual se vuelven a
someter a tensión (de 1 g) dos veces con intervalos de 15 minutos.
Los cambios en la tensión se registran y controlan mediante
transductores isométricos estándar acoplados a un sistema de
recogida de datos (diseñado a medida en Pfizer). Después del
equilibrado con tensión, los tejidos se someten a estimulación por
campo eléctrico (EFS) usando los parámetros siguientes: series de
10 s cada 2 minutos, amplitud del pulso de 0,1 ms, 10 Hz y voltaje
justo máximo (25 voltios) de forma continua durante todo el
experimento. La EFS de los nervios colinérgicos posganglionares de
la tráquea produce contracciones monofásicas del músculo liso y se
registra la altura de la contracción. Los baños de órgano se
perfunden de forma constante con el tampón de Krebs Ringer descrito
anteriormente mediante un sistema de bomba peristáltica (caudal de
la bomba de 7,5 ml/minuto) durante todo el experimento, a excepción
de cuando se añade un agonista de beta-2 de acuerdo
con la presente invención, entonces se detiene la bomba durante el
tiempo de administración acumulativa al baño y se enciende de nuevo
cuando se alcanza una respuesta máxima para el periodo de
lavado.
Tras el equilibrado a la EFS, se detiene la
bomba peristáltica y las preparaciones se "ceban" con una dosis
única de isoprenalina 300 nM (Sigma I5627) para establecer una
respuesta máxima en términos de inhibición de la respuesta
contráctil a la EFS. Después se lava la isoprenalina durante un
periodo de 40 minutos. Tras el cebado y la recuperación por lavado,
se realiza una curva estándar de isoprenalina en todos los tejidos
(Curva 1 de isoprenalina) mediante una adición acumulativa, embolada
al baño usando incrementos semilogarítmicos de la concentración. El
intervalo de concentración que se usa es de
1^{e-9} a 1^{e}/3^{e-6} M. Al
final de la curva de isoprenalina, se vuelven a lavar las
preparaciones durante 40 minutos antes de comenzar una segunda
curva, bien con isoprenalina (como control interno) o con un
agonista de beta-2 de acuerdo con la presente
invención. Las respuestas a los agonistas de beta-2
se expresan en forma de inhibición porcentual de la respuesta a la
EFS. Los datos para el agonista de beta-2 se
normalizan expresando la inhibición en términos de porcentaje de la
inhibición máxima inducida por la isoprenalina en la Curva 1. El
valor de CE_{50} para el agonista de beta-2 de
acuerdo con la presente invención se refiere a la concentración de
compuesto necesaria para producir la mitad del efecto máximo. Los
datos para los agonistas de beta-2 de acuerdo con la
presente invención se expresan después en términos de potencia
relativa en función de la isoprenalina definida por la relación
entre (CE_{50} del agonista de beta-2)/(CE_{50}
de isoprenalina).
La actividad de agonista de
beta-2 de los compuestos de experimentación se
confirma usando el protocolo anterior, sin embargo, antes de
construir la curva del agonista de beta-2 de acuerdo
con la presente invención, las preparaciones se incuban previamente
(durante un mínimo de 45 minutos) con ICI 300 nM 118551 (un
antagonista selectivo de \beta_{2}) que produce, en el caso de
un efecto mediado por beta-2, un desplazamiento a la
derecha de la curva de respuesta del compuesto de
experimentación.
De acuerdo con otra alternativa, la potencia de
agonista para el receptor \beta2 de los compuestos de la fórmula
(1) puede determinarse también midiendo la concentración de un
compuesto de acuerdo con la presente invención necesario para
producir la mitad del efecto máximo (CE_{50}) para el receptor
\beta2.
Una solución madre 10 mM de DMSO (sulfóxido de
dimetilo) al 100% se diluye a la dosis máxima necesaria en DMSO al
4%. Esta dosis máxima se usa para construir una curva de dilución
semilogarítmica de 10 puntos, todos en DMSO al 4%. Se usó
isoprenalina (Sigma, I-5627) como patrón en todos
los experimentos y para los pocillos de control en cada placa. Los
datos se expresaron como respuesta porcentual a isoprenalina.
