CN101663270B - 可用作蕈毒碱受体拮抗剂的季铵化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供呈盐或两性离子形式的式(I)化合物或其医药上可接受的盐，其中R1-6、a、Z和Q如本说明书中所定义。这些化合物是蕈毒碱受体拮抗剂。本发明也提供含有所述化合物的医药组合物、制备所述化合物的方法和使用所述化合物(例如)治疗诸如慢性阻塞性肺病和哮喘等肺病的方法。

Description

可用作蕈毒碱受体拮抗剂的季铵化合物
技术领域
本发明涉及具有蕈毒碱受体拮抗剂或抗胆碱能活性的季铵化合物。本发明也涉及包含这些化合物的医药组合物、其制备方法和用于治疗肺病的方法。 
背景技术
全世界数百万人患有诸如慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘等肺病或呼吸病症并且所述病症是造成发病和死亡的主要原因。已知蕈毒碱受体拮抗剂具有支气管保护效应，并且因此所述化合物可用于治疗诸如COPD和哮喘等呼吸病症。当用于治疗所述病症时，蕈毒碱受体拮抗剂通常以吸入方式来投与。然而，即使以吸入方式来投与，大量蕈毒碱受体拮抗剂也经常会被吸收到体循环中，导致全身性副作用，例如口腔干燥、瞳孔扩大和心脏血管副作用。另外，许多吸入的蕈毒碱受体拮抗剂的作用持续时间相对较短，故每天需要多次投与。所述每天多次投药方案不仅不方便，而且患者对所需频繁投药时间计划的不顺应性会造成极大的治疗不充分的风险。 
因此，业内需要新蕈毒碱受体拮抗剂。具体来说，业内需要具有高效能、当以吸入方式投与时全身性副作用较小并且作用持续时间较长而允许每天投药一次或甚至每周投药一次的蕈毒碱受体拮抗剂。另外，业内还需要对受体具有高亲和力并且受体半衰期较长的蕈毒碱受体拮抗剂。预期所述化合物可特别有效地治疗诸如COPD和哮喘等肺病，同时减少或消除诸如口腔干燥和便秘等副作用。 
发明内容
本发明提供具有蕈毒碱受体拮抗剂或抗胆碱能活性的新季铵化合物。已发现，与相关化合物相比，本发明化合物之特性尤其在于对hM2和hM3蕈毒碱受体亚型具有经改良结合亲和力、具有较长受体半衰期、具有较大治疗窗、或具有较强效能。因此，预期本发明化合物可有利地用作治疗肺病的治疗剂。 
本发明的一个方面涉及呈盐或两性离子形式的具有式I的化合物： 
Figure G2008800128027D00011
其中： 
R1选自-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-3亚烷基-SCH3、-C3-9环烷基、和杂芳基；R为芳基或杂芳基；R选自H和-C0-1亚烷基-OH；或在R1为-C3-9环烷基时，R3可与-C3-9环烷基上的碳原子形成双键；或-CR1R2一起形成具有下式的基团： 
Figure G2008800128027D00021
a为0或1至3的整数；R4各自独立地选自氟和-C1-4烷基； 
R5选自-C1-5烷基和-C0-1亚烷基C3-5环烷基； 
R6选自-C1-3烷基、-C1-2亚烷基C3-7环烷基、-C0-4亚烷基-OH、-C1-2亚烷基-C(O)O-C1-4烷基、和-C1-2亚烷基-C(O)NR6aR6b；其中R6a和R6b独立地选自H和-C1-4烷基；或R6连同R5一起形成-C3-5亚烷基-； 
Z选自键、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-SO2-NRZ1-、-NRZ1-SO2-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NRZ1C(O)-、-C(O)NRZ1-、-NRz2-C(O)-NRZ3-、-NRZ2-C(S)-NRZ3-、-CH(OH)-、和-C(＝N-O-RZ4)-；其中RZ1选自H和-C1-4烷基；RZ2和RZ3独立地选自H、-C1-4烷基和-C3-6环烷基，或RZ2和RZ3一起形成-C2-4亚烷基-或-C2-3亚烯基-；并且RZ4选自-C1-4烷基和苄基；并且 
Q为芳基或杂芳基； 
其中R1中的-C3-9环烷基和R2中的芳基任选地经1至5个独立选自以下的R基团取代：-C1-4烷基、-C2-4烯基、-C2-4炔基、-C3-6环烷基、氰基、卤基、-ORa、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、和-NRbRc；其中Ra各自独立地选自H、-C1-4烷基、-C2-4烯基、-C2-4炔基和-C3-6环烷基；并且Rb和Rc各自独立地选自H、-C1-4烷基、-C2-4烯基、-C2-4炔基和-C3-6环烷基；其中Q中的芳基任选地经1至5个独立选自以下的RQ基团取代：卤基、-C1-4烷基、-C0-4亚烷基-OH、氰基、-C0-2亚烷基-COOH、-C(O)O-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-S-C1-4烷基、-NH-C(O)-C1-4烷基、-N-二-C1-4烷基和-N+(O)O；其中R、R3-6、Z、Q、和RQ中的烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基和环烷基各自任选地经1至5个氟原子取代；并且-(CH2)1-4-中的-CH2-基团各自任选地经1或2个独立选自以下的取代基取代：-C1-2烷基、-OH、氟、和苯基；和其医药上可接受的盐。 
本发明另一个方面涉及具有式II的季铵化合物： 
Figure G2008800128027D00022
和其医药上可接受的盐，其中X-为医药上可接受的酸的阴离子；并且R1-6、a、Z和Q如式I中所定义。 
在式I化合物中，尤其令人感兴趣的化合物是那些结合M3受体亚型时抑制离解常数(Ki)小于或等于100nM、具体来说Ki小于或等于50nM、更具体来说Ki小于或等 于10nM、并且甚至更具体来说Ki小于或等于1.0nM的化合物。 
本发明的另一方面涉及包含医药上可接受的载剂和本发明化合物的医药组合物。所述组合物可任选地含有其它治疗剂，例如类固醇消炎药(例如，皮质类固醇)、β2肾上腺素能受体激动剂、磷酸二酯酶-4抑制剂、和其组合。因此，在本发明的再一方面中，医药组合物包含本发明化合物、第二活性药剂和医药上可接受的载剂。本发明的另一方面涉及包含本发明化合物和第二活性药剂的活性药剂组合。本发明化合物与其它药剂可一起或分开调配。当分开调配时，可纳入医药上可接受的载剂和其它药剂。因此，本发明的又一方面涉及医药组合物的组合，所述组合包含：第一医药组合物，其包含本发明化合物和第一医药上可接受的载剂；和第二医药组合物，其包含第二活性药剂和第二医药上可接受的载剂。本发明也涉及含有所述医药组合物的试剂盒，例如其中第一和第二医药组合物是分开的医药组合物。 
本发明化合物具有蕈毒碱受体拮抗剂活性，并且因此预期其可用作治疗患有可通过阻断蕈毒碱受体来治疗的疾病或病症的患者的治疗剂。因此，本发明的一个方面涉及引起患者支气管扩张的方法，其包含向所述患者投与可引起支气管扩张的量的本发明化合物。本发明也涉及治疗诸如慢性阻塞性肺病或哮喘等肺病的方法，其包含向患者投与治疗有效量的本发明化合物。本发明的另一方面涉及在哺乳动物中拮抗蕈毒碱受体的方法，其包含向哺乳动物投与蕈毒碱受体拮抗量的本发明化合物。 
由于本发明化合物具有蕈毒碱受体拮抗活性，所以所述化合物也可用作研究工具。因此，本发明的一个方面涉及使用本发明化合物作为研究工具的方法，所述方法包含使用本发明化合物实施生物学分析。本发明化合物也可用于评估新化合物。因此，本发明的另一方面涉及在生物学分析中评估测试化合物的方法，其包含：(a)使用测试化合物实施生物学分析以提供第一分析值；(b)使用本发明化合物实施生物学分析以提供第二分析值；其中步骤(a)在步骤(b)之前、之后或同时实施；和(c)比较步骤(a)的第一分析值与步骤(b)的第二分析值。实例性生物学分析包括哺乳动物中的蕈毒碱受体结合分析和支气管保护分析。本发明的又一方面涉及研究包含蕈毒碱受体的生物系统或试样的方法，所述方法包含：(a)使所述生物系统或试样与本发明化合物接触；和(b)测定由所述化合物引起的对所述生物系统或试样的影响。 
本发明也涉及用于制备本发明化合物的方法和中间体。因此，本发明另一方面涉及制备本发明化合物的方法，其包含：(a)使式1化合物与式2化合物反应或使式1’化合物与式2’化合物反应以产生式3化合物，并且使式3化合物与含有R6基团的有机基质反应；或(b)使式4化合物与式2化合物反应；或(c)使式4化合物与式5化合物反应以产生式6化合物，并且使式6化合物与式7化合物反应；并且回收呈盐或两性离子形式的产物以提供式I化合物；其中式1、1′、2、2′、和3-7化合物如本文所定义。在其它方面中，本发明涉及通过本文所述任一方法制备的产物。 
本发明的又一方面涉及本发明化合物制造药物、尤其制造可用于在哺乳动物中治疗肺病、引起支气管扩张、或拮抗蕈毒碱受体的药物的用途。本发明的又一方面涉及 本发明化合物作为研究工具的用途。本文揭示本发明的其它方面和实施例。 
具体实施方式
本发明涉及呈盐或两性离子形式的具有式I的化合物： 
或其医药上可接受的盐。更具体来说，本发明涉及具有式II的季铵化合物： 
Figure G2008800128027D00042
或其医药上可接受的盐，其中X-为医药上可接受的酸的阴离子。术语“季铵化合物”是指衍生自氢氧化铵或铵盐的化合物，其中NH4 -离子的所有四个氢原子都经有机基团替代。 
本文所用术语“本发明化合物”意欲包括式I化合物以及诸如II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、和IIf等化学式所表示的物质。本发明化合物为季铵盐并且可使用业内方法、例如使用离子交换色谱法在不同盐形式之间转化。而且，可以溶剂合物形式获得所述化合物，并且所述溶剂合物包括在本发明范围内。因此，所属领域技术人员可了解，除非另有说明，否则在本文中提及化合物时，例如提及“本发明化合物”时包括提及式I化合物以及所述化合物的任何医药上可接受的盐形式和医药上可接受的溶剂合物。 
本发明化合物可含有一或多个手性中心并且因此可以多种立体异构形式存在。当存在所述手性中心时，除非另有说明，否则本发明涉及外消旋混合物、纯立体异构体(即对映异构体或非对映异构体)、富含立体异构体的混合物和诸如此类。当所绘示的化学结构未表现任何立体化学时，应理解所述结构涵盖所有可能的立体异构体。因此，例如，术语“式I化合物”意欲包括化合物的所有可能的立体异构体。同样，当本文中显示或指称特定立体异构体时，所属领域技术人员应理解，除非另有说明，否则本发明组合物中可存在较少量其它立体异构体，前提是所述其它同分异构体的存在不会消除组合物作为整体的实用性。各对映异构体可通过所属领域技术人员熟知的多种方法来获得，包括使用适宜手性固定相或载体的手性色谱；或通过将其化学转化成非对映异构体，通过常用方法(例如色谱或重结晶)分离非对映异构体，随后重新产生最初的对映异构体。另外，除非另有说明，否则在适当时本发明化合物的所有顺-反或E/Z异构体(几何异构体)、互变异构形式和拓扑异构体形式都包括在本发明范 围内。 
具体来说，式I化合物在碳原子处含有手性中心，其在以下部分式(为简明起见未显示可选取代基)中表示为符号*： 
Figure G2008800128027D00051
在本发明的一个实施例中，表示为符号*的碳原子具有(R)构型。在此实施例中，式I化合物在表示为符号*的碳原子处具有(R)构型，或富含在此碳原子处具有(R)构型的立体异构体形式。在另一实施例中，表示为符号*的碳原子具有(S)构型。在此实施例中，式I化合物在表示为符号*的碳原子处具有(S)构型，或富含在此碳原子处具有(S)构型的立体异构体形式。 
本发明化合物以及在其合成中所用的那些化合物也可包括经同位素标记的化合物，即其中一或多种原子富含原子量与自然界中发现的主要原子量不同的原子。可纳入式I化合物中的同位素的实例包括(例如，但不限于)2H、3H、13C、14C、15N、18O和17O。 
已发现，本发明化合物具有蕈毒碱受体拮抗活性。已发现，与相关化合物相比，本发明化合物的特征尤其在于其对hM2和hM3蕈毒碱受体亚型具有提高的结合亲和力，具有较长的受体半衰期，并且具有较强的效能，并且预期其可用作治疗肺病的治疗剂。 
在本文实例中阐释本文用于指称本发明化合物的命名法。此命名法是使用市售自动命名软件(AutoNom software)(MDL，圣莱昂纳多(San Leandro)，加利福尼亚州(California))得到。 
                     代表性实施例
以下取代基和数值意欲提供本发明各方面和实施例的代表性实例。这些代表性数值意欲进一步界定和说明所述方面和实施例，并且不意欲排除其它实施例或限制本发明的范围。就这一点来说，除非明确说明，否则在描述特定数值或取代基是优选数值或取代基时并不意味着以任何方式将其它数值或取代基排除在本发明之外。 
R1选自-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-3亚烷基-SCH3、-C3-9环烷基和杂芳基。在一个实施例中，R1为-C1-6烷基，例如-CH2CH(CH3)2。在另一实施例中，R1为-C2-6烯基，例如-CH2CH＝CH2。在又一实施例中，R1为-C2-6炔基，例如-C≡CH。在又一实施例中，R1为-C1-3亚烷基-SCH3，例如-(CH2)2SCH3。在又一实施例中，R1为-C3-9环烷基，例如环丙基和环戊基。-C3-9环烷基任选地经1至5个独立选自以下的R基团取代：-C1-4烷基、-C2-4烯基、-C2-4炔基、-C3-6环烷基、氰基、卤基、-ORa、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、和-NRbRc；其中Ra独立地各自选自H、-C1-4烷基、-C2-4烯基、-C2-4炔基和-C3-6环烷基；并且Rb和Rc各自独立地选自H、-C1-4烷基、-C2-4烯基、-C2-4炔基和-C3-6环烷基。在一实施例中，-C3-9环烷基未经取代。当存在时，R可各自位于其所附接的 -C3-9环烷基环中的任一位置。当存在一个以上R取代基(即a为2、3、4或5)时，所述取代基可位于相同或不同碳原子上。在一实施例中，R独立地选自-C1-4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基)、卤基(例如氟或氯)和-OR1a(例如羟基、甲氧基、乙氧基)。R中的上述烷基、烯基、炔基和环烷基可各自经1至5个氟原子取代。应理解，在提及R中的这些基团时，也涉及可能存于Ra、Rb和Rc部分中的任一所述基团。例如，R1可为-C1-4烷基(例如二氟甲基、三氟甲基和2，2，2-三氟乙基)或-ORa，其中Ra为二氟甲基或三氟甲基。 
在另一实施例中，R1为杂芳基，例如噻吩(包括2-噻吩和3-噻吩)。 
R2为芳基或杂芳基。在一具体实施例中，R2为芳基，例如苯基或萘基；在另一实施例中Ar为苯基。在一具体实施例中，R2为杂芳基，例如噻吩(包括2-噻吩和3-噻吩)。R2中的芳基可经1至5个独立选自以下的R基团取代：-C1-4烷基、-C2-4烯基、-C2-4炔基、-C3-6环烷基、氰基、卤基、-ORa、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、和-NRbRc。Ra各自独立地选自H、-C1-4烷基、-C2-4烯基、-C2-4炔基和-C3-6环烷基。Rb和Rc各自独立地选自H、-C1-4烷基、-C2-4烯基、-C2-4炔基或-C3-6环烷基。R中的上述烷基、烯基、炔基和环烷基可各自经1至5个氟原子取代。应理解，在提及R2中的这些基团时，也涉及可能存于Ra、Rb和Rc部分中的任一所述基团。在一具体实施例中，R为苯基并且未经取代。在另一实施例中，R为苯基并且经1或2个独立选自以下的R基团取代：-C1-4烷基(例如-CH3)、卤基(例如氟)和-ORa(其中Ra为H或-C1-4烷基，例如-CH3)。在一具体实施例中，R2为苯基并且经1个氟原子取代。 
R3选自H和-C0-1亚烷基-OH，其中亚烷基任选地经1至5个氟原子取代。在一实施例中，R3选自H和-OH。在另一实施例中，R3为-OH。在又一实施例中，R3为-CH2OH。或者，当R1为-C3-9环烷基时，R3可与-C3-9环烷基上的碳原子形成双键，此实施例可绘示如下： 
在一具体实施例中，R1为环戊基并且R3与环戊基上的碳原子形成双键。 
在又一实施例中，-CR1R2一起形成具有下式的基团： 
Figure G2008800128027D00062
在一个此类实施例中，R3为H。 
含氮环的环中可具有3至6个碳原子，并且由此绘示如下： 
Figure G2008800128027D00063
此绘示意欲包括以下含氮环： 
在一具体实施例中，含氮环为： 
Figure G2008800128027D00072
a的数值为0、1、2或3；并且甚至更具体地为0或1。在一实施例中，a为0。 
当存在时，R4各自独立地选自氟和-C1-4烷基。当存在一个以上R4取代基(即a为2或3)时，所述取代基可位于相同或不同碳原子上。实例性R4基团包括(但不限于)甲基、乙基和氟。R4中的烷基可经1至5个氟原子取代。例如，R4可为二氟甲基或三氟甲基。 
R5选自-C1-5烷基和-C0-1亚烷基C3-5环烷基。R5中的上述烷基、烯基和炔基可各自经1至5个氟原子取代。在一实施例中，R5为-C1-5烷基，例如-CH3。 
R6选自-C1-3烷基、-C1-2亚烷基C3-7环烷基、-C0-4亚烷基-OH、-C1-2亚烷基-C(O)O-C1-4烷基和-C1-2亚烷基-C(O)NR6aR6b。R6a和R6b独立地选自H和-C1-4烷基。实例性-C1-3烷基包括-CH3、-CH2CH3和-(CH2)2CH3。实例性-C1-2亚烷基C3-7环烷基包括-CH2-环丙基。实例性-C0-4亚烷基-OH基团包括-(CH2)2OH。实例性-C1-2亚烷基-C(O)O-C1-4烷基包括-CH2-C(O)OCH3。实例性-C1-2亚烷基-C(O)NR6aR6b基团包括-CH2-C(O)NH2。或者，R6连同R5一起形成-C3-5亚烷基-。R6中的上述烷基、烯基和环烷基可各自经1至5个氟原子取代。应理解，在提及R6中的这些基团时，也涉及可能存于R6a和R6b部分中的任一所述基团。 
Z选自键、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-SO2-NRZ1-、-NRZ1-SO2-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NRZ1C(O)-、-C(O)NRZ1-、-NRZ2-C(O)-NRz3-、-NRZ2-C(S)-NRZ3-、-CH(OH)-、和-C(＝N-O-RZ4)-。在一实施例中，Z选自键、-O-和-C(O)-。RZ1选自H和-C1-4烷基。在一个具体实施例中，RZ1为氢。RZ2和RZ3独立地选自H、-C1-4烷基和-C3-6环烷基。或者，RZ2和RZ3一起形成-C2-4亚烷基-或-C2-3亚烯基-。在一个具体实施例中，RZ2和RZ3二者均为氢。RZ4选自-C1-4烷基和苄基。在一个实施例中，RZ4为-C1-4烷基，例如-CH3。在另一实施例中，RZ4为苄基。Z中的上述烷基、烯基、亚烯基和环烷基可各自经1至5个氟原子取代。应理解，在提及Z中的这些基团时，也涉及存于RZ1、RZ2和RZ3部分中的所述基团。 
连接含氮环与四价氮的连接基团可为键(0个碳原子)或可具有1个碳原子，并 且应此可命名为-(CH2)0-1-或-C0-1亚烷基-。在一个具体实施例中，此连接基团为键。在另一实施例中，此连接基团含有一个碳原子。 
连接四价氮与Z部分的连接基团含有1-4个碳原子，并且由此可命名为-(CH2)1-4-或-C1-4亚烷基-。-(CH2)1-4-中的-CH2-基团各自任选地经1或2个独立选自以下的取代基取代：-C1-2烷基、-OH、氟和苯基。在一实施例中，-(CH2)1-4-中的1个-CH2-基团任选地经-OH或苯基取代。 
