KR20080036632A - 바이시클로[2.2.1]헵트-7-일아민 유도체 및 이들의 용도 - Google Patents

바이시클로[2.2.1]헵트-7-일아민 유도체 및 이들의 용도

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KR20080036632A
KR20080036632A KR1020087005726A KR20087005726A KR20080036632A KR 20080036632 A KR20080036632 A KR 20080036632A KR 1020087005726 A KR1020087005726 A KR 1020087005726A KR 20087005726 A KR20087005726 A KR 20087005726A KR 20080036632 A KR20080036632 A KR 20080036632A
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해리 핀치
니콜라스 찰스 레이
리차드 제임스 불
모니크 보딜 반 네일
앤드류 스티븐 로버트 제닝스
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Abstract

본 발명의 하기 화학식 I의 화합물은 무스카린성 M3 수용체 조절 활성을 갖는다.
<화학식 I>
상기 식 중, A는 산소 원자 또는 기 -N(R12)-이고; (i) R1은 C1-C6-알킬 또는 수소 원자이고; R2는 수소 원자 또는 기 -R5, -Z-Y-R5, -Z-NR9R10, -Z-CO-NR9R10, -Z-NR9-CO-R5 또는 -Z-CO2H이고; R3은 고립 전자쌍, 또는 C1-C6-알킬 (이 경우 이것이 부착된 질소 원자는 4급 질소이고 양전하를 수반함)이거나; (ii) R1 및 R3은 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, R2는 수소 원자, 또는 기 -R5, -Z-Y-R5, -Z-NR9R10, -Z-CO-NR9R10, -Z-NR9-CO-R5 또는 -Z-CO2H (이 경우 이것이 부착된 질소 원자는 4급 질소이고 양전하를 수반함)이거나; 또는 (iii) R1 및 R2는 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 상기 고리는 기 -Y-R5, -Z-Y-R5, -Z-NR9R10, -Z-CO-NR9R10, -Z-NR9-CO-R5 또는 -Z-CO2H에 의해 치환되고; R3은 고립 전자쌍, 또는 C1-C6-알킬 (이 경우 이것이 부착된 질소 원자는 4급 질소이고 양전하를 수반함)이고; R4는 하기 화학식 (a), (b), (c) 또는 (d)의 기이고; C1-C6-알킬, 아릴, 아릴-융합된-시클로알킬, 아릴-융합된-헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴(C1-C8-알킬)-, 헤테로아릴(C1-C8-알킬)-, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 기이고, 나머지 가변기는 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

바이시클로[2.2.1]헵트-7-일아민 유도체 및 이들의 용도 {BICYCLO[2.2.1]HEPT-7-YLAMINE DERIVATIVES AND THEIR USES}
본 발명은 바이시클로[2.2.1]헵트-7-일아민 유도체, 제약 조성물, 이들의 제조 방법, 및 M3 무스카린성 수용체 매개 질환, 예를 들어 호흡기 질환의 치료에서의 용도에 관한 것이다.
항콜린제는 부교감 신경을 통한 충격의 통과, 또는 부교감 신경을 통한 충격의 통과로부터 생성되는 효과를 방지한다. 이것은, 무스카린성 콜린성 수용체에 대한 아세틸콜린 (Ach)의 결합을 차단함으로써 아세틸콜린 (Ach)의 작용을 억제하는 화합물의 능력에 따른 결과이다.
무스카린성 아세틸콜린 수용체 (mAChR)는 5가지 하위유형, 즉 M1 내지 M5로 존재하며, 각각은 구분되는 유전자의 생성물이고, 각각은 독특한 약물학적 성질을 나타낸다. mAChR은 척추동물 기관에 널리 분포되어 있고, 이들 수용체는 억제 및 흥분 작용 둘다를 매개할 수 있다. 예를 들어, 기도, 방광 및 위장관에서 발견되는 평활근에서, M3 mAChR은 수축 반응을 매개한다 (문헌 [Caulfield, 1993, Pharmac. Ther., 58, 319 - 379]에 의해 검토됨).
폐에서 무스카린성 수용체 M1, M2 및 M3이 중요한 것으로 입증된 바 있으며, 이들은 기관, 기관지, 점막하샘 및 부교감 신경절에 국부화된다 (문헌 [Fryer and Jacoby, 1998, Am J Resp Crit Care Med., 158 (5 part 3) S 154 - 160]에 의해 검토됨). 기도 평활근 상에 있는 M3 수용체는 수축 및 이에 따른 기관지 수축을 매개한다. 점막하샘에 국부화된 M3 수용체의 자극은 점액을 분비시킨다.
천식 및 COPD를 비롯한 다양한 상이한 병리생리학적 상태에서 무스카린성 아세틸콜린 수용체를 통한 증가된 신호전달을 주의해야 한다. COPD에서, 미주신경 긴장은 증가될 수 있고/있거나 (문헌 [Gross et al. 1989, Chest; 96:984-987]), 부종성 또는 점액-적재성 기도 벽의 상위에 적용되는 경우 기하학적인 원인에 따른 고도의 폐쇄를 유발할 수 있다 (문헌 [Gross et al. 1984, Am Rev Respir Dis; 129:856-870]). 추가로, 염증 상태는 증가된 수준의 아세틸콜린을 방출시키고, 이후 미주 신경을 자극하는 억제성 M2 수용체 활성의 결실을 유도할 수 있다 (문헌 [Fryer et al, 1999, Life Sci., 64, (6-7) 449-455]). 결과적으로 M3 수용체의 증가된 활성화는 기도 폐쇄를 향상시킨다. 따라서, 효능 있는 무스카린성 수용체 길항제의 확인은, 향상된 M3 수용체 활성이 관련된 질환 상태의 치유적 치료를 위해 유용할 것이다. 사실, 동시 치료 전략은 일반적으로 COPD 환자를 위한 1차 요법으로서 M3 길항제 기관지 확장제의 통상의 사용을 지지한다 (문헌 [Pauwels et al. 2001, Am Rev Respir Crit Care Med; 163:1256-1276])
방광 과수축으로 인한 요실금은 또한 M3 mAChR의 증가된 자극을 통해 매개되는 것으로 논의된 바 있다. 따라서, M3 mAChR 길항제는 이러한 mAChR-매개성 질환에서의 치료제로서 유용할 수 있다.
기도 질환 상태의 치료를 위한 항-무스카린성 수용체 요법의 이용을 지지하는 많은 증거에도 불구하고, 비교적 적은 항-무스카린성 화합물이 폐 징후에 대한 진료에서 사용된다. 따라서, M3 무스카린성 수용체에서 차단을 야기할 수 있는 신규 화합물, 특히 일일 1회 투여 섭생을 사용할 수 있는 장기 활동 지속기간을 갖는 화합물에 대한 필요가 남아 있다. 무스카린성 수용체는 신체에 널리 분포되어 있기 때문에, 항콜린성 약물을 호흡기도에 직접적으로 전달하는 능력이, 투여되는 약물의 용량을 더 낮게 하기 때문에 유리하다. 장기 활동 지속기간을 갖고 수용체 상에서 또는 폐에서 유지되는 국소 활성 약물의 고안 및 사용은 이러한 약물의 전신 투여로 나타날 수 있는 원치않는 부작용을 감소시킬 수 있다.
티오트로퓸(Tiotropium) (스피리바(Spiriva)™)은 만성 폐쇄성 폐 질환의 치료를 위해 흡입 경로로 투여되는, 현재 시판되는 장기-작용 무스카린성 길항제이다.
추가적으로, 이프라트로퓸(Ipratropium)은 COPD 치료를 위해 시판되는 무스카린성 길항제이다.
기타 무스카린성 수용체 조절제를 참고한다. 예를 들어:
US4353922는 [2.2.1]아자바이시클로헵탄 고리계에 기초한 무스카린성 조절제를 기재한다. EP418716 및 US005610163은 다양한 [3.2.1]아자바이시클로옥탄 고리계를 기재한다. WO06/017768은 [3.3.1]아자바이시클로노난 고리계를 기재한다. [2.2.2]아자바이시클로옥탄 계 (퀴누클리딘)은, 예를 들어 US2005/0209272 및 WO06/048225에 이전에 기재된 바 있다. [3.1.0]아자바이시클로헥산 계는 예를 들어 WO06/035282에 기재된 바 있다. [3.2.1]아자바이시클로옥탄 계는 예를 들어 WO06/035303에 기재된 바 있다.
β2 아드레날린성 수용체 효능제의 부류는 잘 공지되어 있다. 다수의 공지된 β2-효능제, 특히 살메테롤 및 포르모테롤과 같은 장기-작용 β2-효능제는 천식 및 COPD의 치료에 작용한다. 이들 화합물은 또한 일반적으로 흡입에 의해 투여된다. 현재 일일 1회 β2 효능제로서 평가되는 화합물은 문헌 [Expert Opin. Investig. Drugs 14 (7), 775-783 (2005)]에 기재되어 있다. 공지된 β2-효능제 약리작용단(pharmacophore)은 하기 잔기이다.
호흡기 장애의 치료에 사용하기 위한 무스카린성 길항제 및 β2-효능제 둘다를 함유한 제약 조성물이 또한 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, US2005/0025718은 티오트로퓸, 옥소트로퓸, 이프라트로퓸 및 기타 무스카린성 길항제와 조합된 β2-효능제를 기재하고 있고; WO02/060532는 이프라트로퓸과 β2-효능제의 조합물을 기재하고 있고, WO02/060533은 옥소트로퓸과 β2-효능제의 조합물을 기재하고 있다. 기타 M3 길항제/β2-효능제 조합물은 WO04/105759 및 WO03/087097에 기재되어 있다.
동일 분자에 존재하는 무스카린성 수용체 길항제 및 β2-효능제 활성 둘다를 보유한 화합물이 또한 당업계에 공지되어 있다. 이러한 이관능성 분자는 단일 분자 약동학을 보유하지만, 2가지 별도의 작용 방식을 통해 기관지확장을 제공한다. 이러한 분자는 2개의 별도 화합물에 비해 치료 용도를 위해 더 쉽게 제제화되어야 하고, 제3의 활성 성분, 예를 들어 스테로이드와 더 쉽게 공동-제제화될 수 있다. 이러한 분자는, 예를 들어 WO04/074246, WO04/089892, WO05/111004, WO06/023457 및 WO06/023460에 기재되어 있고, 이들 모두는 β2-효능제에 대한 M3 길항제를 공유적으로 연결하기 위해 상이한 링커 라디칼을 사용하며, 이는 상기 링커 라디칼의 구조가 두가지 활성을 보존하는 데 결정적이지 않음을 나타낸다. 이것은 분자가 M3 및 β2 수용체와 동시에 상호작용하는 것을 요구하지 않기 때문에 놀라운 것은 아니다.
<발명의 요약>
본 발명에 따라서, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드 또는 전구약물이 제공된다.
상기 식 중,
A는 산소 원자 또는 기 -N(R12)-이고;
(i) R1은 C1-C6-알킬 또는 수소 원자이고; R2는 수소 원자, 또는 기 -R5, 기 -Z-Y-R5, 기 -Z-NR9R10, 기 -Z-CO-NR9R10, 기 -Z-NR9-CO-R5 또는 기 -Z-CO2H이고; R3은 고립 전자쌍, 또는 C1-C6-알킬 (이 경우, 이것이 부착된 질소 원자는 4급 질소이고 양전하를 수반함)이거나;
(ii) R1 및 R3은 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고; R2는 수소 원자, 또는 기 -R5, 기 -Z-Y-R5, 기 -Z-NR9R10, 기 -Z-CO-NR9R10, 기 -Z-NR9-CO-R5 또는 기 -Z-CO2H (이 경우, 이것이 부착된 질소 원자는 4급 질소이고 양전하를 수반함)이거나; 또는
(iii) R1 및 R2는 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 상기 고리는 기 -Y-R5, 기 -Z-Y-R5, 기 -Z-NR9R10, 기 -Z-CO-NR9R10, 기 -Z-NR9-CO-R5 또는 기 -Z-CO2H이고; R3은 고립 전자쌍, 또는 C1-C6-알킬 (이 경우, 이것이 부착된 질소 원자는 4급 질소이고 양전하를 수반함)이고;
R4는 하기 화학식 (a), (b), (c) 또는 (d)의 기이고;
Z는 C1-C16-알킬렌, C2-C16-알케닐렌 또는 C2-C16-알키닐렌 기이고;
Y는 결합 또는 산소 원자이고;
R5는 C1-C6-알킬, 아릴, 아릴-융합된-시클로알킬, 아릴-융합된-헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴-(C1-C8-알킬)-, 헤테로아릴(C1-C8-알킬)-, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 기이고;
R6은 C1-C6-알킬 또는 수소 원자이고;
R7a 및 R7b는 C1-C6-알킬 기 또는 할로겐이고;
n 및 m은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
R8a 및 R8b는 독립적으로 아릴, 아릴-융합된-헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, C1-C6-알킬, 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8c는 -OH, C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 니트릴, 기 CONR8d 2 또는 수소 원자이고;
R8d는 C1-C6-알킬 또는 수소 원자이고;
R9 및 R10은 독립적으로 수소 원자, C1-C6-알킬, 아릴, 아릴-융합된-헤테로시클로알킬, 아릴-융합된-시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6-알킬)- 또는 헤테로아릴(C1-C6-알킬)- 기이거나; 또는 R9 및 R10은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 추가 질소 또는 산소 원자를 임의로 함유한 4 내지 8개의 원자의 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R12는 C1-C6-알킬 또는 수소 원자이고;
Ar1은 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬이고;
Ar2는 독립적으로 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬이고;
Q는 산소 원자, -CH2-, -CH2CH2- 또는 결합이다.
본 발명의 화합물의 한 하위세트에서:
A는 산소 원자 또는 기 -N(R12)-이고;
R1은 C1-C6-알킬 또는 수소 원자이고, R2는 C1-C6-알킬, 수소 원자, 또는 기 -Z-Y-R5 또는 기 -Z-NR9R10이거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R3은 고립 전자쌍, 또는 C1-C6-알킬 (이 경우, 이것이 부착된 질소 원자는 4급 질소이고 양전하를 수반함)이거나; 또는 R1 및 R3은 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, R2는 C1-C6-알킬 (이 경우, 질소 원자는 4급화되고 양전하를 수반함)이고;
R4는 하기 화학식 (a) 또는 (b)의 기이고;
Z는 C1-C8-알킬렌, C2-C8-알케닐렌 또는 C2-C8-알키닐렌 기이고;
Y는 결합 또는 산소 원자이고;
R5는 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C8-알킬)- 또는 헤테로아릴(C1-C8-알킬)- 기이고;
R6은 C1-C6-알킬 또는 수소 원자이고;
R7a 및 R7b는 독립적으로 C1-C6-알킬 기 또는 할로겐이고;
n 및 m은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
R8a 및 R8b는 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬, 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8c는 -OH, C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬 또는 수소 원자이고;
R9 및 R10은 독립적으로 수소 원자, C1-C6-알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6-알킬)- 또는 헤테로아릴(C1-C6-알킬)- 기이거나; 또는 R9 및 R10은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 추가 질소 또는 산소 원자를 임의로 함유한 4 내지 8개의 원자의 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R12는 C1-C6-알킬 또는 수소 원자이다.
본 발명의 화합물은 신- 또는 안티- 형태 중 하나로 존재한다.
본 발명의 화합물은 또한 엑소 또는 엔도 배열 중 하나인 기 -AR4와 함께 존재한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 안티-엔도 배열에서 우세한 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 또한 치환된 바이시클릭 고리계가 대칭면이 없을 수 있기 때문에 광학 이성질체로서도 존재할 수 있다. 분자의 절대 배열은 각 위치에서 R 또는 S 명명을 지정하는 칸-인골드-프레로그(Cahn-lngold-Prelog) 법칙을 이용하여 정의될 수 있다. 혼란을 피하기 위해, 하기 사용된 고리 넘버링을 사용한다.
그러나, 본 발명의 화합물은 라세미체, 단일 거울상이성질체, 및 임의의 비율의 거울상이성질체의 혼합물을 포함하며, 모든 이러한 형태는 다양한 범위까지 무스카린성 M3 수용체 조절 활성을 갖는다.
본 발명의 화합물의 바람직한 부류는 화학식 I에 나타낸 질소가 4급 질소이고 양전하를 수반하는 화학식 I의 4급 암모늄 염으로 이루어진다.
본 발명의 화합물은 무스카린성 수용체의 활성화가 관련된 질환의 치료 또는 예방에 유용할 수 있고, 예를 들어 본 발명의 화합물은, 이에 제한되지 않지만, 호흡기도 장애, 예컨대 만성 폐쇄성 폐질환, 모든 유형의 만성 기관지염 (이와 연관된 호흡곤란 포함), 천식 (알레르기성 및 비-알레르기성; '씩씩거리는-유아 증후군(wheezy-infant syndrome)'), 성인/급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 만성 호흡기 폐쇄, 기관지 과민성, 폐섬유증, 폐기종, 및 알레르기성 비염, 기타 약물 요법, 특히 기타 흡입 약물 요법에 대한 결과로서 생기는 기도 과반응성의 악화, 진폐증 (예를 들어, 알루미늄증, 탄분증, 석면증, 구리증, 하수증, 철침착증, 규폐증, 담배중독증 및 면폐증);
위장관 장애, 예컨대 과민성 장 증후군, 연축 결장염, 위십이지장 궤양, 위장 경련 또는 운동과다증, 게실염, 동통을 동반한 위장 평활근 경련; 신경인성 빈뇨, 신경인성 방광, 야뇨증, 심신성 방광, 방광 경련 또는 만성 방광염과 연관된 요실금, 요급 또는 빈뇨증을 포함한, 요로 장애를 동반한 배뇨 장애; 멀미; 및
심혈관 장애, 예컨대 미주신경적으로 유도된 동성 서맥
을 포함한 다양한 징후의 치료에 유용하다.
호흡 상태를 치료하기 위해, 흡입에 의한 투여가 종종 바람직할 것이고, 4급 암모늄 염인 화학식 I의 화합물의 투여의 경우에서 종종 바람직할 것이다. 많은 경우, 흡입에 의해 투여되는 본 발명의 4급 암모늄 염의 활동 지속기간은 전형적인 투여에 대해 12 시간 초과 또는 24 시간 초과일 수 있다. 위장관 장애 및 심혈관 장애의 치료를 위해, 비경구 경로, 보통 경구 경로에 의한 투여가 바람직할 수 있다.
본 발명의 또다른 측면은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이다.
본 발명의 또다른 측면은 무스카린성 M3 수용체 활성이 연관된 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 위한 의약 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도이다.
<용어>
본원에 사용되는 용어가 본문에서 달리 한정되지 않는 한, 본원에 사용하는 하기 용어는 하기의 의미를 갖는다.
"아실"은 -CO-알킬 기를 의미하며, 여기서 알킬 기는 본원에 기재된 바와 같다. 대표적인 아실 기에는 -COCH3 및 -COCH(CH3)2가 포함된다.