Se cultivaron células de CHO (ovario de hámster
chino) que expresaban el receptor adrenérgico \beta2 humano de
forma recombinante (de Kobilka et al, PNAS 84:
46-50, 1987 y Bouvier et al, Mol Pharmacol
33: 133-139 1988 CHOh\beta2) en medio MEM de
Dulbecco/NUT MIX F12 (Gibco, 21331-020) suplementado
con suero bovino fetal al 10% (Sigma, F4135, Lote 90K8404, fecha de
caducidad 09/04), glutamina 2 mM (Sigma, G7513), 500 \mug/ml de
geneticina (Sigma, G7034) y 10 \mug/ml de puromicina (Sigma,
P8833). Las células se sembraron proporcionando aproximadamente un
90% de confluencia para los experimentos.
Se transfirieron dosis de 25 \mul/pocillo de
cada compuesto a una AMPc-Flashplate® (NEN, SMP004B)
con DMSO al 1% como controles mínimos e isoprenalina 100 nM como
controles máximos. Esto se diluyó 1:2 añadiendo 25 \mul/pocillo
de PBS. Las células se tripsinizaron (al 0,25% Sigma, T4049), se
lavaron con PBS (Gibco, 14040-174) y se volvieron a
suspender en tampón de estimulación (NEN, SMP004B) proporcionando 1
x 10^{6} células de CHOhB2/ml. Los compuestos se incubaron con 50
\mul/pocillo de células durante 1 hora. Después se lisaron las
células mediante la adición de 100 \mul/pocillo de tampón de
detección (NEN, SMP004B) que contenía 0,18 \muCi/ml de
^{125}I-AMPc (NEN, NEX-130) y las
placas se incubaron a temperatura ambiente durante 2 horas más. La
cantidad de ^{125}I-AMPc unida a la Flashplate® se
cuantificó usando una Topcount NXT (Packard), con eficiencia de
recuento normal durante 1 minuto. Los datos de respuesta en función
de la dosis se expresaron en términos de actividad porcentual de
isoprenalina y se ajustaron usando un ajuste sigmoideo de cuatro
parámetros.
De este modo se observó que los compuestos de la
fórmula (1) de acuerdo con la presente invención que se ilustran en
los ejemplos 1 a 81 anteriores muestran una CE_{50} de \beta2
AMPc entre 0,02 nM y 1 nM.
La siguiente tabla ilustra la actividad de los
compuestos de la invención:
Claims (33)
1. Un compuesto de la fórmula general (1):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que el grupo
(CH_{2})_{n}-C(=O)Q^{1} está en
posición meta o para, R^{1} y R^{2} se seleccionan
independientemente de H y alquilo C_{1}-C_{4}, n
es 0, 1 ó 2 y Q^{1} es un grupo que se selecciona
de,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y un grupo
*-NR^{11}-Q^{2}-A, en el que p
es 1 ó 2, Q^{2} es un alquileno C_{1}-C_{4},
R^{11} es H o alquilo C_{1}-C_{4} y A es
piridilo, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, siendo
dicho cicloalquilo, que opcionalmente está puenteado por uno o más
átomos de carbono, tetrahidropiranilo, piperidinilo opcionalmente
sustituido con bencilo, tetrahidrotiopiranilo o un
grupo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes y se seleccionan
de H, alquilo C_{1}-C_{4}, OR^{8}, SR^{9},
halo, CN, CF_{3}, OCF_{3}, COOR^{9}, SO_{2}NR^{9}R^{10},
CONR^{9}R^{10}, NR^{9}R^{10}, NHCOR^{10} y
fenilo;
en los que R^{8} es alquilo
C_{1}-C_{4} y R^{9} y R^{10} son iguales o
diferentes y se seleccionan de H o alquilo
C_{1}-C_{4} y el * representa el punto de unión
al grupo carbonilo;
o, si fuera apropiado, sus sales y/o isómeros,
tautómeros, solvatos o variaciones isotópicas farmacéuticamente
aceptables.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que Q^{1} es
NH-Q^{2}-A, en el que Q^{2} es
CH_{2} y A es ciclohexilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo
opcionalmente sustituido con bencilo o naftilo.
