KR20060127073A - 질환 치료용 술폰아미드 유도체 - Google Patents

질환 치료용 술폰아미드 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 및 이러한 유도체의 제조 방법, 이의 제조에 사용되는 중간체 및 이를 함유하는 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다.
<화학식 1>
Figure 112006052202731-PCT00219
본 발명에 따른 화합물은 다수의 질환, 장애 및 상태, 특히 염증성, 알러지성 및 호흡기성 질환, 장애 및 상태의 치료에 유용하다.
술폰아미드 유도체, 염증성 질환, 알러지성 질환, 호흡기성 질환

Description

질환 치료용 술폰아미드 유도체 {SULFONAMIDE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF DISEASES}
본 발명은 하기 화학식 1의 β2 효능제, 및 상기 유도체의 제조 방법, 이를 함유한 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다.
Figure 112006052202731-PCT00001
상기 식 중, R1, R2, n 및 Q1은 하기에 나타낸 의미를 갖는다.
아드레날린 수용체는 대형 G-단백질 커플링된 수용체 수퍼-패밀리의 구성원이다. 아드레날린 수용체 서브패밀리는 α 및 β 서브패밀리로 나누어지며, β 서브패밀리는 3개 이상의 수용체 서브유형 β1, β2 및 β3으로 이루어진다. 이러한 수용체는 포유동물의 다양한 기관 및 장기의 조직에서 특이적인 발현 패턴을 나타낸다. β2 아드레날린성 (β2) 수용체는 주로 평활근 세포 (예를 들어, 맥관, 기관지, 자궁 또는 장내 평활근)에서 주로 발현되지만, β3 아드레날린성 수용체는 지방 조직에서 주로 발현되고 (따라서, β3 효능제는 비만 및 당뇨의 치료에 잠재적으로 유용할 수 있음), β1 아드레날린성 수용체는 심장 조직에서 주로 발현된다 (따라서, β1 효능제는 심장 자극제로서 주로 사용됨).
기도 질환의 병리생리 및 치료는 문헌에서 광범위하게 검토된 바 있고 (문헌 [Barnes, P.J. Chest, 1997, 111:2, pp 17S-26S] 및 [Bryan, S.A. et al, Expert Opinion on investigational drugs, 2000, 9:1, pp25-42] 참조), 따라서 단지 간단한 요약 만이 일부 배경 정보를 제공하기 위해 본원에 포함될 것이다.
글루코코르티코스테로이드, 항-류코트리엔, 테오필린, 크로몬, 항-콜린제 및 β2 효능제는 알러지성 및 비-알러지성 기도 질환, 예를 들어 천식 및 만성 폐색성 기도 질환 (COPD)을 치료하기 위해 현재 사용되는 약물 부류를 구성한다. 이러한 질환의 치료 지침은 단기 및 장기 둘다로 작용하는 흡입용 β2 효능제를 포함한다. 단기 작용의 신속 개시 β2 효능제는 기관지확장의 "구조(rescue)"를 위해 사용되지만, 장기 작용 형태는 지속적인 경감을 제공하고 유지 요법제로서 사용된다.
기관지확장은 기도 평활근 세포 상에 발현된 β2 아드레날린 수용체의 아고니즘(agonism)을 통해 매개되는 것으로서, 기도 평활근의 이완 및 이에 따른 기관지확장이 일어난다. 따라서, 기능성 길항제로서, β2 효능제는 류코트리엔 D4 (LTD4), 아세틸콜린, 브라디키닌, 프로스타글란딘, 히스타민 및 엔도텔린을 비롯한 모든 기관지확장제 성분의 작용을 방지하고 역행시킬 수 있다. β2 수용체가 기도 내에 매우 광범위하게 분포되어 있기 때문에, β2 효능제는 또한 천식에 작용하는 다른 유형의 세포에도 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, β2 효능제는 비만 세 포를 안정화시킬 수 있는 것으로 보고된 바 있다. 기관지확장 성분의 방출을 억제하는 것은 β2 효능제가 알러지원, 운동 및 찬 공기에 의해 유도되는 기관지수축을 차단하는 방법일 수 있다. 더욱이, β2 효능제는 인간 기도에서 콜린성 신경전달을 억제하여, 콜린성-역류성 기관지수축을 감소시킬 수 있다.
기도 이외에도, 또한 β2 아드레날린 수용체는 또한 다른 장기 및 조직에서도 발현되고, 따라서 본 발명에 기재된 것들과 같은 β2 효능제는 다른 질환, 예를 들어 이에 제한되지는 않지만, 신경계 질환, 조기 분만, 울혈성심부전, 우울증, 염증성 및 알러지성 피부 질환, 건선, 증식성 피부 질환, 녹내장, 및 낮은 위 산도에서 유리한 상태, 특히 위 궤양 및 소화 궤양의 치료에 사용될 수 있음이 입증된 바 있다.
그러나, 다수의 β2 효능제는 이들의 낮은 선택성, 또는 고도의 전신 노출에 의해 발생하고 기도 밖에서 발현되는 β2 아드레날린 수용체에서의 작용을 통해 주로 매개되는 부작용 (근진전, 빈맥, 심계항진, 불안정) 때문에 이들의 사용이 제한된다. 따라서, 이러한 부분에서 개선된 제제에 대한 필요성이 존재한다.
따라서, 예를 들어, 효능, 약동학 또는 작용 기간의 관점에서 적절한 약리학적 프로파일을 갖는 신규한 β2 효능제에 대한 필요성이 여전히 존재한다. 이러한 관계에서, 본 발명은 신규한 β2 효능제에 관한 것이다.
다양한 술폰아미드 유도체가 이미 개시된 바 있다. 예를 들어, WO02066250호는 β2에 대해 선택적인 하기 화학식의 β3 효능제로서 활성인 화합물을 개시한다.
Figure 112006052202731-PCT00002
상기 식 중, m은 2일 수 있고, R1은 H, OH 또는 NR5SO2R5 (R5는 H 또는 C1-C6 알킬임)일 수 있고, Z는 결합일 수 있고, R2는 H 또는 C1-C6 알킬일 수 있고, R4는 C1-C6 알킬일 수 있고, B는 페닐일 수 있고, Y는 C1-C6 알킬이고, A는 페닐일 수 있다.
WO02/000622호는 하기 화학식의 선택적인 β3 효능제를 개시한다.
Figure 112006052202731-PCT00003
상기 식 중, R1은 히드록시로 치환된 페닐, 및 알킬술포닐아미노일 수 있고, X1은 결합일 수 있고, R2는 수소일 수 있고, R3은 수소 또는 히드록시알킬이고, X2는 CH2일 수 있고, X3은 결합, O 또는 NH이고, R4는 시클릭 기이다.
다른 술폰아미드 유도체는 또한 US5,776,983호에 β3 효능제로서 개시되어 있다. 이들은 보다 구체적으로 하기 화학식의 것이다.
Figure 112006052202731-PCT00004
상기 식 중, R1은 CH3일 수 있고, R2는 OH일 수 있고, R6은 H일 수 있고, R3은 H 또는 알킬일 수 있고, R4는 H, 알킬일 수 있고, R5는 H일 수 있고, R5'는 C(O)NR6R6' (여기서, R6 및 R6'는 H 또는 저급 알킬일 수 있음)일 수 있다.
그러나, 상기 술폰아미드 유도체 중 어떠한 것도 β2-매개 질환 및(또는) 상태, 특히 알러지성 및 비-알러지성 기도 질환 또는 상기 언급된 바와 같은 다른 질환의 치료에 유효한 약물로서 사용될 수 있는 선택적인 β2 효능제 활성을 나타내지 않는다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 적절하다면 이들의 제약상 허용되는 염 및(또는) 이의 이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 동위원소성 변형물에 관한 것이다.
<화학식 1>
Figure 112006052202731-PCT00005
상기 식 중,
(CH2)n-C(=O)Q1 기는 메타 또는 파라 위치에 있고, R1 및 R2는 독립적으로 H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고, n은 0, 1 또는 2이고, Q1은
Figure 112006052202731-PCT00006
,
및 기 *-NR11-Q2-A로부터 선택되고, 여기서, p는 1 또는 2이고, Q2는 C1-C4 알킬렌이고, R11은 H 또는 C1-C4 알킬이고, A는 피리딜, C3-C10 시클로알킬 (상기 시클로알킬은 1개 이상, 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자에 의해 임의로 가교됨), 테트라히드로피라닐, 벤질로 임의 치환된 피페리디닐, 테트라히드로티오피라닐 또는
기
Figure 112006052202731-PCT00007
이며,
여기서, R3, R4, R5, R6 및 R7은 동일 또는 상이하고 H, C1-C4 알킬, OR8, SR9, 할로, CN, CF3, OCF3, COOR9, SO2NR9R10, CONR9R10, NR9R10, NHCOR10 및 페닐로부터 선택되고;
여기서, R8은 C1-C4 알킬이고, R9 및 R10은 동일 또는 상이하고 H 또는 C1-C4 알킬로부터 선택되고, *은 카르보닐 기로의 부착 지점을 나타낸다.
화학식 1의 화합물은, 특히 흡입 경로를 통해 투여되는 경우 우수한 효능을 나타내는 β2-매개 질환 및(또는) 상태의 치료에 특히 유용한 β2 수용체의 효능제이다.
상기 화학식 1에서, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알킬렌은 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 함유한 직쇄 또는 분지된 기를 나타낸다. 이들이 치환기를 수반하거나 또는 다른 라디칼, 예를 들어 O-(C1-C4)알킬 라디칼, S-(C1-C4)알킬 라디칼 등에서의 치환기로서 나타나는 경우에도, 이러한 정의가 적용된다. 적합한 (C1-C4)알킬 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸 등이 있다. 적합한 O-C1-C4 알킬 라디칼의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소-프로필옥시, n-부틸옥시, 이소-부틸옥시, sec-부틸옥시 및 tert-부틸옥시 등이 있다.
2개 이상의 탄소 원자가 1개 이상의 탄소 원자에 의해 임의로 브릿지된 C3-C10 시클로알킬에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸, 아다만틸, 비시클로[3.1.1]헵탄, 비시클로[2.2.1]헵탄, 비시클로[2.2.2]옥탄이 포함된다. 바람직한 시클로알킬 기는 시클로헥실 및 아다만틸이다.
마지막으로, 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로 이루어진 군으로부터 선택된 할로겐 원자, 특히 플루오로 또는 클로로를 나타낸다.
다음으로, 하기 구조에서와 같은, 페닐 기 상의 유리 결합은 페닐이 메타 또는 파라 위치에서 치환될 수 있음을 의미한다.
Figure 112006052202731-PCT00008
하기 화학식 1의 화합물은 하기 설명된 방법과 같은 통상의 절차를 이용하여 제조될 수 있다.
<화학식 1>
Figure 112006052202731-PCT00009
상기 식 중, 달리 언급되지 않는 한, R1, R2, Q1 및 n은 상기 화학식 1의 화합물에 대해 이전에 정의된 바와 같다.
화학식 1의 아미드 유도체는 하기 화학식 2의 산 또는 그의 염을 화학식 NHR11-Q2-A의 아민 (화학식 3), 하기 화학식 3' 또는 하기 화학식 3"의 아민과 커플링시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112006052202731-PCT00010
Figure 112006052202731-PCT00011
Figure 112006052202731-PCT00012
상기 커플링은 일반적으로 임으로는 촉매 (예를 들어, 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 또는 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸)의 존재하에 및 임의로는 3급 아민 염기 (예를 들어, N-메틸모르폴린, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민)의 존재하에 통상의 커플링제 (예를 들어, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 또는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드)를 사용하여 산 수용체로서의 과량의 상기 아민 중에서 수행된다. 상기 반응은 적합한 용매, 예를 들어 피리딘, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드, 디클로로메탄 또는 에틸 아세테이트 중에서 및 10℃ 내지 40℃ (실온)에서 1 내지 24 시간 동안 진행될 수 있다.
상기 아민 3, 3' 또는 3"는 상업적으로 구입가능하거나, 또는 상업적으로 구입가능한 물질로부터 당업자들에게 공지되어 있는 통상의 방법 (예를 들어, 환원, 산화, 알킬화, 전이금속-매개의 커플링, 보호, 탈보호 등)으로 제조될 수 있다.
화학식 2의 산은 상응하는 하기 화학식 4의 에스테르로부터 제조될 수 있다.
Figure 112006052202731-PCT00013
상기 식 중, Ra는 분자의 나머지 부분을 변형시키지 않으면서 에스테르로부터 산을 제조하기 위한, 당업자들에게 공지된 임의의 방법에 따른 적합한 산 보호기, 바람직하게는 (C1-C4)알킬 기 (메틸 및 에틸을 포함하나 이에 제한되지 않음)이다. 예를 들어, 에스테르는, 임의로는 용매 또는 용매 혼합물 (예를 들어, 물, 프로피오니트릴, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란/물) 중 20℃ 내지 100℃에서 1 내지 40 시간 동안 수성 산 또는 염기 (예를 들어, 염화수소, 수산화칼륨, 수산화나트륨 또는 수산화리튬)로 처리함으로써 가수분해시킬 수 있다.
상기 화학식 4의 에스테르는 하기 화학식 5의 아민과 하기 화학식 6의 브로마이드와의 반응에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112006052202731-PCT00014
Figure 112006052202731-PCT00015
상기 식 중, Ra 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
통상의 절차에서, 화학식 5의 아민은 임의로는 용매 또는 용매 혼합물 (예를 들어, 디메틸 술폭시드, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 프로피오니트릴, 아세토니트릴)의 존재하에, 임의로는 적합한 염기 (예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨)의 존재하에 80℃ 내지 120℃에서 12 내지 48 시간 동안 화학식 6의 브로마이드와 반응한다.
화학식 6의 브로마이드는 WO 02/06258호의 방법 (36면, 실시예 14a)에 따라 제조될 수 있다.
R1가 Me이고, R2이 H인 화학식 5의 아민은 상응하는 하기 화학식 7의 보호된 아민로부터 (R) 또는 (S) 거울상 이성질체로서 제조될 수 있다.
Figure 112006052202731-PCT00016
상기 식 중, Ra 및 n은 상기 정의된 바와 같고, Rb 및 Rc은 임의의 적합한 치환기로 나타내므로, HNRbRc는 키랄 아민 (예를 들어, Rb는 수소일 수 있고, Rc는 α-메틸벤질일 수 있음)이며, 단, N과 Rb 및 N과 Rc 사이의 결합은 화학식 5의 유리 아민을 얻기 위해 문헌 [T.W. GREENE, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981]에 기재된 것과 같은 질소 보호기 절단을 위한 표준 방법을 이용하여 쉽게 절단될 수 있다.
화학식 7의 아민은 화학식 HNRbRc의 아민과 하기 화학식 8의 케톤과의 반응에 의해 단일 부분입체이성질체로서 제조될 수 있다.
Figure 112006052202731-PCT00017
상기 식 중, Ra, Rb, Rc 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
통상의 절차에서, 화학식 8의 케톤과 화학식 HNRbRc의 아민과의 반응은 키랄 중간체를 생성하고, 이를 임의로는 건조제 (예를 들어, 분자 체, 황산마그네슘)의 존재하에 및 임의로는 산 촉매 (예를 들어, 아세트산)의 존재하에 적합한 환원제 (예를 들어, 화학식 NaCNBH3의 나트륨 시아노보로히드리드 또는 화학식 Na(OAc)3BH의 나트륨 트라아세톡시보로히드리드)에 의해 다시 환원시켜 화학식 7의 아민을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득한다. 상기 반응은 일반적으로 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄 중 20℃ 내지 80℃에서 3 내지 72 시간 동안 수행된다. 이어서 생성된 생성물을 히드로클로라이드 염으로 전환시키고 적합한 용매 또는 용매 혼합물 (예를 들어, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 디이소프로필 에테르 또는 디이소프로필 에테르/메탄올)로부터 선택적으로 결정화시켜 화학식 7의 화합물을 단일 부분입체이성질체로서 수득한다.
n=1인 화학식 8의 케톤은 하기 화학식 9의 아릴 할라이드와 에놀레이트 또는 에놀레이트 등가물과의 팔라듐 매개 커플링에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112006052202731-PCT00018
상기 식 중, Ra는 상기 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐 원자를 나타낸다.
통상의 절차에서, 화학식 9의 아릴 할라이드는 적합한 팔라듐 촉매 (화학식 Pd(OAc)2/P(o-Tol)3의 팔라듐 아세테이트/트리-오르토-톨릴포스핀)의 존재하에 비극성 용매 (예를 들어, 톨루엔, 벤젠, 헥산) 중에서 이소프레닐 아세테이트를 화학식 Bu3SnOMe의 트리-n-부틸주석 메톡시드로 처리함으로써 동일계내에서 생성된 주석 에놀레이트과 반응시킨다. 바람직하게는, 상기 반응은 80℃ 내지 110℃에서 6 내지 16 시간 동안 수행된다.
산으로부터 에스테르를 제조하기 위해, 분자의 나머지 부분을 변형시키지 않으면서 당업자들에게 공지된 임의의 방법에 따라 상응하는 하기 화학식 10의 산을 에스테르화하여 상기 화학식 9의 아릴 할라이드를 수득할 수 있다.
Figure 112006052202731-PCT00019
상기 식 중, Hal은 상기 정의된 바와 같다.
통상의 절차에서, 화학식 10의 산은 염화수소와 같은 산의 존재하에 10℃ 내지 40℃ (실온)에서 8 내지 16 시간 동안 화학식 RaOH의 알콜성 용매 (여기서, Ra는 상기 정의된 바와 같음)와 반응시킨다.
화학식 10의 산은 시판 제품이다.
화학식 5의 아민 (여기서, R1 = R2 = 알킬임)은 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112006052202731-PCT00020
상기 식 중, R1, R2 및 Ra는 상기 정의된 바와 같다.
