CN100569760C - 具有β2肾上腺素能受体激动剂和毒蕈碱性受体拮抗剂活性的化合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及式I的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体：(见右式)其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R^7a、R^7b，W、G¹、G²，a，b，c，d和m如说明书中所定义，本发明还涉及包含该化合物的药物组合物；使用该化合物的方法；以及用于制备该化合物的方法和中间体。

Description

具有β2肾上腺素能受体激动剂和毒蕈碱性受体拮抗剂活性的化合物

发明背景

发明领域

本发明涉及新的具有β₂肾上腺素能受体激动剂和毒蕈碱性受体拮抗剂活性的化合物。本发明还涉及包含该化合物的药物组合物、用于制备该化合物的方法和中间体以及使用该化合物治疗肺病的方法。

技术状态

通常用支气管扩张剂治疗肺病，例如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)。广泛应用的一类支气管扩张剂由β₂肾上腺素能受体(肾上腺素受体)激动剂，例如沙丁胺醇、福莫特罗和沙美特罗组成。这些化合物通常通过吸入给药。另一类支气管扩张剂由毒蕈碱性受体拮抗剂(抗胆碱能化合物)，例如异丙阿托品和泰乌托品(tiotropium)组成。这些化合物通常也通过吸入给药。

用于治疗肺病的包含β₂肾上腺素能受体激动剂和毒蕈碱性受体拮抗剂两者的药物组合物在本领域中也是已知的。例如，美国专利No.6433027公开了包含毒蕈碱性受体拮抗剂例如噻托溴铵以及β₂肾上腺素能受体激动剂例如富马酸福莫特罗的药物组合物。

虽然含有β₂肾上腺素能受体激动剂和毒蕈碱性受体拮抗剂的组合物是已知的，但是提供在相同分子中具有β₂肾上腺素能受体激动剂和毒蕈碱性受体拮抗剂两种活性的化合物是极为合乎需要的。因为这类双功能化合物能够通过两种独立的作用模式提供支气管扩张，同时具有单一的分子药物动力学，所以预期具有β₂肾上腺素能受体激动剂和毒蕈碱性受体拮抗剂活性的化合物特别适用作治疗剂。

发明概述

本发明提供了新的化合物，该化合物被发现既具有β₂肾上腺素能受体激动剂，又具有毒蕈碱性受体拮抗剂活性。预期这样的化合物适用作用于治疗肺病的治疗剂。还发现本发明的某些化合物对多巴胺D₂受体具有亲和性。

因此，在其组成方面之一，本发明涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体：

其中

G¹和G²中的一个代表NH，另一个代表S、NH、O或CH₂；

W代表O或NW^a；其中W^a是氢或(1-4C)烷基；

每个R¹独立地选自(1-4C)烷基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(3-6C)环烷基、氰基、卤素、-OR^1a、-C(O)OR^1b、-SR^1c、-S(O)R^1d、-S(O)₂R^1e和-NR^1fR^1g；其中R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R^1e、R^1f和R^1g中的每一个独立地是氢、(1-4C)烷基或苯基-(1-4C)烷基；

每个R²独立地选自(1-4C)烷基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(3-6C)环烷基、氰基、卤素、-OR^2a、-C(O)OR^2b、-SR^2c、-S(O)R^2d、-S(O)₂R^2e和-NR^2fR^2g；其中R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^2e、R^2f和R^2g中的每一个独立地是氢、(1-4C)烷基或苯基-(1-4C)烷基；

每个R³独立地选自(1-4C)烷基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(3-6C)环烷基、氰基、卤素、-OR^3a、-C(O)OR^3b、-SR^3c、-S(O)R^3d、-S(O)₂R^3e和-NR^3fR^3g；或两个R³基团结合形成(1-3C)亚烷基、(2-3C)亚烯基或环氧乙烷-2，3-二基；其中R^3a、R^3b、R^3c、R^3d、R^3e、R^3f和R^3g中的每一个独立地是氢或(1-4C)烷基；

R⁴代表二价烃基含有4至28个碳原子并且任选含有独立地选自卤素、氧、氮和硫的1至10个杂原子，条件是与R⁴连接的两个氮原子之间的的最短链上的连续原子的数目在4至16的范围内；

R⁵代表氢或(1-4C)烷基；

R⁶代表氢或羟基；

每个R^7a和R^7b独立地选自氢、(1-4C)烷基、羟基和氟；

a是0或1至3的整数；

b是0或1至3的整数；

c是0或1至4的整数；

d是0或1至5的整数；并且

m是0或1至3的整数。

在式I的化合物中，特别感兴趣的化合物是对M₃毒蕈碱性受体的抑制常数(K_i)小于约100nM并且对β₂肾上腺素能受体的激动的半数最大有效浓度EC₅₀小于约100nM的那些化合物。尤其是，特别感兴趣的化合物是其中对M₃毒蕈碱性受体的抑制常数(K_i)与对β₂肾上腺素能受体的激动的EC₅₀的比值为约30∶1至约1∶30的那些化合物。

在其组成方面的另一方面，本发明涉及式Ia的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体：

其中

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、G¹、G²、W、a、b和c如本申请中所定义(包括任意特定或优选的实施方案)。

在其组成方面的另一方面，本发明涉及式Ib的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体：

其中

R¹、R²、R³、R⁴、W、a、b和c如本申请中所定义(包括任意特定或优选的实施方案)。

在其组成方面的还另一方面，本发明涉及式Ic的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体：

其中

R¹、R²、R³、R⁴、W、a、b和c如本申请中所定义(包括任意特定或优选的实施方案)。

在其组成方面的还另一方面，本发明涉及式Id的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体：

其中

R⁴如本申请中所定义(包括任意特定或优选的实施方案)。

在其组成方面的另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含药学上可接受的载体和治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体。该药物组合物可任选含有其它治疗剂。

因此，在一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含药学上可接受的载体和治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体；以及治疗有效量的甾体抗炎剂，例如皮质类固醇或其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体。

在另一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含药学上可接受的载体和治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体；以及治疗有效量的磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体。

本发明的化合物既具有β₂肾上腺素能受体激动剂活性，又具有毒蕈碱性受体拮抗剂活性。因此，预期本发明的化合物适用于治疗肺病，例如哮喘和慢性阻塞性肺病。

因此，在其方法方面的一方面，本发明涉及治疗肺病的方法，该方法包括对有治疗需要的患者给予治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体。

另外，在其方法方面的另一方面，本发明涉及在患者中产生支气管扩张的方法，该方法包括对患者给予产生支气管扩张量的本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体。

本发明还涉及治疗慢性阻塞性肺病或哮喘的方法，该方法包括对有治疗需要的患者给予治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体。

本发明还涉及适用于制备式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体的方法和新的中间体。因此，在其方法方面的另一方面，本发明涉及制备式I化合物的方法，该方法包括：

(a)使式1的化合物或其盐，与式2化合物反应；

(b)使式3化合物或其盐，与式4化合物反应；

(c)将式5化合物与式6化合物偶联；

(d)对于其中R⁵代表氢原子的式I化合物，在还原剂存在下，使式3化合物与式7a或7b化合物或其水合物反应；

(e)在还原剂存在下，使式1化合物与式8化合物或其水合物反应；

(f)使式9化合物与式10化合物反应；或者

(g)在还原剂存在下，使式11化合物或其水合物与式10化合物反应；

然后除去任意保护基团形成式I的化合物；其中式1-11的化合物如本申请中所定义。

在一个实施方案中，上述方法还包括形成式I化合物的药学上可接受的盐的步骤。在其它的实施方案中，本发明涉及本申请中描述的其它方法；并涉及由本申请中描述的任意方法制备的产物。

本发明还涉及在治疗中使用或作为药物的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体。

另外，本发明涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体在制备药物中的用途；尤其是在制备用于治疗肺病的药物中的用途。

发明详述

在它的组成方面之一，本发明涉及新的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体。这些化合物可包含一个或多个手性中心，因此除非另外指出，当这类手性中心存在时，本发明涉及外消旋混合物；纯立体异构体(即对映异构体或非对映异构体)；富含立体异构体的混合物等。除非另外指出，当本文展示或命名特定立体异构体时，本领域技术人员将理解少量的其它立体异构体可以存在于本发明的组合物中，条件是组合物作为整体的有用性不被这类其它异构体的存在而被消除。

尤其是，其中R⁶代表羟基的式I化合物在下式符号^＊所示的碳原子含有手性中心：

在本发明的一个实施方案中，由符号^＊指定的碳原子具有(R)构型。在这一实施方案中，优选式I化合物在符号^＊指定的碳原子具有(R)构型或者富集呈在这一碳原子具有(R)构型的立体异构体形式。在本发明的另一实施方案中，符号^＊指定的碳原子具有(S)构型。在这一实施方案中，优选式I化合物在符号^＊指定的碳原子具有(S)构型或者富集呈在这一碳原子具有(S)构型的立体异构体形式。在一些情况下，为了优化本发明化合物的β₂肾上腺素能激动剂活性，优选符号^＊指定的碳原子具有(R)构型。

本发明的化合物也包含多个碱性基团(例如氨基基团)，因此这类化合物可以游离碱形式或以各种盐形式存在。所有这类盐形式都包括在本发明范围内。此外，本发明化合物的溶剂化物或其盐包括在本发明的范围内。

此外，除非另外指出，当可适用时，本发明化合物的所有顺-反或E/Z异构体(几何异构体)、互变异构形式和拓扑异构形式包括在本发明的范围内。

本文采用的用以命名本发明化合物及其中间体的命名法一般是利用商业上可购得的AutoNom软件(MDL、San Leandro，California)派生的。通常，其中W是O的式I化合物被命名为联苯-2-基氨基甲酸的酯衍生物；并且其中W是NW^a的式I化合物被命名作为脲衍生物。

代表性实施方案

下述取代基和值是为了提供本发明各方面和实施方案的有代表性的例子。这些有代表性的值是为了进一步定义和说明这些方面和实施方案，并不是为了排除其它实施方案或限制本发明的范围。在这一方面，除非具体指出，优选特定值或取代基的表述不是为了以任何方式从本发明排除其它值或取代基。

在式I化合物的特定实施方案中，a和b独立地是0、1或2；包括0或1。在一个实施方案中，a和b都是0。

当存在时，R¹每一个可以在与其相连的苯环的2、3、4、5或6-位。在一个实施方案中，R¹每一个独立地选自(1-4C)烷基、卤素、-OR^1a和-NR^1fR^1g；例如甲基、氟、氯、溴、羟基、甲氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基等。R¹的特定值是氟或氯。

当存在时，R²每一个可以在与其相连的亚苯基环的3、4、5或6-位(与氮原子连接的在亚苯环上的碳原子是位置1)。在一个实施方案中，R²每一个独立地选自(1-4C)烷基、卤素、-OR^2a和-NR^2fR^2g；例如甲基、氟、氯、溴、羟基、甲氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基等。R²的特定值是氟或氯。

R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R^1e、R^1f和R^1g和R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^2e、R^2f和R^2g每一个当分别在R¹和R²中使用时，独立地是氢、(1-4C)烷基或苯基-(1-4C)烷基；例如氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基和苄基。在一个实施方案中，这些基团独立地是氢或(1-3C)烷基。在另一实施方案中，这些基团独立地是氢、甲基或乙基。

在本发明的一个实施方案中，W是O。在另一个实施方案中，W是NW^a。

总的来说，已经发现其中W代表O的化合物对于毒蕈碱性受体和β₂肾上腺素能受体显示尤其高的亲和性。因此，在本发明的特定实施方案中，W优选代表O。

当W是NW^a时，W^a是氢或(1-4C)烷基；例如氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。在一个实施方案中，W^a是氢或(1-3C)烷基。在另一个实施方案中，W^a是氢、甲基或乙基；例如氢或甲基。在另一个实施方案中，W^a是氢且NW^a是NH。

当b是0并且m是2时(这样W与哌啶环连接)，感兴趣的特别实施方案是其中W在相对于哌啶环的氮原子的4-位置与哌啶环连接的化合物。

在式I化合物的特定实施方案中，c是0、1或2；包括0或1。在一个实施方案中，c是0。

在式I化合物的特别实施方案中，d是0、1或2；包括0或1。在一个实施方案中，d是0。在另一个实施方案中，d是1。

在一个实施方案中，R^7a和R^7b独立地选自氢、甲基或乙基。R^7a和R^7b的特殊的值是氢。

在式I化合物的特殊实施方案中，m是0、1或2；包括1或2。在一个实施方案中，m是2。当m是1时，所得到的环是吡咯烷环；并且当m是2时，所得到的环是哌啶环。

在式I化合物的特殊实施方案中，c是0、1或2；包括0或1。在一个实施方案中，c是0。

在特殊实施方案中，每个R³独立地选自(1-4C)烷基；例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。在另一方面，每个R³独立地是甲基或乙基。

当m是2时，在一个实施方案中，每个R³在哌啶环的3、4或5-位(其中哌啶环的氮原子是1位)。在另一个实施方案中，R³在哌啶环的4-位。在还另一个实施方案中，每个R³在哌啶环的2-位或6-位。

在另一个实施方案中，R³在哌啶环的1-位，即在哌啶环的氮原子上，因此形成季铵盐。在这一实施方案的一个特定方面，每个R³独立地选自(1-4C)烷基；例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。在另一方面，每个R³独立地是甲基或乙基。

在还另一个实施方案中，两个R³基团结合以形成(1-3C)亚烷基或(2-3C)亚烯基基团。例如，在哌啶环上2和6-位的两个R³基团能够结合以形成亚乙基桥(即哌啶环和R³基团形成8-氮杂双环[3.2.1]辛烷环)；或者在哌啶环上1和4-位的两个R³基团能够结合以形成亚乙基桥(即哌啶环和R³基团形成1-氮杂双环[2.2.2]辛烷环)；或在哌啶环上的2和6-位的两个R³基团可以结合形成亚乙烯基桥(即，哌啶环和R³基团形成8-氮杂双环[3.2.1]-辛-6-烯环)。在这一实施方案中，也可以存在如本文所定义的其它R³基团。

在还另一个实施方案中，两个R³基团结合以形成环氧乙烷-2，3-二基基团。例如，在哌啶环上2和6-位的两个R³基团能够结合以形成3-氧杂三环[3.3.1.0^2，4]壬烷环)。在这一实施方案中，也可以存在如本文所定义的其它R³基团。

R^3a、R^3b、R^3c、R^3d、R^3e、R^3f和R^3g每一个当在R³中使用时独立地是氢或(1-4C)烷基；例如氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。在一个实施方案中，这些基团独立地是氢或(1-3C)烷基。在另一个实施方案中，这些基团独立地是氢、甲基或乙基。

在式I化合物的一个实施方案中，R⁵是氢或(1-4C)烷基；例如氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。在另一个实施方案中，每个R⁵独立地是氢、甲基或乙基。在特定实施方案中，R⁵是氢。

在本发明的一个实施方案中，R⁶是氢。在另一个实施方案中，R⁶是羟基。

在单独的实施方案中、G¹和G²选自：

G¹是NH和G²是S；

G¹是NH和G²是NH；

G¹是NH和G²是O；

G¹是NH和G²是CH₂；

G¹是S和G²是NH；

G¹是O和G²是NH；并且

G¹是CH₂和G²是NH。

本发明的二价烃基，R⁴，含有4至28个碳原子并且任选含有1至10个独立地选自卤素、氧、氮和硫的杂原子，条件是与R⁴连接的两个氮原子之间的最短链上的邻接原子的数目为4至16。在一个实施方案中，该基团含有4至24个碳原子，包括6至20个碳原子，例如8至18个碳原子；并且任选含有1至8个杂原子，包括1至6个杂原子。

二价烃基可以含有原子的任意排列，包括亚烷基、亚环烷基、亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基或它们的组合。所述烃基可以被一个或多个杂原子或杂原子的组合和C碳原子中断形成不同的官能团，例如醚、硫醚、胺、酰胺、酯、氨基甲酸酯、脲、砜、亚砜、氨磺酰等。

当测定与二价烃基连接的两个氮原子之间最短链上邻接原子的数目时，从二价烃基中的第一个原子，即与式I中的氮杂环烷基基团(即当m是2时，为哌啶基团)的氮原子相邻的原子开始，到二价烃基中的最后一个原子，即与式I中的-NHCH(R⁵)-基团的氮原子相邻的原子结束，连续地计数链上的每个邻接原子。当两个或更多个链是可能时，使用最短链测定邻接原子的数目。如下所示，例如，当所述二价烃基是-(CH₂)₂-NHC(O)-CH₂-(苯-1，4-亚基)-CH₂-时，如下所示在最短的链上有10个邻接的原子：

在本发明的特殊方面，本发明化合物的二价烃基(例如，式I中的R⁴)是下式的二价基团：

-(R^4a)_d-(A¹)_e-(R^4b)_f-Q-(R^4c)_g-(A²)_h-(R^4d)_i-

其中

d、e、f、g、h和i各自独立地选自0和1；

R^4a、R^4b、R^4c和R^4d各自独立地选自(1-10C)亚烷基、(2-10C)亚烯基和(2-10C)亚炔基，其中每个亚烷基、亚烯基或亚炔基未被取代或被1至5个取代基取代，该取代基独立地选自(1-4C)烷基、氟、羟基、苯基和苯基-(1-4C)烷基；

A¹和A²各自独立地选自(3-7C)亚环烷基、(6-10C)亚芳基、-O-(6-10C)亚芳基、(6-10C)亚芳基-O-、(2-9C)亚杂芳基、-O-(2-9C)亚杂芳基、(2-9C)亚杂芳基-O-和(3-6C)亚杂环基，其中每个亚环烷基未被取代或被1至4个取代基取代，该取代基独立地选自(1-4C)烷基，并且每个亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基未被取代或被1至4个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、-S-(1-4C)烷基、-S(O)-(1-4C)烷基、-S(O)₂-(1-4C)烷基、-C(O)O(1-4C)烷基、羧基、氰基、羟基、硝基、三氟甲基和三氟甲氧基；

Q选自键、-O-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-N(Q^a)C(O)-、-C(O)N(Q^b)-、-N(Q^c)S(O)₂-、-S(O)₂N(Q^d)-、-N(Q^e)C(O)N(Q^f)-、-N(Q^g)S(O)₂N(Q^h)-、-OC(O)N(Qⁱ)-、-N(Q^j)C(O)O-和-N(Q^k)；

Q^a、Q^b、Q^c、Q^d、Q^e、Q^f、Q^g、Q^h、Qⁱ、Q^j和Q^k各自独立地选自氢和(1-6C)烷基，A³和(1-4C)亚烷基-A⁴，其中烷基基团是未取代的或被独立地选自氟、羟基和(1-4C)烷氧基的1到3个取代基取代；或与它们连接的氮原子和基团R^4b或R^4c一起形成4-6元的亚氮杂环烷基基团；

A³和A⁴各自独立地选自(3-6C)环烷基、(6-10C)芳基、(2-9C)杂芳基和(3-6C)杂环基，其中每个环烷基未被取代或被1至4个取代基取代，该取代基独立地选自(1-4C)烷基并且每个芳基、杂芳基或杂环基未被取代或被1至4个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基。

在这种实施方案中，选择各组分R^4a，A¹、R^4b、Q、R^4c，A²和R^4d的值，使得与二价烃基连接的两个氮原子之间的最短链上的邻接原子的数目在4至16的范围内，(具体地为，4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16)；包括8、9、10、11、12、13或14；例如8、9、10或11；或者9或10。在选择每个变量的值时，本领域的技术人员将理解应这样选择所述的值，使得形成化学稳定的基团。

在一个实施方案中，R^4a选自(1-10C)亚烷基、(2-10C)亚烯基和(2-10C)亚炔基，其中亚烷基未被取代或或被1或2个独立地选自(1-4C)烷基、羟基和苯基的取代基取代。R^4a的特殊值的代表性实例是-(CH₂)₂-、-(CH₂)₃-、-(CH₂)₄-，-(CH₂)₅-、-(CH₂)₆-、-(CH₂)₇-、-(CH₂)₈-、-(CH₂)₉-、-(CH₂)₁₀-、-(CH₂)CH(CH₃)-、-(CH₂)C(CH₃)₂-和-(CH₂)₂C(苯基)₂-。在另一方面，R^4a是-(CH₂)C(＝CH₂)-。

在一个实施方案中，d是1。

在一个实施方案中，A¹是任选地取代的(3-7C)亚环烷基基团；包括亚环己基基团，例如环己-1，4-亚基和环己-1，3-亚基；和亚环戊基基团，例如环戊-1，3-亚基。

在另一个实施方案中，A¹是任选地取代的(6-10C)亚芳基基团，包括亚苯基基团，例如苯-1，4-亚基、苯-1，3-亚基和苯-1，2-亚基；以及亚萘基基团，例如萘-1，4-亚基和萘-1，5-亚基。

在另一个实施方案中，A¹任选地是取代的(2-9C)亚杂芳基基团，包括亚吡啶基基团，例如吡啶-1，4-亚基；亚呋喃基基团，例如呋喃-2，5-亚基和呋喃-2，4-亚基；亚噻吩基基团，例如噻吩-2，5-亚基和噻吩-2，4-亚基；以及亚吡咯基，例如吡咯-2，5-亚基和吡咯-2，4-亚基。

在还另一个实施方案中，A¹是任选地取代的(3-6C)亚杂环基基团，包括亚哌啶基基团，例如哌啶-1，4-亚基；以及亚吡咯烷基基团，例如吡咯烷-2，5-亚基。

在特定实施方案中，A¹是任选地取代的亚苯基、亚噻吩基、亚环戊基、亚环己基或亚哌啶基。

在一个实施方案中，e是0。

在特殊的实施方案中，R^4b是(1-5C)亚烷基。R^4b的殊值的实例是-CH₂-、-(CH₂)₂-、-(CH₂)₃-、-(CH₂)₄-、-(CH₂)₅-；包括亚甲基、亚乙基和亚丙基。

在一个实施方案中，f是0。

在特殊实施方案中、Q选自键、-N(Q^a)C(O)-、-C(O)N(Q^b)-、-N(Q^c)S(O)₂-、-S(O)₂N(Q^d)-、-N(Q^e)C(O)N(Q^f)-、-OC(O)N(Qⁱ)-、-N(Q^j)C(O)O-或-N(Q^k)；例如其中Q是键、-N(Q^a)C(O)-或-C(O)N(Q^b)-。Q的特殊值的代表性实例是键、O、NH、-C(O)NH-、-C(O)N(CH₃)-、-NHC(O)-，-N(CH₃)C(O)-、-S(O)₂NH-、-S(O)₂N(CH₃)-、-NHS(O)₂-、-N(CH₃)S(O)₂-和-NHC(O)NH-。Q的值与R^4c一起的另一个实例是-C(O)(哌啶-1，4-亚基)。

在一个实施方案中，Q^a、Q^b、Q^c、Q^d、Q^e、Q^f、Q^g、Q^h、Qⁱ、Q^j和Q^k各自独立地选自氢和(1-6C)烷基，其中该烷基未被取代或被1至3个独立地选自氟、羟基和(1-4C)烷氧基的取代基取代。例如，Q^a、Q^b、Q^c、Q^d、Q^e、Q^f、Q^g、Q^h、Qⁱ、Q^j和Q^k各自独立地选自氢和(1-3C)烷基、包括氢、甲基、乙基、正丙基和乙丙基。Q^a、Q^b、Q^c、Q^d、Q^e、Q^f、Q^g、Q^h、Qⁱ、Q^j和Q^k中每一个的值的实例是氢。

在另一个实施方案中，Q^a、Q^b、Q^c、Q^d、Q^e、Q^f、Q^g、Q^h、Qⁱ、Q^j和Q^k与它们所连接的氮原子和基团R^4b或R^4c一起，形成4-6元亚氮杂环烷基。例如，Q^a和Q^b与它们所连接的氮原子和基团R^4b或R^4c一起，形成哌啶-4-亚基。举例说明，当Q代表-N(Q^a)C(O)-并且Q^a与它所连接的氮原子和基团R^4b一起形成哌啶-4-亚基时，R⁴是下式基团：

相似地，当Q代表-C(O)N(Q^b)-并且Q^b与其所连接的氮原子和基团R^4c一起形成哌啶-4-亚基时，R⁴是下式基团：

在特殊的实施方案中，R^4c是(1-5C)亚烷基。R^4c的特殊值的代表性实例是-CH₂-、-(CH₂)₂-、-(CH₂)₃-、-(CH₂)₄-、-(CH₂)₅-；包括亚甲基、亚乙基和亚丙基。

在一个实施方案中，A²是任选地取代的(3-7C)亚环烷基基团；包括亚环己基基团，例如环己-1，4-亚基和环己-1，3-亚基；和亚环戊基基团，例如环戊1，3-亚基。

在另一个实施方案中，A²是任选地取代的(6-10C)亚芳基基团，包括亚苯基基团，例如苯-1，4-亚基、苯-1，3-亚基和苯-1，2-亚基；和亚萘基基团，例如萘-1，4-亚基和萘-1，5-亚基。

在另一个实施方案中，A²任选地是取代的(2-9C)亚杂芳基基团，包括亚吡啶基基团，例如吡啶-1，4-亚基；亚呋喃基基团，例如呋喃-2，5-亚基和呋喃-2，4-亚基；亚噻吩基基团，例如噻吩-2，5-亚基和噻吩-2，4-亚基；和亚吡咯基，例如吡咯-2，5-亚基和吡咯-2，4-亚基。

在还另一个实施方案中，A²是任选地取代的(3-6C)亚杂环基基团，包括亚哌啶基基团，例如哌啶-1，4-亚基；和亚吡咯烷基基团，例如吡咯烷-2，5-亚基。

在特定实施方案中，A²是任选地取代的亚苯基、亚噻吩基、亚环戊基、亚环己基或亚哌啶基。

经由说明，A¹或A²每一个或两者可以是亚苯基，例如苯-1，4-亚基或苯-1，3-亚基，其中亚苯基基团是未取代的或被独立地选自卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、-S-(1-4C)烷基、-S(O)-(1-4C)烷基、-S(O)₂-(1-4C)烷基、-C(O)O(1-4C)烷基、羧基、氰基、羟基、硝基、三氟甲基和三氟甲氧基的1到4个取代基取代。代表性的例子包括苯-1，3-亚基、苯-1，4-亚基、4-氯-苯-1，3-亚基、6-氯-苯-1，3-亚基、4-甲基-苯-1，3-亚基、2-氟-苯-1，4-亚基、2-氯-苯-1，4-亚基、2-溴-苯-1，4-亚基、2-碘-苯-1，4-亚基、2-甲基苯-1，4-亚基、2-甲氧基苯-1，4-亚基、2-三氟甲氧基苯-1，4-亚亚基、3-硝基苯-1，4-亚基、3-氯苯-1，4-亚基、2，5-二氟苯-1，4-亚基、2，6-二氯苯-1，4-亚基、2，6-二碘-苯1，4-亚基、2-氯-6-甲基苯-1，4-亚基、2-氯-5-甲氧基-苯1，4-亚基、2，3，5，6-四氟苯-1，4-亚基。

或者，A¹或A²或两者可以是亚环戊基或亚环己基；其中亚环戊基或亚环己基基团是未取代的或被(1-4C)烷基取代。有代表性的例子包括顺-环戊-1，3-亚基、反-环戊-1，3-亚基、顺-环己-1，4-亚基和反-环己-1，4-亚基。A¹或A²或两者也可以是任选地取代的亚噻吩基或亚哌啶基，例如，噻吩-2，5-亚基或哌啶-1，4-亚基。

在一个实施方案中，R^4d选自(1-10C)亚烷基、(2-10C)亚烯基和(2-10C)亚炔基，其中亚烷基是未取代的或被独立地选自(1-4C)烷基、羟基和苯基的1或2个取代基取代。R^4d的特定值的代表性的例子是-(CH₂)-、-(CH₂)₂-、-(CH₂)₃-、-(CH₂)₄-、-(CH₂)₅-、-(CH₂)₆-、-(CH₂)₇-、-(CH₂)₈-、-(CH₂)₉-、-(CH₂)₁₀-和-(CH₂)CH(CH₃)-(CH₂)-C(CH₃)₂-(CH₂)₂-。

在一个特定实施方案中，所述二价烃基是下式的二价基团：-(R^4a)_d-，其中R^4a是(4-10C)亚烷基。在这一实施方案的一个方面，二价烃基是下式的二价基团：-(CH₂)_j-，其中j是8、9或10。在这一实施方案中所述二价烃基的特定值的例子是-(CH₂)₄-、-(CH₂)₅-、-(CH₂)₆-、-(CH₂)₇-、-(CH₂)₈-、-(CH₂)₉-和-(CH₂)₁₀-；包括-(CH₂)₈-、-(CH₂)₉-和-(CH₂)₁₀-。

在另一个特别的实施方案中，所述二价烃基是下式的二价基团：

-(R^4a)_d-(A²)_h-(R^4d)_i-

其中R^4a是(1-10C)亚烷基，例如-(CH₂)-、-(CH₂)₂-、-(CH₂)₃-；A²是(6-10C)亚芳基，例如苯-1，4-亚基或苯-1，3-亚基，或(2-9C)亚杂芳基，例如噻吩-2，5-亚基或噻吩-2，4-亚基；和R^4d是(1-10C)亚烷基，例如-(CH₂)-、-(CH₂)₂-、-(CH₂)₃-。在这一实施方案中所述二价烃基的特定值的例子是-(CH₂)-(苯-1，4-亚基)-(CH₂)-；-(CH₂)-(苯-1，4-亚基)-(CH₂)₂-；-(CH₂)-(苯-1，4-亚基)-(CH₂)₃-；-(CH₂)₂-(苯-1，4-亚基)-(CH₂)-；-(CH₂)₂-(苯-1，4-亚基)-(CH₂)₂-；-(CH₂)₂-(苯-1，4-亚基)-(CH₂)₃-；-(CH₂)₃-(苯-1，4-亚基)-(CH₂)-；-(CH₂)₃-(苯-1，4-亚基)-(CH₂)₂-；-(CH₂)₃-(苯-1，4-亚基)-(CH₂)₃-、-(CH₂)₄-(苯-1，4-亚基)-(CH₂)-；-(CH₂)₄-(苯-1，4-亚基)-(CH₂)₂-和-(CH₂)₄-(苯-1，4-亚基)-(CH₂)_3-。

在还另一个特别的实施方案中，所述二价烃基是下式的二价基团：

-(R^4a)_d-Q-(A²)_h-(R^4d)_i-

其中Q是-O-或-N(Q^k)-；Q^k是氢或(1-3C)烷基，例如甲基或乙基；R^4a是(1-10C)亚烷基，例如-(CH₂)-、-(CH₂)₂-、-(CH₂)₃-；A²是(6-10C)亚芳基，例如苯-1，4-亚基或苯-1，3-亚基，或(2-9C)亚杂芳基，例如噻吩-2，5-亚基或噻吩-2，4-亚基；和R^4d是(1-10C)亚烷基，例如-(CH₂)-、-(CH₂)₂-、-(CH₂)₃-。在这一实施方案中所述二价烃基的特定值的例子是-(CH₂)₂-O-(苯-1，4-亚基)-(CH₂)-；-(CH₂)₂-O-(苯-1，4-亚基)-(CH₂)₂-；-(CH₂)₂-O-(苯-1，4-亚基)-(CH₂)₃-；-(CH₂)₃-O-(苯-1，4-亚基)-(CH₂)-；-(CH₂)₃-O-(苯-1，4-亚基)-(CH₂)₂-；-(CH₂)₃-O-(苯-1，4-亚基)-(CH₂)₃-；-(CH₂)₂-NH-(苯-1，4-亚基)-(CH₂)-；-(CH₂)₂-NH-(苯-1，4-亚基)-(CH₂)₂-；-(CH₂)₂-NH-(苯-1，4-亚基)-(CH₂)₃-；-(CH₂)₃-NH-(苯-1，4-亚基)-(CH₂)-；-(CH₂)₃-NH-(苯-1，4-亚基)-(CH₂)₂-和-(CH₂)₃-NH-(苯-1，4-亚基)-(CH₂)₃-。