这两个连接基团连同四价氮和Z部分可绘示为-(CH2)0-1-N(R5R6)-(CH2)1-4-Z-，并且可形成含氮环与Q部分之间的连接部分。在各具体实施例中，-(CH2)0-1-N(R5R6)-(CH2)1-4-Z-选自以下基团之一：-N(CH3)2-CH2-、-N(CH3)2-(CH2)2-、-N(CH3(CH2CH3)-(CH2)2-、-N(CH3)2-(CH2)3-、-N(CH3)2-(CH2)4-、-N(CH3)2-CH2-CH(苯基)-、-N(CH3)2-CH2-CH(OH)-、-N(CH3)2-CH2-C(O)-、-N(CH3)2-(CH2)2-O-、-N(CH3)2-(CH2)3-O-、-N(CH3)2-(CH2)4-O-、-CH2-N(CH3)2-CH2-、-CH2-N(CH3)2-(CH2)2-、-CH2-N(CH3)2-(CH2)3-、-N(CH3)(CH2CH3)-(CH2)2-、-N(CH3)-[(CH2)2CH3]-(CH2)2-，-N(CH3)(CH2-环内基)-(CH2)2-，-N(CH3)(CH2CH2OH)-(CH2)2-、-N(CH3)[CH2C(O)OCH3]-(CH2)2-、和-N(CH3)[CH2C(O)NH2]-(CH2)2-。 
Q为芳基或杂芳基，那些术语如本文中所定义。在一实施例中，Q为芳基，例如苯基。在另一实施例中，Q为选自以下的杂芳基：噻吩基(例如噻吩-2-基或噻吩-3-基)、呋喃基、吡咯基(例如吡咯-1-基)、吡唑基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、吲哚基(例如1H-吲哚-3-基)、和四唑基(例如1H-四唑-5-基)、和哌啶基(例如哌啶-4-基)。 
当Q为芳基时，其可经1至5个独立选自以下的RQ基团取代：卤基、-C1-4烷基、-C0-4亚烷基-OH、氰基、-C0-2亚烷基-COOH、-C(O)O-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-S-C1-4烷基、-NH-C(O)-C1-4烷基、-N-二-C1-4烷基和-N+(O)O。在另一实施例中，RQ各自独立地选自卤基、-C1-4烷基、-C0-4亚烷基-OH、氰基、-C0-2亚烷基-COOH、-C(O)O-C1-4烷基和-O-C1-4烷基。实例性卤基包括氟、氯和溴。实例性-C1-4烷基包括-CH3和-C(CH3)3，以及氟取代烷基，例如-CF3。实例性-C0-4亚烷基-OH基团包括-OH和-(CH2)2-OH。实例性-C0-2亚烷基-COOH基团包括-COOH(羧基)和-CH2COOH(羧甲基)。实例性-C(O)O-C1-4烷基包括-C(O)OCH3(甲氧基羰基)。实例性-O-C1-4烷基包括-OCH3，以及氟取代烷氧基，例如-OCHF2(二氟甲氧基)。实例性-S-C1-4烷基包括-S-CH3。实例性-NH-C(O)-C1-4烷基包括-NH-C(O)-CH3。实例性-N-二-C1-4烷基包括-N(CH3)2。 
当存在一个以上RQ取代基时，所述取代基可位于相同或不同环原子上。Q中的上述烷基和亚烷基可各自经1至5个氟原子取代。应理解，在提及Q中的这些基团时，也涉及存于RQ部分中的所述基团。在一实施例中，Q未经取代。在另一实施例中，Q经一个RQ基团取代；并且在另一实施例中，RQ选自卤基、-C1-4烷基、-C0-4亚烷基-OH、氰基、-C0-2亚烷基-COOH、-C(O)O-C1-4烷基和-O-C1-4烷基和-N+(O)O。在另一实施例 中，Q经两个RQ基团取代；并且在另一实施例中，RQ各自独立地选自卤基、-C1-4烷基、-C0-4亚烷基-OH、-C(O)O-C1-4烷基和-O-C1-4烷基。 
X-为医药上可接受的酸的阴离子。术语“医药上可接受的酸的阴离子”用于指医药上可接受的酸的阴离子性抗衡离子。医药上可接受的无机酸的实例包括(举例说明但非加以限制)硼酸、碳酸、氢卤酸(氢溴酸、盐酸、氢氟酸或氢碘酸)、硝酸、磷酸、氨基磺酸和硫酸、以及氢氧化物。医药上可接受的有机酸的实例包括(举例说明但非加以限制)脂肪族羟基酸(例如，柠檬酸、葡萄糖酸、羟基乙酸、乳酸、乳糖酸、苹果酸和酒石酸)、脂肪族单羧酸(例如，乙酸、丁酸、甲酸、丙酸和三氟乙酸)、芳香族羧酸(例如，苯甲酸、对氯苯甲酸、二苯乙酸、龙胆酸、马尿酸和三苯乙酸)、氨基酸(例如，天冬氨酸和谷氨酸)、芳香族羟基酸(例如，邻羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-甲酸和3-羟基萘-2-甲酸)、抗坏血酸、二羧酸(例如，反丁烯二酸、马来酸、草酸和琥珀酸)、葡萄糖醛酸、扁桃酸、粘酸、烟酸、乳清酸、双羟萘酸、泛酸、磺酸(例如，苯磺酸、樟脑磺酸、乙二磺酸(edisylic acid)、乙磺酸、羟乙磺酸、甲磺酸、萘磺酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2，6-二磺酸和对甲苯磺酸)、羟萘甲酸(xinafoicacid)和诸如此类。在一个实施例中，医药上可接受的酸选自乙酸、苯磺酸、苯甲酸、丁酸、对氯苯甲酸、柠檬酸、二苯乙酸、甲酸、氢溴酸、盐酸、氢氟酸、氢碘酸、邻羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-甲酸、3-羟基萘-2-甲酸、乳酸、苹果酸、马来酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、三氟乙酸和三苯乙酸。在另一实施例中，医药上可接受的酸选自氢溴酸、氢碘酸和三氟乙酸。在一个实施例中，阴离子选自乙酸根、苯磺酸根、苯甲酸根、溴离子、丁酸根、氯离子、对氯苯甲酸根、柠檬酸根、二苯乙酸根、甲酸根、氟离子、邻羟基苯甲酸根、对羟基苯甲酸根、1-羟基萘-2-甲酸根、3-羟基萘-2-甲酸根、碘离子、乳酸根、苹果酸根、马来酸根、甲磺酸根、硝酸根、磷酸根、丙酸根、琥珀酸根、硫酸根、酒石酸根、三氟乙酸根、二-和三苯乙酸根。在又一实施例中，阴离子选自溴离子、碘离子和三氟乙酸根。 
在一实施例中，本发明化合物具有式I或II，并且：R1选自-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-3亚烷基-SCH3、-C3-9环烷基和杂芳基；R2为芳基或杂芳基；R3选自H和-C0-1亚烷基-OH；或当R1为-C3-9环烷基时，R3可与-C3-9环烷基上的碳原子形成双键；或-CR1R2一起形成具有下式的基团： 
Figure G2008800128027D00091
a为0；R5为-C1-5烷基；R6选自-C1-3烷基、-C1-2亚烷基C3-7环烷基、-C0-4亚烷基-OH、-C1-2亚烷基-C(O)O-C1-4烷基和-C1-2亚烷基-C(O)NH2；Z选自键、-O-、和-C(O)-；Q为芳基或杂芳基；其中R中的芳基任选地经1至2个独立选自以下的R基团取代：-C1-4烷基、卤基、和-ORa；其中Ra各自独立地选自H和-C1-4烷基；Q中的芳基任选地经1至2个独立选自以下的RQ基团取代：卤基、-C1-4烷基、-C0-4亚烷基-OH、氰基、 -C0-2亚烷基-COOH、-C(O)O-C1-4烷基、-O-C1-4烷基和-N+(O)O；RQ中的烷基各自任选地经1至5个氟原子取代；并且-(CH2)1-4-中的一个-CH2-基团任选地经选自-OH和苯基的基团取代。 
在另一实施例中本发明化合物具有式I或II，并且：当R2为苯基并且R3为-OH时R1选自-CH2CH(CH3)2、-CH2CH＝CH2、环丙基、和环戊基；或当R2为苯基并且R3为H时R1为-环丙基；或当R2为苯基并且R3与环戊基上的碳原子形成双键时R1为环戊基；或当R2为噻吩基并且R3为-OH时R1为环戊基或噻吩基；或-CR1R2一起形成具有下式的基团： 
并且：a为0；连接基团-(CH2)0-1-N(R5R6)-(CH2)1-4-Z-选自：-N(CH3)2-(CH2)2-、-N(CH3(CH2CH3)-(CH2)2-、和-N(CH3)2-CH2-C(O)-；Q选自苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、和苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基；其中R2中的苯基任选地经1至2个独立选自以下的R基团取代：-CH3、氟、-OH、和-OCH3；Q中的苯基任选地经1至2个独立选自以下的RQ基团取代：氟、溴、-CH3、和-OH。 
在本发明另一实施例中，式II季铵化合物是由式IIa所表示的物质： 
Figure DEST_PATH_GSB00000845518100012
其中R1-6、a、Z、Q和X-如式I中所定义；和其医药上可接受的盐。在一具体实施例中，R1选自-CH2CH(CH3)2、-CH2CH＝CH2、-C≡CH、-(CH2)2SCH3、环丙基、环戊基、和噻吩基；R2选自苯基和噻吩基；R3选自H和-C0-1亚烷基-OH；或在R1为环戊基时，R3可与环戊基上的碳原子形成双键；或-CR1R2一起形成具有下式的基团： 
Figure DEST_PATH_GSB00000845518100013
a为0；R5为-CH3；R6选自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH2-环丙基、-(CH2)2OH、-CH2-C(O)OCH3、和-CH2-C(O)NH2；Z选自键、-O-、和-C(O)-；Q选自苯基、1H-吲哚-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、吡咯-1-基、1H-四唑-5-基和哌啶-4-基；其中R2中的苯基任选地经1至2个独立选自以下的R基团取代：-CH3、氟、-OH和-OCH3；Q中的苯基任选地经1至2个独立选自以下的RQ基团取代：氟、氯、溴、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-OH、-(CH2)2-OH、氰基、-COOH、-CH2COOH、C(O)OCH3、-OCH3、-OCHF2和-N+(O)O；并且-(CH2)1-4-中的一个-CH2-基团任选地经1或2个选自-OH和苯基的取代基取代。 
在本发明另一实施例中，式II季铵化合物是由式IIb表示的物质： 
Figure G2008800128027D00111
其中R、R1、R3、R5、R6、Z、Q和X-如式I中所定义；和其医药上可接受的盐。在一具体实施例中，R1选自-CH2CH(CH3)2、-CH2CH＝CH2、-C≡CH、-(CH2)2SCH3、环丙基和环戊基；R3选自H、-C0-1亚烷基-OH；或当R1为环戊基时，R3可与环戊基上的碳原子形成双键；R5为-CH3；R6选自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH2-环丙基、-(CH2)2OH、-CH2-C(O)OCH3和-CH2-C(O)NH2；Z选自键、-O-和-C(O)-；Q选自苯基、1H-吲哚-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、吡咯-1-基、1H-四唑-5-基和哌啶-4-基；其中R独立地选自-CH3、氟、-OH和-OCH3；Q中的苯基任选地经1至2个独立选自以下的RQ基团取代：氟、氯、溴、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-OH、-(CH2)2-OH、氰基、-COOH、-CH2COOH、C(O)OCH3、-OCH3、-OCHF2和-N+(O)O；并且-(CH2)1-4-中的一个-CH2-基团任选地经1个选自-C1-2烷基、-OH和苯基的取代基取代。 
在本发明另一实施例中，式II季铵化合物是由式IIc表示的物质： 
其中R、R1、R3、R5、R6、Z、RQ和X-如式I中所定义；和其医药上可接受的盐。在一具体实施例中，R1选自-CH2CH(CH3)2、-CH2CH＝CH2、-C≡CH、-(CH2)2SCH3、环丙基和环戊基；R3选自H和-C0-1亚烷基-OH；或当R1为环戊基时，R3可与环戊基上的碳原子形成双键；R5为-CH3；R6选自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH2-环丙基、-(CH2)2OH、-CH2-C(O)OCH3和-CH2-C(O)NH2；Z选自键、-O-和-C(O)-；其中R独立地选自-CH3、氟、-OH和-OCH3；RQ独立地选自氟、氯、溴、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-OH、-(CH2)2-OH、氰基、-COOH、-CH2COOH、C(O)OCH3、-OCH3、-OCHF2和-N+(O)O；并且-(CH2)1-4-中的一个-CH2-基团任选地经1个选自-C1-2烷基、-OH和苯基的取代基取代。 
在本发明另一实施例中，式II季铵化合物是由式IId表示的物质： 
Figure G2008800128027D00121
其中R3、Z、RQ和X-如式I中所定义；和其医药上可接受的盐。在一具体实施例中，R3为-OH；Z为键；并且RQ独立地选自氟和-OH。 
在本发明另一实施例中，式II季铵化合物是由式IIe表示的物质： 
Figure G2008800128027D00122
其中R3、Z、Q和X-如式I中所定义；和其医药上可接受的盐。在一具体实施例中，R3为-OH；Z为键；Q为苯基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基；并且Q中的苯基任选地经1个选自氟和-CH3的RQ基团取代。 
在本发明另一实施例中，式II季铵化合物是由式IIf表示的物质： 
Figure G2008800128027D00123
其中Z、Q和X-如式I中所定义；和其医药上可接受的盐。在一具体实施例中，R3为H；Z为键；Q为苯基、噻吩-2-基或噻吩-3-基；并且Q中的苯基任选地经1个选自氟和-OH的RQ基团取代。 
式I化合物的特定群组是那些揭示于2007年4月24日申请的美国临时专利申请案第60/925,951号中者。此群组包括呈盐或两性离子形式的式(I′)化合物： 
Figure G2008800128027D00124
其中：a’为0或1至5的整数；R1’各自独立地选自-C1-4烷基、-C2-4烯基、-C2-4炔基、-C3-6环烷基、氰基、卤基、-OR1a、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a和-NR1bR1c；其中R1a各自独立地选自H、-C1-4烷基、-C2-4烯基、-C2-4炔基和-C3-6环烷基；并且R1b和R1c各自独立地选自H、-C1-4烷基、-C2-4烯基、-C2-4炔基和-C3-6环烷基；Ar’为芳基；R3’选自H和-C0-1亚烷基-OH；或R3与-C5-9环烷基上的碳原子形成双键；b’为0或1 至3的整数；R4’各自独立地选自氟和-C1-4烷基；R5’选自-C1-5烷基和-C0-1亚烷基C3-5环烷基；R6’选自-C1-3烷基、-C1-2亚烷基C3-7环烷基、-C0-4亚烷基-OH、-C1-2亚烷基-C(O)O-C1-4烷基和-C1-2亚烷基-C(O)NR6aR6b；其中R6a和R6b独立地选自H和-C1-4烷基；或R6连同R5一起形成-C3-5亚烷基-；Z’选自键、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-SO2-NRZ1-、-NRZ1-SO2-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NRz1C(O)-、-C(O)NRZ1-、-NRZ2-C(O)-NRZ3-、-NRz2-C(S)-NRZ3-、-CH(OH)-和-C(＝N-O-RZ4)-；其中RZ1选自H和-C1-4烷基；RZ2和RZ3独立地选自H、-C1-4烷基和-C3-6环烷基，或RZ2和RZ3一起形成-C2-4亚烷基-或-C2-3亚烯基-；并且RZ4选自-C1-4烷基和苄基；Q’为芳基或杂芳基；其中Ar’任选地经1至5个独立选自以下的R2’基团取代：-C1-4烷基、-C2-4烯基、-C2-4炔基、-C3-6环烷基、氰基、卤基、-OR2a、-SR2a、-S(O)R2a、-S(O)2R2a和-NR2bR2e；其中R2a各自独立地选自H、-C1-4烷基、-C2-4烯基、-C2-4炔基和-C3-6环烷基；并且R2b和R2c各自独立地选自H、-C1-4烷基、-C2-4烯基、-C2-4炔基和-C3-6环烷基；其中Q’任选地经1至5个独立选自以下的RQ基团取代：卤基、-C1-4烷基、-C0-4亚烷基-OH、氰基、-C0-2亚烷基-COOH、-C(O)O-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-S-C1-4烷基、-NH-C(O)-C1-4烷基、-N-二-C1-4烷基和-N+(O)O；其中R1’-6’、Z’和Q’中的烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基和环烷基各自任选地经1至5个氟原子取代；并且-(CH2)1-4-中的-CH2-基团各自任选地经1或2个独立选自以下的取代基取代：-C1-2烷基、-OH、氟和苯基；和其医药上可接受的盐。 
另外，令人感兴趣的特定式I化合物包括那些阐述于下文实例中者以及其医药上可接受的盐。 
                         定义
当描述本发明化合物、组合物、和方法时，除非另有说明，否则下述术语具有以下含义。此外，除非所用上下文明确表示其它含义，否则本文所用的单数形式“一(a和an)”和“所述(the)”包括相应的复数形式。术语“包含(comprising)”、“包括(including)”和“具有(having)”欲为包括性，并且意指除所列举要素外可存在其它要素。 
术语“烷基”意指直链或具支链的单价饱和烃基。除非另有定义，否则所述烷基通常含有1至10个碳原子，并且包括(例如)-C1-2烷基、-C1-4烷基、-C1-5烷基和-C1-6烷基。代表性烷基包括(例如)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基和诸如此类。 
当欲阐述本文所用特定术语的具体碳原子数时，碳原子数以下标形式显示在术语前。例如，术语“-C1-4烷基”意指具有1至4个碳原子的烷基，其中碳原子呈任何可接受的构型。 
术语“亚烷基”意指直链或具支链的二价饱和烃基。除非另有定义，否则所述亚烷基通常含有1至10个碳原子并且包括(例如)-C0-1亚烷基-、-C0-2亚烷基-、-C0-4亚烷基-、-C0-5亚烷基-、-C1-2亚烷基-、-C1-4亚烷基-、-C2-4亚烷基-、-C2-5亚烷基-、-C3-5亚烷基-和-C3-6亚烷基-。代表性亚烷基包括(例如)亚甲基、乙烷-1，2-二基(“亚乙基”)、丙烷-1，2-二基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基、戊烷-1，5-二基和诸如此类。 应了解，当术语亚烷基包括0个碳(例如-C0-1亚烷基-或-C0-5亚烷基-)时，所述术语意欲包括单键。 
术语“烯基”意指具有至少一个、并且通常具有1个、2个或3个碳-碳双键的直链或具支链单价不饱和烃基。除非另有定义，否则所述烯基通常含有2至10个碳原子，并且包括(例如)-C2-4烯基和-C2-6烯基。代表性烯基包括(例如)乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁-2-烯基、正己-3-烯基和诸如此类。术语“亚烯基”意指二价烯基，并且实例性亚烯基包括-C2-3亚烯基-。 
术语“炔基”意指具有至少一个并且通常具有1个、2个或3个碳-碳三键的直链或具支链单价不饱和烃基。除非另有定义，否则所述炔基通常含有2至10个碳原子，并且包括(例如)-C2-4炔基和-C2-6炔基。代表性炔基包括(例如)乙炔基、正丙炔基、正丁-2-炔基、正己-3-炔基和诸如此类。 