통상의 절차에서, 화학식 11의 에스테르는 상기 기재된 방법을 이용하여 "활성화된" 알킬 (유기금속성 알킬, 예를 들어 R2MgBr, R2MgCl 또는 R2Li)과 반응하여 상응하는 화학식 12의 3차 알콜을 제공한다.
상기 화학식 12의 3차 알콜을 이어서 산 (예를 들어, 황산, 아세트산)의 존재하에 알킬 니트릴 (예를 들어, 아세토니트릴, 클로로아세토니트릴)로 처리하여 보호된 중간체를 얻고, 이를 다시 문헌에서 언급된 바와 같은 질소 보호기 절단을 위한 표준 방법을 이용하여 절단한다. 이어서, 생성된 아미노산을 본원에 기재된 방법으로 에스테르화하여 화학식 5의 아민을 수득한다.
별법으로, 화학식 5의 아민 (여기서, R1 = R2 = C1-C4 알킬이고, n=0임)은 하기 반응식에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112006052202731-PCT00021
상기 식 중, R1, R2 및 Ra는 상기 정의된 바와 같다.
통상의 절차에서, 화학식 13의 에스테르를 "활성화된" 알킬 (유기금속성 알 킬, 예를 들어 R2MgBr, R2MgCl 또는 R2Li)와 반응시켜 상기 기재된 방법을 이용하여 화학식 14의 상응하는 3차 알콜을 수득한다.
이어서, 상기 화학식 14의 3차 알콜을 산 (예를 들어, 황산, 아세트산)의 존재하에 알킬 니트릴 (예를 들어, 아세토니트릴, 클로로아세토니트릴)로 처리하여 보호된 중간체를 얻고, 이를 다시 문헌에 언급된 바와 같은 질소 보호기 절단을 위한 표준 방법을 이용하여 절단하여 화학식 15의 브로모 아민을 수득한다.
용매로서 RaOH (예를 들어, MeOH, EtOH)를 사용하는 일산화탄소 분위기하 승온 (100℃) 및 승압 (100 psi)에서, 생성된 화학식 15의 브로모 아민을 적합한 팔라듐 촉매 (예를 들어, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II))로 처리하여 화학식 5의 에스테르를 얻는다.
화학식 8의 케톤 (여기서, n=2임)은 하기 화학식 16의 알켄을 환원시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112006052202731-PCT00022
통상의 절차에서, 적합한 용매 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트) 중의 화학식 16의 올레핀 용액을 팔라듐 촉매 (예를 들어, 차콜 상의 10％ 팔라듐)으로 처리하고, 수소 분위기하에, 임의로는 승압 (예를 들어, 60 psi) 및 실온 내지 60℃에서 8 내지 24 시간 동안 교반하였다.
활성화된 올레핀을 하기 화학식 17의 아릴 할라이드와 팔라듐 매개 커플링시켜 상기 화학식 16의 알켄을 제조할 수 있다.
Figure 112006052202731-PCT00023
통상의 절차에서, 화학식 17의 아릴 할라이드는 적합한 용매 (예를 들어, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔) 중 적합한 팔라듐 촉매 (예를 들어, 화학식 Pd(PPh3)4의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 화학식 Pd(OAc)2/P(o-tol)3의 팔라듐 아세테이트/트리-오르토-톨릴포스핀 또는 화학식 dppfPdCl2의 (디페닐포스피노)페로세닐 팔라듐 클로라이드)의 존재하에, 임의로는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 40℃ 내지 110℃에서 8 내지 24 시간 동안 비닐 에스테르 (예를 들어, 메틸 아크릴레이트)와 커플링시킨다.
화학식 17의 케톤은 시판 제품이다.
화학식 5의 아민 (여기서, R1 및 R2는 둘다 H임)은 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112006052202731-PCT00024
상기 식 중, R1, R2 및 Ra는 상기 정의된 바와 같다.
통상의 절차에서, 화학식 18의 산은 우선 에스테르의 존재하에 상응하는 화학식 19의 알콜로 환원된다. 이는 아실 이미다졸 또는 혼합된 무수물의 형성 후 나트륨 보로히드리드 또는 다른 적합한 환원제를 사용한 환원에 의해 달성될 수 있다.
이어서, 상기 화학식 19의 1차 알콜을 이탈기, 예를 들어 메실레이트, 토실레이트, 브로마이드 또는 요오디드로 전환시키고 적절한 아민 친핵체로 치환시킨다. 바람직한 친핵체는 수소화 또는 트리페닐포스핀을 통해 1급 아민으로 환원될 수 있는 아지드 이온이다. 다른 친핵체로는 암모니아, 또는 추후의 알킬기 절단으로 아민을 공급하는 알킬아민, 예를 들어 벤질아민 또는 알릴아민이 포함될 수 있다.
통상의 절차에서, R1 및 R2가 둘다 메틸이고, n이 1인 화학식 1의 화합물은통상의 커플링제, 예를 들어 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드 로클로라이드 또는 디시클로헥실카르보디이미드의 존재하에 적합한 용매, 예를 들어 피리딘 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드 중, 임의로는 유기 염기 (예를 들어, 휘니그 염기) 및 첨가제 (예를 들어, 1-히드록시벤조트리아졸)의 존재하에 하기 화학식 21의 화합물을 화학식 NHR8-Q2-A)의 적합한 아민 (화학식 3), 하기 화학식 3' 또는 화학식 3"의 아민과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 수득함으로써 제조할 수 있다.
Figure 112006052202731-PCT00025
상기 식 중, X는 H, Li, K 또는 Na 및 유기 아민 염기 또는 다른 금속 염이다.
<화학식 3'>
Figure 112006052202731-PCT00026
<화학식 3">
Figure 112006052202731-PCT00027
<화학식 1>
Figure 112006052202731-PCT00028
상기 식 중, R1 및 R2는 메틸이고, n은 1이다.
상기 화학식 21의 화합물은 적합한 용매, 예를 들어 메탄올, IPA, THF 및 물의 존재하에 및 적합한 촉매, 예를 들어 탄소 상의 수산화팔라듐 또는 탄소 상의 팔라듐의 존재하에 하기 화학식 22의 화합물을 수소화시킴으로써 수득될 수 있다.
Figure 112006052202731-PCT00029
상기 식 중, X는 H, Na, Li 또는 K 및 잠재적으로 유기 아민 또는 다른 금속 염이다.
상기 화학식 22의 화합물은 임의로는 적합한 용매, 예를 들어 프로피오니트릴, 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 바람직하게는 프로피오니트릴의 존재하에 하기 화학식 23의 화합물을 M-OH (여기서, M은 Li, Na 또는 K로부터 선택됨)와 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
Figure 112006052202731-PCT00030
상기 화학식 23의 화합물은 적합한 용매, 예를 들어 프로피오니트릴의 존재하에 탈보호제, 예를 들어 테트라부틸암모늄 플루오라이드, HF 또는 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드를 사용하여 하기 화학식 24의 화합물을 탈보호시킴으로써 수득될 수 있다.
Figure 112006052202731-PCT00031
상기 화학식 24의 화합물은 적합한 용매, 예를 들어 프로피오니트릴, THF, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 디옥산, DMF, DMSO의 존재하에 및 임의로는 염기, 예를 들어 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 휘니그 염기 또는 트리에틸아민의 존재하에 50℃ 내지 150℃에서 12 내지 36 시간 동안 화학식
Figure 112006052202731-PCT00032
의 화합물을 화학식
Figure 112006052202731-PCT00033
의 화합물과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
화학식 1의 화합물의 제조 방법에 기재된 상기 단계의 일부를 위해, 반응하기 원하지 않는 잠재적인 반응성 관능기를 보호하고 결국 상기 보호기를 절단하는 것이 필수적일 수 있다. 이러한 경우, 임의의 혼화성 보호 라디칼을 사용할 수 있다. 특히, 문헌 [T.W. GREENE, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981] 또는 문헌 [P. J. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, 1994]에 기재된 바와 같은 보호 및 탈보호 방법을 이용할 수 있다.
모든 상기 반응, 및 상기 방법에 사용된 신규 출발 물질의 제법은 통상적이고, 이들의 수행 또는 제조를 위한 적절한 시약 및 반응 조건, 및 목적 생성물의 단리 절차는 상기 언급된 문헌 및 본원의 실시예 및 제조예를 참조하여 당업자들에게 공지될 것이다.
또한, 화학식 1의 화합물 및 이들의 제조를 위한 중간체는 다양한 공지된 방법, 예를 들어 결정화 또는 크로마토그래피에 따라 정제될 수 있다.
바람직하게는, Q1은 기 *-NH-Q2-A이고, 여기서, Q2는 CH2이고, A는 시클로헥실, 테트라히드로티오피라닐, 벤질로 임의 치환된 피페리디닐, 또는 나프틸이다.
바람직하게는, Q1은
Figure 112006052202731-PCT00034
이고,
여기서, R3, R4, R5 및 R6은 H이다.
바람직하게는, Q1은 기 *-NH-Q2-A이고, 여기서, Q2는 C1-C4 알킬렌이고, A는 하기 기이다.
Figure 112006052202731-PCT00035
상기 식 중, R3, R4, R5, R6 및 R7은 동일 또는 상이하고 H, C1-C4 알킬, OR8, SR9, CN, 할로, CF3, OCF3, SO2NR9R10, CONR9R10, NR9R10, NHCOR10 및 페닐로부터 선택되며, 단 R3 내지 R7 중 2개 이상은 H이고;
여기서, R8은 C1-C4 알킬이고, R9 및 R10은 동일 또는 상이하고 H 또는 C1-C4 알킬로부터 선택된다.
보다 바람직하게는, Q1는 기 *-NH-Q2-A이며, 여기서 Q2는 -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3- , 바람직하게는 -CH2-이고, A는 하기 기이다.
Figure 112006052202731-PCT00036
상기 식 중, R3, R4, R5, R6 및 R7은 동일 또는 상이하고 H, CH3, OCH2-CH3, SCH3, 할로, CF3, OCF3, 페닐, 디메틸아미노, CN, tert-부틸로부터 선택되며, 단, R3 내지 R7 중 2개 이상은 H이다.
보다 바람직하게는, Q1은 기 *-NH-Q2-A이며, 여기서 Q2는 -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3- , 바람직하게는 -CH2-이고, A는 하기 기이다.
Figure 112006052202731-PCT00037
상기 식 중, R3, R4, R5, R6 및 R7은 동일 또는 상이하고, H, CH3, Cl, F, CF3으로부터 선택되며, 단, R3 내지 R7 중 2개 이상은 H이다.
상기 화합물의 군에서, 하기 치환기가 특히 바람직하다.
R1은 H 또는 C1-C4 알킬이고, R2는 C1-C4 알킬이다. 보다 바람직하게는, R1은 H 또는 CH3이고, R2는 CH3이다.
n은 1, 2 또는 3이다. 보다 바람직하게는 n은 1이다.
R1은 H이고, R2는 CH3이고, n은 1이다.
R1은 CH3이고, R2는 CH3이고, n은 1이다.
실시예에 기재된 바와 같은 하기의 화학식 1의 화합물, 즉
N-벤질-2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드,
2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)-N-(4-메톡시벤질)아세트아미드
2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)-N-(2-메톡시벤질)아세트아미드,
N-(2-에톡시벤질)-2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드,
2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)-N-(3-메톡시벤질)아세트아미드,
2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)-N-(4-메틸벤질)아세트아미드,
2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)-N-(2-메틸벤질)아세트아미드,
2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에 틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)-N-(3-메틸벤질)아세트아미드,
N-(3,4-디메톡시벤질)-2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드,
N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드,
N-(3,5-디메톡시벤질)-2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드,
N-(4-클로로벤질)-2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드,
N-(2-클로로벤질)-2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드,
N-(3-클로로벤질)-2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드,
N-(4-플루오로벤질)-2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드,
N-(2,4-디클로로벤질)-2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드,
N-(3,4-디클로로벤질)-2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드,
N-(4-tert-부틸벤질)-2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술 포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드,
N-(2-클로로-6-플루오로벤질)-2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드,
N-(2,3-디메틸벤질)-2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드,
N-(3,5-디클로로벤질)-2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드,
N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드,
N-(3,4-디메틸벤질)-2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드,
N-(2,5-디클로로벤질)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)아세트아미드,
2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)-N-(2-페닐에틸)아세트아미드,
2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)-N-(3-페닐프로필)아세트아미드,
N-(2,3-디클로로벤질)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)아세트아미드,
N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3- [(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드,
N-(시클로헥실메틸)-2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드,
N-(2-클로로-6-메틸벤질)-2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드,
N-(2-에톡시벤질)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)아세트아미드,
N-(3,4-디메틸벤질)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)아세트아미드,
N-(3,4-디클로로벤질)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)아세트아미드,
2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)-N-(3-페닐프로필)아세트아미드,
N-(시클로헥실메틸)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)아세트아미드,
N-(2-클로로-6-플루오로벤질)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)아세트아미드,
N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)아세트아미드,
N-(3,5-디클로로벤질)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[( 메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)아세트아미드,
2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)-N-[4-(트리플루오로메틸)벤질]아세트아미드,
N-(2,5-디클로로벤질)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)아세트아미드,
N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질]-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)아세트아미드,
N-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질]-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)아세트아미드,
N-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질]-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)아세트아미드,
N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)아세트아미드,
N-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질]-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)아세트아미드,
N-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤질]-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)아세트아미드,
N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)아세트아미드,
N-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질]-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)아세트아미드,
N-(3,4-디클로로벤질)-2-(4-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드,
N-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤질]-2-(4-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드,
N-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질]-2-(4-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드,
N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-2-(4-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드,
N-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질]-2-(4-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드,
N-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질]-2-(4-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미 드,
N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질]-2-(4-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드,
N-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질]-2-(4-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드,
2-(4-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)-N-(2-메톡시벤질)아세트아미드,
N-(2-에톡시벤질)-2-(4-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)아세트아미드,
N-벤질-2-(4-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)아세트아미드,
2-(4-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)-N-(3-페닐프로필)아세트아미드,
N-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)아세트아미드,
2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)-N-(2-메톡시벤질)아세트아미드,
N-벤질-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미 노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)아세트아미드,
2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)-N-(2-페닐에틸)아세트아미드,
2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)-N-(메시틸메틸)아세트아미드,
2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)-N-(2,3,6-트리클로로벤질)아세트아미드,
2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)-N-[3-(트리플루오로메틸)벤질]아세트아미드,
N-(2,3-디클로로벤질)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)아세트아미드,
N-(3-클로로-4-메틸벤질)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)아세트아미드,
2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)-N-[2-(메틸티오)벤질]아세트아미드,
2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)-N-[4-(메틸티오)벤질]아세트아미드,
2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)-N-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아세트아미드,
N-(비페닐-2-일메틸)-2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술 포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드,
2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)-N-(1-나프틸메틸)아세트아미드,
2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)-N-(피리딘-2-일메틸)아세트아미드,
2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)-N-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아세트아미드,
N-(4-시아노벤질)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)아세트아미드,
N-[4-(디메틸아미노)벤질]-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)아세트아미드,
2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)-N-페닐아세트아미드,
N-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)아세트아미드 및
2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)-N-(메시틸메틸)아세트아미드
가 특히 바람직하다.
본 발명의 한 측면에 따라서, (CH2)n-C(=O)Q1 기가 메타 위치에 있는 화학식 1의 화합물이 일반적으로 바람직하다.
화학식 1의 화합물의 제약상 허용되는 염은 그의 산 부가염 및 염기 염을 포함한다.
적합한 산 부가염은 비독성염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 그 예로는 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트, 히드로클로라이드/클로라이드, 히드로브로마이드/브로마이드, 히드로요오디드/요오디드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/이수소 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 토실레이트 트리플루오로아세테이트 및 크시나포에이트 염이 포함된다.
적합한 염기 염은 비독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 그 예로는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글리신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염이 포함된다.
산 및 염기의 헤미염(Hemisalt), 예를 들어, 헤미술페이트 및 헤미칼슘 염이 또한 형성될 수 있다.
적합한 염에 대한 검토를 위해, 문헌 ["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, germany, 2002)]를 참조한다.
화학식 1의 화합물의 제약상 허용되는 염은
(i) 화학식 1의 화합물을 바람직한 산 또는 염기와 반응시킴으로써 제조하는 방법;
(ii) 화학식 1의 화합물의 적합한 전구체로부터 산- 또는 염기-불안정한 보호기를 제거함으로써 또는 적합한 시클릭 전구체, 예를 들어, 락톤 또는 락탐을 바람직한 산 또는 염기를 사용하여 개환함으로써 제조하는 방법; 또는
(iii) 적절한 산 또는 염기를 사용하는 반응에 의해 화학식 1의 화합물의 하나의 염을 다른 것으로 전환시킴으로써 또는 적합한 이온 교환 컬럼을 이용하여 제조하는 방법
의 3가지 방법 중 하나 이상의 방법으로 제조될 수 있다.
상기 3가지 반응 모두는 전형적으로 용액 중에서 수행된다. 생성된 염은 침전시켜 여과로 수집할 수 있거나, 또는 용매를 증발시킴으로써 회수할 수 있다. 생성된 염 중의 이온화도는 완전히 이온화되는 정도부터 거의 이온화되지 않는 정도까지 다양할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비용매화된 형태 및 용매화된 형태 둘다로 존재할 수 있다. 용어 '용매화물'은 본 발명의 화합물 및 화학양론적 양의 하나 이상의 제약상 허용되는 용매 분자, 예를 들어, 에탄올을 포함하는 분자 착물을 설명하기 위해 본원에 사용된다. 용어 '수화물'은 상기 용매가 물인 경우에 사용된다.