"아실아미노"는 -NR-아실 기를 의미하며, 여기서 R 및 아실은 본원에 기재된 바와 같다. 대표적인 아실아미노 기에는 -NHCOCH3 및 -N(CH3)COCH3이 포함된다.
"알콕시" 및 "알킬옥시"는 -O-알킬 기를 의미하며, 여기서 알킬은 하기 기재된 바와 같다. 대표적인 알콕시 기에는 메톡시 (-OCH3) 및 에톡시 (-OC2H5)가 포함된다.
"알콕시카르보닐"은 -COO-알킬 기를 의미하며, 여기서 알킬은 하기 정의된 바와 같다. 대표적인 알콕시카르보닐 기에는 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐이 포함된다.
기로서 또는 기의 부분으로서의 "알킬"은 쇄 내에 1 내지 12개, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 기를 지칭한다. 대표적인 알킬 기에는 메틸, 에틸, 1-프로필 및 2-프로필이 포함된다.
기로서 또는 기의 부분으로서의 "알케닐"은 쇄 내에 2 내지 12개, 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자 및 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 지칭한다. 대표적인 알케닐 기에는 에테닐, 1-프로페닐 및 2-프로페닐이 포함된다.
기로서 또는 기의 부분으로서의 "알키닐"은 쇄 내에 2 내지 12개, 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자 및 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 지칭한다. 대표적인 알키닐 기에는 에티닐, 1-프로피닐 및 2-프로피닐이 포함된다.
"알킬아미노"는 -NH-알킬 기를 의미하며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 대표적인 알킬아미노 기에는 메틸아미노 및 에틸아미노가 포함된다.
"알킬렌"은 -알킬- 기를 의미하며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 대표적인 알킬렌 기에는 -CH2-, -(CH2)2- 및 -C(CH3)HCH2-가 포함된다.
"알케닐렌"은 -알케닐- 기를 의미하며, 여기서 알케닐은 상기 정의된 바와 같다. 대표적인 알케닐렌 기에는 -CH=CH-, -CH=CHCH2- 및 -CH2CH=CH-가 포함된다.
"알키닐렌"은 -알키닐- 기를 의미하며, 여기서 알키닐은 상기 정의된 바와 같다. 대표적인 알키닐렌 기에는 -CC-, -CCCH2- 및 -CH2CC-가 포함된다.
"알킬술피닐"은 -SO-알킬 기를 의미하며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 대표적인 알킬술피닐 기에는 메틸술피닐 및 에틸술피닐이 포함된다.
"알킬술포닐"은 -SO2-알킬 기를 의미하며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 대표적인 알킬술포닐 기에는 메틸술포닐 및 에틸술포닐이 포함된다.
"알킬티오"는 -S-알킬 기를 의미하며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 대표적인 알킬티오 기에는 메틸티오 및 에틸티오가 포함된다.
"아미노아실"은 -CO-NRR 기를 의미하며, 여기서 R은 본원에 기재된 바와 같다. 대표적인 아미노아실 기에는 -CONH2 및 -CONHCH3이 포함된다.
"아미노알킬"은 알킬-NH2 기를 의미하며, 여기서 알킬은 상기 기재된 바와 같다. 대표적인 아미노알킬 기에는 -CH2NH2가 포함된다.
"아미노술포닐"은 -SO2-NRR 기를 의미하며, 여기서 R은 본원에 기재된 바와 같다. 대표적인 아미노술포닐 기에는 -SO2NH2 및 -SO2NHCH3이 포함된다.
기로서 또는 기의 부분으로서의 "아릴"은 6 내지 14개의 탄소 원자, 바람직하게는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 임의로 치환된 모노시클릭 또는 다중시클릭 방향족 카르보시클릭 잔기, 예컨대 페닐 또는 나프틸을 나타낸다. 아릴 기는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
"아릴알킬"은 아릴-알킬- 기를 의미하며, 여기서 아릴 및 알킬 잔기는 상기 기재된 바와 같다. 바람직한 아릴알킬 기는 C1 -4 알킬 잔기를 함유한다. 대표적인 아릴알킬 기에는 벤질, 펜에틸 및 나프탈렌메틸이 포함된다. 그의 아릴 부분은 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
"아릴알킬옥시"는 아릴-알킬옥시- 기를 의미하며, 여기서 아릴 및 알킬옥시 잔기는 상기 정의된 바와 같다. 바람직한 아릴알킬옥시 기는 C1 -4 알킬 잔기를 함유한다. 대표적인 아릴알킬 기에는 벤질옥시가 포함된다. 그의 아릴 부분은 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
"아릴-융합된-시클로알킬"은 시클로알킬 기에 융합된 모노시클릭 아릴 고리, 예컨대 페닐을 의미하며, 여기서 아릴 및 시클로알킬은 본원에 기재된 바와 같다. 대표적인 아릴-융합된-시클로알킬 기에는 테트라히드로나프틸 및 인다닐이 포함된다. 아릴 및 시클로알킬 고리는 각각 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 아릴-융합된-시클로알킬 기는 임의의 유효 탄소 원자에 의해 화합물의 나머지 부분에 부착될 수 있다.
"아릴-융합된-헤테로시클로알킬"은 헤테로시클로알킬 기에 융합된 모노시클릭 아릴 고리, 예컨대 페닐을 나타내며, 여기서 아릴 및 헤테로시클로알킬은 본원에 기재된 바와 같다. 대표적인 아릴-융합된-헤테로시클로알킬 기에는 테트라히드로퀴놀리닐, 인돌리닐, 벤조디옥시닐, 벤조디옥솔릴, 디히드로벤조푸라닐 및 이소인돌로닐이 포함된다. 아릴 및 헤테로시클로알킬 고리는 각각 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 아릴-융합된-헤테로시클로알킬 기는 임의의 유효 탄소 또는 질소 원자에 의해 화합물의 나머지 부분에 부착될 수 있다.
"아릴옥시"는 -O-아릴 기를 의미하며, 여기서 아릴은 상기 기재된 바와 같다. 대표적인 아릴옥시 기에는 페녹시가 포함된다. 그의 아릴 부분은 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
"시클릭 아민"은 "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클릭"의 특별한 경우로서 임의로 치환된 3 내지 8원의 모노시클릭 시클로알킬 고리계를 의미하며, 여기서 하나의 고리 탄소 원자는 질소에 의해 대체되고, O, S 또는 NR (여기서 R은 본원에 정의된 바와 같음)로부터 선택된 추가 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있다. 대표적인 시클릭 아민에는 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진 및 N-메틸피페라진이 포함된다. 시클릭 아민 기는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
"시클로알킬"은 3 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소 원자, 및 보다 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 임의로 치환된 포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리계를 의미한다. 대표적인 모노시클릭 시클로알킬 고리에는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이 포함된다. 시클로알킬 기는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
"시클로알킬알킬"은 시클로알킬-알킬- 기를 의미하며, 여기서 시클로알킬 및 알킬 잔기는 상기 정의된 바와 같다. 대표적인 모노시클릭 시클로알킬알킬 기에는 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸 및 시클로헵틸메틸이 포함된다. 그의 시클로알킬 부분은 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
"디알킬아미노"는 -N(알킬)2 기를 의미하며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 대표적인 디알킬아미노 기에는 디메틸아미노 및 디에틸아미노가 포함된다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 플루오로 또는 클로로가 바람직하다.
"할로알콕시"는 알킬이 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 -O-알킬 기를 의미한다. 대표적인 할로알킬 기에는 트리플루오로메톡시 및 디플루오로메톡시가 포함된다.
"할로알킬"은 하나 이상의 할로 원자에 의해 치환된 알킬 기를 의미한다. 대표적인 할로알킬 기에는 트리플루오로메틸이 포함된다.
기로서 또는 기의 부분으로서의 "헤테로아릴"은 5 내지 14개의 고리 원자, 바람직하게는 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는 임의로 치환된 방향족 모노시클릭 또는 다중시클릭 유기 잔기를 나타내며, 여기서 하나 이상의 고리 원자는 탄소 이외의 원소(들), 예를 들어 질소, 산소 또는 황이다. 이러한 기의 예에는 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 테트라졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐 및 트리아졸릴 기가 포함된다. 헤테로아릴 기는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 헤테로아릴 기는 임의의 유효 탄소 또는 질소 원자에 의해 본 발명의 화합물의 나머지 부분에 부착될 수 있다.
"헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴-알킬- 기를 의미하며, 여기서 헤테로아릴 및 알킬 잔기는 상기 정의된 바와 같다. 바람직한 헤테로아릴알킬 기는 저급 알킬 잔기를 함유한다. 대표적인 헤테로아릴알킬 기에는 피리딜메틸이 포함된다. 그의 헤테로아릴 부분은 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
"헤테로아릴알킬옥시"는 헤테로아릴-알킬옥시- 기를 의미하며, 여기서 헤테로아릴 및 알킬옥시 잔기는 상기 정의된 바와 같다. 바람직한 헤테로아릴알킬옥시 기는 저급 알킬 잔기를 함유한다. 대표적인 헤테로아릴알킬옥시 기에는 피리딜메틸옥시가 포함된다. 그의 헤테로아릴 부분은 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
"헤테로아릴옥시"는 헤테로아릴옥시- 기를 의미하며, 여기서 헤테로아릴은 상기 기재된 바와 같다. 대표적인 헤테로아릴옥시 기에는 피리딜옥시가 포함된다. 그의 헤테로아릴 부분은 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
"헤테로아릴-융합된-시클로알킬"은 시클로알킬 기에 융합된 모노시클릭 헤테로아릴 기, 예컨대 피리딜 또는 푸라닐을 의미하며, 여기서 헤테로아릴 및 시클로알킬은 상기 기재된 바와 같다. 대표적인 헤테로아릴-융합된-시클로알킬 기에는 테트라히드로퀴놀리닐 및 테트라히드로벤조푸라닐이 포함된다. 헤테로아릴 및 시클로알킬 고리는 각각 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 헤테로아릴-융합된-시클로알킬 기는 임의의 유효 탄소 또는 질소 원자에 의해 화합물의 나머지 부분에 부착될 수 있다.
"헤테로아릴-융합된-헤테로시클로알킬"은 헤테로시클로알킬 기에 융합된 모노시클릭 헤테로아릴 기, 예컨대 피리딜 또는 푸라닐을 의미하며, 여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 상기 기재된 바와 같다. 대표적인 헤테로아릴-융합된-헤테로시클로알킬 기에는 디히드로디옥시노피리디닐, 디히드로피롤로피리디닐, 디히드로푸라노피리디닐 및 디옥솔로피리디닐이 포함된다. 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬 고리는 각각 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 헤테로아릴-융합된-헤테로시클로알킬 기는 임의의 유효 탄소 또는 질소 원자에 의해 화합물의 나머지 부분에 부착될 수 있다.
"헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클릭"은 (i) O, S 또는 NR로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유한 4 내지 8개의 고리원을 갖는 임의로 치환된 시클로알킬; (ii) CONR 및 CONRCO를 함유한 4 내지 8개의 고리원을 갖는 시클로알킬 기 (이러한 기의 예에는 숙시니미딜 및 2-옥소피롤리디닐이 포함됨)를 의미한다. 헤테로시클로알킬 기는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 헤테로시클로알킬 기는 임의의 유효 탄소 또는 질소 원자에 의해 화합물의 나머지 부분에 부착될 수 있다.
"헤테로시클로알킬알킬" 또는 "헤테로시클릭알킬"은 헤테로시클로알킬-알킬- 기를 의미하며, 여기서 헤테로시클로알킬 및 알킬 잔기는 상기 기재된 바와 같다.
기로서의 "저급 알킬"은, 달리 구체화되지 않는 한, 쇄 내에 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 지방족 탄화수소 기, 즉 메틸, 에틸, 프로필 (프로필 또는 이소프로필) 또는 부틸 (부틸, 이소-부틸 또는 tert-부틸)을 의미한다.
"술포닐"은 -SO2-알킬 기를 의미하며, 여기서 알킬은 본원에 기재된 바와 같다. 대표적인 술포닐 기에는 메탄술포닐이 포함된다.
"술포닐아미노"는 -NR-술포닐 기를 의미하며, 여기서 R 및 술포닐은 본원에 기재된 바와 같다. 대표적인 술포닐아미노 기에는 -NHSO2CH3이 포함된다. R은 본원에 기재된 바와 같은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 의미한다.
"제약상 허용되는 염"은 생리학상 또는 독성학상 관용성인 염을 의미하고, 적절한 경우, 제약상 허용되는 염기 부가염, 제약상 허용되는 산 부가염 및 제약상 허용되는 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어 (i) 본 발명의 화합물이 하나 이상의 산성 기, 예를 들어 카르복시 기를 함유한 경우, 형성될 수 있는 제약상 허용되는 염기 부가염에는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 암모늄 염, 또는 유기 아민, 예컨대 디에틸아민, N-메틸-글루타민, 디에탄올아민 또는 아미노산 (예를 들어 라이신) 등과의 염이 포함되고; (ii) 본 발명의 화합물이 염기성 기, 예컨대 아미노 기를 함유한 경우, 형성될 수 있는 제약상 허용되는 산 부가염에는 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 포스페이트, 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 메실레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트 등이 포함되고; (iii) 화합물이 4급 암모늄 기를 함유한 경우, 허용가능한 카운터-이온은, 예를 들어, 클로라이드, 브로마이드, 술페이트, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, 톨루엔술포네이트 (토실레이트), 포스페이트, 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 메실레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트 등일 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, 본 발명의 화합물에 대한 참조는 또한 제약상 허용되는 염을 포함하는 것을 의미함을 이해할 것이다.
"전구약물"은 대사 수단에 의해 (예를 들어, 가수분해, 환원 또는 산화에 의해) 본 발명의 화합물로 생체내 전환가능한 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 히드록시 기를 함유한 본 발명의 화합물의 에스테르 전구약물은 생체내 가수분해에 의해 모 분자로 전환가능할 수 있다. 히드록시를 함유한 본 발명의 화합물의 적합한 에스테르는, 예를 들어 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 메틸렌-비스-β-히드록시나프토에이트, 젠티세이트, 이소티오네이트, 디-p-톨루오일타르트레이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 시클로헥실술파메이트 및 퀴네이트이다. 또다른 예로서, 카르복시 기를 함유한 본 발명의 화합물의 에스테르 전구약물은 생체내 가수분해에 의해 모 분자로 전환가능할 수 있다. 에스테르 전구약물의 예는 문헌 [F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, 379]에 기재된 것들이다.
본원에 사용되는 바와 같이, 본 발명의 화합물에 대한 참조는 전구약물 형태를 또한 포함하는 것을 의미함을 이해할 것이다.
"포화"는 임의의 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-탄소 삼중 결합을 갖지 않는 화합물 및/또는 기에 관련된다.
"임의로 치환된"은 4개 이하의 치환기로 임의로 치환됨을 의미한다. 임의의 치환기에는 아실 (예를 들어, -COCH3), 알콕시 (예를 들어, -OCH3), 알콕시카르보닐 (예를 들어, -COOCH3), 알킬아미노 (예를 들어, -NHCH3), 알킬술피닐 (예를 들어, -SOCH3), 알킬술포닐 (예를 들어, -SO2CH3), 알킬티오 (예를 들어, -SCH3), -NH2, 아미노아실 (예를 들어, -CON(CH3)2), 아미노알킬 (예를 들어, -CH2NH2), 아릴알킬 (예를 들어, -CH2Ph 또는 -CH2-CH2-Ph), 시아노, 디알킬아미노 (예를 들어, -N(CH3)2), 할로, 할로알콕시 (예를 들어, -OCF3 또는 -OCHF2), 할로알킬 (예를 들어, -CF3), 알킬 (예를 들어, -CH3 또는 -CH2CH3), -OH, -NO2, 아릴 (알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬로 임의로 치환됨), 헤테로아릴 (알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬로 임의로 치환됨), 헤테로시클로알킬, 아미노아실 (예를 들어, -CONH2, -CONHCH3), 아미노술포닐 (예를 들어, -SO2NH2, -SO2NHCH3), 아실아미노 (예를 들어, -NHCOCH3), 술포닐아미노 (예를 들어, -NHSO2CH3), 헤테로아릴알킬, 시클릭 아민 (예를 들어, 모르폴린), 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬옥시 (예를 들어, 벤질옥시) 및 헤테로아릴알킬옥시가 포함된다.
알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 라디칼은 임의로 치환될 수 있다. 상기 라디칼에서 임의의 치환기는 알콕시 (예를 들어, -OCH3), 알킬아미노 (예를 들어, -NHCH3), 알킬술피닐 (예를 들어, -SOCH3), 알킬술포닐 (예를 들어, -SO2CH3), 알킬티오 (예를 들어, -SCH3), -NH2, 아미노알킬 (예를 들어, -CH2NH2), 아릴알킬 (예를 들어, -CH2Ph 또는 -CH2-CH2-Ph), 시아노, 디알킬아미노 (예를 들어, -N(CH3)2), 할로, 할로알콕시 (예를 들어, -OCF 또는 -OCHF2), 할로알킬 (예를 들어, -CF3), 알킬 (예를 들어, -CH3 또는 -CH2CH3), -OH 및 -NO2이다.
본 발명의 화합물은 시스- 및 트랜스-형태, E- 및 Z-형태, R-, S- 및 메조-형태, 케토- 및 에놀-형태를 포함하나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 기하학적, 광학적, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 토토머 형태로 존재할 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 특정 화합물에 대한 참조는 라세미 및 그의 기타 혼합물을 포함하여 모든 이러한 이성질 형태를 포함한다. 적절한 경우, 이러한 이성질체는 공지된 방법 (예를 들어, 크로마토그래피 기술 및 재결정 기술)의 응용 또는 채용에 의해 이들의 혼합물로부터 분리될 수 있다. 적절한 경우, 이러한 이성질체는 공지된 방법 (예를 들어, 비대칭 합성)의 응용 또는 채용에 의해 제조될 수 있다.
기 R 1 , R 2 및 R 3
기 R1, R2 및 R3의 3가지 조합이 존재한다.
조합 (i)에서, R1은 C1-C6-알킬 또는 수소 원자이고; R2는 수소 원자 또는 기 -R5, 기 -Z-Y-R5, 기 -Z-NR9R10, 기 -Z-CO-NR9R10, 기 -Z-NR9-CO-R5, 기 -Z-CO2-R5 또는 기 -Z-CO2H이고; R3은 고립 전자쌍, 또는 C1-C6-알킬 (이 경우 이것이 부착된 질소 원자가 4급 질소이고 양전하를 수반함)이다.
조합 (ii)에서, R1 및 R3은 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고; R2는 수소 원자, 또는 기 -R5, 기 -Z-Y-R5, 기 -Z-NR9R10, 기 -Z-CO-NR9R10, 기 -Z-NR9-CO-R5, 기 -Z-CO2-R5 또는 기 -Z-CO2H (이 경우 이것이 부착된 질소 원자는 4급 질소이고 양전하를 수반함)이다. 특히, R1 및 R3은 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로원자가 질소인 3 내지 7개의 고리 원자의 모노시클릭 고리를 형성할 수 있다. 이러한 고리의 예에는 아제티디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, N-치환된 피페라지닐, 예컨대 메틸피페라지닐 및 피롤리디닐 고리가 포함된다.