术语“氨基保护基团”意指适合防止氨基处发生不期望反应的保护基团。代表性氨基保护基团包括(但不限于)叔丁氧基羰基(BOC)、三苯甲基(Tr)、苯甲氧基羰基(Cbz)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、甲酰基、三甲基甲硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)和诸如此类。 
术语“芳基”意指具有单一环(即苯基)或稠合环(即萘)的单价芳香族烃。除非另有定义，否则所述芳基团通常含有6至10个碳原子，并且包括(例如)-C6-10芳基。代表性芳基包括(例如)苯基和萘-1-基、萘-2-基和诸如此类。 
术语“环烷基”意指单价饱和碳环烃基。除非另有定义，否则所述环烷基通常含有3至10个碳原子，并且包括(例如)-C3-5环烷基、-C3-6环烷基、-C3-7环烷基和-C5-9环烷基。代表性环烷基包括(例如)环丙基、环丁基、环戊基、环己基和诸如此类。 
术语“二价烃基”意指主要由碳和氢原子构成并且任选地含有一或多个杂原子的二价烃基。所述二价烃基可为具支链或不具支链、饱和或不饱和、非环状或环状、脂肪族或芳香族、或其组合。所述二价烃基可任选地含有纳入烃链中或作为取代基附接至烃链上的杂原子。 
术语“卤基”意指氟、氯、溴和碘。 
术语“杂芳基”意指具有单一环或两个稠合环并且在环中含有至少一个选自氮、氧或硫的杂原子(通常1至3个杂原子)的单价芳香族基团。除非另有定义，否则所述杂芳基通常总共含有5至10个环原子，并且包括(例如)-C2-9杂芳基。代表性杂芳基包括(例如)以下单价物质：吡咯、咪唑、噻唑、噁唑、呋喃、噻吩、三唑、吡唑、异噁唑、异噻唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶、三嗪、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噻唑、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉和诸如此类，其中结合点位于任何可用碳或氮环原子处。 
术语“离去基团”意指在取代反应(例如亲核取代反应)中可经一官能团或原子置换的另一官能团或原子。例如，代表性离去基团包括(但不限于)氯、溴和碘基团；磺酸酯基，例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、溴苯磺酸酯、硝基苯磺酸酯和诸如此类；和 酰氧基，例如乙酰氧基、三氟乙酰氧基和诸如此类。 
术语“医药上可接受的”是指在生物学或其它方面不具有不期望性质的材料。例如，术语“医药上可接受的载剂”是指可纳入组合物中并投与患者而不会造成不期望生物学效应或以有害方式与组合物中其它组份相互作用的材料。所述医药上可接受的材料通常符合毒理学和制造测试所要求的标准，并且包括那些由美国食品与药物管理局(U.S.Food and Drug administration)确定为适宜无活性成份的材料。 
术语“溶剂合物”意指由一或多个溶质分子(例如，式I化合物或其医药上可接受的盐)与一或多个溶剂分子形成的复合物或聚集体。所述溶剂合物通常为溶质与溶剂摩尔比实质上固定的结晶固体。代表性溶剂包括(例如)水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸和诸如此类。当溶剂为水时，所形成的溶剂合物为水合物。 
术语“治疗有效量”意指当投与需要治疗的患者时足以实现治疗的量。具体来说，“有效”量是获得期望结果所需要的量，并且“治疗有效”量是获得期望治疗效应所需要的量。例如，对于拮抗蕈毒碱受体，“有效量”是蕈毒碱受体拮抗量。同样，治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的治疗有效量是达成期望治疗结果(可为疾病的预防、改善、抑制或减轻)的量。 
本文所用的术语“治疗(treating或treatment)”意指治疗诸如哺乳动物(尤其为人类)等患者的疾病或医学病况，其包括：(a)防止疾病或医学病况发生，即患者的预防性治疗；(b)改善疾病或医学病况，即消除患者的疾病或医学病况或使其消退；(c)抑制疾病或医学病况，即减缓或阻止患者的疾病或医学病况的发展；或(d)减轻患者的疾病或医学病况的症状。例如，术语“治疗COPD”包括防止COPD发生、改善COPD、抑制COPD和减轻COPD的症状。术语“患者”意欲包括那些需要治疗或疾病预防、当前正进行治疗以预防疾病或治疗具体疾病或医学病况的动物(例如人类)，以及作为测试受试者的动物，其中评估本发明化合物或在分析(例如动物模型)中使用本发明化合物。 
本文所用的所有其它术语都意欲具有其所属领域技术人员所了解的一般含义。 
                       通用合成程序
可使用以下通用方法、实例中所述的程序自易得起始材料制备本发明化合物，或通过使用所属领域技术人员习知的其它方法、试剂和起始材料来制备。尽管以下程序可阐述本发明的特定实施例，但应了解，同样可使用相同或类似方法或通过使用所属领域技术人员习知的其它方法、试剂和起始材料来制备本发明的其它实施例。也应了解，除非另有说明，否则在给出典型或优选过程条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况下也可使用其它过程条件。虽然最适宜反应条件通常根据各种反应参数(例如所使用的特定反应物、溶剂和量)而改变，但所属领域的技术人员使用常规优化程序可容易地确定最适宜反应条件。 
此外，所属领域的技术人员应明了，可能需要或期望用习用保护基团来防止某些官能团发生不期望反应。适用于特定官能团的保护基团以及适用于保护和去保护所述 官能团的条件和试剂的选择已为所属领域的技术人员所熟知。可加以保护以防止不期望反应的官能团包括(例如)羧基、氨基、羟基、巯基、羰基和诸如此类。代表性羧基保护基团包括(但不限于)酯，例如甲基、乙基、叔丁基、苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)、三甲基甲硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)、二苯基甲基(二苯甲基，DPM)和诸如此类；酰胺和酰肼。氨基的代表性保护基团包括氨基甲酸酯(例如叔丁氧基羰基)和酰胺。代表性羟基保护基团包括(但不限于)甲硅烷基，包括三(C1-6烷基)甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)和诸如此类；酯(酰基)，包括C1-6烷酰基，例如甲酰基、乙酰基和诸如此类；芳基甲基，例如苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)、二苯基甲基(二苯甲基，DPM)和诸如此类；和醚。巯基的代表性保护基团包括硫醚和硫酯。羰基的代表性保护基团包括缩醛和缩酮。若需要，也可使用本文所述保护基团之外的保护基团。例如，许多保护基团和其引入和去除阐述于格林(T.W.Greene)和伍兹(G.M.Wuts)，有机合成中的保护基团(Protecting Groups inOrganic Synthesis)，第三版，威利(Wiley)，纽约(New York)，1999和其中所引用的参考文献中。 
例如，式I化合物可通过以下实例性方法中的一或多种来制备：(a)使式1化合物与式2化合物反应： 
或使式1’化合物与式2’化合物反应： 
Figure G2008800128027D00162
其中L1代表离去基团；从而产生式3化合物： 
Figure G2008800128027D00163
并且使式3化合物与含有R基团的有机基质反应；或(b)使式4化合物： 
Figure G2008800128027D00171
与式2化合物反应；或(c)使式4化合物与式5化合物反应： 
其中L2代表离去基团，并且A如下文中所定义；从而产生式6化合物： 
Figure G2008800128027D00173
并且使式6化合物与式7化合物反应： 
    B-Q  (7) 
其中Z、A和B如下表中所定义，并且L3代表离去基团： 
Figure 2008800128027A00800174
并回收呈盐或两性离子形式的产物。 
所得反应产物式I化合物为季铵化合物。可通过以下方式使此化合物结晶：首先将所述化合物转化为适宜抗衡离子形式，然后在适宜溶剂中使所述化合物结晶。所述晶体为季铵盐。 
在这些反应中，根据存在的特定取代基，可使用一或多种保护基团。若使用所述保护基团，则使用习用程序将其去除以提供式I化合物。 
                     方法(a) 
在方法(a)的化合物(1)与(2)之间的反应中，L1代表的离去基团可为(例如)卤基 (例如氯、溴或碘)或磺酸酯基(例如甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基)。在一个实施例中，L1为溴。所述反应适宜在诸如叔胺(例如二异丙基乙胺)等碱存在下实施。适宜溶剂包括腈(例如乙腈)、二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基乙酰胺(DMA)。所述反应适宜在介于0℃至100℃范围内的温度下实施。随后使用诸如萃取、重结晶、色谱和诸如此类等习用程序来分离反应产物。 
将化合物(3)(期望产物的游离碱形式)溶解于适宜溶剂中，随后使其与有机基质接触。实例性溶剂包括甲苯、DMA和CH3CN。有机基质通常为医药上可接受的酸，例如有机卤化物。基质含有R6基团(例如-C1-6烷基，其可经1-5个氟原子取代)及离去基团(其实例包括诸如碘化物或溴化物等卤化物)。实例性基质包括碘代甲烷、溴代甲烷、碘代乙烷、碘代丙烷、苄基溴和苄基碘。 
在某些情况下，可在方法(a)之后实施第二反应以得到不同的式I化合物。例如，可通过形成Z为-S-的式I化合物、并使所述化合物发生氧化反应来制得Z为-S(O)-或-SO2-的化合物。另外，可通过形成Z为-C(O)-的式I化合物、并使所述化合物与H2N-O-RZ4发生亚胺形成反应来制得Z为-C(＝N-O-RZ4)-的化合物。 
化合物(1)一般为业内已知或可使用熟知程序自市售可起始材料和试剂来制备。例如，化合物(1)可通过以下反应来制备： 
其中P1代表氨基保护基团，例如苄基。苄基是通过还原方便地去除，例如使用氢或甲酸铵和第VIII族金属催化剂(例如钯)来还原。任选地，在诸如甲酸、乙酸、盐酸、氢溴酸、硫酸和诸如此类等酸存在下实施此反应。化合物(1’)的实例包括(R)-环戊基羟苯基乙酸、9H-呫吨-9-甲酸、和α-环戊基苯基乙酸。这些化合物是自市场上购得或可方便地制得，并且实例性制备技术阐述于实例部分中。 
化合物(2)一般为人所知并可自市场购得，或者可使用熟知合成方法自易得起始材料制得。化合物(2)的实例包括1-溴-2-苯基乙烷、3-(2-溴乙基)苯酚、4-(2-溴乙基)苯酚和1-(2-溴乙基)-2-氟苯。 
或者，化合物(3)可通过在习用酰胺键形成条件下使化合物(1’)与(2’)偶合来产生。化合物(2′)一般为业内已知或可使用熟知程序自市售可起始材料和试剂制得。例如，化合物(2’)可通过以下反应来制备： 
Figure G2008800128027D00182
其中P1代表氨基保护基团，L1代表离去基团。 
                   方法(b) 
在方法(b)中，化合物(4)与(2)之间的反应可使用使吡咯烷与卤代化合物反应的已知程序来实施。所述反应通常是在有机溶剂中于介于约20℃至120℃范围内、更通常介于约20℃至80℃范围内的温度下实施。适宜有机溶剂包括乙腈、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、醚和丙酮。 
化合物(4)的实例包括：(R)-2-环戊基-1-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-2-羟基-2-苯基乙酮；2-环戊基-1-(4-二甲基氨基哌啶-1-基)-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酮；1-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-2-羟基-4-甲基-2-苯基戊-1-酮；(4-二甲基氨基哌啶-1-基)(9H-呫吨-9-基)-甲酮；1-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-2-羟基-2，2-二-噻吩-2-基乙酮；2-环戊基-1-(4-二甲基氨基哌啶-1-基)-2-苯基乙酮；和2-环戊基-1-(4-二甲基氨基哌啶-1-基)-2-羟基-2-对甲苯乙酮。 
化合物(4)可通过在习用酰胺键形成条件下化合物(1’)与(4a)的偶合反应来形成： 
Figure G2008800128027D00191
适宜羧酸/胺偶合试剂包括苯并三唑-1-基氧基三-(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)、苯并三唑-1-基氧基-三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、1-羟基苯并三唑水合物(HOBt)、二环己基碳二亚胺(DCC)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、羰二咪唑(CDI)、和诸如此类。偶合反应是在诸如DCM等惰性溶剂中于一或多种偶合剂和诸如DIPEA等碱存在下实施，并且是在习用酰胺键形成条件下实施。应注意，可能不需要偶合剂。例如，可使用DMF作为溶剂并使用DIPEA作为碱来偶合化合物(1’)与(4a)。 
或者，可通过在习用酰胺键形成条件下使化合物(4a)与(4b)发生偶合反应、随后与R3-MgBr反应来形成化合物(4)(其中R3为-OH)： 
Figure G2008800128027D00192
化合物(4b)的实例包括2-噻吩乙醛酸、苯甲酰甲酸、和(4-甲基苯基)(氧代)乙酸。R3-MgBr的实例包括环戊基溴化镁、噻吩-2-基溴化镁和异丁基溴化镁。 
                     方法(c) 
在方法(c)中，化合物(4)、(5)和(6)之间的反应条件可根据各自的A和B基团而变化。L3所代表的离去基团可为(例如)卤基，通常为溴。化合物(5)和(6)已众所周知或可使用熟知合成方法自易得起始材料来制备。 
例如当Z为-NRZ1C(O)-时，方法(c)中的某些反应是偶合反应。在那些反应中，含有酸性部分的化合物可呈反应性衍生物形式。例如，可通过(例如)形成酸酐或酰卤(例如酰氯)来活化羧酸。因此，酰氯是羧酸的反应性衍生物。或者，可使用习用羧酸/胺偶合试剂来活化羧酸，例如碳化二亚胺、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)和诸如此类。磺酸和硫羰酸部分可以类似方式来衍生。所述反应是在习用条件下使用诸如羰二咪唑等适宜偶合剂来实施。所述反应通常在诸如三氟乙酸和二氯甲烷等溶剂存在下实施，并且适宜在介于-10℃至100℃范围内的温度下实施。 
例如当Z为-O-时，方法(c)中的其余反应是烷基化反应。所述反应是在习用条件下使用诸如DMF或DMA等适宜溶剂来实施，并且是在介于室温至100℃的温度下实施。另外，方法(c)阐述形成式I化合物，其中RZ2和/或RZ3部分为氢。所述化合物易于转化为化合物(1)，其中RZ2和/或RZ3为-C1-4烷基或-C3-6环烷基，或一起形成-C2-4亚烷基-或-C2-3亚烯基-连接。 
关于制备本发明代表性化合物或其中间体的具体反应条件和其它程序的更多细节阐述于下文所述实例中。 
                 医药组合物和调配物
本发明化合物通常是以医药组合物或调配物的形式投与患者。所述医药组合物可通过任何可接受的投与途径投与患者，包括(但不限于)吸入、经口、经鼻、局部(包括经皮)和非经肠投与模式。而且，本发明化合物可以每天多次剂量、每天单次剂量或每周单次剂量(例如)经口投与。应了解，本文所论述的医药组合物中可使用适合特定投与模式的任何形式的本发明化合物(即游离碱、医药上可接受的盐、溶剂合物等)。 
因此，在一个实施例中，本发明涉及包含医药上可接受的载剂和本发明化合物的医药组合物。若需要，所述组合物可含有其它治疗剂和/或调配剂。在本文中“本发明化合物”也可称为“活性药剂”。 
本发明医药组合物通常含有治疗有效量的本发明化合物。然而，所属领域的技术人员应认识到，医药组合物可含有大于治疗有效量(即整体组合物)或小于治疗有效量(即设计为多次投与来获得治疗有效量的个别单位剂量)。在一个实施例中，组合物含有约0.01-95wt％的活性药剂，包括约0.01-30wt％，例如约0.01-10wt％，实际量取决于调配物本身、投与途径、投用频率等。在另一实施例中，适合吸入的组合物包含(例如)约0.01-30wt％的活性药剂，在再一实施例中包含约0.01-10wt％的活性药剂。 
任何习用载剂或赋形剂均可用于本发明医药组合物中。对具体载剂或赋形剂、或载剂或赋形剂的组合的选择可取决于治疗特定患者所用的投与模式或医学病况的类型或疾病状态。关于这一点，用于特定投与模式的适宜组合物的制备为制药领域技术人员所熟知。另外，用于所述组合物的载剂或赋形剂是在市场上购得。进一步举例说明， 习用调配技术阐述于雷明顿：医药科学与实践(Remington：The Science and Practice ofPharmacy)，第20版，利平科特威廉姆斯与怀特公司(Lippincott Williams & White)，巴尔的摩(Baltimore)，马里兰(Maryland)(2000)；和H.C.安塞尔(H.C.Ansel)等人，医药剂型与药物递送系统(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)，第7版，利平科特威廉姆斯与怀特公司，巴尔的摩，马里兰(1999)中。 
可用作医药上可接受的载剂的材料的代表性实例包括(但不限于)以下：糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素(例如微晶纤维素)和其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；黄蓍胶粉剂；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，例如可可油和栓剂蜡；油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇；多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液(Ringer’s solution)；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；压缩的推进气体，例如氟氯化碳和氢氟烃；和其它用于医药组合物中的无毒相容性材料。 
通常通过将活性药剂与医药上可接受的载剂和一或多种可选成份充分均匀混合或掺和来制备医药组合物。随后可使用习用程序和设备将所得均匀掺和的混合物制成片剂、胶囊、药丸等形式或装填至药罐、药筒、分配器和诸如此类中。 
在一个实施例中，医药组合物适合吸入投与。适用于吸入投与的组合物通常呈气溶胶或粉剂形式。所述组合物通常使用熟知递送装置来投与，例如雾化吸入器、干粉吸入器、或定剂量吸入器，其实例阐述于下文中。 
在本发明一具体实施例中，使用雾化吸入器通过吸入来投与包含活性药剂的组合物。所述雾化器装置通常产生高速度空气流，其使组合物以雾气形式喷雾输送至患者的呼吸道中。因此，当经调配用于雾化吸入器时，通常将活性药剂溶解于适宜载剂中以形成溶液。或者，可将活性药剂微粉化并与适宜载剂合并以形成具有可呼吸尺寸的微粉化颗粒的悬浮液，其中微粉化通常定义为所含有颗粒中至少约90％颗粒的质量中位直径小于约10μm。术语“质量中位直径”意指所有颗粒中一半质量的颗粒的直径大于所述直径而另一半的直径小于所述直径。 
适宜雾化器装置包括瑞斯迈特(Respimat)
Figure G2008800128027D00211
软雾气(Soft Mist)TM吸入器(德国勃林格殷格翰制药公司(Boehringer Ingelheim))、AERx