클레트레이트(clathrate), 약물-숙주 포접 착물과 같은 착물이 본 발명의 범주에 포함되고, 여기서 상기 언급된 용매화물과 달리, 약물 및 숙주는 화학양론 또는 비-화학양론적 양으로 존재한다. 또한, 화학양론 또는 비-화학양론적 양일 수 있는 2종 이상의 유기 및(또는) 무기 성분을 함유한 약물의 착물도 포함된다. 생성된 착물은 이온화, 부분 이온화 또는 비이온화될 수 있다. 이러한 착물에 대한 검토를 위해, 문헌 [J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (Au gust 1975)]를 참조한다.
이하, 화학식 1의 화합물에 대한 모든 언급은 이의 염, 용매화물 및 착물, 및 이의 염의 용매화물 및 착물에 대한 언급도 포함한다.
본 발명의 화합물은 모든 다형체 및 그의 결정 습성을 비롯한 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물, 이하 정의되는 바와 같은 그의 전구약물 및 이성질체 (광학, 기하 및 호변이성질성 이성질체 포함), 및 동위원소-표지된 화학식 1의 화합물을 포함한다.
나타낸 바와 같이, 소위 화학식 1의 화합물의 '전구약물'도 또한 본 발명의 범주에 속한다. 따라서, 그 자체로 약리학적 활성을 거의 갖지 않거나 전혀 갖지 않는 화학식 1의 화합물의 특정 유도체는 신체 내 또는 신체 위에 투여되는 경우, 예를 들어 가수분해성 절단에 의해 목적하는 활성을 갖는 화학식 1의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유도체를 '전구약물'이라 지칭한다. 전구약물 사용에 대한 추가 정보는 문헌 ['Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella)] 및 ['Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ed. E. B Roche, American Pharmaceutical Association)]에서 찾아볼 수 있다.
본 발명에 따른 전구약물은, 예를 들어, 화학식 1의 화합물에 존재하는 적절한 관능기를 당업자들에게 '프로-잔기'로 공지된 특정 잔기로 치환함으로써, 예를 들어, 문헌 ["Design of Prodrugs" by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)]에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
본 발명에 다른 전구약물의 일부 예로는
(i) 화학식 1의 화합물이 카르복실산 관능기 (-COOH)를 함유하는 경우에는, 이 화합물의 에스테르, 예를 들어, 화학식 1의 화합물의 카르복실산 관능기의 수소가 (C1-C8)알킬로 치환된 화합물;
(ii) 화학식 1의 화합물이 알콜 관능기 (-OH)를 함유하는 경우에는, 이 화합물의 에스테르, 예를 들어, 화학식 1의 화합물의 알콜 관능기의 수소가 (C1-C6)알카노일옥시메틸로 치환된 화합물; 및
(iii) 화학식 1의 화합물이 1급 또는 2급 아미노 관능기 (-NH2 또는 -NHR, 여기서 R ≠ H임)를 함유하는 경우에는, 이 화합물의 아미드, 예를 들어, 화학식 1의 화합물의 아미노 관능기 중 하나 또는 둘다의 수소가 경우에 따라 (C1-C10)알카노일로 치환될 수 있는 것인 화합물
이 포함된다.
상기 예 및 다른 전구약물 유형의 예에 따른 치환기의 추가 예는 상기 참고문헌에서 발견할 수 있다.
추가로, 특정 화학식 1의 화합물은 그자체로 다른 화학식 1의 화합물의 전구약물로서 작용할 수 있다.
또한, 화학식 1의 화합물의 대사물, 즉 약물 투여시 생체내에서 형성되는 화합물도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 발명에 따른 대사물의 일부예로는
(i) 화학식 1의 화합물이 메틸 기를 함유하는 경우에는, 그의 히드록시메틸 유도체 (-CH3 → -CH2OH):
(ii) 화학식 1의 화합물이 알콕시 기를 함유하는 경우에는, 그의 히드록시 유도체 (-OR → -OH);
(iii) 화학식 1의 화합물이 3급 아미노 기를 함유하는 경우에는, 그의 2급 아미노 유도체 (-NR1R2 → -NHR1 또는 -NHR2);
(iv) 화학식 1의 화합물이 2급 아미노 기를 함유하는 경우에는, 그의 1급 아민의 유도체 (-NHR1 → -NH2);
(v) 화학식 1의 화합물이 페닐 잔기를 함유하는 경우에는, 그의 페놀 유도체 (-Ph → -PhOH); 및
(vi) 화학식 1의 화합물이 아미드 기를 함유하는 경우에는, 그의 카르복실산 유도체 (-CONH2 → COOH)
가 포함된다.
1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유한 화학식 1의 화합물은 2개 이상의 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 화학식 1의 화합물이 알케닐 또는 알케닐렌 기를 함유하는 경우, 기하학적 시스/트랜스 (또는 Z/E) 이성질체가 가능하다. 구조 이성질체가 낮은 에너지 장벽을 통해 서로전환가능한 경우, 호변이성질체성 이성체 ('호변이성체')가 발생할 수 있다. 이것은, 예를 들어, 이미노, 케토 또는 옥심 기를 함유한 화학식 1의 화합물에서는 양성자 호변이성체의 형태, 또는 방향족 잔기를 함유한 화합물에서는 소위 원자가 호변이성체의 형태를 취할 수 있다. 이로써 단일 화합물은 한가지 유형 이상의 이성체를 나타낼 수 있다.
하나 이상의 유형의 이성체를 나타내는 화합물, 및 1종 이상의 이의 혼합물을 비롯한, 화학식 1의 화합물의 모든 입체이성질체, 기하 이성질체 및 호변이성질체 형태는 본 발명의 범주에 포함된다. 또한, 카운터 이온이 광학 활성인 산 부가염 또는 염기 염, 예를 들어, d-락테이트 또는 l-라이신, 또는 라세믹, 예를 들어, dl-타르트레이트 또는 dl-아르기닌도 포함된다.
시스/트랜스 이성질체는 당업계에 공지된 통상의 기술, 예를 들어, 크로마토그래피 및 분별 결정화로 분리될 수 있다.
개별 거울상 이성질체의 제조/단리를 위한 통상의 기술에는 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는, 예를 들어, 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 이용한 라세미체 (또는, 염 또는 유도체의 라세미체)의 분할이 포함된다.
별법으로, 라세미체 (또는 라세미 전구체)는 적합한 광학 활성 화합물, 예를 들어, 알콜, 또는 산성 또는 염기성 잔기을 함유한 화학식 1의 화합물의 경우에는 산 또는 염기, 예를 들어 타르타르산 또는 1-페닐에틸아민과 반응할 수 있다. 생성된 부분입체이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및(또는) 분별 결정화에 의해 분리될 수 있고, 하나 또는 둘다의 부분입체이성질체는 당업자들에 공지된 방법으로 상응하는 순수한 거울상 이성질체(들)로 전환될 수 있다.
본 발명의 키랄 화합물 (및 그의 키랄 전구체)는 이소프로판올 0 내지 50 부피％, 전형적으로 2 내지 20 부피％, 및 알킬아민 0 내지 5 부피％, 전형적으로 디에틸아민 0.1 부피％를 함유한 탄화수소 (전형적으로, 헵탄 또는 헥산)로 이루지는 이동상을 갖는 비대칭 수지 상의 크로마토그래피 (전형적으로 HPLC)를 이용하여 거울상 이성질체적으로-풍부한 형태로 얻어질 수 있다. 용출액을 농축하여 풍부 혼합물을 수득한다.
입체이성질체성 집성체는 당업자들에게 공지된 통상의 기술로 분리될 수 있다 (예를 들어, 문헌 ["Stereochemistry of Organic Compounds" by E. L. Eliel (Wiley, New York, 1994)] 참조).
본 발명의 한 측면에 따라, 하기 화학식의 (R,R)-입체이성질체 (여기서, R1은 수소이고, R2는 C1-C4 알킬, 바람직하게는 메틸이고, n 및 Q1는 상기 정의된 바와 같음)가 일반적으로 바람직하다.
Figure 112006052202731-PCT00038
본 발명은 하나 이상의 원자가 동일 원자 번호를 갖지만 천연적으로 우세한 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 치환된 모든 제약상 허용되는 동위원소-표지된 화학식 1의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물에서의 포합에 적합한 동위원소의 예로는 수소의 동위원소, 예를 들어 2H 및 3H, 탄소의 동위원소, 예를 들어 11C, 13C 및 14C, 염소의 동위원소, 예를 들어 36Cl, 불소의 동위원소, 예를 들어 18F, 요오드의 동위원소, 예를 들어 123I 및 125I, 질소의 동위원소, 예를 들어 13N 및 15N, 산소의 동위원소, 예를 들어 15O, 17O 및 18O, 인의 동위원소, 예를 들어 32P, 및 황의 동위원소, 예를 들어 35S가 포함된다.
특정 동위원소-표지된 화학식 1의 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소를 혼입시킨 화합물은 약물 및(또는) 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C가 이들의 혼입 용이성 및 용이한 검출 수단의 관점에서 이러한 목적에 특히 유용하다.
중수소, 즉 2H와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 보다 큰 대사 안정성 으로 야기되는 특정 치료 이점, 예를 들어 생체내 반감기의 증가 또는 투여 요구량의 감소를 제공하므로, 일부 환경에서 바람직할 수 있다.
양전자 방사 동위원소, 예를 들어 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은 기질 수용체 점유 검사를 위한 양전자 단층 촬영 (PET) 연구에 유용할 수 있다.
동위원소-표지된 화학식 1의 화합물은 일반적으로 당업자들에게 공지된 통상의 기술로 제조될 수 있거나, 또는 이미 사용되고 있는 표지되지 않은 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 하기의 실시예 및 제조예에 기재된 것들과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화 용매가 동윈원소적으로 치환된, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO일 수 있는 것들을 포함한다.
화학식 1의 화합물, 이들의 제약상 허용되는 염 및(또는) 유도 형태는 유용한 제약상 활성 화합물이고, 이들은 β2 수용체가 포함되거나 이 수용체의 아고니즘이 잇점을 유도할 수 있는 다수의 장애, 특히 알러지성 및 비-알러지성 기도 질환, 그러나 또한 이에 제한되지 않지만 신경계 질환, 조기 분만, 울혈성심부전, 우울증, 염증성 및 알러지성 피부 질환, 건선, 증식성 피부 질환, 녹내장, 및 위의 낮은 산도에서 유리한 상태, 특히 위 궤양 및 소화 궤양과 같은 다른 질환의 치료 및 예방에 적합하다.
제약 용도로 의도되는 본 발명의 화합물은 결정질 또는 무정형 제제로서 투여될 수 있다. 이들은 침전, 결정화, 동결 건조, 분무 건조 또는 증발 건조와 같 은 방법에 의해, 예를 들어 고형 플러그, 산제 또는 필름형으로 수득될 수 있다. 마이크로파 또는 무선 주파수 건조가 상기 목적을 위해 사용될 수 있다.
이들은 단독으로 또는 본 발명의 하나 이상의 다른 약물과 함께, 또는 하나 이상의 다른 화합물과 함께 (또는 임의의 조합물로서) 투여될 수 있다. 일반적으로 이들은 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 회합된 제제로서 투여될 것이다. 용어 "부형제"는 본 발명에서 본 발명의 화합물(들) 이외의 임의의 성분을 기재하기 위해 사용된다. 부형제의 선택은 특정 투여 방법, 용해도 및 안정성에 대한 부형제의 효과, 및 투여 형태의 성질과 같은 인자에 따라 광범위할 것이다.
본 발명의 화합물의 전달에 적합한 제약 조성물 및 이들의 제조 방법은 당업자들에게 매우 명백할 것이다. 이러한 조성물 및 이들의 제조 방법은, 예를 들어, 문헌 ['Remington's Pharmaceutical Sciences', 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)]에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 화합물은 혈류, 근육 또는 내장 장기에 직접 투여될 수도 있다. 비경구 투여용으로 적합한 수단은 정맥내, 동맥내, 복강내, 경막내, 뇌실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내 및 피하 수단을 포함한다. 비경구 투여용으로 적합한 장치는 (미세니들을 비롯한) 니들 주사기, 니들이 없는 주사기 및 주입 기술을 포함한다.
비경구용 제제는 전형적으로 염, 탄수화물 및 완충제 (바람직하게는 pH 3 내지 9)과 같은 부형제를 함유할 수 있는 수용액이지만, 일부 적용에 있어서, 이들은 멸균 비수성 용액으로서 또는 적합한 비히클, 예를 들어 멸균된 피로젠-무함유수와 함께 사용되는 건조된 형태로서 제제화되는 것이 더욱 적합할 수 있다.
예를 들어, 동결건조에 의한 멸균 조건하에서 비경구 제제의 제조는 당업자들에게 공지된 표준 제약 기술을 이용하여 용이하게 달성될 수 있다.
비경구 용액제의 제조에 사용되는 화학식 1의 화합물의 용해도는 적절한 제제화 기술을 이용하여, 예를 들어 용해도-증진제의 혼입에 의해 증가될 수 있다.
비경구 투여용 제제는 즉시 방출형 및(또는) 개질 방출형으로 제제화될 수 있다. 개질 방출 제제로는 지연-, 지속-, 펄스(pulsed)-, 제어-, 표적- 및 프로그램-방출이 포함된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 활성 화합물의 개질 방출을 제공하는 이식된 저장소로서 투여용 고형, 반고형, 또는 요변성 액상으로 제형화될 수 있다. 이러한 제형의 예로는 약물-코팅된 스텐트(stent) 및 폴리(dl-락트-코글리콜)산 (PGLA) 미소구가 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 피부 또는 점막에 국소적으로, 즉 피부 또는 경피적으로 투여될 수 있다. 이러한 목적을 위한 전형적인 제제로는 겔제, 히드로겔제, 로션제, 용액제, 크림제, 연고제, 분진용 산제, 드리레싱, 발포체, 필름제, 피부 패치, 웨어퍼, 임플란트, 스폰지, 섬유, 붕대 및 미세에멀젼제가 포함된다. 리포좀이 또한 사용될 수 있다. 전형적인 담체로는 알콜, 물, 광유, 액상 바세린, 백색 바세린, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜이 포함된다. 침투 증진제가 혼입될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 by Finnin and Morgan (October 1999)] 참조).
국소 투여를 위한 다른 수단으로는 전기천공, 이온영동, 음파영동, 초음파영 동 및 미세니들 또는 니들이 없는 (예를 들어, 파우더젝트(Powderject)™, 바이오젝트(Bioject)™ 등) 주사에 의한 전달이 포함된다.
국소 투여용 제제는 즉시 및(또는) 개질 방출되도록 제제화될 수 있다. 개질 방출 제제로는 지연-, 지속-, 펄스-, 제어-, 표적- 및 프로그램-방출이 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 비내로 또는 흡입에 의해 투여될 수 있는데, 전형적으로는 건조 산제 흡입기로부터의 건조 산제의 형태로 (단독으로, 또는 예를 들어, 락토스와의 건조 블랜드 중의 혼합물로서, 또는 혼합된 성분 입자, 예를 들어, 포스파티딜콜린과 같은 인지질과 혼합된 성분 입자로서) 투여되거나, 또는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판과같은 적합한 추진체를 사용하거나 또는 사용하지 않는 가압 용기, 펌프, 분무, 세분화기 (바람직하게는 미세 미스트를 제조하기 위한 전기수력학을 이용하는 세분화기) 또는 네블라이저(nebuliser)로부터의 에어로졸 분무로서 투여될 수 있다. 비내 사용을 위해, 산제는 생체점착제, 예를 들어, 키토산 또는 시클로덱스트린을 포함할 수 있다.
가압 용기, 펌프, 분무, 세분화기 또는 네블라이저는, 예를 들어, 활성 성분의 분산, 용매화 또는 연장 방출을 위한 적합한 에탄올, 수성 에탄올 또는 대체 제제, 용매로서의 추진체(들), 및 소르비탄 트리올레에이트, 올레산 또는 올리고아세트산과 같은 선택적인 계면활성제를 포함하는 본 발명의 화합물(들)의 용액제 또는 현탁액제를 함유한다.
건조 산제 또는 현탁액 제제의 사용 전에, 약물 제제를 흡입에 의한 전달에 적합한 크기 (전형적으로 5 미크론 미만)로 미세화시킨다. 이는 임의의 적절한 분쇄 방법, 예를 들어 스피랄 제트 밀링(spiral jet milling), 유동층 제트 밀링, 나노 입자 형성을 위한 초임계 유체 가공, 고압 균질화 또는 분무 건조에 의해 달성될 수 있다.
흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐제 (예를 들어, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스로부터 제조됨), 발포제 및 카트리지는 본 발명의 화합물의 분말 믹스, 적합한 분말 기재, 예를 들어 락토스 또는 전분, 및 성능 개질제, 예를 들어 l-류신, 만니톨 또는 스테아르산마그네슘을 함유하도록 제제화될 수 있다. 락토스는 무수물 또는 일수화물 형태일 수 있으며, 일수화물이 바람직하다. 다른 적합한 부형제로는 덱스트란, 글루코스, 말토스, 소르비톨, 자일리톨, 프룩토스, 수크로스 및 트레할로스가 포함된다.
전기수력학을 이용하여 미세 미스트를 생성하기 위한 세분화기용으로 적합한 용액 제제는 1회 가동 당 1 ㎍ 내지 20 mg의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있고, 가동 부피는 1 ㎕ 내지 100 ㎕로 다양할 수 있다. 전형적인 제제는 화학식 1의 화합물, 프로필렌 글리콜, 멸균수, 에탄올 및 염화나트륨을 함유할 수 있다. 프로필렌 글리콜 대신 사용될 수 있는 대체 용매로는 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
적합한 향미제, 예를 들어 멘톨 및 레보멘톨, 또는 감미제, 예를 들어 사카린 또는 사카린 나트륨은 흡입/비내 투여용으로 의도되는 본 발명의 제제에 첨가될 수 있다.