\newpage
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que Q^{1} es
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que Q^{1} es un grupo
*-NH-Q^{2}-A, en el que Q^{2}
es un alquileno C_{1}-C_{4} y A es un grupo
en el que R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes y se seleccionan
de H, alquilo C_{1}-C_{4}, OR^{8}, SR^{9},
CN, halo, CF_{3}, OCF_{3}, SO_{2}NR^{9}R^{10},
CONR^{9}R^{10}, NR^{9}R^{10}, NHCOR^{10} y fenilo con la
condición de que al menos 2 de R^{3} a R^{7} sean iguales a
H;
en el que R^{8} es alquilo
C_{1}-C_{4} y R^{9} y R^{10} son iguales o
diferentes y se seleccionan de H o alquilo
C_{1}-C_{4}.
5. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 4 en el que Q^{2} es-CH_{2}-,
-(CH_{2})_{2}- o
-(CH_{2})_{3}.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
5 en el que Q^{2} es -CH_{2}-.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 4 a 6 en el que A es un grupo
en el que R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes y se seleccionan
de H, CH_{3}, OCH_{2}-CH_{3}, SCH_{3},
halo, CF_{3}, OCF_{3}, fenilo, dimetilamino, CN,
terc-butilo, con la condición de que al
menos 2 de R^{3} a R^{7} sean iguales a
H.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
7 en el que R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son
iguales o diferentes y se seleccionan de H, CH_{3}, Cl, F,
CF_{3}, con la condición de que al menos 2 de R^{3} a R^{7}
sean iguales a H.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 8, en el que R^{1} es H o alquilo
C_{1}-C_{4} y R^{2} es alquilo
C_{1}-C_{4}.
10. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 9, en el que R^{1} es H o CH_{3} y R^{2} es
CH_{3}.
11. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 10, en el que n es 1.
12. El estereoisómero (R,R) de un compuesto de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el grupo
(CH_{2})_{n}-C(=O)Q^{1} está en
posición meta.
14. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en
N-Bencil-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}-etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida,
2-(3-{2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-(4-metoxibencil)acetamida,
2-(3-{2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-(2-metoxibencil)acetamida,
N-(2-Etoxibencil)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]-fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida,
2-(3-{2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-(3-metoxibencil)acetamida,
2-(3-{2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-(4-metilbencil)acetamida,
2-(3-{2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-(2-metilbencil)acetamida,
2-(3-{2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-(3-metilbencil)acetamida,
N-(3,4-Dimetoxibencil)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida,
N-(2,4-Dimetoxibencil)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida,
N-(3,5-Dimetoxibencil)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida,
N-(4-Clorobencil)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida,
N-(2-Clorobencil)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida,
N-(3-Clorobencil)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida,
N-(4-Fluorobencil)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida,
N-(2,4-Diclorobencil)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida,
N-(3,4-Diclorobencil)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida,
N-(4-terc-Butilbencil)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida,
N-(2-Cloro-6-fluorobencil)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida,
N-(2,3-Dimetilbencil)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida,
N-(3,5-Diclorobencil)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida,
N-[3,5-bis(Trifluorometil)bencil]-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida,
N-(3,4-Dimetilbencil)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida,
N-(2,5-Diclorobencil)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)acetamida,
2-(3-{2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-(2-feniletil)acetamida,
2-(3-{2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-(3-fenilpropil)acetamida,
N-(2,3-Diclorobencil)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)acetamida,
N-(2,4-Dicloro-6-metilbencil)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida,
N-(Ciclohexilmetil)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida,
N-(2-Cloro-6-metilbencil)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida,
N-(2-Etoxibencil)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)acetamida,
N-(3,4-Dimetilbencil)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)acetamida,
N-(3,4-Diclorobencil)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)acetamida,
2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)-N-(3-fenilpropil)acetamida,
N-(Ciclohexilmetil)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)acetamida,
N-(2-Cloro-6-fluorobencil)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)acetamida,
N-(2-Cloro-4-fluorobencil)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)acetamida,
N-(3,5-Diclorobencil)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)acetamida,
2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)-N-[4-(trifluorometil)bencil]acetamida,
N-(2,5-Diclorobencil)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)acetamida,
N-[4-Fluoro-2-(trifluorometil)bencil]-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)acetamida,