Figure G2008800128027D00212
肺部递送系统(阿拉迪姆(Aradigm)公司)和百瑞LC普乐士可重复使用的雾化器(PARI LC Plus Reusable Nebulizer)(德国百瑞(Pari GmbH))。可用于雾化吸入器中的实例性组合物包含等渗水溶液，其包含约0.05μg/ml至约10mg/mL本发明化合物。在一个实施例中，此一溶液具有约4-6的pH值。 
在本发明的另一具体实施例中，包含活性药剂的组合物是使用干粉式吸入器(DPI)通过吸入来投与。所述DPI通常以自由流动性粉剂形式投与活性药剂，所述粉剂在吸气期间分散于患者的气流中。为获得自由流动性粉剂，通常将活性药剂与适宜赋形剂 一起调配，例如乳糖、淀粉、甘露醇、右旋糖、聚乳酸、聚交酯-共-乙交酯、和其组合。通常，将活性药剂微粉化并与赋形剂合并以形成适合吸入的掺和物。因此，在本发明的一个实施例中，活性药剂呈微粉化形式。例如，用于DPI的代表性组合物包含粒径介于约1μm与约100μm之间的干燥乳糖(例如，干磨乳糖)和活性药剂的微粉化颗粒。此一干粉调配物可(例如)通过将乳糖与活性药剂合并、随后干掺和各组份来制得。或者，如果需要，可在不使用赋形剂的情况下调配活性药剂。随后通常将组合物装填至DPI中、或与DPI一起使用的吸入药筒或胶囊中。DPI已为所属领域的技术人员所熟知，并且许多所述装置可在市场上购得，代表性装置包括艾若利泽(Aerolizer)
Figure G2008800128027D00221
(诺华(Novartis))、艾美斯(airmax)TM(安维世(IVAX))、科利克吸入器(ClickHaler)
Figure G2008800128027D00222
(诺特瓦生物(Innovata Biomed))、碟式吸入器(Diskhaler)(葛兰素史克(GlaxoSmithKline))、迪斯库思(Diskus)
Figure G2008800128027D00224
或阿库吸入器(Accuhaler)(葛兰素史克(GlaxoSmithKline))、简易吸入器(Easyhaler)
Figure G2008800128027D00225
(奥里昂制药(Orion Pharma))、伊柯丽斯(Eclipse)TM(安内特(Aventis))、伏楼凯普(FlowCaps)
Figure G2008800128027D00226
(好利安制药(Hovione))、便利型吸入器(Handihaler)
Figure G2008800128027D00227
(德国勃林格殷格翰制药公司(Boehringer Ingelheim))、普维诺(Pulvinal)(凯西制药(Chiesi))、轮旋吸入器(Rotahaler)
Figure G2008800128027D00229
(葛兰素史克(GlaxoSmithKline))、斯基吸入器(SkyeHaler)TM或瑟特吸入器(Certihaler)TM(斯基制药(SkyePharma))、旋转吸入器(Twisthaler)(先灵葆雅(Schering-Plough))、涡轮定量吸入器(Turbuhaler)
Figure G2008800128027D002210
(阿斯特拉捷利康(AstraZeneca))、超级吸入器(Ultrahaler)
Figure G2008800128027D002211
(安内特(Aventis))和诸如此类。 
在本发明的再一具体实施例中，包含活性药剂的所述组合物是使用定剂量吸入器(MDI)通过吸入来投与。所述MDI通常使用压缩推进气体排放经测定量的活性药剂。因此，定剂量调配物通常包含活性药剂存于液化推进剂中的溶液或悬浮液，所述推进剂是例如氟氯化碳(例如CCl3F)或氢氟烷(HFA)(例如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟-正丙烷(HFA 227))，但是考虑到氟氯化碳会影响臭氧层，故通常优选使用HFA。HFA调配物的其它可选组份包括共溶剂(例如乙醇或戊烷)和表面活性剂(例如山梨醇三油酸酯、油酸、卵磷脂和甘油)。例如，参见颁予普若沃(Purewal)等人的美国专利第5,225,183号、欧洲专利第0717987 A2号(明尼苏达矿业和制造公司(Minnesota Mining and Manufacturing Company))和WO 92/22286(明尼苏达矿业和制造公司)。用于MDI的代表性组合物包含约0.01-5wt％活性药剂；约0-20wt％乙醇；和约0-5wt％表面活性剂；其余部分是HFA推进剂。所述组合物通常是通过将经冷冻或加压的氢氟烷添加到含有活性药剂、乙醇(如果存在)和表面活性剂(如果存在)的适宜容器中来制备。将活性药剂微粉化并随后与推进剂合并来制备悬浮液。随后将调配物装填至气溶胶药罐中，其构成MDI的一部分。MDI为所属领域技术人员所熟知，并且多种所述装置是自市场上购得，代表性装置包括：AeroBid吸入器系统(ForestPharmaceuticals)、Atrovent吸入气溶胶(Boehringer Ingelheim)、Flovent 
Figure G2008800128027D002212
(GlaxoSmithKline)、Maxair吸入器(3M)、Proventil 
Figure G2008800128027D002213
吸入器(Schering)、Serevent 
Figure G2008800128027D002214
吸入 气溶胶(GlaxoSmithKline)、和诸如此类。或者，可通过喷雾干燥活性药剂微粉化颗粒上的表面活性剂涂层来制备悬浮液调配物。例如，参见WO 99/53901(葛兰素集团有限公司(Glaxo Group Ltd.))和WO 00/61108(葛兰素集团有限公司)。制备可呼吸颗粒的方法和适用于吸入投用的调配物和装置的其它实例阐述于以下文献中：美国专利第5,874,063号(颁予布瑞格那(Briggner)等人)；第5,983,956号(颁予特若法斯特(Trofast))；第6,221,398号(颁予雅库波维奇(Jakupovic)等人)；第6,268,533号(颁予高(Gao)等人)；第6,475,524号(颁予比斯拉特(Bisrat)等人)；和第6,613,307号(颁予库珀(Cooper))。 
在另一实施例中，医药组合物适合经口投与。适用于经口投与的组合物可呈胶囊、片剂、药丸、菱形片剂、扁囊剂、糖衣片、粉剂、颗粒剂；存于水性或非水性液体中的溶液或悬浮液；水包油或油包水液体乳液；酏剂或糖浆；和类似形式；各形式中含有预定量的活性药剂。 
当拟以固体剂型(即作为胶囊、片剂、药丸和诸如此类)经口投与时，组合物通常可包含活性药剂和一或多种医药上可接受的载剂，例如柠檬酸钠或磷酸二钙。固体剂型也可包含：填充剂或膨胀剂，例如淀粉、微晶纤维素、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；保湿剂，例如甘油；崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和/或碳酸钠；溶液阻滞剂，例如石蜡；吸收促进剂，例如季铵化合物；润湿剂，例如鲸蜡醇和/或甘油单硬脂酸酯；吸收剂，例如高岭土和/或膨润土；润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和/或其混合物；着色剂；和缓冲剂。 
医药组合物中也可存在离型剂、润湿剂、涂布剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。用于片剂、胶囊、药丸和诸如此类的实例性涂布剂包括那些用于肠溶包膜的试剂，例如乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、乙酸偏苯三酸纤维素、羧甲基乙基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素和诸如此类。医药上可接受的抗氧化剂的实例包括：水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠和诸如此类；油溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚和诸如此类；和金属螯合剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸、山梨醇、酒石酸、磷酸和诸如此类。 
也可以各种比例使用(例如)羟丙基甲基纤维素或其它聚合物基质、脂质体和/或微球体来调配组合物以缓慢或受控释放活性药剂。此外，本发明医药组合物可含有遮光剂且其调配方式应使其任选地以延迟方式仅(或优先)在胃肠道的某一部分中释放活性药剂。可利用的包埋成份的实例包括聚合材料和蜡。若合适，活性药剂也可呈含有一或多种上述赋形剂的微胶囊形式。 
适用于经口投与的液体剂型包括(例如)医药上可接受的乳液、微乳液、溶液、 悬浮液、糖浆和酏剂。液体剂型通常包含活性药剂和惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油(例如棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和山梨醇酐脂肪酸酯、和其混合物。悬浮液可含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨醇酐酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶、和其混合物。 
当欲用于经口投与时，可将本发明医药组合物以单位剂型进行包装。术语“单位剂型”是指适合投用给患者的物理离散单位，即每一单位含有经计算可单独或与一或多种额外单位组合产生期望治疗效应的预定量的活性药剂。例如，所述单位剂型可为胶囊、片剂、药丸和诸如此类。 
本发明化合物也可以非经肠方式投与(例如经皮下、静脉内、肌内或腹膜内注射)。对于所述投与，以无菌溶液、悬浮液或乳液形式提供活性药剂。制备所述调配物的实例性溶剂包括水、盐水、低分子量醇(例如丙二醇)、聚乙二醇、油、明胶、脂肪酸酯(例如油酸乙酯)、和诸如此类。典型非经肠调配物是活性药剂的无菌pH 4-7水溶液。非经肠调配物也可含有一或多种增溶剂、稳定剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可通过使用无菌可注射介质、杀菌剂、过滤、辐照或加热为这些调配物灭菌。 
本发明化合物也可使用习知经皮递送系统和赋形剂来经皮投与。例如，可将化合物与渗透促进剂(例如丙二醇、聚乙二醇单月桂酸酯、氮杂环烷-2-酮和诸如此类)混合并将其纳入贴片或类似递送系统中。如果需要可将其它赋形剂(包括胶凝剂、乳化剂和缓冲液)用于所述经皮组合物中。 
如果需要，可将本发明化合物与一或多种其它治疗药剂组合投与。因此，在一个实施例中，本发明组合物可任选地含有与本发明化合物共投与的其它药物。例如，组合物可另外包含一或多种选自以下群组的药物(也称为“第二药剂”)：其它支气管扩张药(例如，PDE3抑制剂、腺苷2b调节剂和β2肾上腺素能受体激动剂)；消炎药(例如，类固醇消炎药，例如皮质类固醇和糖皮质激素；非类固醇消炎药(NSAID)；和PDE4抑制剂)；其它蕈毒碱受体拮抗剂(即抗胆碱能剂)；抗感染药(例如，革兰氏(Gram)阳性和革兰氏阴性抗生素和抗病毒剂)；抗组胺药；蛋白酶抑制剂；传入阻断剂(例如，D2激动剂和神经激肽调节剂)；和其组合。所述治疗剂的多个实例已为业内所熟知，并且下文中阐述实例。可通过将本发明化合物与第二药剂组合来达成双重疗法，即蕈毒碱受体拮抗活性和与第二药剂(例如，β1肾上腺素能受体激动剂)相关的活性；在某些情况下通过投与两种组合物来组合，并且在某些情况下通过投与含有活性药剂和第二药剂的单一组合物来组合。因此，在本发明的又一方面中，医药组合物包含本发明化合物、第二活性药剂和医药上可接受的载剂。也可将第三、第四等活性药剂纳入组合物中。例如，组合物可包含本发明化合物；选自以下的第二药剂：皮质类固醇、β2肾上腺素能受体激动剂；磷酸二酯酶-4抑制剂、和其组合；和医药上可接受的载剂。在一具体实施例中，组合物包含本发明化合物、β2肾上腺素能受体激动剂、和类 固醇消炎药。在组合疗法中，所投与本发明化合物的量以及第二药剂的量可能小于单一疗法中通常投与的量。 
本发明化合物可与第二活性药剂以物理方式混合以形成含有所述两种药剂的组合物；或者各药剂存于分开的不同组合物中，同时或依序将所述组合物投与患者。例如，可使用习用程序和设备将本发明化合物与第二活性药剂组合以形成包含本发明化合物和第二活性药剂的活性药剂组合。此外，可将活性药剂与医药上可接受的载剂组合以形成包含本发明化合物、第二活性药剂和医药上可接受的载剂的医药组合物。在此实施例中，通常将组合物各组份混合或掺和以产生物理混合物。然后，使用本文所述任何途径以治疗有效量投与物理混合物。 
或者，在投与患者之前活性药剂可保持分开且不同。在此实施例中，在投与前为将药剂以物理方式混合在一起，而是同时投与或在不同时间以分开组合物来投与。所述组合物可分开包装或包装在一起作为试剂盒。当在分开时间投与时，通常在投与本发明化合物后24小时内投与第二药剂。在其它实施例中，此时间关系是在投与本发明化合物后12小时内、8小时内、6小时内、4小时内、3小时内、1小时内、30分钟内、10分钟内、1分钟或立即投与。也将此称为“依序投与”。因此，可使用各活性药剂采用分开隔间(例如泡罩包装)的吸入递送装置以吸入方式同时或依序投与本发明化合物与另一活性药剂，其中依序意指在投与本发明化合物后立即投与或在一定预定时间后(例如，1小时后或3小时后)投与。或者，可使用分开递送装置来投与所述组合，即每种药剂各自使用一种递送装置。此外，可通过不同投与途径来递送药剂，即吸入投与一种药剂并且经口投与另一种药剂。 
在一个实施例中，试剂盒以足以实施本发明方法的量包含第一剂型和至少一种其它剂型，所述第一剂型包含本发明化合物，所述至少一种其它剂型包含一或多种本文所述第二药剂。第一剂型和第二(或第三等)剂型共同包含治疗有效量的活性药剂以治疗或预防患者的疾病或医学病况。 
当包括第二药剂时，其以治疗有效量存在，即在与本发明化合物共投与时其投与量通常产生治疗有益效应。第二药剂可呈医药上可接受的盐、溶剂合物、光学纯立体异构体等形式。因此，下文所列第二药剂意欲包括所有所述形式，并且可自市场购得或可使用习用程序和试剂来制备。第二药剂的适宜剂量通常在约0.05μg/天至约500mg/天范围内。 
在一具体实施例中，本发明化合物是与β2肾上腺素能受体激动剂组合投与。代表性β2肾上腺素能受体激动剂包括(但不限于)沙丁胺醇(albuterol)、比托特罗(bitolterol)、非诺特罗(fenoterol)、福莫特罗(formoterol)、茚达特罗(indacaterol)、异他林(isoetharine)、左旋沙丁胺醇(levalbuterol)、奥西那灵(metaproterenol)、吡布特罗(pirbuterol)、舒喘灵(salbutamol)、沙甲胺醇(salmefamol)、沙美特罗(salmeterol)、特布他林(terbutaline)和诸如此类。可与本发明化合物组合使用的其它β2肾上腺素能受体激动剂包括(但不限于)3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)-苯基]乙基}氨基)- 己基]氧基}丁基)苯磺酰胺和3-(-3-{[7-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}-氨基)庚基]氧基}丙基)苯磺酰胺和揭示于WO 02/066422(葛兰素集团有限公司)中的相关化合物；3-[3-(4-{[6-([(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)-苯基]咪唑烷-2，4-二酮和揭示于WO 02/070490(葛兰素集团有限公司)中的相关化合物；3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(甲酰基氨基)-4-羟苯基]-2-羟基乙基}氨基)己基]氧基}丁基)-苯磺酰胺、3-(4-{[6-({(2S)-2-[3-(甲酰基氨基)-4-羟苯基]-2-羟基乙基}氨基)己基]氧基}丁基)-苯磺酰胺、3-(4-{[6-({(2R/S)-2-[3-(甲酰基氨基)-4-羟苯基]-2-羟基乙基}氨基)己基]氧基}丁基)-苯磺酰胺、N-(叔丁基)-3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(甲酰基氨基)-4-羟苯基]-2-羟基乙基}氨基)己基]-氧基}丁基)苯磺酰胺、N-(叔丁基)-3-(4-{[6-({(2S)-2-[3-(甲酰基氨基)-4-羟苯基]-2-羟基乙基}氨基)-己基]氧基}丁基)-苯磺酰胺、N-(叔丁基)-3-(4-{[6-({(2R/S)-2-[3-(甲酰基氨基)-4-羟苯基]-2-羟基乙基}氨基)己基]-氧基}丁基)苯磺酰胺和揭示于WO 02/076933(葛兰素集团有限公司)中的相关化合物；4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2，6-二氯苄基)-氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟基甲基)苯酚和揭示于WO 03/024439(葛兰素集团有限公司)中的相关化合物；N-{2-[4-((R)-2-羟基-2-苯基乙氨基)苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(3-甲酰胺基-4-羟苯基)乙胺和揭示于美国专利第6,576,793号(颁予莫兰(Moran)等人)中的相关化合物；N-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙胺和揭示于美国专利第6,653,323号(颁予莫兰等人)中的相关化合物。在一具体实施例中，β2肾上腺素能受体激动剂是N-{2-[4-((R)-2-羟基-2-苯基乙氨基)-苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(3-甲酰胺基-4-羟苯基)乙胺的结晶单盐酸盐。通常，β2肾上腺素能受体激动剂可以足以提供约0.05-500μg/剂的量投与。 
在一具体实施例中，本发明化合物是与类固醇消炎药组合投与。代表性类固醇消炎药包括(但不限于)二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)；布地奈德(budesonide)；丙酸布替可特(butixocort propionate)；20R-16α，17α-[亚丁基双(氧基)]-6α，9α-二氟-11β-羟基-17β-(甲硫基)雄甾-4-烯-3-酮(RPR-106541)；环索奈德(ciclesonide)；地塞米松(dexamethasone)；6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β-硫代甲酸S-氟甲基酯；6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1，3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β-硫代甲酸S-氟甲基酯；6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰基氧基雄甾-1，4-二烯-17β-硫代甲酸(S)-(2-氧代四氢呋喃-3S-基)酯；氟尼缩松(flunisolide)；丙酸氟替卡松(fluticasonepropionate)；甲基泼尼松龙(methyl prednisolone)；糠酸莫米松(mometasone furoate)；泼尼松龙(prednisolone)；泼尼松(prednisone)；罗氟奈德(rofleponide)；ST-126；曲安奈德(triamcinolone acetonide)；和诸如此类。通常，类固醇消炎药可以足以提供约0.05-500μg/剂的量投与。 