흡입/비내 투여용 제제는, 예를 들어, PGLA를 사용하여 즉시 및(또는) 개질 방출형으로 제제화될 수 있다. 개질 방출 제제로는 지연-, 지속-, 펄스-, 제어-, 표적- 및 프로그램-방출이 포함된다.
건조 산제 흡입기 및 에어로졸의 경우, 투여량 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브에 의해 결정될 수 있다. 본 발명에 따른 단위는 전형적으로 0.001 mg 내지 10 mg의 화학식 1의 화합물을 함유한, 계량된 투여량 또는 "퍼프(puff)"를 투여하기 위해 준비된다. 전체 일일 투여량은 전형적으로 0.001 mg 내지 40 mg일 것이고, 이는 단일 투여량으로 또는 보다 일반적으로 하루동안 분할된 투여량으로 투여될 수 있다.
화학식 1의 화합물은 흡입에 의한 투여용으로 특히 적합하다.
본 발명의 화합물은 직장 또는 질내로, 예를 들어, 좌약제, 페서리(pessary) 또는 관장제의 형태로 투여될 수 있다. 코코아 버터는 전통적인 좌약 기재이지만, 다양한 대체물이 적절하게 사용될 수 있다.
직장/질내 투여용 제제는 즉시 및(또는) 개질 방출용으로 제제화될 수 있다. 개질 방출 제제로는 지연-, 지속-, 펄스-, 제어-, 표적- 및 프로그램-방출이 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 눈 또는 귀에 직접적으로, 전형적으로 등장성의 pH-조정된 멸균 염수 중 미세화된 현탁액제 또는 용액제의 소적 형태로 투여될 수 있다. 눈 및 귀 투여용으로 적합한 다른 제제로는 연고제, 생체분해성 (예를 들 어, 흡수성 겔 스폰지, 콜라겐) 및 비-생체분해성 (예를 들어, 실리콘) 임플란트, 웨이퍼, 렌즈 및 미립자, 또는 소낭성 시스템, 예를 들어 니오좀 또는 리포좀이 포함된다. 중합체, 예를 들어 가교 폴리아크릴산, 폴리비닐알콜, 히알루론산, 셀룰로스성 중합체, 예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스 또는 메틸 셀룰로스, 또는 헤테로폴리다당류 중합체, 예를 들어, 젤란 검은 보존제, 예를 들어 벤즈알코늄 클로라이드와 함께 혼입될 수 있다. 이러한 제제는 또한 이온영동에 의해 전달될 수 있다.
눈/귀 투여용 제제는 즉시 및(또는) 개질 방출용으로 제제화될 수 있다. 개질 방출 제제로는 지연-, 지속-, 펄스-, 제어-, 표적- 및 프로그램-방출이 포함된다.
본 발명의 화합물은 가용성 거대분자 본체, 예를 들어 시클로덱스트린 및 그의 적합한 유도체, 또는 폴리에틸렌 글리콜-함유 중합체와 배합되어 상기 언급된 임의의 투여 방식에 사용하기 위해 이들의 용해도, 용해 속도, 미각-차폐, 생체이용률 및(또는) 안정성을 개선할 수 있다.
약물-시클로덱스트린 착물은, 예를 들어, 일반적으로 대부분의 투여 형태 및 투여 경로에 유용한 것으로 밝혀졌다. 포접 및 비-포접 착물 둘다가 사용될 수 있다. 약물과의 직접 착물화에 대한 대안으로서, 시클로덱스트린은 보조 첨가제, 즉 담체, 희석제 또는 용해제로서 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해 알파-, 베타- 및 감마-시클로덱스트린이 가장 일반적으로 사용되고, 그 예는 국제 특허 출원 WO 91/11172호, WO 94/02518호 및 WO 98/55148호에서 발견될 수 있다.
예를 들어, 특정 질환 또는 상태의 치료 목적을 위해 활성 화합물의 조합물을 투여하는 것이 바람직할 수 있는 한, 2종 이상의 제약 조성물 (이중, 1종 이상의 조성물은 본 발명에 따른 화합물 함유함)이 조성물 공동투여용으로 적합한 키트의 형태로 편리하게 조합될 수 있음은 본 발명의 범주내에 있는 것이다.
따라서, 본 발명의 키트는 2종 이상의 개별 제약 조성물 (이중, 1종 이상의 조성물은 본 발명에 따른 화합물 함유함), 및 상기 조성물을 개별적으로 유지하는 수단 (예를 들어, 용기, 분할된 병 또는 분할된 호일 포켓)을 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐제 등의 패키징을 위해 사용된 익숙한 발포제 팩이다.
개별 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하는 경우 또는 개별 조성물에 대해 또다른 개별 조성물을 적정하는 경우, 본 발명의 키트는 상이한 투여 형태 (예를 들어 비경구 형태)의 투여에 대해에 특히 적합하다. 편의를 주기 위해, 키트는 전형적으로 투여 지침을 포함하고, 소위 기억 보조장치와 함께 제공될 수 있다.
인간 환자에게 투여하기 위해, 본 발명의 화합물의 총 일일 투여량은 물론 투여 방법에 따라 전형적으로 0.001 mg 내지 5000 mg이다. 예를 들어, 정맥내 일일 투여량으로는 단지 0.001 mg 내지 40 mg이 요구된다. 전체 일일 투여량은 단일 또는 분할된 투여량으로 투여될 수 있고, 의사의 판단에 따라 상기 주어진 전형적인 범위를 벗어날 수도 있다.
이러한 투여량은 체중이 약 65 kg 내지 70 kg인 평균적인 인간 대상체를 기초로 한 것이다. 의사는 대상체의 체중이 상기 범위 밖에 있는 경우, 예를 들어 유아 및 노인에 대한 투여량을 용이하게 결정할 수 있을 것이다.
확실하게 하기 위해, 본원에서의 "치료"에 대한 언급은 치유, 경감 및 예방 치료에 대한 언급을 포함한다.
본 발명의 또다른 실시양태에 따라서, 화학식 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 유도 형태 또는 조성물은 또한 환자에게 공동투여하고자 하는 1종 이상의 추가 치료제와의 조합물로서 일부의 특히 목적하는 치료 목적 결과 (예를 들어 이에 제한되지는 않지만 (i) 기관지수축, (ii) 염증, (iii) 알러지, (iv) 조직 파괴, (v) 호흡곤란, 기침과 같은 신호 및 증상을 비롯한 병리생리적으로-관련된 질환 진행의 치료)를 얻는데 사용될 수 있다. 제2 및 그 이상의 추가 치료제는 또한 화학식 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 유도 형태 또는 조성물, 또는 당업계에 공지된 1종 이상의 β2 효능제일 수 있다. 보다 전형적으로, 제2 및 그 이상의 치료제는 상이한 부류의 치료제로부터 선택될 것이다.
본원에 사용되는 바와 같이, 화학식 1의 화합물과 1종 이상의 다른 치료제에 대한 용어 "공동-투여", "공동-투여된" 및 "~와 함께"는
* 화학식 1의 화합물(들)과 치료제(들)의 이러한 조합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 동시 투여 (화학식 1의 화합물(들)과 치료제(들)의 이러한 조합물의 성분들을 함께 단일 투여 형태로 제제화하여 상기 성분들이 치료를 필요로 하는 환자에게 실질적으로 동시에 방출되는 경우),
* 화학식 1의 화합물(들)과 치료제(들)의 이러한 조합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 실질적으로 동시 투여 (화학식 1의 화합물(들)과 치료제(들)의 이러한 조합물의 성분들을 서로 분리된 별도의 투여 형태로 제제화하여 치료를 필요로 하 는 환자에게 실질적으로 동시에 투여하지만, 상기 성분들이 상기 환자에게 실질적으로 동시에 방출되는 경우),
* 화학식 1의 화합물(들)과 치료제(들)의 이러한 조합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 순차 투여 (화학식 1의 화합물(들)과 치료제(들)의 이러한 조합물의 성분들을 서로 분리된 별도의 투여 형태로 제제화하여 각 투여 간에 유의한 시간 간격을 두고 치료를 필요로 하는 환자에게 연속적인 시간에 투여하지만, 상기 성분들이 상기 환자에게 실질적으로 상이한 시간에 방출되는 경우), 및
* 화학식 1의 화합물(들)과 치료제(들)의 이러한 조합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 순차 투여 (화학식 1의 화합물(들)과 치료제(들)의 이러한 조합물의 성분들을 함께 단일 투여 형태로 제제화하여 상기 성분들을 제어 방식으로 방출하지만, 상기 성분들이 상기 환자에게 동일 및(또는) 상이한 시점에 동시에, 연속적으로 및(또는) 겹치게 투여되는 경우)
하는 것을 의미하고, 이를 나타내고 포함하며, 여기서, 각 부분은 동일 또는 상이한 경로로 투여될 수 있다.
화학식 1의 화합물(들), 그의 제약상 허용되는 염, 유도 형태 또는 조성물과 함께 사용될 수 있는 다른 치료제의 적합한 예로는,
(a) 5-리폭시게나제 (5-LO) 억제제 또는 5-리폭시게나제 활성화 단백질 (FLAP) 길항제,
(b) LTB4, LTC4, LTD4 및 LTE4의 길항제를 비롯한 류코트리엔 길항제 (LTRA),
(c) H1 및 H3 길항제를 비롯한 히스타민 수용체 길항제,
(d) 충혈제거제 용도를 위한 α1- 및 α2-아드레날린 수용체 효능제 혈관수축제 교감신경흥분제,
(e) 무스카린성 M3 수용체 길항제 또는 항콜린제,
(f) PDE3, PDE4 및 PDE5 억제제 등의 PDE 억제제,
(g) 테오필린,
(h) 나트륨 크로모글리케이트,
(i) 비선택성 및 선택성 COX-1 또는 COX-2 억제제 둘다의 COX 억제제 (NSAID),
(j) DAGR (코르티코이드 수용체의 해리된 효능제)과 같은 경구 또는 흡입용 글루코코르티코스테로이드,
(k) 내재성 염증성 실체에 대해 활성인 모노클로날 항체,
(l) 항종양 괴사 인자 (항-TNF-α) 제제,
(m) VLA-4 길항제를 비롯한 접합 분자 억제제,
(n) 키닌(Kinin)-B1- 및 B2-수용체 길항제,
(o) 면역저해제,
(p) 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP)의 억제제,
(q) 타치키닌(Tachykinin) NK1, NK2 및 NK3 수용체 길항제,
(r) 엘라스타제 억제제,
(s) 아데노신 A2a 수용체 효능제,
(t) 우로키나제의 억제제,
(u) D2 효능제 등의 도파민 수용체에 대해 작용하는 화합물,
(v) IKK 억제제 등의 NFκβ 경로 조절제,
(w) p38 MAP 키나제, syk 키나제 또는 JAK 키나제 억제제와 같은 사이토킨 신호전달 경로 조절제,
(x) 점액용해제 또는 진해제로서 분류될 수 있는 제제, 및
(y) 항생제
가 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따라서, 화학식 1의 화합물과
- H3 길항제,
- 무스카린성 M3 수용체 길항제,
- PDE4 억제제,
- 글루코코르티코스테로이드,
- 아데노신 A2a 수용체 효능제,
- p38 MAP 키나제 또는 syk 키나제와 같은 사이토킨 신호전달 경로의 조절제, 예를 들어, 또는
- LTB4, LTC4, LTD4 및 LTE4의 길항제를 비롯한 류코트리엔 길항제 (LTRA)
와의 조합물이 보다 바람직하다.
본 발명에 따라서, 화학식 1의 화합물과
- 글루코코르티코스테로이드, 특히 감소된 전신 부작용을 갖는 흡입용 글루코코르티코스테로이드, 예를 들어 프레드니손, 프레드니솔론, 플루니솔리드, 트리암시놀론, 아세토니드, 베클로메타손, 디프로피오네이트, 부데소니드, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드 및 모메타손 푸로에이트, 또는
- 무스카린성 M3 수용체 길항제 또는 항콜린제, 예를 들어 특히 이프라트로퓸 염, 즉 브로마이드, 티오트로퓸 염, 즉 브로마이드, 옥시트로퓸 염, 즉 브로마이드, 페렌제핀 및 텔레제핀
과의 조합물이 더욱 바람직하다.
본원에서 치료에 대한 모든 언급은 치유, 경감 및 예방 치료를 포함하는 것으로 여겨진다. 이후, 상기 기재는 투여될 수 있는 화학식 1의 화합물에 대한 치료 분야에 관련된다.
화학식 1의 화합물은 β2 수용체와 상호작용하는 능력을 가지고, 이에 따라, β2 수용체가 모든 포유동물의 생리에 작용한다는 필수적인 역할 때문에 하기 추가로 기재되는 바와 같은 광범위한 치료 분야를 갖는다.
따라서, 본 발명의 추가 측면은 β2 수용체가 관련된 질환, 장애 및 상태의 치료에 사용하기 위한, 화학식 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 유도 형태 또는 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 또한
* 모든 유형, 병인 또는 발병의 천식, 특히 아토피성 천식, 비아토피성 천식, 알러지성 천식, 아토피성 기관지 IgE-매개 천식, 기관지 천식, 특발성 천식, 진성 천식, 병리생리적 교란에 의해 발병하는 내인성 천식, 환경 인자에 의해 발병하는 외인성 천식, 미공지 또는 불명확한 원인의 특발성 천식, 비아토피성 천식, 기관지염성 천식, 기종성 천식, 운동-유도성 천식, 알러지원 유도성 천식, 냉기 유도성 천식, 직업성 천식, 박테리아, 진균, 원생동물 또는 바이러스 감염에 의해 발병하는 감염성 천식, 비-알러지성 천식, 초기 천식, 유아 호흡곤란 증후군 및 세기관지염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 천식,
* 만성 또는 급성 기관지수축, 만성 기관지염, 소기도 폐쇄 및 폐기종,
* 모든 유형, 병인 또는 발병의 폐색성 또는 염증성 기도 질환, 특히 만성 호산구성 폐렴, 만성 폐색성 폐 질환 (COPD), 만성 기관지염을 포함하는 COPD, COPD와 연관되거나 또는 연관되지 않은 폐기종 또는 호흡곤란, 비가역성, 진행성 기도 폐색을 특징으로 하는 COPD, 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 다른 약물 요법으로 인한 기도 과민반응의 악화, 및 폐 고혈압과 연관된 기도 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 폐색성 또는 염증성 기도 질환,
* 모든 유형, 병인 또는 발병의 기관지염, 특히 급성 기관지염, 급성 후두기관성 기관지염, 아라킨산 기관지염, 카타르성 기관지염, 크루프성 기관지염, 건성 기관지염, 천식성 기관지염, 증식성 기관지염, 포도상구균성 또는 연쇄상구균성 기관지염 및 폐포성 기관지염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기관지염,
* 급성 폐 손상,
* 모든 유형, 병인 또는 발병의 기관지확장증, 특히 원주 기관지확장증, 소낭 기관지확장증, 방추형 기관지확장증, 모세관 기관지확장증, 포낭 기관지확장증, 건성 기관지확장증 및 여포성 기관지확장증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기관지확장증
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환, 장애 및 상태의 치료에 사용하기 위한 화학식 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 유도 형태 또는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 또한 β2 효능제 활성을 갖는 약물의 제조를 위한 화학식 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 유도 형태 또는 조성물의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 β2-매개의 질환 및(또는) 상태, 특히 상기 열거된 질환 및(또는) 상태의 치료를 위한 약물 제조를 위한 화학식 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 유도 형태 또는 조성물의 용도에 관한 것이다.
결론적으로, 본 발명은 유효량의 화학식 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 유도 형태 또는 조성물로 인간을 비롯한 포유동물을 치료하기 위한 특히 관심있는 방법을 제공한다. 특히 바람직하게는, 본 발명은 유효량의 화학식 1의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 및(또는) 유도 형태를 인간을 비롯한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 β2-매개의 질환 및(또는) 상태, 특히 상기 열거된 질환 및(또는) 상태를 치료하기 위한 특히 관심있는 방법을 제공한다.
하기 실시예는 화학식 1의 화합물의 제조예를 설명한다.
제조예 1: 메틸 [3-(2-옥소프로필)페닐]아세테이트
Figure 112006052202731-PCT00039
트리부틸주석 메톡시드 (28.3 ml, 98 mmol), 메틸 (3-브로모페닐)아세테이트 (WO 95/27692호, pg. 16, 예를 들어 5a) (15.0 g, 65.0 mmol), 이소프로페닐 아세테이트 (10.8 ml, 98.0 mmol), 팔라듐(II)아세테이트 (750 mg, 3.30 mmol) 및 트리-오르토-톨릴포스핀 (2.0 g, 6.5 mmol)을 100℃에서 질소하에 5 시간 동안 톨루엔 (75 ml) 중에서 함께 교반하였다. 냉각시킨 후에, 반응물을 에틸 아세테이트 (150 ml) 및 4M 수성 칼륨 플루오라이드 용액 (90 ml)으로 희석하고, 15 분 동안 교반하였다. 혼합물을 아르보셀(Arbocel)®을 통해 여과하고, 유기 상을 분리하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 디에틸 에테르:펜탄 (0:100 내지 25:75에 이어 디클로로메탄으로 변경)으로 용출하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 12.6 g을 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112006052202731-PCT00040
제조예 2: 메틸 [3-((2R)-2-{[(1R)-1-페닐에틸]아미노}프로필)페닐]아세테이트 히드로클로라이드
Figure 112006052202731-PCT00041
디클로로메탄 (400 ml) 중 제조예 1의 케톤 (8.5 g, 41.2 mmol), (R)-α-메틸 벤질아민 (4.8 ml, 37.2 mmol), 나트륨 트라아세톡시보로히드리드 (11.6 g, 56 mmol) 및 아세트산 (2.2 ml, 38 mmol)의 용액을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨 (200 ml)을 첨가함으로써 반응 혼합물을 켄칭하고, 비등이 그칠 때까지 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄 (100 ml)으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조시키고 (황산마그네슘), 진공하에 농축하였다. 디클로로메탄:메탄올:0.880 암모니아 (99:1:0.1에서 95:5:0.5로 변경)로 용출하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 부분입체이성질체의 4:1 혼합물 (주로 R,R) 8.71 g을 담황색 오일로서 수득하였다. 메탄올 중 염화수소의 1M 용액 (40 ml, 40 mmol)으로 처리한 다음, 디이소프로필에테르:메탄올 혼합물로부터 3회 결정화하여 표제 화합물 5.68 g을 무색 결정질 고체로서 수득하였다.