在还另一个特别的实施方案中，所述二价烃基是下式的二价基团：

-(R^4a)_d-(A¹)_e(R^4b)-Q-(R^4c)_g-(A²)_h-(R^4d)_i-

其中Q是-N(Q^a)C(O)-或-C(O)N(Q^b)-。在这一实施方案中，所述二价烃基的特别的值是下式：

其中m是2至10的整数；且n是2至10的整数；条件是m+n是4-12的整数。在R⁴的这一式中，d和g是1且e、f、h和i是0；和R^4a是-(CH₂)_m-，R^4c是-(CH₂)_n-和Q是-C(O)NH-。m的特定值是2或3；和n的特定值是4、5或6。

所述二价烃基的另一个特别的值是下式：

其中o是2至7的整数；和p是1至6的整数；条件是o+p是3至8的整数。在R⁴的这一式中，d、h和i是1且e、f和g是0；和R^4a是-(CH₂)o-，A²是苯-1，4-亚基，R^4d是-(CH₂)_p-和Q是-C(O)NH-。o的特定值是2或3；和p的特定值是1或2。在这一实施方案中，苯-1，4-亚基基团可以任选地如本文对A²定义的被取代。

所述二价烃基的另一个特别的值是下式：

其中q是2至6的整数；r是1至5的整数；和s是1至5的整数；条件是q+r+s是4至8的整数。在R⁴的这一式中，d、g、h和i是1且e和f是0；和R^4a是-(CH₂)_q-，R^4c是-(CH₂)_r-，A²是1，4-亚苯基，R^4d是-(CH₂)_s-和Q是-C(O)NH-。q的特定值是2或3；r的特定值是1或2；且s的特定值是1或2。在这一实施方案中，苯-1，4-亚基基团可以任选地如本文对A²定义的被取代。

所述二价烃基的另一个特别的值是下式：

其中t是2-10的整数；和u是2-10的整数；条件是t+u是4-12的整数。在R⁴的这一式中，d和g是1且e、f、h和i是0；和R^4a是-(CH₂)_t-，R^4c是-(CH₂)_u-和Q是-NHC(O)-。t的特定值是2或3；和u的特定值是4、5或6。

所述二价烃基的另一个特别的值是下式：

其中v是2至7的整数；和w是1至6的整数；条件是v+w是3至8的整数。在R⁴的这一式中，d、h和i是1和e、f和g是0；和R^4a是-(CH₂)v-，A²是1，4-亚苯基，R^4d是-(CH₂)_w-和Q是-NHC(O)-。v的特定值是2或3；和w的特定值是1或2。在这一实施方案中，苯-1，4-亚基基团可以任选地如本文对A²定义的被取代。

所述二价烃基的另一个特别的值是下式：

其中x是2至6的整数；y是1至5的整数；和z是1至5的整数；条件是x+y+z是4至8的整数。在R⁴的这一式中，d、g、h和i是1且e和f是0；和R^4a是-(CH₂)_x-，R^4c是-(CH₂)_y-，A²是1，4-亚苯基，R^4d是-(CH₂)_z-且Q是-NHC(O)-。x的特定值是2或3；y的特定值是1或2；和z的特定值是1或2。在这一实施方案中，苯-1，4-亚基基团可以任选地如本文对A²定义的被取代。

经由进一步说明，所述二价烃基可以是选自下列的基团：

-(CH₂)₇-；

-(CH₂)₈-；

-(CH₂)₉-；

-(CH₂)₁₀-；

-(CH₂)₁₁-；

-(CH₂)₂C(O)NH(CH₂)₅-；

-(CH₂)₂N(CH₃)C(O)(CH₂)₅-；

-(CH₂)₂C(O)NH(苯-1，4-亚基)CH₂-；

-(CH₂)₂NHC(O)(苯-1，4-亚基)CH₂-；

-(CH₂)₂NHC(O)NH(CH₂)₅-；

-(CH₂)₃NHC(O)NH(CH₂)₅-；

-(CH₂)₂C(O)NHCH₂(环己-1，3-亚基)CH₂-；

-(CH₂)₂NHC(O)(环戊-1，3-亚基)-；

-(CH₂)₂NHC(O)NH(苯-1，4-亚基)(CH₂)₂-；

1-[-(CH₂)₂C(O)](哌啶-4-基)(CH₂)₂-；

-(CH₂)₂NHC(O)(反-环己-1，4-亚基)CH₂-；

-(CH₂)₂NHC(O)(顺-环戊-1，3-亚基)-；

-(CH₂)NH(苯-1，4-亚基)(CH₂)₂-；

1-[-(CH₂)₂NHC(O)](哌啶-4-基)(CH₂)₂-；

-CH₂(苯-1，4-亚基)NH(苯-1，4-亚基)CH₂-；

-(CH₂)₂C(O)NHCH₂(苯-1，3-亚基)CH₂-；

-(CH₂)₂C(O)NHCH₂(吡啶-2，6-亚基)CH₂-；

-(CH₂)₂C(O)NH(顺-环己-1，4-亚基)CH₂-；

-(CH₂)₂C(O)NH(反-环己-1，4-亚基)CH₂-；

-(CH₂)₂NHC(O)(顺-环戊-1，3-亚基)CH₂-；

-(CH₂)₂N(CH₃)C(O)(苯-1，3-亚基)CH₂-；

-(CH₂)₂N(CH₃)C(O)(反-环己-1，4-亚基)CH₂-；

-(CH₂)₂C(O)NH(苯-1，4-亚基)CH₂-；

-(CH₂)₂C(O)NH(苯-1，4-亚基)C^＊H(CH₃)-((S)-异构体)；

-(CH₂)₂C(O)NH(苯-1，4-亚基)C^＊H(CH₃)-((R)-异构体)；

2-[(S)-(-CH₂-](吡咯烷-1-基)C(O)(CH₂)₄-；

2-[(S)-(-CH₂-](吡咯烷-1-基)C(O)(苯-1，4-亚基)CH₂-；

-(CH₂)₂C(O)NH(4-氯苯-1，3-亚基)CH₂-；

-CH₂(2-氟苯-1，3-亚基)CH₂-；

-(CH₂)₂C(O)NH(4-甲基苯-1，3-亚基)CH₂-；

-(CH₂)₂C(O)NH(6-氯苯-1，3-亚基)CH₂-；

-(CH₂)₂C(O)NH(2-氯苯-1，4-亚基)CH₂-；

-(CH₂)₂C(O)NH(2，6-二氯苯-1，4-亚基)CH₂-；

-(CH₂)₂NHC(O)NHCH₂(苯-1，3-亚基)CH₂-；

4-[-CH₂-](哌啶-1-基)C(O)(苯-1，4-亚基)CH₂-；

-(CH₂)₂C(O)N(CH₂CH₃)(苯-1，4-亚基)CH₂-；

1-[-(CH₂)₂NHC(O)](哌啶-4-基)-；

-(CH₂)₂C(O)NH(苯-1，4-亚基)(CH₂)₂-；

-(CH₂)₂NHC(O)(噻吩-2，5-亚基)CH₂-；

-(CH₂)₂N(CH₃)C(O)(3-硝基苯-1，4-亚基)CH₂-；

-(CH₂)₂N(CH₃)C(O)(反-环己-1，4-亚基)-；

1-[-CH₂-(2-氟苯-1，3-亚基)CH₂](哌啶-4-基)-；

5-[-(CH₂)₂NHC(O)](吡啶-2-基)CH₂-；

-(CH₂)₂(苯-1，4-亚基)(CH₂)₂-；

-(CH₂)₃(噻吩-2，5-亚基)(CH₂)₃-；

-(CH₂)₂(苯-1，4-亚基)NH(苯-1，4-亚基)(CH₂)₂-；

-CH₂(苯-1，2-亚基)NH(苯-1，4-亚基)(CH₂)₂-；

1-[-CH₂(2-氟苯-1，3-亚基)CH₂](哌啶-4-基)(CH₂)₂-；

1-[-CH₂(2-氟苯-1，3-亚基)CH₂](哌啶-4-基)CH₂-；

-(CH₂)₂C(O)NH(3-氯苯-1，4-亚基)CH₂-；

-(CH2)₂C(O)NH(2-(CF₃O-)苯-1，4-亚基)CH₂-；

-(CH₂)₃(苯-1，3-亚基)NH(苯-1，4-亚基)(CH₂)₂-；

-(CH₂)₂S(O)₂NH(CH₂)₅-；

-CH₂(苯-1，3-亚基)NH(苯-1，4-亚基)(CH₂)₂-；

-(CH₂)₂C(O)NH(2-碘苯-1，4-亚基)CH₂-；

-(CH₂)₂C(O)NH(2-氯-5-甲氧基苯-1，4-亚基)CH₂-；

-(CH₂)₂C(O)NH(2-氯-6-甲基苯-1，4-亚基)CH₂-；

-(CH₂)₂N(CH₃)S(O)₂(苯-1，4-亚基)CH₂-；

-(CH₂)₂C(O)NH(2-溴苯-1，4-亚基)CH₂-；

-(CH₂)₃(苯-1，4-亚基)NH(苯-1，4-亚基)(CH₂)₂-；

-(CH₂)₃(苯-1，2-亚基)NH(苯-1，4-亚基)(CH₂)₂-；

1-[-CH₂(2-氟苯-1，3-亚基)CH₂](哌啶-4-基)(CH₂)₃-；

-(CH₂)₂C(O)NH(2-甲氧基苯-1，4-亚基)CH₂-；

-(CH₂)₅NH(苯-1，4-亚基)(CH₂)₂-；

4-[-(CH₂)₂-](哌啶-1-基)(苯-1，4-亚基)(CH₂)₂-；

-(CH₂)₂C(O)NH(苯-1，4-亚基)CH(CH₃)CH₂-；

-(CH₂)₂-(反-环己-1，4-亚基)NH(苯-1，4-亚基)(CH₂)₂-；

-(CH₂)₂C(O)NH(2-氟苯-1，4-亚基)CH₂-；

-(CH₂)₂(苯-1，3-亚基)NH(苯-1，4-亚基)(CH₂)₂-；

-(CH₂)₂C(O)NH(2，5-二氟苯-1，4-亚基)CH₂-；

-(CH₂)₂NHC(O)(苯-1，4-亚基)(CH₂)₂-；

1-[-CH₂(吡啶-2，6-亚基)CH₂](哌啶-4-基)CH₂-；

-(CH₂)₃NH(苯-1，4-亚基)(CH₂)₂-；

-(CH₂)₂NH(萘-1，4-亚基)(CH₂)₂-；

-(CH₂)₃O(苯-1，4-亚基)CH₂-；

1-[-(CH₂)₃](哌啶-4-基)CH₂-；

4-[-(CH₂)₂-](哌啶-1-基)C(O)(苯-1，4-亚基)CH₂-；

-(CH₂)₃(苯-1，4-亚基)NHC(O)(CH₂)₂-；

-(CH₂)₃O(苯-1，4-亚基)(CH₂)₂-；

2-[-(CH₂)₂](苯并咪唑-5-基)CH₂-；

-(CH₂)₂-(反-环己-1，4-亚基)NHC(O)(CH₂)₂-；

-(CH₂)₂-(反-环己-1，4-亚基)NHC(O)(CH₂)₄-；

-(CH₂)₂-(反-环己-1，4-亚基)NHC(O)(CH₂)₅-；

4-[-(CH₂)₂](哌啶-1-基)C(O)(CH₂)₂-；

-(CH₂)₂NHC(O)NH(苯-1，4-亚基)CH₂-；

-(CH₂)₂N(CH₃)(CH₂)₂(顺-环己-1，4-亚基)-；

-(CH₂)₂C(O)NH(2，3，5，6-四氟苯-1，4-亚基)CH₂-；

-(CH₂)₂C(O)NH(2，6-二碘苯-1，4-亚基)CH₂-；

4-[-(CH₂)₂](哌啶-1-基)C(O)(CH₂)₃-；

4-[-(CH₂)₂](哌啶-1-基)C(O)(CH₂)₄-；

4-[-(CH₂)₂](哌啶-1-基)C(O)(CH₂)₅-；

-(CH₂)₂C(O)NHCH₂(苯-1，4-亚基)CH₂-；

-(CH₂)₂NHC(O)NHCH₂(苯-1，4-亚基)CH₂-；

-(CH₂)₂C(O)NH(2-甲基苯-1，4-亚基)CH₂-；

1-[-(CH₂)₃O(苯-1，4-亚基)(CH₂)₂](哌啶-4-基)CH₂-；

-(CH₂)₂C(O)NHCH₂(苯-1，3-亚基)(CH₂)₂-；

-(CH₂)₂O(苯-1，3-亚基)CH₂-；

-(CH₂)₂N(CH₃)C(O)CH₂O(苯-1，4-亚基)CH₂-；

-(CH₂)₂N(CH₃)C(O)CH₂O(苯-1，3-亚基)CH₂-；

-(CH₂)₂N(CH₃)C(O)(呋喃-2，5-亚基)CH₂-；

-(CH₂)₂N(CH₃)C(O)(噻吩-2，5-亚基)CH₂-；

-(CH₂)₂O(苯-1，4-亚基)O(CH₂)₂-；

-(CH₂)₂(反-环己-1，4-亚基)NHC(O)(苯-1，4-亚基)CH₂-；

-(CH₂)₂(反-环己-1，4-亚基)NHC(O)CH₂O(苯-1，2-亚基)CH₂-；

-(CH₂)₂(反-环己-1，4-亚基)NHC(O)CH₂O(苯-1，3-亚基)CH₂-；

-(CH₂)₂(反-环己-1，4-亚基)NHC(O)CH₂O(苯-1，4-亚基)CH₂-；

-(CH₂)₂(反-环己-1，4-亚基)NHC(O)(呋喃-2，5-亚基)CH₂-；

-(CH₂)₂(反-环己-1，4-亚基)NHC(O)(噻吩-2，5-亚基)CH₂-；

4-[-(CH₂)₂](哌啶-1-基)C(O)CH₂O(苯-1，2-亚基)CH₂-；

4-[-(CH₂)₂](哌啶-1-基)C(O)CH₂O(苯-1，3-亚基)CH₂-；

4-[-(CH₂)₂](哌啶-1-基)C(O)CH₂O(苯-1，4-亚基)CH₂-；

4-[-(CH₂)₂](哌啶-1-基)C(O)(呋喃-2，5-亚基)CH₂-；

4-[-(CH₂)₂](哌啶-1-基)C(O)(噻吩-2，5-亚基)CH₂-；

-(CH₂)₂(苯-1，4-亚基)NHC(O)(苯-1，3-亚基)CH₂-；

-(CH₂)₂(苯-1，4-亚基)NHC(O)(苯-1，4-亚基)CH₂-；

-(CH₂)₂(苯-1，4-亚基)NHC(O)CH₂O(苯-1，2-亚基)CH₂-；

-(CH₂)₂(苯-1，4-亚基)NHC(O)CH₂O(苯-1，3-亚基)CH₂-；

-(CH₂)₂(苯-1，4-亚基)NHC(O)CH₂O(苯-1，4-亚基)CH₂-；

-(CH₂)₂(苯-1，4-亚基)NHC(O)(呋喃-2，5-亚基)CH₂-；

-(CH₂)₂(苯-1，4-亚基)NHC(O)(噻吩-2，5-亚基)CH₂-；

-(CH₂)₂(反-环己-1，4-亚基)NHC(O)(苯-1，3-亚基)CH₂-；

-(CH₂)₃O(苯-1，3-亚基)CH₂-；

-CH₂CH(OH)CH₂NH(苯-1，4-亚基)(CH₂)₂-；

-(CH₂)₄NH(苯-1，4-亚基)(CH₂)₂-；

-(CH₂)₂C(O)NH(苯-1，4-亚基)CH₂NHC(O)CH₂-；

-(CH₂)₂C(O)NH(苯-1，4-亚基)(CH₂)₂NHC(O)CH₂-；

-(CH₂)₂C(O)NHCH₂(反-环己-1，4-亚基)CH₂-；

-(CH₂)₂NHC(O)(CH₂)₅-；

-(CH₂)₂O(苯-1，3-亚基)O(CH₂)₂-；

-(CH₂)₂O(苯-1，2-亚基)O(CH₂)₂-；

-CH₂(苯-1，2-亚基)O(苯-1，2-亚基)CH₂-；

-(CH₂)₂C(O)NH(CH₂)₆-；

-(CH₂)₃(苯-1，4-亚基)(CH₂)₃-；

-(CH₂)₃(苯-1，4-亚基)(CH₂)₂-；

-(CH₂)₄(苯-1，4-亚基)(CH₂)₂-；

-(CH₂)₃(呋喃-2，5-亚基)(CH₂)₃-；

-(CH₂)₂N(CH₃)C(O)NH(苯-1，4-亚基)(CH₂)₂-；

4-[-(CH₂)₂](哌啶-1-基)C(O)NH(苯-1，4-亚基)(CH₂)₂-；

-(CH₂)₃(苯-1，3-亚基)(CH₂)₃-；

-(CH₂)₃(四氢呋喃-2，5-亚基)(CH₂)₃-；以及

-(CH₂)₂O(苯-1，4-亚基)C(O)(CH₂)₂-。

有代表性的亚属基团

下述亚属式和基团是为了提供本发明的各方面和实施方案的有代表性的例子，这样除非另外指出，它们不排除其它实施方案或不限制本发明的范围。

一个特定组的式I化合物是在2003年11月21日提交的美国临时申请60/524,234中公开的那些。该组包括式Ia的化合物；其中：

a是0或1至3的整数；

每个R¹独立地选自(1-4C)烷基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(3-6C)环烷基、氰基、卤素、-OR^1a、-C(O)OR^1b、SR^1c、-S(O)R^1d、-S(O)₂R^1e和-NR^1fR^1g；

R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R^1e、R^1f和R^1g中的每一个独立地是氢或(1-4C)烷基；

b是0或1至3的整数；

每个R²独立地选自(1-4C)烷基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(3-6C)环烷基、氰基、卤素、-OR^2a、-C(O)OR^2b、SR^2c、-S(O)R^2d、-S(O)₂R^2e和-NR^2fR^2g；

R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^2e、R^2f和R^2g中的每一个独立地是氢或(1-4C)烷基；

W连接至相对于哌啶环中氮原子的3-或4-位，并且代表O或NW^a；

W^a是氢或(1-4C)烷基；

c是0或1至4的整数；

每个R³是独立地选自(1-4C)烷基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(3-6C)环烷基、氰基、卤素、-OR^3a、-C(O)OR^3b、SR^3c、-S(O)R^3d、-S(O)₂R^3e和-NR^3fR^3g的碳上取代基；

R^3a、R^3b、R^3c、R^3d、R^3e、R^3f和R^3g中的每一个独立地是氢或(1-4C)烷基；

R⁴是下式的二价基团：

-(R^4a)_d-(A¹)_e-(R^4b)_f-Q-(R^4c)_g-(A²)_h-(R^4d)_i-

其中

d、e、f、g、h和i各自独立地选自0和1；

R^4a、R^4b、R^4c和R^4d各自独立地选自(1-10C)亚烷基、(2-10C)亚烯基和(2-10C)亚炔基，其中每个亚烷基、亚烯基或亚炔基基团是未取代的或被独立地选自(1-4C)烷基、氟、羟基、苯基和苯基(1-4C)-烷基的1-5个取代基取代；

A¹和A²各自独立地选自(3-7C)亚环烷基、(6-10C)亚芳基、(2-9C)亚杂芳基和(3-6C)亚杂环基；其中每个亚环烷基是未取代的或被独立地选自(1-4C)烷基的1到4个取代基取代且每个亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基基团是未取代的或被独立地选自卤素、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的1到4个取代基取代；

Q选自键、-O-、-C(O)O、-OC(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-N(Q^a)C(O)-、-C(O)N(Q^b)-、-N(Q^c)S(O)₂-、-S(O)₂N(Q^d)-、-N(Q^e)C(O)N(Q^f)-、-N(Q^g)S(O)₂N(Q^h)-、-OC(O)N(Qⁱ)-、-N(Q^j)C(O)O-和-N(Q^k)-；

Q^a、Q^b、Q^c、Q^d、Q^e、Q^f、Q^g、Q^h、Qⁱ、Q^j和Q^k各自独立地选自氢、(1-6C)烷基、A³和(1-4C)亚烷基-A⁴；其中烷基基团是未取代的或被独立地选自氟、羟基和(1-4C)烷氧基的1到3个取代基取代；或与它们连接的氮原子和基团R^4b或R^4c一起形成4-6元的亚氮杂环烷基基团；

A³和A⁴各自独立地选自(3-6C)环烷基、(6-10C)芳基、(2-9C)杂芳基和(3-6C)杂环基；其中每个环烷基是未取代的或被独立地选自(1-4C)烷基的1到4个取代基取代和每个芳基、杂芳基或杂环基基团是未取代的或被独立地选自卤素、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的1到4个取代基取代；

条件是与R⁴连接的两个氮原子之间最短链中邻接原子的数目在4至14的范围内；

R⁵代表氢或(1-4C)烷基；

R⁶代表氢或羟基；并且

G¹和G²中的一个代表NH，另一个代表S、NH、O或CH₂；

或其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体。

另一特殊组的式I化合物的那些化合物：其中a是0；b是0；c是0；d是0；m是2；W是O；W连接在哌啶基环的4-位；R⁵是氢；以及R⁴、R⁶、G¹和G²如本申请中所定义；或其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体。

另一特殊组的式I化合物是那些化合物：其中a是0；b是0；c是0；d是1；m是2；W是O；W连接在哌啶基环的4-位；R⁵是氢；R^7a和R^7b是氢；并且R⁴、R⁶、G¹和G²如本申请中所定义；或其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体。

还另一特殊组的式I化合物那些化合物：其中a是0；b是0；c是0；d是0；m是2；W是NH；W连接在哌啶基环的4-位；R⁵是氢；并且R⁴、R⁶、G¹和G²如本申请中所定义；或其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体。

另一特殊组的式I化合物是如本申请中所定义的式Ia的那些化合物；或其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体。

另一特殊组的式I化合物是如本申请中所定义的式Ib的那些化合物；或其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体。

另一特殊组的式I化合物是如本申请中所定义的式Ic的那些化合物；或其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体。

另一特殊组的式I化合物是如本申请中所定义的式Id的那些化合物；或其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体。

另一特殊组的式I化合物是如本申请中所定义的式Ia、Ib、Ic或Id的那些化合物，其中所述哌啶基环在4-位被甲基取代；或其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体。

本发明的代表性化合物的进一步实例是式Ie的化合物：

其中W、R⁴和R⁶如表I中所定义；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

表I

实施例	W	R<sup>4</sup>	R<sup>6</sup>
				1	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>9</sub>-	H
2	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
				3	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
4	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-	H
				5	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(苯-1，3-亚基)NH(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	H
6	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	H
				7	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(苯-1，4-亚基)NHC(O)(呋喃-2，5-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
8	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(苯-1，4-亚基)NHC(O)(苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>-	H

实施例	W	R<sup>4</sup>	R<sup>6</sup>
				9	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(苯-1，4-亚基)NHC(O)(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
10	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(苯-1，4-亚基)NHC(O)(噻吩-2，5-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
				11	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(苯-1，4-亚基)NHC(O)CH<sub>2</sub>O(苯-1，2-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
12	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(苯-1，4-亚基)NHC(O)CH<sub>2</sub>O(苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
				13	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(苯-1，4-亚基)NHC(O)CH<sub>2</sub>O(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
14	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-(反式-环己-1，4-亚基)NH(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	H
				15	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-(反式-环己-1，4-亚基)NHC(O)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	H
16	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-(反式-环己-1，4-亚基)NHC(O)(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>-	H
				17	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-(反式-环己-1，4-亚基)NHC(O)(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>-	H
18	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(反式-环己-1，4-亚基)NHC(O)(呋喃-2，5-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
				19	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(反式-环己-1，4-亚基)NHC(O)(苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
20	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(反式-环己-1，4-亚基)NHC(O)(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
				21	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(反式-环己-1，4-亚基)NHC(O)(噻吩-2，5-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
22	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(反式-环己-1，4-亚基)NHC(O)CH<sub>2</sub>O(苯-1，2-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
				23	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(反式-环己-1，4-亚基)NHC(O)CH<sub>2</sub>O(苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
24	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(反式-环己-1，4-亚基)NHC(O)CH<sub>2</sub>O(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
				25	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)N(CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>)(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
26	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(2-(CF<sub>3</sub>O-)苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
				27	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(2，3，5，6-四氟苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
28	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(2，5-二氟苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
				29	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(2，6-二氯苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
30	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(2，6-二碘苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
				31	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(2-二溴苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H

实施例	W	R<sup>4</sup>	R<sup>6</sup>
				32	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(2-氯-5-甲氧基苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
33	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(2-氯-6-甲氧基苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
				34	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(2-氯苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
35	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(2-氟苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
				36	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(2-碘苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
37	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(2-甲氧基苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
				38	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(2-甲基苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
39	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(3-氯苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
				40	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(4-苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
41	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(4-甲基苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
				42	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(6-苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
43	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>-	H
				44	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(CH<sub>2</sub>)<sub>6</sub>-	H
45	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(顺式-环己-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
				46	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NHC(O)CH<sub>2</sub>-	H
47	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(苯-1，4-亚基)C<sup>＊</sup>H(CH<sub>3</sub>)-((S)-异构体)	H
				48	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(苯-1，4-亚基)C<sup>＊</sup>H(CH<sub>3</sub>)-((R)-异构体)	H
49	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(苯-1，4-亚基)CH(CH<sub>3</sub>)CH<sub>2</sub>-	H
				50	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>NHC(O)CH<sub>2</sub>-	H
51	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(反式-环己-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
				52	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NHCH<sub>2</sub>(环己-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
53	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NHCH<sub>2</sub>(苯-1，3-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	H
				54	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NHCH<sub>2</sub>(苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
55	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NHCH<sub>2</sub>(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
				56	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NHCH<sub>2</sub>(吡啶-2，6-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
57	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NHCH<sub>2</sub>(反式-环己-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
				58	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>N(CH<sub>3</sub>)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(顺式-环己-1，4-亚基)-	H
59	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>N(CH<sub>3</sub>)C(O)(3-硝基苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H

实施例	W	R<sup>4</sup>	R<sup>6</sup>
				60	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>N(CH<sub>3</sub>)C(O)(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>-	H
61	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>N(CH<sub>3</sub>)C(O)(呋喃-2，5-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
				62	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>N(CH<sub>3</sub>)C(O)(苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
63	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>N(CH<sub>3</sub>)C(O)(噻吩-2，5-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
				64	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>N(CH<sub>3</sub>)C(O)(反式-环己-1，4-亚基)-	H
65	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>N(CH<sub>3</sub>)C(O)(反式-环己-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
				66	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>N(CH<sub>3</sub>)C(O)CH<sub>2</sub>O(苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
67	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>N(CH<sub>3</sub>)C(O)CH<sub>2</sub>O(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
				68	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>N(CH<sub>3</sub>)C(O)NH(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	H
69	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>N(CH<sub>3</sub>)S(O)<sub>2</sub>(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
				70	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NH(萘-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	H
71	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NH(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	H
				72	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NHC(O)(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>-	H
73	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NHC(O)(顺式-环戊-1，3-亚基)-	H
				74	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NHC(O)(顺式-环戊-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
75	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NHC(O)(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	H
				76	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NHC(O)(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
77	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NHC(O)(噻吩-2，5-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
				78	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NHC(O)(反式-环己-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
79	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NHC(O)NH(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>-	H
				80	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NHC(O)NH(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	H
81	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NHC(O)NH(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
				82	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NHC(O)NHCH<sub>2</sub>(苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
83	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NHC(O)NHCH<sub>2</sub>(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
				84	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>O(苯-1，2-亚基)O(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	H
85	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>O(苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
				86	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>O(苯-1，3-亚基)O(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	H
87	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>O(苯-1，4-亚基)C(O)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	H

实施例	W	R<sup>4</sup>	R<sup>6</sup>
				88	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>O(苯-1，4-亚基)O(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	H
89	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>S(O)<sub>2</sub>NH(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>-	H
				90	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>(呋喃-2，5-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>-	H
91	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>(苯-1，2-亚基)NH(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	H
				92	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>(苯-1，3-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>-	H
93	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>(苯-1，3-亚基)NH(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	H
				94	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	H
95	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>-	H
				96	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>(苯-1，4-亚基)NH(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	H
97	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>(苯-1，4-亚基)NHC(O)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	H
				98	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>(四氢呋喃-2，5-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>-	H
99	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>(噻吩-2，5-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>-	H
				100	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>NH(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	H
101	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>NHC(O)NH(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>-	H
				102	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>O(苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
103	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>O(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	H
				104	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>O(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
105	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	H
				106	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>NH(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	H
107	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>NH(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	H
				108	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>7</sub>-	H
109	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>8</sub>-	H
				110	O	1-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)](哌啶-4-基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	H
111	O	1-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NHC(O)](哌啶-4-基)-	H
				112	O	1-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NHC(O)](哌啶-4-基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	H
113	O	1-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>](哌啶-4-基)CH<sub>2</sub>-	H
				114	O	1-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>O(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>](哌啶-4-基)CH<sub>2</sub>-	H
115	O	1-[-CH<sub>2</sub>(2-氟苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>](哌啶-4-基)-	H

实施例	W	R<sup>4</sup>	R<sup>6</sup>
				116	O	1-[-CH<sub>2</sub>(2-氟苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>](哌啶-4-基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	H
117	O	1-[-CH<sub>2</sub>(2-氟苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>](哌啶-4-基)(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>-	H
				118	O	1-[-CH<sub>2</sub>(2-氟苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>](哌啶-4-基)CH<sub>2</sub>-	H
119	O	1-[-CH<sub>2</sub>(吡啶-2，6-亚基)CH<sub>2</sub>](哌啶-4-基)CH<sub>2</sub>-	H
				120	O	2-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>](苯并咪唑-5-基)CH<sub>2</sub>-	H
121	O	2-[(S)-(-CH<sub>2</sub>-](吡咯烷-1-基)C(O)(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>-	H
				122	O	2-[(S)-(-CH<sub>2</sub>-](吡咯烷-1-基)C(O)(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
123	O	4-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-](哌啶-1-基)(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	H
				124	O	4-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>](哌啶-1-基)C(O)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	H
125	O	4-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>](哌啶-1-基)C(O)(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>-	H
				126	O	4-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>](哌啶-1-基)C(O)(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>-	H
127	O	4-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>](哌啶-1-基)C(O)(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>-	H
				128	O	4-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>](哌啶-1-基)C(O)(呋喃-2，5-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
129	O	4-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>](哌啶-1-基)C(O)(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
				130	O	4-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>](哌啶-1-基)C(O)(噻吩-2，5-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
131	O	4-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>](哌啶-1-基)C(O)CH<sub>2</sub>O(苯-1，2-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
				132	O	4-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>](哌啶-1-基)C(O)CH<sub>2</sub>O(苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
133	O	4-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>](哌啶-1-基)C(O)CH<sub>2</sub>O(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
				134	O	4-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>](哌啶-1-基)C(O)NH(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	H
135	O	4-[-CH<sub>2</sub>-](哌啶-1-基)C(O)(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
				136	O	5-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NHC(O)](吡啶-2-基)CH<sub>2</sub>-	H
137	O	-CH<sub>2</sub>(2-氟苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
				138	O	-CH<sub>2</sub>(苯-1，2-亚基)NH(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	H
139	O	-CH<sub>2</sub>(苯-1，2-亚基)O(苯-1，2-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
				140	O	-CH<sub>2</sub>(苯-1，3-亚基)NH(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	H
141	O	-CH<sub>2</sub>(苯-1，4-亚基)NH(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
				142	O	-CH<sub>2</sub>CH(OH)CH<sub>2</sub>NH(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	H
143	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>9</sub>-	OH