实例性组合是本发明化合物与β2肾上腺素能受体激动剂沙美特罗、和类固醇消炎药丙酸氟替卡松共投与。另一实例性组合是本发明化合物与N-{2-[4-((R)-2-羟基-2- 苯基乙氨基)苯基]乙基}-(R)-2-羟基-2-(3-甲酰胺基-4-羟苯基)乙胺的结晶单盐酸盐(β2肾上腺素能受体激动剂)、和6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)-氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β-硫代甲酸S-氟甲基酯(类固醇消炎药)共投与。 
其它适宜组合包括(例如)其它消炎药，例如NSAID，例如色甘酸钠；奈多罗米钠(nedocromil sodium)；磷酸二酯酶(PDE)抑制剂(例如，茶碱、PDE4抑制剂或PDE3/PDE4混合抑制剂)；白三烯拮抗剂(例如，孟鲁司特(monteleukast))；白三烯合成抑制剂；iNOS抑制剂；蛋白酶抑制剂，例如类胰蛋白酶和弹性蛋白酶抑制剂；β2整合素拮抗剂和腺苷受体激动剂或拮抗剂(例如，腺苷2a激动剂)；细胞因子拮抗剂(例如，趋化因子拮抗剂，例如白细胞介素抗体(αIL抗体)，尤其αIL-4疗法、αIL-13疗法或其组合)；或细胞因子合成抑制剂。 
在一具体实施例中，本发明化合物是与磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制剂或PDE3/PDE4混合抑制剂组合投与。代表性PDE4或PDE3/PDE4混合抑制剂包括(但不限于)顺-4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-甲酸；2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-酮；顺-[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-醇]；顺-4-氰基-4-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]环己烷-1-甲酸和诸如此类、或其医药上可接受的盐。其它代表性PDE4或PDE4/PDE3混合抑制剂包括AWD-12-281(艾尔鲍公司(elbion))；NCS-613(INSERM)；D-4418(粒子螺旋藻科学公司(Chiroscience)和先灵葆雅公司(Schering-Plough))；CI-1018或PD-168787(辉瑞公司(Pfizer))；揭示于WO99/16766(日本协和发酵公司(Kyowa Hakko))中的苯并间二氧杂环戊烯化合物；K-34(日本协和发酵公司)；V-11294A(纳普公司(Napp))；罗氟司特(roflumilast)(德国百克顿公司(Byk-Gulden))；揭示于WO99/47505中的酞嗪酮化合物(德国百克顿公司)；普马芬群(Pumafentrine)(德国百克顿公司，现为德国阿尔塔纳公司(Altana))；阿罗茶碱(arofylline)(西班牙艾美罗医药公司(Almirall-Prodesfarma))；VM554/UM565(英国沃那里斯公司(Vernalis))；T-440(日本田边制药公司(Tanabe Seiyaku))；和T2585(日本田边制药公司)。 
在一具体实施例中，本发明化合物是与蕈毒碱拮抗剂(即抗胆碱能剂)组合投与。代表性蕈毒碱拮抗剂包括(但不限于)阿托品(atropine)、硫酸阿托品、氧阿托品、硝甲阿托品、氢溴酸后马托品(homatropine hydrobromide)、氢溴酸莨菪碱(d，l)(hyoscyamine(d，l)hydrobromide)、氢溴酸东莨菪碱(scopolamine hydrobromide)、异丙托溴铵(ipratropium bromide)、氧托溴铵(oxitropium bromide)、噻托溴铵(tiotropiumbromide)、溴甲胺太林(methantheline)、溴丙胺太林(propantheline bromide)、甲溴辛托品(anisotropine methyl bromide)、克利溴铵(clidinium bromide)、格隆溴铵(glycopyrrolate)(甘罗溴铵(Robinul))、异丙碘铵(isopropamide iodide)、溴美喷酯(mepenzolate bromide)、曲地氯铵(tridihexethyl chloride)(埃博霉素(Pathilone))、甲硫己环铵(hexocycliummethylsulfate)、盐酸环戊通(cyclopentolate hydrochloride)、托吡卡胺(tropicamide)、盐酸苯海索(trihexyphenidyl hydrochloride)、哌仑西平(pirenzepine)、替仑西平(telenzepine)、 AF-DX 116和美索曲明(methoctramine)和诸如此类。 
在一具体实施例中，本发明化合物是与抗组胺药(即H1-受体拮抗剂)组合投与。代表性抗组胺药包括(但不限于)乙醇胺，例如马来酸卡比沙明(carbinoxamine maleate)、富马酸氯马斯汀(clemastine fumarate)、盐酸苯海拉明(diphenylhydramine hydrochloride)和茶苯海明(dimenhydrinate)；乙二胺，例如马来酸吡拉明(pyrilamine maleate)、盐酸曲吡那敏(tripelennamine hydrochloride)和柠檬酸曲吡那敏；烷基胺，例如氯苯那敏(chlorpheniramine)和阿伐斯汀(acrivastine)；哌嗪，例如盐酸羟嗪、双羟萘酸羟嗪、盐酸赛克力嗪(cyclizine hydrochloride)、乳酸赛克力嗪(cyclizine lactate)、盐酸美克洛嗪(meclizine hydrochloride)和盐酸西替利嗪(cetirizine hydrochloride)；哌啶，例如阿司咪唑(astemizole)、盐酸左卡巴斯汀(levocabastine hydrochloride)、氯雷他定(loratadine)或其去乙氧羰基类似物、特非那定(terfenadine)和盐酸非索非那定(fexofenadinehydrochloride)；盐酸氮卓斯丁(azelastine hydrochloride)；和诸如此类。 
以下调配物阐释本发明代表性医药组合物。 
                       经DPI投与的实例性组合物 
将本发明化合物(0.2mg)微粉化并随后与乳糖(25mg)掺和。然后将此经掺和混合物装填到明胶吸入药筒中。使用(例如)DPI来投与药筒的内容物。 
掺和本发明微粉化化合物(100mg)与经研磨乳糖(25g)(例如，乳糖中不超过约85％的颗粒的MMD为约60μm至约90μm并且不小于15％的颗粒的MMD低于15μm)。然后，以足以提供每剂量约10μg至约500μg本发明化合物的量将此掺和混合物装填至可剥离泡罩包装的各泡罩中。使用DPI来投与泡罩的内容物。 
掺和微粉化的本发明化合物(1g)与经研磨乳糖(200g)以形成化合物与经研磨乳糖的重量比为1∶200的整体组合物。将掺和组合物包装至能够递送每剂量约10-500μg本发明化合物的DPI中。 
使微粉化的本发明化合物(100mg)和微粉化的β2肾上腺素能受体激动剂(500mg)与经研磨乳糖(30g)掺和。然后，以足以提供每剂量约10μg至约500μg本发明化合物的量将经掺和混合物装填至可剥离泡罩包装的各泡罩中。使用DPI来投与泡罩的内容物。 
                   用于MDI中的实例性组合物 
使微粉化的本发明化合物(10g)分散于通过将卵磷脂(0.2g)溶解于脱矿质水(200mL)中所制成的溶液中。喷雾干燥所形成的悬浮液然后将其微粉化以形成包含平均直径小于约1.5μm的颗粒的经微粉化组合物。随后将微粉化组合物装填至含有加压1，1，1，2-四氟乙烷的MDI药筒中，当通过MDI投与时所述装填量足以提供每剂量约10μg至约500μg的本发明化合物。 
通过将5g平均粒径小于10μm的本发明化合物的微粉化颗粒分散于通过将0.5g海藻糖和0.5g卵磷脂溶解于100mL脱矿质水中所形成的胶质溶液中来制备含有5wt％本发明化合物、0.5wt％卵磷脂和0.5wt％海藻糖的悬浮液。喷雾干燥悬浮液，并 且将所得材料微粉化成平均直径小于1.5μm的颗粒。将颗粒装填至含有加压1，1，1，2-四氟乙烷的药罐中。 
              用于雾化吸入器中的实例性组合物 
将本发明化合物(25mg)溶解于柠檬酸盐缓冲(pH 5)等渗盐水(125mL)中。搅拌混合物并实施超声处理直至化合物溶解。检查溶液的pH值并且根据需要通过缓慢添加1N氢氧化钠水溶液将其调整至pH 5。使用雾化器装置来投与溶液，其可提供每剂量约10μg至约500μg的本发明化合物。 
                 经口投与的实例性硬明胶胶囊 
充分掺和本发明化合物(50g)、喷雾干燥乳糖(440g)和硬脂酸镁(10g)。随后将所得组合物装填到硬明胶胶囊中(500mg组合物/胶囊)。 
                  经口投与的实例性悬浮液 
混合以下成份以形成每10mL悬浮液含有100mg化合物的悬浮液： 
Figure 2008800128027A00800291
              通过注射投与的实例性可注射调配物 
掺和本发明化合物(0.2g)与0.4M乙酸钠缓冲溶液(2.0mL)。然后根据需要使用0.5N盐酸水溶液或0.5N氢氧化钠水溶液将pH值调整至pH 4，然后添加足够注射用水以提供20mL的总体积。然后通过无菌滤器(0.22微米)过滤混合物以提供适合通过注射投与的无菌溶液。 
                              效用
本发明化合物具有蕈毒碱受体拮抗活性，并且在一个实施例中，在纳摩尔浓度下即可发挥其效能。在一个实施例中，本发明化合物相对于M2蕈毒碱受体亚型活性选择性抑制M3蕈毒碱受体亚型活性。在另一实施例中，本发明化合物相对于M1、M4和M5蕈毒碱受体亚型活性选择性抑制M3和M2蕈毒碱受体亚型活性。另外，预期本发明化合物可期望作用持续时间。因此，在另一具体实施例中，本发明涉及作用持续 时间超过约24小时的化合物。而且，也预期与以吸入方式投与的其它已知蕈毒碱受体拮抗剂(例如噻托溴铵(tiotropium))相比，以吸入方式投与的有效剂量的本发明化合物的副作用(例如口腔干燥)降低。 
化合物与M3受体亚型的亲和力的一个量度是与受体结合的抑制离解常数(Ki)。根据(例如)活体外放射性配体置换分析所测定，预期本发明化合物与M3受体亚型的Ki小于或等于100nM。尤其令人感兴趣的化合物包括那些Ki小于或等于50nM者，并且在另一实施例中，所述化合物的Ki小于或等于10nM，并且在再一实施例中，所述化合物的Ki小于或等于1.0nM。甚至更令人感兴趣的化合物包括Ki小于或等于500pM者，并且在另一实施例中，所述化合物的Ki小于或等于200pM。应注意，在某些情况下，本发明化合物可能具有较弱的蕈毒碱受体拮抗活性。在所述情况下，所属领域的技术人员应认识到，这些化合物仍可用作研究工具。 
同样尤其令人感兴趣者是那些在投用后24小时ID50小于或等于100μg/ml的化合物，更具体来说是那些在投用后24小时ID50小于或等于30μg/ml的化合物。 
测定本发明化合物特性(例如蕈毒碱受体拮抗活性)的实例性分析阐述于实例中并且包括(举例说明但非加以限制)测量hM1、hM2、hM3、hM4和hM5蕈毒碱受体结合(例如，如分析1中所述)的分析。测定本发明化合物蕈毒碱受体拮抗活性的可用功能分析包括(举例说明但非加以限制)测量以下的分析：配体介导的细胞内环腺苷单磷酸(cAMP)的变化、配体介导的腺苷酸环化酶(其合成cAMP)的活性变化、在通过受体催化交换[35S]GTPγS与鸟苷二磷酸来将鸟苷5’-O-(γ-硫基)三磷酸([35S]GTPγS)纳入隔离膜中配体介导的变化、配体介导的细胞内游离钙离子的变化(例如，用来自分子装置(Molecular Devices)公司的荧光联合成像板读数器或FLIPR测量)和诸如此类。实例性分析阐述于分析2中。预期在上文所列任一分析或类似性质的分析中本发明化合物均可拮抗或降低蕈毒碱受体的活化，并且通常以约0.1-100纳摩尔的浓度用于这些研究中。因此，上述分析可用于测定本发明化合物的治疗效用，例如支气管扩张活性。 
本发明化合物的其它特性和效用可使用所属领域的技术人员熟知的多种活体外和活体内分析来展示。例如，可在诸如艾因托芬(Einthoven)模型等动物模型中测量本发明化合物的活体内效能。简单来说，在经麻醉动物(艾因托芬模型)中评估化合物的支气管扩张活性，其中使用换气压力作为气道阻力的替代量度。例如，参见艾因托芬(1892)，欧洲生理学杂志(德国)(Pflugers Arch.)51：367-445；和穆罕默德(Mohammed)等人(2000)，肺部药理学与治疗学(Pulm Pharmacol Ther.)13(6)：287-92以及阐述大鼠艾因托芬模型的分析3。在一个实施例中，在大鼠艾因托芬模型中以100μg/ml剂量投与的本发明化合物于第24小时表现大于或等于35％的对支气管收缩反应的抑制，并且在另一实施例中于第24小时表现大于或等于70％的抑制。另一可用活体内分析是大鼠止涎分析(例如，如分析4中所述)。 
本发明四级化合物也可提供优于相应非四级化合物的惊人优势，如(例如)经改 良活体内效能中所表现。例如，以下二级和三级化合物： 
Figure G2008800128027D00311
在(例如)分析1(在第6小时测量)中所述的结合分析中测量时，分别表现0.42和0.38nM的hM3 Ki值。当在大鼠艾因托芬分析(例如分析3(100μg剂量；在第24小时测量)中所述)中评估时，相对于对照动物二级和三级化合物分别表现-6％和-18％的对MCh反应的抑制。另一方面，诸如[1-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰基)哌啶-4-基][2-(4-羟苯基)乙基]二甲铵(实例3-3)等本发明四级化合物： 
Figure G2008800128027D00312
在相同或类似条件下评估时表现0.74nM的hM3 Ki值和76％抑制。 
预期本发明化合物可用作用于治疗由蕈毒碱受体介导的医学病况的治疗剂。因此，预期可通过投与治疗有效量的本发明蕈毒碱受体拮抗剂来治疗患有可通过阻断蕈毒碱受体来治疗的疾病或病症的患者。所述医学病况包括(例如)肺病，包括那些与可逆气道阻塞相关者，例如慢性阻塞性肺病(例如慢性和喘息性支气管炎和气肿)、哮喘、肺纤维化、过敏性鼻炎、鼻漏和诸如此类。可用蕈毒碱受体拮抗剂治疗的其它医学病况是生殖泌尿道病症，例如膀胱过动症或逼尿肌过度活动和其症状；胃肠道病症，例如肠易激综合征、憩室病、失弛缓症、胃肠运动过度病症和腹泻；心律不齐，例如窦性心动过缓；帕金森氏病(Parkinson’s disease)；认知障碍，例如阿兹海默氏症(Alzheimer’s disease)；痛经；和诸如此类。 
每次剂量所投与的活性药剂的量或每天所投与的总量可预先确定或可根据个别患者考虑多种因素来确定，包括患者病况的性质和严重程度、所治疗病况、患者的年龄、体重和一般健康状况、患者对活性药剂的耐受性、投与途径、药理学因素(例如所投与活性药剂和任一第二药剂的活性、功效、药物代谢动力学和毒理学特征)、和诸如此类。对患有疾病或医学病况(例如COPD)的患者的治疗可始于以预定剂量或由治疗医师确定的剂量，并且在预防、改善、抑制或减轻所述疾病或医学病况症状需要的时间段内持续治疗。通常以常规方式监测经历所述治疗的患者以测定疗法的有效性。例如，在治疗COPD时，可使用用力呼气量(在1秒内测量)的显著改良来确定治疗的有效性。对本文所述其它疾病和病况的类似指标已为所属领域的技术人员所熟知，并且治疗医师可容易的得到。医师连续监测可确保在任一给定时间投与最适宜量的活性药剂，并且有利于确定治疗的持续时间。在共同投与第二药剂时连续监测也具有重要意义，因为第二药剂的选择、剂量和治疗持续时间可能也需要调整。这样，可 在治疗期间对治疗方案和投用时间计划进行调整，从而以能表现期望有效性的最小量来投与活性药剂，并且此外使投与仅持续成功治疗疾病或医学病况需要的时间长度。 
因此，在一个实施例中，本发明化合物可用于治疗哺乳动物(包括人类和其伴侣动物(例如，狗、猫等))的平滑肌病症。所述平滑肌病症包括(举例说明)膀胱过动症、慢性阻塞性肺病和肠易激综合征。通常，治疗平滑肌病症或由蕈毒碱受体介导的其它病症的适宜剂量介于约0.14μg/kg/天至约7mg/kg/天活性药剂范围内；包括约0.15μg/kg/天至约5mg/kg/天。对于平均70kg的人来说，此剂量相当于约10μg/天至约500mg/天的活性药剂。 
在一具体实施例中，本发明化合物可用于通过向患者投与治疗有效量的化合物来治疗哺乳动物(包括人类)的肺病或呼吸病症(例如COPD或哮喘)。通常，治疗肺病的剂量介于约10-1500μg/天范围内。所属领域的技术人员应理解，术语“COPD”包括多种呼吸病况，包括慢性阻塞性支气管炎和气肿，其例示于伯纳斯(Barnes)(2000)，新英格兰医学期刊(N.Engl.J.Med.)，343：269-78和其中所引用参考文献的教示中。当用于治疗肺病时，任选地投与本发明化合物与其它治疗药剂的组合，例如β2肾上腺素能受体激动剂、皮质类固醇、非类固醇消炎药、或其组合。 
当以吸入方式投与时，本发明化合物通常具有引起支气管扩张的效应。因此，在其另一方法方面中，本发明涉及引起患者支气管扩张的方法，其包含向患者投与可引起支气管扩张的量的本发明化合物。通常，引起支气管扩张的治疗有效剂量介于约10-1500μg/天范围内。 
在另一实施例中，本发明化合物用于治疗膀胱过动症。当用于治疗膀胱过动症时，典型剂量介于约1.0-500mg/天范围内。在再一实施例中，本发明化合物用于治疗肠易激综合征。当用于治疗肠易激综合征时，通常经口或经直肠投与本发明化合物，并且典型剂量介于约1.0-500mg/天范围内。 
由于本发明化合物具有蕈毒碱受体拮抗活性，所以所述化合物也可用作调查或研究具有蕈毒碱受体的生物系统或试样的研究工具。在所述可在体外或体内实施的研究中可采用任何具有M1、M2、M3、M4和/或M5蕈毒碱受体的适宜生物系统或试样。适用于所述研究的代表性生物系统或试样包括(但不限于)细胞、细胞提取物、质膜、组织试样、分离的器官、哺乳动物(例如小鼠、大鼠、天竺鼠、兔子、狗、猪、人类等)和诸如此类，其中哺乳动物尤其令人关注。在本发明的一个具体实施例中，通过投与蕈毒碱受体拮抗量的本发明化合物来拮抗哺乳动物中的蕈毒碱受体。也可使用本发明化合物作为研究工具，使用所述化合物来实施生物分析。 
当用作研究工具时，通常使包含蕈毒碱受体的生物系统或试样与蕈毒碱受体拮抗量的本发明化合物接触。在使生物系统或试样暴露于化合物之后，使用习用程序和设备来测定对蕈毒碱受体的拮抗效应，例如通过在放射性配体结合分析中测量结合或在功能性分析中测量配体介导的变化，或通过在哺乳动物的支气管保护分析中测定由化合物所产生的支气管保护量。暴露涵盖使细胞或组织与化合物接触、将化合物投与哺 乳动物(例如经腹膜内(i.p.)或静脉内(i.v.)投与)等。此测定步骤可包含测量反应(即定量分析)，或可包含观察(即定性分析)。测量反应涉及(例如)使用习用程序和设备(例如放射性配体结合分析)测定化合物对生物系统或试样的效应和在功能分析中测量配体介导的变化。可利用分析结果来确定化合物的活性水平以及达成期望结果所需要的量(即蕈毒碱拮抗量)。通常，测定步骤涉及测定蕈毒碱受体配体介导的效应。 