제조예 3: 메틸 {3-[(2R)-2-아미노프로필]페닐}아세테이트
Figure 112006052202731-PCT00042
메탄올 (50 ml) 중 제조예 2의 아민 (7.69 g, 22 mmol)과 암모늄 포르메이트 (6.94 g, 110 mmol)의 용액을 차콜 상의 20％ 수산화팔라듐 (2.00 g)의 존재하에서 75℃로 가열하였다. 90분 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아르보셀®을 통해 여과하고, 그 여액을 진공하에 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄 (100 ml) 및 0.880 암모니아 (100 ml)에 분배하고, 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 디클로로메탄 (100 ml)으로 추출하고, 합친 유기 추출물을 건조시키고 (황산마그네슘), 진공하에 농축하여 표제 화합물 4.78 g을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112006052202731-PCT00043
제조예 4: N-{2-(벤질옥시)-5-[(1R)-2-브로모-1-히드록시에틸]페닐}메탄술폰아미드
Figure 112006052202731-PCT00044
디클로로메탄 (300 ml) 중 (1R)-1-[3-아미노-4-(벤질옥시)페닐]-2-브로모에탄올 (문헌 [Org. Process Research and Development, 1998, 2, 96]) (30.8 g, 95.6 mmol)의 용액을 피리딘 (9.3 ml, 115 mmol)으로 처리하였다. 생성된 용액을 5℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 (10 ml) 중 메탄술포닐 클로라이드 (7.8 ml, 100.7 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 5℃에서 추가 30 분 동안 교반한 다음, 16 시간에 걸쳐 실온으로 점차 가온시켰다. 반응 혼합물을 2N 염산 (110 ml)으로 세척하고, 유기 상을 분리하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 용매를 진공하에 제거하여 오렌지색 오일을 얻었다. 잔사를 고온 톨루엔 (100 ml)으로부터 결정화하여 표제 화합물 33.7 g을 담핑크색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006052202731-PCT00045
제조예 5: N-[2-(벤질옥시)-5-((1R)-2-브로모-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)페닐]메탄술폰아미드
Figure 112006052202731-PCT00046
N,N-디메틸포름아미드 (125 ml) 중 제조예 4의 브로마이드 (21.5 g, 53.7 mmol)의 용액을 이미다졸 (4.16 g, 75.2 mmol) 및 tert-부틸(디메틸)실릴클로라이드 (9.73 g, 64.5 mmol)로 처리하고, 생성된 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하도록 두었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ml)로 희석하고, 물 (2 x 100 ml)로 세척하였다. 수성 상을 합치고, 에틸 아세테이트 (100 ml)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 2N 염산 (100 ml)으로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 진공하에 감소시켰다. 잔사를 펜탄:에틸 아세테이트 (200 ml, 1:1 부피) 중에 현탁시키고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 추가 펜탄:에틸 아세테이트 (200 ml, 1:1 부피)로 연화처리하고, 생성된 고체를 여과해 내고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물 23.7 g을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006052202731-PCT00047
제조예 5의 제법에 대한 대체 방법:
제조예 4의 브로마이드 (10 g, 24.98 mmol)의 용액을 DCM (20 ml, 2 ml/g) 중에 용해시킨 다음, 이미다졸 (4.58 g, 37.47 mmol, 1.5 당량)에 이어 TBDMSiCl (5.27 g, 34.97 mmol, 1.4 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류까지 가열한 다음, 30℃로 냉각시켰다. 혼합물을 이소프로필 아세테이트 (80 ml, 8 ml/g)로 희석한 다음, 2M HCl (50, 5 ml/g)로 켄칭하고, 10 분 동안 격렬하게 교반하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 물 (50 ml, 5 ml/g)로 세척하였다. 이어서, 유기 상의 부피를 감압하의 45℃에서 25 내지 30 ml로 감소시켰다. 이어서, 용액을 실온으로 냉각시키고, 현탁액을 빠르게 형성시키고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 헵탄 (20 ml, 2 ml/g)을 10 분에 걸쳐 첨가하고, 그 현탁액을 5 내지 10℃로 냉각시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 여과하고, 여과지 상에서 헵탄 (2 X 10 ml)으로 세척하였다. 생성된 여과 케이크를 진공 오븐 중 50℃에서 12 시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (11.05 g, 86％ 수율).
Figure 112006052202731-PCT00048
제조예 6: 메틸 (3-{(2R)-2-[((2R)-2-{4-(벤질옥시)-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)아미노]프로필}페닐)아세테이트
Figure 112006052202731-PCT00049
제조예 3의 아민 (4.2 g, 20.2 mmol)을 디클로로메탄 (20 ml) 중에 용해시키고, 제조예 5의 브로마이드 (8.0 g, 15.6 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 90℃로 16 시간 동안 가열하였다 (용매를 증발시킴). 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ml)로 희석하고, 1M 수성 수산화나트륨 (30 ml)으로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 진공하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트:펜탄 (1:1에서 3:2로 변경)로 용출하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 5.8 g을 수득하였다.
Figure 112006052202731-PCT00050
제조예 7: 메틸 [4-((2R)-2-{[(1R)-1-페닐에틸]아미노}프로필)페닐]아세테이트 히드로클로라이드
Figure 112006052202731-PCT00051
메틸 4-(옥소프로필)-페닐 아세테이트를 사용하여, 제조예 2에 기재된 바와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다 (WO 97/24331호, pg. 68, 예를 들어 24D).
Figure 112006052202731-PCT00052
제조예 8: 메틸 {4-[(2R)-2-아미노프로필]페닐}아세테이트
Figure 112006052202731-PCT00053
제조예 7의 아민을 사용하여, 제조예 3에 기재된 바와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006052202731-PCT00054
제조예 9: 메틸 (4-{(2R)-2-[((2R)-2-{4-(벤질옥시)-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)아미노]프로필}페닐)아세테이트
Figure 112006052202731-PCT00055
제조예 5의 브로마이드 (2.0 g, 4.11 mmol), 제조예 6의 아민 (852 mg, 4.11 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민 (531 mg, 4.11 mmol)을 디메틸 술폭시드 (6 ml) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 90℃로 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 희석하고, 포화 수성 염화나트륨 (4 x 50 ml)으로 세 척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 진공하에 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄:메탄올 (100:0에서 95:5로 변경)로 용출하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 520 mg을 수득하였다.
Figure 112006052202731-PCT00056
제조예 10: 디에틸 2,2'-(1,4-페닐렌)디아세테이트
Figure 112006052202731-PCT00057
2,2'-(1,4-페닐렌)디아세트산 (10.0 g, 51 mmol)을 에탄올 (100 ml) 중에 용해시키고, 용액을 촉매성 아세틸 클로라이드 (2.5 ml)로 적하 처리하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 환류에서 교반한 후에 냉각시키고 진공하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 (100 ml) 중에 용해시키고, 중탄산나트륨 용액 (3x50 ml) 및 염수 (3x50 ml)로 추출하였다. 이어서, 유기 상을 건조시키고 (황산마그네슘), 진공하에 농축하였다. 잔사를 펜탄으로 연화처리하여 표제 생성물 11.8 g을 수득하였다.
Figure 112006052202731-PCT00058
제조예 11: [4-(2-에톡시-2-옥소에틸)페닐]아세트산
Figure 112006052202731-PCT00059
에탄올 (6.14 ml)과 디옥산 (75 ml) 중 제조예 9로부터의 디에스테르 (11.8 g, 47.0 mmol)와 2,2'-(1,4-페닐렌)디아세트산 (15.73 g, 81.0 mmol)의 용액을 12M 염산 (1.57 ml, 18.8 mmol)으로 적하 처리하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 환류에서 교반한 후에 냉각시키고, 저부피로 농축하였다. 반응 혼합물을 톨루엔 (125 ml)으로 희석하고, 생성된 슬러리를 여과하였다. 여액을 진공하에 농축하고, 잔사를 물에 용해시키고, 중성 pH까지 중탄산나트륨으로 염기성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ml)로 희석하고, 유기 층을 분리하고, 중탄산나트륨 용액 (5x30 ml) 및 포화 수성 염화나트륨 (50 ml)으로 세척하였다. 6M 염산을 사용하여 합친 수성 추출물을 pH 3으로 산성화시키고, 에테르 (3x30 ml)로 추출하였다. 유기물을 합치고, 건조시키고 (황산마그네슘), 진공하에 농축하였다. 잔사를 펜탄으로 연화처리하여 표제 화합물 10.8 g을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006052202731-PCT00060
제조예 12: [4-(2-히드록시-2-메틸프로필)페닐]아세트산
Figure 112006052202731-PCT00061
제조예 11의 카르복실산 (18.26 g, 82.0 mmol)을 테트라히드로푸란 (450 ml) 중에 용해시키고, 그 용액을 0℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 중 염화메틸마그네슘 용액 (82 ml, 246 mmol)으로 적하 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 18 시간 동안 그대로 두었다. 반응 혼합물을 물 (80 ml)에 이어 2M 염산 (120 ml, 240 mmol)으로 서서히 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x100 ml)로 추출하고, 유기 추출물을 합치고, 염수 (3x50 ml)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 상을 건조시키고 (황산마그네슘), 진공하에 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄:메탄올:아세트산 (99.6:0:0.4에서 94.6:5:0.4로 변경)로 용출하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006052202731-PCT00062
제조예 13: (4-{2-[(클로로아세틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트산
Figure 112006052202731-PCT00063
제조예 12의 알콜을 사용하여, 제조예 19에 기재된 바와 유사한 방법으로 표제 생성물을 제조하였다.
Figure 112006052202731-PCT00064
제조예 14: [4-(2-아미노-2-메틸-프로필)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112006052202731-PCT00065
제조예 13의 아미드 (500 mg, 1.77 mmol)를 아세트산 (10 ml) 중에 용해시키고, 그 용액을 티오우레아 (160 mg, 2.10 mmol)로 처리하고, 95℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 메탄올 (40 ml) 중에 용해시키고, 메탄올계 염산 (10 ml)으로 처리하고, 18 시간 동안 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 진공하에 농축하였. 잔사를 물 중에 용해시키고, 에테르 (3x20 ml)로 추출하였다. 수성물을 탄산나트륨 용액으로 pH 11까지 염기성화하고, 에틸 아세테이트 (3x30 ml)로 추출하였다. 합친 에틸 아세테이트 추출물을 건조시키고 (황산마그네슘), 진공하에 농축하였다. 이어서, 생성된 오일을 에테르 (x5)로부터 증발시켜 표제 생성물 280 mg을 수득하였다.
제조예 15: 메틸 (4-{2-[((2R)-2-{4-(벤질옥시)-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)아미노]-2-메틸 프로필}페닐)아세테이트
Figure 112006052202731-PCT00067
제조예 5의 브로마이드 (2.00 g, 3.90 mmol) 및 제조예 12의 아민을 함께 95℃에서 질소하에 44 시간 동안 용융물로서 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반 응 혼합물을 디클로로메탄:0.880 암모니아 99.8:0.2 중에 현탁시키고, 디클로로메탄:메탄올:0.880 암모니아 99.8:0:0.2 내지 97.8:2:0.2 내지 80:20:5로 용출하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 조질 생성물을 에테르 (x3)로부터 증발시켜 표제 생성물 1.76 g을 수득하였다.
Figure 112006052202731-PCT00068
제조예 16: 디에틸 2,2'-(1,3-페닐렌)디아세테이트
Figure 112006052202731-PCT00069
2,2'-(1,3-페닐렌)디아세트산 (10.0 g, 51 mmol)을 에탄올 (100 ml) 중에 용해시키고, 그 용액을 촉매성 아세틸 클로라이드 (2.5 ml)로 적하 처리하였다. 반응 혼합물을 환류에서 18 시간 동안 교반한 다음 냉각시키고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 (100 ml) 중에 용해시키고, 중탄산나트륨 용액 (3x50 ml) 및 염수 (3x50 ml)로 추출하였다. 이어서, 유기 상을 건조시키고 (황산마그네슘), 진공하에 농축하였다. 잔사를 펜탄으로 연화처리하여 표제 생성물 11.8 g을 수득하였다.
Figure 112006052202731-PCT00070
제조예 17: [3-(2-에톡시-2-옥소에틸)페닐]아세트산
Figure 112006052202731-PCT00071
에탄올 (24 ml)과 디옥산 (290 ml) 중 제조예 16으로부터의 디에스테르 (44.3 g, 177 mmol)와 2,2'-(1,3-페닐렌)디아세트산 (59.2, 308 mmol)의 용액을 12M 염산 (4.9 ml, 58.8 mmol)으로 적하 처리하였다. 반응 혼합물을 환류에서 18 시간 동안 교반한 후에 냉각시키고, 저부피로 농축하였다. 반응 혼합물을 톨루엔 (125 ml)으로 희석하고, 생성된 슬러리를 여과하였다. 여액을 진공하에 농축하고, 잔사를 물 중에 용해시키고, 중성 pH까지 중탄산나트륨으로 염기성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ml)로 희석하고, 유기 층을 분리하고, 중탄산나트륨 용액 (5x30 ml) 및 염수 (50 ml)로 세척하였다. 합친 수성 추출물을 6M 염산으로 pH 3까지 산성화시키고, 에테르 (3x30 ml)로 추출하였다. 유기물을 합치고, 건조시키고 (황산마그네슘), 진공하에 농축하였다. 잔사를 펜탄으로 연화처리하여 표제 화합물 10.8 g을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006052202731-PCT00072
제조예 18: [3-(2-히드록시-2-메틸프로필)페닐]아세트산
Figure 112006052202731-PCT00073
메틸 마그네슘 클로라이드 (테트라히드로푸란 중 3M 용액 51 ml, 153 mmol) 를 테트라히드로푸란 (300 ml) 중 제조예 17 (11.6 g, 51 mmol)(문헌 [International Journal of Peptide and Protein Research, 1987, 29(3), 331])의 교반된 용액에 0℃의 질소하에 적가하였다. 반응물을 실온으로 밤새 가온시켜 농후한 백색 침전물을 형성시킨 다음, 물 (50 ml) 및 2N 염산 (80 ml)을 조심스럽게 첨가하였다. 수성물을 에틸 아세테이트 (2x300 ml)로 추출하고, 합친 유기물을 염수 (50 ml)로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물 11.2 g을 금색 오일로서 수득하였다.
Figure 112006052202731-PCT00074
제조예 19: (3-{2-[(클로로아세틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트산
Figure 112006052202731-PCT00075
2-클로로아세토니트릴 (8.8 ml, 140 mmol)을 아세트산 (33 ml) 중 제조예 18로부터의 알콜 (16.0 g, 70 mmol)의 용액에 가하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각하고, 진한 황산 (33 ml)으로 처리하고, 반응 혼합물을 점차 실온으로 가온하였다. 4 시간 후에, 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 고체 탄산나트륨으로 염기성화시켰다. 용액을 에틸 아세테이트 (2x500 ml)로 추출하고, 합친 유기 추출물을 건조시키고 (황산마그네슘), 진공하에 농축하여 표제 생성물 19.0 g을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006052202731-PCT00076
제조예 20: [3-(2-아미노-2-메틸-프로필)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112006052202731-PCT00077
에탄올 (80 ml) 중 제조예 19로부터의 아미드 (5.1 g, 18 mmol), 티오우레아 (1.6 g, 21 mmol) 및 아세트산 (18 ml)의 용액을 질소 분위기하에 16 시간 동안 환류까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여액을 진공하에 농축하고, 잔사를 에탄올 (150 ml) 중에 용해시키고, 염화수소 기체로 포화시키고, 생성된 용액을 16 시간 동안 환류까지 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트 (200 ml) 및 5％ 수성 탄산나트륨 용액 (200 ml)에 분배하였다. 유기 상을 염수(100 ml)로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 진공하에 농축하였다. 잔사를 메탄올에 이어 메탄올 중 암모니아 2M 용액으로 용출하는 강한 양이온 교환 수지로 정제하여 생성물을 용출시켰다. 용출액을 진공하에 농축하여 표제 화합물 2.68 g을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112006052202731-PCT00078
제조예 21: (3-{2-[(2R)-2-(4-벤질옥시-3-메탄술포닐아미노-페닐)-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸아미노]-2-메틸-프로필}-페닐)-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112006052202731-PCT00079
제조예 5의 브로마이드 (36.0 g, 70.8 mmol) 및 제조예 20의 아민 (36.0 g, 153 mmol)을 85℃에서 72 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 펜탄:에틸 아세테이트 (50:50 부피)로 용출하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 37.2 g을 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112006052202731-PCT00080
제조예 22: 메틸 (4-{(2R)-2-[((2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)아세테이트
Figure 112006052202731-PCT00081
제조예 9의 벤질 보호된 생성물 (520 mg, 0.813 mmol)을 메탄올 (25 ml) 중 10％ Pd/C (100 mg)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 수소 60 psi 하에 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아르보셀®을 통해 여과하고, 그 여액을 진 공하에 농축하여 표제 생성물을 수득하였다.