조합 (iii)에서, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 상기 고리는 기 -Y-R5, 기 -Z-Y-R5, 기 -Z-NR9R10, 기 -Z-CO-NR9R10, 기 -Z-NR9-CO-R5, 기 -Z-CO2-R5 또는 기 -Z-CO2H에 의해 치환되고; R3은 고립 전자쌍, 또는 C1-C6-알킬 (이 경우 이것이 부착된 질소 원자는 4급 질소이고 양전하를 수반함)이다. 특히, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로원자가 질소인 3 내지 7개의 고리 원자의 모노시클릭 고리를 형성할 수 있다. 이러한 고리의 예에는 아제티디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, N-치환된 피페라지닐, 예컨대 메틸피페라지닐 및 피롤리디닐 고리가 포함된다.
기 -R5, 기 -Z-Y-R5, 기 -Z-NR9R10, 기 -Z-CO-NR9R10, 기 -Z-NR9-CO-R5, 기 -Z-CO2-R5 또는 기 -Z-CO2H가 R2 내에, 또는 R1, R2 및 이들이 부착된 질소에 의해 형성된 고리 내에 존재하는 경우,
Z는 쇄 중 3개 이하의 탄소에서 메틸에 의해 임의로 치환되는, 예를 들어 -(CH2)1-16-일 수 있고;
Y는 결합 또는 -0-이고;
R5는
C1-C6-알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n- 또는 이소프로필, n-, sec- 또는 tert-부틸;
임의로 치환된 아릴, 예컨대 페닐 또는 나프틸, 또는 아릴-융합된-헤테로시클로알킬, 예컨대 3,4-메틸렌디옥시페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐 또는 디히드로벤조푸라닐;
임의로 치환된 헤테로아릴, 예컨대 피리딜, 피롤릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀릴, 티에닐, 벤조티에닐, 푸릴, 벤조푸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이소티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 벤조트리아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리다지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 인돌릴 및 인다졸릴;
임의로 치환된 아릴(C1-C6-알킬)-, 예컨대 아릴 부분이 임의의 상기 구체적으로 언급된 아릴 기이고, -(C1-C6-알킬)- 부분이 -CH2- 또는 -CH2CH2-인 임의로 치환된 아릴(C1-C6-알킬)-;
임의로 치환된 아릴-융합된-시클로알킬, 예컨대 인다닐 또는 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐;
임의로 치환된 헤테로아릴(C1-C8-알킬)-, 예컨대 헤테로아릴 부분이 임의의 상기 구체적으로 언급된 헤테로 아릴 기이고 -(C1-C6-알킬)- 부분이 -CH2- 또는 -CH2CH2-인 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-C8-알킬)-;
임의로 치환된 시클로알킬, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실; 또는
임의로 치환된 헤테로시클로알킬(C1-C8-알킬)-, 예컨대 헤테로시클로알킬 부분이 아제티디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, N-치환된 피페라지닐, 예컨대 메틸피페라지닐 또는 피롤리디닐이고, -(C1-C6-알킬)- 부분이 -CH2- 또는 -CH2CH2-인 임의로 치환된 헤테로시클로알킬(C1-C8-알킬)-
일 수 있고;
R9 및 R10은 독립적으로 수소; C1-C6-알킬, 예컨대 메틸, 에틸 또는 n- 또는 이소프로필; 또는 상기 R5의 논의에서 구체적으로 언급된 임의로 치환된 임의의 아릴, 아릴-융합된-헤테로시클로알킬, 아릴-융합된-시클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴(C1-C8-알킬)- 기로부터 선택될 수 있거나; 또는
R9 및 R10은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 추가 질소 또는 산소 원자를 임의로 함유한 4 내지 8개의 고리 원자, 바람직하게는 4 내지 6개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클릭 고리, 예컨대 아제티디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, N-치환된 피페라지닐, 예컨대 메틸피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐을 형성할 수 있다.
기 -NR1R2R3에서, R1이 메틸 또는 에틸이고, R2가 상기 논의된 바와 같은 기 -Z-Y-R5 (특히 여기서 R5는 시클릭 친지성 기, 예컨대 페닐, 벤질 또는 페닐에틸임)이고, Y가 결합 또는 -O-이고, -Z-가 12개 이하, 예를 들어 9개 이하의 탄소 원자의 쇄에 의해 질소 및 -YR5를 연결하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 라디칼이고, R3이 메틸이어서, 질소가 4급화되고 양전하를 수반하는 것인 본 발명의 화합물이 일반적으로 바람직하다.
라디칼 A
A는 산소 원자 또는 기 -N(R12)-이며, 여기서 R12는 C1-C6-알킬 (예컨대 메틸 또는 에틸)이거나, 또는 R12는 수소 원자이다. 일반적으로 A가 -O-인 경우가 바람직하다.
기 R 4
R4는 하기 화학식 (a), (b), (c) 또는 (d)의 기 중 하나로부터 선택된다;
기 (a)에서, R6은 C1-C6-알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸, 또는 수소 원자일 수 있고; Ar1은 아릴 기, 예컨대 페닐, 헤테로아릴 기, 예컨대 티에닐, 특히 2-티에닐, 또는 시클로알킬 기, 예컨대 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로프로필 또는 시클로부틸일 수 있고; 고리 치환기 R7a 및 R7b는 독립적으로 C1-C6-알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, n- 또는 이소프로필, n-, sec- 또는 tert-부틸, 또는 할로겐, 예컨대 플루오로, 클로로 또는 브로모일 수 있고; m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3일 수 있다.
기 (b) 및 (d)에서, R8a 및 R8b는 독립적으로 상기 R5의 논의에서 구체적으로 언급된 임의의 아릴, 아릴-융합된-헤테로시클로알킬, 아릴-융합된-시클로알킬, 헤테로아릴, C1-C6-알킬 또는 시클로알킬 기로부터 선택될 수 있다. R8c는 -OH, 수소 원자, C1-C6-알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸, 히드록시-C1-C6-알킬, 예컨대 히드록시메틸, 니트릴, 또는 기 CONR8d 2일 수 있고, 이때의 각각의 R8d는 독립적으로 C1-C6-알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸, 또는 수소 원자이다. 현재, R8c가 -OH인 경우가 바람직하다. 특히 R8c가 -OH인 경우의 R8a 및 R8b의 바람직한 조합은, (i) 각각의 R8a 및 R8b가 임의로 치환된 5 또는 6개의 고리 원자의 모노시클릭 헤테로아릴, 예컨대 피리딜, 옥사졸릴, 티아졸릴, 푸릴 및 특히 2-티에닐과 같은 티에닐이고; (ii) 임의로 치환된 페닐이고; (iii) R8a 및 R8b 중 하나가 임의로 치환된 페닐이고, 다른 하나가 시클로알킬, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 또는 특히 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고; (iv) R8a 및 R8b 중 하나가 임의로 치환된 5 또는 6개의 고리 원자의 모노시클릭 헤테로아릴, 예컨대 피리딜, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴 또는 푸릴이고; 다른 하나가 시클로알킬, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실인 것들을 포함한다.
기 (c)에서, R8c는 -OH, 수소 원자, C1-C6-알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸, 히드록시-C1-C6-알킬, 예컨대 히드록시메틸, 니트릴, 또는 기 CONR8d 2일 수 있고, 이때의 각각의 R8d는 독립적으로 C1-C6-알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸, 또는 수소 원자이다. 현재, R8c가 -OH인 경우가 바람직하다. 각각의 Ar2는 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬 고리이고, 예를 들어, 상기 R5의 논의에서 구체적으로 언급된 임의의 아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬 또는 시클로알킬 고리일 수 있다. 바람직한 Ar2 고리에는 페닐이 포함된다. 2개의 Ar2 고리 사이의 가교 -Q는 -O-, -CH2- 또는 -CH2CH2-이다.
R4 선택 (a), (b), (c) 및 (d) 중, R4가 기 (b) 또는 (c)인 것이 현재 바람직하다.
본 발명이 관련된 화합물의 바람직한 하위 부류는 하기 화학식 IA의 화합물로 이루어진다.
상기 식 중, 고리 A는 임의로 치환된 페닐 고리, 또는 5 또는 6개 고리 원자의 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 또는 페닐-융합된-헤테로시클로알킬 고리계이고, 이때의 헤테로시클로알킬 고리는 5 또는 6개 고리 원자의 모노시클릭 헤테로시클릭 고리이고; R8a는 페닐, 티에닐, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고; R8b는 페닐, 티에닐, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고; s는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고, t는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이되, 단 s + t는 10 이하이고; Y는 결합 또는 -O-이고, X-는 제약상 허용되는 음이온이다. 화학식 IA의 화합물에서, 고리 A가 (i) 임의로 치환된 페닐 (여기서, 임의의 치환기는 알콕시, 할로, 특히 플루오로 또는 클로로, C1-C3-알킬, 아미노 C1-C3-아실, 아미노 C1-C3-알킬 및 아미노술포닐로부터 선택됨), 또는 (ii) 페닐-융합된-헤테로시클로알킬 고리계 (여기서, 헤테로시클로알킬 고리는 5 또는 6개 고리 원자의 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 예컨대 디히드로벤조푸라닐임)인 것이 일반적으로 바람직하다.
본 발명과 관련된 화합물의 또다른 바람직한 하위부류는 하기 화학식 IB의 화합물로 이루어진다.
상기 식 중, 고리 B는 임의로 치환된 페닐 고리 또는 5 또는 6개 고리 원자의 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 또는 아릴-융합된 헤테로시클로알킬 고리이고; s는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고, t는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이되, 단 s + t는 10 이하이고; Y는 결합 또는 -O-이고; X-는 제약상 허용되는 음이온이다. 화합물 IB에서, 고리 B는 (i) 임의로 치환된 페닐 (여기서 임의의 치환기는 알콕시, 할로, 특히 플루오로 또는 클로로, C1-C3-알킬, 아미노 C1-C3-아실, 아미노 C1-C3-알킬 및 아미노술포닐로부터 선택됨), 또는 (ii) 페닐-융합된-헤테로시클로알킬 (여기서 헤테로시클로알킬 고리는 5 또는 6개 고리 원자의 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 예컨대 디히드로벤조푸라닐임)인 것이 일반적으로 바람직하다.
하위부류 IA 및 IB 둘다에서, s + t는, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일 수 있고, t는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고, s는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7인 경우와 같은, t 및 s의 적합한 조합으로부터 발생할 수 있다. 화합물 IA 및 IB에서, 일반적으로 바람직한 t, Y 및 s의 조합은 t가 0이고, s가 3이고, Y가 -O-인 경우이다. 추가의 일반적으로 바람직한 조합은 Y가 결합이고, s + t가 2, 3 또는 4인 경우이다.
하위부류 IA 및 IB 둘다에서, 본 발명의 화합물에서와 같이, 일반적으로 안티-엔도 배열에서 우세한 화합물이 바람직하다.
본 발명의 화합물의 예는 본원의 실시예의 화합물을 포함한다. 바람직한 본 발명의 화합물은 하기를 포함한다:
안티-2-(바이페닐-2-일카르바모일옥시)바이시클로[2.2.1]헵트-7-일]-디메틸-(3-페녹시-프로필)-암모늄 염
안티-[(1S,2R)-2-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시)-바이시클로[2.2.1]헵트-7-일]-디메틸-(3-페닐-프로필)-암모늄 염
안티-(±)-2-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시)-바이시클로[2.2.1]헵트-7-일]-디메틸-(3-페닐-프로필)-암모늄 염
안티-(1S,2R)-2-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시)-바이시클로[2.2.1]헵트-7-일]-디메틸-(3-페녹시-프로필)-암모늄 염
안티-[(1S,2R)-2-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시)-바이시클로[2.2.1]헵트-7-일]-디메틸-펜에틸-암모늄 염
안티-[(1S,2R)-2-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시)-바이시클로[2.2.1]헵트-7-일]-디메틸-(4-페닐-부틸)-암모늄 염
안티-[(1S,2R)-2-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시)-바이시클로[2.2.1]헵트-7-일]-트리메틸-암모늄 염
(2-벤질옥시-에틸)-안티-[(1S,2R)-2-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시)-바이시클로[2.2.1]헵트-7-일]-디메틸-암모늄 염
안티-(1S,2R) 2-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-바이시클로[2.2.1]헵트-7-일]-디메틸-(3-페녹시-프로필)-암모늄 염
안티-(1S,2R) 디메틸-(3-페녹시-프로필)-[2-(9H-크산텐-9-카르보닐옥시)-바이시클로[2.2.1]헵트-7-일]-암모늄 염
안티-(1S,2R) 2-(9-히드록시-9H-크산텐-9-카르보닐옥시)-바이시클로[2.2.1]헵트-7-일]-디메틸-(3-페녹시-프로필)-암모늄 염
안티-[(1S,2R)-2-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시)-바이시클로[2.2.1]헵트-7-일]-인단-2-일-디메틸-암모늄 염
(벤질카르바모일-메틸)-안티-[(1S,2R)-2-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시)-바이시클로[2.2.1]헵트-7-일]-디메틸-암모늄 염
[2-(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-안티-[(1S,2R)-2-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시)-바이시클로[2.2.1]헵트-7-일]-디메틸-암모늄 염
상기 발명의 배경 부분에 나타낸 바와 같이, M3 수용체 길항제 및 β2-아드레날린 수용체 효능제의 이중 활성을 갖는 화합물이 공지되어 있고, 상기 이중 활성 화합물을 사용한 호흡기 질환의 치료는 인지된 치료 형태이다. 이러한 이중 활성 메카니즘을 갖는 화합물의 제공을 위한 공지된 전략은 β2-아드레날린 수용체 효능제 활성을 갖는 화합물에 대한 M3 수용체 길항제 활성을 갖는 화합물의 간단한 공유 연결이다. 상기 정의되고 논의된 M3 수용체 효능제 화합물 I과 β2-아드레날린 수용체 효능제의 이러한 공유 접합체는 또한 본 발명의 한 부분을 형성한다. 예를 들어, 이러한 이중 활성 접합체는, 상기 정의되고 논의된 바와 같이, -L-B 기 (여기서 L은 링커 라디칼이고, B는 β2 아드레날린 수용체 효능제 활성을 갖는 잔기임)에 의한 R2 기의 대체에 의해 변형된 화학식 I의 화합물을 포함한다. 구조적으로, 이러한 이중 활성 접합체는 화학식 III에서와 같이 나타낼 수 있다.
<화학식 III>
상기 식 중, R1, R2 및 R4는 본 발명의 화합물 I과 관련하여 상기 정의되고 논의된 바와 같고, L은 2가 링커 라디칼이고, B는 β2-아드레날린 수용체 효능제 활성을 갖는 잔기, 예컨대 상기 발명의 배경 부분에 언급된 β2-효능제 약리작용단이다. 상기 화합물 III은 본 발명의 또다른 측면을 형성한다. 이러한 화합물의 예는 본원에서 실시예 41의 화합물이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 제약 제제에 관한 것이다. 다른 화합물은 폐의 염증 질환의 예방 및 치료를 위해 본 발명의 화합물과 조합될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 치료 유효량의 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 다른 치료제를 포함하는, 호흡기도 장애, 예컨대 만성 폐쇄성 폐질환, 만성 기관지염, 천식, 만성 호흡기 폐쇄, 폐섬유증, 폐기종 및 알레르기성 비염을 예방하고 치료하기 위한 제약 조성물과 관련된다.
다른 화합물은 폐의 염증성 질환의 예방 및 치료를 위한 본 발명의 화합물과 조합될 수 있다. 따라서, 본 발명은 하나 이상의 소염제, 기관지 확장제, 항히스타민제, 충혈완화제 또는 진해제로 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 제제의 조합을 포함하며, 상기 기재된 본 발명의 상기 제제, 및 동일 또는 상이한 제약 조성물 중에 존재하는 상기 조합 제제는 개별적으로 또는 동시에 투여된다. 바람직한 조합물은 2종 이상의 상이한 제약 조성물을 가질 것이다. 본 발명의 화합물과의 조합 요법을 위한 적합한 치료제는 하기를 포함한다.
하나 이상의 기타 기관지 확장제, 예컨대 PDE3 억제제;
메틸 크산틴, 예컨대 테오필린;
기타 무스카린성 수용체 길항제;
코르티코스테로이드, 예를 들어 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드, 모메타손 푸로에이트 또는 부데소니드, 또는 WO02/88167, WO02/12266, WO02/100879, WO02/00679, WO03/35668, WO03/48181, WO03/62259, WO03/64445, WO03/72592, WO04/39827 및 WO04/66920에 기재된 스테로이드;
비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제;
β2-아드레날린 수용체 효능제, 예를 들어 알부테롤 (살부타몰), 살메테롤, 메타프로테레놀, 테르부탈린, 페노테롤, 프로카테롤, 카르모테롤, 인다카테롤, 포르모테롤, 아르포르모테롤, 피쿠메테롤, GSK-159797, GSK-597901, GSK-159802, GSK-64244, GSK-678007, TA-2005, 및 또한 EP1440966, JP05025045, WO93/18007, WO99/64035, US2002/0055651, US2005/0133417, US2005/5159448, WO00/075114, WO01/42193, WO01/83462, WO02/66422, WO02/70490, WO02/76933, WO03/24439, WO03/42160, WO03/42164, WO03/72539, WO03/91204, WO03/99764, WO04/16578, WO04/016601, WO04/22547, WO04/32921, WO04/33412, WO04/37768, WO04/37773, WO04/37807, WO04/39762, WO04/39766, WO04/45618, WO04/46083, WO04/71388, WO04/80964, EP1460064, WO04/087142, WO04/89892, EP01477167, US2004/0242622, US2004/0229904, WO04/108675, WO04/108676, WO05/033121, WO05/040103, WO05/044787, WO04/071388, WO05/058299, WO05/058867, WO05/065650, WO05/066140, WO05/070908, WO05/092840, WO05/092841, WO05/092860, WO05/092887, WO05/092861, WO05/090288, WO05/092087, WO05/080324, WO05/080313, US20050182091, US20050171147, WO05/092870, WO05/077361, DE10258695, WO05/111002, WO05/111005, WO05/110990, US2005/0272769 WO05/110359, WO05/121065, US2006/0019991, WO06/016245, WO06/014704, WO06/031556, WO06/032627, US2006/0106075, US2006/0106213, WO06/051373, WO06/056471의 화합물;
류코트리엔 조절제, 예를 들어 몬텔루카스트, 자피를루카스트 또는 프란루카스트;
프로테아제 억제제, 예컨대 매트릭스 메탈로프로테아제의 억제제, 예를 들어 MMP12, 및 TACE 억제제, 예컨대 마리마스타트, DPC-333, GW-3333;
인간 호중구 엘라스타제 억제제, 예컨대 시벨레스타트, 및 WO04/043942, WO05/021509, WO05/021512, WO05/026123, WO05/026124, WO04/024700, WO04/024701, WO04/020410, WO04/020412, WO05/080372, WO05/082863, WO05/082864, WO03/053930에 기재된 것들;
포스포디에스테라제-4 (PDE4) 억제제, 예를 들어 로플루밀라스트, 아로필린, 실로밀라스트, ONO-6126 또는 IC-485;
포스포디에스테라제-7 억제제;
진해제, 예컨대 코데인 또는 덱스트라모르판;
키나제 억제제, 특히 P38 MAP키나제 억제제;
P2X7 길항제;
iNOS 억제제;
비-스테로이드성 소염제 (NSAID), 예를 들어 이부프로펜 또는 케토프로펜;
도파민 수용체 길항제;
TNF-α 억제제, 예를 들어 안티-TNF 모노클로날 항체, 예컨대 레미카드(Remicade) 및 CDP-870 및 TNF 수용체 면역글로불린 분자, 예컨대 엔브렐(Enbrel);
A2a 효능제, 예컨대 EP1052264 및 EP1241176에 기재된 것들;
A2b 길항제, 예컨대 WO2002/42298에 기재된 것들;
케모킨 수용체 기능의 조절제, 예를 들어 CCR1, CCR2, CCR3, CXCR2, CXCR3, CX3CR1 및 CCR8의 길항제, 예컨대 SB-332235, SB-656933, SB-265610, SB-225002, MCP-1(9-76), RS-504393, MLN-1202, INCB-3284;
프로스타노이드 수용체의 작용을 조절하는 화합물, 예를 들어 PGD2 (DP1 또는 CRTH2), 또는 트롬복산 A2 길항제, 예를 들어 라마트로반트;
Th1 또는 Th2 기능을 조절하는 화합물, 예를 들어, PPAR 효능제;
인터류킨 1 수용체 길항제, 예컨대 키네레트(Kineret);
인터류킨 10 효능제, 예컨대 일로데카킨(Ilodecakin);
HMG-CoA 리덕타제 억제제 (스타틴); 예를 들어 로수바스타틴, 메바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴 및 플루바스타틴;
점액 조절제, 예컨대 INS-37217, 디쿠아포솔, 시베나데트, CS-003, 탈네탄트, DNK-333, MSI-1956, 제피티니브;
항감염제 (항생제 또는 항바이러스제), 및 항-히스타민을 포함하나 이에 제한되지 않는 항알레르기성 약물.