另外，本发明化合物可用作评估其它化合物的研究工具，并且因此也可用于筛选分析中以发现(例如)具有蕈毒碱受体结合活性的新颖化合物。如此，在分析中使用本发明化合物作为标准物以使得可比较使用测试化合物和使用本发明化合物所获得的结果，从而识别那些具有大致相当或更佳结合的测试化合物(如果存在的话)。例如，将一种测试化合物或一类测试化合物的蕈毒碱受体结合数据(如通过(例如)活体外放射性配体置换分析所测定)与本发明化合物的蕈毒碱受体结合数据进行比较来识别那些具有期望特性的测试化合物，例如结合性大致相当或优于本发明化合物的测试化合物(如果存在的话)。或者，例如可在哺乳动物的支气管保护分析中测定测试化合物和本发明化合物的支气管保护效应，并比较此数据以识别可提供大致相当或更佳支气管保护效应的测试化合物。本发明的此方面包括(作为单独实施例)产生比较数据(利用适宜分析)并分析所述测试数据二者，以鉴别相关测试化合物。因此，可在生物学分析中通过包含以下步骤的方法来评估测试化合物：(a)使用测试化合物实施生物学分析以提供第一分析值；(b)使用本发明化合物实施生物学分析以提供第二分析值；其中步骤(a)是在步骤(b)之前、在步骤(b)之后或与步骤(b)同时实施；以及(c)比较来自步骤(a)的第一分析值与来自步骤(b)的第二分析值。实例性生物学分析包括蕈毒碱受体结合分析。 
                          实例 
提供以下制备和实例来阐释本发明具体实施例。然而，除非明确说明，否则这些具体实施例并不意欲以任何方式限制本发明的范围。 
除非另有说明，否则以下缩写具有以下含义，并且本文所用的未定义的任何其它缩写具有其标准含义： 
BSA      牛血清白蛋白 
cAMP     3’-5’环腺苷单磷酸 
cM5      克隆的黑猩猩M5受体 
DCM      二氯甲烷 
DIPEA    N，N-二异丙基乙胺 
DMA      N，N-二甲基乙酰胺 
DMF      N，N-二甲基甲酰胺 
dPBS     杜伯克氏(Dulbecco’s)磷酸盐缓冲盐水 
EDCI     1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 
EDTA     乙二胺四乙酸 
EtOAc    乙酸乙酯 
HBSS     汉克氏(Hank’s)缓冲盐溶液 
HEPES    4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸 
hM1      克隆的人类M1受体 
hM2      克隆的人类M2受体 
hM3      克隆的人类M3受体 
hM4      克隆的人类M4受体 
hM5      克隆的人类M5受体 
HOBt     1-羟基苯并三唑水合物 
MeOH     甲醇 
THF      四氢呋喃 
本文所用的未定义的任何其它缩写具有其公认的标准含义。除非另有注明，否则诸如试剂、起始材料和溶剂等所有材料都购自商业供应商(例如西格玛-奥德里奇(Sigma-Aldrich)、弗卢卡瑞戴尔-哈恩(Fluka Riedel-de Haen)和诸如此类)，并且未经进一步纯化即使用。除非另有说明，否则在氮气氛下进行反应。通过薄层色谱(TLC)、分析型高效液相色谱(分析型HPLC)和质谱来监测反应混合物的进程，其细节在下文具体反应实例中单独给出。按照各反应中的具体阐述来处理反应混合物；经常通过萃取和其它纯化方法(例如，温度-和溶剂-依赖性结晶、和沉淀)纯化所述反应混合物。此外，通常通过制备型HPLC来纯化反应混合物。 
                          制备1 
                    (R)-环戊基羟苯基乙酸
Figure G2008800128027D00341
使(2R，5R)-2-叔丁基-5-苯基-1，3-二氧戊环-4-酮(1a)：(R)-苦杏仁酸(20g，130mmol)溶于无水戊烷(200mL，1.7mol)中。依次添加特戊醛(13.6g，153mmol)和三氟甲磺酸(488μL，5.4mmol)。使混合物在36℃和氮下回流。在5.5小时后，使混合物冷却至室温，随后与200mL 8wt％NaHCO3溶液一起搅拌10分钟。通过旋转蒸发去除过多戊烷。通过过滤收集固体并在真空过滤下清洗(100mL水)。在高真空下将固体干燥过夜以产生23.8克呈白色固体形式的中间体(1a)(纯度为88％)。 
在-78℃下将(2R，5S)-2-叔丁基-5-(1-羟基环戊基)-5-苯基-1，3-二氧戊环-4-酮(1b)：六甲基二硅基氨基锂(0.8g，4.7mmol；4.7mL，1.0M，存于己烷中)添加至无水THF(5.3mL，65mmol)中。经15分钟将存于5.3mL无水THF中的中间体(1a)(800mg，3.6mmol)逐滴添加至溶液中。在30分钟后，在1分钟以内逐滴添加环戊酮(451μL，5.1mmol)。 在2小时后，添加0.8mL饱和Na2HPO4水溶液，并在室温下将混合物搅拌5分钟。将混合物添加至8mL饱和氯化铵水溶液中。洗涤水性层(2x80mL EtOAc)，并且合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法(5-15％EtOAc的己烷梯度，经30分钟)来纯化粗产物(780mg)以产生中间体(1b)。 
使(2R，5S)-2-叔丁基-5-环戊-1-烯基-5-苯基-1，3-二氧戊环-4-酮(1c)：中间体(1b)(650mg，2.1mmol)溶于6.8mL无水THF中并使溶液冷却至0℃。逐滴添加亚硫酰氯(436μL，6mmol)，之后添加吡啶(777μL，9.6mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。添加饱和氯化铵水溶液(14mL)并将混合物搅拌5分钟同时升温至室温。分离各层，并洗涤水性层(2x100mL EtOAc)。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以产生呈淡黄色油形式的中间体(1c)(540mg)，未经进一步纯化即将其用于下一步骤中。 
使(S)-环戊-1-烯基-羟苯基乙酸(1d)：中间体(1c)(540mg，1.9mmol)溶于MeOH(927μL，22.9mmol)中。添加水(1.84mL，102mmol)，随后添加KOH(1.1g，18.8mmol)。使混合物在130℃下回流3小时，之后用饱和氯化铵将其稀释至250mL，然后洗涤(2x100mL己烷)。洗涤剩余水性乳液(2x250mL EtOAc)。合并EtOAc层，用50mL饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以产生呈棕黄色固体形式的中间体(1d)(290mg)。 
使中间体(1d)(280mg，1.3mmol)溶于MeOH(2.50mL，61.7mmol)中并用氮冲洗反应烧瓶，随后添加28mg 10％Pd/C。在室温和1atm氢下搅拌混合物并通过HPLC监测反应，直至起始材料耗尽(约24小时)。用氮冲洗反应容器，然后通过硅藻土垫过滤混合物并用MeOH清洗。在真空下浓缩滤液以获得呈淡黄色固体形式的标题化合物(284mg)。 
                            制备2 
      (R)-2-环戊基-1-(4-二甲基氨基哌啶-1-基)-2-羟基-2-苯基乙酮
向(R)-环戊基羟苯基乙酸(5.00g，22.7mmol)存于DCM(200mL，3mol)中的经搅拌溶液中添加二甲基哌啶-4-基胺(2.91g，22.7mmol)。添加DIPEA(11.9mL，68.1mmol)和HOBt(5.21g，34mmol)，随后添加EDCI(5.22g，27.2mmol)。将混合物搅拌12小时，然后用水(300mL)、饱和NaCl水溶液(300mL)洗涤，经MgSO4干燥然后过滤。在减压下去除溶剂。通过硅胶色谱(10％MeOH/DCM w/1％NH3(水溶液))来纯化粗材料以获得4.5g标题化合物。 
                           实例1 
    [1-((R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰基)哌啶-4-基]二甲基苯乙铵
Figure G2008800128027D00361
向(R)-2-环戊基-1-(4-二甲基氨基哌啶-1-基)-2-羟基-2-苯基乙酮(50mg，0.2mmol)存于DMF(1mL，10mmol)中的经搅拌溶液中添加1-溴-2-苯基乙烷(83mg，0.5mmol)。在80℃下将混合物加热24小时。在减压下去除溶剂，并通过制备型HPLC来纯化粗材料以获得26.1mg呈TFA盐形式的标题化合物。MS m/z：C28H39N2O2的[M+]计算值为435.30；试验值为435.2。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)：1.04(1H，m)，1.34(3H，m)，1.56(6H，m)，1.89(1H，m)，2.05(1H，m)，2.55(1H，m)，2.83(2H，m)，3.03(12H，bm)，3.59(1H，t)，4.66(1H，m)，7.19(1H，d)，7.30(5H，m)7.37(2H，t)，7.41(2H，d)。 
                          制备3： 
                     3-(2-溴乙基)苯酚
Figure G2008800128027D00362
使1-(2-溴乙基)-3-甲氧基苯(1.00g，4.7mmol)存于CHCl3(50mL，0.6mol)中的溶液冷却至0℃。使存于DCM(27.9mL)中的1.0M BBr3冷却至0℃并将其添加至溶液中。经30分钟使溶液升温至30℃，然后将其倒入冰与30％NH4OH的溶液中，在0℃下将其搅拌30分钟。取有机层并在未降低压力下浓缩。 
                           实例2 
[1-((R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰基)哌啶-4-基][2-(3-羟苯基)乙基]二甲铵
向(R)-2-环戊基-1-(4-二甲基氨基哌啶-1-基)-2-羟基-2-苯基乙酮(0.8g，2.4mmol)存于DMA(10mL，0.1mol)中的经搅拌溶液中添加3-(2-溴乙基)苯酚(1.5g，7.3mmol)。在80℃下将混合物加热24小时。然后在减压下去除溶剂。通过制备型HPLC纯化粗材料以获得180mg呈TFA盐形式的标题化合物。MS m/z：C28H39N2O3的[M+]计算值为451.30；试验值为451.5.。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)：1.17(1H，m)，1.38(3H，m)，1.54(6H，m)，1.89(1H，m)，2.02(1H，m)，2.53(1H，m)，2.79(2H，m)，2.95(12H，bm)，3.56(1H，t)，4.66(1H，m)，6.70(3H，m)，7.14(1H，t)7.16(1H，d)7.29(2H，t)，7.42(2H，d)。 
                            实例3 
同样遵循上文实例中所述的程序并替换适宜起始材料和试剂来制备具有下式的 化合物3-1至3-24： 
Figure G2008800128027D00371
Figure 2008800128027A00800372
[0298] 
Figure 2008800128027A00800381
                              实例4 
同样遵循上文实例中所述的程序并替换适宜起始材料和试剂来制备具有下式的化合物4-1至4-8： 
Figure G2008800128027D00381
Figure 2008800128027A00800383
[0303] 
Figure 2008800128027A00800391
                         实例5 
同样遵循上文实例中所述的程序并替换适宜起始材料和试剂来制备具有下式的化合物5-1至5-3： 
Figure G2008800128027D00391
Figure 2008800128027A00800393
                                  实例6 
同样遵循上文实例中所述的程序并替换适宜起始材料和试剂来制备具有下式的化合物6-1至6-14： 
Figure G2008800128027D00392
[0312] 
                       实例7 
同样遵循上文实例中所述的程序并替换适宜起始材料和试剂来制备具有下式的化合物7-1至7-11： 
Figure G2008800128027D00401
Figure 2008800128027A00800403
[0317] 
Figure 2008800128027A00800411
                      实例8 
同样遵循上文实例中所述的程序并替换适宜起始材料和试剂来制备具有下式的 化合物8-1至8-4： 
Figure G2008800128027D00421
Figure 2008800128027A00800422
                           实例9 
同样遵循上文实例中所述的程序并替换适宜起始材料和试剂来制备具有下式的化合物9-1至9-10： 
Figure G2008800128027D00422
[0326] 
Figure 2008800128027A00800431
                           实例10 
同样遵循上文实例中所述的程序并替换适宜起始材料和试剂来制备具有下式的化合物10-1至10-6： 
Figure G2008800128027D00431
Figure 2008800128027A00800433
[0331]                            实例11 
同样遵循上文实例中所述的程序并替换适宜起始材料和试剂来制备具有下式的化合物11-1至11-3： 
Figure G2008800128027D00441
Figure 2008800128027A00800442
                           实例12 
同样遵循上文实例中所述的程序并替换适宜起始材料和试剂来制备以下化合物： 
Figure G2008800128027D00442
[1-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰基)哌啶-4-基]二甲基(2-吡唑-1-基乙基)铵.MSm/z：C25H37N4O2的[M+]计算值：425.29；试验值为425.6。 
                           实例13 
[1-((R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰基)哌啶-4-基][2-(2-氟苯基)乙基]二甲铵(13-1)和[1-(2-亚环戊基-2-苯基乙酰基)哌啶-4-基]-[2-(2-氟苯基)乙基]二甲铵(13-2)
向(R)-2-环戊基-1-(4-二甲基氨基哌啶-1-基)-2-羟基-2-苯基乙酮(50mg，0.2mmol)存于DMF(1mL，10mmol)中的经搅拌溶液中添加1-(2-溴乙基)-2-氟苯(91mg，0.5mmol)。在80℃下将混合物加热24小时。在减压下去除溶剂，并通过制备型HPLC色谱来纯化粗材料以获得12.2mg呈TFA盐形式的化合物(13-1)。另外在制备型HPLC期间获得所除去化合物以获得18.6mg化合物(13-2)。 
(13-1)MS m/z：C28H38FN2O2的[M+]计算值为453.29；试验值为453.2。 (13-2)MS m/z：C28H36FN2O的[M+]计算值为435.28；试验值为435.4。 
                        制备4 
2-环戊基-1-(4-二甲基氨基哌啶-1-基)-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酮
Figure G2008800128027D00451
使1-(4-二甲基氨基哌啶-1-基)-2-噻吩-2-基-乙烷-1，2-二酮(4a)：2-噻吩乙醛酸(300mg，1.9mmol)溶于10mL二氯甲烷中。然后依次添加草酰氯存于二氯甲烷(1.1mL，2.1mmol)中的2.0M溶液和10μL DMF。在室温下将所得溶液搅拌1小时，然后添加二甲基哌啶-4-基胺(271mg，2.1mmol)和DIPEA(1.0mL，5.8mmol)存于2mL二氯甲烷中的溶液。然后添加4-二甲基氨基吡啶(12mg，96μmol)并在室温下将所得混合物搅拌2小时。然后用饱和碳酸氢钠钠溶液萃取混合物，并经Na2SO4干燥有机层并且将其浓缩以产生粗中间体(4a)(498mg)，然后未经进一步纯化即将其用于下一步骤中。 
使中间体(4a)(498mg，1.87mmol)溶于10mL THF中，并且使溶液冷却至0℃。缓慢添加环戊基溴化镁存于醚(1.12mL，2.24mmol)中的2.0M溶液，并将混合物在0℃下搅拌4小时。然后通过添加饱和氯化铵溶液来使混合物骤冷。用EtOAc萃取所得混合物，然后经Na2SO4干燥有机层并将其浓缩以产生粗标题化合物(406mg)，未经进一步纯化即将其用于下一步骤中。 
                         实例14 
[1-(2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基-乙酰基)哌啶-4-基]-[2-(4-羟基-苯基)乙基]二甲铵
Figure G2008800128027D00452
使(2-环戊基-1-(4-二甲基氨基哌啶-1-基)-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酮(75mg，220μmol)溶于1mL DMF中。然后添加DIPEA(104μL，594μmol)和4-(2-溴乙基)苯酚(89.6mg，446μmol)并将混合物在60℃下搅拌8小时。然后浓缩混合物，之后使残余物溶于水与乙腈的1∶1混合物中，并通过液相色谱来纯化。分离1.6mg呈白色粉末形式的标题化合物的三氟乙酸盐。MS m/z：C26H37N2O3S的[M+]计算值为457.25；试验值为457.2。 
                       实例15 
同样遵循上文实例中所述的程序并替换适宜起始材料和试剂来制备具有下式的化合物15-1至15-3： 
Figure G2008800128027D00453
Figure 2008800128027A00800454
[0357] 
Figure 2008800128027A00800461
                          制备5 
1-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-2-羟基-4-甲基-2-苯基戊-1-酮
Figure G2008800128027D00461
使1-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-2-苯基乙烷-1，2-二酮(5a)：苯甲酰甲酸(1.0g，6.7mmol)、二甲基哌啶-4-基胺(854mg，6.7mmol)、DIPEA(3.5mL，20.0mmol)和1-羟基苯并三唑(1.4g，10mmol)溶于20mL二氯甲烷中，然后添加N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.53g，7.99mmol)并在室温下将混合物搅拌16小时。用1.0NNaOH溶液萃取混合物，然后经Na2SO4干燥有机层并将其浓缩。通过管柱色谱来纯化粗产物(10-30％MeOH存于二氯甲烷中的梯度)以产生中间体(5a)(501mg)。 
使中间体(16a)(75.0mg，288μmol)溶于2mL THF中，并使溶液冷却至0℃。缓慢添加异丁基溴化镁存于醚(158μL，317μmol)中的2.0M溶液并在0℃下将混合物搅拌4小时。然后通过添加饱和碳酸氢钠溶液来使混合物骤冷。用EtOAc萃取所得混合物，然后经Na2SO4干燥有机层并将其浓缩以产生粗标题化合物，未经进一步纯化即将其用于下一步骤中。 