Figure 112006052202731-PCT00082
제조예 23: (4-{(2R)-2-[((2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)아세트산
Figure 112006052202731-PCT00083
제조예 22의 에스테르 (844 mg, 1.53 mmol)를 테트라히드로푸란:물 10:1 (11 ml) 중 수산화리튬 (71 mg, 1.69 mmol)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 추가 수산화리튬 (142 mg, 3.38 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디옥산 중 염산 4M 용액 (1.27 ml, 5.0 mmol)으로 희석하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 물 (20 ml)과 에틸 아세테이트 (20 ml) 중에 용해시키고, 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 진공하에 농축하여 표제 생성물 748 mg을 수득하였다.
Figure 112006052202731-PCT00084
제조예 24: 메틸 (4-{2-[((2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세테이트
Figure 112006052202731-PCT00085
제조예 15의 벤질 보호된 알콜 (1.72 g, 2.60 mmol)을 메탄올 (40 ml) 중에 용해시키고, 그 용액을 10％ Pd/C (200 mg)로 처리하고, 수소 60 psi 하에 실온에서 18 시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 아르보셀®을 통해 여과하고, 그 여액을 진공하에 저부피로 농축하였다. 이 용액을 10％ Pd/C (250 mg)로 처리하고, 수소 60 psi 하에 실온에서 72 시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 아르보셀®을 통해 여과하고, 그 여액을 진공하에 농축하였다. 생성된 오일을 에테르 (x3)로부터 증발시켜 표제 생성물 1.43 g을 수득하였다.
Figure 112006052202731-PCT00086
제조예 25: (4-{2-[((2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트산
Figure 112006052202731-PCT00087
제조예 24의 에스테르 (1.41 g, 2.50 mmol)를 디옥산 (16 ml)과 물 (2 ml) 중에 용해시키고, 그 용액을 5M 수산화나트륨 용액 (3.49 ml, 17.5 mmol)으로 적하 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 다음, 진공하에 농축하였다. 잔사를 물 중에 용해시키고 냉경시킨 후에, 2M 염산 (8.78 ml, 17.6 mmol)으로 처리하였다. 이 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 잘 분리되지 않았으므로 진공하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 (x3)로부터 증발시켜 표제 생성물 1.67 g을 수득하였다.
Figure 112006052202731-PCT00088
제조예 26: (3-{(2R)-2-[((2R)-2-{4-(벤질옥시)-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)아미노]프로필}페닐)아세트산
Figure 112006052202731-PCT00089
제조예 6의 에스테르 (2.90 g, 4.5 mmol)를 물 (30 ml)과 테트라히드로푸란 (60 ml) 중 수산화리튬 (216 mg, 9.0 mmol)의 용액에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2M 염산으로 pH 6까지 산성화시키고, 진공하에 저부피로 농축하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (x2)로 추출하고, 유기물을 합치고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 진공하에 농축하여 표제 생성물을 수득하였다.
Figure 112006052202731-PCT00090
제조예 27: (3-{(2R)-2-[((2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)아세트산
Figure 112006052202731-PCT00091
제조예 26의 벤질 보호된 생성물 (250 mg, 0.40 mmol)을 에탄올 (15 ml) 중 20％ Pd/C (30 mg)와 암모늄 포르메이트 (126 mg, 2.0 mmol)의 혼합물에 가하고, 반응 혼합물을 환류에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 방치시킨 다음, 진공하에 농축하였다. 촉매를 함유한 잔사를 디클로로메탄:메탄올:0.880 암모니아 95:5:0.5 내지 90:10:1 내지 80:20:5로 용출하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
Figure 112006052202731-PCT00092
제조예 28: 메틸 (3-{2-[((2R)-2-{4-(벤질옥시)-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)아미노]-2-메틸 프로필}페닐)아세테이트
Figure 112006052202731-PCT00093
에탄올 (550 ml) 중 제조예 21의 벤질 보호된 알콜 (36.8 g, 56 mmol)의 용액을 암모늄 포르메이트 (16.0 g, 254 mmol)와 탄소 상의 20％ 수산화팔라듐 (1.5 g)으로 처리하였다. 생성된 현탁액을 85℃로 2 시간 동안 가열하였다. 2 시간 후에, 추가 탄소 상의 20％ 수산화팔라듐 (1.0 g)을 첨가하고, 1 시간 동안 계속 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하고, 그 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 (500 ml) 및 2N 수성 암모니아 (100 ml)에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (95:5:0.5 부피)로 용출하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 20.6 g을 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112006052202731-PCT00094
제조예 29: (3-{2-[((2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트산
Figure 112006052202731-PCT00095
제조예 28의 에스테르 (20.6, 36 mmol)를 테트라히드로푸란 (150 ml) 중에 용해시키고, 용액을 1M 수성 수산화리튬 (72 ml, 72 mmol)으로 적하 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M 염산 (72 ml, 72 mmol)의 첨가로 중성화시키고, 저부피로 농축하였다. 수성 상을 따라내고, 잔사를 물 (2x50 ml)로 세척하였다. 잔사를 테트라히드로푸란 (50 ml)과 톨루엔 (50 ml) 중에 재용해시키고, 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물 20.17 g을 담갈색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112006052202731-PCT00096
제조예 20a: [3-(2-아미노-2-메틸-프로필)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르
Figure 112006052202731-PCT00097
에탄올 (1.5 L) 중 제조예 19로부터의 아미드 (151.4 g, 534 mmol), 티오우레아 (48.7 g, 640 mmol) 및 아세트산 (303 ml)의 혼합물을 질소 분위기하에 5 시간 동안 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 현탁액을 진공하에 농축하였다. 잔사를 톨루엔 (2 x 900 ml)으로 공비화시킨 다음, 에탄올 (1.5 L)로 처리하고, 1 시간 동안 교반하였다. 고체 침전물을 여과로 제거하고, 그 여액을 빙조에서 냉각시키고, 98％ 황산 (227 ml)으로 처리하고, 주변 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 진공하에 농축하여 대부분의 에탄올을 제거하고, 수성 중탄산나트륨을 사용하여 pH 9로 조정하였다. 고체 침전물을 여과 제거하고, 물 (300 ml)에 이어 에틸 아세테이트 (1.0 L)로 세척하였다. 합친 2상 여액 및 세척액의 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (1.0 L + 500 ml)로 재추출하였다. 합친 에틸 아세테이트 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 표제 화합물 89.5 g을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112006052202731-PCT00098
제조예 20b: [3-(2-아미노-2-메틸-프로필)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르, 디-p-톨루오일-L-타르트레이트
Figure 112006052202731-PCT00099
아세토니트릴 (1.0 L) 중 제조예 20a로부터의 아민 (124.9 g, 531 mmol)의 용액을 아세토니트릴 (750 ml) 중 디-p-톨루오일-L-타르타르산 (194.8 g, 504 mmol)의 용액으로 처리하였다. 생성된 슬러리를 3 시간 동안 교반하고, 고체 침전물을 여과로 단리하고, 아세토니트릴 (2 x 250 ml)로 세척하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (210 g).
Figure 112006052202731-PCT00100
제조예 20c:
[3-(2-아미노-2-메틸-프로필)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르
Figure 112006052202731-PCT00101
물 (213 ml) 중 탄산칼륨 (37.90 g, 274.22 mmol)의 용액을 프로피오니트릴 (213 ml) 중 제조예 20b (42.62 g, 68.56 mmol)의 현탁액에 가하고, 모든 고체가 용해될 때까지 교반하였다. 이어서, 상들을 분리하고, 프로피오니트릴 상을 물 (107 ml)로 세척하였다. 용액의 부피를 감압하에 대략 30 ml로 감소시켜 표제 화합물을 프로피오니트릴 용액으로서 수득하였다. 샘플을 수거하고 농축 건조시켜 중량 분석을 얻었고, 수율은 81％로 나타났다.
Figure 112006052202731-PCT00102
제조예 21a:
에틸 (3-{2-[((2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-{4-벤질옥시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세테이트
Figure 112006052202731-PCT00103
N-[2-(벤질옥시)-5-((1R)-2-브로모-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)페닐]메탄술폰아미드 (14.34 g, 27.88 mmol)를 프로피오니트릴 (15 ml) 중 제조예 20c (13.12 g, 55.75 mmol)의 용액에 가하였다. 이어서, 혼합물을 환류에서 3 일 동안 가열하였다. 용액을 프로피오니트릴 (55 ml)로 희석하고, 20 내지 25℃로 냉각시켰다. 용액을 1M HCl(수성) (70 ml)에 이어 물 (35 ml)로 세척하고, 100％ 수율을 가정하여 용액을 다음 단계에 직접 사용하였다.
제조예 28a:
에틸 (R)-2-(3-{2-[2-히드록시-2-(4-벤질옥시-3-메탄술폰아미도페닐) 에틸아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세테이트
Figure 112006052202731-PCT00104
트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (9.1 ml, 8.99 g, 55.76 mmol)를 프로피오니트릴 (72 ml) 중 제조예 21a (18.64 g, 27.88 mmol)의 용액에 가하였다. 용액을 20 내지 25℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 용액을 5M NH3 (수성) (72 ml)으로 켄칭하고, 10 분 동안 교반하고, 상을 분리하였다. 이어서, 프로피오니트릴 용액을 물 (72 ml)로 세척하고, 100％ 수율을 가정하여 용액을 다음 단계에 직접 사용하였다.
제조예 29a:
(R)-2-(3-{2-[2-히드록시-2-(4-벤질옥시-3-메탄술폰아미도페닐)에틸아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트산
Figure 112006052202731-PCT00105
물 (72 ml) 중 수산화나트륨 (6.69 g, 167.28 mmol)의 용액을 프로피오니트릴 (72 ml) 중 제조예 28a (15.47 g, 27.88 mmol)의 용액에 가하였다. 이어서, 2개 상의 혼합물을 3 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 상을 분리시키고, 수성 상을 신선한 프로피오니트릴 (72 ml)로 세척한 다음, 1,4-디옥산 (72 ml)으로 희석하였다. 이어서, 용액의 pH를 37％ w/w HCl(수성)의 첨가로 pH 6 내지 7로 조정하고, 생성된 현탁액을 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 여과하고, 여과지 상에서 물로 세척한 다음 건조시켜, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (13.55 g, 3 단계에 걸쳐 92％).
Figure 112006052202731-PCT00106
제조예 29b:
(R)-2-(3-{2-[2-히드록시-2-(4-히드록시-3-메탄술폰아미도페닐)에틸아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트산 나트륨 염
Figure 112006052202731-PCT00107
물 (100 ml) 중 수산화나트륨 (1.40 g, 35.05 mmol)의 용액을 메탄올 (600 ml) 중 제조예 29a (18.46 g, 35.05 mmol)의 현탁액에 가하였다. 혼합물을 탄소 상의 20 중량％ 수산화팔라듐 상에서 150 psi 및 60℃에서 5 시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 여과하여 촉매 잔류물을 제거한 다음, 감압하에 부피를 100 ml로 감소시켰다. 혼합물을 증류시키고, 감압하에 일정 부피의 아세토니트릴로 대체하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 여과지 상에서 아세토니트릴로 세척한 다음 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (15.34 g, 95％).
Figure 112006052202731-PCT00108
이어서, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 또는 디시클로헥실카르보디이미드와 같은 통상의 커플링제의 존재하에 피리딘, 디 메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드와 같은 적합한 용매 중에서 화학식 29b의상기 화합물을 적합한 화학식 NHR8-Q2-A의 아민 (화학식 3), 하기 화학식 3' 또는 화학식 3"의 아민과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 수득할 수 있다.
<화학식 3'>
Figure 112006052202731-PCT00109
<화학식 3">
Figure 112006052202731-PCT00110
<화학식 1>
Figure 112006052202731-PCT00111
상기 식 중, R1 및 R2는 메틸이고, n은 1이다.
제조예 30 내지 106
제조예 23, 25, 27 또는 29로부터의 적절한 카르복실산 (0.15 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (22 mg, 0.16 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (34 mg, 0.18 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민 (130 ㎕, 0.73 mmol)의 용액 중에 용해시켰다. 이 용액을 적절한 아민 (0.23 mmol)으로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔사를 디클로로메탄 (3 ml) 및 물 (1 ml)에 분배하였다. 상들을 분리하고, 유기 층을 염수 (1 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 98:2:0 내지 96:4:0.5 내지 94:6:0.5로 용출하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
별법으로, 하기 방법이 제조예 30 내지 106의 합성에 이용될 수 있다:
N,N-디메틸포름아미드 (200 ml) 중 제조예 23, 25, 27 또는 29로부터의 적절한 산 (36 mmol)의 용액을 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (5.26 g, 39 mmol), 적절한 아민 (43 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (7.5 g, 39 mmol)로 처리하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 18 시간 동안 교반하도록 두었다. 용매을 진공하에 제거하고, 잔사를 디클로로메탄 (400 ml) 및 물 (100 ml)에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 포화 수성 염화나트륨 (100 ml)으로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄:메탄올:에틸 아세테이트:0.88 암모니아 (부피비 95:5:0:0.5에서 0:5:95:0로 변경)로 용출하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
Figure 112006052202731-PCT00112
Figure 112006052202731-PCT00113
Figure 112006052202731-PCT00114
Figure 112006052202731-PCT00115
Figure 112006052202731-PCT00116
Figure 112006052202731-PCT00117
Figure 112006052202731-PCT00118
Figure 112006052202731-PCT00119
Figure 112006052202731-PCT00120
Figure 112006052202731-PCT00121
Figure 112006052202731-PCT00122
Figure 112006052202731-PCT00123
Figure 112006052202731-PCT00124
Figure 112006052202731-PCT00125
Figure 112006052202731-PCT00126
Figure 112006052202731-PCT00127
Figure 112006052202731-PCT00128
Figure 112006052202731-PCT00129
Figure 112006052202731-PCT00130
Figure 112006052202731-PCT00131
Figure 112006052202731-PCT00132
Figure 112006052202731-PCT00133
제조예 95 내지 102: 컬럼 크로마토그래피로 정제하지 않음.
제조예 107: 2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-{4-(벤질옥시)-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)아미노]프로필}페닐)-N-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)아세트아미드
Figure 112006052202731-PCT00134
제조예 26의 카르복실산 (200 mg, 0.32 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 중 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (48 mg, 0.36 mmol), 1-(3-디메틸아미노프 로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (74 mg, 0.42 mmol), N-에틸디이소프로필아민 (226 ㎕, 1.26 mmol) 및 인단-2-일아민 (51 mg, 0.42 mmol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 다음, 진공하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 물에 분배하고, 유기물을 분리하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 진공하에 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄:메탄올 99:1 내지 98:2로 용출하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 157 mg을 수득하였다.