제1 및 제2 활성 성분의 중량 비율은 다양할 수 있고 각각의 성분의 유효 용량에 따라 좌우될 것이다. 일반적으로 각각의 유효 용량이 사용될 것이다.
임의의 적합한 투여 경로는 포유동물, 특히 인간에게 유효 투여량의 본 발명의 화합물을 제공하기 위해 이용될 수 있다. 치료 용도에서, 활성 화합물은 임의의 편리하거나 적합하거나 또는 효과적인 경로로 투여될 수 있다. 투여의 적합한 경로는 당업자들에게 공지되어 있으며, 경구, 정맥내, 직장, 비경구, 국소, 안내, 비내, 구강 및 폐 경로를 포함한다.
본 발명의 화합물의 예방 또는 치료 용량의 확대는, 물론, 사용되는 특정 화합물의 활성, 환자의 연령, 체중, 식이상태, 일반적인 건강 및 성별, 투여 시간, 투여 경로, 배출 속도, 임의의 기타 약물의 사용, 및 치료되는 질환의 중증도를 비롯한 인자의 범위에 따라 다양할 것이다. 일반적으로, 흡입을 위한 일일 용량 범위는 단일 또는 분할 용량으로 인간의 체중 kg 당 약 0.1 ㎍ 내지 약 10 mg, 바람직하게는 kg 당 0.1 ㎍ 내지 약 0.5 mg, 보다 바람직하게는 kg 당 0.1 ㎍ 내지 50 ㎍의 범위 내에 놓일 것이다. 한편, 일부 경우, 이러한 한계 이외의 투여량을 사용하는 것이 필요할 수 있다. 흡입에 의한 투여에 적합한 조성물이 공지되어 있고, 이러한 조성물에서의 사용을 위해 공지된 담체 및/또는 희석제를 포함할 수 있다. 조성물은 활성 화합물 0.01 내지 99 중량％를 함유할 수 있다. 바람직하게는, 단위 용량은 1 ㎍ 내지 10 mg 양의 활성 화합물을 포함한다. 경구 투여를 위해, 적합한 용량은 kg 당 10 ㎍ 내지 kg 당 100 mg, 바람직하게는 kg 당 40 ㎍ 내지 kg 당 4 mg이다.
본 발명의 또다른 측면은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물에서와 같은 용어 "조성물"은 활성 성분(들), 및 담체를 구성하는 불활성 성분(들) (제약상 허용되는 부형제)를 포함하는 생성물, 및 임의의 둘 이상의 성분의 조합, 착물 또는 응집으로부터, 하나 이상의 성분의 분리로부터, 또는 하나 이상의 성분의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직간접적으로 생성된 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물, 추가의 활성 성분(들) 및 제약상 허용되는 부형제를 혼합함으로써 제조된 임의의 조성물을 포함한다.
본 발명의 제약 조성물은 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 또한 제약상 허용되는 담체 및 임의로는 다른 치료 성분을 함유할 수 있다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 무기 염기 또는 산 및 유기 염기 또는 산을 비롯한 제약상 허용되는 비독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염, 및 제약상 허용되는 카운터-이온과의 4급 암모늄 화합물의 염을 지칭한다.
흡입에 의한 전달을 위해, 활성 화합물은 바람직하게는 미립자 형태이다. 이들은 분무-건조, 동결-건조 및 미세화를 비롯한 다양한 기술에 의해 제조될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 조성물은, 예를 들어 가압 계량 용량 흡입기(pressurised metered dose inhaler) (PMDI) 중에서 사용하기 위해, 네불라이저(nebuliser)로부터의 전달을 위한 현탁액으로서 또는 액상 추진체 중 에어로졸로서 제조될 수 있다. PMDI에 사용하기에 적합한 추진체는 당업자들에게 공지되어 있으며, CFC-12, HFA-134a, HFA-227, HCFC-22 (CCl2F2) 및 HFA-152 (C2H4F2) 및 이소부탄을 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 건조 분말 흡입기 (DPI)를 이용한 전달을 위한 건조 분말 형태이다. 다양한 유형의 DPI가 공지되어 있다.
투여에 의한 전달을 위한 미립자는 전달 및 방출을 보조하는 부형제와 함께 제제화될 수 있다. 예를 들어, 건조 분말 제제에서, 미립자는 DPI로부터 폐내로의 흐름을 보조하는 대형 담체 입자와 함께 제제화될 수 있다. 적합한 담체 입자가 공지되어 있고, 락토스 입자가 포함되며, 이들은 90 ㎛ 초과의 질량 중앙 공기역학적 직경을 가질 수 있다.
에어로졸-기원의 제제의 경우에, 그 예는 하기와 같다.
본 발명의 화합물 24 mg / 캐니스터
레시틴, NF 액체 농도 1.2 mg / 캐니스터
트리클로로플루오로메탄, NF 4.025 g / 캐니스터
디클로로디플루오로메탄, NF 12.15 g / 캐니스터.
활성 화합물은 사용된 흡입기 시스템에 따라 좌우되는 것으로 기재된 바와 같이 투여될 수 있다. 활성 화합물 이외에도, 투여 형태는 추가적으로 부형제, 예컨대 추진체 (예를 들어, 계량 에어로졸의 경우 프리겐(Frigen)), 표면-활성 성분, 유화제, 안정화제, 보존제, 향미제, 충전제 (예를 들어, 분말 흡입기의 경우 락토스), 또는 적절한 경우, 추가의 활성 화합물을 함유할 수 있다.
흡입 목적을 위해, 최적 입도의 에어로졸이 환자를 위해 제조되고 적절한 흡입 기술을 이용하여 투여될 수 있는 다수의 시스템이 이용가능하다. 아답터 (스페이터, 확장제) 및 배-모양의 용기 (예를 들어, 네불레이터(Nebulator)®, 볼루마틱(Volumatic)®), 및 푸퍼(puffer) 분무를 방출하는 자동 장치 (오토할러(Autohaler)®)의 이용 이외에도, 계량 에어로졸을 위해, 특히 분말 흡입기의 경우에, 다수의 기술적 해결책 (예를 들어, 디스크할러(Diskhaler)®, 로타디스크(Rotadisk)®, 투르보할러(Turbohaler)®, 또는 예를 들어 EP-A-0505321에 기재된 바와 같은 흡입기)이 이용가능하다. 추가적으로, 본 발명의 화합물은 다중-챔버 장치에서 전달될 수 있고, 이에 따라 조합 제제의 전달을 허용할 수 있다.
합성 방법
본 발명의 화합물은 적절한 물질을 사용하여 하기 반응식 및 실시예의 절차에 따라 제조될 수 있으며, 하기 구체적인 실시예에 의해 추가 예시된다. 추가로, 본원에 함유된 개시에서 기재된 절차를 이용함으로써, 당업자는 본원에 청구된 본 발명의 추가 화합물을 용이하게 제조할 수 있다. 그러나, 실시예에 설명된 화합물만이 본 발명으로서 여겨지는 종류를 형성하는 것으로 해석되지는 않는다. 실시예는 본 발명의 화합물의 제조를 위한 상세사항을 설명한다. 당업자들은 하기 제조 절차의 조건 및 과정의 공지된 변형이 이러한 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있다는 것을 용이하게 이해할 것이다.
본 발명의 화합물은 본원에서 상기 기재된 바와 같은 이들의 제약상 허용되는 염의 형태로 단리될 수 있다.
화합물의 형성을 유도하는 반응에서 이들의 원치않는 침전을 피하기 위해, 본 발명의 화합물의 제조에 사용된 중간체의 반응성 관능기 (예를 들어, 히드록시, 아미노, 티오 또는 카르복시)를 보호할 필요가 있을 수 있다. 통상의 보호기, 예를 들어 문헌 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective groups in Organic chemistry" John Wiley and Sons, 1999]에 기재된 것들이 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 반응식 1에 설명된 경로에 따라 제조될 수 있다.
Ra, Rb, Rc 및 Rd가 화학식 I의 화합물에서 R1, R2, R3 및 R4에 대해 정의된 바와 같은 화학식 I-a 및 I-b의 화합물은 화학식 II-a 또는 II-b의 화합물로부터 하기 화학식 III-a의 화합물과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
<화학식 II-a>
<화학식 III-a>
Rc-X
상기 식 중, X는 이탈기, 예컨대 할로겐, 토실레이트, 메실레이트이다. 반응은 용매, 예컨대 아세토니트릴, 클로로포름, DMF 또는 DMSO의 범위에서, 임의로는 3급 아민 염기, 예컨대 DIPEA의 존재하에, 0℃ 내지 용매의 환류 온도의 범위, 바람직하게는 상온 내지 용매의 환류 온도에서 수행될 수 있다.
Ra, Rb 및 Rd가 화학식 I의 화합물에서 R1, R2 및 R4에 대해 정의된 바와 같은 화학식 II-a 및 II-b의 화합물은 Rb = H인 화학식 II-a 또는 II-b의 화합물로부터 금속 보로히드라이드, 특히 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드와 같은 적합한 환원제의 존재하에 하기 화학식 III-b의 화합물과의 반응에 의해 제조될 수 있다:
<화학식 III-b>
Rb-CHO
반응은 용매 범위, 예컨대 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 디클로로메탄, 알콜 중에서, 임으로는 아세트산과 같은 산의 존재하에, 0℃ 내지 용매의 환류 온도, 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 주변 온도의 온도에서 수행될 수 있다. 화학식 III-a 및 III-b의 화합물은 당업계에 공지되어 있고, 용이하게 입수할 수 있거나 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
Rb = H인 화학식 II-a 또는 II-b의 화합물의 제조를 위한 적합한 방법은 탄소 상 팔라듐 또는 탄소 상 수산화팔라듐의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 아세트산, 에틸 아세테이트 및 그의 혼합물 중에서 Rb = 벤질인 화학식 II-a 또는 II-b의 화합물과 수소의 반응을 포함한다. 별법으로, 적합한 용매, 예컨대 1,2-디클로로에탄 중 용매의 환류 온도에서 Rb = 메틸 또는 벤질인 화학식 II-a 또는 II-b의 화합물의 1-클로로에틸 클로로포르메이트과의 반응에 이은 메탄올과의 후속 반응은 Rb = H인 화학식 II-a 또는 II-b의 화합물의 제조를 위해 바람직한 방법이다.
화학식 II-a 및 II-b의 화합물은 2개의 거울상이성질체 형태로 존재하며, 이들은 당업자들에게 공지되고 하기 설명된 조건을 이용하여 키랄 분취 HPLC에 의해 분리될 수 있다. 별법으로, 화합물 II-a 및 II-b의 절대 배열이 각각 화합물 X 및 XV의 절대 배열에 의해 지시되고, 화합물 X 및 XV는 문헌 (EP0074856A2 참조)에 공지되어 있기 때문에, 당업자는 호모키랄성 출발 물질의 사용이 한정된 입체화학의 호모키랄성 생성물을 생성할 것임을 인지할 것이다.
화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같이, Rd가 화학식 (a)의 기이고, R6이 H인 화학식 II-a의 화합물은 Ra 및 Rb가 상기 정의된 바와 같은 화학식 IV-a의 화합물로부터 하기 화학식 V의 화합물과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
<화학식 V>
상기 식 중, R7a, R7b, n 및 m은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다. 반응은 비-친핵성 유기 용매 범위, 예컨대 DMF 또는 톨루엔 중에서 온도 범위, 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수행될 수 있다.
화학식 V의 화합물은 당업계에 공지되어 있으며, 용이하게 입수될 수 있거나 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
Rd가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (b)의 기인 화학식 II-a의 화합물은 화학식 IV-a의 화합물로부터 하기 화학식 VI의 화합물과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
<화학식 VI>
상기 식 중, R8a, R8b 및 R8c는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, LG는 이탈기, 예를 들어, O-알킬, 할로겐 또는 1-이미다졸릴 기이다. 반응은 NaH와 같은 강염기의 존재하에 용매, 예컨대 톨루엔, THF 또는 디클로로메탄 중에서 온도 범위, 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수행된다.
R8a, R8b 및 R8c가 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, LG가 O-알킬, 할로겐 또는 1-이미다졸릴 기인 화학식 VI의 화합물은 공지된 방법에 의해 하기 화학식 VII의 화합물로부터 제조될 수 있다.
<화학식 VII>
화학식 VII의 화합물은 당업계에 공지되어 있고, 용이하게 입수가능하거나 WO01/04118에 기재된 것과 같은 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
Rd가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (c)의 기인 화학식 II-a의 화합물은 화학식 IV-a의 화합물로부터 하기 화학식 VI-a의 화합물과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
<화학식 VI-a>
상기 식 중, Ar2는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, LG는 이탈기, 예를 들어, O-알킬, 할로겐 또는 1-이미다졸릴 기이다. 반응은 NaH와 같은 강염기의 존재하에 용매, 예컨대 톨루엔, THF 또는 디클로로메탄 중에서 온도 범위, 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수행된다.
<화학식 VII-a>
R8d 및 R8c가 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, LG가 O-알킬, 할로겐 또는 1-이미다졸릴 기인 화학식 VI-a의 화합물은 공지된 방법에 의해 화학식 VII-a의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 VII-a의 화합물은 당업계에 공지되어 있고, 용이하게 입수가능하거나 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
Rd가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (d)의 기인 화학식 II-a의 화합물은 화학식 IV-a의 화합물로부터 하기 화학식 VI-b의 화합물과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
<화학식 VI-b>
반응은 NaH와 같은 강염기의 존재하에 용매, 예컨대 톨루엔, THF, 바람직하게는 DMSO 중에서 온도 범위, 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수행된다.
화학식 VI-b의 화합물은 당업계에 공지되어 있고, 용이하게 입수가능하거나 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 IV-a의 화합물은 화학식 VIII-a의 화합물로부터 적합한 환원제, 바람직하게는 벌키 환원제, 예컨대 LiAIH(OtBu)3과의 반응에 의해 제조될 수 있다. 반응은 극성 유기 용매, 바람직하게는 THF 중에서 온도 범위, 바람직하게는 -78℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수행된다.
화학식 VIII-a의 화합물은 화학식 IX-a의 화합물로부터 주석 시약, 바람직하게는 Bu3SnH 및 라디칼 개시제, 바람직하게는 AIBN과의 반응에 의해 제조될 수 있다. 반응은 용매 범위, 바람직하게는 톨루엔 중에서 온도 범위, 바람직하게는 상온 내지 용매의 환류 온도에서 수행될 수 있다.
화학식 IX-a의 화합물은 화학식 X의 화합물로부터 하기 화학식 XI의 아민과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
<화학식 XI>
RaRbNH
반응은 용매 범위, 바람직하게는 THF/DCM 중에서 온도 범위, 바람직하게는 0 내지 100℃에서 수행된다.
화학식 X의 화합물은 당업계에 공지되어 있다 (문헌 [J. Chem. Soc. Perkin Trans I (1975) 1767-1773; Synthesis (1997), 155-166]).
화학식 XI의 화합물은 당업계에 공지되어 있고, 공지된 방법에 의해 제조될 수 있거나 상업적으로 구입가능하다.
화학식 I-b의 화합물은, 상기 화학식 II-a의 화합물로부터 화학식 I-a의 화합물을 제조하는 것과 유사한 방법에 의해 화학식 II-b의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 II-b의 화합물은 화학식 XII-b의 화합물로부터 주석 시약, 바람직하게는 Bu3SnH 및 라디칼 개시제, 바람직하게는 AIBN과의 반응에 의해 제조될 수 있다. 반응은 용매 범위, 바람직하게는 톨루엔 중에서 온도 범위, 바람직하게는 상온 내지 용매의 환류 온도에서 수행될 수 있다.
화학식 XII-b의 화합물은 화학식 IV-b의 화합물로부터 브롬화제, 바람직하게는 용매로서의 탄소 테트라브로마이드 중 트리페닐포스핀과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
화학식 IV-b의 화합물은 화학식 XIII-b의 화합물로부터 적합한 환원제, 바람직하게는 나트륨 보로히드라이드와의 반응에 의해 제조될 수 있다. 반응은 극성 유기 용매, 바람직하게는 THF 중에서 온도 범위, 바람직하게는 -78℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수행된다.
화학식 XIII-b의 화합물은, 화학식 IV-a의 화합물로부터 화학식 II-a의 화합물을 제조하기 위해 사용된 방법과 유사한 방법에 의해 화학식 XIV-b의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 XIV-b의 화합물은 하기 화학식 XV의 화합물로부터 화학식 XI의 아민과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
<화학식 XV>
반응은 용매 범위, 바람직하게는 THF/DCM 중에서 온도 범위, 바람직하게는 0 내지 100℃에서 수행된다.
화학식 XV의 화합물은 GB2075503에 기재되어 있다.