                       实例16 
[1-(2-羟基-4-甲基-2-苯基戊酰基)哌啶-4-基]二甲基苯乙铵
Figure G2008800128027D00462
使1-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-2-羟基-4-甲基-2-苯基戊-1-酮溶于1mL DMF中并添加1-溴-2-苯基乙烷(43.3μL，317μmol)。然后对混合物实施微波处理(140℃，300瓦特，7分钟)，此后浓缩混合物。然后使残余物溶于水与乙腈的1∶1混合物中并通过液相色谱进行纯化。分离4.7mg呈白色粉末形式的标题化合物的三氟乙酸盐。MS m/z：C27H39N2O2的[M+]计算值为423.30；试验值为423.2。 
                          实例17 
同样遵循上文实例中所述的程序并替换适宜起始材料和试剂来制备具有下式的化合物17-1和17-2： 
Figure G2008800128027D00471
Figure 2008800128027A00800472
                       制备6 
       1-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酮
Figure G2008800128027D00472
向2-噻吩乙醛酸(1.0g，6.4mmol)存于DCM(100mL，2mol)中的经搅拌溶液中添加草酰氯(596μL，7mmol)和催化量的DMF。然后将混合物搅拌2小时，随后在0℃冰浴下使其冷却。添加二甲基-哌啶-4-基胺(821mg，6.4mmol)、DIPEA(1.7mL，9.6mmol)和DMAP(20mg，0.1mmol)，然后将混合物搅拌2小时。在减压下去除溶剂然后使粗混合物溶于DCM(60mL)中，用饱和碳酸氢盐溶液(50mL)洗涤，并经MgSO4干燥。在减压下去除溶剂，然后使粗材料溶于THF(50mL，0.6mol)中并在冰浴中使其冷却至0℃。向经搅拌溶液中添加存于THF(7.7mL，7.7mmol)中的1.0M噻吩-2-基溴化镁。 将混合物搅拌30分钟，然后用饱和碳酸氢盐溶液(50mL)和DCM(50mL)使其骤冷。取有机层并经MgSO4干燥，并在减压下去除溶剂以获得标题化合物(1.5g)。 
MS m/z：C17H22N2O2S2的[M+]计算值为350.50；试验值为351.4。 
                           实例18 
[2-(2-氟苯基)乙基]-[1-(2-羟基-2.2-二-噻吩-2-基乙酰基)哌啶-4-基]二甲铵
Figure G2008800128027D00481
使用实例13中所述的程序并用1-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-2-羟基-2，2-二-噻吩-2-基乙酮替代(R)-2-环戊基-1-(4-二甲基氨基哌啶-1-基)-2-羟基-2-苯基乙酮来制备标题化合物。MS m/z：C25H30FN2O2S2的[M+]计算值为473.17；试验值为473.2。 
                            实例19 
同样遵循上文实例中所述的程序并替换适宜起始材料和试剂来制备具有下式的化合物19-1至19-4： 
Figure G2008800128027D00482
Figure G2008800128027D00483
                            实例20 
         [1-(2-环戊基-2-苯基乙酰基)哌啶-4-基]二甲基苯乙铵
Figure G2008800128027D00491
使用实例1中所述的程序并使用2-环戊基-1-(4-二甲基氨基哌啶-1-基)-2-苯基乙酮代替(R)-2-环戊基-1-(4-二甲基氨基哌啶-1-基)-2-羟基-2-苯基乙酮来合成标题化合物。根据制备2中所述来制备2-环戊基-1-(4-二甲基氨基哌啶-1-基)-2-苯基乙酮其中使用α-环戊基苯基乙酸代替(R)-环戊基羟苯基乙酸作为起始材料。MS m/z：C28H39N2O的[M+]计算值为419.31；试验值为419.2。 
                           制备7 
       2-环戊基-1-(4-二甲基氨基哌啶-1-基)-2-羟基-2-对甲苯乙酮
Figure G2008800128027D00492
使用制备6中所述的程序来制备标题化合物，其中用(4-甲基苯基)(氧代)乙酸替代2-噻吩乙醛酸，并用存于醚中的2.0M环戊基溴化镁替代存于THF中的1.0M噻吩-2-基溴化镁。 
                           实例21 
         [1-(2-环戊基-2-羟基-2-对甲苯乙酰基)哌啶-4-基]二甲基苯乙铵
Figure G2008800128027D00493
使用实例13中所述的程序并用2-环戊基-1-(4-二甲基氨基哌啶-1-基)-2-羟基-2-对甲苯乙酮替代(R)-2-环戊基-1-(4-二甲基氨基哌啶-1-基)-2-羟基-2-苯基乙酮来合成标题化合物。MS m/z：C29H41N2O2的[M+]计算值为449.32；试验值为449.2。 
                             实例22 
同样遵循上文实例中所述的程序并替换适宜起始材料和试剂来制备具有下式的化合物22-1至22-5： 
Figure G2008800128027D00494
[0400] 
Figure 2008800128027A00800501
                       制备8
          (4-二甲基氨基哌啶-1-基)(9H-呫吨-9-基)甲酮
Figure G2008800128027D00502
向9H-呫吨-9-甲酸(4.4g，19.4mmol)存于DCM(200mL，3mol)中的经搅拌溶液中添加二甲基哌啶-4-基-胺(2.5g，19.4mmol)。将DIPEA(6.8mL，38.9mmol)和HOBt(4.6g，34mmol)添加至混合物中，随后添加EDCI(4.5g，23.3mmol)。将混合物搅拌12小时，然后用水(300mL)、NaCl(饱和)(300mL)洗涤，经MgSO4干燥之后过滤。在减压下去除溶剂，并通过硅胶色谱(10％MeOH/DCM w/1％NH3(水溶液))来纯化粗材料以产生标题化合物(5.9g)。 
                        实例23 
      [2-(2-氟苯基)乙基]二甲基-[1-(9H-呫吨-9-羰基)哌啶-4-基]铵
Figure G2008800128027D00503
向(4-二甲基氨基哌啶-1-基)(9H-呫吨-9-基)甲酮(50mg；0.2mmol)存于DMF(1mL， 10mmol)中的经搅拌溶液中添加1-(2-溴乙基)-2-氟苯(30mg，0.2mmol)。在80℃下将混合物加热24小时。在减压下去除溶剂，并通过制备型HPLC纯化粗材料以产生呈TFA盐形式的标题化合物(36.7mg)。MS m/z：C29H32FN2O2的[M+]计算值为460.24；试验值为459.2。 
                         实例24 
同样遵循上文实例中所述的程序并替换适宜起始材料和试剂来制备具有下式的化合物24-1至24-4： 
Figure G2008800128027D00511
Figure G2008800128027D00512
                         实例25 
同样遵循上文实例中所述的程序并替换适宜起始材料和试剂来制备具有下式的化合物25-1至25-3： 
Figure G2008800128027D00513
Figure 2008800128027A00800514
[0417] 
Figure 2008800128027A00800521
                                分析1
                          放射性配体结合分析 
                        自表达hM1、hM2、hM3和hM4
                        蕈毒碱受体亚型的细胞制备膜 
在由补加有10％胎牛血清和250μg/mL遗传霉素(Geneticin)的HAM′s F-12组成的培养基中使分别稳定表达经克隆人类hM1、hM2、hM3和hM4蕈毒碱受体亚型的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系生长至几乎铺满。在5％CO2下于37℃培养器中使细胞生长，并用存于dPBS中的2mM EDTA提取出细胞。通过以650xg离心5分钟来收集细胞，并将细胞沉淀冷冻储存在-80℃下或立即制备膜。对于膜的制备，使细胞沉淀再悬浮于溶胞缓冲液中，并用保利通(Polytron)PT-2100组织破碎器匀浆(凯恩迈特格(Kinematica)AG；20秒x2次快速匀浆)。在4℃下以40,000xg将粗制膜离心15分钟。然后用再悬浮缓冲液使膜沉淀再悬浮，并用保利通组织破碎器再次匀浆。通过劳瑞(Lowry，O.)等人，生物化学期刊(Journal of Biochemistry)，193：265(1951)中所述的方法来测定膜悬浮液的蛋白质浓度。以多个等份将所有膜在-80℃下冷冻储存或立即使用。直接自铂金埃尔默(PerkinElmer)公司购得多个等份的已制备hM5受体膜，并将其储存在-80℃下直至使用。 
               对蕈毒碱受体亚型hM1、hM2、hM3、hM4和 
                  \hM5的放射性配体结合分析 
放射性配体结合分析是在96孔微量滴定板中以1000μL的总分析体积来实施。使稳定表达hM1、hM2、hM3、hM4或hM5蕈毒碱亚型的CHO细胞膜在分析缓冲液中稀释至以下具体目标蛋白质浓度(μg/孔)：10μg hM1、10-15μg hM2、10-20μg hM3、10-20μg hM4、和10-12μg hM5。在分析板添加前，使用保利通组织破碎器对膜实施短暂匀浆(10秒)。测定放射性配体KD值的饱和结合研究是以0.001nM至20nM范围的浓度使用L-[N-甲基-3H]氯化甲基东莨菪碱([3H]-NMS)(TRK666，84.0Ci/mmol，安法玛西亚生物制药公司(Amersham Pharmacia Biotech)，白金汉郡(Buckinghamshire)，英格兰)来进行。测定测试化合物Ki值的置换分析是以1nM的[3H]-NMS和11种不同测试化合物浓度来实施。首先将测试化合物以40μM的浓度溶解于稀释缓冲液中，然后用稀释缓冲液将其连续稀释5x至400fM至4μM的最终浓度。向分析板中添加的顺序和体积如下所述：825μL具有0.1％BSA的分析缓冲液、25μL放射性配体、100μL经稀释测试化合物、和50μL膜。将分析板在37℃下培育6小时。通过经在0.3％聚乙烯亚胺中预处理的GF/B玻璃纤维过滤板(铂金埃尔默公司，韦尔斯利(Wellesley)，MA)快速过滤来终止结合反应。用洗涤缓冲液(10mM HEPES)将滤板清洗三次以去除未结合的放射活性。然后使板风干，并将50μL微森特(Microscint)-20 液态闪烁流体(铂金埃尔默公司，韦尔斯利，MA)添加至各孔中。然后在铂金埃尔默拓普康(TopCount)液体闪烁计数器(铂金埃尔默公司，韦尔斯利，MA)中对板实施计数。通过非线性回归分析使用格拉夫派得普锐斯(GraphPad Prism)软件包(格拉夫派得(GraphPad)软件公司，圣地亚哥，CA)以单位点竞争模型来分析结合数据。使用程-普鲁萨福(Cheng-Prusoff)方程(程(Cheng Y)；普鲁萨福(Prusoff W.H.)，生化药理学(Biochemical Pharmacology)，22(23)：3099-108(1973))自所观测到的放射性配体的IC50值和KD值来计算测试化合物的Ki值。使Ki值转化成pKi值以确定几何平均值和95％置信区间。然后，将这些汇总统计值转化回Ki值用于数据报告。 
在此分析中，较低Ki值表示测试化合物与所测试受体具有较高结合亲和力。已发现，在此分析中测试的本发明实例性化合物在此分析中与M3蕈毒碱受体亚型的Ki值小于约100nM。更通常地，发现这些化合物的Ki值小于约50nM，其中某些化合物的Ki值小于约10nM或小于约1.0nM。例如，在此分析中实例1和实例2的化合物表现小于约1.0nM的与M3蕈毒碱受体亚型的Ki值。 
                         分析2
                蕈毒碱受体的功能性效能分析 
               对cAMP积累的激动剂介导抑制的阻断 
在此分析中，通过在表达hM2受体的CHO-K1细胞中测量测试化合物阻断福司柯林(forskolin)介导cAMP积累的氧代震颤素抑制的能力来测定测试化合物的功能性效能。 
cAMP分析是根据制造商说明书使用具有125I-cAMP的闪光板腺苷酸环化酶活化分析系统(NEN SMP004B，铂金埃尔默生命科学公司(PerkinElmer Life Sciences Inc.)，波士顿(Boston)，MA)以放射性免疫分析模式来实施。 
用dPBS将细胞清洗一次并用胰蛋白酶-EDTA溶液(0.05％胰蛋白酶/0.53mMEDTA)将细胞提取出来，如分析1中所述。通过以650xg离心5分钟将已分离细胞在50mL dPBS中洗涤两次。然后使细胞沉淀再悬浮于10mL dPBS中，并用Coulter Z1双颗粒计数器(贝克曼库尔特(Beckman Coulter)，富勒顿(Fullerton)，CA)对细胞实施计数。再次以650x g将细胞离心5分钟，并以1.6x106-2.8x106个细胞/mL的分析浓度使细胞再悬浮于刺激缓冲液中。 
首先以400μM的浓度使测试化合物溶解于稀释缓冲液(补加有1mg/mL BSA(0.1％)的dPBS)中，然后用稀释缓冲液连续稀释至介于100μM至0.1nM之间的最终摩尔浓度。以类似方式稀释氧代震颤素。 
为测量腺苷酸环化酶活性的氧代震颤素抑制，将25μL福司柯林(以25μm最后浓度稀释于dPBS中)、25μL经稀释氧代震颤素和50μL细胞添加至激动剂分析孔中。为测量测试化合物阻断氧代震颤素抑制AC活性的能力，将25μL福司柯林和氧代震颤素(分别以25μM和5μM的最终浓度稀释于dPBS中)、25μL经稀释测试化合物和50μL细胞添加至其余分析孔中。 
在37℃下将反应物培育10分钟，并通过添加100μL冰冷检测缓冲液使其停止。将板密封，在室温下培育过夜，并在第二天早上在铂金埃尔默拓普康液体闪烁计数器(铂金埃尔默公司，韦尔斯利，MA)上计数。根据制造商的使用者手册中所述基于在试样和cAMP标准物中所观测到的计数来计算所产生cAMP的量(pmol/孔)。通过非线性回归分析使用格拉夫派得普锐斯软件包(格拉夫派得软件公司，圣地亚哥，CA)以非线性回归单位点竞争方程来分析数据。使用程-普鲁萨福方程来计算Ki，其中分别使用氧代震颤素浓度-反应曲线的EC50和氧代震颤素分析浓度来作为KD和[L]。使Ki值转化成pKi值以确定几何平均值和95％置信区间。然后，将这些汇总统计值转化回Ki值以用于数据报告。 
在此分析中，较低Ki值表示测试化合物对所测试受体具有较高功能性活性。预期本发明实例性化合物在表达hM2受体的CHO-K1细胞中阻断福司柯林介导cAMP积累的氧代震颤素抑制的Ki值小于约100nM。例如，实例2化合物在此分析中表现小于约1.0nM的Ki值。 
                对激动剂介导的[35S]GTPγS结合的阻断 
在第二功能性分析中，可通过在表达hM2受体的CHO-K1细胞中测量化合物阻断氧代震颤素刺激[35S]GTPγS结合的能力来测定测试化合物的功能性效能。 
在使用时，使冷冻膜解冻，然后以5-10μg蛋白质/孔的最终目标组织浓度将其稀释于分析缓冲液中。使用保利通PT-2100组织破碎器将膜短暂匀浆，然后添加至分析板中。 
在各实验中测定激动剂氧代震颤素刺激[35S]GTPγS结合的EC90值(达成90％最大反应的有效浓度)。 
为测定测试化合物抑制氧代震颤素刺激[35S]GTPγS结合的能力，将以下材料添加至96孔板的各孔中：25μL含有[35S]GTPγS(0.4nM)的分析缓冲液、25μL氧代震颤素(EC90)和鸟苷二磷酸(3μM)、25μL经稀释测试化合物和25μL表达hM2受体的CHO细胞膜。然后将分析板在37℃下培育60分钟。经用1％BSA预处理的GF/B过滤器使用铂金埃尔默96孔采集器来过滤分析板。用冰冷洗涤缓冲液将板清洗3x3秒，然后风干或真空干燥。将微森特-20闪烁液体(50μL)添加至各孔中，并将各板密封并在顶端显示计数器(铂金埃尔默)上计数放射性活性。通过非线性回归分析使用格拉夫派得普锐斯软件包(格拉夫派得软件公司，圣地亚哥，CA)以非线性回归单位点竞争方程来分析数据。使用程-普鲁萨福方程来计算Ki，其中分别使用测试化合物的浓度-反应曲线的IC50值和分析中氧代震颤素的浓度作为KD和[L](配体浓度)。 
在此分析中，较低Ki值表示测试化合物对所测试受体具有较高功能性活性。预期本发明实例性化合物在表达hM2受体的CHO-K1细胞中阻断氧代震颤素刺激[35S]GTPγS结合的Ki值小于约100nM。 
            通过FLIPR分析对激动剂介导钙释放的阻断 
与Gq蛋白偶合的蕈毒碱受体亚型(M1、M3和M5受体)在激动剂与受体结合后 激活磷脂酶C(PLC)路径。因此，激活的PLC将磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)水解成二酰甘油(DAG)和磷脂酰基-1，4，5-三磷酸盐(IP3)，其又引起自细胞内储存点(即内质网和肌质网)释放钙。FLIPR 
Figure G2008800128027D00551
(分子装置公司(Molecular Devices，Inc.))分析通过使用在结合游离钙时可发出荧光的钙敏染料(Fluo-4AM，分子探针(Molecular Probes))来表现此细胞内钙增加。此荧光事件是通过FLIPR实时测量，其检测来自克隆有hM1、hM3和cM5受体的细胞单层的荧光的变化。可通过测量拮抗剂抑制激动剂介导细胞内钙增加的能力来测定拮抗剂效能。 
对于FLIPR钙刺激分析，在实施分析的前一晚将稳定表达hM1、hM3和cM5受体的CHO细胞接种至96孔FLIPR板中。通过细胞洗涤器(Cellwash)(MTX实验室系统(MTX Labsystems)公司)使用FLIPR缓冲液(10mM HEPES，pH 7.4，2mM氯化钙，2.5mM丙磺舒(probenecid)，存于不含钙和镁的HBSS中)将接种的细胞洗涤两次以去除生长培养基并保留50μL/孔的FLIPR缓冲液。然后，在37℃和5％二氧化碳下将细胞与50μL/孔4μM FLUO-4AM(制成2X溶液)一起培养40分钟。在染料培育期之后，用FLIPR缓冲液将细胞洗涤两次，并保留50μL/孔的最终体积。 
为测定拮抗剂效能，首先测定氧代震颤素对细胞内Ca2+释放的剂量依赖性刺激，从而随后可在EC90浓度下根据氧代震颤素刺激来测量拮抗剂效能。首先，将细胞与化合物稀释缓冲液一起培育20分钟，然后添加激动剂，此是通过FLIPR来实施。根据下文FLIPR测量和数据归纳部分中所详述的方法，结合公式ECF＝((F/100-F)^1/H)*EC50来获得氧代震颤素的EC90值。在刺激板中制备3x ECF浓度的氧代震颤素，从而将EC90浓度的氧代震颤素添加至拮抗剂抑制分析板的各孔中。 
用于FLIPR的参数是：0.4秒的暴露时间长度、0.5瓦特的激光强度、488nm的激发波长和550nm的发射波长。在添加激动剂之前，通过经10秒测量荧光变化来确定基线。在激动剂刺激之后，在1.5分钟内FLIPR每0.5-1秒连续测量荧光变化以捕获最大荧光变化。 