N-[4-Fluoro-3-(trifluorometil)bencil]-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)acetamida,
N-[2-Fluoro-4-(trifluorometil)bencil]-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)acetamida,
N-(2,4-Dicloro-6-metilbencil)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)acetamida,
N-[4-Cloro-3-(trifluorometil)bencil]-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)acetamida,
N-[2-Cloro-5-(trifluorometil)bencil]-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)acetamida,
N-[3,5-bis(Trifluorometil)bencil]-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)acetamida,
N-[3-Fluoro-5-(trifluorometil)bencil]-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)acetamida,
N-(3,4-Diclorobencil)-2-(4-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida,
N-[2-Cloro-5-(trifluorometil)bencil]-2-(4-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida,
N-[4-Cloro-3-(trifluorometil)bencil]-2-(4-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida,
N-[3,5-bis(Trifluorometil)bencil]-2-(4-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida,
N-[3-Fluoro-5-(trifluorometil)bencil]-2-(4-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida,
N-[2-Fluoro-5-(trifluorometil)bencil]-2-(4-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida,
N-[4-Fluoro-2-(trifluorometil)bencil]-2-(4-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida,
N-[4-Fluoro-3-(trifluorometil)bencil]-2-(4-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida,
2-(4-{(2R)-2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)-N-(2-metoxibencil)acetamida,
N-(2-Etoxibencil)-2-(4-{(2R)-2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil}amino]propil}fenil)acetamida,
N-Bencil-2-(4-{(2R)-2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)acetamida,
2-(4-{(2R)-2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)-N-(3-fenilpropil)acetamida,
N-(2,3-Dihidro-1H-inden-2-il)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)acetamida,
2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)-N-(2-metoxibencil)acetamida,
N-Bencil-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)-acetamida,
2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)-N-(2-feniletil)acetamida,
2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)-N-(mesitilmetil)acetamida,
2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)-N-(2,3,6-triclorobencil}acetamida,
2-(3-{2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-[3-(trifluorometil)bencil]acetamida,
N-(2,3-Diclorobencil)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)acetamida,
N-(3-Cloro-4-metilbencil)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)acetamida,
2-(3-{2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-[2-(metiltio)bencil]acetamida,
2-(3-{2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-[4-(metiltio)bencil]acetamida,
2-(3-{2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)acetamida,
N-(Bifenil-2-ilmetil)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida,
2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)-N-(1-naftilmetil)acetamida,
2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)-N-(piridin-2-ilmetil)acetamida,
2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)-N-[4-(trifluorometoxi)bencil]acetamida,
N-(4-Cianobencil)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)acetamida,
N-[4-(Dimetilamino)bencil]-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)acetamida,
2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)-N-fenilacetamida,
N-(1-Bencilpiperidin-4-il)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)acetamida
y,
2-(3-{2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-(mesitilmetil)acetamida.
15.
N-Bencil-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fe-
nil)acetamida, o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable.
nil)acetamida, o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable.
16.
2-(3-{2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-(4-metoxibencil)acetamida,
o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable.
17.
2-(3-{2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-(4-metilbencil)acetamida,
o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable.
18.
N-(4-Clorobencil)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida,
o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable.
19.
N-(3,4-Diclorobencil)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida,
o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable.
20. Una composición farmacéutica que incluye un
compuesto de la fórmula (1) tal como se describe en una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 19 o sus sales, y/o isómeros,
tautómeros, solvatos o variaciones isotópicas farmacéuticamente
aceptables, junto con excipientes y/o aditivos farmacéuticamente
inocuos habituales.
21. Un compuesto de la fórmula (1) tal como se
describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 o sus
sales y/o isómeros, tautómeros, solvatos, variaciones isotópicas o
composiciones farmacéuticamente aceptables, para usar como
medicamento.
22. Un compuesto de la fórmula (1) tal como se
describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 o sus
sales y/o isómeros, tautómeros, solvatos, variaciones isotópicas o
composiciones farmacéuticamente aceptables, para usar en el
tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones en los que está
implicado el receptor \beta2.