A가 기 -NR-인 화학식 I의 화합물의 제조는 반응식 2에 약술되어 있다.
화학식 XVI-a의 화합물은 화학식 II-a의 화합물로부터 화학식 I-a의 화합물을 제조하기 위해 사용되는 방법과 유사한 방법에 의해 화학식 XVII-a의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 XVII-a의 화합물은 적합한 불활성 용매, 예컨대 THF 또는 디에틸 에테르 중에서 -78° 내지 용매의 환류 온도, 바람직하게는 0° 내지 상온의 온도에서 하기 화학식 XXI-a의 유기금속 시약, 특히 그리냐드 시약(Grignard reagent)으로 처리함으로써 화학식 XVIII-a의 화합물로부터 제조될 수 있다.
<화학식 XXI-a>
R - M
상기 식 중, M은 금속 종, 예컨대 리튬 또는 Mg-할라이드이다. 화학식 XXI-a의 화합물은 당업계에 공지되거나 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식 XVIII-a의 화합물은 임의로는 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄의 존재하에 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 또는 부재하에 하기 화학식 XIX-a의 화합물로부터 제조될 수 있다.
<화학식 XIX-a>
상기 식 중, X는 이탈기, 특히 할로겐 기이다. 화학식 XIX-a의 화합물은 상업적으로 구입가능하거나 문헌에 따라 용이하게 제조된다.
화학식 XIX-a의 화합물은 적합한 온도, 예컨대 20℃에서 적합한 용매, 예컨대 메탄올 중에서 적합한 환원제, 예컨대 보로히드라이드 시약, 특히 NaBH4/NiCl2를 사용하여 옥심을 환원시킴으로써 화학식 XX-a의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 XX-a의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 메탄올의 존재하에, 임의로는 나트륨 아세테이트와 같은 염기의 존재하에, 0℃ 내지 용매의 환류 온도, 바람직하게는 상온의 온도에서 히드록실아민 또는 그의 염으로 처리함으로써 화학식 VIII-a의 화합물로부터 제조될 수 있다.
하기 비제한적인 실시예는 본 발명을 설명한다.
일반적인 실험 사항
모든 반응은 달리 구체화되지 않는 한 질소 분위기 하에서 수행되었다.
생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하는 경우, '플래쉬 실리카'는 크로마토그래피용 실리카겔 (0.035 내지 0.070 mm (220 내지 440 mesh) (예를 들어, 플루카(Fluka) 실리카겔 60))을 지칭하고, 10 p.s.i 이하의 질소의 인가 압력은 컬럼 용출을 가속화시켰다. 박층 크로마토그래피 (TLC)가 사용되는 경우, 이것은 플레이트, 전형적으로 형광 지시제 (254 nm)를 갖는 알루미늄 호일 플레이트 상의 3 x 6 cm 실리카겔을 사용하는 실리카겔 TLC (예를 들어, 플루카 60778)을 지칭한다. 모든 용매 및 시판 시약은 구입 상태로 사용하였다.
HPLC에 의해 정재된, 염기성 중심(들)을 함유한 모든 화합물은 달리 언급되지 않는 한 TFA 염으로서 수득되었다.
분취 HPLC 조건:
HPLC 시스템 1:
유속 5 ml/분에서의 A: 물 + 0.1％ TFA; B: 아세토니트릴 + 0.1％ TFA의 구배 및 B를 1％/분 증가시키는 구배로 용출하는 C18-역상 컬럼 (입도 7 ㎛의 100 x 22.5 mm i.d 제네시스(Genesis) 컬럼). 230 nm에서 UV 검출.
HPLC 시스템 2:
구배 A: 물 + 0.1％ TFA; B: 아세토니트릴 + 0.1％ TFA로 유속 5 ml/분에서 용출하고 254 nm에서 UV 검출하는 페닐 헥실 컬럼 (입도 5 ㎛의 250 x 21.20 mm 루나(Luna) 컬럼).
LC/MS 시스템
액상 크로마토그래피 질량 분광학 (LC/MS) 시스템을 이용하였다.
LC-MS 방법 1
A: 물 + 0.1％ 포름산; B: 아세토니트릴 + 0.1％ 포름산 구배로 용출하는, C18-역상 컬럼 (입도 5 ㎛의 100 x 3.0 mm 히긴스 클리퍼우스(Higgins Clipeus))를 이용한 마이크로매스 플랫폼(Micromass Platform) LCT:
구배 - 시간 유속 ml/분 ％A ％B
0.00 1.0 95 5
1.00 1.0 95 5
15.00 1.0 5 95
20.00 1.0 5 95
22.00 1.0 95 5
25.00 1.0 95 5
검출 - MS, ELS, UV (인-라인(in-line) UV 검출기를 이용하여 MS로 분할된 100 ㎕)
MS 이온화 방법 - 전자분무 (양이온)
LC-MS 방법 2
A: 물 + 0.1％ 포름산; B: 아세토니트릴 + 0.1％ 포름산 구배로 용출되는, C18-역상 컬럼 (입도 3 ㎛의 30 x 4.6 mm 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna))을 갖는 마이크로매스 플랫폼 LCT:
구배 - 시간 유속 ml/분 ％A ％B
0.00 2.0 95 5
0.50 2.0 95 5
4.50 2.0 5 95
5.50 2.0 5 95
6.00 2.0 95 5
검출 - MS, ELS, UV (인-라인 UV 검출기를 이용하여 MS로 분할된 100 ㎕)
MS 이온화 방법 - 전자분무 (양이온 및 음이온)
LC-MS 방법 3
A: 물 + 0.1％ 포름산; B: 아세토니트릴 + 0.1％ 포름산 구배로 용출되는, C18-역상 컬럼 (입도 3 ㎛의 30 x 4.6 mm 페노메넥스 루나)을 갖는 워터스 마이크로매스(Waters Micromass) ZQ:
구배 - 시간 유속 ml/분 ％A ％B
0.00 2.0 95 5
0.50 2.0 95 5
4.50 2.0 5 95
5.50 2.0 5 95
6.00 2.0 95 5
검출 - MS, ELS, UV (인-라인 UV 검출기를 이용하여 MS로 분할된 100 ㎕)
MS 이온화 방법 - 전자분무 (양이온 및 음이온)
LC-MS 방법 4
A: 물 + 0.1％ 포름산; B: 아세토니트릴 + 0.1％ 포름산 구배로 용출되는 C18-역상 컬럼 (5 미크론의 히긴스 클리퍼우스 C18 100 x 3.0 mm)을 갖는 워터스 마이크로매스 ZQ:
구배 - 시간 유속 ml/mm ％A ％B
0.00 1.0 95 5
1.00 1.0 95 5
15.0 1.0 5 95
20.0 1.0 5 95
22.0 1.0 95 5
25.0 1.0 95 5
검출 - MS, ELS, UV (인-라인 UV 검출기를 이용하여 MS로 분할된 100 ㎕)
MS 이온화 방법 - 전자분무 (양이온 및 음이온)
실험 부분에서 사용된 약어:
DCM = 디클로로메탄; THF = 테트라히드로푸란; MeOH = 메탄올; EtOH = 에탄올; DMSO = 디메틸술폭시드; EtOAc = 에틸 아세테이트; DIPEA = 디-이소프로필에틸아민; EDCl = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드; DMAP = 디메틸아미노피리딘; RT = 상온; HATU = O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로 포스페이트; TFA = 트리플루오로아세트산; Rt = 체류 시간; Satd = 포화
실시예 1
(±)-안티-바이페닐-2-일-카르밤산 7-디메틸아미노-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일 에스테르, (II-a): Ra, Rb = CH3, Rd = 바이페닐-2-일카르바밀
a. (±)-안티-5-브로모-7-디메틸아미노-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-온. (IX-a): Ra, Rb = CH3
(±)-2,3-디브로모-바이시클로[3.2.0]헵탄-6-온의 냉장된 (-10℃) DCM (20 mL) 용액에 디메틸아민의 THF 용액 (2 M, 8.23 mL, 16.5 mmol)을 적가하였다. 반응물을 몇 시간에 걸쳐 서서히 상온으로 가온시켰다. 17 시간 후에, 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 Et2O 중에 용해시키고, 여과하였다. 여액을 규조토 상에 흡수시키고, 펜탄 중 25％ Et2O로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 0.88 g (58％)의 표제 생성물을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
b. (±)-안티-7-디메틸아미노-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-온. (VIII-a): Ra, Rb = CH3
톨루엔을 탈기시킨 후에, 이것을 통해 30분 동안 질소 기체를 격렬하게 버블링시킴으로써 반응시켰다. 질소 분위기 하의 (±)-5-브로모-7-디메틸아미노-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-온 (200 mg, 0.75 mmol) 및 아조이소부티로니트릴 (12 mg, 0.07 mmol)에 탈기된 톨루엔 (8 mL)을 첨가하였다. 여기에 트리부틸주석 히드라이드 (221 ㎕, 0.82 mmol)를 첨가하고, 용액을 질소 분위기 하에 80℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 트리부틸주석 수소화물 (30 ㎕, 0.11 mmol) 및 몇몇 박편의 아조이소부티로니트릴의 톨루엔 (300 ㎕) 용액을 첨가하고, 반응물을 80℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 황색 액체 0.5 g을 수득하고, 이를 펜탄에 이어 펜탄 중 20％ Et2O 내지 100％ Et2O로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 무색 오일 214 mg (>100％, 주석 잔사 오염물)을 수득하였다. TLC: Rf 0.25 (펜탄 중 50％ Et2O); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 주석 잔사 신호 포함,
c. (±)-안티-7-디메틸아미노-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-올. (IV-a): Ra, Rb = CH3
(±)-7-디메틸아미노-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-온 (214 mg, ≤0.75 mmol)의 냉각된 (-10℃) THF (4 mL) 용액에 리튬 트리-tert-부톡시알루미노히드라이드 (380 mg, 1.49 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1.5 시간 동안 교반한 다음, 또다른 부분의 리튬 트리-tert-부톡시알루미노히드라이드 (190 mg, 0.75 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 규조토 상에서 직접 증발시키고, DCM 중 5％ MeOH로, DCM 중 2.5％ MeOH 내지 20％ MeOH의 구배로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 120 mg (100％)의 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR 분광법에서 표시된 고체는 표제 생성물 및 그의 (±)-2-에피 이성질체의 93:7 혼합물이었다. 이성질체를 분리하지 않았다. TLC: Rf 0.1 (펜탄 중 75％ Et2O);
d. (±)-안티-바이페닐-2-일-카르밤산 7-디메틸아미노-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일 에스테르
(±)-7-디메틸아미노-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-올 (120 mg, 0.75 mmol)의 DMF (1.5 mL)와 톨루엔 (0.5 mL) 용액에 일부 분말화된 3Å 분자 체 및 2-바이페닐이소시아네이트 (189 mg, 0.97 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 15.5 시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석시키고, 물에 이어 염수로 2회 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 358 mg의 무색 시럽을 수득하였다. 이것을 DCM 중 2 내지 4％ MeOH로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 순도가 상이한 2개의 분획 (143 mg)을 얻었다. 수집된 더 순수한 분획 (91 mg)을 펜탄 중 80％ Et2O로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에서 재-크로마토그래피하여 3개의 분획을 얻고, 이중 가장 순수한 것은 (±)-2-에피 이성질체를 효과적으로 제거한 표제 화합물 42 mg (16％)을 함유하였다. TLC: Rf 0.2 (펜탄 중 100％ Et2O); LC-MS (방법 1): Rt 6.99 분, m/z 351 [MH]+;
실시예 2
안티-바이페닐-2-일-카르밤산 7-디메틸아미노-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일 에스테르. (II-a): Ra, Rb = CH3, Rd = 바이페닐-2-일카르바밀 (제1 용출 거울상이성질체)
표제 화합물을 실시예 1의 분취 키랄 HPLC에 따라 단리하였다 (키랄팩(Chiralpac) IA, 250 x 20 mm i.d.; 12％ tert-부틸 메틸 에테르/헵탄/0.25％ 디에틸아민; 14 mL/분; Rt 20.6 분). LC-MS (방법 1): Rt 7.03, m/z 351.2 [MH]+; 실시예 1에서 얻어진 바와 같은 NMR.
실시예 3
안티-바이페닐-2-일-카르밤산 7-디메틸아미노-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일 에스테르. (II-a): Ra, Rb = CH3, Rd = 바이페닐-2-일카르바밀 (두번째 용출된 거울상이성질체)
표제 화합물을 실시예 1의 분취 키랄 HPLC에 따라 단리하였다 (키랄팩 IA, 250 x 20 mm i.d.; 12％ tert-부틸 메틸 에테르/헵탄/0.25％ 디에틸아민; 14 mL/분; Rt 24 분). LC-MS (방법 1): Rt 7.07, m/z 351.2 [MH]+; 실시예 1에서 얻어진 바와 같은 NMR.
실시예 4
(±)-안티-[2-(바이페닐-2-일카르바모일옥시)-바이시클로[2.2.1]헵트-7-일]-트리메틸-암모늄 요오디드. (I-a): Ra, Rb, Rc = CH3, Rd = 바이페닐-2-일카르바밀
메틸 요오디드 (2.5 mL) 중 (±)-바이페닐-2-일-카르밤산 7-디메틸아미노-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일 에스테르의 용액을 40℃에서 21 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 생성된 고체를 DCM 중 10％ MeOH로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 61 mg (41％)의 표제 화합물을 약간 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (방법 3): Rt 2.2 분, m/z 365 [M]+; LC-MS (방법 1): Rt 7.16 분, m/z 365 [M]+;
실시예 5
(±)-신-바이페닐-2-일-카르밤산 7-디메틸아미노-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일 에스테르. (II-b): Ra, Rb = CH3; Rd = 바이페닐-2-일카르바밀
a. (±)-7-디메틸아미노-5-히드록시-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-온. (XIV-b): Ra, Rb = CH3
THF 중 디메틸아민의 용액 (2.0 M, 24 ml, 48 mmol)을 아세톤 (40 ml) 중 2-브로모-바이시클로[3.2.0]헵탄-3-올 (4.00 g, 19.5 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간에 걸쳐 상온으로 가온시키고, 상온에서 밤새 교반하였다. 오렌지색 용액을 여과하고, 여액을 증발 건조시켰다. DCM 중 5％ MeOH를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3.01 g (91％)의 생성물을 황갈색 분말로서 수득하였다. LC-MS (방법 2): Rt 0.37 분, m/z 170.09 [MH]+.
b. (±)-신-바이페닐-2-일-카르밤산 7-디메틸아미노-5-옥소-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일 에스테르. (XIII-b): Ra, Rb = CH3; Rd = 바이페닐-2-일카르바밀
2-바이페닐이소시아네이트 (90 ㎕, 0.52 mmol)를 톨루엔 (1 ml) 중 7-디메틸아미노-5-히드록시-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-온 (90 mg, 0.53 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 100％ DCM에 이어 DCM 중 1％ MeOH를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 144 mg (75％)을 백색 분말로서 수득하였다. LC-MS (방법 1): Rt 6.50 분, m/z 365.15 [MH]+.
c. (±)-신-바이페닐-2-일-카르밤산 7-디메틸아미노-5-히드록시-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일 에스테르. (IV-b): Ra, Rb = CH3; Rd = 바이페닐-2-일카르바밀
나트륨 보로히드라이드 (25 mg, 0.68 mmol)를 무수 MeOH 중 바이페닐-2-일-카르밤산 7-디메틸아미노-5-옥소-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일 에스테르 (200 mg, 0.55 mmol) 용액에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 상온으로 1 시간에 걸쳐 가온시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 100％ DCM에 이어 DCM 중 2％ MeOH를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 194 mg (97％)을 백색 분말로서 수득하였다. LC-MS (방법 1): Rt 6.31, m/z 367.16 [MH]+.
d. (±)-신-바이페닐-2-일-카르밤산 5-브로모-7-디메틸아미노-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일 에스테르. (Xll-b): Ra, Rb = CH3; Rd = 바이페닐-2-일카르바밀
아세토니트릴 (4 ml) 중 바이페닐-2-일-카르밤산 7-디메틸아미노-5-히드록시-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일 에스테르 (180 mg, 0.49 mmol), 중합체-지지된 트리페닐포스핀 (2.18 mmol/g, 0.90 g, 1.96 mmol), 테트라브로모메탄 (1.56 g, 4.71 mmol) 및 이미다졸 (130 mg, 1.91 mmol)의 현탁액을 50℃에서 밤새 부드럽게 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 HPLC를 이용하여 정제하였다 (시스템 2: 유속 18 ml/분, B를 0.25％/분으로 증가시키는 구배). 생성된 TFA 염을 SCX-2 카트리지 상에 로딩하여 유리 염기로 전환시킨 다음, NH3/MeOH으로 용출하여 45 mg (21％)의 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS (방법 3): Rt 2.25 분, m/z 429.19/431.14 [MH]+.
e. (±)-신-바이페닐-2-일-카르밤산 7-디메틸아미노-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일 에스테르
무수 톨루엔 (200 ㎕) 중 트리부틸주석 히드라이드 (40 ㎕, 0.15 mmol)의 용액을 무수 톨루엔 (0.8 ml) 중 바이페닐-2-일-카르밤산 5-브로모-7-디메틸아미노-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일 에스테르 (45 mg, 0.10 mmol) 및 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴) (10 mg, 0.06 mmol)의 용액에 50℃에서 첨가한 다음, 80℃에서 40 분 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 HPLC를 사용하여 정제하였다 (시스템 2: 유속 18 ml/분, B를 4％/분으로 증가시키는 구배. 210 nm에서 UV 검출). 생성된 TFA 염을 SCX-2 카트리지를 통과시킴으로써 유리 염기로 전환시켜 28 mg (76％)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 6
신-바이페닐-2-일-카르밤산 7-디메틸아미노-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일 에스테르. (II-b): Ra, Rb = CH3; Rd = 바이페닐-2-일카르바밀 (제1 용출 거울상이성질체)
표제 화합물을 실시예 2에 대해 보고된 조건 하에 실시예 5의 분취 키랄 HPLC를 따라 단리하였다 (Rt 19 분). LC-MS (방법 1): Rt 7.16분, m/z 351 [MH]+; 실시예 5에 대해 얻어진 바와 같은 NMR.
실시예 7
신-바이페닐-2-일-카르밤산 7-디메틸아미노-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일 에스테르. (II-b): Ra, Rb = CH3; Rd = 바이페닐-2-일카르바밀 (제2 용출 거울상이성질체)
표제 화합물을 실시예 2에 대해 보고된 조건 하에 실시예 5의 분취 키랄 HPLC를 따라 단리하였다 (Rt 20.4 분). LC-MS (방법 1): Rt 7.14분, m/z 351 [MH]+; 실시예 5에 대해 얻어진 바와 같은 NMR.
실시예 8
(±)-신-[2-(바이페닐-2-일카르바모일옥시)-바이시클로[2.2.1]헵트-7-일]-트리메틸-암모늄 요오디드, (I-b): Ra, Rb, Rc = CH3, Rd = 바이페닐-2-일카르바밀
표제 화합물을 실시예 4의 제법에 기재된 조건을 이용하여 제조하였다.