实施例	W	R<sup>4</sup>	R<sup>6</sup>
				144	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
145	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-	OH
				146	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(苯-1，3-亚基)NH(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	OH
147	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	OH
				148	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(苯-1，4-亚基)NHC(O)(呋喃-2，5-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
149	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(苯-1，4-亚基)NHC(O)(苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
				150	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(苯-1，4-亚基)NHC(O)(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
151	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(苯-1，4-亚基)NHC(O)(噻吩-2，5-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
				152	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(苯-1，4-亚基)NHC(O)CH<sub>2</sub>O(苯-1，2-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
153	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(苯-1，4-亚基)NHC(O)CH<sub>2</sub>O(苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
				154	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(苯-1，4-亚基)NHC(O)CH<sub>2</sub>O(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
155	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-(反式-环己-1，4-亚基)NH(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	OH
				156	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-(反式-环己-1，4-亚基)NHC(O)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	OH
157	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-(反式-环己-1，4-亚基)NHC(O)(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>-	OH
				158	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-(反式-环己-1，4-亚基)NHC(O)(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>-	OH
159	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(反式-环己-1，4-亚基)NHC(O)(呋喃-2，5-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
				160	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(反式-环己-1，4-亚基)NHC(O)(苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
161	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(反式-环己-1，4-亚基)NHC(O)(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
				162	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(反式-环己-1，4-亚基)NHC(O)(噻吩-2，5-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
163	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(反式-环己-1，4-亚基)NHC(O)CH<sub>2</sub>O(苯-1，2-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
				164	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(反式-环己-1，4-亚基)NHC(O)CH<sub>2</sub>O(苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
165	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(反式-环己-1，4-亚基)NHC(O)CH<sub>2</sub>O(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
				166	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)N(CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>)(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH

实施例	W	R<sup>4</sup>	R<sup>6</sup>
				167	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(2-(CF<sub>3</sub>O-)苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
168	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(2，3，5，6-四氟苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
				169	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(2，5-二氟苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
170	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(2，6-二氯苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
				171	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(2，6-二碘苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
172	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(2-二溴苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
				173	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(2-氯-5-甲氧基苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
174	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(2-氯-6-甲氧基苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
				175	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(2-氯苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
176	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(2-氟苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
				177	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(2-碘苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
178	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(2-甲氧基苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
				179	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(2-甲基苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
180	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(3-氯苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
				181	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(4-苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
182	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(4-甲基苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
				183	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(6-苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
184	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>-	OH
				185	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(CH<sub>2</sub>)<sub>6</sub>-	OH
186	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(顺式-环己-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
				187	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NHC(O)CH<sub>2</sub>-	OH
188	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(苯-1，4-亚基)C<sup>＊</sup>H(CH<sub>3</sub>)-((S)-异构体)	OH
				189	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(苯-1，4-亚基)C<sup>＊</sup>H(CH<sub>3</sub>)-((R)-异构体)	OH
190	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(苯-1，4-亚基)CH(CH<sub>3</sub>)CH<sub>2</sub>-	OH
				191	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>NHC(O)CH<sub>2</sub>-	OH
192	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(反式-环己-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
				193	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NHCH<sub>2</sub>(环己-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
194	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NHCH<sub>2</sub>(苯-1，3-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	OH

实施例	W	R<sup>4</sup>	R<sup>6</sup>
				195	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NHCH<sub>2</sub>(苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
196	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NHCH<sub>2</sub>(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
				197	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NHCH<sub>2</sub>(吡啶-2，6-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
198	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NHCH<sub>2</sub>(反式-环己-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
				199	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>N(CH<sub>3</sub>)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(顺式-环己-1，4-亚基)-	OH
200	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>N(CH<sub>3</sub>)C(O)(3-硝基苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
				201	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>N(CH<sub>3</sub>)C(O)(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>-	OH
202	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>N(CH<sub>3</sub>)C(O)(呋喃-2，5-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
				203	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>N(CH<sub>3</sub>)C(O)(苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
204	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>N(CH<sub>3</sub>)C(O)(噻吩-2，5-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
				205	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>N(CH<sub>3</sub>)C(O)(反式-环己-1，4-亚基)-	OH
206	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>N(CH<sub>3</sub>)C(O)(反式-环己-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
				207	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>N(CH<sub>3</sub>)C(O)CH<sub>2</sub>O(苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
208	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>N(CH<sub>3</sub>)C(O)CH<sub>2</sub>O(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
				209	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>N(CH<sub>3</sub>)C(O)NH(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	OH
210	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>N(CH<sub>3</sub>)S(O)<sub>2</sub>(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
				211	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NH(萘-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	OH
212	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NH(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	OH
				213	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NHC(O)(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>-	OH
214	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NHC(O)(顺式-环戊-1，3-亚基)-	OH
				215	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NHC(O)(顺式-环戊-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
216	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NHC(O)(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	OH
				217	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NHC(O)(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
218	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NHC(O)(噻吩-2，5-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
				219	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NHC(O)(反式-环己-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
220	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NHC(O)NH(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>-	OH
				221	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NHC(O)NH(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	OH
222	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NHC(O)NH(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH

实施例	W	R<sup>4</sup>	R<sup>6</sup>
				223	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NHC(O)NHCH<sub>2</sub>(苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
224	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NHC(O)NHCH<sub>2</sub>(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
				225	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>O(苯-1，2-亚基)O(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	OH
226	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>O(苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
				227	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>O(苯-1，3-亚基)O(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	OH
228	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>O(苯-1，4-亚基)C(O)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	OH
				229	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>O(苯-1，4-亚基)O(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	OH
230	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>S(O)<sub>2</sub>NH(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>-	OH
				231	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>(呋喃-2，5-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>-	OH
232	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>(苯-1，2-亚基)NH(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	OH
				233	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>(苯-1，3-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>-	OH
234	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>(苯-1，3-亚基)NH(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	OH
				235	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	OH
236	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>-	OH
				237	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>(苯-1，4-亚基)NH(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	OH
238	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>(苯-1，4-亚基)NHC(O)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	OH
				239	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>(四氢呋喃-2，5-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>-	OH
240	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>(噻吩-2，5-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>-	OH
				241	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>NH(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	OH
242	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>NHC(O)NH(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>-	OH
				243	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>O(苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
244	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>O(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	OH
				245	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>O(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
246	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	OH
				247	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>NH(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	OH
248	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>NH(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	OH
				249	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>7</sub>-	OH
250	O	-(CH<sub>2</sub>)<sub>8</sub>-	OH

实施例	W	R<sup>4</sup>	R<sup>6</sup>
				251	O	1-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)](哌啶-4-基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	OH
252	O	1-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NHC(O)](哌啶-4-基)-	OH
				253	O	1-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NHC(O)](哌啶-4-基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	OH
254	O	1-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>](哌啶-4-基)CH<sub>2</sub>-	OH
				255	O	1-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>O(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>](哌啶-4-基)CH<sub>2</sub>-	OH
256	O	1-[-CH<sub>2</sub>(2-氟苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>](哌啶-4-基)-	OH
				257	O	1-[-CH<sub>2</sub>(2-氟苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>](哌啶-4-基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	OH
258	O	1-[-CH<sub>2</sub>(2-氟苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>](哌啶-4-基)(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>-	OH
				259	O	1-[-CH<sub>2</sub>(2-氟苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>](哌啶-4-基)CH<sub>2</sub>-	OH
260	O	1-[-CH<sub>2</sub>(吡啶-2，6-亚基)CH<sub>2</sub>](哌啶-4-基)CH<sub>2</sub>-	OH
				261	O	2-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>](苯并咪唑-5-基)CH<sub>2</sub>-	OH
262	O	2-[(S)-(-CH<sub>2</sub>-](吡咯烷-1-基)C(O)(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>-	OH
				263	O	2-[(S)-(-CH<sub>2</sub>-](吡咯烷-1-基)C(O)(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
264	O	4-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-](哌啶-1-基)(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	OH
				265	O	4-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>](哌啶-1-基)C(O)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	OH
266	O	4-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>](哌啶-1-基)C(O)(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>-	OH
				267	O	4-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>](哌啶-1-基)C(O)(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>-	OH
268	O	4-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>](哌啶-1-基)C(O)(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>-	OH
				269	O	4-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>](哌啶-1-基)C(O)(呋喃-2，5-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
270	O	4-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>](哌啶-1-基)C(O)(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
				271	O	4-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>](哌啶-1-基)C(O)(噻吩-2，5-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
272	O	4-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>](哌啶-1-基)C(O)CH<sub>2</sub>O(苯-1，2-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
				273	O	4-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>](哌啶-1-基)C(O)CH<sub>2</sub>O(苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
274	O	4-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>](哌啶-1-基)C(O)CH<sub>2</sub>O(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
				275	O	4-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>](哌啶-1-基)C(O)NH(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	OH
276	O	4-[-CH<sub>2</sub>-](哌啶-1-基)C(O)(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
				277	O	5-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NHC(O)](吡啶-2-基)CH<sub>2</sub>-	OH
278	O	-CH<sub>2</sub>(2-氟苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH

实施例	W	R<sup>4</sup>	R<sup>6</sup>
				279	O	-CH<sub>2</sub>(苯-1，2-亚基)NH(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	OH
280	O	-CH<sub>2</sub>(苯-1，2-亚基)O(苯-1，2-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
				281	O	-CH<sub>2</sub>(苯-1，3-亚基)NH(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	OH
282	O	-CH<sub>2</sub>(苯-1，4-亚基)NH(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
				283	O	-CH<sub>2</sub>CH(OH)CH<sub>2</sub>NH(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	OH
284	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>9</sub>-	H
				285	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-	H
286	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(苯-1，3-亚基)NH(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	H
				287	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	H
288	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(苯-1，4-亚基)NHC(O)(呋喃-2，5-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
				289	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(苯-1，4-亚基)NHC(O)(苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
290	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(苯-1，4-亚基)NHC(O)(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
				291	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(苯-1，4-亚基)NHC(O)(噻吩-2，5-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
292	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(苯-1，4-亚基)NHC(O)CH<sub>2</sub>O(苯-1，2-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
				293	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(苯-1，4-亚基)NHC(O)CH<sub>2</sub>O(苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
294	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(苯-1，4-亚基)NHC(O)CH<sub>2</sub>O(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
				295	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-(反式-环己-1，4-亚基)NH(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	H
296	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-(反式-环己-1，4-亚基)NHC(O)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	H
				297	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-(反式-环己-1，4-亚基)NHC(O)(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>-	H
298	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-(反式-环己-1，4-亚基)NHC(O)(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>-	H
				299	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(反式-环己-1，4-亚基)NHC(O)(呋喃-2，5-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
300	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(反式-环己-1，4-亚基)NHC(O)(苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
				301	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(反式-环己-1，4-亚基)NHC(O)(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
302	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(反式-环己-1，4-亚基)NHC(O)(噻吩-2，5-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
				303	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(反式-环己-1，4-亚基)NHC(O)CH<sub>2</sub>O(苯-1，2-亚基)CH<sub>2</sub>-	H

实施例	W	R<sup>4</sup>	R<sup>6</sup>
				304	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(反式-环己-1，4-亚基)NHC(O)CH<sub>2</sub>O(苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
305	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(反式-环己-1，4-亚基)NHC(O)CH<sub>2</sub>O(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
				306	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)N(CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>)(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
307	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(2-(CF<sub>3</sub>O-)苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
				308	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(2，3，5，6-四氟苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
309	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(2，5-二氟苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
				310	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(2，6-二氯苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
311	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(2，6-二碘苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
				312	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(2-二溴苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
313	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(2-氯-5-甲氧基苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
				314	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(2-氟-6-甲氧基苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
315	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(2-氯苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
				316	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(2-氟苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
317	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(2-碘苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
				318	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(2-甲氧基苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
319	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(2-甲基苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
				320	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(3-氯苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
321	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(4-苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
				322	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(4-甲基苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
323	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(6-苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
				324	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>-	H
325	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(CH<sub>2</sub>)<sub>6</sub>-	H
				326	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(顺式-环己-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
327	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NHC(O)CH<sub>2</sub>-	H
				328	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(苯-1，4-亚基)C<sup>＊</sup>H(CH<sub>3</sub>)-((S)-异构体)	H
329	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(苯-1，4-亚基)C<sup>＊</sup>H(CH<sub>3</sub>)-((R)-异构体)	H

实施例	W	R<sup>4</sup>	R<sup>6</sup>
				330	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(苯-1，4-亚基)CH(CH<sub>3</sub>)CH<sub>2</sub>-	H
331	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>NHC(O)CH<sub>2</sub>-	H
				332	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(反式-环己-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
333	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NHCH<sub>2</sub>(环己-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
				334	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NHCH<sub>2</sub>(苯-1，3-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	H
335	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NHCH<sub>2</sub>(苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
				336	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NHCH<sub>2</sub>(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
337	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NHCH<sub>2</sub>(吡啶-2，6-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
				338	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NHCH<sub>2</sub>(反式-环己-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
339	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>N(CH<sub>3</sub>)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(顺式-环己-1，4-亚基)-	H
				340	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>N(CH<sub>3</sub>)C(O)(3-硝基苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
341	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>N(CH<sub>3</sub>)C(O)(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>-	H
				342	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>N(CH<sub>3</sub>)C(O)(呋喃-2，5-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
343	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>N(CH<sub>3</sub>)C(O)(苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
				344	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>N(CH<sub>3</sub>)C(O)(噻吩-2，5-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
345	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>N(CH<sub>3</sub>)C(O)(反式-环己-1，4-亚基)-	H
				346	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>N(CH<sub>3</sub>)C(O)(反式-环己-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
347	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>N(CH<sub>3</sub>)C(O)CH<sub>2</sub>O(苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
				348	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>N(CH<sub>3</sub>)C(O)CH<sub>2</sub>O(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
349	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>N(CH<sub>3</sub>)C(O)NH(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	H
				350	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>N(CH<sub>3</sub>)S(O)<sub>2</sub>(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
351	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NH(萘-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	H
				352	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NH(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	H
353	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NHC(O)(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>-	H
				354	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NHC(O)(顺式-环戊-1，3-亚基)-	H
355	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NHC(O)(顺式-环戊-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
				356	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NHC(O)(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	H
357	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NHC(O)(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H

实施例	W	R<sup>4</sup>	R<sup>6</sup>
				358	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NHC(O)(噻吩-2，5-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
359	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NHC(O)(反式-环己-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
				360	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NHC(O)NH(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>-	H
361	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NHC(O)NH(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	H
				362	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NHC(O)NH(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
363	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NHC(O)NHCH<sub>2</sub>(苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
				364	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NHC(O)NHCH<sub>2</sub>(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
365	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>O(苯-1，2-亚基)O(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	H
				366	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>O(苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
367	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>O(苯-1，3-亚基)O(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	H
				368	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>O(苯-1，4-亚基)C(O)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	H
369	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>O(苯-1，4-亚基)O(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	H
				370	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>S(O)<sub>2</sub>NH(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>-	H
371	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>(呋喃-2，5-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>-	H
				372	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>(苯-1，2-亚基)NH(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	H
373	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>(苯-1，3-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>-	H
				374	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>(苯-1，3-亚基)NH(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	H
375	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	H
				376	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>-	H
377	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>(苯-1，4-亚基)NH(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	H
				378	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>(苯-1，4-亚基)NHC(O)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	H
379	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>(四氢呋喃-2，5-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>-	H
				380	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>(噻吩-2，5-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>-	H
381	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>NH(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	H
				382	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>NHC(O)NH(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>-	H
383	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>O(苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
				384	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>O(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	H
385	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>O(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H

实施例	W	R<sup>4</sup>	R<sup>6</sup>
				386	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	H
387	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>NH(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	H
				388	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>NH(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	H
389	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>7</sub>-	H
				390	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>8</sub>-	H
391	NH	1-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)](哌啶-4-基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	H
				392	NH	1-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NHC(O)](哌啶-4-基)-	H
393	NH	1-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NHC(O)](哌啶-4-基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	H
				394	NH	1-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>](哌啶-4-基)CH<sub>2</sub>-	H
395	NH	1-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>O(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>](哌啶-4-基)CH<sub>2</sub>-	H
				396	NH	1-[-CH<sub>2</sub>(2-氟苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>](哌啶-4-基)-	H
397	NH	1-[-CH<sub>2</sub>(2-氟苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>](哌啶-4-基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	H
				398	NH	1-[-CH<sub>2</sub>(2-氟苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>](哌啶-4-基)(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>-	H
399	NH	1-[-CH<sub>2</sub>(2-氟苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>](哌啶-4-基)CH<sub>2</sub>-	H
				400	NH	1-[-CH<sub>2</sub>(吡啶-2，6-亚基)CH<sub>2</sub>](哌啶-4-基)CH<sub>2</sub>-	H
401	NH	2-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>](苯并咪唑-5-基)CH<sub>2</sub>-	H
				402	NH	2-[(S)-(-CH<sub>2</sub>-](吡咯烷-1-基)C(O)(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>-	H
403	NH	2-[(S)-(-CH<sub>2</sub>-](吡咯烷-1-基)C(O)(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
				404	NH	4-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-](哌啶-1-基)(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	H
405	NH	4-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>](哌啶-1-基)C(O)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	H
				406	NH	4-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>](哌啶-1-基)C(O)(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>-	H
407	NH	4-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>](哌啶-1-基)C(O)(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>-	H
				408	NH	4-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>](哌啶-1-基)C(O)(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>-	H
409	NH	4-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>](哌啶-1-基)C(O)(呋喃-2，5-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
				410	NH	4-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>](哌啶-1-基)C(O)(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
411	NH	4-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>](哌啶-1-基)C(O)(噻吩-2，5-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
				412	NH	4-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>](哌啶-1-基)C(O)CH<sub>2</sub>O(苯-1，2-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
413	NH	4-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>](哌啶-1-基)C(O)CH<sub>2</sub>O(苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>-	H

实施例	W	R<sup>4</sup>	R<sup>6</sup>
				414	NH	4-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>](哌啶-1-基)C(O)CH<sub>2</sub>O(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
415	NH	4-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>](哌啶-1-基)C(O)NH(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	H
				416	NH	4-[-CH<sub>2</sub>-](哌啶-1-基)C(O)(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
417	NH	5-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NHC(O)](吡啶-2-基)CH<sub>2</sub>-	H
				418	NH	-CH<sub>2</sub>(2-氟苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
419	NH	-CH<sub>2</sub>(苯-1，2-亚基)NH(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	H
				420	NH	-CH<sub>2</sub>(苯-1，2-亚基)O(苯-1，2-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
421	NH	-CH<sub>2</sub>(苯-1，3-亚基)NH(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	H
				422	NH	-CH<sub>2</sub>(苯-1，4-亚基)NH(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
423	NH	-CH<sub>2</sub>CH(OH)CH<sub>2</sub>NH(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	H
				424	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>9</sub>-	OH
425	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
				426	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-	OH
427	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(苯-1，3-亚基)NH(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	OH
				428	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	OH
429	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(苯-1，4-亚基)NHC(O)(呋喃-2，5-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
				430	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(苯-1，4-亚基)NHC(O)(苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
431	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(苯-1，4-亚基)NHC(O)(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
				432	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(苯-1，4-亚基)NHC(O)(噻吩-2，5-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
433	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(苯-1，4-亚基)NHC(O)CH<sub>2</sub>O(苯-1，2-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
				434	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(苯-1，4-亚基)NHC(O)CH<sub>2</sub>O(苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
435	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(苯-1，4-亚基)NHC(O)CH<sub>2</sub>O(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
				436	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-(反式-环己-1，4-亚基)NH(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	OH
437	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-(反式-环己-1，4-亚基)NHC(O)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	OH
				438	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-(反式-环己-1，4-亚基)NHC(O)(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>-	OH
439	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-(反式-环己-1，4-亚基)NHC(O)(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>-	OH
				440	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(反式-环己-1，4-亚基)NHC(O)(呋喃-2，5-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH

实施例	W	R<sup>4</sup>	R<sup>6</sup>
				441	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(反式-环己-1，4-亚基)NHC(O)(苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
442	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(反式-环己-1，4-亚基)NHC(O)(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
				443	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(反式-环己-1，4-亚基)NHC(O)(噻吩-2，5-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
444	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(反式-环己-1，4-亚基)NHC(O)CH<sub>2</sub>O(苯-1，2-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
				445	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(反式-环己-1，4-亚基)NHC(O)CH<sub>2</sub>O(苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
446	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(反式-环己-1，4-亚基)NHC(O)CH<sub>2</sub>O(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
				447	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)N(CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>)(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
448	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(2-(CF<sub>3</sub>O-)苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
				449	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(2，3，5，6-四氟苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
450	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(2，5-二氟苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
				451	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(2，6-二氯苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
452	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(2，6-二碘苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
				453	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(2-二溴苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
454	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(2-氯-5-甲氧基苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
				455	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(2-氯-6-甲氧基苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
456	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(2-氯苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
				457	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(2-氟苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
458	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(2-碘苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
				459	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(2-甲氧基苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
460	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(2-甲基苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
				461	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(3-氯苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
462	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(4-苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
				463	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(4-甲基苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
464	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(6-苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH

实施例	W	R<sup>4</sup>	R<sup>6</sup>
				465	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>-	OH
466	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(CH<sub>2</sub>)<sub>6</sub>-	OH
				467	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(顺式-环己-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
468	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NHC(O)CH<sub>2</sub>-	OH
				469	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(苯-1，4-亚基)C<sup>＊</sup>H(CH<sub>3</sub>)-((S)-异构体)	OH
470	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(苯-1，4-亚基)C<sup>＊</sup>H(CH<sub>3</sub>)-((R)-异构体)	OH
				471	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(苯-1，4-亚基)CH(CH<sub>3</sub>)CH<sub>2</sub>-	OH
472	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>NHC(O)CH<sub>2</sub>-	OH
				473	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(反式-环己-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
474	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NHCH<sub>2</sub>(环己-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
				475	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NHCH<sub>2</sub>(苯-1，3-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	OH
476	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NHCH<sub>2</sub>(苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
				477	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NHCH<sub>2</sub>(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
478	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NHCH<sub>2</sub>(吡啶-2，6-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
				479	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NHCH<sub>2</sub>(反式-环己-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
480	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>N(CH<sub>3</sub>)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(顺式-环己-1，4-亚基)-	OH
				481	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>N(CH<sub>3</sub>)C(O)(3-硝基苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
482	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>N(CH<sub>3</sub>)C(O)(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>-	OH
				483	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>N(CH<sub>3</sub>)C(O)(呋喃-2，5-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
484	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>N(CH<sub>3</sub>)C(O)(苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
				485	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>N(CH<sub>3</sub>)C(O)(噻吩-2，5-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
486	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>N(CH<sub>3</sub>)C(O)(反式-环己-1，4-亚基)-	OH
				487	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>N(CH<sub>3</sub>)C(O)(反式-环己-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
488	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>N(CH<sub>3</sub>)C(O)CH<sub>2</sub>O(苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
				489	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>N(CH<sub>3</sub>)C(O)CH<sub>2</sub>O(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
490	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>N(CH<sub>3</sub>)C(O)NH(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	OH
				491	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>N(CH<sub>3</sub>)S(O)<sub>2</sub>(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
492	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NH(萘-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	OH

实施例	W	R<sup>4</sup>	R<sup>6</sup>
				493	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NH(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	OH
494	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NHC(O)(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>-	OH
				495	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NHC(O)(顺式-环戊-1，3-亚基)-	OH
496	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NHC(O)(顺式-环戊-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
				497	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NHC(O)(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	OH
498	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NHC(O)(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
				499	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NHC(O)(噻吩-2，5-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
500	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NHC(O)(反式-环己-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
				501	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NHC(O)NH(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>-	OH
502	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NHC(O)NH(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	OH
				503	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NHC(O)NH(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
504	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NHC(O)NHCH<sub>2</sub>(苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
				505	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NHC(O)NHCH<sub>2</sub>(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
506	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>O(苯-1，2-亚基)O(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	OH
				507	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>O(苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
508	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>O(苯-1，3-亚基)O(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	OH
				509	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>O(苯-1，4-亚基)C(O)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	OH
510	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>O(苯-1，4-亚基)O(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	OH
				511	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>S(O)<sub>2</sub>NH(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>-	OH
512	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>(呋喃-2，5-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>-	OH
				513	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>(苯-1，2-亚基)NH(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	OH
514	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>(苯-1，3-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>-	OH
				515	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>(苯-1，3-亚基)NH(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	OH
516	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	OH
				517	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>-	OH
518	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>(苯-1，4-亚基)NH(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	OH
				519	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>(苯-1，4-亚基)NHC(O)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	OH
520	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>(四氢呋喃-2，5-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>-	OH

实施例	W	R<sup>4</sup>	R<sup>6</sup>
				521	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>(噻吩-2，5-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>-	OH
522	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>NH(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	OH
				523	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>NHC(O)NH(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>-	OH
524	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>O(苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
				525	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>O(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	OH
526	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>O(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
				527	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	OH
528	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>NH(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	OH
				529	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>NH(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	OH
530	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>7</sub>-	OH
				531	NH	-(CH<sub>2</sub>)<sub>8</sub>-	OH
532	NH	1-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)](哌啶-4-基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	OH
				533	NH	1-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NHC(O)](哌啶-4-基)-	OH
534	NH	1-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NHC(O)](哌啶-4-基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	OH
				535	NH	1-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>](哌啶-4-基)CH<sub>2</sub>-	OH
536	NH	1-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>O(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>](哌啶-4-基)CH<sub>2</sub>-	OH
				537	NH	1-[-CH<sub>2</sub>(2-氟苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>](哌啶-4-基)-	OH
538	NH	1-[-CH<sub>2</sub>(2-氟苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>](哌啶-4-基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	OH
				539	NH	1-[-CH<sub>2</sub>(2-氟苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>](哌啶-4-基)(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>-	OH
540	NH	1-[-CH<sub>2</sub>(2-氟苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>](哌啶-4-基)CH<sub>2</sub>-	OH
				541	NH	1-[-CH<sub>2</sub>(吡啶-2，6-亚基)CH<sub>2</sub>](哌啶-4-基)CH<sub>2</sub>-	OH
542	NH	2-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>](苯并咪唑-5-基)CH<sub>2</sub>-	OH
				543	NH	2-[(S)-(-CH<sub>2</sub>-](吡咯烷-1-基)C(O)(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>-	OH
544	NH	2-[(S)-(-CH<sub>2</sub>-](吡咯烷-1-基)C(O)(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
				545	NH	4-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-](哌啶-1-基)(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	OH
546	NH	4-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>](哌啶-1-基)C(O)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	OH
				547	NH	4-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>](哌啶-1-基)C(O)(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>-	OH
548	NH	4-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>](哌啶-1-基)C(O)(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>-	OH

实施例	W	R<sup>4</sup>	R<sup>6</sup>
				549	NH	4-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>](哌啶-1-基)C(O)(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>-	OH
550	NH	4-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>](哌啶-1-基)C(O)(呋喃-2，5-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
				551	NH	4-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>](哌啶-1-基)C(O)(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
552	NH	4-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>](哌啶-1-基)C(O)(噻吩-2，5-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
				553	NH	4-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>](哌啶-1-基)C(O)CH<sub>2</sub>O(苯-1，2-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
554	NH	4-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>](哌啶-1-基)C(O)CH<sub>2</sub>O(苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
				555	NH	4-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>](哌啶-1-基)C(O)CH<sub>2</sub>O(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
556	NH	4-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>](哌啶-1-基)C(O)NH(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	OH
				557	NH	4-[-CH<sub>2</sub>-](哌啶-1-基)C(O)(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
558	NH	5-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NHC(O)](吡啶-2-基)CH<sub>2</sub>-	OH
				559	NH	-CH<sub>2</sub>(2-氟苯-1，3-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
560	NH	-CH<sub>2</sub>(苯-1，2-亚基)NH(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	OH
				561	NH	-CH<sub>2</sub>(苯-1，2-亚基)O(苯-1，2-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
562	NH	-CH<sub>2</sub>(苯-1，3-亚基)NH(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	OH
				563	NH	-CH<sub>2</sub>(苯-1，4-亚基)NH(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
564	NH	-CH<sub>2</sub>CH(OH)CH<sub>2</sub>NH(苯-1，4-亚基)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-	OH

本发明的另一组代表性化合物是式If的化合物：

其中W、R^1A、R^1B、R^1C、R^2A、R^2B、R⁴和R⁶如表II中所定义；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

表II

实施例	W	R<sup>1A</sup>	R<sup>1B</sup>	R<sup>1C</sup>	R<sup>2A</sup>	R<sup>2B</sup>	R<sup>4</sup>	R<sup>6</sup>
									565	O	H	H	H	Br	H	-(CH<sub>2</sub>)<sub>9</sub>-	H
566	O	F	H	H	H	H	-(CH<sub>2</sub>)<sub>9</sub>-	H
									567	O	H	Cl	H	F	F	-(CH<sub>2</sub>)<sub>9</sub>-	H
568	O	H	Cl	Cl	F	F	-(CH<sub>2</sub>)<sub>9</sub>-	H
									569	O	H	H	H	F	F	-(CH<sub>2</sub>)<sub>9</sub>-	H
570	O	H	H	H	Br	H	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
									571	O	F	H	H	H	H	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
572	O	H	Cl	H	F	F	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
									573	O	H	Cl	Cl	F	F	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
574	O	H	H	H	F	F	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	H
									575	O	H	H	H	Br	H	-(CH<sub>2</sub>)<sub>9</sub>-	OH
576	O	F	H	H	H	H	-(CH<sub>2</sub>)<sub>9</sub>-	OH
									577	O	H	Cl	H	F	F	-(CH<sub>2</sub>)<sub>9</sub>-	OH
578	O	H	Cl	Cl	F	F	-(CH<sub>2</sub>)<sub>9</sub>-	OH
									579	O	H	H	H	F	F	-(CH<sub>2</sub>)<sub>9</sub>-	OH
580	O	H	H	H	Br	H	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH

581	O	F	H	H	H	H	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
									582	O	H	Cl	H	F	F	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
583	O	H	Cl	Cl	F	F	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH
									584	O	H	H	H	F	F	-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>C(O)NH(苯-1，4-亚基)CH<sub>2</sub>-	OH

定义

当描述本发明的化合物、组合物、方法和过程时，除非另外指出，下述术语具有下述含义。

术语“烷基”指可以是直链或支链的一价饱和烃基。除非另外定义，这种烷基基团通常包含1-10个碳原子。有代表性的烷基基团包括，举例来说，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。

术语“亚烷基”指可以是直链或支链的二价饱和烃基。除非另外定义，这种亚烷基基团通常包含1-10个碳原子。有代表性的亚烷基基团包括，举例来说，亚甲基、乙烷-1、2-二基(“亚乙基”)、丙烷-1、2-二基、丙烷-1、3-二基、丁烷-1、4-二基、戊烷-1、5-二基等。

术语“烷氧基”指式(烷基)-O-的一价基团，其中烷基如本文所定义。有代表性的烷氧基基团包括，举例来说，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。

术语“烯基”指可以是直链或支链的一价不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳双键。除非另外定义，这种烯基基团通常包含2-10个碳原子。有代表性的烯基基团包括，通过举例，乙烯基，正丙烯基，异丙烯基，正丁-2-烯基，正己-3-烯基等。术语“亚烯基”指二价烯基基团。

术语“炔基”指可以是直链或支链的一价不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳三键。除非另外定义，这种炔基基团通常包含2-10个碳原子。有代表性的炔基基团包括，举例来说，乙炔基、正丙炔基、正丁-2-炔基、正己-3-炔基等。术语“亚炔基”指二价炔基基团。

术语“芳基”指具有单环(即苯基)或稠合环(即萘)的一价芳族烃。除非另外定义，这种芳基基团通常包含6-10个碳环原子。有代表性的芳基基团包括，举例来说，苯基和萘-1-基、萘-2-基等。术语“亚芳基”指二价芳基基团。

术语“氮杂环烷基”指包含一个氮原子的一价杂环，即其中一个碳原子被氮原子取代的环烷基基团。除非另外定义，这类氮杂环烷基基团通常包含2-9个碳原子。氮杂环烷基基团的有代表性的例子是吡咯烷基和哌啶基基团。术语“亚氮杂环烷基”指二价氮杂环烷基基团。亚氮杂环烷基基团的有代表性的例子是亚吡咯烷基和亚哌啶基基团。