23. Un compuesto de la fórmula (1) tal como se
describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 o sus
sales y/o isómeros, tautómeros, solvatos, variaciones isotópicas o
composiciones farmacéuticamente aceptables, para usar en el
tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones que se
seleccionan del grupo que consiste
en:
en:
\bullet asma de cualquier tipo, etiología o
patogénesis, en particular asma que es un miembro que se selecciona
del grupo que consiste en asma atópica, asma no atópica, asma
alérgica, asma bronquial atópica mediada por IgE, asma bronquial,
asma esencial, asma verdadera, asma intrínseca provocada por
alteraciones patofisiológicas, asma extrínseca provocada por
factores ambientales, asma esencial por causas desconocidas o no
aparentes, asma no atópica, asma bronquítica, asma enfisematosa,
asma inducida por el ejercicio, asma inducida por alérgenos, asma
inducida por aire frío, asma profesional, asma infecciosa provocada
por infección bacteriana, fúngica, por protozoos o vírica, asma no
alérgica, asma incipiente, síndrome de sibilancias en el niño y
bronquiolitis,
\bullet broncoconstricción crónica o aguda,
bronquitis crónica, obstrucción de las vías respiratorias menores y
enfisema,
\bullet enfermedades obstructivas o
inflamatorias de las vías respiratorias de cualquier tipo, etiología
o patogénesis, en particular una enfermedad obstructiva o
inflamatoria de las vías respiratorias que es un miembro que se
selecciona del grupo que consiste en neumonía eosinófila crónica,
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), EPOC que incluye
bronquitis crónica, enfisema pulmonar o disnea asociada o no
asociada a EPOC, EPOC que se caracteriza por obstrucción
irreversible, progresiva de las vías respiratorias, síndrome
disneico en el adulto (ARDS), exacerbación de la hiperactividad de
las vías respiratorias consiguiente a tratamiento con otros
fármacos y enfermedad de las vías respiratorias asociada a la
hipertensión pulmonar,
\bullet bronquitis de cualquier tipo,
etiología o patogénesis, en particular bronquitis que es un miembro
que se selecciona del grupo que consiste en bronquitis aguda,
bronquitis lanringotraqueal aguda, bronquitis araquídica,
bronquitis catarral, bronquitis pseudomembranosa, bronquitis seca,
bronquitis asmática infecciosa, bronquitis productiva, bronquitis
por estafilococos o estreptococos y bronquitis vesicular,
\bullet lesión pulmonar aguda,
\bullet bronquiectasia de cualquier tipo,
etiología o patogénesis, en particular bronquiectasia que es un
miembro que se selecciona del grupo que consiste en bronquiectasia
cilíndrica, bronquiectasia saculada, bronquiectasia fusiforme,
bronquiectasia capilar, bronquiectasia quística, bronquiectasia
seca y bronquiectasia folicular.
24. El uso de un compuesto de la fórmula (1)
tal como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
19 o sus sales y/o isómeros, tautómeros, solvatos o variaciones
isotópicas o composiciones farmacéuticamente aceptables, para la
fabricación de un fármaco que tiene una actividad de agonista de
\beta2.
25. El uso de un compuesto de la fórmula (1) tal
como se describe en la reivindicación 1 o sus sales y/o isómeros,
tautómeros, solvatos o variaciones isotópicas o composiciones
farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un fármaco
para el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones que se
seleccionan del grupo tal como se describe en la reivindicación
23.
26. Un proceso para la preparación de un
compuesto de la fórmula (1) de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 19, comprendiendo dicho proceso las etapas
siguientes:
(a) acoplar un ácido de la fórmula (2):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{1}, R^{2} y n son
tal como se definen en la reivindicación
1,
\newpage
con una amina de la fórmula
NH_{2}-Q^{2}-A (3),
en la que R^{3} a R^{6},
Q^{2} y A son tal como se definen en la reivindicación
1,
(b) aislar dicho compuesto de la fórmula
(1).
27. Un proceso para la preparación de un
compuesto de la fórmula (1) de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que R^{1} y R^{2} son metilo y n es 1, comprendiendo dicho
proceso las etapas siguientes
(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
(21)
en el que X es H, Li, K o Na y
potencialmente una base de amina orgánica u otra sal metálica, con
una amina adecuada de la fórmula NHR^{8}-
Q^{2}-A
(3)
en presencia de un agente de
acoplamiento convencional tal como hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
o diciclohexilcarbodiimida en un disolvente adecuado tal como
piridina, dimetilformamida y dimetilacetamida, opcionalmente en
presencia de una base orgánica y un aditivo para obtener dicho
compuesto de la fórmula
(1).