Figure 112006052202731-PCT00135
제조예 108: 2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-{4-(벤질옥시)-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)아미노]프로필}페닐)-N-(2-메톡시벤질)아세트아미드
Figure 112006052202731-PCT00136
제조예 26의 카르복실산 및 2-메톡시벤질아민을 사용하여, 제조예 107에 기재된 바와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006052202731-PCT00137
제조예 109: N-벤질-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-{4-(벤질옥시)-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)아미노]프로필}페닐)아세트아미드
Figure 112006052202731-PCT00138
제조예 26의 카르복실산 및 벤질아민을 사용하여, 제조예 107에 기재된 바와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006052202731-PCT00139
제조예 110: 2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-{4-(벤질옥시)-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)아미노]프로필}페닐)-N-(2-페닐에틸)아세트아미드
Figure 112006052202731-PCT00140
제조예 26의 카르복실산 및 펜에틸아민을 사용하여, 제조예 107에 기재된 바와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006052202731-PCT00141
실시예 1 내지 77
적절한 보호된 알콜 (0.075 mmol)을 에탄올 (4 ml) 중에 용해시키고, 용액을 물 (300 ㎕) 중 암모늄 플루오라이드 (16 mg, 0.43 mmol)의 용액으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50℃에서 18 시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 고체 생성물이 침전되면, 반응 혼합물을 여과하고, 메탄올:물 (2 ml, 1:1 부피)로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다. 생성물이 침전되지 않는 경우, 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 그 잔사를 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (98:2:0에서 90:10:1로 변경)로 용출하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
별법으로, 하기 방법이 실시예 1 내지 77의 제조에 이용될 수 있다. 메탄올 (450 ml) 중 제조예 30 내지 106으로부터의 적절한 보호된 알콜 (25.4 mmol)의 용액을 물 (200 ml) 중 암모늄 플루오라이드 (6.6 g, 178 mmol)의 용액으로 처리하 고, 생성된 용액을 40℃로 24 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 침전물을 여과하고, 메탄올:물 (50:50 부피, 100 ml)로 세척하였다. 고체를 에탄올 (150 ml) 중에 현탁시키고, 65℃로 30 분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키키고, 여과하고, 고체를 디에틸 에테르 (50 ml)로 세척하였다. 수성 피리딘 (1:1, 150 ml)으로부터의 제결정화로 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 1: N-벤질-2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드
Figure 112006052202731-PCT00142
제조예 30 (0.075 mmol)을 에탄올 (4 ml) 중에 용해시키고, 그 용액을 물 (300 ㎕) 중 암모늄 플루오라이드 (16 mg, 0.43 mmol)의 용액으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50℃에서 18 시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔사를 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (98:2:0에서 90:10:1로 변경)로 용출하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006052202731-PCT00143
실시예 2: 2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미 노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)-N-(4-메톡시벤질)아세트아미드
Figure 112006052202731-PCT00144
제조예 31 (0.075 mmol)을 에탄올 (4 ml) 중에 용해시키고, 용액을 물 (300 ㎕) 중 암모늄 플루오라이드 (16 mg, 0.43 mmol)의 용액으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50℃에서 18 시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔사를 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (98:2:0에서 90:10:1로 변경)로 용출하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006052202731-PCT00145
실시예 3: 2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)-N-(2-메톡시벤질)아세트아미드
Figure 112006052202731-PCT00146
제조예 32 (0.075 mmol)를 에탄올 (4 ml) 중에 용해시키고, 용액을 물 (300 ㎕) 중 암모늄 플루오라이드 (16 mg, 0.43 mmol)의 용액으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50℃에서 18 시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔사를 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (98:2:0에서 90:10:1로 변경)로 용출하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여표제 생성물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006052202731-PCT00147
실시예 4: N-(2-에톡시벤질)-2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드
Figure 112006052202731-PCT00148
제조예 33 (0.075 mmol)을 에탄올 (4 ml) 중에 용해시키고, 용액을 물 (300 ㎕) 중 암모늄 플루오라이드 (16 mg, 0.43 mmol)의 용액으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50℃에서 18 시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔사를 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (98:2:0에서 90:10:1로 변경)로 용출하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여표제 생성물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006052202731-PCT00149
실시예 5: 2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)-N-(3-메톡시벤질)아세트아미드
Figure 112006052202731-PCT00150
제조예 34 (0.075 mmol)를 에탄올 (4 ml) 중에 용해시키고, 용액을 물 (300 ㎕) 중 암모늄 플루오라이드 (16 mg, 0.43 mmol)의 용액으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50℃에서 18 시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔사를 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (98:2:0에서 90:10:1로 변경)로 용출하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여표제 생성물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006052202731-PCT00151
실시예 6: 2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)-N-(4-메틸벤질)아세트아미드
Figure 112006052202731-PCT00152
제조예 35 (0.075 mmol)를 에탄올 (4 ml) 중에 용해시키고, 용액을 물 (300 ㎕) 중 암모늄 플루오라이드 (16 mg, 0.43 mmol)의 용액으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50℃에서 18 시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔사를 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (98:2:0에서 90:10:1로 변경)로 용출하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여표제 생성물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006052202731-PCT00153
실시예 7: 2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)-N-(2-메틸벤질)아세트아미드
Figure 112006052202731-PCT00154
제조예 36 (0.075 mmol)을 에탄올 (4 ml) 중에 용해시키고, 용액을 물 (300 ㎕) 중 암모늄 플루오라이드 (16 mg, 0.43 mmol)의 용액으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50℃에서 18 시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔사를 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (98:2:0에서 90:10:1로 변경)로 용출하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여표제 생성물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006052202731-PCT00155
실시예 8: 2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)-N-(3-메틸벤질)아세트아미드
Figure 112006052202731-PCT00156
제조예 37 (0.075 mmol)을 에탄올 (4 ml) 중에 용해시키고, 용액을 물 (300 ㎕) 중 암모늄 플루오라이드 (16 mg, 0.43 mmol)의 용액으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50℃에서 18 시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔사를 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (98:2:0에서 90:10:1로 변경)로 용출하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여표제 생성물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006052202731-PCT00157
실시예 9: N-(3,4-디메톡시벤질)-2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드
Figure 112006052202731-PCT00158
제조예 38 (0.075 mmol)을 에탄올 (4 ml) 중에 용해시키고, 용액을 물 (300 ㎕) 중 암모늄 플루오라이드 (16 mg, 0.43 mmol)의 용액으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50℃에서 18 시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔사를 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (98:2:0에서 90:10:1로 변경)로 용출하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여표제 생성물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006052202731-PCT00159
실시예 10: N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드
Figure 112006052202731-PCT00160
제조예 39 (0.075 mmol)를 에탄올 (4 ml) 중에 용해시키고, 용액을 물 (300 ㎕) 중 암모늄 플루오라이드 (16 mg, 0.43 mmol)의 용액으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50℃에서 18 시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔사를 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (98:2:0에서 90:10:1로 변경)로 용출하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여표제 생성물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006052202731-PCT00161
실시예 11: N-(3,5-디메톡시벤질)-2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드
Figure 112006052202731-PCT00162
제조예 40 (0.075 mmol)을 에탄올 (4 ml) 중에 용해시키고, 용액을 물 (300 ㎕) 중 암모늄 플루오라이드 (16 mg, 0.43 mmol)의 용액으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50℃에서 18 시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔사를 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (98:2:0에서 90:10:1로 변경)로 용출하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여표제 생성물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006052202731-PCT00163
실시예 12: N-(4-클로로벤질)-2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드
Figure 112006052202731-PCT00164
제조예 41 (0.075 mmol)을 에탄올 (4 ml) 중에 용해시키고, 용액을 물 (300 ㎕) 중 암모늄 플루오라이드 (16 mg, 0.43 mmol)의 용액으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50℃에서 18 시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔사를 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (98:2:0에서 90:10:1로 변경)로 용출하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여표제 생성물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006052202731-PCT00165
실시예 13: N-(2-클로로벤질)-2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드
Figure 112006052202731-PCT00166
제조예 42 (0.075 mmol)를 에탄올 (4 ml) 중에 용해시키고, 용액을 물 (300 ㎕) 중 암모늄 플루오라이드 (16 mg, 0.43 mmol)의 용액으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50℃에서 18 시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔사를 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (98:2:0에서 90:10:1로 변경)로 용출하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여표제 생성물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006052202731-PCT00167
실시예 14: N-(3-클로로벤질)-2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드
Figure 112006052202731-PCT00168
제조예 43 (0.075 mmol)을 에탄올 (4 ml) 중에 용해시키고, 용액을 물 (300 ㎕) 중 암모늄 플루오라이드 (16 mg, 0.43 mmol)의 용액으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50℃에서 18 시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔사를 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (98:2:0에서 90:10:1로 변경)로 용출하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여표제 생성물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006052202731-PCT00169
실시예 15: N-(4-플루오로벤질)-2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드
Figure 112006052202731-PCT00170
제조예 44 (0.075 mmol)를 에탄올 (4 ml) 중에 용해시키고, 용액을 물 (300 ㎕) 중 암모늄 플루오라이드 (16 mg, 0.43 mmol)의 용액으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50℃에서 18 시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 무색 고체로서 수득하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔사를 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (98:2:0에서 90:10:1로 변경)로 용출하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006052202731-PCT00171
실시예 16: N-(2,4-디클로로벤질)-2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드
Figure 112006052202731-PCT00172
제조예 45 (0.075 mmol)를 에탄올 (4 ml) 중에 용해시키고, 용액을 물 (300 ㎕) 중 암모늄 플루오라이드 (16 mg, 0.43 mmol)의 용액으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50℃에서 18 시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔사를 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (98:2:0에서 90:10:1로 변경)로 용출하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여표제 생성물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006052202731-PCT00173
실시예 17: N-(3,4-디클로로벤질)-2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드
Figure 112006052202731-PCT00174
제조예 46 (0.075 mmol)을 에탄올 (4 ml) 중에 용해시키고, 용액을 물 (300 ㎕) 중 암모늄 플루오라이드 (16 mg, 0.43 mmol)의 용액으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50℃에서 18 시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 메탄올:물 (2 ml, 1:1 부피)로 세척하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006052202731-PCT00175
실시예 18: N-(4-tert-부틸벤질)-2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드
Figure 112006052202731-PCT00176
제조예 47 (0.075 mmol)을 에탄올 (4 ml) 중에 용해시키고, 용액을 물 (300 ㎕) 중 암모늄 플루오라이드 (16 mg, 0.43 mmol)의 용액으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50℃에서 18 시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔사를 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (98:2:0에서 90:10:1로 변경)로 용출하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여표제 생성물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006052202731-PCT00177
실시예 19: N-(2-클로로-6-플루오로벤질)-2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드
Figure 112006052202731-PCT00178
제조예 48 (0.075 mmol)을 에탄올 (4 ml) 중에 용해시키고, 용액을 물 (300 ㎕) 중 암모늄 플루오라이드 (16 mg, 0.43 mmol)의 용액으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50℃에서 18 시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 메탄올:물 (2 ml, 1:1 부피)로 세척하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006052202731-PCT00179
실시예 20: N-(2,3-디메틸벤질)-2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드
Figure 112006052202731-PCT00180
제조예 49 (0.075 mmol)를 에탄올 (4 ml) 중에 용해시키고, 용액을 물 (300 ㎕) 중 암모늄 플루오라이드 (16 mg, 0.43 mmol)의 용액으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50℃에서 18 시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 메탄올:물 (2 ml, 1:1 부피)로 세척하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006052202731-PCT00181
Figure 112006052202731-PCT00182
Figure 112006052202731-PCT00183
Figure 112006052202731-PCT00184
Figure 112006052202731-PCT00185
Figure 112006052202731-PCT00186
Figure 112006052202731-PCT00187
Figure 112006052202731-PCT00188
Figure 112006052202731-PCT00189
Figure 112006052202731-PCT00190
Figure 112006052202731-PCT00191
Figure 112006052202731-PCT00192
Figure 112006052202731-PCT00193
Figure 112006052202731-PCT00194
Figure 112006052202731-PCT00195
Figure 112006052202731-PCT00196
실시예 78: N-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)아세트아미드
Figure 112006052202731-PCT00197
제조예 107의 생성물 (157 mg, 0.21 mmol), 암모늄 포르메이트 (66 mg, 1.0 mmol) 및 20％ Pd/C (5 mg)를 에탄올 (10 ml) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 환 류에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 50℃로 냉각시키고, 물 (1 ml) 중 암모늄 플루오라이드 (40 mg, 1.0 mmol)의 용액으로 처리한 다음, 50℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트 및 0.880 암모니아 용액에 분배하였다. 유기 층을 건조시키고 (황산마그네슘), 진공하에 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄:메탄올:0.880 암모니아 98:2:0 내지 95:5:0.5 내지 90:10:1로 용출하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 90 mg을 수득하였다.
Figure 112006052202731-PCT00198
실시예 79 내지 81
하기 나타낸 화학식의 하기 화합물을 적절한 아미드 출발 물질를 사용하여 실시예 78에 기재된 바와 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112006052202731-PCT00199
Figure 112006052202731-PCT00200
달리 언급되지 않는 한, 모든 반응은 질소 분위기하에서 수행되었다.
약어
TBDMS = tert-부틸(디메틸)실릴
IPA: 이소프로필 알콜
THF: 테트라히드로푸란
s = 단일선
d = 이중선
dd = 이중 이중선
t = 삼중선
q = 사중선
m = 다중선
bs = 넓은 단일선, 예를 들어 NH 또는 OH
화학식 1의 화합물의 시험관내 활성
효능있는 β2 효능제로서 작용하여 평활근 이완을 매개하는 화학식 1의 화합물의 능력은 전기장 자극-수축에 대한 기니아 피그 기관(trachea) 일부의 베타-2 아드레날린성 수용체 자극의 효과를 측정함으로써 결정될 수 있다.
기니아 - 피그의 기관
수컷 둔킨-하틀레이(Dunkin-Hartley) 기니아 피그 (475 내지 525 g)를 CO2 질식 및 대퇴 동맥으로부터의 출혈에 의해 도살하고, 기관을 적출하였다. 후두 아래를 즉시 절개하기 시작하고, 2.5 cm 길이의 기관을 취하여 각 동물로부터 4개의 제제를 얻었다. 기관 근육을 마주보는 연골을 절단함으로써 기관의 조각을 개방한 다음, 횡단면 (3 내지 4개의 연골 고리 면)을 절단하였다. 생성된 조각 제제를 상위 및 하위 연골 밴드를 통과시켜 매듭을 만든 면실을 이용하여 5 ml 장기 실험조(organ bath) 중에 현탁시켰다. 3 μM 인도메타신(Indomethacin) (시그마(Sigma) I7378), 10 μM 구아네티딘(Guanethidine) (시그마 G8520) 및 10 μM 아테놀롤(Atenolol) (시그마 A7655)을 함유한 개질된 크렙스 링거(Krebs Ringer) 완충액 (시그마 K0507) 중에서 상기 기관 부분을 20 분 동안 응력없이 평형을 유지하게 하고, 37℃에서 가열하고, 95％ O2/5％ CO2로 기체 처리한 후에, 1 g의 초기 응력을 인가하였다. 추가 30 내지 45 분 동안 상기 제제의 평형을 유지시키고, 이 시간 동안 이들을 15 분 간격으로 2회 응력 (1 g)을 가하였다. 응력의 변화를 데이타 수집 시스템 (화이자(Pfizer)에서 소비자-디자인됨)에 커플링된 표준 등각 변화기를 통해 기록하고 모니터링하였다. 응력의 평형화 후에, 전체 실험동안 계속적으로 매 2 분 마다 10 s 연속, 0.1 ms 펄스 폭, 10 Hz 및 최고 전압 (25 V)의 파라미터를 사용하는 전기장 자극 (EFS)을 조직에 인가하였다. 기관의 후-신경절 콜린성 신경의 EFS는 평활근을 단일상 수축시키고, 경련 높이가 기록되었다. 본 발명에 따른 베타-2 효능제를 첨가하는 경우를 제외하고는, 실험을 통틀어 연동 펌프 시스템 (펌프 유속 7.5 ml/분)을 이용하여 상기 기재된 크렙스 링거 완충액을 장기 실험조에 일정하게 관류시키고, 그 다음 세척 기간 동안 최대 반응이 도달된 후에, 장기 실험조로의 누적 투약 시간 동안 펌프를 멈추고 다시 시작하였다.
효능 및 효율 평가를 위한 실험 프로토콜
EFS에 대한 평형화 이후에, 연동 펌프를 멈추고, 300 nM 이소프레날린 (시그마 I5627)의 단일 투여량으로 '프라이밍(primed)'된 제제를 사용하여 수축성 EFS 반응의 억제의 관점에서 최대 반응을 달성하였다. 이어서, 이소프레날린을 40 분에 걸쳐 세척-제거하였다. 프라이밍 및 세척-제거 회수 후에, 이소프레날린에 대한 표준 곡선은 농도에서의 로그 증분의 절반을 이용하여 장기 실험조에 부가된 누적 볼루스에 의해 모든 조직에 대해 수행된다(이소프레날린 곡선 1). 사용된 농도 범위는 1e-9 내지 1e/3e-6 M이다. 이소프레날린 곡선의 말단에서, 제제를 40 분 동안 다시 세척한 후, 이소프레날린 (내부 대조군으로서) 또는 본 발명에 따른 베타-2 효능제에 대한 두번째 곡선을 개시하였다. 베타-2 효능제 반응은 EFS 반응의 억제 백분율로서 표현된다. 베타-2 효능제에 대한 데이타는 곡선 1에서 이소프레날린에 의해 유도된 최대 억제의 백분율로서 억제를 표현함으로써 일반화시킨다. 본 발명에 따른 베타-2 효능제에 대한 EC50 값은 최대 효과의 반을 생성하는 데 요구되는 화합물의 농도를 나타낸다. 본 발명에 따른 베타-2 효능제에 대한 데이타는 예를 들어 (EC50 베타-2 효능제)/(EC50 이소프레날린)의 비율에 의해 정의되는 이소프레날린에 대한 상대적 효능으로서 표현된다.
베타-2 매개 기능 활성의 확인
시험 화합물의 베타-2 효능제 활성은 상기 프로토콜을 이용하여 확인되지만, 본 발명에 따른 베타-2 효능제에 대한 곡선을 구성하기 전에, 시험 화합물 투여량 반응 곡선을 우측으로 이동시켰을 때 베타-2 매개 효과의 경우를 발생시키는 300 nM ICI 118551 (선택적인 β2 길항제)와 함께 제제를 (최소 45 분 동안) 예비-인큐베이션하였다.
또다른 대안에 따라, 화학식 1의 화합물의 β2 수용체에 대한 효능제 효능은 또한 β2 수용체에 대한 최대 효과의 반을 생성하는데 요구되는 본 발명에 따른 화합물의 농도 (EC50)를 측정함으로써 결정될 수 있다.
화합물 제제
화합물의 10 mM/100％ DMSO (디메틸술폭시드) 원액을 4％ DMSO 중 필요한 상위 투여량으로 희석하였다. 이러한 상위 투여량을 사용하여 모두 4％ DMSO 중 10개 지점 세미-로그 희석 곡선을 구성하였다. 이소프레날린 (시그마, I-5627)을 매 실험의 기준으로서 및 각 플레이트에 대한 대조군 웰로 사용하였다. 데이타를 ％ 이소프레날린 반응으로 표현하였다.
세포 배양
인간 β2 아드레날린성 수용체를 재조합적으로 발현하는 CHO (중국산 햄스터 난소) 세포 (문헌 [Kobilka et al., PNAS 84: 46-50, 1987] 및 [Bouvier et al., Mol Pharmacol 33: 133-139 1988 CHOhβ2])를 10％ 소 태아 혈청 (시그마, F4135, Lot 90K8404 Exp 09/04), 2 mM 글루타민 (시그마, G7513), 500 ㎍/ml 제네티신 (시그마, G7034) 및 10 ㎍/ml 푸로마이신 (시그마, P8833)으로 보충된 둘베코스(Dulbeccos) MEM/NUT MIX F12 (깁코(Gibco), 21331-020) 중에서 성장시켰다. 세포를 시딩하여 시험을 위해 약 90％ 전면생장시켰다.
분석 방법
화합물의 각 투여량 25 ㎕/웰을 기저 대조군으로서의 1％ DMSO 및 최대 대조군으로서의 100 nM 이소프레날린과 함께 cAMP-플래쉬플레이트(Flashplate)® (NEN, SMP004B)에 옮겼다. PBS 25 ㎕/웰을 첨가함으로써 이것을 1:2로 희석하였다. 세포를 트립신처리하고 (0.25％ 시그마, T4049), PBS (깁코, 14040-174)로 세척하고, 자극 완충액 (NEN, SMP004B) 중에 재현탁시켜 1 x 106 세포/ml CHOhB2를 얻었다. 화합물을 50 ㎕/웰의 세포와 함께 1 시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 세포를 0.18 μCi/ml의 125I-cAMP (NEN, NEX-130)을 함유한 100 ㎕/웰의 검출 완충액 (NEN, SMP004B)을 첨가함으로써 용혈시키고, 플레이트를 추가 2 시간 동안 실온에서 인큐 베이션하였다. 플레쉬플레이트®에 결합한 125I-cAMP의 양은 톱카운트(Topcount) NXT (패커드(Packard))를 이용하여 1 분 동안 효율을 정상 카운팅하여 정량화하였다. 투여량-반응 데이타를 ％ 이소프레날린 활성으로 표현하고, 4 개의 파라미터 S형 적합성을 이용하여 적합하게 하였다.