荧光变化表示为各孔的最大荧光减去基线荧光。通过非线性回归用格拉夫派得普锐斯(格拉夫派得软件公司，圣地亚哥，CA)使用S形剂量-反应的内建模型根据药物浓度的对数来分析原始数据。根据程-普鲁萨福方程(程和普鲁萨福，1973)通过普锐斯来测定拮抗剂Ki值，其中使用氧代震颤素EC50值作为KD并使用氧代震颤素EC90作为配体浓度。 
在此分析中，较低Ki值表示测试化合物对所测试受体具有较高功能性活性。预期本发明实例性化合物在稳定表达hM3受体的CHO细胞中阻断激动剂介导钙释放的Ki值小于约100nM。 
                             分析3
                        大鼠艾因托芬分析 
使用此活体内分析来评价表现蕈毒碱受体拮抗活性的测试化合物的支气管保护效应。 
将所有测试化合物均稀释于无菌水中并通过吸入途径(IH)投用。使大鼠(斯普拉-道来氏(Sprague-Dawley)，雄性，250-350g)暴露于自LC星式(Star)雾化器组产生并通过气体混合物(5％CO2/95％大气)喷出的气溶胶中。经10分钟时间段在能够容纳6只动物的扇形投药室中雾化各测试化合物溶液。在吸入化合物后的预定时间点实施艾因托芬分析。 
在开始实施肺评估前30分钟，用仲丁硫巴比妥(inactin)(仲丁硫巴比妥钠(thiobutabarbital)，120mg/kg IP)来麻醉动物。将填充有盐水的聚乙烯导管(PE-50)插入颈静脉中并使用其来输注支气管收缩性碘甲胆碱(MCh)。随后剖开气管并插入14G针头以供在肺评估期间给大鼠换气。在手术完成后，使用活塞式呼吸器给大鼠换气，将所述活塞呼吸器设置为每搏输出量为1ml/100g体重但不超过2.5ml体积，并且速率为90搏/分钟。 
测量每次呼吸时产生的压力变化。经至少2.5分钟收集基线值，随后以非累积方式使用2倍递增的MCh(5、10、20、40和80μg/ml)激发大鼠。经2.5分钟以2mL/kg/min的速率用注射泵输注MCh。在研究完成后将动物无痛致死。 
将所治疗动物的换气压力(cm H2O)变化表示为相对于对照动物对MCh反应的抑制％。在此分析中，较高抑制％值表示测试化合物具有支气管保护效应。预期在此分析中以100μg/ml剂量测试的本发明实例性化合物表现大于35％的抑制，预期某些化合物表现大于70％的抑制，并且预期某些化合物表现大于90％的抑制。例如，实例1和实例2的化合物在此分析中表现大于35％的抑制。 
                   1.5hr ID50测定 
在大鼠艾因托芬分析中于投用后1.5hr对标准物蕈碱拮抗剂实施评估。经测定，所测试5种标准物的效能大小顺序(ID50s)为：异丙托铵(4.4μg/ml)＞噻托溴铵(6μg/ml)＞去甲基噻托溴铵(12μg/ml)＞格隆溴铵(15μg/ml)＞LAS-34237(24μg/ml)。在投用后1.5hr以类似方式测定测试化合物的效能。 
                       6hr和24hr ID50测定 
在大鼠艾因托芬分析中也在投用后24hr和/或6hr对标准物噻托溴铵和异丙托铵实施评估。在投用后6hr异丙托铵(10和30μg/ml)的效能是其投用后1.5hr的约1/3。在此时间点(6hr)所观察到的活性降低与临床上其作用持续时间相对较短一致。噻托溴铵表现为较慢发挥效应，其在投用后6hr达到支气管保护的峰值。其在6hr和24hr的效能值之间无显著差异，并且皆为其1.5hr效能的约2倍。以类似方式测定测试化合物的作用发挥情况以及6hr和24hr的效能值。 
                         分析4
                      大鼠止涎分析 
如分析3中所述对大鼠(斯普拉-道来氏，雄性，250-350g)进行投药，麻醉和插入导管。在预定时间点和手术后，将动物背侧朝下放置，使其头部向下倾斜20°。将预先称重的纱布垫插入动物口腔中并投与蕈毒碱激动剂毛果芸香碱(PILO)(3 mg/kg，静脉内)。通过测定投与PILO之前和之后纱布垫的重量以比重测定方式来测量投与PILO后10分钟期间所产生的唾液。止涎效应表示为相对于对照动物对唾液分泌的抑制％。 
                  1hr、6hr和24hr ID50测定 
实施大鼠止涎分析以评价全身暴露量并计算测试化合物的肺选择性指数(LSI)。在此模型中与投用后1hr、6hr和24hr对标准物噻托溴铵实施评估。已发现，在投用后6hr噻托溴铵抑制毛果芸香碱诱导唾液分泌的效能最强。此发现与在艾因托芬分析中观察到的峰值效应一致。 
此模型是瑞车德(Rechter)，“通过拮抗毛果芸香碱诱导的唾液分泌来评估小鼠中的抗胆碱能药物效应(Estimation of anticholinergic drug effects in mice by antagonismagainst pilocarpine-induced salivation)”，药理学与毒理学杂志(Acta Pharmacol Toxicol)24：243-254(1996)中所述程序的修改形式。计算在各预处理时间媒剂处理动物中的平均唾液重量，并使用其来计算在对应预处理时间每种剂量对唾液分泌的抑制％。 
预期在此分析中测试的本发明实例性化合物表现小于100μg/ml(在第24小时测量)的ID50值，其中预期某些化合物表现小于30μg/ml的ID50值，某些化合物表现小于20μg/ml的ID50值，并且某些表现小于15μg/ml的ID50值。 
使用止涎ID50值与支气管保护ED50值的比来计算测试化合物的表观肺选择性指数。通常，优选化合物的表观肺选择性指数大于约5。 
虽然已参考本发明的具体方面或实施例来描述本发明，但所属领域的技术人员应理解，在不偏离本发明的真实精神和范围的情况下可进行各种改变或可取代等效内容。此外，根据适用专利法和条例所允许的程度，本文中所引用的所有出版物、专利和专利申请案都是全文以引用方式并入本文中，其并入程度如同各文件均单独地以引用方式并入本文中一般。 

Claims (38)

1.一种具有式I的呈盐或两性离子形式的化合物：
Figure FSB00000844229300011
其中：
R1选自-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-3亚烷基-SCH3、-C3-9环烷基和噻吩基；R2为苯基或噻吩基；R3选自H和-C0-1亚烷基-OH；或当R1为-C3-9环烷基时，R3可与所述-C3-9环烷基上的碳原子形成双键；或-CR1R2一起形成具有下式的基团：
Figure FSB00000844229300012
a为0；
R5为-C1-5烷基；
R6选自-C1-3烷基、-C1-2亚烷基C3-7环烷基、-C0-4亚烷基-OH、-C1-2亚烷基-C(O)O-C1-4烷基和-C1-2亚烷基-C(O)NR6aR6b；其中R6a和R6b独立地选自H和-C1-4烷基-；
Z选自键、-O-和C(O)-；
Q为苯基或选自如下的杂芳基：噻吩基、吡咯基、吡唑基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、吲哚基和四唑基；
其中R1中的所述-C3-9环烷基和R2中的所述苯基任选地经1至5个独立选自以下的R基团取代：-C1-4烷基、-C2-4烯基、-C2-4炔基、-C3-6环烷基、氰基、卤基、-ORa、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra和-NRbRc；其中Ra各自独立地选自H、-C1-4烷基、-C2-4烯基、-C2-4炔基和-C3-6环烷基；并且Rb和Rc各自独立地选自H、-C1-4烷基、-C2-4烯基、-C2-4炔基和-C3-6环烷基；其中Q中的所述苯基任选地经1至5个独立选自以下的RQ基团取代：卤基、-C1-4烷基、-C0-4亚烷基-OH、氰基、-C0-2亚烷基-COOH、-C(O)O-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-S-C1-4烷基、-NH-C(O)-C1-4烷基、-N-二-C1-4烷基和-N+(O)O；并且-(CH2)1-4-中的-CH2-基团各自任选地经1或2个独立选自以下的取代基取代：-C1-2烷基、-OH、氟和苯基；和其医药上可接受的盐；其中
R中的烷基、烯基、炔基和环烷基各自任选地经1至5个氟原子取代；
R3中的亚烷基任选地经1至5个氟原子取代；
R5中的烷基任选地经1至5个氟原子取代；
R6中的烷基、亚烷基和环烷基各自任选地经1至5个氟原子取代；
RQ中的烷基和亚烷基各自任选地经1至5个氟原子取代。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1选自-CH2CH(CH3)2、-CH2CH＝CH2、环丙基、环戊基、和噻吩。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R2为苯基或噻吩。
4.如权利要求3所述的化合物，其中苯基未经取代。
5.如权利要求3所述的化合物，其中苯基经1个选自以下的R基团取代：-C1-4烷基、卤基和-ORa，其中Ra为H或-C1-4烷基。
6.如权利要求1所述的化合物，其中R3选自H和-OH。
7.如权利要求2所述的化合物，其中R1为环戊基并且R3与所述环戊基上的碳原子形成双键。
8.如权利要求1所述的化合物，其中所述含氮环为：
Figure FSB00000844229300021
9.如权利要求1所述的化合物，其中R6为-C1-3烷基。
10.如权利要求1所述的化合物，其中Q为苯基。
11.如权利要求10所述的化合物，其中Q未经取代。
12.如权利要求10所述的化合物，其中RQ各自独立地选自卤基、-C1-4烷基、-C0-4亚烷基-OH、氰基、-C0-2亚烷基-COOH、-C(O)O-C1-4烷基、-O-C1-4烷基和-N+(O)O。
13.如权利要求12所述的化合物，其中Q经一个选自以下的RQ基团取代：卤基、-C1-4烷基、-C0-4亚烷基-OH、氰基、-C0-2亚烷基-COOH、-O-C1-4烷基和-N+(O)O。
14.如权利要求12所述的化合物，其中Q经两个独立选自以下的RQ基团取代：卤基、-C1-4烷基、-C0-4亚烷基-OH、-C(O)O-C1-4烷基和-O-C1-4烷基。
15.如权利要求1所述的化合物，其中所述连接基团-(CH2)0-1-N(R5R6)-(CH2)1-4-Z-选自：-N(CH3)2-CH2-、-N(CH3)2-(CH2)2-、-N(CH3)2-(CH2)3-、-N(CH3)2-(CH2)4-、-N(CH3)2-CH2-CH(苯基)-、-N(CH3)2-CH2-CH(OH)-、-N(CH3)2-CH2-C(O)-、-N(CH3)2-(CH2)2-O-、-N(CH3)2-(CH2)3-O-、-N(CH3)2-(CH2)4-O-、-CH2-N(CH3)2-CH2-、-CH2-N(CH3)2-(CH2)2-、-CH2-N(CH3)2-(CH2)3-、-N(CH3)(CH2CH3)-(CH2)2-、-N(CH3)[(CH2)2CH3]-(CH2)2-、-N(CH3)(CH2-环丙基)-(CH2)2-、-N(CH3)-(CH2CH2OH)-(CH2)2-、-N(CH3)[CH2C(O)OCH3]-(CH2)2-和-N(CH3)-[CH2C(O)NH2]-(CH2)2-。
16.如权利要求1所述的化合物，其具有式II：
Figure FSB00000844229300031
其中X-为医药上可接受的酸的阴离子。
17.如权利要求16所述的化合物，其中X选自乙酸根、苯磺酸根、苯甲酸根、溴离子、丁酸根、氯离子、对氯苯甲酸根、柠檬酸根、二苯乙酸根、甲酸根、氟离子、邻羟基苯甲酸根、对羟基苯甲酸根、1-羟基萘-2-甲酸根、3-羟基萘-2-甲酸根、碘离子、乳酸根、苹果酸根、马来酸根、甲磺酸根、硝酸根、磷酸根、丙酸根、琥珀酸根、硫酸根、酒石酸根、三氟乙酸根和三苯乙酸根。
18.如权利要求17所述的化合物，其中X选自溴离子、碘离子和三氟乙酸根。
19.如权利要求16所述的化合物，其中R2中的所述苯基任选地经1至2个独立选自以下的R基团取代：-C1-4烷基、卤基和-ORa；其中Ra各自独立地选自H和-C1-4烷基；Q中的所述苯基任选地经1至2个独立选自以下的RQ基团取代：卤基、-C1-4烷基、-C0-4亚烷基-OH、氰基、-C0-2亚烷基-COOH、-C(O)O-C1-4烷基、-O-C1-4烷基和-N+(O)O；RQ中的烷基各自任选地经1至5个氟原子取代；并且-(CH2)1-4-中的一个-CH2-基团任选地经选自-OH和苯基的基团取代。
20.如权利要求19所述的化合物，其中当R2为苯基并且R3为-OH时，R1选自-CH2CH(CH3)2、-CH2CH＝CH2、环丙基和环戊基；或当R2为苯基并且R3为H时R1为环丙基；或当R2为苯基并且R3与所述环戊基上的碳原子形成双键时R1为环戊基；或当R2为噻吩基并且R3为-OH时R1为环戊基或噻吩基；或-CR1R2一起形成具有下式的基团：
Figure FSB00000844229300032
并且所述连接基团-(CH2)0-1-N(R5R6)-(CH2)1-4-Z-选自：-N(CH3)2-(CH2)2-、-N(CH3)(CH2CH3)-(CH2)2-和-N(CH3)2-CH2-C(O)-；Q选自苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基和苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基；其中R2中的所述苯基任选地经1至2个独立选自以下的R基团取代：-CH3、氟、-OH和-OCH3；Q中的所述苯基任选地经1至2个独立选自以下的RQ基团取代：氟、溴、-CH3和-OH。
21.如权利要求16所述的化合物，其具有式IIa：
Figure FSB00000844229300041
22.如权利要求21所述的化合物，其中R1选自-CH2CH(CH3)2、-CH2CH＝CH2、-C≡CH、-(CH2)2SCH3、环丙基、环戊基和噻吩基；R2选自苯基和噻吩基；R3选自H和-C0-1亚烷基-OH；或当R1为环戊基时，R3可与所述环戊基上的碳原子形成双键；或-CR1R2一起形成具有下式的基团：
R5为-CH3；R6选自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH2-环丙基、-(CH2)2OH、-CH2-C(O)OCH3和-CH2-C(O)NH2；Q选自苯基、1H-吲哚-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、吡咯-1-基、1H-四唑-5-基和哌啶-4-基；其中R2中的所述苯基任选地经1至2个独立选自以下的R基团取代：-CH3、氟、-OH和-OCH3；Q中的所述苯基任选地经1至2个独立选自以下的RQ基团取代：氟、氯、溴、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-OH、-(CH2)2-OH、氰基、-COOH、-CH2COOH、C(O)OCH3、-OCH3、-OCHF2和-N+(O)O；并且-(CH2)1-4-中的一个-CH2-基团任选地经1或2个选自-OH和苯基的取代基取代。
23.如权利要求16所述的化合物，其具有式IIb：
Figure FSB00000844229300043
24.如权利要求23所述的化合物，其中R1选自-CH2CH(CH3)2、-CH2CH＝CH2、-C≡CH、-(CH2)2SCH3、环丙基和环戊基；R5为-CH3；R6选自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH2-环丙基、-(CH2)2OH、-CH2-C(O)OCH3和-CH2-C(O)NH2；Q选自苯基、1H-吲哚-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、吡咯-1-基、1H-四唑-5-基和哌啶-4-基；其中R独立地选自-CH3、氟、-OH和-OCH3；Q中的所述苯基任选地经1至2个独立选自以下的RQ基团取代：氟、氯、溴、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-OH、-(CH2)2-OH、氰基、-COOH、-CH2COOH、C(O)OCH3、-OCH3、-OCHF2和-N+(O)O；并且-(CH2)1-4-中的一个-CH2-基团任选地经1个选自-C1-2烷基、-OH和苯基的取代基取代。
25.如权利要求16所述的化合物，其具有式IIc：
Figure FSB00000844229300051
26.如权利要求25所述的化合物，其中R1选自-CH2CH(CH3)2、-CH2CH＝CH2、-C≡CH、-(CH2)2SCH3、环丙基和环戊基；R5为-CH3；R6选自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH2-环丙基、-(CH2)2OH、-CH2-C(O)OCH3和-CH2-C(O)NH2；其中R独立地选自-CH3、氟、-OH和-OCH3；RQ独立地选自氟、氯、溴、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-OH、-(CH2)2-OH、氰基、-COOH、-CH2COOH、C(O)OCH3、-OCH3、-OCHF2和-N+(O)O；并且-(CH2)1-4-中的一个-CH2-基团任选地经1个选自-C1-2烷基、-OH和苯基的取代基取代。
27.如权利要求16所述的化合物，其具有式IId：
Figure FSB00000844229300052
28.如权利要求27所述的化合物，其中R3为-OH；Z为键；并且RQ独立地选自氟和-OH。
29.如权利要求16所述的化合物，其具有式IIe：
Figure FSB00000844229300053
30.如权利要求29所述的化合物，其中R3为-OH；Z为键；Q为苯基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基；并且Q中的所述苯基任选地经1个选自氟和-CH3的RQ基团取代。
31.如权利要求16所述的化合物，其具有式IIf：
Figure FSB00000844229300061
32.如权利要求31所述的化合物，其中R3为H；Z为键；Q为苯基、噻吩-2-基或噻吩-3-基；并且Q中的所述苯基任选地经1个选自氟和-OH的RQ基团取代。
33.一种医药组合物，其包含如权利要求1所述的化合物和医药上可接受的载剂。
34.如权利要求33所述的组合物，其中所述化合物呈微粉化形式。
35.如权利要求33所述的组合物，其另外包含选自以下的第二治疗剂：β2肾上腺素能受体激动剂、类固醇消炎药、磷酸二酯酶-4抑制剂、和其组合。
36.如权利要求33所述的组合物，其另外包含β2肾上腺素能受体激动剂和类固醇消炎药。
37.一种制备如权利要求1所述的化合物的方法，其包含：
(a)使式1化合物与式2化合物反应：
Figure FSB00000844229300062
或使式1’化合物与式2’化合物反应：
Figure FSB00000844229300063
其中L1代表离去基团；从而产生式3化合物：
Figure FSB00000844229300064
并且使所述式3化合物与含有R6基团的有机基质反应；或
(b)使式4化合物：
Figure FSB00000844229300071
与式2化合物反应；或
(c)使式4化合物与式5化合物反应：
Figure FSB00000844229300072
其中L2代表离去基团并且A如下文中所定义；从而产生式6化合物：
并且使所述式6化合物与式7化合物反应：
B-Q                              (7)
其中Z、A和B如下表中所定义，并且L3代表离去基团：
  Z   A   B   键   -CH3   L3-   -O-   -L3   HO-
以及回收呈盐或两性离子形式的产物。
38.一种如权利要求1所述的化合物的用途，其用于制造供治疗慢性阻塞性肺病或哮喘的药物。
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