术语″氮杂双环烷基″意指包含一个氮原子的一价杂双环，即其中一个碳原子被氮原子取代的双环烷基基团。除非另外定义，这类氮杂双环烷基基团通常包含5-10个碳原子。有代表性的双氮杂环烷基包括2-氮杂双环[2.2.1]庚基，7-氮杂双环[2.2.1]庚基，1-氮杂双环[2.2.2]辛基，2-氮杂双环[2.2.2]辛基，9-氮杂双环[4.2.1]壬基，3-氮杂双环[3.3.2]癸基，9-氮杂双环[3.3.2]癸基等。术语″亚氮杂双环烷基″意指二价氮杂双环烷基。

术语“环烷基”指一价饱和的碳环烃基。除非另外定义，这种环烷基基团通常包含3-10个碳原子。有代表性的环烷基基团包括，通过举例、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。术语“亚环烷基”指二价环烷基基团。

术语“卤素”指氟、氯、溴和碘。

术语“杂芳基”指具有单环或两个稠合环并且在环中包含至少一个选自氮、氧或硫的杂原子(通常1-3个杂原子)的一价芳基。除非另外定义，这种杂芳基基团通常包含5-10个总环原子。有代表性的杂芳基基团包括，通过举例，一价类的吡咯，咪唑，噻唑，噁唑，呋喃，噻吩，三唑，吡唑，异噁唑，异噻唑，吡啶，吡嗪，哒嗪，嘧啶，三嗪，吲哚，苯并呋喃，苯并噻吩，苯并咪唑，苯并噻唑，喹啉，异喹啉，喹唑啉，喹噁啉等，其中连接点是在任何可用的碳或氮环原子。术语“亚杂芳基”指二价杂芳基基团。

术语“杂环基”或“杂环”指具有单环或多稠合环且在环中包含至少一个选自氮、氧或硫的杂原子(通常1-3个杂原子)的一价饱和或不饱和(非芳香)基团。除非另外定义，这种杂环基团通常包含2-9个总环碳原子。有代表性的杂环基团包括，举例来说，一价类的吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、1、4-二噁烷、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、3-吡咯啉等，其中连接点是在任何可用的碳或氮环原子。术语“亚杂环基”指二价杂环基或杂环基团，它如本申请所定义的那样被取代和任选被取代。

术语″二价烃基″意指主要由碳和氢原子构成并且任选含有一个或多个杂原子的二价烃基。这类二价烃基可以是支化的或未支化的、饱和的或未饱和的、无环或环状的、脂族或芳族的、或它们的组合。二价烃基可以任选含有杂原子，该杂原子结合到烃链中或作为取代基与烃链连接。

关于本文采用的特定术语，当意指碳原子的特定数目时，在术语前的括号中显示碳原子数目。例如，术语“(1-4C)烷基”指具有1-4个碳原子的烷基基团。

术语“药学上可接受的盐”指能被接受用来给予患者例如哺乳动物的盐(例如对于给定的剂量方案具有可接受的哺乳动物安全性的盐)。这种盐可以衍生自药学上可接受的无机碱或有机碱和衍生自药学上可接受的无机酸或有机酸。衍生自药学上可接受的无机碱的盐包括铵、钙、铜、三价铁、二价铁、锂、镁、三价锰、二价锰、钾、钠、锌等。特别优选的是铵、钙、镁、钾和钠盐。衍生自药学上可接受的有机碱的盐包括伯胺盐、仲胺盐和叔胺盐，包括取代的胺、环胺、天然形成的胺等，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N、N′-二苄基乙二胺、二乙基胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、海巴明、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌啶(piperadine)、哌嗪、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙基胺、三甲基胺、三丙基胺、氨丁三醇等。衍生自药学上可接受的酸的盐包括醋酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙磺酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、龙胆酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、马尿酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、萘-1，5-二磺酸盐、萘-2，6-二磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、对-甲苯磺酸盐、昔萘酸盐等。特别优选的是柠檬酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟乙磺酸盐、马来酸盐、萘-1，5-二磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐和酒石酸盐。

术语“其盐”指当一种酸的氢被阳离子例如金属阳离子或有机阳离子等取代时形成的化合物。优选地，该盐是药学上可接受的盐，但是对于不是给予患者的中间体化合物的盐来说不需要这样。

术语“溶剂化物”指通过溶质即式I化合物或其药学上可接受的盐的一个或多个分子与溶剂的一个或多个分子形成的复合物或聚集体。这种“溶剂化物”通常是具有实质上固定摩尔比的溶质和溶剂的结晶固体。有代表性的溶剂包括，举例来说，水、甲醇、乙醇、异丙醇、醋酸等。当溶剂是水时，形成的溶剂化物是水合物。

将理解，术语“或其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体”指包括盐、溶剂化物和立体异构体的所有置换，例如本发明化合物的立体异构体的药学上可接受的盐的溶剂化物。

术语“治疗有效量”指当给予需要治疗的患者时足以实现治疗的量。

本文采用的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”指治疗患者例如哺乳动物(尤其是人)的疾病或医学状况(例如COPD)，这包括：

(a)预防疾病或医学状况发生，即预防性治疗患者；

(b)改善疾病或医学状况，即在患者中消除或使疾病或医学状况消退；

(c)遏制疾病或医学状况，即在患者中延缓或阻止疾病或医学状况的发展；或者

(d)在患者中减轻疾病或医学状况的症状。

术语“离去基团”指在取代反应例如亲核取代反应中能够被另一官能团或原子取代的官能团或原子。举例来说，有代表性的离去基团包括氯、溴和碘基团；磺酸酯基团，例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对硝基苯磺酸酯等；和酰氧基基团，例如乙酰氧基，三氟乙酰氧基等。

术语“其受保护的衍生物”指其中化合物的一个或多个官能团被用保护或封端基团保护不参与不需要的反应的特定化合物的衍生物。可以被保护的官能团包括，举例来说，羧酸基团、氨基基团、羟基基团、硫羟基团、羰基基团等。对于羧酸的有代表性的保护基团包括酯类(例如对甲氧基苄基酯)、酰胺类和酰肼类；对于氨基基团，包括氨基甲酸酯类(例如叔-丁氧基羰基)和酰胺类；对于羟基基团，包括醚类和酯类；对于硫羟基团，包括硫醚类和硫酯类；对于羰基基团，包括缩醛类和缩酮类；等等。这些保护基团对于本领域技术人员是公知的，并且例如在T.W.greene和G.M.Wuts，Protecting Groups In OrganicSynthesis，Third Edition，Wiley，New York，1999及其中引用的参考文献中有描述。

术语“氨基-保护基团”指适于在氨基基团上防止不需要的反应的保护基团。有代表性的氨基-保护基团包括，但不限于，叔丁氧基羰基(BOC)、三苯甲基(Tr)、苄氧基羰基(Cbz)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、甲酰基、三甲基甲硅烷基(TMS)、叔-丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等。

术语“羧基-保护基团”指适于在羧基基团上防止不需要的反应的保护基团。有代表性的羧基-保护基团包括，但不限于，酯，例如甲基、乙基、叔丁基、苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)、三甲基甲硅烷基(TMS)、叔-丁基二甲基甲硅烷基(TBS)、二苯基甲基(二苯甲基、DPM)等。

术语“羟基-保护基团”指适于在羟基基团上防止不需要的反应的保护基团。有代表性的羟基-保护基团包括，但不限于，甲硅烷基基团，包括三(1-6C)烷基甲硅烷基基团，例如三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等；酯类(酰基基团)包括(1-6C)烷酰基基团，例如甲酰基，乙酰基等；芳基甲基基团，例如苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)、二苯基甲基(二苯甲基，DPM)等。此外，两个羟基基团也可以作为一个亚烷基被保护，例如丙-2-亚基(ylidine)，例如通过与酮例如丙酮反应形成的。

一般合成方法

本发明的化合物可以从容易获得的原料，利用下述一般方法和步骤或通过应用对于本领域普通技术人员来说容易获得的其它信息制备。虽然本文会显示或描述本发明的特定实施方案，但是本领域的技术人员将会认识到，本发明的所有实施方案或方面可以利用本文描述的方法制备或者通过应用对于本领域技术人员已知的其它方法、试剂和原料制备。也将会理解，除非另外陈述，当给出典型或优选的方法条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)时，也能使用其它方法条件。虽然最佳反应条件可以随着采用的特定反应物或溶剂变化，但是本领域技术人员通过常规优化程序能够容易地决定这些条件。

此外，如对于本领域的技术人员将显而易见的是，常规保护基团可以是必需或需要的以防止特定官能团进行不合需要的反应。对于特定官能团的合适保护基团以及这种官能团的保护和脱保护的合适条件的选择，在本领域中是公知的。如果需要，可以采用除在本文描述的步骤中说明的那些之外的保护基团。例如，大量保护基团，和它们的引入和除去，在T.W.greene和G.M.Wuts，Protecting Groups InOrganic Synthesis，Third Edition，Wiley，New York，1999及其中引用的参考文献中有描述。

举例说明，本发明的化合物可以通过包括如下步骤的方法制备：

(a)使式1化合物：

或其盐；与式2的化合物反应：

其中X¹代表离去基团，R^6a代表氢或OP¹，并且P¹和P²各独立地代表氢原子或羟基-保护基；

(b)使式3的化合物：

或其盐；与式4的化合物反应：

其中X²代表离去基团、R^6b代表氢或OP³，并且P³和P⁴各自独立地代表氢原子或羟基-保护基；

(c)使式5的化合物：

与式6的化合物偶联：

其中X^Qa和X^Qb各自独立地代表偶联形成基团Q的官能团，P^5a代表氢原子或氨基-保护基、R^6c代表氢或OP^5b，并且P^5b和P⁶各自独立地代表氢原子或羟基-保护基；

(d)对于其中R⁵代表氢原子的式I的化合物，在还原剂存在下，使式3的化合物与式7a或7b的化合物或其水合物(例如，乙二醛)反应：

其中P⁷代表氢原子或羟基-保护基；

(e)在还原剂存在下，使式1的化合物与式8的化合物或其水合物反应：

其中R^6d代表氢或OP⁸，P⁸和P⁹各自独立地代表氢原子或羟基-保护基，P¹⁰代表氢原子或氨基-保护基，并且R⁴’代表残基，在反应时该残基与其所连接的碳一起形成基团R⁴；

(f)使式9的化合物：

其中X³代表离去基团，与式10的化合物反应：

其中R^6e代表氢或OP¹¹，P¹¹和P¹²各自独立地代表氢原子或羟基-保护基，并且P¹³代表氢原子或氨基-保护基；或者

(g)使式11的化合物或其水合物在还原剂存在下与式10的化合物反应：

其中R⁴’代表残基，在反应时该残基与其所连接的碳一起形成基团R⁴；然后

除去任意保护基P¹，P²，P³，P⁴，P^5a，P^5b，P⁶，P⁷，P⁸，P⁹，P¹⁰，P¹¹，P¹²或P¹³，提供式I的化合物；并且任选形成其药学上可接受的盐。

一般说来，如果在上述方法中使用所述原料之一的盐，该盐通常在反应过程之前或反应过程中被中和。该中和反应通常通过使盐与对于每摩尔当量酸加成盐来说一摩尔当量的碱接触来完成。

在方法(a)中，即式1和2的化合物之间的反应，X¹代表的离去基团可以是，例如，卤素、例如氯、溴或碘，或磺酸酯基团，例如甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯。基团P¹和P²可以分别为，例如，三甲基甲硅烷基和苄基或甲基。该反应通常在惰性稀释剂，例如乙腈中，在存在碱的情况下进行。例如，该反应可以存在叔胺，例如二异丙基乙胺的情况下进行。一般说来，该反应在0℃至100℃的温度下进行直到实质上完成。然后使用常规方法，例如提取法、重结晶法、色谱法等分离产物。

式1的化合物在本领域中总的来说是已知的或者可以使用熟知的方法，由商业上可得到的原料和试剂来制备。例如，式1的化合物可以通过使式12的化合物脱保护来制备：

其中P¹⁴代表氨基-保护基，例如苄基。举例说明，苄基可以通过使用例如，氢或甲酸铵和族VIII金属催化剂，例如碳上钯的还原反应而被轻易地除去。当W代表NW^a时，氢化反应通常使用Pearlman’s催化剂(即Pd(OH)₂)来进行。

式12的化合物可以通过使式13的异氰酸酯化合物：

与式14的化合物反应进行制备：

式2的化合物可以通过本申请中描述的各种方法或通过本领域的技术人员熟知的方法来制备。在这一方面，有关化合物的制备被描述在美国专利Nos.5,648,370；5,763,465；5,846,989；5,929,100；5,973,167；5,977,384；6,008,365和6,080,869；在国际专利公开Nos.WO 92/08708；WO 93/23385；WO 93/24473；WO 97/10227；WO 97/23470；WO99/09018；WO00/50413和WO 2004/016601 A1；以及在Weistock等，J.Med.Chem.1987，30，1166-1176。举例说明，使用熟知的试剂和方法，下式23化合物的羟基可以轻易地被转化成离去基团。例如，使用无机酰基卤，例如亚硫酰氯，三氯化磷，三溴化磷，磷酰氯等，或氢卤酸，例如氢溴酸，羟基可以被转化成卤素基团。

在方法(b)中，即式3化合物与式4化合物的反应，X²代表的离去基团可以为，例如，卤素、例如氯、溴或碘，或磺酸酯基团，例如甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯。基团P³和P⁴可以分别为，例如，叔-丁基二甲基甲硅烷基和苄基或甲基。该反应通常在存在碱，例如碳酸氢钠，以及碱金属碘化物，例如碘化钠的情况下进行。一般说来，该反应在惰性稀释剂，例如四氢呋喃中，在25℃至100℃的温度下进行，直到反应实质上完成。然后使用常规方法，例如提取法、重结晶法、色谱法等分离反应产物。

式3的化合物可以通过使式15的化合物脱保护来制备：

其中P¹⁵和P¹⁶中的一个或二者独立地代表保护基，例如叔丁氧羰基，并且任意剩余部分代表氢原子。例如，叔丁氧羰基可以通过用三氟乙酸处理被保护的化合物而被除去。

式15的化合物可以通过使式1化合物与式16化合物反应而被制备：

X³-R⁴-NP¹⁵P¹⁶

16

其中X³代表离去基团例如卤素，例如氯、溴或碘，或磺酸酯基团，例如甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯。该反应通常通过使式1化合物与式16化合物在惰性稀释剂，例如乙腈、DMF或它们的混合物中，在约0℃至约100℃的温度下接触而进行，直到反应实质上完成。

或者，式3的化合物可以通过式11的化合物的还原氨化来获得。还原氨化可以通过在存在碳上钯的情况下，使式11的化合物与，例如，苄胺和氢反应来进行。

式11的化合物可以通过使用适合的氧化剂，例如三氧化硫吡啶络合物和二甲亚砜，氧化式17相应的醇来制备：

该氧化反应通常在惰性稀释剂，例如二氯甲烷中，在存在叔胺，例如二异丙基乙胺的情况下，在约-20℃至约25℃的温度下进行。

式17的化合物可以使式1化合物与式18化合物反应来制备：

X⁴-R⁴-OH

  18

其中X⁴代表离去基团例如卤素、例如氯、溴或碘，或磺酸酯基团，例如甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯。

其中R^6b代表OP³的式4化合物可以被如下制备：使式19的化合物：

与还原剂，例如硼烷反应，然后如果需要，保护所得到的羟基。如果期望，这样的还原可以在存在手性催化剂的情况下进行，以提供手性形式的式4化合物。例如，式19的化合物可以在存在手性催化剂的情况下被还原，所述手性催化剂由(R)-(+)-α，α-二苯基-2-吡咯烷甲醇和三甲基硼氧六环形成；或可替代地，由(S)-(-)-α，α-二苯基-2-吡咯烷甲醇和三甲基硼氧六环形成。然后所得到的羟基可以用羟基-保护基，P³，通过与，例如，叔-丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯的反应进行保护。

其中X²代表溴原子式19的化合物可以通过使式20化合物：

与溴，在存在路易斯酸，例如三氟化硼二乙醚合物的情况下反应来制备。式20的化合物是本领域中熟知的或者可以使用商业上可得到的原料和试剂，通过熟知的方法进行制备。

关于方法(c)，即式5化合物与式6化合物的反应，将要理解的是，应选择基团X^Qa和X^Qb，以便在反应完成时得到期望的基团Q。例如，当期望的基团Q是酰胺基团，即-N(Q^a)C(O)-或-C(O)N(Q^b)时，X^Qa和X^Qb中的一个可以为胺基(即-NHQ^a或-NHQ^b)，另一个可以为羧基(即-COOH)或其反应性衍生物(例如酰卤，例如酰氯或酰溴)。基团P^5a，P^5b和P⁶可以分别为，例如，苄基，三甲基甲硅烷基和苄基或甲基。当Q是酰胺基团，该反应可以在常规酰胺偶联条件下进行。相似地，当期望的基团Q是磺酰胺，即-N(Q^c)S(O)₂-或-S(O)₂N(Q^d)-时，X^Qa和X^Qb中的一个可以为胺基、-NHQ^c或-NHQ^d，另一个可以为磺酰卤基(例如磺酰氯或磺酰溴)。

式5的化合物可以被制备如下：使式1的化合物与式21的化合物反应：

X⁵-(R^4a)_d-(A¹)_e-(R_4b)_f-X^Qa’

           21

其中X⁵代表离去基团包括卤素，例如氯、溴或碘，以及磺酸酯基团，例如甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯；并且X^Qa’代表X^Qa，例如羧基或氨基NHQ^a，或它们被保护的衍生物，例如(1-6C)烷氧羰基氨基或叔丁氧羰基氨基。该反应通常通过与用于制备式3化合物的方法类似的方法来进行，接着除去X^Qa’中的任意保护基。

式6的化合物可以被制备如下：使式10的化合物(其中P^5a＝P¹³，P⁶＝P¹²，并且R^6c＝R^6e)与式22的化合物反应：

X^Qb’-(R^4c)_g-(A²)_h-(R^4d)_i-X⁶

              22

其中X⁶代表离去基团包括卤素，例如氯、溴或碘，并且磺酸酯基团，例如甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯；并且X^Qb’代表X^Qb，例如羧基或氨基NHQ^b，或它们被保护的衍生物，例如(1-6C)烷氧羰基或叔丁氧羰基氨基。该反应通常通过与用于制备式3化合物的方法类似的方法进行，接着除去X^Qb’中的任意保护基。

关于方法(d)，即式3化合物与式7a或7b化合物的反应，在该反应中可以使用任意适合的还原剂。例如，在存在族VIII金属催化剂，例如碳上钯的情况下，还原剂可以为氢；或金属氢化物还原剂，例如三乙酰氧基硼氢化钠。基团P⁷可以为，例如，苄基或甲基。该反应通常在惰性稀释剂和质子溶剂，例如二氯乙烷和甲醇的混合物中，在0℃至100℃的温度下进行，直到反应实质上完成。

水合物形式的式7a或7b化合物可以通过常规方法制备。例如，式7a的化合物可以被制备如下：使式20的化合物二溴化，然后水解所得到的二溴化物形成乙二醛或其水合物。例如，可以将式20的化合物与氢溴酸反应，然后用水水解，形成相应的乙二醛水合物。式7b的化合物可以被制备如下：例如，通过使用常规试剂和方法，氧化相应的醇或还原相应的腈或羧酸或酯。

关于方法(e)，即式1化合物与式8化合物的反应，在该反应中可以使用任意适合的还原剂。例如，在存在族VIII金属催化剂，例如碳上钯的情况下，还原剂可以是氢；或金属氢化物还原剂，例如三乙酰氧基硼氢化钠。基团P⁸，P⁹和P¹⁰可以分别为，例如，三甲基甲硅烷基，苄基或甲基和苄基。典型地，该还原反应在惰性稀释剂和质子溶剂，例如二氯乙烷和甲醇中，在0℃至100℃的温度下进行，直到反应实质上完成。

式8的化合物可以被制备如下：通过使用任何适合的氧化剂，例如三氧化硫吡啶络合物和二甲亚砜，氧化式23的化合物。

该反应是典型地在存在叔胺，例如二异丙基乙胺的情况下，在约-20℃至约25℃的温度下进行，直到氧化实质完成。

式23的化合物可以被制备如下：使式10的化合物(其中P¹⁰＝P¹³，P⁹＝P¹²，并且R^6d＝R^6e)与式24的化合物反应：

HO-R⁴-X⁷

24

其中X⁷代表离去基团包括卤素、例如氯、溴或碘，以及磺酸酯基团，例如甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯。

关于方法(f)，即式9化合物与式10化合物的反应，X³代表的离去基团可以为，例如，卤素、例如氯、溴或碘，或磺酸酯基团，例如甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯。基团P¹¹，P¹²和P¹³可以分别为，例如，三甲基甲硅烷基，苄基或甲基和苄基。该反应典型地在惰性稀释剂，例如乙腈中，在存在适合的碱的情况下进行。例如，该反应可以在存在叔胺，例如二异丙基乙胺的情况下进行。一般说来，该反应在0℃至100℃的温度下进行，直到反应实质上完成。

式9的化合物可以通过与本申请(a)至(e)方法中的那些步骤类似的步骤，从式1的化合物开始进行制备。另外，式10的化合物可以从式4的化合物，通过与式P¹³NH₂的胺反应进行制备。

关于方法(g)，即式11化合物与式10化合物的反应，在该反应中可以使用任意适合的还原剂。例如，在存在族VIII金属催化剂，例如碳上钯的情况下还原剂可以是氢；或金属氢化物还原剂，例如三乙酰氧基硼氢化钠。基团P¹¹，P¹²和P¹³可以分别为，例如，叔-丁基二甲基甲硅烷基，苄基和苄基。典型地，该还原反应在惰性稀释剂和质子溶剂，例如二氯乙烷和甲醇中，在0℃至100℃的温度下进行直到反应实质上完成。

通过氧化相应的醇或通过水解相应的乙缩醛，轻易地制备式11的化合物。在该反应中可以使用任意适合的氧化剂，例如三氧化硫吡啶络合物和二甲亚砜，以提供醛。可以在常规条件下，使用含水酸水解乙缩醛，以提供醛。

在特殊实施方案中，某些式I化合物通过包括如下步骤的方法进行制备：

(h)使式25的化合物：

与选自三溴化硼、三氯化硼、氢溴酸和盐酸接触，形成式I的化合物或或其盐或立体异构体；并且，任选地，形成式I化合物的药学上可接受的盐。

关于方法(h)，该反应典型地通过使式25的化合物与过量的，例如约2至约6摩尔当量的三溴化硼，在约-30℃至约30℃的温度下，接触约1至约24小时或直到反应实质上完成而进行。然后使用常规方法，例如提取法、重结晶法、色谱法等分离反应产物。式25的化合物可以通过本申请中描述的方法，例如通过方法(a)至(g)进行制备。

关于具体反应条件和制备本发明典型化合物的其它方法的进一步细节，被描述在下面的实施例中。

药物组合物和制剂

本发明的化合物通常是以药物组合物或制剂形式被给予患者。这类药物组合物可以通过任何可接受的给药途径被给予患者，包括但不限于，吸入、口服、鼻用、局部(包括透皮)和肠胃外给药方式。

应该理解，适于特定给药模式的本发明化合物的任何形式(即游离碱、药学上可接受的盐、溶剂化物等等)可以被用在本文讨论的药物组合物中。

因此，在本发明组合物方面之一，本发明涉及包含药学上可接受的载体或赋形剂和治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。任选地，如果需要，这种药物组合物可以包含其它治疗剂和/或制剂用物质。

本发明的药物组合物通常包含治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。通常，这种药物组合物将包含约0.01至约95％重量的活性剂；包括约0.01至约30％重量；例如约0.01至约10％重量的活性剂。

任何常规载体或赋形剂可以被用在本发明组合物中。特定载体或赋形剂或载体或赋形剂的组合的选择将取决于被用于治疗特定患者的给药模式或医学状况或疾病状态的类型。在这点上，用于特定给药模式的合适的药物组合物的制备完全在药物领域技术人员的范围内。此外，用于这种组合物的成分是商业上可购得的，例如购自Sigma，P.O.Box 14508，St.Louis，MO 63178。通过进一步说明，常规制剂技术在Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第20版，Lippincott Williams & White，Baltimore，Maryland(2000)；和H.C.Ansel等人，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第7版，Lippincott Williams & White，Baltimore，Maryland(1999)中有所描述。

可以用作药学上可接受的载体的有代表性的例子包括，但不限于下面的物质：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)西黄蓍胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)赋形剂，例如可可豆脂和栓剂蜡类；(9)油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原的水；(17)等渗盐水；(18)林格溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液；(21)压缩推进气体，例如氯氟碳和氢氟碳；和(22)其它用在药物组合物中的无毒相容性物质。

本发明的药物组合物通常是通过彻底地和密切地混合或掺合本发明的化合物和药学上可接受的载体和一种或多种任选的成分而制备的。如果必需或需要，得到的均匀混合的混合物可以利用常规方法和设备被塑形成或加载到片剂、胶囊、丸剂、罐、药筒等中。

在一个实施方案中，本发明的药物组合物适于吸入给药。用于吸入给药的适合药物组合物通常是气雾剂或粉末形式。这种组合物通常利用公知的给药装置给药，例如雾化器吸入器、定量吸入器(MDI)、干粉吸入器(DPI)或类似的给药装置。

在本发明的特定实施方案中，包含活性剂的药物组合物是利用雾化器吸入器通过吸入给药的。这种雾化器装置通常产生高速气流，它使得包含活性剂的药物组合物以雾的形式喷射，该雾被携带到患者的呼吸道中。因此，当被制备用于雾化器吸入器中时，活性剂通常被溶解在合适的载体中以形成溶液。或者，活性剂可以被微粉化且与合适的载体组合以形成可吸入大小的微粉化颗粒的混悬液，微粉化通常被定义为大约90％或更多的颗粒具有小于约10μm的直径。合适的雾化器装置被商业上提供，例如由PARI GmbH(Starnberg，德国)。其它的雾化器装置包括Respimat(Boehringer Ingelheim)和那些例如在美国专利No.6,123,068和WO 97/12687中公开的装置。

用于雾化器吸入器的有代表性的药物组合物包括包含约0.05μg/mL至约10mg/mL本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其立体异构体的等渗水溶液。

在本发明的另一个特定实施方案中，包含活性剂的药物组合物是利用干粉吸入器通过吸入给药的。这种干粉吸入器通常给药在吸入期间分散在患者气流中的自由流动粉末形式的活性剂。为了获得自由流动粉末，活性剂通常与合适的赋形剂例如乳糖或淀粉一起配制。

用于干粉吸入器的有代表性的药物组合物的例子包括颗粒大小在约1μm和约100μm之间的干乳糖，和本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体的微粉化颗粒。

这种干粉制剂可以，例如通过将乳糖和活性剂混合，然后干混合组分来制备。或者，如果需要，活性剂可以不用赋形剂来配制。然后通常将药物组合物装入干粉分配器中，或装入与干粉给药装置一起使用的吸入药筒或胶囊。

干粉吸入器给药装置的例子包括Diskhaler(GlaxoSmithKline，Research Triangle Park，NC)(例如见美国专利No.5,035,237)；Diskus(GlaxoSmithKline)(例如见美国专利No.6,378,519；Turbuhaler(AstraZeneca，Wilmington，DE)(例如见美国专利No.4,524,769)；Rotahaler(GlaxoSmithKline)(例如见美国专利No.4,353,365)和Handihaler(Boehringer Ingelheim)。合适的DPI装置的另外的例子在美国专利Nos.5,415,162、5,239,993和5,715,810及其中引用的参考文献中有描述。

在本发明的还另一个特定实施方案中，包含活性剂的药物组合物是利用定量吸入器通过吸入给药的。这种定量吸入器通常利用压缩推进气体放出测定量的活性剂或其药学上可接受的盐。因此，利用定量吸入器给药的药物组合物通常包含在液化推进剂中的溶液或混悬液。可以采用任何合适的液化推进剂，包括含氯氟烃，例如CCl₃F和氢氟烷类(HFAs)，例如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134a)和1，1，1，2，3，3，3-庚氟-正-丙烷，(HFA 227)。由于担心含氯氟烃影响臭氧层，通常优选包含HFAs的制剂。HFA制剂的另外任选的成分包括共溶剂，例如乙醇或戊烷和表面活性剂，例如三油酸山梨坦、油酸、卵磷脂和甘油。例如见美国专利No.5,225,183、EP 0717987 A2和WO92/22286。

用于定量吸入器的有代表性的药物组合物包含约0.01％-约5％重量的本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体；约0％-约2％重量的乙醇；和约0％-约5％重量的表面活性剂；余下的是HFA推进剂。

这种组合物通常通过向包含活性剂、乙醇(如果存在)和表面活性剂(如果存在)的合适的容器中加入冰冷的或加压的氢氟烷类进行制备。为制备混悬液，将活性剂微粉化然后与推进剂混合。然后将该制剂装入气雾剂罐，其形成定量吸入器装置的一部分。特别为与HFA推进剂一起使用而开发的定量吸入器装置的例子在美国专利Nos.6,006,745和6,143,277中提供。或这混悬制剂可以通过喷雾干燥在活性剂微粉化颗粒上的表面活性剂包衣来制备。例如见WO99/53901和WO 00/61108。

至于制备可吸入颗粒的方法和制剂以及适用于吸入给药的装置的其它例子，见美国专利Nos.6,268,533、5,983,956、5,874,063和6,221,398和WO 99/55319和WO 00/30614。

在另一个实施方案中，本发明的药物组合物适于口服给药。用于口服给药的合适的药物组合物可以是胶囊、片剂、丸剂、锭剂、扁胶囊、糖衣丸、粉剂、颗粒剂形式；或作为在含水或无水液体中的溶液或混悬液；或作为水包油或油包水乳剂；或作为酏剂或糖浆等；每个包含预定量的作为活性成分的本发明的化合物。

当用于呈固体剂型(即作为胶囊、片剂、丸剂等)口服给药时，本发明的药物组合物将通常包含作为活性成分的本发明的化合物和一种或多种药学上可接受的载体，例如柠檬酸钠或磷酸二钙。任选地或可选择地，这种固体剂型也可以包含：(1)填充剂或增充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例如羧甲基纤维素、褐藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)湿润剂，例如甘油；(4)崩解剂，例如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、特定硅酸盐和/或碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，例如石蜡；(6)吸收加速剂，例如季铵化合物；(7)润湿剂，例如十六醇和/或单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，例如高岭土和/或膨润土；(9)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和/或它们的混合物；(10)着色剂；和(11)缓冲剂。

释放剂、湿润剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和香味剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于本发明的药物组合物中。药学上可接受的抗氧化剂的例子包括：(1)水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、偏硫酸氢钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸棕榈酸盐、丁基化的羟基苯甲醚(BHA)、丁基化的羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、丙基没食子酸酯、α-生育酚等；和(3)金属螯合剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。用于片剂、胶囊、丸剂等的包衣剂包括那些用于肠溶衣的，例如醋肽纤维素(CAP)、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、乙酸-1，2，4-苯三酸纤维素(CAT)、羧甲基乙基纤维素(CMEC)、羟丙甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)等。

如果需要，本发明的药物组合物也可以被制剂以提供活性成分的缓慢或控制释放，举例来说，利用不同比例的羟丙甲基纤维素；或其它聚合物基质、脂质体和/或微球。

此外，本发明的药物组合物可以任选地包含遮光剂和可以被制剂，使得它们仅仅或优先地在胃肠道的特定部分释放活性成分，任选地，以延迟的方式。可以被采用的包埋组合物的例子包括聚合的物质和蜡。活性成分也可以是微囊化形式，如果合适，与一种或多种上述赋性剂一起。

用于口服给药的合适的液体剂型包括，举例来说，药学上可接受的乳剂、微乳、溶液、混悬液、糖浆和酏剂。这种液体剂型通常包含活性成分和惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯和它们的混合物。除活性成分以外，混悬液可以包含混悬剂例如乙氧基化的异硬酯醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂-琼脂和西黄蓍胶和它们的混合物。