하기 실시예를 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 13
안티-[(1S,2R)-2-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시)바이시클로[2.2.1]헵트-7-일]-디메틸-(3-페닐프로필)암모늄 브로마이드: (II-a): Ra, Rc = Me, Rb= 3-페닐-프로필, Rd = 2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시.
a. 안티-(1S,2R)-7-(벤질메틸아미노)-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-올:
표제 화합물을 (1S,2R,3R)-2,3-디브로모-바이시클로[3.2.0]헵탄-6-온 및 N-메틸 벤질아민으로부터 실시예 1에서의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. LC-MS (방법 2): Rt 0.76 분, m/z 232 [MH]+.
b. 안티-히드록시-디-티오펜-2-일-아세트산 (1S,2R)-7-(벤질메틸아미노)-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일 에스테르:
안티-(1S,2R)-7-(벤질메틸아미노)-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-올 (1 g, 4.3 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 수소화나트륨 (432 mg, 광유 중 60％ 현탁액, 10.8 mmol)을 부분씩 첨가하였다. 혼합물을 10 분 동안 상온으로 가온시키고, 0℃로 재냉각시켰다. 히드록시-디-티오펜-2-일-아세트산 에틸 에스테르 (1.39 g, 5.2 mmol)를 부분씩 첨가한 다음, 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시킨 다음, 반응물을 수성 염화암모늄 (포화 50 mL)의 적가에 의해 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 황색 오일로 증발시켰다. 용출액으로서 헥산 중 5 내지 10％ 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼에 의해, 이어서 DCM 중 0 내지 5％ 에틸 아세테이트를 사용하는 추가 플래쉬 컬럼에 의해 정제하여 1.12 g (57％)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다: LC-MS (방법 2): Rt 2.44 분, m/z 454 [MH]+.
c. 안티-히드록시-디-티오펜-2-일-아세트산 (1S,2R)-7-메틸아미노바이시클로[2.2.1]헵트-2-일 에스테르:
1,2-디클로로에탄 (5 mL) 중 안티-히드록시-디-티오펜-2-일-아세트산 (1S,2R)-7-(벤질메틸-아미노)-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일 에스테르 (400 mg, 0.88 mmol)의 용액에 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.57 mL, 5.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 8 시간 동안 가열하였다. 용매 및 과량의 1-클로로에틸 클로로포르메이트를 감압하에 제거하여 황색/갈색 오일을 얻었다. 이것을 메탄올 (5 mL) 중에 재용해시키고, 상온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 황색 발포체로 증발시켰다. 잔사를 물 (10 mL) 중에 현탁시키고, 수산화나트륨 (0.1 N)을 사용하여 염기화시킨 다음, 에틸 아세테이트 (4 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 갈색 고체로 증발시켰다. 용출액으로서 DCM 중 5 내지 10％ 메탄올을 사용하는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 180 mg (56％)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다: LC-MS (방법 2): Rt 2.20 분, m/z 364 [MH]+.
d. 안티-히드록시-디-티오펜-2-일-아세트산 (1S,2R)-7-[메틸-(3-페닐-프로필)-아미노]-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일 에스테르:
1,2-디클로로에탄 (10 mL) 중 안티-히드록시-디-티오펜-2-일-아세트산 (1S,2R)-7-메틸아미노-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일 에스테르 (150 mg, 0.41 mmol)의 용액에 3-페닐 프로파날 (55 ㎕, 0.41 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 10 분 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (174 mg, 0.82 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 수성 탄산수소나트륨 (포화 10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 상 분리 카트리지를 통해 분리하고, 수성 상을 DCM으로 세척하였다. 합친 유기물을 황색 오일로 증발시켰다. 용출액으로서 DCM 중 0 내지 10％ 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 150 mg (76％)의 표제 화합물을 수득하였다: LC-MS (방법 2): Rt 2.65 분, m/z 482 [MH]+.
e. 안티-[(1S,2R)-2-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시)-바이시클로[2.2.1]헵트-7-일]-디메틸-(3-페닐-프로필)-암모늄 브로마이드:
아세토니트릴 (5 ml) 중 메틸 브로마이드 30％ w/w 용액 중 안티-히드록시-디-티오펜-2-일-아세트산 (1S,2R)-7-[메틸-(3-페닐-프로필)-아미노]-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일 에스테르 (150 mg, mmol)의 용액을 60℃에서 3일 동안 밀봉 튜브에서 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 DCM 중 5 내지 10％ 메탄올을 용출액으로서 사용하는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 100 mg (65％)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다:
실시예 14 및 15
트랜스-1-안티-[(1S,2R)-2-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시)-바이시클로[2.2.1]헵트-7-일]-1-메틸-4-페닐피페리디늄 브로마이드 및 시스-1-안티-[(1S,2R)-2-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시)-바이시클로[2.2.1]헵트-7-일]-1-메틸-4-페닐피페리디늄 브로마이드: (II-a): NRaRb= 피페리디닐, Rc = Me, Rd = 2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시.
a. 안티-히드록시-디-티오펜-2-일-아세트산 (1S,2R)-7-(4-페닐-피페리딘-1-일)-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일 에스테르:
표제 화합물을 (1S,2R,3R)-2,3-디브로모-바이시클로[3.2.0]헵탄-6-온 및 4-페닐피페리딘으로부터 실시예 1 및 13에서의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. LC-MS (방법 2): Rt 2.60 분, m/z 494 [MH]+.
b. 트랜스-1-안티-[(1S,2R)-2-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시)-바이시클로[2.2.1]헵트-7-일]-1-메틸-4-페닐-피페리디늄 브로마이드 및 시스-1-안티-[(1S,2R)-2-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시)-바이시클로[2.2.1]헵트-7-일]-1-메틸-4-페닐-피페리디늄 브로마이드:
표제 화합물을 안티-히드록시-디-티오펜-2-일-아세트산 (1S,2R)-7-(4-페닐피페리딘-1-일)바이시클로[2.2.1]헵트-2-일 에스테르로부터 실시예 13과 유사한 방법을 이용하여 제조한 다음, DCM 중 5 내지 15％ 메탄올을 용출액으로서 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 분리하였다:
트랜스-1-안티-[(1S,2R)-2-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시)-바이시클로[2.2.1]헵트-7-일]-1-메틸-4-페닐-피페리디늄 브로마이드:
시스-1-안티-[(1S,2R)-2-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시)-바이시클로[2.2.1]헵트-7-일]-1-메틸-4-페닐-피페리디늄 브로마이드:
하기 실시예를 실시예 13 또는 14에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 40
안티-(1S,2R) 2-(2-히드록시-2,2-디페닐-에톡시)-바이시클로[2.2.1]헵트-7-일]-디메틸-(3-페녹시-프로필)-암모늄 브로마이드.
a. 2-(안티-(1S,2R)-7-[메틸-(3-페녹시-프로필)-아미노]-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일옥시)-1,1-디페닐-에탄올
DMSO 5 mL 중 안티-(1S,2R)-7-[메틸-(3-페녹시-프로필)-아미노]-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-올 (177 mg, 0.64 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 상온에서 교반하였다. 수소화나트륨 (45 mg, 오일 중 60％ 분산액)을 첨가하고, 반응물을 70℃로 60 분 동안 가온시킨 다음, 50℃로 냉각시켰다. 1,1-디페닐에틸렌 옥시드 (256 mg, 1.31 mmol)를 음이온에 첨가하고, 60 분 동안 계속 가열하였다. 반응물을 상온으로 냉각시키고, 물의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc 내로 추출하고, 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 반응 혼합물을 용출액으로서 0 내지 15％ Et2O-시클로헥산 구배를 사용하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 투명한 오일로서 수득하였다 (22 mg). LC-MS (방법 3): Rt 2.62 분, m/z 472 [MH]+;
b. 안티-(1S,2R) 2-(2-히드록시-2,2-디페닐-에톡시)-바이시클로[2.2.1]헵트-7-일]-디메틸-(3-페녹시-프로필)-암모늄 브로마이드
표제 화합물을 2-{안티-(1S,2R)-7-[메틸-(3-페녹시-프로필)-아미노]-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일옥시}-1,1-디페닐-에탄올로부터 실시예 13에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
실시예 41
히드록시-디-티오펜-2-일-아세트산 (1S,2R,4S,7S)-7-({9-[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-5-일)-에틸아미노]-노닐}-메틸-아미노)-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일 에스테르
a. (9-브로모-노닐옥시)-tert-부틸-디메틸-실란.
Tert-부틸-디메틸실릴 클로라이드 (28.16 g, 186.8 mmol)를 -10℃에서 질소 분위기 하에 무수 DCM (400 mL) 중 9-브로모-노난-1-올 (27.8 g, 124.6 mmol) 및 이미다졸 (25.4 g, 373 mmol)의 용액에 부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 밤새 가온시켰다. 고체를 여과로 제거하고, 여액을 10％ 시트르산 (수성)에 이어 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축 건조시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
수율: 41.4 g, 98％.
TLC: Rf 0.91 (50％ 디에틸 에테르/시클로헥산).
b. [9-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-노닐]-메틸-아민.
메틸아민 용액 (120 mL, 2 M)을 IMS (200 mL) 중 (9-브로모-노닐옥시)-tert-부틸-디메틸-실란 (41.4 g, 123 mmol)의 용액에 -10℃에서 첨가한 다음, 실온으로 밤새 가온시켰다. 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 디에틸 에테르로 연화처리하고, 고체를 여과로 제거하여 표제 화합물을 HBr 염으로서 수득하였다. 여액을 진공하에 농축시키고, K2CO3 (수성) 중에 현탁시키고, DCM으로 추출하였다. 합친 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하여, 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
수율: 24.1 g, 68％ (HBr 염 11.1 g, 24％).
LC-MS (방법 2): Rt 2.80 분, m/z 288 [MH+].
c. (1S,4S,7S)-5-브로모-7-{[9-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-노닐]-메틸-아미노}-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-온.
아세톤 (20 mL) 중 (1S)-2,3-디브로모-바이시클로[3.2.0]헵탄-6-온 (2.15 g, 8.02 mmol)의 용액에 [9-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-노닐]-메틸-아민 (5.77 g, 12.3 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 디에틸 에테르/에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 (수성)/염수 혼합물로 세척하였다. 수층을 디에틸 에테르로 추출하였다. 합친 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축 건조시켜 암갈색 오일을 수득하고, 이를 5 내지 15％ 디에틸 에테르/펜탄의 구배를 용출액으로서 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 휘발물질을 증발시킨 후에, 표제 화합물을 연황색/갈색 오일로서 수득하였다.
수율: 1.67 g, 44％.
LC-MS (방법 3): Rt 4.83 분, m/z 474+476 [MH+].
d. (1S,4S,7S)-7-{[9-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-노닐]-메틸-아미노}-바이시클로[2.2.1]-헵탄-2-온.
질소 분위기하에 탈기된 무수 톨루엔 (40 mL) 중 (1S,4S,7S)-5-브로모-7-{[9-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-노닐]-메틸-아미노}-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-온 (1.97 g, 4.2 mmol) 및 AIBN (70 mg, 0.42 mmol)의 용액에 트리-n-부틸주석 히드라이드 (1.25 mL, 4.65 mmol)를 첨가하고, 예열된 모래조에서 80℃에서 가열하였다. 80℃에서 2 시간 후에, 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 1 내지 40％ 디에틸 에테르/펜탄의 구배를 용출액으로서 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 휘발물질을 증발시킨 후에, 표제 화합물을 연황색/갈색 오일로서 수득하였다.
수율: 2.41 g, 정량 (부틸주석 잔사 함유).
LC-MS (방법 3): Rt 3.10 분, m/z 396 [MH+].
e. (1S,2R,4S,7S)-7-{[9-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)노닐]메틸아미노}바이시클로[2.2.1]-헵탄-2-올
-5℃에서 질소 분위기 하에 무수 THF (41 mL) 중 (1S,4S,7S)-7-{[9-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)노닐]메틸아미노}-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-온 (최대 4.11 g, 10.4 mmol)의 용액에 리튬 트리-tert-부톡시알루미늄 히드라이드 (3.44 g, 13.5 mmol)를 첨가하였다. -5℃에서 1.5 시간 후에, 추가 리튬 트리-tert-부톡시알루미늄 히드라이드 (2.64 g, 10.4 mmol)를 첨가하였다. -5℃에서 1 시간 후에, 반응물을 포화 염화암모늄 용액 (수성)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 및 물에 분배하였다. 고체를 여과로 제거하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 상을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 층을 포화 NaHCO3 (수성), 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축 건조하여 짙은 황색 오일을 수득하였다. 조생성물을 7.5 내지 10％ MeOH/DCM의 구배를 용출액으로서 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 휘발물질을 증발시킨 후에, 연황색/갈색 점성 오일을 수득하였다.
수율: 2.36 g, 57％.
LC-MS (방법 2): Rt 2.95 분, m/z 398 [MH+].
f. 히드록시-디-티오펜-2-일-아세트산 (1S,2R,4S,7S)-7-{[9-(tert-부틸디메틸-실라닐옥시)노닐]메틸아미노)바이시클로[2.2.1]헵트-2-일 에스테르.
수소화나트륨 (254 mg, 광유 중 60％ 현탁액, 6.35 mmol)을 O℃에서 질소 분위기 하에 무수 톨루엔 (20 mL) 중 (1S,2R,4S,7S)-7-{[9-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)노닐]메틸아미노}-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-올 (1.01 g, 2.54 mmol)의 용액에 첨가하였다. 기체가 발생하자마자, 침전된 히드록시-디-티오펜-2-일-아세트산 에틸 에스테르 (817 mg, 3.04 mmol)를 부분씩 첨가하고, 기체 발생이 중단하면 반응 혼합물을 예열된 모래조 상 80℃에서 가열하였다. 2.5 시간 후에, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 (수성) 및 에테르에 부었다. 층을 분리하고, 수층을 에테르로 추출하고, 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축 건조하여 연갈색 점성 오일을 수득하였다. DCM 중 1 내지 40％ 에틸 아세테이트의 구배를 용출액으로서 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 매우 연갈색 점성 오일로서 수득하였다.
수율: 0.76 g, 48％.
LC-MS (방법 3): Rt 3.44 분, m/z 620 [MH+].
g. 히드록시-디-티오펜-2-일-아세트산 (1S,2R,4S,7S)-7-[(9-히드록시-노닐-메틸-아미노]-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일 에스테르.
THF (7 mL) 중 히드록시-디-티오펜-2-일-아세트산 (1S,2R,4S,7S)-7-{[9-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-노닐]-메틸-아미노}-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일 에스테르 (0.51 g, 0.82 mmol)의 용액을 1 M HCl (3.5 mL)로 처리하고, 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (수성)으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축 건조시켜 연갈색 오일을 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
수율: 273 mg, 66％.
LC-MS (방법 3): Rt 2.39 분, m/z 506 [MH+].
h. 히드록시-디-티오펜-2-일-아세트산 (1S,2R,4S,7S)-7-[메틸-(9-옥소-노닐)-아미노]-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일 에스테르.
데스-마틴(Dess-Martin) 퍼요오디난 (450 mg, 1.06 mmol)을 무수 DCM (3 mL) 중 히드록시-디-티오펜-2-일-아세트산 (1S,2R,4S,7S)-7-[(9-히드록시-노닐)-메틸-아미노]-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일 에스테르 (370 mg, 0.732 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 실온에서 1 시간 후에, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (수성)으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔사를 에테르로 연화처리하고, 고체를 여과로 제거하였다. 여액을 농축하여 오렌지색/갈색 점성 오일을 수득하고, 추가 정제없이 직접 사용하였다.
수율: 최대 456 mg, 0.73 mmol
i. 히드록시-디-티오펜-2-일-아세트산 (1S,2R,4S.7S)-7-({9-[(R)-2-(tert-부틸디메틸-실라닐옥시)-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]노닐}메틸-아미노)바이시클로[2.2.1]헵트-2-일 에스테르.
무수 1,2-디클로로에탄 중 히드록시-디-티오펜-2-일-아세트산 (1S,2R,4S,7S)-7-[메틸-(9-옥소-노닐)아미노]바이시클로[2.2.1]헵트-2-일 에스테르 (최대 0.73 mmol), 5-[(R)-2-아미노-1-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 (245 mg, 0.73 mmol), 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (186 mg, 0.88 mmol) 및 아세트산 (2 방울)의 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 포화 NaHCO3 (수성)에 분배시켰다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하여 암녹색/갈색 검을 수득하고, 이를 방치하여 고체화시키고, 이를 분취 HPLC (시스템 2, 35％ B + 1％ B/분)로 정제하였다. 순수한 생성물을 함유한 분획을 농축하고, 포화 NaHCO3 (수성)으로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 진공하에 농축한 후에, 녹색/갈색 오일을 수득하였다.
수율: 72 mg, 12％.
LC-MS (방법 3): Rt 2.51 분, m/z 822 [MH+].
j. 히드록시-디-티오펜-2-일-아세트산 (1S,2R,4S,7S)-7-({9-[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-5-일)-에틸아미노]-노닐}-메틸-아미노)-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일 에스테르.
히드록시-디-티오펜-2-일-아세트산 (1S,2R,4S,7S)-7-({9-[(R)-2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-5-일)에틸아미노]-노닐}메틸아미노)바이시클로[2.2.1]헵트-2-일 에스테르 (72 mg, 0.087 mmol) 및 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (60 ㎕, 0.37 mmol)의 용액을 THF/DCM (1:1, 2 mL) 중에 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (수성)으로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 농축 건조시켜 녹색/갈색 오일을 수득하고, 이를 분취 HPLC (시스템 1, 20 분 동안 15％ B + 1％ B/분에 이어 10 분 동안 6％ B/분)로 정제하였다. 순수한 생성물을 함유한 분획을 농축하고, 포화 NaHCO3 (수성)으로 중화시키고, THF로 추출하였다. 진공하에 농축시킨 후에, 연갈색 오일을 수득하였다.
수율: 50 mg, 81％.
LC-MS (방법 3): Rt 2.04 분, m/z 708 [MH+].