따라서, 상기 실시예 1 내지 81에 설명된 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 β2 cAMP EC50은 0.02 nM 내지 1 nM을 나타낸다.
하기 표는 본 발명의 화합물의 활성을 설명한다:
Figure 112006052202731-PCT00201

Claims (34)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 적절하다면 이들의 제약상 허용되는 염 및(또는) 이의 이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 동위원소성 변형물.
    <화학식 1>
    Figure 112006052202731-PCT00202
    상기 식 중,
    (CH2)n-C(=O)Q1 기는 메타 또는 파라 위치에 있고,
    R1 및 R2는 독립적으로 H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고,
    n은 0, 1 또는 2이고,
    Q1은
    Figure 112006052202731-PCT00203
    및 기 *-NR11-Q2-A로부터 선택되고,
    여기서, p는 1 또는 2이고,
    Q2는 C1-C4 알킬렌이고,
    R11은 H 또는 C1-C4 알킬이고,
    A는 피리딜, C3-C10 시클로알킬 (상기 시클로알킬은 1개 이상의 탄소 원자에 의해 임의로 가교됨), 테트라히드로피라닐, 벤질로 임의 치환되는 피페리디닐, 테트라히드로티오피라닐 또는
    기
    Figure 112006052202731-PCT00204
    이며,
    여기서, R3, R4, R5, R6 및 R7은 동일 또는 상이하고 H, C1-C4 알킬, OR8, SR9, 할로, CN, CF3, OCF3, COOR9, SO2NR9R10, CONR9R10, NR9R10, NHCOR10 및 페닐로부터 선택되고;
    여기서, R8은 C1-C4 알킬이고,
    R9 및 R10은 동일 또는 상이하고 H 또는 C1-C4 알킬로부터 선택되고,
    *은 카르보닐 기로의 부착 지점을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, Q1이 NH-Q2-A이고, 여기서 Q2가 CH2이고, A가 시클로헥실, 테트라히드로티오피라닐, 벤질로 임의 치환된 피페리디닐, 또는 나프틸인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Q1이
    Figure 112006052202731-PCT00205
    이고,
    여기서, R3, R4, R5 및 R6이 H인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, Q1이 기 *-NH-Q2-A이고, 여기서 Q2가 C1-C4 알킬렌이고, A가 하기 기인 화합물.
    Figure 112006052202731-PCT00206
    상기 식 중, R3, R4, R5, R6 및 R7은 동일 또는 상이하고 H, C1-C4 알킬, OR8, SR9, CN, 할로, CF3, OCF3, SO2NR9R10, CONR9R10, NR9R10, NHCOR10 및 페닐로부터 선택되 며, 단, R3 내지 R7 중 2개 이상은 H이고;
    여기서 R8은 C1-C4 알킬이고, R9 및 R10은 동일 또는 상이하고 H 또는 C1-C4 알킬로부터 선택된다.
  5. 제4항에 있어서, Q2가 -CH2-, -(CH2)2- 또는 -(CH2)3인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, Q2가 -CH2-인 화합물.
  7. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, A가 하기 기인 화합물.
    Figure 112006052202731-PCT00207
    상기 식 중, R3, R4, R5, R6 및 R7은 동일 또는 상이하고 H, CH3, OCH2-CH3, SCH3, 할로, CF3, OCF3, 페닐, 디메틸아미노, CN, tert-부틸이며, 단, R3 내지 R7 중 2개 이상이 H이다.
  8. 제7항에 있어서, R3, R4, R5, R6 및 R7이 동일 또는 상이하고 H, CH3, Cl, F, CF3으로부터 선택되며, 단, R3 내지 R7 중 2개 이상이 H인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H 또는 C1-C4 알킬이고, R2가 C1-C4 알킬인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R1이 H 또는 CH3이고, R2가 CH3인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, n이 1인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 (R,R)-입체이성질체.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, (CH2)n-C(=O)Q1 기가 메타 위치에 있는 것인 화합물.
  14. 제1항에 있어서,
    N-벤질-2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드,
    2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)-N-(4-메톡시벤질)아세트아미드
    2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)-N-(2-메톡시벤질)아세트아미드,
    N-(2-에톡시벤질)-2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드,
    2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)-N-(3-메톡시벤질)아세트아미드,
    2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)-N-(4-메틸벤질)아세트아미드,
    2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)-N-(2-메틸벤질)아세트아미드,
    2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)-N-(3-메틸벤질)아세트아미드,
    N-(3,4-디메톡시벤질)-2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드,
    N-(2,4-디메톡시벤질)-2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드,
    N-(3,5-디메톡시벤질)-2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드,
    N-(4-클로로벤질)-2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드,
    N-(2-클로로벤질)-2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드,
    N-(3-클로로벤질)-2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드,
    N-(4-플루오로벤질)-2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드,
    N-(2,4-디클로로벤질)-2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드,
    N-(3,4-디클로로벤질)-2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드,
    N-(4-tert-부틸벤질)-2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드,
    N-(2-클로로-6-플루오로벤질)-2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드,
    N-(2,3-디메틸벤질)-2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드,
    N-(3,5-디클로로벤질)-2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드,
    N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드,
    N-(3,4-디메틸벤질)-2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드,
    N-(2,5-디클로로벤질)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)아세트아미드,
    2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)-N-(2-페닐에틸)아세트아미드,
    2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)-N-(3-페닐프로필)아세트아미드,
    N-(2,3-디클로로벤질)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)아세트아미드,
    N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드,
    N-(시클로헥실메틸)-2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드,
    N-(2-클로로-6-메틸벤질)-2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드,
    N-(2-에톡시벤질)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)아세트아미드,
    N-(3,4-디메틸벤질)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)아세트아미드,
    N-(3,4-디클로로벤질)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)아세트아미드,
    2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)-N-(3-페닐프로필)아세트아미드,
    N-(시클로헥실메틸)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)아세트아미드,
    N-(2-클로로-6-플루오로벤질)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)아세트아미드,
    N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)아세트아미드,
    N-(3,5-디클로로벤질)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)아세트아미드,
    2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)-N-[4-(트리플루오로메틸)벤질]아세트아미드,
    N-(2,5-디클로로벤질)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)아세트아미드,
    N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질]-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)아세트아미드,
    N-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질]-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)아세트아미드,
    N-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질]-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)아세트아미드,
    N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)아세트아미드,
    N-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질]-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)아세트아미드,
    N-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤질]-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)아세트아미드,
    N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)아세트아미드,
    N-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질]-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)아세트아미드,
    N-(3,4-디클로로벤질)-2-(4-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드,
    N-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤질]-2-(4-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드,
    N-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질]-2-(4-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드,
    N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-2-(4-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드,
    N-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질]-2-(4-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드,
    N-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질]-2-(4-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드,
    N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질]-2-(4-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드,
    N-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질]-2-(4-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4- 히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드,
    2-(4-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)-N-(2-메톡시벤질)아세트아미드,
    N-(2-에톡시벤질)-2-(4-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)아세트아미드,
    N-벤질-2-(4-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)아세트아미드,
    2-(4-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)-N-(3-페닐프로필)아세트아미드,
    N-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)아세트아미드,
    2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)-N-(2-메톡시벤질)아세트아미드,
    N-벤질-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)아세트아미드,
    2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)-N-(2-페닐에틸)아세트아미드,
    2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)-N-(메시틸메틸)아세트아미드,
    2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)-N-(2,3,6-트리클로로벤질)아세트아미드,
    2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)-N-[3-(트리플루오로메틸)벤질]아세트아미드,
    N-(2,3-디클로로벤질)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)아세트아미드,
    N-(3-클로로-4-메틸벤질)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)아세트아미드,
    2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)-N-[2-(메틸티오)벤질]아세트아미드,
    2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)-N-[4-(메틸티오)벤질]아세트아미드,
    2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)-N-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아세트아미드,
    N-(비페닐-2-일메틸)-2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드,
    2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)-N-(1-나프틸메틸)아세트아미드,
    2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)-N-(피리딘-2-일메틸)아세트아미드,
    2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)-N-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아세트아미드,
    N-(4-시아노벤질)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)아세트아미드,
    N-[4-(디메틸아미노)벤질]-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)아세트아미드,
    2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)-N-페닐아세트아미드,
    N-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}페닐)아세트아미드 및
    2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)-N-(메시틸메틸)아세트아미드
    로부터 선택되는 화합물.
  15. N-벤질-2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드.
  16. 2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)-N-(4-메톡시벤질)아세트아미드.
  17. 2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)-N-(4-메틸벤질)아세트아미드.
  18. N-(4-클로로벤질)-2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드.
  19. N-(3,4-디클로로벤질)-2-(3-{2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸 술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아미드.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 1의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 유도 형태를 통상의 제약상 무독성 부형제 및(또는) 첨가제와 함께 포함하는 제약 조성물.
  21. 의약으로서 사용하기 위한 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 1의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 유도 형태 또는 조성물.
  22. β2 수용체가 관련된 질환, 장애 및 상태의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 유도 형태 또는 조성물.
  23. * 모든 유형, 병인 또는 발병의 천식, 특히 아토피성 천식, 비아토피성 천식, 알러지성 천식, 아토피성 기관지 IgE-매개 천식, 기관지 천식, 특발성 천식, 진성 천식, 병리생리적 교란에 의해 발병하는 내인성 천식, 환경 인자에 의해 발병하는 외인성 천식, 미공지 또는 불명확한 원인의 특발성 천식, 비아토피성 천식, 기관지염성 천식, 기종성 천식, 운동-유도성 천식, 알러지원 유도성 천식, 냉기 유도성 천식, 직업성 천식, 박테리아, 진균, 원생동물 또는 바이러스 감염에 의해 발병하는 감염성 천식, 비-알러지성 천식, 초기 천식, 유아 호흡곤란 증후군 및 세기관지염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 천식,
    * 만성 또는 급성 기관지수축, 만성 기관지염, 소기도 폐쇄 및 폐기종,
    * 모든 유형, 병인 또는 발병의 폐색성 또는 염증성 기도 질환, 특히 만성 호산구성 폐렴, 만성 폐색성 폐 질환 (COPD), 만성 기관지염을 포함하는 COPD, COPD와 연관되거나 또는 연관되지 않은 폐기종 또는 호흡곤란, 비가역성, 진행성 기도 폐색을 특징으로 하는 COPD, 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 다른 약물 요법으로 인한 기도 과민반응의 악화, 및 폐 고혈압과 연관된 기도 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 폐색성 또는 염증성 기도 질환,
    * 모든 유형, 병인 또는 발병의 기관지염, 특히 급성 기관지염, 급성 후두기관성 기관지염, 아라킨산 기관지염, 카타르성 기관지염, 크루프성 기관지염, 건성 기관지염, 천식성 기관지염, 증식성 기관지염, 포도상구균성 또는 연쇄상구균성 기관지염 및 폐포성 기관지염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기관지염,
    * 급성 폐 손상,
    * 모든 유형, 병인 또는 발병의 기관지확장증, 특히 원주 기관지확장증, 소낭 기관지확장증, 방추형 기관지확장증, 모세관 기관지확장증, 포낭 기관지확장증, 건성 기관지확장증 및 여포성 기관지확장증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기관지확장증
    으로부터 선택되는 질환, 장애 및 상태의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 유도 형태 또는 조성물.
  24. β2 효능제 활성을 갖는 약물 제조를 위한, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 유도 형태 또는 조성물의 용도.
  25. 제23항에 기재된 바와 같은 군으로부터 선택된 질환, 장애 및 상태 치료용 약물 제조를 위한, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 유도 형태 또는 조성물의 용도.
  26. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 유도 형태 또는 조성물의 유효량으로 인간을 비롯한 포유동물을 치료하는 것으로 포함하는, β2 효능제로 상기 포유동물을 치료하는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 질환, 장애 또는 상태가 제19항에 기재된 바와 같은 군으로부터 선택된 것인 방법.
  28. (a) 하기 화학식 2의 산을 화학식 NH2-Q2-A의 아민 (화학식 3), 하기 화학식 3' 또는 화학식 3"의 아민과 커플링시키는 단계; 및
    (b) 상기 화학식 1의 화합물을 단리하는 단계
    를 포함하는, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 2>
    Figure 112006052202731-PCT00208
    <화학식 3'>
    Figure 112006052202731-PCT00209
    <화학식 3">
    Figure 112006052202731-PCT00210
    상기 식 중, R1 내지 R6, Q2, A 및 n는 제1항에 정의된 바와 같다.
  29. (a) 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 또는 디시클로헥실카르보디이미드와 같은 통상의 커플링제 존제하에 피리딘 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드와 같은 적합한 용매 중에서, 임의로는 유기 염기 및 첨가제의 존재하에 하기 화학식 21의 화합물을 적합한 화학식 NHR8-Q2-A의 아민 (화학식 3), 하기 화학식 3' 또는 하기 화학식 3"의 아민과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계; 및
    (b) 상기 화학식 1의 화합물을 단리하는 단계
    를 포함하는, R1 및 R2가 메틸이고 n이 1인 제1항에 따른 화학식 1의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 21>
    Figure 112006052202731-PCT00211
    <화학식 3'>
    Figure 112006052202731-PCT00212
    <화학식 3">
    Figure 112006052202731-PCT00213
    상기 식 중, X는 H, Li, K 또는 Na 및 가능하게는 유기 아민 염기 또는 다른 금속 염이다.
  30. 제29항에 있어서, 상기 화학식 21의 화합물이 메탄올, IPA, THF 및 물과 같은 적합한 용매의 존재하에 및 탄소 상의 수소화팔라듐 또는 탄소 상의 팔라듐과 같은 적합한 촉매의 존재하에 하기 화학식 22의 화합물을 수소화시킴으로써 수득되는 것인 제조 방법.
    <화학식 22>
    Figure 112006052202731-PCT00214
    상기 식 중, X는 H, Na, Li 또는 K 및 가능하게는 유기 아민 또는 다른 금속 염이다.
  31. 제30항에 있어서, 상기 화학식 22의 화합물이 임의로는 프로피오니트릴, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 적합한 용매의 존재하에 하기 화학식 23의 화합물을 M-OH (여기서, M은 Na, K 또는 Li로부터 선택됨)와 반응시킴으로써 수득되는 것인 방법.
    <화학식 23>
    Figure 112006052202731-PCT00215
  32. 제31항에 있어서, 상기 화학식 23의 화합물이 프로피오니트릴과 같은 적합한 용매의 존재하에 테트라부틸암모늄 플루오라이드, HF 또는 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드와 같은 탈보호제를 사용하여 하기 화학식 24의 화합물을 탈보호시킴으로써 수득되는 것인 방법.
    <화학식 24>
    Figure 112006052202731-PCT00216
  33. 제32항에 있어서, 상기 화학식 24의 화합물을 프로피오니트릴, THF, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 디옥산, DMF, DMSO와 같은 적합한 용매의 존재하에 및 임의로는 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 휘니그 염기 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 50℃ 내지 150℃의 온도에서 12 내지 36 시간 동안 화학식
    Figure 112006052202731-PCT00217
    의 화합물을 화학식
    Figure 112006052202731-PCT00218
    의 화합물과 반응시킴으로써 수득되는 것인 방법.
  34. (a) 5-리폭시게나제 (5-LO) 억제제 또는 5-리폭시게나제 활성화 단백질 (FLAP) 길항제,
    (b) LTB4, LTC4, LTD4 및 LTE4의 길항제를 비롯한 류코트리엔 길항제 (LTRA),
    (c) H1 및 H3 길항제를 비롯한 히스타민 수용체 길항제,
    (d) 충혈제거제 용도를 위한 α1- 및 α2-아드레날린 수용체 효능제 혈관수축제 교감신경흥분제,
    (e) 무스카린성 M3 수용체 길항제 또는 항콜린제,
    (f) PDE3, PDE4 및 PDE5 억제제 등의 PDE 억제제,
    (g) 테오필린,
    (h) 나트륨 크로모글리케이트,
    (i) 비선택성 및 선택성 COX-1 또는 COX-2 억제제 둘다의 COX 억제제 (NSAID),
    (j) DAGR (코르티코이드 수용체의 해리된 효능제)과 같은 경구 또는 흡입용 글루코코르티코스테로이드,
    (k) 내재성 염증성 실체에 대해 활성인 모노클로날 항체,
    (l) 항종양 괴사 인자 (항-TNF-α) 제제,
    (m) VLA-4 길항제를 비롯한 접합 분자 억제제,
    (n) 키닌(Kinin)-B1- 및 B2-수용체 길항제,
    (o) 면역저해제,
    (p) 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP)의 억제제,
    (q) 타치키닌(Tachykinin) NK1, NK2 및 NK3 수용체 길항제,
    (r) 엘라스타제 억제제,
    (s) 아데노신 A2a 수용체 효능제,
    (t) 우로키나제의 억제제,
    (u) D2 효능제 등의 도파민 수용체에 대해 작용하는 화합물,
    (v) IKK 억제제 등의 NFκβ 경로 조절제,
    (w) p38 MAP 키나제, syk 키나제 또는 JAK 키나제 억제제와 같은 사이토킨 신호전달 경로 조절제,
    (x) 점액용해제 또는 진해제로서 분류될 수 있는 제제, 및
    (y) 항생제
    로부터 선택되는 다른 치료제(들)과 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 조합물.
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