当想用于口服给药时，本发明的药物组合物优选地被包装为单元剂型。术语“单元剂型”指适于给药患者的物理上离散的单元，即每个单元包含被计算单独或与一个或多个另外的单元结合产生需要的治疗效果的预定量的活性剂。例如，这种单元剂型可以是胶囊、片剂、丸剂等。

本发明的化合物也可以利用已知的透皮给药系统和赋形剂透皮给药。例如，本发明的化合物能够与渗透促进剂混合，例如丙二醇、聚乙二醇单月桂酸酯、氮杂环烷-2-酮等，并被加入贴片或相似的给药系统。如果需要，可以在这种透皮组合物中使用另外的赋形剂包括胶凝剂、乳化剂和缓冲剂。

本发明的药物组合物也可以包含其它与本发明化合物，或其可药用盐或溶剂化物或立体异构体共同给药的其它治疗剂。例如，本发明的药物组合物可以进一步包含一种或多种选自其它支气管扩张剂(例如PDE₃抑制剂、腺苷2b调质和β₂肾上腺素受体激动剂)；抗炎剂(例如甾体抗炎剂，例如皮质类固醇类；非甾体抗炎剂(NSAIDs)和PDE₄抑制剂)；其它毒蕈碱性受体拮抗剂(即抗胆碱能剂)；抗感染剂(例如革兰氏阳性和革兰氏阴性抗生素或抗病毒药)；抗组胺药；蛋白酶抑制剂；和传入阻滞剂(例如D₂激动剂和神经激肽调质)的治疗剂。其它治疗剂可以以药物上可接受的盐或溶剂化物的形式应用。此外，如果合适，其它治疗剂可以作为光学纯立体异构体使用。

能够与本发明化合物组合使用的(除本发明化合物以外)有代表性的β₂肾上腺素受体激动剂包括，但不限于沙美特罗、沙丁胺醇、福莫特罗、沙甲胺醇、非诺特罗、特布他林、沙丁胺醇、异他林、奥西那林、比托特罗、吡布特罗、左沙丁胺醇等，或它们的药学上可接受的盐。可以与本发明化合物组合使用的其它β₂肾上腺素受体激动剂包括但不限于3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)-苯基]乙基}氨基)-己基]氧}丁基)苯磺酰胺和3-(3-{[7-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}-氨基)庚基]氧}-丙基)苯磺酰胺和在2002年8月29日公布的WO 02/066422中公开的相关化合物；3-[3-(4-{[6-([(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基]氨基)己基]氧}丁基)-苯基]咪唑烷-2，4-二酮和在2002年9月12日公布的WO 02/070490中公开的相关化合物；3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(甲酰基氨基)-4-羟基苯基]-2-羟基乙基}氨基)己基]氧}丁基)-苯磺酰胺；3-(4-{[6-({(2S)-2-[3-(甲酰基氨基)-4-羟基苯基]-2-羟基乙基}氨基)己基]氧}丁基)-苯磺酰胺，3-(4-{[6-({(2R/S)-2-[3-(甲酰基氨基)-4-羟基苯基]-2-羟基乙基}氨基)己基]氧}丁基)-苯磺酰胺，N-(叔丁基)-3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(甲酰基氨基)-4-羟基苯基]-2-羟基乙基}氨基)己基]-氧}丁基)苯磺酰胺，N-(叔丁基)-3-(4-{[6-({(2S)-2-[3-(甲酰基氨基)-4-羟基苯基]-2-羟基乙基}氨基)-己基]氧}丁基)-苯磺酰胺，N-(叔-丁基)-3-(4-{[6-({(2R/S)-2-[3-(甲酰基氨基)-4-羟基苯基]-2-羟基乙基}氨基)己基]-氧}丁基)苯磺酰胺和在2002年10月3日公布的WO02/076933中公开的相关化合物；4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2，6-二氯苄基)氧]乙氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}-2-(羟甲基)苯酚和在2003年3月27日公布的WO03/024439中公开的相关化合物；和它们的药学上可接受的盐。当使用时，β₂-肾上腺受体激动剂将以治疗有效量存在于药物组合物中。通常，β₂-肾上腺素受体激动剂以足以提供每剂量约0.05μg-约500μg的量存在。

能够与本发明化合物组合使用的有代表性的甾体抗炎剂包括，但不限于，甲基泼尼松龙、泼尼松龙、地塞米松、丙酸氟替卡松、6，9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧]-11-羟基-16-甲基-3-氧雄甾-1，4-二烯-17-硫代羟酸S-氟甲基酯、6，9-二氟-11-羟基-16-甲基-3-氧-17-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17-硫代羟酸S-(2-氧-四氢呋喃-3S-基)酯、倍氯米松酯(例如17-丙酸酯或17，21-二丙酸酯)、布地奈德、氟尼缩松、莫米松酯(例如糠酸酯)、曲安西龙、罗氟奈德、环索奈德、布替可特丙酸酯、RPR-106541、ST-126等，或它们的药学上可接受的盐。当使用时，甾体抗炎剂将以治疗有效量存在于药物组合物中。通常，甾体抗炎剂将以足以提供每剂量约0.05μg-约500μg的量存在。

其它合适的组合包括，例如其它抗炎剂，例如NSAIDs(例如色甘酸钠；奈多罗米钠；磷酸二酯酶(PDE)抑制剂(例如茶碱、PDE4抑制剂或混合的PDE3/PDE4抑制剂)；白细胞三烯拮抗剂(例如孟鲁司特)；白细胞三烯合成的抑制剂；iNOS抑制剂；蛋白酶抑制剂，例如类胰蛋白酶和弹性酶抑制剂；β-2整联蛋白拮抗剂和腺苷受体激动剂或拮抗剂(例如腺苷2a激动剂)；细胞因子拮抗剂(例如趋化因子拮抗剂例如白细胞介素抗体(IL抗体)，特别地，IL-4疗法，IL-13疗法或它们的组合)；或细胞因子合成的抑制剂。

例如，能够与本发明化合物组合使用的有代表性的磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制剂或混合的PDE3/PDE4抑制剂包括，但不限于顺式4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸、2-甲酯基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-酮；顺-[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-醇]；顺-4-氰基-4-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]环己烷-1-羧酸等，或它们的药学上可接受的盐。其它有代表性的PDE4或混合的PDE4/PDE3抑制剂 包括AWD-12-281(elbion)；NCS-613(INSERM)；D-4418(Chiroscience和Schering-Plough)；CI-1018或PD-168787(Pfizer)；在WO99/16766(Kyowa Hakko)中公开的苯并间二氧杂环戊烯化合物；K-34(Kyowa Hakko)；V-11294A(Napp)；罗氟司特(Byk-Gulden)；在WO99/47505(Byk-Gulden)中公开的pthalazinone化合物；普马芬群(Byk-Gulden，now Altana)；阿罗茶碱(Almirall-Prodesfarma)；VM554/UM565(Vernalis)；T-440(Tanabe Seiyaku)；和T2585(TanabeSeiyaku)。

可以与本发明化合物组合使用的(除了本发明的化合物以外)有代表性的毒蕈碱性拮抗剂(即抗胆碱能剂)包括，但不限于阿托品、硫酸阿托品、氧阿托品、甲基硝酸阿托品、氢溴酸后马托品、氢溴酸莨菪碱(d，l)、氢溴酸东莨菪碱、异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托溴铵、溴甲胺太林、丙胺太林溴化物、辛托品甲基溴化物、克利溴铵、copyrrolate(甘罗溴铵)、异丙碘铵、溴美喷酯、氯化三乙己苯铵(Pathilone)、甲硫己环铵、盐酸环戊通、托吡卡胺、盐酸苯海索、哌仑西平、替仑西平、AF-DX 116和美索曲明等，或它们的药学上可接受的盐；或者，盐形式的列出的那些化合物，它们的可替换的药学上可接受的盐。

可以与本发明化合物组合使用的有代表性的抗组胺药(即H₁-受体拮抗剂)包括，但不限于，乙醇胺类，例如马来酸卡比沙明、富马酸氯马斯汀、盐酸苯海拉明和茶苯海明；乙二胺类，例如马来酸(amleate)美吡拉敏、盐酸苄吡二胺和柠檬酸苄吡二胺；烷基胺类，例如氯苯那敏和阿伐斯汀；哌嗪类，例如盐酸羟嗪、双羟萘酸羟嗪、盐酸苯甲嗪、乳酸赛克利嗪、盐酸美克洛嗪和盐酸西替立嗪；哌啶类，例如阿司咪唑、左卡巴斯汀盐酸盐、氯雷他定或它的descarbo乙氧基类似物、特非那定和盐酸非索那定；盐酸氮卓斯丁等，或它们的药学上可接受的盐；或者，盐形式的列出的那些化合物，它们的可替换的药学上可接受的盐。

与本发明化合物组合给药的其它治疗剂的适合剂量在大约每天0.05g至大约每天100mg范围内。

下述制剂举例说明本发明的有代表性的药物组合物：

制剂实施例A

如下制备通过吸入给药的干粉：

成分                  量

                             

本发明化合物          0.2mg

乳糖                  25mg

                             

有代表性的方法：将本发明化合物微粉化，然后与乳糖混合。将该混合的混合物装入明胶吸入药筒。利用粉末吸入器给药药筒内容物。

制剂实施例B

如下制备用在干粉吸入装置中的干粉制剂：

有代表性的方法：制备本发明微粉化化合物与乳糖混合制剂的比为1∶200的药物组合物。将该组合物装入每剂量能够传递约10μg至100μg本发明化合物的干粉吸入装置。

制剂实施例C

如下制备在定量吸入器中通过吸入给药的干粉：

有代表性的方法：通过将10g平均粒径小于10μm的呈微粉化颗粒形式的本发明化合物分散在由溶解在200mL软化水中0.2g卵磷脂形成的溶液中来制备包含5wt％本发明化合物和0.1wt％卵磷脂的混悬液。将该混悬液喷雾干燥并将得到的物质微粉化成平均直径小于1.5μm的颗粒。将颗粒装入有加压的1，1，1，2-四氟乙烷的药筒中。

制剂实施例D

如下制备用于定量吸入器的药物组合物：

有代表性的方法：通过将5g平均粒径小于10μm的呈微粉化颗短形式的活性成分分散在由0.5g海藻糖和0.5g卵磷脂溶解在100mL软化水中形成的胶体溶液中来制备包含5％本发明化合物、0.5％卵磷脂和0.5％海藻糖的混悬液。将该混悬液喷雾干燥并将得到的物质微粉化成平均直径小于1.5μm的颗粒。将颗粒装入有加压的1，1，1，2-四氟乙烷的灌中。

制剂实施例E

如下制备用于雾化器吸入器的药物组合物：

有代表性的方法：用于雾化器的水性气溶胶制剂是通过将0.1mg本发明化合物溶解在用柠檬酸酸化的1mL 0.9％的氯化钠溶液中进行制备的。搅拌并超声混合物直到活性成分溶解。通过缓慢滴加NaOH将溶液的pH调整至3-8范围内的值。

制剂实施例F

如下制备用于口服给药的硬明胶胶囊：

成分                    量

                                

本发明化合物            250mg

乳糖(喷雾干燥的)        200mg

硬脂酸镁                10mg

                                

有代表性的方法：将成分彻底混合，然后装入硬明胶胶囊(每个胶囊460mg组合物)。

制剂实施例G

如下制备用于口服给药的混悬液：

成分                        量

                                  

本发明化合物                1.0g

富马酸                      0.5g

氯化钠                      2.0g

对羟基苯甲酸甲酯            0.15g

对羟基苯甲酸丙酯            0.05g

粒状糖                      25.5g

山梨醇(70％溶液)            12.85g

Veegum k(Vanderbilt Co.)    1.0g

调味剂                      0.035mL

着色剂                      0.5mg

蒸馏水                      适量至100mL

                                             

有代表性的方法：将成分混合以形成每10mL混悬液包含100mg活性成分的混悬液。

制剂实施例H

如下制备可注射制剂：

成分                        量

                                   

本发明化合物                0.2g

醋酸钠缓冲溶液(0.4M)        2.0mL

HCl(0.5N)或NaOH(0.5N)       适量至pH4

水(蒸馏的，无菌)            适量至20mL

                                   

有代表性的方法：混合上述成分，用0.5N HCl或0.5N NaOH将pH调整至4±0.5。

实用性

本发明的化合物具有β₂肾上腺素能受体激动剂和毒蕈碱性受体拮抗剂两种活性，因此，预期这样的化合物适用于治疗由β₂肾上腺素能受体或毒蕈碱性受体介导的医学状况，即通过用β₂肾上腺素能受体激动剂或毒蕈碱性受体拮抗剂能缓解的医学状况。这种医学状况包括，举例来说，与可逆的气道阻塞有关的肺病症或疾病，例如慢性阻塞性肺病(例如慢性和喘鸣的支气管炎和肺气肿)、哮喘、肺纤维化等。其它可以被治疗的状况包括早产、抑郁、充血性心力衰竭、皮肤病(例如，炎性、过敏性、牛皮癣和增生性皮肤病)，降低消化酸度的状况是合乎需要的(例如消化和胃溃疡)和肌肉萎缩性疾病。

因此，在一个实施方案中，本发明涉及治疗肺病的方法，该方法包括给予需要治疗的患者有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体。当用于治疗肺病时，本发明化合物通常通过以每天多剂量、每日单次剂量或每周单次剂量吸入被给药。通常，用于治疗肺病的剂量为约10μg/天至约200μg/天。

当通过吸入给药时，本发明化合物通常具有提供支气管扩张的作用。因此，在它的方法方面的另一方面，本发明涉及在患者中提供支气管扩张的方法，该方法包括给予需要支气管扩张的患者治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体。通常，提供支气管扩张的剂量将在约10μg/天至约200μg/天的范围内。

在一个实施方案中，本发明涉及治疗慢性阻塞性肺病或哮喘的方法，该方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体。当用来治疗COPD或哮喘时，本发明化合物将通常通过以每日多剂量或每日单剂量吸入给药。通常，治疗COPD或哮喘的剂量将在10μg/天至200μg/天的范围内。

当在本文使用时，COPD包括慢性阻塞性支气管炎和肺气肿(例如见Barnes，Chronic ObstructivePulmonary disease，N Engl J Med2000：343：269-78)。

当用于治疗肺病时，本发明化合物任选地与其它治疗剂组合给药。尤其是组合本发明化合物和甾体抗炎剂(例如皮质类固醇)，本发明的药物组合物仅用两种活性成分就可以提供三重治疗，即β₂肾上腺素能受体激动剂、毒蕈碱性受体拮抗剂和抗炎活性。由于与包含三种活性成分的组合物相比，包含两种活性成分的药物组合物通常更容易被制备，所以这种双组分组合物显著优于包含三种活性组分的组合物。因此，在特定实施方案中，本发明的药物组合物和方法进一步包含治疗有效量的甾体抗炎剂。

本发明的化合物显示毒蕈碱性受体拮抗剂和β₂肾上腺素能受体激动剂两种活性。因此，在其它性质中，特别感兴趣的化合物是证明在M₃毒蕈碱性受体结合的抑制常数K_i值和β₂肾上腺素能受体激动剂活性的EC₅₀值小于约100nM；尤其是小于10nM的那些。在这些化合物中，特别感兴趣的化合物包括当以本文描述的体外试验或以相似试验测定时，用在M₃毒蕈碱性受体结合的抑制常数Ki表示的毒蕈碱活性大约等于用半数最大有效浓度EC₅₀表示的化合物的β₂肾上腺素能激动剂活性的那些。例如，特别感兴趣的化合物是在M₃毒蕈碱性受体结合的抑制常数Ki与β₂肾上腺素能受体的EC₅₀的比为约30∶1至约1∶30；包括约20∶1至约1∶20；例如约10∶1至约1∶10的那些。

由于本发明的化合物既具有β₂肾上腺素能激动剂活性也具有毒蕈碱性受体拮抗剂活性，这种化合物也被适用作调查或研究具有β₂肾上腺素能受体或毒蕈碱性受体的生物系统或样本的研究工具，或用作发现既具有β₂肾上腺素能受体激动剂活性也具有毒蕈碱性受体拮抗剂活性的新化合物的研究工具。这种生物系统或样本可以包含β₂肾上腺素能受体和/或毒蕈碱性受体。任何合适的具有β₂肾上腺素能和/或毒蕈碱性受体的生物系统或样本都可以被用在这种研究中，其可以在体外或体内进行。适用于这种研究的有代表性的生物系统或样本包括，但不限于细胞、细胞提取物、质膜、组织样本、哺乳动物(例如小鼠、大鼠、豚鼠、兔、狗、猪等)等。

在这一实施方案中，使包含β₂肾上腺素能受体或毒蕈碱性受体的生物系统或样本与β₂肾上腺素能受体激动量或毒蕈碱性受体拮抗量的本发明的化合物相接触。然后利用常规方法和设备测定效果，例如放射配基结合试验和功能试验。这种功能试验包括配基介导的细胞内环磷腺苷(cAMP)的变化，配基介导的酶腺苷酸环化酶(其合成cAMP)活性的变化，配基介导的经由受体催化的[³⁵S] gTP S对GDP的交换将鸟苷5′-O-(-硫代)三磷酸酯([³⁵S] gTP S)引入分离的膜变化，配基介导的游离细胞内钙离子变化(例如用来自molecular Devices，Inc.的荧光联合成像板读出器或

测量)。本发明化合物将激动或引起β₂肾上腺素能受体的活化并在上述列出的任何功能试验或类似性质的试验中拮抗或减少毒蕈碱性受体的活化。在这些研究中采用的化合物的量将通常在约0.1纳摩尔至约100纳摩尔的范围内。

此外，本发明的化合物可以被用作发现具有β₂肾上腺素能受体激动剂和毒蕈碱性受体拮抗剂两种活性的新化合物的研究工具。在这一实施方案中，将试验化合物或试验化合物组的β₂肾上腺素能受体和毒蕈碱性受体结合数据(例如，通过体外放射性配基置换试验测定的)与本发明化合物的β₂肾上腺素能受体和毒蕈碱性受体结合数据相比较，来鉴别那些具有大约相同的或更好的β₂肾上腺素能受体和/或毒蕈碱性受体结合的那些试验化合物，如果有的话。本发明的这一方面包括，作为单独的实施方案，产生比较数据(利用合适的试验)和试验数据的分析来鉴定感兴趣的试验化合物。

本发明化合物的性质和实用性可以利用对于本领域技术人员公知的各种体外和体内试验来证明。例如，在下述实施例中进一步详细描述了有代表性的试验。

实施例

提供下述制备和实施例来举例说明本发明的特定实施方案。然而，除非特别指出，这些特定实施方案不以任何方式限制本发明的范围。

除非另外指出，下述缩写具有下述含义，未定义的本文采用的任何其它缩写具有它们的标准含义：

AC     腺苷酸环化酶

Ach    乙酰胆碱

ATCC     美国典型培养物保藏中心

BSA      牛血清白蛋白

cAMP     3′-5′环腺苷一磷酸

CHO      中国仓鼠卵巢

cM₅      克隆的黑猩猩M₅受体

DCM      二氯甲烷(即氯化亚甲)

DIPEA    N，N-二异丙基乙胺

dPBS     Dulbecco磷酸盐缓冲盐水

DMEM     Dulbecco改良伊格尔(氏)培养基

DMSO     二甲基亚砜

EDTA     乙二胺四乙酸

Emax     最大效能

EtOAc    乙酸乙酯

EtOH     乙醇

FBS      胎牛血清

FLIPR    荧光测定成像板读出器

Gly      甘氨酸

HATU     O-(7-氮杂苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-

         四甲基脲六氟磷酸盐

HBSS     Hank′s缓冲盐溶液

HEK      人胚肾细胞

HEPES    4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸

hM₁      克隆的人M₁受体

hM₂      克隆的人M₂受体

hM₃      克隆的人M₃受体

hM₄      克隆的人M₄受体

hM₅      克隆的人M₅受体

HPLC     高效液相色谱法

IBMX     3-异丁基-1-甲基黄嘌呤

％Eff   百分率功效

PBS     磷酸盐缓冲盐水

PyBOP   苯并三唑-1-基氧三吡咯烷磷六氟磷酸盐

rpm     每分钟转数

TFA     三氟醋酸

THF     四氢呋喃

Tris    三(羟甲基)氨基甲烷

除非另外指出，试剂、原料和溶剂购自商品提供商(例如Aldrich，Fluka、Sigma等)并且使用无需进一步纯化。

在下述实施例中，利用具有3.5微米颗粒尺寸由Agilent提供的有Zorbax Bonus RP 2.1X50mm柱(C14柱)的Agilent(Palo Alto，CA)Series 1100仪器进行HPLC分析。检测是通过在214nm处的UV吸收。经6分钟用0.5mL/分钟10％-70％B的流速获得HPLC 10-70数据。流动相A是2％-98％-0.1％ACN-水-TFA；流动相B是90％-10％-0.1％CAN-水-TFA。应用上述流动相A和B，用5分钟梯度获得HPLC 5-35数据和HPLC 10-90数据。

用Applied Biosystems(Foster City，CA)型API-150EX仪器获得液相色谱质谱(LCMS)数据。用10％-90％流动相B经5分钟梯度获得LCMS 10-90数据。

利用来自Applied Biosystems的API 150EX Prep工作站系统进行小规模纯化。流动相是A：水+0.05％v/v TFA；和B：乙腈+0.05％v/vTFA。至于排列(通常约3-50mg回收的样本大小)采用下述条件：20mL/分钟流速；15分钟梯度和有5微米颗粒的20mmX50mmPrismRP柱(Thermo Hypersil-Keystone，Bellefonte，PA)。至于更大规模纯化(通常大于100mg粗制样本)，采用下述条件：60ml/分钟流速；30分钟梯度和有10微米颗粒的41.4mmX250mm Microsorb BDS柱(Varian，Palo Alto，CA)。

在20℃利用有钨卤素光源和589nm过滤器的Jasco旋光仪(型号P-1010)测定手性化合物的比旋度(称作[α]²⁰ _D)。典型地以1mg/mL水测定试验化合物的样品。

实施例1

联苯基-2-基氨基甲酸1-{9-[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢苯并噻唑-7-基)-乙氨基]壬基}哌啶-4-基酯双(三氟乙酸)盐

步骤1-联苯基-2-基氨基甲酸哌啶-4-基酯

将联苯基-2-异氰酸酯(97.5g，521mmol)和4-羟基-1-苄基哌啶(105g，549mmol)，二者都可从Aldrich，Milwaukee，WI商业获得，在70℃一起加热12小时，在该期间通过LCMS监测联苯基-2-基氨基甲酸1-苄基哌啶-4-基酯的形成。然后将反应混合物冷却至50℃并添加乙醇(1L)，然后缓慢添加6M盐酸(191ml)。然后将反应混合物冷却至室温，加入甲酸铵(98.5g，1.56mol)并使氮气剧烈鼓泡通过溶液20分钟。然后加入钯(10Wt.％(干基重)活性炭上)(20g)。在40℃加热反应混合物12h，然后通过硅藻土垫过滤。然后减压除去溶剂并向粗残余物中加入1M盐酸(40ml)。然后加入氢氧化钠(10N)调节pH至12。用乙酸乙酯(2X150ml)提取水层，干燥(硫酸镁)，然后减压除去溶剂得到标题化合物(155g，100％收率)。HPLC(10-70)R_t＝2.52；MS m/z：[M+H⁺]C₁₈H₂₀N₂O₂计算值297.15；实测值297.3。

步骤2-联苯基-2-基氨基甲酸1-(9-羟基壬基)哌啶-4-基酯

将联苯基-2-基氨基甲酸哌啶-4-基酯(5g，16.9mmol)、9-溴-1-壬醇(4.9g，22mmol)和N，N-二异丙基乙胺(8.8ml，50.7mmol)在乙腈中(100ml)中的溶液加热至60℃达12小时。冷却反应混合物并浓缩至干。将残余物溶解在二氯甲烷(50ml)中，用0.05N HCl(50ml)和盐水洗涤该溶液，然后用硫酸镁干燥。蒸发溶剂得到标题化合物，(6g，81％收率)，没有进一步纯化将它用于下个步骤。MS m/z：[M+H⁺]C₂₇H₃₈N₂O₃计算值439.3；实测值439.3。

步骤3-联苯基-2-基氨基甲酸1-(9-氧代壬基)哌啶-4-基酯

将步骤2的产物(6g，13.7mmol)、N，N-二异丙基乙胺(7.15ml，41.1mmol)和二甲亚砜(20ml)在二氯甲烷(100ml)中的溶液冷却至0℃。15分钟后，向冷却的反应混合物中分两部分加入三氧化吡啶硫(6.54g，41.1mmol)。在0℃ 2小时后，用水(50ml)猝灭反应。然后用水(3X50ml)洗涤有机层并浓缩得到标题化合物(5.8g)，没有进一步纯化将它用于下个步骤。MS m/z：[M+H⁺]计算值C₂₇H₃₆N₂O₃ 437.3；实测值437.4。

步骤4-7-(2-氨乙基)-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮盐酸盐

(a)7-乙腈-2，4-二甲氧基苯并噻唑

使用在J.Weinstock et al.，J.Med.Chem.，1987，30，1166-1176中描述的方法制备标题化合物。按照Weinstock第1173页中步骤和使用2-甲氧基-5-甲基苯基硫脲(Lancaster Synthesis，Ltd.，Windham，NewHampshire)，制备标题化合物，在合成2，4-二甲氧基苯并噻唑-7-乙腈中具有下面的少量改进：(1)用2，2′-偶氮二异丁腈(Aldrich，Milwaukee，WI)替换过氧化苯甲酰；并且(2)反应混合物在氮气下回流30分钟，而不是用150-W钨灯照射，然后冷却反应混合物至10℃并过滤。

(b)7-(2-氨乙基)-4-甲氧基-3H-苯并噻唑-2-酮

使用在J。Weinstock et al.，J.Med.Chem.，1987，30，1166-1176的1173页上描述的步骤制备标题化合物。MS m/z：[M+H⁺]计算值C₁₀H₁₂N₂O₂S 225.1；实测值225.1。¹H NMR(CDCl₃)δ＝2.60(t，2H，CH₂)，2.80(t，2H，CH₂)，3.60(s，3H，OCH₃)，6.82(dd，2 H Ar)。

步骤5-联苯基-2-基氨基甲酸1-{9-[2-(4-甲氧基-2-氧代-2，3-二氢苯并噻唑-7-基)-乙氨基]壬基}哌啶-4-基酯

向步骤4的产物(153mg，0.35mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.061ml，0.35mmol)在二氯甲烷(1.75ml)中的混合物中加入步骤3的产物(91mg，0.35mmol)，并将所得到的混合物在室温下搅拌2小时。添加三乙酰氧基硼氢化钠(88mg，0.42mmol)和混合物在室温下搅拌12小时，此时，通过LCMS(10-90)分析测定反应完成。然后用6N氯化铵溶液(2ml)猝灭反应混合物并分离有机层。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥并浓缩得到标题化合物(145mg)。MS m/z：[M+H⁺]计算值C₃₇H₄₈N₄O₄S 645.3；实测值645.8。

步骤6-联苯基-2-基氨基甲酸1-{9-[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢苯并噻唑-7-基)-乙氨基]壬基}哌啶-4-基酯双(三氟乙酸)盐

将步骤5的产物(138mg，0.21mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液冷却至-10℃并加入二氯甲烷(1.1ml)中的1.0M三溴化硼。10分钟后，去除冰浴并让反应混合物缓慢温至室温。3小时后，通过MS分析测定反应完成。然后用甲醇(1ml)猝灭反应混合物并 真空浓缩。通过HPLC(5-35)纯化残余物，得到标题化合物(9.8mg，98％纯)。HPLC(10-70)R_t＝2.9；MS m/z：[M+H⁺]计算值C₃₆H₄₆N₄O₄S 631.3；实测值631.8。

实施例2

联苯基-2-基氨基甲酸1-[2-(4-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢苯并噻唑-7-基)乙氨基]甲基}苯基氨基甲酰基)乙基]-哌啶-4-基酯双(三氟乙酸)盐

步骤1-N-(4-羟基甲基苯基)丙烯酰胺

将对-氨基苄醇(12.31g，100mmol)溶解在含有N，N-二异丙基乙胺(35ml，200mmol)的二氯甲烷(200ml)和四氢呋喃(20ml)的混合物中。然后将所得到的均质溶液冷却至0℃并在30分钟时间内滴加烯丙酰氯(8.2ml，100mmol)，同时保持反应物的内部温度低于20℃。在0℃搅拌反应混合物约60分钟。将反应混合物倒入冰冷的1M盐酸(0.6L)并分离有机层和蒸发至干得到粗物质(5g)，该粗物质主要由双-酰化副产物组成。用乙酸乙酯(2X200ml)提取酸性水层并且合并的乙酸乙酯层用硫酸钠干燥、过滤和减压浓缩产生残余物。残余物用乙酸乙酯研制得到标题化合物(10.5g，98.5％纯)。通过研制从二氯甲烷层获得的粗物质而得到另外2g标题化合物。

步骤2-联苯基-2-基氨基甲酸1-[2-(4-羟基甲基苯基氨基甲酰基)乙基]-哌啶-4-基酯

将步骤1的产物(10g，57mmol)和来自实施例1，步骤1的联苯基-2-基氨基甲酸哌啶-4-基酯(17.8g，60mmol)溶解在甲醇(100ml)和二氯甲烷(100ml)的混合物中和所得到的混合物在55℃加热(回流)18小时。然后减压除去大部分溶剂并将所得到的残余物用乙酸乙酯(200ml)研制得到通过过滤分离的固体。真空干燥固体得到标题化合物(25g)。

步骤3-联苯基-2-基氨基甲酸1-[2-(4-甲酰基苯基氨基甲酰基)乙基]哌啶-4-基酯

将步骤2的产物(20g，42.3mmol)溶解在含有DMSO(18ml，254mmol)和N，N-二异丙基乙胺(37ml，211.5mmol)的无水二氯甲烷(200ml)中。将所得到的均质溶液冷却至-20℃，然后在30分钟内分次加入三氧化硫吡啶络合物(20.2g)，同时保持反应混合物的温度低于-10℃。然后在-10℃搅拌反应混合物约30分钟。然后将反应混合物倒入冰冷的1M盐酸(100ml)和水(500ml)(混合物具有约6的pH)的混合物中。用二氯甲烷(300ml)提取混合物然后用盐水(200ml)洗涤二氯甲烷层，用硫酸钠干燥并减压浓缩。在溶剂除去过程中观察到一些沉淀。向所得到的稠浆液中加入乙酸乙酯(100ml)。通过过滤分离所得到的固体并真空干燥得到标题化合物(11g，99％用HPLC测定的纯度)。减压浓缩浆液溶剂得到另外的通过过滤分离的固体并真空干燥得到标题化合物(5.4g，96％用HPLC测定的纯度)。HPLC(2％-70％乙腈在水/0.1％TFA中)；R_t＝5.7。MS m/z：[M+H⁺]计算值C₂₈H₂₉N₃O₄472.2；实测值472.0。

步骤4-联苯基-2-基氨基甲酸1-[2-(4-{[2-(4-甲氧基-2-氧代-2，3-二氢苯并噻唑-7-基)乙氨基]甲基}苯基氨基甲酰基)乙基]-哌啶-4-基酯

向实施例1，步骤4的产物(100mg，0.38mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.067ml，0.38mmol)在二氯甲烷(1.75ml)中的混合物中加入步骤3的产物(163mg，0.35mmol)和将所得到的混合物在室温下搅拌2小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(122mg，0.58mmol)并将所得到的混合物在室温下搅拌约2小时。反应混合物用6N氯化铵(2ml)猝灭并分离有机层。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥和真空浓缩得到固体形式的标题化合物(127mg)。MS m/z：[M+H⁺]计算值C₃₈H₄₁N₅O₅S 680.3；实测值680.8。

步骤5-联苯基-2-基氨基甲酸1-[2-(4-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢苯并噻唑-7-基)乙氨基]甲基}苯基氨基甲酰基)乙基]-哌啶-4-基酯双(三氟乙酸)盐