실시예 42
(벤질카르바모일-메틸)-안티-[(1S,2R)-2-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시)-바이시클로[2.2.1]헵트-7-일]-디메틸-암모늄 브로마이드.
a.히드록시-디-티오펜-2-일-아세트산 안티-(1S,2R)-7-[(벤질카르바모일-메틸)-메틸-아미노]-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일 에스테르
안티-히드록시-디-티오펜-2-일-아세트산 (1S,2R)-7-메틸아미노-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일 에스테르 (50 mg, 0.14 mmol)의 용액을 아세토니트릴 (3 mL) 중에 형성하였다. DIPEA (49 ㎕, 0.28 mmol) 및 N-벤질-2-브로모-아세트아미드 (48 mg, 0.21 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, DCM 중 0 내지 10％ 에틸 아세테이트의 구배를 용출액으로서 사용하는 실리카겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일 (60 mg, 84％)로서 수득하였다: LCMS (방법 2): Rt 2.83 분, m/z 511 [MH+].
b. (벤질카르바모일-메틸)-안티-[(1S,2R)-2-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시)-바이시클로[2.2.1]헵트-7-일]-디메틸-암모늄 브로마이드
표제 화합물을 실시예 13에 기재된 방법과 유사한 방법으로 히드록시-디-티오펜-2-일-아세트산 안티-(1S,2R)-7-[(벤질카르바모일메틸)메틸아미노]바이시클로[2.2.1]헵트-2-일 에스테르로부터 제조하였다:
하기 실시예를 실시예 42에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 44
안티-(1S,2R) [2-(2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐-아세톡시)-바이시클로[2.2.1]헵트-7-일]-디메틸-(3-페녹시-프로필)-암모늄 브로마이드
a. 안티-(1S,2R) 옥소-페닐-아세트산 7-[메틸-(3-페녹시-프로필)-아미노]-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일 에스테르
무수 THF (1O mL) 중 안티-(1S,2R) 7-[메틸-(3-페녹시-프로필)아미노]바이시클로[2.2.1]헵탄-2-올 (0.77g, 2.8 mmol)의 용액을 상온에서 질소 분위기 하에 수소화나트륨 (145 mg, 오일 중 60％ 분산액)과 함께 3 시간 동안 교반하였다. 옥소-페닐-아세틸 클로라이드 (611 mg, 3.64 mmol)를 첨가하고, 반응물을 60 시간 동안 방치하였다. 반응물을 포화 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc 내로 추출하고, 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 반응물을 0 내지 5％ Et2O-시클로헥산의 구배를 용출액으로서 사용하는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 황색 오일로서 수득하였다 (600 mg).
b. 안티-(1S,2R) 시클로헥실-히드록시-페닐-아세트산 7-[메틸-(3-페녹시프로필)-아미노]-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일 에스테르
무수 THF (5 mL) 중 안티-(1S,2R) 옥소-페닐-아세트산 7-[메틸-(3-페녹시-프로필)-아미노]-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일 에스테르 (200 mg, 0.49 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 시클로헥실마그네슘 클로라이드 (0.5 mL, 0.98 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 18 시간 동안 가온시켰다. 냉각된 반응물을 포화 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc 내로 추출하고, 합친 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 반응물을 5 내지 10％ Et2O-시클로헥산의 구배를 용출액으로서 사용하는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 맑은 오일로서 수득하였다 (123 mg). LCMS (방법 1): Rt 2.86 분, m/z 492 [MH+].
c. 안티-(1S,2R) [2-(2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐-아세톡시)-바이시클로[2.2.1]헵트-7-일]디메틸-(3-페녹시-프로필)-암모늄 브로마이드
표제 화합물을 안티-(1S,2R) 시클로헥실-히드록시-페닐-아세트산 7-[메틸-(3-페녹시프로필)-아미노]-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일 에스테르로부터 실시예 13에 개요된 절차를 이용하여 제조하였다. LCMS (방법 1): Rt 2.75 분, m/z 506 [M+].
실시예 45
안티-(1S,2R) 2-히드록시-3,3-디메틸-2-페닐-부티르산 7-[메틸-(3-페녹시-프로필아미노]바이시클로[2.2.1]헵트-2-일 에스테르
표제 화합물을 안티-(1S,2R) 옥소-페닐-아세트산 7-[메틸-(3-페녹시-프로필)-아미노]-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일 에스테르로부터 실시예 44에 개요된 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 46
안티-(1S,2R) [2-(2-tert-부틸-2-히드록시-2-페닐-아세톡시)-바이시클로[2.2.1]헵트-7-일]-디메틸-(3-페녹시-프로필)-암모늄 브로마이드
표제 화합물을 안티-(1S,2R) 2-히드록시-3,3-디메틸-2-페닐-부티르산 7-[메틸-(3-페녹시-프로필아미노)]바이시클로[2.2.1]헵트-2-일 에스테르로부터 실시예 13에 기재된 절차를 이용하여 제조하였다. LCMS (방법 2) Rt 2.82 분, m/z 480 [M+].
실시예 47
[안티-(1R,2R)-2-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세틸아미노)-바이시클로[2.2.1]헵트-7-일]-디메틸-(3-페녹시-프로필)-암모늄 브로마이드
a. (1R,7S)-N7-메틸-N7-(3-페녹시-프로필)-바이시클로[2.2.1]헵탄-2,7-디아민
(1S,7S)-7-[메틸-(3-페녹시-프로필)-아미노]-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-온 (1.35 g, 4.9 mmol)의 용액을 메탄올 (90 mL) 중에 형성하였다. 나트륨 아세테이트 (648 mg, 7.9 mmol)를 첨가한 다음, 히드록실아민 히드로클로라이드 (566 mg, 8.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 니켈 (II) 클로라이드 헥사히드레이트 (2.11 g, 8.9 mmol)를 첨가한 후, 나트륨 보로히드라이드 (1.68 g, 44.5 mmol)를 부분씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 추가 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 및 수성 수산화나트륨에 분배하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 검으로 증발시켰다. 이것을 SCX 카트리지 상에 로딩하고, 메탄올로 세척한 다음, 메탄올 중 4 M 암모니아로 용출시켰다. 물질을 DCM 중 0 내지 10％ 메탄올의 구배를 용출액으로서 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다 (526 mg, 39％). LCMS (방법 2): Rt 0.34 분, m/z 275 [MH+].
b. N-{(1R,7S)-7-[메틸-(3-페녹시-프로필)-아미노]-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일)-2-옥소-2-페닐-아세트아미드
(1R,7S)-N7-메틸-N7-(3-페녹시-프로필)-바이시클로[2.2.1]헵탄-2,7-디아민 (200 mg, 0.73 mmol)의 용액을 디이소프로필에틸아민 (0.25 mL, 1.46 mmol)을 함유한 DCM (3 mL) 중에 형성하였다. DCM (1 mL) 중 옥소-페닐-아세틸 클로라이드 (184 mg, 1.09 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 DCM 중 0 내지 20％ 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (150 mg, 51％). LCMS (방법 2): Rt 2.28 분, m/z 407 [MH+].
c. 2-히드록시-N-{안티-(1R,2R)-7-[메틸-(3-페녹시-프로필)-아미노]-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일}-2,2-디페닐-아세트아미드
N-{(1R,7S)-7-[메틸-(3-페녹시-프로필)-아미노]-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일}-2-옥소-2-페닐-아세트아미드 (100 mg, 0.25 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액을 THF (5 mL) 중에 형성하였다. 페닐 마그네슘 클로라이드 용액 (0.26 mL, THF 중 2M, 0.52 mmol)을 첨가하고, 용액을 1 시간 동안 0℃에서 교반한 다음, 추가 1 시간 동안 실온으로 가온시켰다. 반응물을 수성 염화암모늄 (포화 10 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 합친 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. DCM 중 0 내지 5％ 메탄올의 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (20 mg, 17％). LCMS (방법 2): Rt 2.55 분, 485 m/z [MH+].
d. [안티-(1R,2R)-2-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세틸아미노)-바이시클로[2.2.1]헵트-7-일]-디메틸-(3-페녹시-프로필)-암모늄 브로마이드
표제 화합물을 2-히드록시-N-{안티-(1R,2R)-7-[메틸-(3-페녹시-프로필)-아미노]-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일}-2,2-디페닐-아세트아미드로부터 실시예 13의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다: LCMS (방법 1): Rt 7.88 분, 499 m/z [M+];
실시예 48
히드록시-디-티오펜-2-일-아세트산 안티-(1S,2R)-7-[(3-디메틸아미노-프로필)-메틸-아미노]-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일 에스테르:
표제 화합물을 안티-히드록시-디-티오펜-2-일-아세트산 (1S,2R)-7-메틸아미노-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일 에스테르 및 (3-메탄술포닐옥시-프로필)-디메틸-염화암모늄으로부터 실시예 42의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다: LCMS (방법 1): Rt 5.02 분, 449 m/z [MH+];
실시예 49
(3-디메틸아미노-프로필)-[안티-(1S,2R)-2-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일- 아세톡시)-바이시클로[2.2.1]헵트-7-일]-디메틸-암모늄 브로마이드:
a. 히드록시-디-티오펜-2-일-아세트산 안티-(1S,2R)-7-{[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일 에스테르
표제 화합물을 안티-히드록시-디-티오펜-2-일-아세트산 (1S,2R)-7-메틸아미노-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일 에스테르 및 N-(2-브로모에틸)프탈이미드로부터 실시예 42의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. LCMS (방법 2): Rt 2.70 분, 537 m/z [MH+].
b. 히드록시-디-티오펜-2-일-아세트산 안티-(1S,2R)-7-[(2-아미노-에틸)-메틸-아미노]-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일 에스테르
히드록시-디-티오펜-2-일-아세트산 안티-(1S,2R)-7-{[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-에틸]-메틸-아미노}-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일 에스테르 (80 mg, 0.15 mmol)의 용액을 에탄올 (3 mL) 중에 형성하였다. 히드라진 모노히드레이트 (72 ㎕, 1.49 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 1 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 백색 침전물을 여과하고, 에탄올로 필터를 세척하였다. 여액을 증발시켜 조질의 표제 화합물을 수득하였다: LCMS (방법 3): Rt 2.03 분, 407 m/z [MH+].
c. 히드록시-디-티오펜-2-일-아세트산 안티-(1S,2R)-7-[(2-벤조일아미노-에틸)-메틸-아미노]-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일 에스테르
조질의 히드록시-디-티오펜-2-일-아세트산 안티-(1S,2R)-7-[(2-아미노-에틸)-메틸-아미노]-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일 에스테르 (0.15 mmol)를 DCM (5 mL) 중에 용해시켰다. 디이소프로필에틸아민 (31 ㎕, 0.23 mmol)을 첨가한 다음, 벤조일 클로라이드 (17 ㎕, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 물 (5 mL)을 첨가하고, 유기물을 상-분리 카트리지를 통해 분리하고 증발시켰다. DCM 중 0 내지 20％ 에틸 아세테이트의 구배를 용출액으로서 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (30 mg, 39％). LCMS (방법 3): Rt 2.47 분, 511 m/z [MH+].
d. (2-벤조일아미노-에틸)-안티-[(1S,2R)-2-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시)-바이시클로[2.2.1]헵트-7-일]-디메틸-암모늄 브로마이드
표제 화합물을 히드록시-디-티오펜-2-일-아세트산 안티-(1S,2R)-7-[(2-벤조일아미노-에틸)-메틸-아미노]-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일 에스테르로부터 실시예 13의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다:
생물학적 실시예
M3 무스카린성 수용체 및 (실시예 41의 경우) β2 아드레날린성 수용체에서의 본 발명의 화합물의 억제 효과는 하기 결합 검정에 의해 측정하였다.
무스카린성 수용체 방사성리간드 결합 검정
[3H]-N-메틸 스코폴라민 ([3H]-NMS), 및 인간 무스카린성 수용체 (M2 및 M3)를 발현하는 시판 구입가능한 세포막을 사용한 방사성리간드 결합 연구는 M2 및 M3 수용체에 대한 무스카린성 길항제의 친화성을 평가하기 위해 이용되었다. TRIS 완충액 중의 세포막을 96-웰 플레이트에서 다양한 농도의 [3H]-NMS 및 M3 길항제와 함께 3 시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 세포막 및 결합된 방사성리간드를 여과로 수확하고, 밤새 건조시켰다. 이어서, 신틸레이션액을 첨가하고, 결합된 방사성리간드를 칸베라 패커드 톱카운트 신틸레이션 카운터(Canberra Packard Topcount Scintillation counter)를 이용하여 카운팅하였다.
각각의 무스카린성 수용체에서 길항체의 반감기는 대안적인 방사성리간드 [3H]-QNB 및 상기 친화성 검정의 응용을 이용하여 측정하였다. [3H]-QNB 리간드로 측정한 바와 같은 Ki보다 10배 높은 농도의 길항제를 인간 무스카린성 수용체를 발현하는 세포막과 함께 3 시간 동안 인큐베이션하였다. 이 시간의 말미에, 연구되고 계속 인큐베이션된 수용체에 대한 Kd보다 25배 높은 농도의 [3H]-QNB를 15 분 내지 180 분의 다양한 기간 동안 첨가하였다. 이어서, 세포막 및 결합된 방사성리간드를 여과로 수확하고, 밤새 건조시켰다. 이어서, 신틸레이션액을 첨가하고, 결합된 방사성리간드를 칸베라 패커드 톱카운트 신틸레이션 카운터를 이용하여 카운팅하였다.
[3H]-QNB가 무스카린성 수용체에 결합하는 것으로 검출되는 비율은, 수용체로부터 해리되는 길항제의 비율, 즉 수용체에 대한 길항체의 반감기와 관련된다.
결과:
상기 표에서, M3 결합 효능 (Ki 값)은 하기와 같이 나타낸다: < 1 nM '+++'; 1 - 1O nM '++'; > 10 nM '+'. 시험된 모든 화합물은 < 5000 nM의 Ki 값을 나타냈다. NT = 시험되지 않음.
β- 아드레날린성 수용체 방사성리간드 결합 검정
[125I]-요오도시아노핀돌롤, 및 인간 β2 아드레날린성 수용체를 발현하는 시판 구입가능한 세포막을 사용한 방사성리간드 결합 연구는 β2-아드레날린성 수용체에 대한 길항제의 친화성을 평가하기 위해 이용되었다. 세포막 및 SPA-비드를 다양한 농도의 [125I]-요오도시아노핀돌롤 및 β2 길항제와 함께 TRIS 완충액 중 상온에서 3 시간 동안 인큐베이션하였다. 검정을 왈락 마이크로베타(Wallac Microbeta) 카운터를 이용하여 판독되는 96-웰 플레이트에서 수행하였다. 실시예 41은 이 검정에서 < 100 nM의 Ki 값을 나타냈다.
칼슘 이동을 통한 M3 수용체 활성화 억제의 분석
별법의 M3 수용체 결합 검정에서, 인간 M3 수용체를 발현하는 CHO 세포를 시딩하고, 3％ 혈청 중 50000개/배지 75 ㎕의 밀도로 96 웰 콜라겐 코팅된 플레이트 (흑색벽, 투명 바닥)에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음날, 칼슘-민감성 염료 (몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices), Cat # R8c41)를 5 mM 프로베네시드 (pH 7.4)를 첨가한 HBSS 완충액 중에서 준비하였다. 동일 부피의 염료 용액 (75 ㎕)을 세포에 첨가하고, 45 분 동안 인큐베이션한 후에, 무스카린성 길항제 또는 비히클 50 ㎕를 첨가하였다. 추가 15 분 후에, 플레이트를 FLEXstation™ (여기 488 nm, 방출 525 nm)에서 15초 동안 판독하여 기준 형광을 결정하였다. 이어서, 무스카린성 효능제 카르바콜(Carbachol)을 EC80 농도로 첨가하고, 추가 60초 동안 형광을 측정하였다. 길항제 부재하에서 대조군 웰 중 기준 형광의 평균으로부터 최대 반응을 감산함으로써 신호를 계산하였다. 이어서, 길항제 존재하의 최대 반응의 백분율을 계산하여 IC50 곡선을 생성하였다.
M3 무스카린성 수용체에서 본 발명의 화합물의 억제 효과는 하기 생체외 및 생체내 검정에서 평가할 수 있다:
단리된 기니아 피그 ( Guinea Pig ) 기관에서의 효능 및 활동 지속기간의 평가
95％ O2/5％ CO2 기체를 공급한 개질된 크렙스-헨셀라이트(Krebs-Henseleit) 용액 (114 mM NaCl, 15 mM NaHCO3, 1 mM MgSO4, 1.3 mM CaCl2, 4.7 mM KCl, 11.5 mM 글루코스 및 1.2 mM KH2PO4 , pH 7.4) 중 37℃에서 실험을 수행하였다. 인도메타신을 최종 농도 3 μM로 첨가하였다.
성체 수컷 던킨 하틀레이(Dunkin Hartley) 기니아 피그로부터 기관을 수거하고 절개하여 점착성 조직을 제거한 후, 근육을 마주보는 선에서 세로로 절단 개방하였다. 2 내지 3개 연골 고리 폭의 개별 조각을 잘라내고, 10 ml 물-자켓의 기관 조(organ bath) 중에 면사를 사용하여 현탁시키고, 조직이 2개의 백금 전극 사이에 위치하도록 하는 힘 변환기에 부착시켰다. PC에 연결된 MP100W/Ackowledge 데이타 획득 시스템을 통해 반응을 기록하였다. 조직을 휴식 긴장도 1 g 하에 1 시간 동안 평형화시킨 다음, 매 2분 마다 촉발되는 펄스 폭 0.1 ms, 단극 펄스를 갖는 주파수 80 Hz에서 전기장 자극에 적용하였다. "전압-반응" 곡선을 각각의 조직에 대해 생성하고, 이후 최대 이하의 전압을 전압에 대한 그 자체의 반응에 따라 매 조직 조각에 인가하였다. 조직을 크렙스(Krebs) 용액으로 세척하고, 자극하에 안정화시킨 후에, 시험 화합물을 첨가하였다. 시험 화합물을 하프-로그(half-log) 증분으로 누적 첨가함으로써 농도 반응 곡선을 얻었다. 각각의 첨가에 대한 반응이 플래토(plateau)에 도달하면, 다음을 첨가하였다. EFS-자극된 수축 억제의 백분율은 첨가된 각각의 화합물의 각각의 농도에 대해 계산되고, 용량 반응 곡선은 그라프패드 프리즘(Graphpad Prism) 소프트웨어 및 각 화합물에 대해 계산된 EC50을 이용하여 구성되었다.
활동 연구의 개시 시점 및 지속기간은 예측된 화합물의 EC50 농도를 EFS 수축 조직에 첨가함으로써 수행되고, 반응은 플레토가 되었다. 이 반응의 50％에 도달하는 데 걸리는 시간을 개시 시점으로 측정하였다. 이어서, 신선한 크렙스 용액으로 조직 조를 플러슁함으로써 화합물을 함유하지 않도록 조직을 세척하고, 화합물의 존재하에 반응의 50％로 되돌아 가는 EFS에 대한 반응에서 수축을 위해 소요된 시간을 측정하였다. 이것은 활동 지속기간을 명명한다. 예를 들어, 이 검정에서, 실시예 20의 화합물은 EC50 0.8 nM 및 활동 지속기간 540 분을 가졌다.
메타콜린 유도의 생체내 기관지 수축
5개의 군으로 하우징된 체중 500 내지 600 g의 수컷 기니아 피그 (던킨 하틀레이)를 개별적으로 확인하였다. 동물을 최소 5일 동안 이들의 지역 환경에 적응시켰다. 이 시간 및 연구 시간을 통틀어, 동물들은 물 및 먹이에 자유롭게 접근하도록 허용되었다.