(b) aislar dicho compuesto de la fórmula
(1).
28. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
27 en el que dicho compuesto de la fórmula (21) se obtiene
hidrogenando un compuesto de la fórmula (22)
en el que X es H, Na, Li o K y
potencialmente una amina orgánica u otras sales metálicas en
presencia de un disolvente apropiado tal como metanol, IPA, THF y
agua y en presencia de un catalizador adecuado tal como hidróxido
de paladio sobre carbono o paladio sobre
carbono.
29. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
28 en el que dicho compuesto de la fórmula (22) se obtiene haciendo
reaccionar un compuesto de la fórmula (23)
con M-OH en el que
M se selecciona de Na, K o Li, opcionalmente en presencia de un
disolvente adecuado tal como propionitrilo, tetrahidrofurano o
dioxano.
30. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
29, en el que dicho compuesto de la fórmula (23) se obtiene
desprotegiendo un compuesto de la fórmula (24)
usando un agente de desprotección
tal como fluoruro de tetrabutilamonio, HF o trifluorhidrato de
trietilamina en presencia de un disolvente adecuado tal como
propionitrilo.
31. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
30 en el que dicho compuesto de la fórmula (24) se obtiene haciendo
reaccionar un compuesto de la fórmula
con un compuesto de la
fórmula
en presencia de un disolvente
adecuado tal como propionitrilo, THF, tolueno, acetato de etilo,
acetonitrilo, propionitrilo, dioxano, DMF, DMSO y opcionalmente en
presencia de una base tal como hidrogenocarbonato sódico,
hidrogenocarbonato potásico, base de Hünig o trietilamina, a una
temperatura entre 50ºC y 150ºC durante 12 a 36
horas.
32. Combinación de un compuesto de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 con
otro(s)
agente(s) terapéutico(s) que se selecciona(n) de:
agente(s) terapéutico(s) que se selecciona(n) de:
(a) inhibidores de
5-lipoxigenasa (5-LO) o antagonistas
de la proteína de activación de 5-lipooxigenasa
(FLAP),
(b) antagonistas de leucotrienos (LTRA) que
incluyen antagonistas de LTB_{4}, LTC_{4}, LTD_{4} y
LTE_{4},
(c) antagonistas de los receptores de histamina
que incluyen antagonistas de H1 y H3,
(d) agentes simpaticomiméticos vasoconstrictores
agonistas de los receptores adrenérgicos \alpha1 y \alpha2 para
uso descongestivo,
(e) antagonistas del receptor muscarínico M3 o
agentes anticolinérgicos,
(f) inhibidores de PDE, por ejemplo inhibidores
de PDE3, PDE4 y PDE5,
(g) teofilina,
(h) cromoglicato sódico,
(i) inhibidores de COX, tanto inhibidores no
selectivos como selectivos de COX-1 o
COX-2 (AINE),
(j) glucocorticoesteroides orales e inhalados,
tales como DAGR (agonistas disociados del receptor de
corticoides),
(k) anticuerpos monoclonales activos contra
entidades inflamatorias endógenas,
(l) agentes contra el factor de necrosis tumoral
(anti-TNF-\alpha),
(m) inhibidores de las moléculas de adhesión que
incluyen antagonistas de VLA-4,
(n) antagonistas de los receptores de quinina
B_{1} y B_{2},
(o) agentes inmunosupresores,
(p) inhibidores de metaloproteasas de matriz
(MMP),
(q) antagonistas de los receptores de
taquiquinina NK_{1}, NK_{2} y NK_{3},
(r) inhibidores de elastasa,
(s) agonistas del receptor de adenosina A2a,
(t) inhibidores de uroquinasa,
(u) compuestos que actúan sobre los receptores
de dopamina, por ejemplo agonistas de D2,
(v) moduladores de la ruta de NF\kappa\beta,
por ejemplo inhibidores de IKK,
(w) moduladores de las rutas de señalización de
las citoquinas, tales como inhibidores de p38 MAP quinasa, syk
quinasa o JAK quinasa,
(x) agentes que pueden clasificarse como
mucolíticos o antitusivos, e
(y) antibióticos.
33. Un compuesto de fórmula (2) o una sal del
mismo
en el que R1, R2 y N son tal como se define en
la reivindicación 1.
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