将步骤4的产物(127mg，0.19mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液冷却至-10℃并加入1M三溴化硼在二氯甲烷(0.94ml)中的溶液。10分钟后，去除冰浴并让反应混合物缓慢温至室温。3小时后，通过MS分析测定反应完成。通过缓慢加入甲醇(1ml)猝灭反应混合物，然后真空浓缩。然后使用HPLC(5-35)纯化粗混合物，得到粉末形式的标题化合物(11.7mg，98％纯度)。MS m/z：[M+H⁺]计算值C₃₇H₃₉N₅O₅S666.3；实测值666.5。

实施例3

3-[4-(3-联苯基-2-基脲基)哌啶-1-基]-N-(4-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噻唑-7-基)乙氨基]甲基}-苯基)丙酰胺

步骤1-N-1，1’-联苯基-2-基-N’-4-哌啶基脲

(a)N-1，1’-联苯基-2-基-N’-4-(1-苄基)哌啶基脲

在室温下将联苯基-2-异氰酸酯(50g，256mmol)溶解在乙腈中(400ml)。冷却至0℃后，在5分钟内添加4-氨基-N-苄基哌啶(48.8g，256mmol)在乙腈中(400ml)中的溶液。立即观察到沉淀。15分钟后，添加乙腈(600ml)，并且在35℃将所得到的粘性混合物搅拌12小时。过滤固体和用冷的乙腈洗涤，然后真空干燥，得到标题化合物(100g，98％收率)。MS m/z：[M+H⁺]计算值C₂₅H₂₇N₃O 386.22；实测值386.3。

(b)N-1，1’-联苯基-2-基-N’-4-哌啶基脲

将步骤(a)的产物(20g，52mmol)溶解在无水甲醇和无水DMF的混合物(3∶1 v/v，800ml)中。添加含水盐酸(0.75ml的37％浓溶液，7.6mmol)并使氮气剧烈鼓泡通过溶液20分钟。在将反应混合物置于氢气氛(气球)下之前，在氮气流下添加Pearlman′s催化剂(Pd(OH)₂，5g)。让反应混合物搅拌4天，然后两次通过硅藻土垫，以除去催化剂。然后减压除去溶剂，得到标题化合物(13g，85％收率)。MS m/z：[M+H⁺]计算值C₁₈H₂₁N₃O 296.2；实测值296.0。

或者，通过在70℃一起加热联苯基-2-异氰酸酯(50g，256mmol)和4-氨基-1-苄基哌啶(51.1g，269mmol)12小时(通过LCMS分析监测)，合成N-1，1’-联苯基-2-基-N’-4-哌啶基脲。冷却反应混合物至50℃并添加乙醇(500ml)，接着添加6M盐酸(95ml)。冷却反应混合物至室温。向反应混合物中添加甲酸铵(48.4g，768mmol)并在添加钯(10Wt.％(干基重)活性炭上)(10g)之前，使氮气通过溶液剧烈鼓泡20分钟。在40℃加热反应混合物12小时，然后通过硅藻土垫过滤和减压除去溶剂。向粗残余物中添加1M盐酸(20ml)并且添加10N氢氧化钠调节pH至12。用乙酸乙酯(2X80ml)提取水层，干燥(硫酸镁)和减压除去溶剂，得到固体形式的标题化合物(71.7g，95％收率)。MS m/z：[M+H⁺]计算值C₁₈H₂₁N₃O 296.2；实测值296.0。

步骤2-N-(4-(1，3-二氧戊环-2-基)苯基)丙烯酰胺

(a)2-(4-硝基苯基)-[1，3]-二氧戊环

在装备有Dean-Stark仪器、回流冷凝器和机械搅拌器的3-颈圆底烧瓶中，将对-硝基苯甲醛(101.5g，672mmol)，乙二醇(112ml，2.0mol)和对-甲苯磺酸(12.8g，67.2mmol，10％mol)悬浮在甲苯(800ml)中，然后在120℃加热4小时。冷却反应混合物至室温并减压除去甲苯。添加饱和氢氧化钠水溶液(800ml)，并且将所得到的浆在室温下搅拌15分钟，然后过滤并真空干燥得到固体形式的标题化合物(121.8g)。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ＝8.12(d，2H)，7.59(d 2H)，5.78(s，1H)，3.8-4.0(m，4H)。

(b)4-([1，3]二氧戊环-2-基)苯胺

将步骤(a)的产物(10g，51mmol)溶解在四氢呋喃(50ml)和乙醇(50ml)的混合物中，然后在50Psi下使用氧化铂催化剂(PtO₂)(116mg，0.51mmol)氢化18小时。通过硅藻土过滤反应混合物，然后减压除去溶剂得到标题化合物(8g)，其没有进一步纯化被用于下面步骤中。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ＝6.98(d，2H)，6.42(d，2H)，5.39(s，1H)，5.08(s，2H)3.7-3.9(m，4H)。

(c)N-(4-([1，3]二氧戊环-2-基)苯基)丙烯酰胺

将步骤(b)的产物(8g，48.5mmol))和三乙胺(10.1ml，72.75mmol)溶解在二氯甲烷(100ml)中。所得到的均质溶液冷却至0℃并滴加烯丙酰氯(4.81ml，58.2mmol)。在0℃搅拌反应混合物1小时，然后用水(100ml)猝灭。用水(50ml)洗涤有机层，用硫酸钠干燥和减压浓缩，以除去大部分二氯甲烷。将乙酸乙酯(100ml)添加到残余物中并通过过滤收集所得到的沉淀，然后真空干燥，得到标题化合物(8.5g)。¹HNMR(DMSO-d₆)：δ＝10.10(s，1H)，7.61(d，2H)，7.25(d，2H)，6.1-6.4(m，2H)，5.62(d，1H)，5.58(s，1H)，3.7-4.0(m，4H)。

步骤3-3-[4-(3-联苯基-2-基脲基)哌啶-1-基]-N-(4-([1，3]二氧戊环-2-基)苯基)-丙酰胺

将步骤1的产物(543mg，1mmol)添加到步骤2的产物(385mg，1.7mmol)在甲醇(3ml)和二氯甲烷(3ml)的混合物中的溶液中并将所得到的混合物加热至回流12小时。然后冷却反应混合物和真空浓缩。用乙酸乙酯研制残余物并通过过滤分离所得到的沉淀，得到固体形式的标题化合物(731mg)。MS m/z：[M+H⁺]计算值C₃₀H₃₄N₄O₄515.3；实测值515.5。

步骤4-3-[4-(3-联苯基-2-基脲基)哌啶-1-基]-N-(4-甲酰基苯基)丙酰胺

向步骤3的产物(731mg，1.4mmol)在甲醇中的溶液中添加1M盐酸(2ml)并将所得到的混合物在室温下搅拌两小时。然后真空浓缩粗反应混合物，然后用二氯甲烷稀释。用饱和的碳酸氢钠(2X5ml)洗涤有机层，然后用盐水(5ml)洗涤。用硫酸镁干燥有机层，过滤，并且浓缩得到油状的标题化合物(600mg)。MS m/z：[M+H⁺]计算值C₂₈H₃₀N₄O₃ 471.2；实测值471.5。

步骤5-3-[4-(3-联苯基-2-基脲基)哌啶-1-基]-N-(4-{[2-(4-甲氧基-2-氧代-2，3-二氢苯并噻唑-7-基)乙氨基]甲基}苯基)丙酰胺

将实施例1，步骤4的产物(131mg，0.58mmol)添加到步骤4的产物(183mg，0.39mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.102ml，0.58mmol)在二氯甲烷(1ml)和甲醇(1mL)的混合物中的溶液中并在室温下将所得到的混合物搅拌30分钟。30分钟后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(123mg，0.58mmol)并在室温下继续搅拌。2小时后，用6N含水氯化铵(2ml)猝灭反应混合物并分离有机层，用饱和的碳酸氢钠(2X5ml)洗涤有机层，然后用盐水(5ml)洗涤。用硫酸镁干燥有机层，过滤，然后真空浓缩得到固体形式的标题化合物(169mg)。MS m/z：[M+H⁺]计算值C₃₈H₄₂N₆O₄S 679.3；实测值679.5。

步骤6-3-[4-(3-联苯基-2-基脲基)哌啶-1-基]-N-(4-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢苯并噻唑-7-基)乙氨基]甲基}苯基)丙酰胺

将步骤5的产物(169mg，0.25mmol)在二氯甲烷(1.2ml)中的溶液在冰/丙酮浴中冷却。约10分钟后，将1.0M三溴化硼在二氯甲烷(1.2ml)中的溶液缓慢地加到反应混合物中，同时在冰/丙酮浴中搅拌反应混合物。30分钟后，从冰浴中移开反应混合物并缓慢地温至室温。15小时后，用甲醇(2ml)缓慢猝灭反应混合物并真空浓缩。在小规模HPLC上纯化反应，得到标题化合物(8.7mg，71％纯度)。MS m/z：[M+H⁺]计算值C₃₇H₄₀N₆O₄S 665.3；实测值665.5。HPLC(10-70)R_t＝2.97。

实施例4

联苯基-2-基氨基甲酸1-[2-(4-{2-[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢苯并噻唑-7-基)-乙氨基]乙基}苯基氨基甲酰基)乙基]-哌啶-4-基酯双(三氟乙酸)盐

步骤1-3-[4-(联苯基-2-基氨基甲酰氧基)哌啶-1-基]丙酸

(a)3-[4-(联苯基-2-基氨基甲酰氧基)哌啶-1-基]丙酸甲酯

在50℃将3-溴丙酸甲酯(553μL，5.07mmol)添加到实施例1，步骤1的产物(1.00g，3.38mmol)和二异丙基乙胺(1.76ml，10.1mmol)在乙腈中(34ml)的搅拌的溶液中并在50℃加热反应混合物过夜。然后减压除去溶剂，并且将残余物溶解在二氯甲烷(30ml)中。用饱和氢氧化钠水溶液(10ml)洗涤所得到的溶液，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法纯化粗残余物，得到标题化合物(905mg，70％收率)。

(b)3-[4-(联苯基-2-基氨基甲酰氧基)哌啶-1-基]丙酸

在30℃将步骤(a)的产物(902mg，2.37mmol)和氢氧化锂(171mg，7.11mmol)在四氢呋喃(12ml)和水(12ml)的50％混合物中的搅拌的溶液加热过夜，然后用浓盐酸酸化。冻干所得到的混合物，得到标题化合物(～100％收率，含有一些氯化锂)。

步骤2-联苯基-2-基氨基甲酸1-{2-[4-(2-羟基乙基)苯基氨基甲酰基]乙基}-哌啶-4-基酯

将4-氨基苯乙醇(0.092mg，0.67mmol)(Sigma Aldrich)添加到步骤1的产物(226mg，0.61mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.161ml，0.67mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3.3ml)中的溶液中。将所得到的混合物在室温下搅拌45分钟。然后加入HATU(257mg，0.67mmol)和反应混合物在室温下搅拌12小时。然后真空浓缩反应混合物至其体积的一半，然后用二氯甲烷稀释。用饱和的碳酸氢钠(2X5ml)洗涤有机层，然后用盐水(5ml)洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤，并且浓缩得到标题化合物(299mg)。MS m/z：[M+H⁺]计算值C₂₉H₃₃N₃O₄ 488.3；实测值488.3。

步骤3-联苯基-2-基氨基甲酸1-{2-[4-(2-氧代乙基)苯基氨基甲酰基]乙基}-哌啶-4-基酯

在冰/水浴中将步骤2的产物(295mg，0.61mmol)在二氯甲烷(3ml)中的溶液冷却至-5℃。添加二甲亚砜(0.258ml，0.36mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.316ml，1.8mmol)并在-5℃下将反应混合物搅拌10分钟。然后在搅拌下加入三氧化吡啶硫络合物(289mg，1.8mmol)，同时保持反应混合物的温度在-5℃。2小时后，如通过MS分析测定，反应完成。然后用水(5ml)猝灭反应混合物并用水(3X5ml)洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并且浓缩得到固体形式的标题化合物(176mg)。MSm/z：[M+H⁺]计算值C₂₉H₃₁N₃O₄ 486.2；实测值486.3。

或者，可以通过用4-氨基苯乙醇代替对-氨基苄醇作为实施例2，步骤1中的原料，并按照实施例2，步骤1至3中概述的合成方法，来合成联苯基-2-基氨基甲酸1-{2-[4-(2-氧代乙基)苯基氨基甲酰基]-乙基}哌啶-4-基酯。

步骤4-联苯基-2-基氨基甲酸1-[2-(4-{2-[2-(4-甲氧基-2-氧代-2，3-二氢苯并噻唑-7-基)-乙氨基]乙基}苯基氨基甲酰基)乙基]哌啶-4-基酯

将步骤3的产物(176mg，0.36mmol)添加到实施例1，步骤4的产物(106mg，0.47mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中并将所得到的混合物在室温下搅拌1小时。添加三乙酰氧基硼氢化钠(84mg，0.40mmol)并将所得到的混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用6N氯化铵(5ml)猝灭。分离有机层并用饱和的碳酸氢钠(2X5ml)，然后用盐水(5ml)洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤，并且浓缩得到固体形式的标题化合物(207mg)。MS m/z：[M+H⁺]计算值C₃₉H₄₃N₅O₅S 694.3；实测值694.3。

步骤5-联苯基-2-基氨基甲酸1-[2-(4-{2-[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢苯并噻唑-7-基)-乙氨基]乙基}苯基氨基甲酰基)乙基]哌啶-4-基酯双(三氟乙酸)盐

将步骤4的产物(207mg，0.30mmol)在二氯甲烷(1.5ml)中的溶液在冰/水浴中冷却至5℃。约10分钟后，向反应混合物中添加1.0M三溴化硼在二氯甲烷(0.90ml，0.90mmol)中的溶液。约5.5小时后，从冰浴中移开反应混合物并在室温下搅拌。12小时后，反应混合物浓缩至干并用HPLC纯化，得到标题化合物(8mg，99％纯度)，为双(三氟乙)酸盐。MS m/z：[M+H⁺]计算值C₃₈H₄₁N₅O₅S 680.3；实测值680.0。

另外，可以使用下面的中间体制备本发明的其它化合物。

制备1

N-1，1’-联苯基-2-基-N’-4-[1-(9-羟基壬基)]哌啶基脲

在50℃下将9-溴-1-壬醇(4.84g，21.7mmol)添加到实施例3，步骤1的产物(5.8g，19.7mmol)和二异丙基乙胺(10.29ml，59.1mmol)在乙腈(99ml)中的搅拌的溶液中。在50℃加热反应混合物8h。然后让反应混合物冷却并减压除去溶剂。将残余物溶解在二氯甲烷(100ml)中，用饱和的碳酸氢钠水溶液(2X50ml)洗涤，干燥(硫酸镁)。减压除去溶剂。通过急骤色谱法(二氯甲烷∶甲醇∶氨系统)纯化粗产物，得到标题化合物(7.1g，16.2mmol，82％收率)。

制备2

N-1，1’-联苯基-2-基-N’-4-[1-(9-氧代壬基)]哌啶基脲

在-10℃下，在氮气氛下，将二甲亚砜(490μL，6.9mmol)，接着将二异丙基乙胺(324μL，3.45mmol)添加到制备1的产物(500mg，1.15mmol)在二氯甲烷(11.5ml)的溶液中。在-15℃搅拌反应混合物15分钟，然后分部分添加三氧化硫吡啶络合物(549mg，3.45mmol)。在-15℃搅拌反应混合物1小时，然后添加水(10ml)。然后分离有机相，用水(10ml)洗涤，并且干燥(硫酸钠)。减压除去溶剂，得到标题化合物(475mg，1.09mmol，95％收率)。HPLC(10-70)R_t＝3.39。

制备3

N，N-(二-叔丁氧羰基)-9-溴壬胺

将二-叔丁氧羰基胺(3.15g，14.5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.28ml)中的溶液冷却至0℃约10分钟。添加氢化钠，60％在矿物油中(0.58g，14.5mmol)并在0℃搅拌反应混合物10分钟。反应混合物从冰浴中移开并让其温至室温约30分钟。然后冷却反应混合物降到0℃并添加1，9-二溴壬烷(2.46ml，12.1mmol)在二甲基甲酰胺(100ml)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物过夜。24小时后，MS分析显示反应完成。将反应混合物浓缩至干并用乙酸乙酯(100ml)稀释。用饱和的碳酸氢钠(2X100ml)、盐水(100ml)洗涤有机层，干燥(硫酸镁)和减压浓缩，得到粗产物，通过硅胶色谱法将其纯化，使用在己烷中的5％乙酸乙酯，得到标题化合物。MS m/z：[M+H⁺]计算值C₁₉H₃₆N₁O₄Br 423.18；实测值423。

制备4

联苯基-2-基氨基甲酸1-(9-二-叔丁氧羰基氨基)壬基]哌啶-4-基酯

将1∶1乙腈和N，N-二甲基甲酰胺的混合物(50ml)添加到实施例1，步骤1的产物(3.0g，10.1mmol)和制备3的产物(5.1g，12.2mmol)和三乙胺(1.42ml，10.1mmol)中。在室温搅拌反应混合物24小时并通过LCMS监测分析。然后浓缩反应混合物并用乙酸乙酯(50ml)稀释。用饱和的碳酸氢钠(2X50ml)和盐水(50ml)洗涤有机层。然后用用硫酸镁干燥有机相并浓缩得到6.5g粗油。通过硅胶色谱法，使用1∶1己烷/乙酸乙酯纯化油，提供标题化合物(3g)。MS m/z：[M+小时⁺]计算值C₃₇H₅₅N₃O₆ 638.41；实测值639。

制备5

联苯基-2-基氨基甲酸1-(9-氨基壬基)哌啶-4-基酯

将三氟乙酸(11ml)添加到制备4的产物(7.2g，11.3mmol)在二氯甲烷(56ml)的溶液中。2小时后，LCMS分析显示反应完成。然后浓缩反应混合物至干燥并用乙酸乙酯(75ml)稀释。然后加入氢氧化钠(1N)直到混合物的pH达到14。然后收集有机相并用饱和的碳酸氢钠(2X50ml)和盐水(50ml)洗涤。然后用硫酸镁干燥有机相并浓缩，提供标题化合物(5.5g)。MS m/z：[M+小时⁺]计算值C₂₇H₃₉N₃O₂ 438.30；实测值439。

制备6

联苯基-2-基氨基甲酸1-(9-氧代壬基)哌啶-4-基酯

(a)9-溴壬醛

在氮气下，向装配有磁力搅拌器、添加漏斗和温度控制器的100-mL圆底烧瓶中，添加9-溴壬醇(8.92g，40mmol)和二氯甲烷(30ml)。将所得到的混合物冷却至5℃并添加碳酸氢钠(0.47g，5.6mmol)和溴化钾(0.48g，4mmol)在水(10ml)中的溶液。添加2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基游离基团(TEMPO)(63mg，0.4mmol)，然后以一定的速率通过滴加漏斗添加10至13％的漂白溶液(27ml)，该速率使得用冰冷浴(在约40分钟内)保持温度在约8℃(+/-2℃)。漂白溶液添加完成后，搅拌混合物30分钟。同时保持温度在约0℃。添加亚硫酸氢钠(1.54g)在水(10ml)中的溶液并将所得到的混合物在室温下搅拌30分钟。然后分离混合物的层，并且用二氯甲烷(1X20ml)提取乳状水层。合并的二氯甲烷层用水(1X30ml)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤和减压浓缩，得到标题中间体(8.3g，94％收率)，没有进一步纯化将它用于下个步骤。

(b)9-溴-1，1-二甲氧基壬烷

向100ml圆底烧瓶中添加9-溴壬醛(7.2g，32.5mmol)、甲醇(30ml)和原甲酸三甲酯(4ml，36.5mmol)。添加4N盐酸在二氧杂环己烷(0.2ml，0.8mmol)中的溶液并将所得到的混合物回流3小时。然后将反应混合物冷却至室温并添加固体碳酸氢钠(100mg，1.2mmol)。在碱压下，浓缩所得到的混合物至其原始体积的四分之一，然后添加乙酸乙酯(50ml)。用水(2X40ml)洗涤有机层，干燥(MgSO₄)，过滤和减压浓缩，得到液体形式的标题中间体(8.44g，(97％收率))，没有进一步纯化将其用于下一步骤。

(c)联苯基-2-基氨基甲酸1-(9，9-二甲氧基壬基)哌啶-4-基酯

向50ml三颈、圆底烧瓶中添加联苯基-2-基氨基甲酸哌啶-4-基酯(1g，3.38mmol)和乙腈(10ml)，形成浆。向该浆中添加9-溴-1，1-二甲氧基壬烷(1.1g，1.3mmol)和三乙胺(0.57g，4.1mmol)并将所得到的混合物在65℃加热6小时(通过HPLC监测反应，直到原料＜5％)。然后将反应混合物冷却至室温，此时混合物形成了稠浆液。添加水(5ml并过滤混合物，以在粗多孔玻璃过滤器上收集固体。用乙腈(10ml)和水(5ml)的预混合溶液洗涤固体，然后用另一份乙腈(10ml)和水(2ml)的预混合溶液洗涤固体。空气干燥所得到的固体，得到白色固体形式的标题中间体(1.37g，84％，纯度＞96％用LC测定，1H NMR)。

(d)联苯基-2-基氨基甲酸1-(9-氧代壬基)哌啶-4-基酯

向500ml具有磁力搅拌器的圆底烧瓶中添加联苯基-2-基氨基甲酸1-(9，9-二甲氧基壬基)哌啶-4-基酯(7.7g，15.9mmol)，然后添加乙腈(70ml)和含水1M盐酸(70ml)。所得到的混合物在室温下搅拌1小时，然后添加二氯甲烷(200ml)。搅拌该混合物15分钟，然后分离层。干燥(MgSO₄)有机层，过滤和减压浓缩，得到标题中间体(6.8g)。

制备7

2-(N-苄氧羰基-N-甲氨基)乙醛

(a)2-(N-苄氧羰基-N-甲氨基)乙醇

在0℃下，在15分钟内将在THF(20ml)中的氯甲酸苄基酯(19g，111.1mmol)滴加到2-(甲氨基)乙醇(10g，133.3mmol)在THF(100ml)和含水碳酸钠(100ml)中的搅拌的溶液中。反应混合物在0℃搅拌12小时，然后用EtOAc(2X200ml)提取。用含水碳酸钠(200ml)洗涤有机层，干燥(碳酸钾)并减压除去溶剂，得到标题化合物(22.5g，97％收率)。

(b)2-(N-苄氧羰基-N-甲氨基)乙醛

在-10℃下，将DMSO(71ml，1mol)和DIPEA(87.1ml，0.5mol)添加到步骤(a)的产物(20.9g，0.1mol)在二氯甲烷(200ml)中的搅拌的溶液中。反应混合物在-10℃搅拌15分钟，然后添加三氧化硫吡啶络合物(79.6g，0.5mol)并将所得到的混合物搅拌1小时。添加1M盐酸(200ml)猝灭反应混合物。分离有机层并用饱和的碳酸氢钠水溶液(100ml)、盐水(100ml)洗涤，干燥(碳酸钾)并在碱压下除去溶剂，得到标题化合物(20.7g，～100％收率)。

制备8

联苯基-2-基氨基甲酸1-[2-(甲氨基)乙基]哌啶-4-基酯

向制备7的产物(20.7g，100mmol)和实施例1，步骤1的产物(25g，84.7mmol)在MeOH(200ml)中的搅拌的溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(21.2g，100mmol)。在室温下搅拌反应混合物12小时，然后用2M盐酸猝灭它并减压除去溶剂。将残余物溶解在在乙酸乙酯(200ml)中并用饱和氢氧化钠水溶液(100ml)和盐水(50ml)洗涤，然后干燥(硫酸镁)并减压除去溶剂。通过柱色谱法(50-90％EtOAc/己烷)纯化粗残余物，得到油状的联苯基-2-基氨基甲酸1-[2-(苄氧羰基-甲氨基)乙基]哌啶-4-基酯。

将油溶解在甲醇(100ml)中并添加钯(10Wt.％(干基重)活性炭上)(5g)。反应混合物在氢气(30Psi)下搅拌12小时，然后通过硅藻土过滤，用甲醇洗涤，并且蒸发溶剂，得到标题化合物(13.2g，44％收率)。

制备9

联苯基-2-基氨基甲酸1-{2-[(6-溴己酰)甲氨基]乙基}哌啶-4-基酯

将6-溴己酰氯(3.23ml，21.1mmol)添加到搅拌的制备8的产物(6.2g，17.6mmol)和DIPEA(6.13ml，35.2mmol)在二氯乙烷(170ml)的溶液中。反应混合物搅拌1小时，然后用EtOAc(250ml)稀释并用饱和氢氧化钠水溶液(2X200ml)和盐水(200ml)洗涤，然后干燥(硫酸镁)。减压除去溶剂，得到标题化合物(6.6g，73％收率)。

制备10

联苯基-2-基氨基甲酸1-[2-(4-(氨基甲基)苯基氨基甲酰基)-乙基]哌啶-4-基酯

向搅拌的4-(N-叔丁氧羰基氨基甲基)苯胺(756mg，3.4mmol)，实施例4，步骤1的产物(1.5g，4.08mmol)和HATU(1.55g，4.08mmol)在DMF(6.8ml)中的溶液中添加DIPEA(770μL，4.42mmol)。反应混合物在50℃下搅拌过夜，然后减压除去溶剂。将所得到的残余物溶解在二氯甲烷(20ml)中并用饱和氢氧化钠水溶液(10ml)洗涤。然后干燥(硫酸镁)有机相并减压除去溶剂。通过急骤色谱法(5-10％MeOH/DCM)纯化粗产物，得到固体，将其溶解在TFA/DCM(25％，30ml)中并在室温下搅拌2小时。然后减压除去溶剂，将残余物溶解在二氯甲烷(30ml)中，并用N氢氧化钠(15ml)洗涤。分离有机相，干燥(硫酸镁)并减压除去溶剂，得到标题化合物(1.5g，94％，两个步骤)。

制备11

联苯基-2-基氨基甲酸1-(2-叔丁氧羰基氨乙基)哌啶-4-基酯

在50℃下，向搅拌的实施例1，步骤18的产物(2.00g，6.76mmol)和DIPEA(3.54ml，20.3mmol)在乙腈(67.6ml)中的溶液中添加2-叔丁氧羰基氨乙基溴化物(1.82g，8.11mmol)并在50℃下加热反应混合物过夜。然后减压除去溶剂，将残余物溶解在二氯甲烷(60ml)并用饱和氢氧化钠水溶液(30ml)洗涤。干燥(硫酸镁)有机相并减压除去溶剂。通过柱色谱法(5％MeOH/DCM)纯化粗残余物，得到固体形式的标题化合物(2.32g，78％收率)。

制备12

联苯基-2-基氨基甲酸1-(2-氨乙基)哌啶-4-基酯

将制备11的产物溶解在TFA/DCM(25％，52ml)中并在室温下搅拌2小时。然后减压除去溶剂，将粗残余物溶解在二氯甲烷(30ml)中并用1N氢氧化钠(15ml)洗涤。分离有机相，干燥(硫酸镁)并减压除去溶剂得到标题化合物(1.61g，90％收率)。

制备13

联苯基-2-基氨基甲酸1-[2-(4-氨基甲基苯甲酰氨基)乙基]哌啶-4-基酯

向搅拌的制备12的产物(339mg，1mmol)、4-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯甲酸(301mg，1.2mmol)和HATU(456mg，1.2mmol)在DMF(2ml)中的溶液中添加DIPEA(226μL，1.3mmol)。反应混合物在搅拌室温过夜，然后减压除去溶剂。将所得到的残余物溶解在二氯甲烷(20ml)中并用饱和氢氧化钠水溶液(10ml)洗涤。干燥(硫酸镁)有机相并减压除去溶剂。将粗产物溶解在TFA/DCM(25％，10ml)中并在室温下搅拌该混合物2小时。减压除去溶剂并将粗残余物溶解在二氯甲烷(15ml)中并用1N氢氧化钠(5ml)洗涤。分离有机相，干燥(硫酸镁)并减压除去溶剂，得到标题化合物(472mg，～100％，两个步骤)。

制备14

联苯基-2-基氨基甲酸1-(2-氨乙基)哌啶-4-基酯

将2-叔丁氧羰基氨乙基溴化物(1.22g，5.44mmol)添加到实施例1，步骤1的产物(1.46g，4.95mmol)和二异丙基乙胺(1.03ml，5.94mmol)在乙腈中(24ml)中的溶液中。在65℃搅拌反应混合物12小时，此时MS分析显示反应完成。反应混合物浓缩至干，然后添加二氯甲烷(10ml)。将三氟乙酸添加到该混合物中并将混合物在室温下搅拌4小时，此时MS分析显示反应完成。然后浓缩混合物至其体积的一半，将1N氢氧化钠添加到溶液中，直到调节pH至14。用盐水洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥并过滤。浓缩滤液得到1.6g固体形式的标题化合物。MS m/z：[M+小时⁺]计算值C₂₀H₂₅N₃O₂ 340.2；实测值340。

制备15

1-[1-(9-苄基氨基壬基)哌啶-4-基]-3-联苯基-2-基脲

将N-苄胺(0.903ml，8.30mmol)添加到制备2的产物(2.40g，5.52mmol)在甲醇(25ml)中的溶液中并在室温搅拌所得到的混合物。10分钟后，向反应混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.75g，8.30mmol)。通过HPLC分析跟踪反应的进展。在室温下2小时后，用水(5ml)猝灭反应，然后真空下浓缩至其体积的一半。用二氯甲烷(15ml)稀释反应混合物并用1N氢氧化钠(2X10ml)洗涤，然后盐水(5ml)洗涤。用硫酸镁干燥有机层并浓缩得到标题化合物。

制备16

2-苄氧基-5-(2-溴乙酰)苯甲酸甲基酯

(a)2-苄氧基-5-乙酰苯甲酸甲基酯

在2L烧瓶中，在回流条件和氮气氛下，将5-乙酰水杨酸甲酯(100g，0.515mol)溶解在乙腈(1L)中。在15分钟内分次添加碳酸钾(213.5g，1.545mol)。在15分钟内，使用滴加漏斗添加溴化苄(67.4ml，0.566mol)。将反应加热至85℃9小时，然后过滤和用乙腈(100ml)洗涤。在碱压下浓缩溶液至约300ml体积并在水(1L)和乙酸乙酯(1L)之间分配。用饱和的氯化钠(250ml)洗涤有机层，使用硫酸镁(75g)干燥，然后过滤并用乙酸乙酯(100ml)洗涤。浓缩有机层，得到固体形式的2-苄氧基-5-乙酰苯甲酸甲基酯(100％收率)。

(b)2-苄氧基-5-(2-溴乙酰)苯甲酸甲基酯

在氮气氛下，在500ml烧瓶中，将步骤(a)的产物(10.0g，35.2mmol)溶解在氯仿(250ml)中。使用滴液漏斗在30分钟内添加溶解在氯仿(50ml)中的溴(1.63ml，31.7mmol)。反应混合物搅拌2.5小时，然后浓缩，得到固体。在温和加热下，将固体溶解在甲苯(150ml)中，接着添加乙醚(150ml)，得到结晶固体形式的标题化合物(55％收率)。

制备17

5-[2-(苄基-{9-[4-(3-联苯基-2-基脲基)哌啶-1-基]壬基}氨基)乙酰]-2-苄氧基苯甲酸甲基酯

将制备16的产物(371mg，1.00mmol)添加到制备15的产物(448mg，0.85mmol)在二甲亚砜(4.5ml)中的溶液中，接着添加碳酸钾(234mg，1.7mmol)。反应混合物在40℃搅拌6小时，此时通过HPLC分析不再观察到制备15的产物。冷却反应混合物至室温和过滤，然后用乙醇(4ml)稀释。向反应混合物中添加硼氢化钠(63mg，1.7mmol)并在室温搅拌反应24小时。反应混合物用0.5M氯化铵(5ml)猝灭并提取到乙酸乙酯(2X10ml)中。合并的有机层用饱和的碳酸氢钠(10ml)洗涤，然后用盐水(5ml)洗涤。有机层用硫酸镁干燥并减压除去溶剂。粗残余物通过硅胶色谱法(氯仿中的3％甲醇)纯化得到标题化合物。