기니아 피그를 흡입 마취제 할로탄(Halothane) (5％)으로 마취시켰다. 시험 화합물 또는 비히클 (0.25 내지 0.50 mL/kg)을 비내로 투여하였다. 동물을 가열된 패드에 놓고 회복시킨 후, 이들의 홈 케이지(home cage)로 복귀시켰다.
투여 후 24 시간 안에, 기니아 피그를 우레탄 (250 ㎍/mL, 2 mL/kg)으로 최종 마취시켰다. 수술 마취의 시점에서, 경정맥에 메타콜린의 정맥내 투여를 위해 헤파린 처리된 포스페이트 완충 염수 (hPBS) (10 U/mL)로 충전된 포텍스 정맥내 캐뉼라 (portex i.v. cannula)를 꽂았다. 기관을 노출시키고 여기에 경질 포텍스 캐뉼라를 꽂고, 탄력적인 포텍스 유아 공급 튜브를 사용하여 식도에 경구강으로 캐뉼라를 꽂았다.
이어서, 자발적으로 호흡하는 동물을 유동 기류측정기 및 압력 변환기로 이루어진 폐 측정 시스템 시스템 (영국 한츠 소재의 EMMS)에 연결시켰다. 기도 캐뉼라를 기류측정기에 부착시키고, 식도 캐뉼라를 압력 변환기에 부착시켰다.
식도 캐뉼라를 0.1 내지 0.2 cm H2O/mL/s의 기준 내성을 제공하도록 위치시켰다. 2 분 기준 판독을 기록한 후, 메타콜린 (30 ㎍/kg 이하, 0.5 mL/kg)을 정맥내 투여하였다. 유도된 수축을 기록하는 2 분은 정맥내 투여 시점으로부터 취해진다.
소프트웨어는 시험 화합물의 기관지보호 효과를 분석하기 위해 사용되는 각각의 2분 기록 기간 동안 최대 내성 및 곡선 (AUC) 아래의 내성 영역을 계산하였다. 이 검정에서 MCh (10 ㎍/kg 정맥내) 유도된 기관지 수축 전 4 시간에 실시예 20의 화합물 (0.1, 0.3 및 1 ㎍/kg i.n.) 및 경쟁 화합물 티오트로퓸에 대해 얻어진 결과는 도 1에 나타낸다.

Claims (38)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드 또는 전구약물.
    <화학식 I>
    상기 식 중,
    A는 산소 원자 또는 기 -N(R12)-이고;
    (i) R1은 C1-C6-알킬 또는 수소 원자이고; R2는 수소 원자, 또는 기 -R5, -Z-Y-R5, -Z-NR9R10, -Z-CO-NR9R10, -Z-NR9-CO-R5 또는 -Z-CO2H이고; R3은 고립 전자쌍, 또는 C1-C6-알킬 (이 경우, 이것이 부착된 질소 원자는 4급 질소이고 양전하를 수반함)이거나;
    (ii) R1 및 R3은 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고; R2는 수소 원자, 또는 기 -R5, -Z-Y-R5, -Z-NR9R10, -Z-CO-NR9R10, -Z-NR9-CO-R5 또는 -Z-CO2H (이 경우, 이것이 부착된 질소 원자는 4급 질소이고 양전하를 수반함)이거나; 또는
    (iii) R1 및 R2는 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 상기 고리는 기 -Y-R5, -Z-Y-R5, -Z-NR9R10, -Z-CO-NR9R10, -Z-NR9-CO-R5 또는 -Z-CO2H이고; R3은 고립 전자쌍, 또는 C1-C6-알킬 (이 경우, 이것이 부착된 질소 원자는 4급 질소이고 양전하를 수반함)이고;
    R4는 하기 화학식 (a), (b), (c) 또는 (d)의 기이고;
    Z는 C1-C16-알킬렌, C2-C16-알케닐렌 또는 C2-C16-알키닐렌 기이고;
    Y는 결합 또는 산소 원자이고;
    R5는 C1-C6-알킬, 아릴, 아릴-융합된-시클로알킬, 아릴-융합된-헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴-(C1-C8-알킬)-, 헤테로아릴(C1-C8-알킬)-, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 기이고;
    R6은 C1-C6-알킬 또는 수소 원자이고;
    R7a 및 R7b는 C1-C6-알킬 기 또는 할로겐이고;
    n 및 m은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
    R8a 및 R8b는 독립적으로 아릴, 아릴-융합된-헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, C1-C6-알킬, 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8c는 -OH, C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 니트릴, 기 CONR8d 2 또는 수소 원자이고;
    R8d는 C1-C6-알킬 또는 수소 원자이고;
    R9 및 R10은 독립적으로 수소 원자, C1-C6-알킬, 아릴, 아릴-융합된-헤테로시클로알킬, 아릴-융합된-시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6-알킬)- 또는 헤테로아릴(C1-C6-알킬)- 기이거나; 또는 R9 및 R10은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 추가 질소 또는 산소 원자를 임의로 함유한 4 내지 8개의 원자의 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R12는 C1-C6-알킬 또는 수소 원자이고;
    Ar1은 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬이고;
    Ar2는 독립적으로 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬이고;
    Q는 산소 원자, -CH2-, -CH2CH2- 또는 결합이다.
  2. 제1항에 있어서,
    A가 산소 원자 또는 기 -N(R12)-이고;
    R1이 C1-C6-알킬 또는 수소 원자이고, R2가 C1-C6-알킬, 수소 원자, 또는 기 -Z-Y-R5 또는 기 -Z-NR9R10이거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
    R3이 고립 전자쌍, 또는 C1-C6-알킬 (이 경우, 이것이 부착된 질소 원자는 4급 질소이고 양전하를 수반함)이거나; 또는 R1 및 R3이 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, R2가 C1-C6-알킬 (이 경우, 질소 원자는 4급화되고 양전하를 수반함)이고;
    R4가 하기 화학식 (a) 또는 (b)의 기이고;
    Z가 C1-C8-알킬렌, C2-C8-알케닐렌 또는 C2-C8-알키닐렌 기이고;
    Y가 결합 또는 산소 원자이고;
    R5가 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C8-알킬)- 또는 헤테로아릴(C1-C8-알킬)- 기이고;
    R6이 C1-C6-알킬 또는 수소 원자이고;
    R7a 및 R7b가 독립적으로 C1-C6-알킬 기 또는 할로겐이고;
    n 및 m이 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
    R8a 및 R8b가 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬, 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8c가 -OH, C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬 또는 수소 원자이고;
    R9 및 R10이 독립적으로 수소 원자, C1-C6-알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6-알킬)- 또는 헤테로아릴(C1-C6-알킬)- 기이거나; 또는 R9 및 R10은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 추가 질소 또는 산소 원자를 임의로 함유한 4 내지 8개의 원자의 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R12가 C1-C6-알킬 또는 수소 원자인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 메틸 또는 에틸, 또는 수소 원자이고, R2가 메틸 또는 에틸, 수소 원자, 또는 기 -Z-Y-R5 또는 기 -Z-NR9R10인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, R1이 메틸 또는 에틸, 또는 수소 원자이고, R2가 기 -Z-CO-NR9R10, 기 -Z-NR9-CO-R5 또는 기 -Z-CO2H인 화합물.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, R3이 메틸이어서, 이것이 부착된 질소 원자가 4급 질소이고 양전하를 수반하는 것인 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1 및 R3, 또는 R1 및 R2가 이들이 부착된 질소와 함께 3 내지 7개의 고리 원자의 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 헤테로원자(들)은 질소인 화합물.
  7. 제5항에 있어서, R1 및 R3, 또는 R1 및 R2가 이들이 부착된 질소와 함께 아제티디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, N-메틸피페라지닐 또는 피롤리디닐 고리를 형성하는 것인 화합물.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, R1 및 R3, 또는 R1 및 R2에 부착된 질소 원자가 4급 질소이고 양전하를 수반하는 것인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 임의의 기 -R5, -Y-R5, -Z-Y-R5, -Z-NR9R10, -Z-CO-NR9R10, -Z-NR9-CO-R5 또는 -Z-CO2H에서:
    Z가 쇄 중 3개 이하의 탄소에서 메틸에 의해 임의로 치환되는 -(CH2)1-16-이고;
    Y는 결합 또는 -O-이고;
    R5는 메틸, 에틸, n- 또는 이소프로필, n-, sec- 또는 tert-부틸; 또는
    페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 디히드로벤조푸라닐, 나프틸;
    피리딜, 피롤릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 티아졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 티에닐, 벤즈티에닐, 푸릴, 벤즈푸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이소티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리다지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 인돌릴 또는 인다졸릴;
    아릴 부분이 페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 디히드로벤조푸라닐 또는 나프틸이고, -(C1-C6-알킬)- 부분이 -CH2- 또는 -CH2CH2-인 아릴알킬;
    헤테로아릴 부분이 피리딜, 피롤릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 티아졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 티에닐, 벤즈티에닐, 푸릴, 벤즈푸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이소티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리다지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 인돌릴 또는 인다졸릴이고, -(C1-C6-알킬)- 부분이 -CH2- 또는 -CH2CH2-인 헤테로아릴알킬;
    인다닐 또는 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐;
    헤테로시클로알킬 부분이 아제티디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 메틸피페라지닐과 같은 N-치환된 피페라지닐, 또는 테트라히드로피롤릴이고, -(C1-C6-알킬)- 부분이 -CH2- 또는 -CH2CH2-인 헤테로시클로알킬(C1-C6-알킬)-; 또는
    시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고;
    R9 및 R10이 독립적으로
    수소, 메틸, 에틸, 또는 n- 또는 이소프로필;
    페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 디히드로벤조푸라닐, 나프틸;
    피리딜, 피롤릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 티아졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 티에닐, 벤즈티에닐, 푸릴, 벤즈푸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이소티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리다지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 인돌릴 또는 인다졸릴; 또는
    아릴 부분이 페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 디히드로벤조푸라닐 또는 나프틸이고, -(C1-C6-알킬)- 부분이 -CH2- 또는 -CH2CH2-인 아릴알킬이거나; 또는
    R9 및 R10이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, N-메틸피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐 고리를 형성하는 것
    인 화합물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 기 -NR1R2R3에서, R1이 메틸 또는 에틸이고, R2가 기 -Z-Y-R5이고, R3이 메틸이어서, 이것이 부착된 질소가 4급화되고 양전하를 수반하는 것인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R5가 페닐 또는 페닐(C1-C6)알킬-이고, Y가 결합 또는 -O-이고, -Z-가 12개 이하, 또는 9개 이하의 탄소 원자 쇄에 의해 질소와 -YR5를 연결하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 라디칼인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항에 있어서, A가 산소 원자인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, A가 기 -N(R12)-이고, 이때의 R12는 메틸 또는 에틸, 또는 수소 원자인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 기 (a)이고; R6이 메틸 또는 에틸, 또는 수소 원자이고; Ar1이 페닐, 티에닐, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로프로필 또는 시클로부틸이고; R7a 및 R7b가 독립적으로 메틸, 에틸, n- 또는 이소프로필, n-, sec- 또는 tert-부틸, 플루오로, 클로로 또는 브로모이고; m 및 n이 독립적으로 0, 1, 2 또는 3인 화합물.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 기 (b)이고; R8a 및 R8b가 독립적으로 메틸, 에틸, n- 또는 이소프로필, n-, sec- 및 tert-부틸; 페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 디히드로벤조푸라닐, 나프틸; 피리딜, 피롤릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 티아졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 티에닐, 벤즈티에닐, 푸릴, 벤즈푸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이소티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리다지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 인돌릴 또는 인다졸릴; 인다닐 및 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐; 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실로부터 선택될 수 있고; R8c가 -OH, 수소 원자, 메틸, 에틸, 히드록시메틸, 니트릴 또는 기 CONR8d 2이고, 이때의 각각의 R8d는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 수소 원자인 화합물.
  16. 제1항 및 제3항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 기 (d)이고; R8a 및 R8b가 독립적으로 메틸, 에틸, n- 또는 이소프로필, n-, sec- 및 tert-부틸; 페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 디히드로벤조푸라닐, 나프틸; 피리딜, 피롤릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 티아졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 티에닐, 벤즈티에닐, 푸릴, 벤즈푸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이소티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리다지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 인돌릴 또는 인다졸릴; 인다닐 및 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐; 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실로부터 선택될 수 있고; R8c가 -OH, 수소 원자, 메틸, 에틸, 히드록시메틸, 니트릴 또는 기 CONR8d 2이고, 이때의 각각의 R8d는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 수소 원자인 화합물.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, R8c가 -OH인 화합물.
  18. 제15항 또는 제16항에 있어서, (i) 각각의 R8a 및 R8b가 임의로 치환된 피리딜, 옥사졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 티에닐 또는 페닐이거나; (ii) R8a 및 R8b 중 하나가 임의로 치환된 페닐이고, 다른 하나가 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이거나; 또는 (iii) R8a 및 R8b 중 하나가 임의로 치환된 피리딜, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴 또는 푸릴이고, 다른 하나가 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실인 화합물.
  19. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R8a 및 R8b가 2-티에닐 또는 페닐이거나; R8a 및 R8b 중 하나가 페닐이고, 다른 하나가 2-티에닐인 화합물.
  20. 제1항 또는 제3항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 기 (c)이고, R8c가 -OH, 수소 원자, 메틸, 에틸, 히드록시메틸, 니트릴 또는 기 -CONR8d 2이고, 이때의 각각의 R8d는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 수소 원자이고; 각각의 Ar2가 페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 디히드로벤조푸라닐, 나프틸; 피리딜, 피롤릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 티아졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 티에닐, 벤즈티에닐, 푸릴, 벤즈푸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이소티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리다지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 인돌릴 또는 인다졸릴; 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실 고리로부터 선택되고; 2개의 Ar2 고리 사이의 가교 -Q-가 -O-, -CH2- 또는 -CH2CH2-인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, 각각의 Ar2 고리가 페닐 고리인 화합물.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, R8c가 -OH인 화합물.
  23. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IA인 화합물
    <화학식 IA>
    상기 식 중, 고리 A는 임의로 치환된 페닐 고리, 또는 5 또는 6개 고리 원자의 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 또는 페닐-융합된-헤테로시클로알킬 고리계이고, 이때의 헤테로시클로알킬 고리는 5 또는 6개 고리 원자의 모노시클릭 헤테로시클릭 고리이고; R8a는 페닐, 티에닐, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고; R8b는 페닐, 티에닐, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고; s는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고, t는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이되, 단 s + t는 10 이하이고; Y는 결합 또는 -O-이고, X-는 제약상 허용되는 음이온이다.
  24. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IB인 화합물.
    <화학식 IB>
    상기 식 중, 고리 B는 임의로 치환된 페닐 고리, 또는 5 또는 6개 고리 원자의 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 또는 페닐-융합된-헤테로시클로알킬 고리계이고, 이때의 헤테로시클로알킬 고리는 5 또는 6개 고리 원자의 모노시클릭 헤테로시클릭 고리이고; s는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고, t는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이되, 단 s + t는 10 이하이고; Y는 결합 또는 -O-이고; X-는 제약상 허용되는 음이온이다.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 안티-엔도 배열이 우세한 화합물.
  26. 제1항에 있어서,
    안티-2-(바이페닐-2-일카르바모일옥시)바이시클로[2.2.1]헵트-7-일]-디메틸-(3-페녹시-프로필)-암모늄 염,
    안티-[(1S,2R)-2-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시)-바이시클로[2.2.1]헵트-7-일]-디메틸-(3-페닐-프로필)-암모늄 염,
    안티-(±)-2-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시)-바이시클로[2.2.1]헵트-7-일]-디메틸-(3-페닐-프로필)-암모늄 염,
    안티-(1S,2R)-2-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시)-바이시클로[2.2.1]헵트-7-일]-디메틸-(3-페녹시-프로필)-암모늄 염,
    안티-[(1S,2R)-2-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시)-바이시클로[2.2.1]헵트-7-일]-디메틸-펜에틸-암모늄 염,
    안티-[(1S,2R)-2-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시)-바이시클로[2.2.1]헵트-7-일]-디메틸-(4-페닐-부틸)-암모늄 염,
    안티-[(1S,2R)-2-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시)-바이시클로[2.2.1]헵트-7-일]-트리메틸-암모늄 염,
    (2-벤질옥시-에틸)-안티-[(1S,2R)-2-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시)-바이시클로[2.2.1]헵트-7-일]-디메틸-암모늄 염,
    안티-(1S,2R) 2-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-바이시클로[2.2.1]헵트-7-일]-디메틸-(3-페녹시-프로필)-암모늄 염,
    안티-(1S,2R) 디메틸-(3-페녹시-프로필)-[2-(9H-크산텐-9-카르보닐옥시)-바이시클로[2.2.1]헵트-7-일]-암모늄 염,
    안티-(1S,2R) 2-(9-히드록시-9H-크산텐-9-카르보닐옥시)-바이시클로[2.2.1]헵트-7-일]-디메틸-(3-페녹시-프로필)-암모늄 염, 및
    안티-[(1S,2R)-2-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시)-바이시클로[2.2.1]헵트-7-일]-인단-2-일-디메틸-암모늄 염
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, L이 링커 라디칼이고, B가 β2 아드레날린 수용체 효능제 활성을 갖는 잔기인 -L-B 기에 의한 R2 기의 대체에 의해 변형된 화합물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 흡입용으로 적합한 형태인 제약 조성물.
  31. M3 무스카린성 수용체 활성이 관련된 질환 또는 상태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 의약 제조에 있어서의 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  32. 유효량의 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, M3 무스카린성 수용체 활성이 관련된 질환 또는 상태의 치료 방법.
  33. 제31항 또는 제32항에 있어서, 질환 또는 상태가 호흡기도 장애인, 용도 또는 치료 방법.
  34. 제31항 또는 제32항에 있어서, 질환 또는 상태가 위장관 장애인, 용도 또는 치료 방법.
  35. 제31항 또는 제32항에 있어서, 질환 또는 상태가 심혈관 장애인, 용도 또는 치료 방법.
  36. 제31항 또는 제32항에 있어서, 질환 또는 상태가 만성 폐쇄성 폐질환, 만성 기관지염, 천식, 만성 호흡기 폐쇄, 기관지 과민성, 폐섬유증, 폐기종 또는 알레르기성 비염인, 용도 또는 치료 방법.
  37. 제31항 또는 제32항에 있어서, 질환 또는 상태가 과민성 장 증후군, 연축 결장염, 위십이지장 궤양, 위장 경련 또는 운동과다증, 게실염, 동통을 동반한 위장 평활근의 경련; 신경인성 빈뇨증, 신경인성 방광, 야뇨증, 심신성 방광, 방광 경련 또는 만성 방광염과 연관된 요실금, 요급 또는 빈뇨증을 포함한, 요로 장애를 동반한 배뇨 장애; 멀미; 및 미주신경성으로 유도된 동성 서맥과 같은 심혈관 장애인, 용도 또는 치료 방법.
  38. 제31항 또는 제32항에 있어서, 질환 또는 상태가 미주신경성으로 유도된 동성 서맥인, 용도 또는 치료 방법.
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