制备18

1-[1-(9-{苄基-[2-(4-苄氧基-3-羟基甲基苯基)-2-羟基乙基]氨基}壬基)哌啶-4-基]-3-联苯基-2-基脲

将制备17的产物(163mg，0.20mmol)在四氢呋喃(1.00ml)中的溶液冷却至0℃。将氢化锂铝(1.0M THF；0.50ml，0.50mmol)滴加到混合物中。1小时后，反应混合物用水(1ml)猝灭并用乙酸乙酯(2ml)稀释。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，合并有机提取物并浓缩得到标题化合物。

制备19

联苯基-2-基氨基甲酸1-{2-[((1R，3S)-3-氨基环戊烷羰基)氨基]-乙基}哌啶-4-基酯

向搅拌的制备14的产物(318mg，0.94mmol)、(1R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基环戊烷羧酸(258mg，1.1mmol)和HATU(428mg，1.1mmol)在DMF(5ml)中的溶液中添加DIPEA(245μL，1.09mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜，然后减压除去溶剂。将所得到的残余物溶解在二氯甲烷(20ml)中并用饱和氢氧化钠水溶液(10ml)洗涤。干燥(硫酸镁)有机层并减压除去溶剂。通过急骤色谱法(5-10％MeOH/DCM)纯化粗产物，然后溶解在三氟乙酸/DCM混合物(1ml/5ml)中并在室温下搅拌1小时。减压除去溶剂。将残余物溶解在二氯甲烷(20ml)中并用1M氢氧化钠(10ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并减少溶剂，得到标题化合物(167mg，39％收率)。

制备20

4-(叔丁氧羰基氨基甲基)-2-氯苯胺

将搅拌的4-氨基甲基-2-氯苯胺(940mg，6mmol)和重碳酸二-叔-丁基酯(1.44g，6.6mmol)在二氯甲烷(30ml)中的溶液在室温下搅拌4小时，此时通过LCMS测定反应完成。然后用饱和的碳酸氢钠水溶液(15ml)洗涤反应混合物，用硫酸钠干燥有机层并减压除去溶剂。所得到的橙色固体从乙酸乙酯中重结晶，得到白色固体形式的标题中间体(～100％收率)。

制备21

N-[4-(叔丁氧羰基氨基甲基)-2-氯苯基]丙烯酰胺

向搅拌的制备20的产物(1.54g，6.0mmol)在二乙醚(35ml)和1M氢氧化钠(35ml)的混合物中的溶液中滴加烯丙酰氯(687μL，8.45mmol)。1小时后，分离有机层，干燥(Na₂SO₄)并减压除去溶剂，得到白色固体形式的标题中间体(1.8g，96％收率)。

制备22

联苯基-2-基氨基甲酸1-[2-(4-(叔丁氧羰基氨基甲基)-2-氯苯基氨基甲酰基)乙基]哌啶-4-基酯

在60℃下，将实施例1，步骤1的产物(1.04g，3.5mmol)和制备21的产物(1.19g，3.85mmol)在二氯甲烷和甲醇的混合物(12ml，1∶1)中的溶液加热12小时。让反应混合物冷却并减压除去溶剂。粗物质通过柱色谱法(5-10％MeOH/DCM)纯化，得到白色固体形式的标题中间体(2.00g，94％收率)。

制备23

联苯基-2-基氨基甲酸1-[2-(4-氨基甲基-2-氯苯基氨基甲酰基)乙基]-哌啶-4-基酯

搅拌制备22的产物(2.00g，3.3mmol)在二氯甲烷(24ml)和TFA(8ml)中的溶液1小时，然后减压除去溶剂。将粗反应混合物溶解在二氯甲烷(30ml)中并用1 M氢氧化钠(2X30ml)洗涤。干燥(Na₂SO₄)有机层并减压除去溶剂，得到油状白色固体形式的标题中间体(1.46g，88％收率)。

制备24

2-氯乙磺酸(5-叔丁氧羰基氨基戊基)酰胺

在0℃下，向搅拌的5-(叔丁氧羰基氨基)戊胺(1.00g，4.94mmol)和三乙胺(689μL g，4.94mmol)在二氯甲烷(22ml)中的溶液中添加2-氯-1-乙磺酰氯(470μL，4.50mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时，然后用饱和氢氧化钠水溶液(15ml)洗涤。干燥(Na₂SO₄)有机层并减压除去溶剂，得到标题化合物(100％收率)，其没有进一步纯化被用于下面步骤中。

制备25

联苯基-2-基氨基甲酸1-[2-(5-叔丁氧羰基氨基戊基氨磺酰)-乙基]哌啶-4-基酯

在60℃将实施例1，步骤1的产物(1.33g，3.5mmol)和制备24的产物(1.62g，4.94mmol)在二氯甲烷和甲醇(22ml，1∶1)中的溶液加热5小时。让反应混合物冷却至室温并减压除去溶剂。将粗残余物溶解在二氯甲烷(20ml)中并用饱和氢氧化钠水溶液(10ml)洗涤。干燥(Na₂SO₄)有机层并在碱压下除去溶剂。粗残余物通过柱色谱法(5-10％MeOH/DCM)纯化，得到白色固体形式的标题中间体(1.6g，55％)。MS m/z M+H⁺＝589.6。

制备26

联苯基-2-基氨基甲酸1-[2-(5-氨基戊基氨磺酰)乙基]哌啶-4-基酯

搅拌制备25的产物(1.6g，2.72mmol)在二氯甲烷(21ml)和TFA(7ml)中的溶液1小时，然后减压除去溶剂。将粗反应混合物溶解在二氯甲烷(30ml)中并用1 M氢氧化钠(2X30ml)洗涤。干燥(Na₂SO₄)有机层，然后减压除去溶剂，得到油状白色固体的标题中间体(1.19g，90％收率)。

制备27

联苯基-2-基氨基甲酸1-{2-[(4-甲酰基苯磺酰基)甲氨基]-乙基}哌啶-4-基酯

向搅拌制备8的产物(350mg，1mmol)和三乙胺(167μL，1.2mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中添加4-甲酰基苯磺酰氯(225mg，1.1mmol)。在室温下1小时后，通过MS分析反应完成和然后用饱和氢氧化钠水溶液(5ml)洗涤反应混合物。然后干燥(Na₂SO₄)有机层并在碱压下除去溶剂，得到标题中间体(323mg，62％收率)。MS m/z M+H⁺＝522.4。

制备28

(3-氨基甲基苯基)甲醇盐酸盐

(a)(3-叔丁氧羰基甲基苯基)甲醇

将硼烷二甲基硫化物(2.05ml，21.6mmol)添加到3-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯甲酸(1.81g，7.20mmol)在四氢呋喃(24ml)中的溶液中，并将所得到的混合物在室温下搅拌3小时。然后用乙酸乙酯(20ml)稀释反应混合物并分离层。用饱和的碳酸氢钠、饱和的氯化钠洗涤有机层，用硫酸镁干燥和浓缩得到黄色油状的标题化合物(1.71g)。

(b)(3-氨基甲基苯基)甲醇盐酸盐

向步骤(a)的产物(1.71g，7.2mmol)中添加4 M盐酸在二氧杂环己烷(9ml，36mmol)中的溶液并将所得到的混合物在室温下搅拌1小时。然后浓缩反应混合物并用二乙醚(50ml)稀释残余物和过滤，提供白色固体形式的标题化合物(1.09g)。

制备29

联苯基-2-基氨基甲酸1-{2-[3-(3-羟基甲基苄基)脲基]乙基}哌啶-4-基酯

将0.2M制备12的产物(760mg，2.24mmol)在N，N-二甲基甲酰胺中的溶液滴加到1，1′-羰基二咪唑(364mg，2.24mmol)和二异丙基乙胺(0.31ml，2.24mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(11ml)中的溶液中并将所得到的混合物在室温下搅拌2小时。添加二异丙基乙胺(0.31ml，2.24mmol)和制备28的产物(578mg，3.4mmol)并将该混合物在50℃搅拌12小时。然后浓缩反应混合物至干燥，用二氯甲烷(20ml)稀释残余物并用饱和的碳酸氢钠(2X)、饱和的氯化钠洗涤该溶液，用硫酸镁干燥，并浓缩，提供标题化合物(1.12g)。LCMS(2-90)R_t＝4.01分钟；MS m/z M+H＝503.5。

制备30

联苯基-2-基氨基甲酸1-{2-[3-(3-甲酰基苄基)脲基]乙基}哌啶-4-基酯

将制备29的产物(1.12g，2.23mmol)在二氯甲烷(11.1ml)中的溶液冷却至0℃并添加二异丙基乙胺(1.17ml，6.70mmol)和二甲亚砜(0.949ml，13.4mmol)。约10分钟后，添加三氧化吡啶硫络合物(1.06g，6.70mmol)并将所得到的混合物在0℃搅拌2小时。然后用水(15ml)猝灭反应并用冷水(3X)洗涤有机层，用硫酸镁干燥并浓缩，提供松脆的标题化合物(609mg)。LCMS(2-90)R_t＝4.13分钟；MS m/z M+H＝501.3。

制备31

联苯基-2-基氨基甲酸1-[(E)-3-(4-硝基苯基)烯丙基]哌啶-4-基酯

在50ml二氯甲烷中搅拌实施例1，步骤1的产物(2.96g，0.01mol)和对-硝基肉桂醛(1.77g，0.01mol)2小时。添加三乙酰氧基硼氢化钠(6.33g，0.03mol)并将所得到的混合物搅拌2小时。然后用10ml水猝灭反应和并用二氯甲烷(100ml)稀释该混合物。用饱和的碳酸氢钠(2X)、盐水洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，提供黄色泡沫形式的标题化合物(3.8g，80％收率)。

制备32

联苯基-2-基氨基甲酸1-[3-(4-氨基苯基)丙基]哌啶-4-基酯

将制备31的产物(2.5g，5.4mmol)溶解在100ml乙醇中并将所得到的溶液用氮气清洗30分钟。然后添加碳上钯(2.5g；50％w/w水；10％Pd；1.1mmol Pd)，同时用氮气脱气。该然后将该混合物置于氢气下(50Psi)，直到不再消耗氢气(～30分钟)。然后用氮气清洗混合物，通过硅藻土过滤并浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中并用饱和的碳酸氢钠(2X)、盐水洗涤该混合物，干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩，提供标题化合物(2.08g，90％收率)。MS m/z M+H＝430.5。

制备33

联苯基-2-基氨基甲酸1-[2-氟-3-(4-羟基甲基哌啶-1-基甲基)-苄基]哌啶-4-基酯

将实施例1，步骤1的产物(500mg，1.69mmol)、2，6-双(溴甲基)-1-氟苯(476mg，1.69mmol、哌啶-4-基甲醇(195mg，1.69mmol)和碳酸钾(466mg，3.37mmol)悬浮在乙腈(5ml)中并在室温下搅拌18小时。然后浓缩反应混合物并将残余物溶解在二氯甲烷/水。分离层和用水(2X)、盐水洗涤有机层，干燥(MgSO₄)并浓缩。通过硅胶柱色谱法用3％甲醇/氯仿洗脱，纯化粗物质，得到白色泡沫形式的标题化合物(282mg)。MS m/z M+H＝532.3。

制备34

联苯基-2-基氨基甲酸1-[2-氟-3-(4-甲酰基哌啶-1-基甲基)苄基]-哌啶-4-基酯

将制备33的产物(282mg，0.53mmol)溶解在二氯甲烷并向该混合物中添加二异丙基乙胺(280μL，1.6mmol)和二甲亚砜(115μL，1.6mmol)。在氮气下冷却反应混合物至-15℃并添加三氧化吡啶硫络合物(255mg，1.6mmol)并将所得到的混合物搅拌40分钟。然后用水猝灭反应并分离层。用NaH₂PO₄水溶液(1M×3)、盐水洗涤有机层，干燥(MgSO₄)并浓缩，提供泡沫形式的标题化合物(253mg)。MS m/z M+H＝530.4。

制备35

2-[4-(3-溴丙氧基)苯基]乙醇

向4-羟基苯乙醇(4.37g，31.0mmol)和碳酸钾(6.55g，47.0mmol)在乙腈中(62.0ml)中的溶液中添加1，3二溴丙烷(31.0ml，316mmol)。加热反应混合物至70℃12小时，然后冷却至室温，过滤并真空浓缩。使用4∶1己烷和乙酸乙酯的混合物，通过硅胶色谱法纯化所得到的油，得到白色固体形式的标题化合物(6.21g)。

制备36

联苯基-2-基氨基甲酸1-{3-[4-(2-羟基乙基)苯氧基]丙基}哌啶-4-基酯

向制备35的产物(1.11g，4.30mmol)和二异丙基乙胺(0.90ml，5.10mmol)在乙腈(21.5ml)中的溶液中添加实施例1，步骤1的产物(1.27g，4.30mmol)并将所得到的混合物在60℃搅拌12小时。然后反应混合物用二氯甲烷(20ml)稀释并用饱和的碳酸氢钠(25ml)、饱和的氯化钠(25ml)洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩，提供标题化合物(1.98g，85％纯度)。MS m/z M+H＝475.5。

制备37

联苯基-2-基氨基甲酸1-{3-[4-(2-氧代乙基)苯氧基]丙基}哌啶-4-基酯

将制备36的产物(723mg，1.53mmol)和二氯甲烷(75ml)的溶液冷却至约5℃并添加二异丙基乙胺(798ml，4.58mmol)和二甲亚砜(649ml，9.15mmol)。然后加入三氧化吡啶硫(728mg，4.58mmol)并将所得到的混合物在5℃搅拌45分钟。然后用二氯甲烷(20ml)稀释反应混合物并用饱和的碳酸氢钠(25ml)、饱和的氯化钠(25ml)洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩，提供标题化合物(604mg)。MS m/z M+H＝473.4。

制备38

甲基4-碘苯基乙酸酯

向搅拌的4-碘苯乙酸(5.0g，19.1mmol)在MeOH(200ml)中的溶液中添加在二氧杂环己烷(10ml)中的4N盐酸。反应混合物在室温下搅拌24小时然后减压除去溶剂得到标题化合物(5.17g，98％收率)，在没有进一步纯化的情况下使用它。

制备39

甲基[4-(4-羟基丁-1-炔基)苯基]乙酸酯

向搅拌的制备38的产物(4.5g，16.3mmol)在二乙胺(100ml)中的溶液中添加丁-3-炔-1-醇(1.9ml，32.6mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(500mg，1.63mmol)和CuI(154mg，0.815mmol)并将得到的混合物在室温下搅拌17小时。然后减压除去溶剂、将残余物溶解在二乙醚(200ml)中并将该溶液过滤以除去盐。然后减压除去溶剂并通过硅胶色谱法(60％EtOAc/Hexane)纯化粗产物，得到标题中间体(3.03g，91％收率)。

制备40

甲基[4-(4-羟基丁基)苯基]乙酸酯

搅拌的制备39的产物(2.8g，12.8mmol)在甲醇(50ml)中的溶液用氮气冲洗，然后添加10％碳上钯(400mg，20％Wt/wt)。然后可替代地将反应烧瓶置于真空下并用氢气冲洗几个循环，然后在氢气下搅拌14小时。反应混合物用氮气冲洗，然后过滤并减压除去溶剂，得到标题化合物(2.75g，97％收率)，在没有进一步纯化的情况下使用它。

制备41

甲基(4-{4-[4-(联苯基-2-基氨基甲酰氧基)哌啶-1-基]丁基}苯基)乙酸酯

(a)甲基{4-[4-(甲苯-4-磺酰氧基)丁基]苯基}乙酸酯

向搅拌的制备40的产物(2.6g，12.5mmol)在THF(100ml)中的溶液中添加DABCO(2.6g，25.0mmol)，然后添加对-甲苯磺酰氯(2.44g，13.75mmol)。反应混合物在室温下搅拌23小时，然后减压除去溶剂并将残余物溶解在二氯甲烷(200ml)中。然后用水(2X100ml)，1N盐酸(100ml)、饱和的氯化钠水溶液(100ml)洗涤有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并减压除去溶剂，得到标题化合物，在没有进一步纯化的情况下使用它。

(b)甲基(4-{4-[4-(联苯基-2-基氨基甲酰氧基)哌啶-1-基]丁基}苯基)乙酸酯

向步骤(a)的粗产物中添加DMF(50ml)、二异丙基乙胺(3.0ml，17.3mmol)和制备8的产物(2.4g，8.1mmol)。反应混合物在室温下搅拌18小时，然后减压除去溶剂得到标题化合物(3.5g，86.3％收率)。MS m/z 501.6(MH⁺)，R_f 4.89分钟(10-70％ ACN∶H₂O，反相HPLC)。

制备42

联苯基-2-基氨基甲酸1-{4-[4-(2-羟基乙基)苯基]丁基}哌啶-4-基酯

向搅拌的制备41的产物(2.0g，4.0mmol)在THF(100ml)中的溶液中滴加DIBAL(24ml，24mmol，1.0分钟THF)。添加完成后，反应混合物搅拌3小时，然后通过缓慢添加甲醇(直到气体逸出停止)猝灭。混合物然后搅拌30分钟，然后添加乙酸乙酯(200ml)和1N氢氧化钠水溶液(200ml)。分离有机层并用饱和的氯化钠水溶液(100ml)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并减压除去溶剂，得到标题化合物(1.3g，69％收率)，在没有进一步纯化的情况下使用它。MS m/z 473.4(MH⁺)，R_f 4.53分钟(10-70％ ACN∶H₂O，反相HPLC)。

制备43

乙基3-[5-(2-乙氧羰基乙烯基)噻吩-2-基]丙烯酸酯

向搅拌的氢化钠(2.1g，53mmol，60％在矿物油中)在THF(200ml)中的溶液中缓慢添加三乙基膦酰乙酸酯(10ml，50mmol)。观察到氢气逸出，然后搅拌反应直到气体逸出停止(约30分钟)。向该反应混合物中添加2，5-噻吩二甲醛(3g，21mmol)并将反应混合物搅拌1小时。减压除去溶剂并将残余物溶解在二氯甲烷(200ml)中。用水(100ml)、1N盐酸水溶液(100ml)、饱和的氯化钠水溶液(100ml)洗涤有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并减压除去溶剂，得到标题化合物(5.8g，98％收率)，在没有进一步纯化的情况下使用它。

制备44

乙基3-[5-(2-乙氧羰基乙基)噻吩-2-基]丙酸酯

搅拌的制备43的产物(5.8g，21mmol)在甲醇(200ml)中的溶液用氮气冲洗并添加10％碳上钯(576mg，10％Wt/wt)。将反应烧瓶可替代地置于真空下并用氢气冲洗3个循环，然后反应混合物在氢气下搅拌1小时。混合物然后用氮气冲洗，过滤并减压除去溶剂，得到标题化合物(5.8g，99％收率)，在没有进一步纯化的情况下使用它。

制备45

3-[5-(3-羟基丙基)噻吩-2-基]丙烷-1-醇

在-78℃下向搅拌的DIBAL(88ml，88mmol，1.0M在环己烷中)在THF(300ml)中的溶液中滴加制备44的产物(5.0g，17.6mmol)。添加完成后，在30分钟内将反应混合物温至室温，然后通过缓慢添加1N盐酸水溶液(200ml)猝灭。添加二氯甲烷(400ml)并分离层。水层用二氯甲烷(4X100ml)洗涤并将合并的有机层用饱和的氯化钠水溶液(100ml)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并减压除去溶剂，得到标题化合物(3.0g，85％收率)，在没有进一步纯化的情况下使用它。

制备46

联苯基-2-基氨基甲酸1-{3-[5-(3-羟基丙基)噻吩-2-基]丙基}哌啶-4-基酯

(a)甲苯-4-磺酸3-[5-(3-羟基丙基)噻吩-2-基]丙基酯

向搅拌的制备45的产物(423mg，2.1mmol)在THF(20ml)中的溶液中添加DABCO(420mg，4.2mmol)，然后添加对-甲苯磺酰氯(442mg，2.3mmol)。反应混合物在室温下搅拌2小时，然后减压除去溶剂并将残余物溶解在二氯甲烷(200ml)中。用水(2X100ml)、饱和的氯化钠水溶液(100ml)洗涤有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并减压除去溶剂，得到标题化合物，在没有进一步纯化的情况下使用它。

(b)联苯基-2-基氨基甲酸1-{3-[5-(3-羟基丙基)噻吩-2-基]丙基}哌啶-4-基酯

向步骤(a)的产物中添加乙腈(20ml)、二异丙基乙胺(0.5ml，2.8mmol)和实施例1，步骤1的产物(626mg，2.11mmol)。加热反应混合物至50℃20小时，然后冷却至室温并减压除去溶剂。残余物通过硅胶色谱法(5％MeOH/DCM具有0.6％NH₃(aq))纯化，得到标题化合物(450mg，44％收率)。MS m/z(MH⁺)479.6；R_f 4.15分钟(10-70％ACN∶H₂O，反相HPLC)。

制备47

甲基4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸酯

在0℃下向4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(1.008g，5.0mmol)在甲苯(9ml)和甲醇(1ml)的混合物中的溶液中滴加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2.0M在己烷中，3.0ml，6.0mmol)。然后将反应混合物温至室温并搅拌16小时。通过添加乙酸猝灭过量(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷直到反应混合物的亮黄色消失。然后真空浓缩混合物，得到灰白色固体形式的标题化合物，在没有进一步纯化的情况下使用它。

制备48

甲基4-丙烯酰氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸酯

向制备47的粗产物中添加二氯甲烷(10ml，0.5M)和三乙胺(2.1ml，15mmol)。将该混合物冷却至0℃并在搅拌下滴加烯丙酰氯(812μL，10mmol)。2小时后，在0℃下通过添加甲醇(约2ml)猝灭溶液并将所得到的混合物在室温下搅拌15分钟，然后真空浓缩。添加二氯甲烷(30ml)和水(30ml)到残余物中并将该混合物充分混合。分离层并且用二氯甲烷(20ml)提取水层。合并有机层，干燥(Na₂SO₄)，过滤和真空除去溶剂，得到棕色泡沫状固体形式的标题化合物，在没有进一步纯化的情况下使用它。

制备49

甲基4-{3-[4-(联苯基-2-基氨基甲酰氧基)哌啶-1-基]丙酰氨基}-5-氯-2-甲氧基苯甲酸酯

向制备48的粗产物中添加实施例1，步骤1的产物(1.33g，4.5mmol)和THF(22.5ml)和甲醇(2.5ml)的混合物。在50℃搅拌下，将该混合物加热16小时，然后真空除去溶剂。将残余物进行色谱法(硅胶；EtOAc)得到灰白色泡沫状固体形式的标题化合物(0.82g；R_f＝0.4，29％收率，3个步骤)。MS m/z 566.4(M+H，C₃₀H₃₂ClN₃O₆的预期值565.20)。

制备50

联苯基-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-羟基甲基-5-甲氧基-苯基氨基甲酰基)乙基]哌啶-4-基酯

在0℃向制备49的产物(0.82mg，1.45mmol)在THF(4.5ml)和甲醇(0.5ml)的混合物中的溶液中添加硼氢化锂(32mg，1.45mmol)。让反应混合物温至室温并搅拌41小时。然后在0℃通过添加1N含水盐酸猝灭反应直到不再观察到鼓泡并搅拌该混合物10分钟。真空除去溶剂并将残余物溶解在乙腈(约2ml)中。该溶液通过制备性RP-HPLC(梯度：2至50％乙腈在水中，具有0.05％TFA)纯化。收集和合并适合的级份并冻干得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。将该盐与乙酸异丙酯(10ml)和1N氢氧化钠水溶液(10ml)反应并收集有机层，干燥(Na₂SO₄)，过滤和真空除去溶剂，得到白色泡沫状固体形式的标题化合物(161mg，21％收率)。MS m/z 538.4(M+H，C₂₉H₃₂ClN₃O₅的预期值537.20)。

制备51

联苯基-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯基氨基甲酰基)-乙基]哌啶-4-基酯

向制备50的产物(161mg，0.3mmol)在二氯甲烷(3ml)中的溶液中添加二甲亚砜(213μL，3.0mmol)和二异丙基乙胺(261μL，1.5mmol)。将该混合物冷却至-20℃并缓慢添加三氧化硫吡啶络合物(238mg，1.5mmol)。30分钟后，反应混合物通过添加水(约3ml)猝灭。分离层并干燥(Na₂SO₄)有机层，过滤和真空除去溶剂，得到亮黄色固体形式的标题化合物。MS m/z 536.3(M+H，C₂₉H₃₀ClN₃O₅的预期值535.19)。

制备52

联苯基-2-基氨基甲酸1-[2-(4-[1，3]二氧戊环-2-基苯基氨基甲酰基)-乙基]-4-甲基哌啶-4-基酯

在50℃，在氮气下将联苯基-2-基氨基甲酸4-甲基哌啶4-基酯(2.73g，8.79mmol)和N-(4-[1，3]二氧戊环-2-基-苯基)丙烯酰胺(2.05g，8.80mmol)的混合物在100ml1∶1甲醇/二氯甲烷中加热1小时。该溶液然后用乙酸乙酯稀释并用水、盐水洗涤有机层，干燥(MgSO₄)和减压浓缩，得到标题化合物。MS m/z C₃₁H₃₅N₃O₅(M+H)⁺计算值530.6；实测值530.4。

制备53

联苯基-2-基氨基甲酸1-[2-(4-甲酰基苯基氨基甲酰基)乙基]-4-甲基哌啶-4-基酯

将制备52的产物再溶解在40ml甲醇中并添加25ml 1N盐酸水溶液。将所得到的混合物在室温下搅拌过夜并减压除去有机溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯中并用水、盐水洗涤有机层，干燥(MgSO₄)并减压除去溶剂。产物用二氯甲烷研制，得到包色粉末形式的标题化合物(2.47g)。LCMS(2-90)R_t＝4.27分钟；MS m/z C₂₉H₃₁N₃O₄(M+H)⁺计算值486.6，实测值486.5。

制备54

联苯基-2-基氨基甲酸(R)-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-4-基)酯

在110℃将2-联苯基异氰酸酯(1.00g，5.12mmol)和(R)-(-)-3-奎宁环醇盐酸盐(921mg，5.63mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.06ml)中一起加热12小时。冷却反应混合物并用稀释乙酸乙酯(15ml)，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液(2X10ml)洗涤。有机层用1M盐酸(3X20ml)提取并用碳酸钾将合并的水性提取物调成碱性pH 8-9。水层用乙酸乙酯(3X20ml)提取、干燥(硫酸镁)合并的有机层并减压除去溶剂，得到黄色油状的标题化合物(1.64g，99％收率)。

制备55

(R)-4-(联苯基-2-基氨基甲酰氧基)-1-(9-溴壬基)-1-氮鎓双环[3.2.1]辛烷溴化物

向搅拌的制备54的产物(1.21g，3.76mmol)和三乙胺(1.05ml，7.52mmol)在乙腈中(18.8ml)中的溶液中添加1，9-二溴壬烷(994μL，4.89mmol)并在50℃加热反应混合物4小时。然后冷却反应混合物并减压除去溶剂。将残余物溶解在二氯甲烷(20ml)中并用饱和的碳酸氢钠水溶液(10ml)洗涤有机层，干燥(硫酸镁)并在碱压下除去溶剂。通过急骤色谱法(10％甲醇/二氯甲烷，0.5％氢氧化铵)纯化粗产物，得到标题化合物(1.04g，1.97 mmol，52％收率)。

制备56

(R)-1-(9-N，N-二(叔丁氧羰基)氨基壬基)-4-(联苯基-2-基氨基甲酰氧基)-1-氮鎓双环[3.2.1]辛烷溴化物

在氮气氛下，在0℃向搅拌的氢化钠(60％在矿物油中的分散体)(126mg，3.15mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中添加在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的二-叔-丁基亚氨基二羧酸酯(513mg，2.36mmol)。反应混合物在室温下搅拌15分钟，然后将它冷却至0℃并添加在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的制备55的产物(1.04g，1.97mmol)。在12小时内让反应混合物温至室温，然后减压除去溶剂得到标题化合物，在没有进一步纯化的情况下使用它。

制备57

(R)-1-(9-氨基壬基)-4-(联苯基-2-基氨基甲酰氧基)-1-氮鎓双环[3.2.1]辛烷溴化物

将制备56的产物(1.31g，1.97mmol)溶解在二氯甲烷(15ml)中并缓慢添加三氟乙酸(5ml)。反应混合物在室温下搅拌1小时，然后减压除去溶剂。将残余物溶解在二氯甲烷(20ml)中并用1M氢氧化钠水溶液(20ml)洗涤。有机层用1M盐酸(3X20ml)提取、用碳酸钾将合并的水性提取物调成碱性并用二氯甲烷(3X20ml)提取。干燥(硫酸镁)合并的有机层并减压除去溶剂，得到标题化合物(210mg，23％收率，两个步骤)。

制备A

细胞培养和由表达人β₁、β₂或β₃肾上腺素能受体的细胞制备膜

在存在500μg/mL遗传霉素下，使分别地稳定表达克隆的人β₁、β₂或β₃肾上腺素能受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系在有10％FBS的Hams F-12培养基中生长至接近汇合。用在PBS中的2mM EDTA提起细胞单层。通过在1000rpm离心来沉淀细胞，将细胞沉淀在-80℃冷冻储存或立即制备膜供使用。对于β₁和β₂受体表达性膜的制备，将细胞沉淀再混悬在细胞溶解缓冲液(10mM HEPES/HCl，10mMEDTA，pH7.4，在4℃)中且利用紧密适合的Dounce玻璃匀浆器在冰上匀化(30冲击)。对于更蛋白酶敏感的β₃受体表达性膜，使细胞沉淀物在每50mL缓冲液补充有一片“有2mM EDTA的完全蛋白酶抑制剂鸡尾酒片”的细胞溶解缓冲液(Roche Catalog No.1697498，Rochemolecular Biochemicals，Indianapolis，IN)中匀化。将该匀浆物在20,000Xg离心，并用细胞溶解缓冲液通过如上所述再混悬和离心来洗涤一次得到的沉淀。然后将最终的沉淀再混悬在冰冷的结合试验缓冲液(75mM Tris/HCl PH 7.4，12.5mM MgCl₂，1mM EDTA)中。通过在Lowry等，1951，Journal of Biological Chemisty，193，265；和Bradford，Analytical Biochemistry，1976，72，248-54中描述的方法，测定膜混悬液的蛋白质浓度。将所有膜以等分样在-80℃冷冻储存或立即使用。

制备B

细胞培养和由表达人M₁、M₂、M₃和M₄毒蕈碱性受体的细胞制备膜

使分别地稳定表达克隆的人hM₁、hM₂、hM₃和hM₄毒蕈碱性受体亚型的CHO细胞系在补充有10％FBS和250μg/mL遗传霉素的HAM′s F-12培养基中生长至接近汇合。使细胞在5％CO₂，37℃培养箱中生长并用在dPBS中的2mM EDTA提起它。通过在650Xg离心5分钟收集细胞，将细胞沉淀在-80℃冷冻储存或立即制备膜供使用。至于膜制备，将细胞沉淀再混悬在细胞溶解缓冲液中并用PolytronPT-2100组织破裂仪(Kinematica AG；20秒X2次破裂)匀浆。在4℃在40,000Xg离心粗制膜15分钟。然后将膜沉淀用再混悬缓冲液再混悬，并再次用Polytron组织破裂仪匀浆。通过在Lowry等，1951，Journal of Biochemistry，193，265中描述的方法来测定膜混悬液的蛋白质浓度。将所有膜以等分量在-80℃冷冻储藏或立即使用。制备的hM₅受体膜的等分样直接购自Perkin Elmer且储存在-80℃直到使用。

试验检测方法A

人β₁、β₂和β₃肾上腺素能受体的放射配体结合试验

在96孔微量滴定板中以100μL的总试验体积进行结合试验，试验缓冲液(75mM tris/HCl PH 7.4，在25℃，12.5mM MgCl₂，1mMEDTA，0.2％BSA)中有10-15μg包含人β₁、β₂或β₃肾上腺素能受体的膜蛋白质。测定放射配体K_d值的饱和结合研究是利用对于β₁和β₂受体的[³H]-二氢阿普洛尔(NET-720，100 Ci/mmol，PerkinElmer LifeSciences Inc.，Boston，MA)和[¹²⁵I]-(-)-碘氰基吲哚洛尔(NEX-189，220Ci/mmol，PerkinElmer Life Sciences Inc.，Boston，MA)，以0.01nM至20nM范围内的10或11个不同浓度进行的。对于在10pM至10μM范围内的10或11个不同浓度的试验化合物，测定试验化合物K_i值的置换试验是用1nM[³H]-二氢阿普洛尔和0.5nM[¹²⁵I]-(-)-碘氰基吲哚洛尔进行的。在10μM普奈洛尔存在下，测定非特异性结合。将试验物在37℃培养1小时，然后对于β₁和β₂受体通过GF/B玻璃纤维滤板或对于β₃受体通过GF/C玻璃纤维滤板(Packard BioScience Co.，Meriden，CT)快速过滤来终止结合反应，所述玻璃纤维滤板预先浸在0.3％聚乙烯亚胺中。用过滤缓冲液(75MM tris/HClPH 7.4在4℃，12.5mM MgCl₂，1mM EDTA)洗涤滤板三次来除去未结合放射性。然后干燥该板，加入50μl Microscint-20液体闪烁液(Packard BioScienceCo.，Meriden，CT)并在Packard Topcount液体闪烁计数仪(PackardBioScience Co.，Meriden，CT)中计数该板。利用一位点竞争的3-参数模型，用GraphPadPrism软件包(GraphPad Software，Inc.，SanDiego，CA)通过非线性回归分析来分析结合数据。当在10μM普奈洛尔存在下测定时，将曲线最小值固定在非特异性结合的值。利用Cheng-Prusoff方程式从观察到的IC₅₀值和放射配体的K_d值计算试验化合物的K_i值(Cheng Y和Prusoff WH.，BiochemicalPharmacology，1973，22，23，3099-108)。

在这一试验中，更低的K_i值表明试验化合物对受试的受体具有更高的结合亲和性。发现通常在这一试验中受试的本发明的示例化合物对β₂肾上腺素能受体具有小于约300nM的K_i值。例如，发现实施例1至3的化合物具有小于30nM的K_i值。

试验检测方法B

对毒蕈碱性受体的放射配体结合试验

在96孔微量滴定板中以100μl的总试验体积进行克隆的人毒蕈碱性受体的放射配体结合试验。将稳定表达hM₁、hM₂、hM₃、hM₄或hM₅毒蕈碱亚型的CHO细胞膜稀释在试验缓冲液中至下述特定的靶蛋白浓度(μg/孔)：对于hM₁ 10μg，对于hM₂ 10-15μg，对于hM₃10-20μg，对于hM₄ 10-20μg以及对于hM₅ 10-12μg，得到相似的信号(cpm)。在试验板加入之前，利用Polytron组织破裂仪短暂地匀化该膜(10秒)。测定放射配体K_D值的饱和结合研究是利用在0.001nM-20nM浓度的L-[N-甲基-³H]氯甲东莨菪碱([³H]-NMS)(TRK666，84.0 Ci/mmol，Amersham Pharmacia Biotech，Buckinghamshire，England)进行的。测定试验化合物K_i值的置换试验是用1nM[³H]-NMS和11个不同试验化合物浓度进行的。首先将试验化合物溶解在稀释缓冲液中至浓度为400μM，然后用稀释缓冲液连续地稀释5×至最终浓度为10pM至100μM。添加至试验板的顺序和体积如下：25μL放射配体，25μL稀释的试验化合物和50μL膜。在37℃培养试验板60分钟。通过经在1％BSA中预处理的GF/B玻璃纤维滤板(PerkinElmer Inc.，Wellesley，MA)快速过滤来终止结合反应。用洗涤缓冲液(10mM小时EPES)冲洗滤板三次来除去未结合放射性。然后空气干燥该板，并向每个孔加入50μL Microscint-20液体闪烁液(

Elmer Inc.，Wellesley，MA)。然后在PerkinElmerTopcount液体闪烁计数仪(PerkinElmer Inc.，Wellesley，MA)中计数该板。利用一位点竞争模型，用GraphPad Prism软件包(GraphPadSoftware，Inc.，San Diego，CA)通过非线性回归分析来分析结合数据。利用Cheng-Prusoff方程式从观察到的IC₅₀值和放射配体的K_D值计算试验化合物的K_i值(Cheng Y；Prusoff WH.(1973)BiochemicalPharmacology，22(23)：3099-108)。将K_i值转化成pK_i值来确定几何平均数和95％置信区间。然后将这些概括的统计数字再转化回K_i值，用于数据报告。

在这一试验中，更低的K_i值表明试验化合物对受试的受体具有更高的结合亲和性。发现通常在这一试验中受试的本发明的举例化合物对于M₃毒蕈碱性受体具有小于约300nM的K_i值。例如，发现实施例1至4的化合物具有小于10nM的K_i值。

试验检测方法C

在异源性表达人β₁、β₂或β₃肾上腺素能受体的CHO细胞系中的全细胞cAMP快速板(flashplate)试验

按照生产商的用法说明，利用有[¹²⁵I]-cAMP的快速板腺苷酸环化酶激活试验系统，以放射免疫测定格式进行cAMP试验(NENSMP004，PerkinElmer Life SciencesInc.，Boston，MA)。对于β受体激动剂效能(EC₅₀)的测定，使稳定表达克隆的人β₁、β₂或β₃肾上腺素能受体的CHO-K1细胞系在补充有10％FBS和遗传霉素(250μg/ml)的HAM’s F-12培养基中生长至接近汇合。用PBS冲洗细胞，并在包含2mM EDTA或胰蛋白酶-EDTA溶液(0.05％胰蛋白酶/0.53mM EDTA)的dPBS(Dulbecco′s磷酸盐缓冲盐水，无CaCl₂和MgCl₂)中分离细胞。在Coulter细胞计数器中计数细胞后，通过在1000rpm离心来沉淀细胞和再混悬在预先暖至室温的包含IBMX的刺激缓冲液(PerkinElmer试剂盒)中至浓度为每毫升1.6X10⁶至2.8X10⁶细胞。在这一试验中使用每孔大约60000-80000个细胞。将受试化合物(10mM在DMSO中)在Beckman Biomek-2000中稀释在包含0.1％BSA的PBS中，并在100μM-1pM的11个不同浓度下试验。将反应物在37℃培养10分钟，并通过加入包含[¹²⁵I]-cAMP的100μL冰冷检测缓冲液(NEN SMP004，PerkinElmer Life Sciences，Boston，MA)来停止反应。基于观察到的样本的计数和在生产商用户手册中描述的cAMP标准来计算产生的cAMP的量(pmol/孔)。使用GraphPadPrism软件包(GraphPad Software，Inc.，San Diego，CA)，用sigmoidal方程式通过非线性回归分析来分析数据。使用Cheng-Prusoff方程式(Cheng Y和Prusoff WH.，Biochemical Pharmacology，1973，22，23，3099-108)来计算EC50值。

在这一试验中，更低的EC₅₀值表明受试化合物对受试的受体具有更高的功能活性。发现通常在这一试验中受试的本发明的举例化合物对于β₂肾上腺素能受体具有小于约300nM的EC₅₀值。例如，实施例1至4的化合物被发现具有小于30nM的EC₅₀值。

如果需要，受试化合物的受体亚型选择性可以被计算为EC₅₀(β₁)/EC₅₀(β₂)的比值或EC₅₀(β₃)/EC₅₀(β₂)的比值。通常，本发明化合物证明与β₁或β₃肾上腺素能受体相比，在β₂肾上腺素能受体上有更大的功能活性，即EC₅₀(β₁)或EC₅₀(β₃)通常大于EC₅₀(β₂)。通常，相对于β₁或β₃肾上腺素能受体，对β₂肾上腺素能受体具有选择性的化合物是优选的；特别是具有大于约5；并且尤其是大于约10的选择性的化合物。举例来说，实施例1至4的化合物具有大于10的EC₅₀(β₁)/EC₅₀(β₂)的比值。

试验检测方法D

对毒蕈碱性受体亚型的拮抗作用的功能试验

A.cAMP累积的激动剂介导的抑制的阻滞

在这一试验中，通过测量试验化合物阻滞在表达hM₂受体的CHO-K1细胞中毛喉素-介导的cAMP累积的氧化震颤素抑制的能力，来测定受试化合物的功能效力。按照生产商的用法说明，利用有¹²⁵I-cAMP的快速板腺苷酸环化酶激活试验系统，以放射免疫测定格式，进行cAMP试验(NEN SMP004B，PerkinElmer Life Sciences Inc.，Boston，MA)。用dPBS冲洗细胞一次，并用如在上面细胞培养和膜制备部分中描述的胰蛋白酶-EDTA溶液(0.05％胰蛋白酶/0.53mMEDTA)浮起细胞。通过在50mL dPBS中在650Xg离心五分钟来洗涤分离的细胞两次。然后将细胞沉淀再混悬在10mL dPBS中，并用Coulter Z1二元粒子计数器(Beckman Coulter，Fullerton，CA)来计数细胞。在650Xg再次离心该细胞五分钟，并再混悬在刺激缓冲液中至分析浓度为每毫升1.6X10⁶-2.8X10⁶个细胞。

最初将受试化合物溶解在稀释缓冲液(补充有1mg/mL BSA(0.1％)的dPBS)中至浓度为400μM，然后连续地用稀释缓冲液稀释至最终摩尔浓度为100μM至0.1nM。以相似的方式稀释氧化震颤素。

为测定腺苷酸环化酶(AC)活性的氧化震颤素抑制，将25μL毛喉素(稀释在dPBS中25μM最终浓度)、25μL稀释的氧化震颤素和50μL细胞加入激动剂试验孔。为测定受试化合物阻滞氧化震颤素抑制的AC活性的能力，将25μL毛喉素和氧化震颤素(分别为稀释在dPBS中的25μM和5μM最终浓度)、25μL稀释的受试化合物和50μL细胞加入剩余的试验孔。

将反应物在37℃培养10分钟并通过加入100μL冰冷的检测缓冲液来停止反应。密封板，在室温培养过夜并在次日早晨在PerkinElmerTopCount液体闪烁计数仪(PerkinElmer Inc.，Wellesley，MA)上计数。基于观察到的样本的计数和在生产商用户手册中描述的cAMP标准，来计算产生的cAMP的量(pmol/孔)。使用GraphPad Prism软件包(GraphPad Software，Inc.，San Diego，CA)，利用非线性回归、一位点竞争方程式，通过非线性回归分析来分析数据。使用Cheng-Prusoff方程式来计算K_i，分别利用氧化震颤素浓度-响应曲线的EC₅₀和氧化震颤素试验浓度作为K_D和[L]。

在这一试验中，更低的K_i值表明受试化合物在受试的受体具有较高的结合亲和性。对于阻滞在表达hM₂受体的CHO-K1细胞中毛喉素-介导的cAMP累积的氧化震颤素抑制，预期本发明的举例化合物具有小于约300nM的K_i值。

B.激动剂介导的[³⁵S]GTPγS结合的阻滞

在第二个功能试验中，通过测定化合物在表达hM₂受体的CHO-K1细胞中阻滞氧化震颤素刺激的[³⁵S] GTPγS的结合的能力，来测定受试化合物的功能效力。

在使用时，解冻冷冻的膜，然后稀释在每孔有5-10μg蛋白质的最终靶组织浓度的试验缓冲液中。利用Polytron PT-2100组织破裂仪短暂地匀化膜，然后加入试验板。

在每个试验中，测定激动剂氧化震颤素刺激[³⁵S]GTPγS结合的EC₉₀值(对于90％最大响应的有效浓度)。

为测定试验化合物抑制氧化震颤素-刺激的[³⁵S]GTPγS结合的能力，将下述物质加入96孔板的每个孔中：25μL有[³⁵S]GTPγS(0.4nM)的试验缓冲液，25μL氧化震颤素(EC₉₀)和GDP(3uM)，25μL稀释的受试化合物和25μL表达hM₂受体的CHO细胞膜。然后在37℃培养试验板60分钟。利用PerkinElmer 96-孔收获仪经1％BSA预处理的GF/B滤器过滤试验板。用冰冷的冲洗缓冲液冲洗板3X3秒，然后空气或真空干燥。将Microscint-20闪烁液(50μL)加入每个孔中，密封每个板，并在Topcounter(PerkinElmer)上计数放射性。用GraphPad Prism软件包(GraphPad Software，Inc.，San Diego，CA)，利用非线性回归、一位点竞争方程式，通过非线性回归分析来分析数据。使用Cheng-Prusoff方程式来计算K_i，分别利用试验化合物的浓度-响应曲线的IC₅₀值和试验中的氧化震颤素浓度作为K_D和[L]，配体浓度。

在这一试验中，更低的K_i值表明受试化合物在受试的受体上具有更高的功能活性。发现通常在这一试验中受试的本发明的举例化合物对于在表达hM₂受体的CHO-K1细胞中氧化震颤素-刺激的[³⁵S]GTPγS结合的阻滞，具有小于约300nM的K_i值。例如，发现实施例1的化合物具有小于10nM的K_i值。

C.经由FLIPR试验的激动剂-介导的钙释放的阻滞

与G_q蛋白偶联的毒蕈碱性受体亚型(M₁、M₃和M₅受体)，在激动剂结合受体时激活磷脂酶C(PLC)通路。结果，活化的PLC水解磷脂酰肌醇二磷酸(PIP₂)成二酰基甘油(DAG)和磷脂酰-1，4，5-三磷酸(IP₃)，其又从细胞内存储处即内质网和肌质网产生钙释放。FLIPR(molecular Devices，Sunnyvale，CA)试验通过使用当游离钙结合时发荧光的钙敏感性染料(Fluo-4AM，molecular Probes，Eugene，OR)，来利用细胞内钙的这一增加。用FLIPR实时测定该荧光事件，其检测到用人M₁和M₃以及黑猩猩M₅受体克隆的单层细胞的荧光变化。通过拮抗剂抑制激动剂介导的细胞内钙增加的能力能测定拮抗剂效能。

对于FLIPR钙刺激试验，在进行试验前一晚上，将稳定表达hM₁、hM₃和cM₅受体的CHO细胞接种入96-孔FLIPR板。通过Cellwash(MTX Labsystems，Inc.)用FLIPR缓冲液(10mM HEPES，PH7.4，2MM氯化钙，在无钙和镁的Hank′s缓冲盐溶液(HBSS)中的2.5MM丙璜舒)洗涤接种的细胞两次，来除去生长培养基和残留的50μL/孔的FLIPR缓冲液。然后用50μL/孔的4μM FLUO-4AM(制成2X溶液)在37℃，5％二氧化碳下培养细胞40分钟。在染料培养期后，用FLIPR缓冲液洗涤细胞两次，留下50μL/孔的总体积。

为测定拮抗剂效力，首先测定氧化震颤素的细胞内Ca²⁺释放的剂量依赖性刺激，以使随后可以测量在EC₉₀浓度抗氧化震颤素刺激的拮抗剂效力。首先用化合物稀释缓冲液培养细胞20分钟，随后加入激动剂，这是通过FLIPR进行的。按照在FLIPR测量中的详细方法和下面的数据归纳部分，结合公式EC_F＝((F/100-F)^1/H)＊EC₅₀，产生氧化震颤素的EC₉₀值。在刺激板中制备3X EC_F的氧化震颤素浓度，将EC₉₀浓度的氧化震颤素加入拮抗剂抑制试验板的每个孔中。

用于FLIPR的参数是：曝光时长为0.4秒，激光强度为0.5瓦特，激发波长为488nm和发射波长为550nm。通过在添加激动剂前测量荧光变化10秒钟，来确定基线。在激动剂刺激后，FLIPR每0.5-1秒连续地测量荧光变化1.5分钟，来捕捉最大荧光变化。

荧光变化被表示为每孔最大荧光减去基线荧光。利用sigmoidal剂量-响应的嵌入模型，用GraphPad Prism(GraphPad Software，Inc.，San Diego，CA)通过非线性回归，对药物浓度的对数分析原始数据。按照Cheng-Prusoff方程式(Cheng&Prusoff，1973)，利用氧化震颤素EC₅₀值作为K_D和配体浓度的氧化震颤素EC₉₀，通过Prism确定拮抗剂K_i值。

在这一试验中，更低的K_i值表明受试化合物在受试的受体上具有更高的功能活性。预期本发明的举例化合物对于阻滞在稳定地表达hM₁、hM₃和cM₅受体的CHO细胞中激动剂介导的钙释放，具有小于约300nM的K_i值。

试验检测方法E

用内源性表达人β₂肾上腺素能受体的肺上皮细胞系的全细胞cAMP快速板试验

为了测定在表达β₂肾上腺素能受体内源性水平的细胞系中激动剂效力和功效(内在活性)，采用人肺上皮细胞系(BEAS-2B)(ATCCCRL-9609，美国典型培养物保藏中心，Manassas，VA)(January B，等British Journal of Pharmacology，1998，123，4，701-11)。使细胞在完全、无血清的培养基(包含肾上腺素和维A酸的LHC-9培养基，cat#181-500，Biosource International，Camarillo，CA)中生长至75％-90％汇合。在试验前一天，将培养基转换成LHC-8(无肾上腺素或维A酸cat#141-500，Biosource International，Camarillo，CA)。按照生产商的说明利用有[¹²⁵I]-cAMP的快速板腺苷酸环化酶激活试验系统以放射免疫测定格式进行cAMP试验(NEN SMP004，PerkinElmer LifeSciencesInc.，Boston，MA)。在试验当天，用PBS冲洗细胞，通过用在PBS中的5mM EDTA刮而浮起细胞并计数。通过在1000rpm离心来沉淀细胞，并再混悬在预先暖至37℃的刺激缓冲液中，最终浓度为600,000细胞/mL。在这一试验中在100000-120000细胞/孔的最终浓度使用细胞。在Beckman Biomek-2000中，将受试化合物连续稀释入试验缓冲液(75MM Tris/HClPH 7.4在25℃，12.5mM MgCl₂，1mMEDTA，0.2％BSA)。在试验中在10μM-10pM的11个不同浓度下试验受试化合物。在37℃培养反应物10分钟，并通过添加100μL冰冷的检测缓冲液来停止反应。密封板，在4℃培养过夜并在次日早晨在Topcount闪烁计数器(Packard BioScience Co.，Meriden，CT)中计数。基于观察到的样本的计数和在生产商用户手册中描述的cAMP标准，来计算每毫升反应产生的cAMP的量。用GraphPad Prism软件包(GraphPad Software，Inc.，San Diego，CA)用sigmoidal剂量-响应的4-参数模型通过非线性回归分析来分析数据。

在这一试验中，更低的EC₅₀值表明受试化合物在受试的受体上具有更高的功能活性。发现通常在这一试验中受试的本发明的举例化合物对于β₂肾上腺素能受体具有小于约300nM的EC₅₀值。例如，发现实施例1至3的化合物具有小于10nM至小于200nM的EC₅₀值。

试验检测方法F

乙酰胆碱诱导的或组胺诱导的支气管收缩的豚鼠模型中支气管保护的持续时间

采用这些体内试验来评价显示毒蕈碱性受体拮抗剂和β₂肾上腺素能受体激动剂两种活性的受试化合物的支气管保护作用。为分离乙酰胆碱诱导的支气管收缩模型中的毒蕈碱拮抗剂活性，在给药乙酰胆碱前，给予动物心得安—一种阻断β受体活性的化合物。在组胺诱导的支气管收缩模型中支气管保护的持续时间反映了β₂肾上腺素能受体激动剂的活性。

通过笼子卡片单个鉴定重250-350g的6只雄性豚鼠的组(Duncan-Hartley(HsdPoc：DH)Harlan，Madison，WI)。在整个研究中，允许动物随意接触食物及水。

在全身体暴露给药室(R&S molds，San Carlos，CA)中经10分钟通过吸入给予试验化合物。安排给药室，以便从中央总管能同时给予6个单独的室气雾剂。将豚鼠暴露于受试化合物或载体(WFI)的气雾剂中。该气雾剂产生自水溶液，例用LC Star雾化器装置(Model22F51，PARI Respiratory Equipment，Inc.Midlothian，VA)在22psi的压力下，由气体混合物(CO₂＝5％，O₂＝21％和N₂＝74％)推进。在该操作压力下，通过雾化器的气体流量是大约3L/分钟。通过正压将产生的气雾剂驱赶入室。在给药雾化的溶液过程中不使用稀释空气。在10分钟雾化期间，大约1.8mL的溶液被雾化。通过比较填充的雾化器雾化前和雾化后的重量来重量分析地计算该值。

在给药后1.5、24、48和72小时，利用全身体积扫描术评价经由吸入给予的受试化合物的支气管保护作用。

在肺评价开始前四十五分钟，用氯胺酮(43.75mg/kg)，甲苯噻嗪(3.50mg/kg)和乙酰丙嗪(1.05mg/kg)肌内注射来麻醉每只豚鼠。在手术位置备皮并用70％乙醇清洁后，做颈腹面的2-3cm正中切口。然后分离颈静脉并插入充满盐水的聚乙烯导管(PE-50，Becton Dickinson，Sparks，MD)以使得输注在盐水中的乙酰胆碱(Ach)或组胺。然后解剖使开气管游离并插入14G特氟隆管(#NE-014，SmallParts，MiamiLakes，FL)。如果需要，通过进一步肌内注射前面提及的麻醉混合物来维持麻醉。如果动物对掐它的爪响应或如果呼吸速度大于100次呼吸/分钟，监测和调节麻醉深度。

一旦插管完成，就将动物置于体积扫描器(#PLY 3114，BuxcoElectronics，Inc.，Sharon，CT)中和插入食管压力导管(PE-160，Becton Dickinson，Sparks，MD)来测量肺驱动压(压力)。将特氟隆气管导管连接至体积扫描器的开口以使豚鼠能从室外呼吸空气。然后密封室。使用加热灯维持体温，并利用10mL校准注射器(#5520 Series，Hans Rudolph，Kansas City，MO)用4mL空气使豚鼠的肺膨胀3次，以确保下气道不崩塌且该动物不会通气过度。

一旦测定顺应性基线值在0.3-0.9mL/cm H₂O范围内，且阻力基线值在0.1-0.199cm H₂O/mL/秒范围内，就开始肺评价。Buxco肺测量计算机程序使得能够收集和导出肺的值。

开始这一程序来启动试验方案和数据收集。通过Buxco压力传感器，测量随每次呼吸在体积扫描器内发生的体积随时间的变化。通过随时间整合该信号，计算每次呼吸的流量测量值。通过Buxco(MAX2270)前置放大器连接该信号和利用Sensym压力传感器(#TRD4100)收集的肺驱动压力变化至数据收集界面(#’s SFT3400和SFT3813)。从这两个输入导出所有其它肺参数。

收集基线值5分钟，之后用Ach或组胺攻击豚鼠。当评价毒蕈碱拮抗剂作用时，在用Ach攻击前15分钟给予心得安(5mg/Kg，iv)(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)。从试验开始以下述剂量和给定的时间从注射器泵(sp210iw，World Precision Instruments，Inc.，Sarasota，FL)静脉内输注Ach(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)(0.1mg/mL)1分钟：在第5分钟1.9μg/分钟，在第10分钟3.8μg/分钟，在第15分钟7.5μg/分钟，在第20分钟15.0μg/分钟，在第25分钟30μg/分钟和在第30分钟60μg/分钟。或者，在不用β阻断化合物预处理的乙酰胆碱攻击模型中评价受试化合物的支气管保护作用。

在评价受试化合物的β₂肾上腺素能受体激动剂作用时，从试验开始，以下述剂量和给定的时间从注射器泵静脉内输注组胺(25μg/mL)(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)1分钟：在第5分钟0.5μg/分钟，在第10分钟0.9μg/分钟，在第15分钟1.9μg/分钟，在第20分钟3.8μg/分钟，在第25分钟7.5μg/分钟和在第30分钟15μg/分钟。如果在每次Ach或组胺剂量后3分钟阻力或顺应性不返回基线值，则从10mL校正注射器用4mL空气膨胀豚鼠的肺3次。记录的肺参数包括呼吸频率(呼吸/分钟)、顺应性(mL/cm H₂O)和肺阻力(cm H₂O/mL/秒)。一旦在该方案的第35分钟完成肺功能测定，就从体积扫描器移去豚鼠和通过二氧化碳窒息来处死豚鼠。

以两种方式中的一种来评价数据：

(a)从“压力变化”与“流量变化”的比值计算肺阻力(R_L，cmH₂O/mL/秒)。计算介质和受试化合物组对Ach(60μg/min，IH)的R_L响应。计算在介质处理动物中在每个处理前时间的平均ACh响应，并用来在相应的处理前时间，在每个受试化合物剂量下，计算ACh响应的抑制百分率。利用GraphPad Prism，用于Windows的3.00版(GraphPad Software，San Diego，California)使‘R_L’的抑制剂量响应曲线与四参数逻辑方程拟合，来估计支气管保护ID₅₀(抑制ACh(60μg/分钟)支气管收缩响应50％所需的剂量)。使用的方程式如下：

Y＝Min+(Max-Min)/(l+10^{((logID50-X)＊希尔斜率)})其中X是剂量的对数，Y是响应(ACh诱导的R_L增加的抑制百分率)。Y在Min起始并渐进靠近Max，具有S形状。

(b)量PD₂，其被定义为引起基线肺阻力加倍需要的量，利用下述方程式(衍生自临床中用于计算PC₂₀值的方程式(见Am.ThoracicSoc，2000)，利用一系列Ach或组胺攻击期间从流量和压力衍生的肺阻力值来计算：

${\mathrm{PD}}_2=\mathrm{anti}\log [\log C_1+\frac{(\log C_2-\log C_1)({2R}_0-R_1)}{R_2-R_1}]$

其中：

C₁＝C₂前的Ach或组胺的浓度

C₂＝导致肺阻力(R_L)至少2倍增加的Ach或组胺的浓度。

R₀＝基线R_L值

R₁＝C₁后的R_L值

R₂＝C₂后的R_L值

利用双尾-Students t-检验，进行该数据的统计学分析。P值＜0.05被认为显著。

预期本发明的举例化合物产生抗MCh诱导的支气管收缩和His诱导的支气管收缩的剂量-依赖性支气管保护作用。通常，在本试验中，对ACh诱导的支气管收缩有低于约300μg/mL和对His诱导的支气管收缩有低于约300μg/mL的效力(在给药后1.5h的ID₅₀)的受试化合物通常是优选的。此外，在这一试验中，具有至少约24小时的支气管保护活性的持续时间(PD T_1/2)的受试化合物通常是优选的。

试验检测方法G

测量豚鼠通气变化的Einthoven模型

在麻醉的豚鼠模型(Einthoven模型)中，评价受试化合物的支气管扩张剂活性，其使用通气压力作为气道阻力的代用物量度。例如见Einthoven(1892)Pfugers Arch.51：367-445；和Mohammed等(2000)Pulm Pharmacol Ther.L3(6)：287-92。在该模型中，通过测定抗乙酰甲胆碱(MCh)和组胺(His)诱导的支气管收缩的保护作用，来评价毒蕈碱性拮抗剂和β₂激动剂活性。

利用重300-400g的Duncan-Hartley豚鼠(Harlan，Indianapolis，IN)进行该试验。

利用5mL给药溶液，在全身体暴露给药室(R+S molds，San Carlos，CA)中，经10分钟时间通过吸入(IH)给予受试化合物或介质(即无菌水)。动物被暴露于气雾剂，其产生自LC Star Nebulizer Set(型号22F51，PARI Respiratory Equipment，Inc.Midlothian，VA)，在22psi的压力下由Bioblend—一种气体混合物(5％CO₂；21％O₂；和74％N₂)推进。在吸入给药后不同时间点评价肺功能。

在肺功能评价开始前四十五分钟，用氯胺酮(13.7mg/kg)/甲苯噻嗪(3.5mg/kg)/乙酰丙嗪(1.05mg/kg)的混合物肌内(IM)注射来麻醉豚鼠。在需要时给药补充剂量的该混合物(初始剂量的50％)。分离颈静脉和颈动脉，并插入充满盐水的聚乙烯导管(分别是micro-renathane和PE-50，Becton Dickinson，Sparks，MD)。将颈动脉与压力传感器连接使得能测量血压，颈静脉插管被用于MCh或His的IV注射。然后解剖游离气管并插入14G针(#NE-014，Small Parts，Miami Lakes，FL)。一旦插管完成，就利用设置在每100g体重1mL动体积但是不超过2.5mL体积的呼吸机(型号683，HarvardApparatus，Inc.，MA)，以每分钟100搏的速度给豚鼠通气。利用与Biopac(TSD 137C)前置放大器连接的Biopac传感器，在气管套管中测量通气压力(VP)。利用加热垫将体温维持在37℃。在开始数据收集前，腹膜内(IP)给药戊巴比妥(25mg/kg)来抑制自发的呼吸和获得稳定的基线。将VP变化记录在BiopacWindows数据收集界面上。收集基线值至少5分钟，之后用2倍增加量的支气管收缩剂(MCh或His)非累积地IV攻击豚鼠。当MCh被用作支气管收缩剂时，用心得安(5mg/kg，IV)预处理动物以隔离受试化合物的抗毒蕈碱作用。利用Acknowledge Data Collection Software(Santa Barbara，CA)记录VP变化。在研究完成后，处死动物。

以cm水测量VP变化。VP变化(cm H₂O)＝峰压(支气管收缩剂攻击后)-峰基线压。利用GraphPad Prism，Windows 3.00版本(GraphPad Software，San Diego，California)，将MCh或His剂量响应曲线拟合线四参数逻辑方程。使用的方程式如下：

Y＝Min+(Max-Min)/(l+10^{(logID50-x)＊希尔斜率)})

其中X是剂量的对数，Y是响应。Y在Min起始并逐渐靠近Max，具有S形状。

利用下述方程式，在受试化合物的每个剂量下，计算对MCh或His次最大剂量的支气管收缩剂响应的百分率抑制：响应的百分率抑制＝100-((峰压(在支气管收缩剂攻击后，处理的)-峰基线压(给药组)＊100％/(峰压(支气管扩张剂攻击后，水)-峰基线压(水))。利用GraphPad软件的四参数逻辑方程式拟合抑制曲线。当需要时，也估计ID₅₀(产生支气管收缩剂响应50％抑制所需的剂量)和Emax(最大抑制)。

利用吸入受试化合物后不同时间点的支气管保护量值，来估算药效半衰期(PD T_1/2)。利用单相指数式衰减方程式(GraphPad Prism，4.00版)：Y＝跨距＊指数(-K＊X)+坪值，利用非线性回归拟合来确定PD T_1/2；在跨距+坪值开始并以速度常数K衰减至坪值。PD T_1/2＝0.69/K。强制坪值回0。

预期本发明的举例化合物产生抗MCh诱导的支气管收缩和His-诱导的支气管收缩的剂量依赖性支气管保护作用。通常，在该试验中在给药后1.5小时对于MCh诱导的支气管收缩具有小于约300μg/mL的ID₅₀和对于His诱导的支气管收缩具有小于约300μg/mL的ID₅₀的受试化合物是优选的。此外，在该试验中，具有至少约24小时的支气管保护活性的持续时间(PD T_1/2)的受试化合物通常是优选的。

试验检测方法H

吸入豚鼠流涎试验

使重200-350g的豚鼠(Charles River，Wilmington，MA)在到达后适应屋内豚鼠居住地至少3天。在馅饼形状的给药室(R+S molds，San Carlos，CA)中，经10分钟时间通过吸入(IH)给药试验化合物或介质。将试验溶液溶解在无菌水中并利用充满5.0mL给药溶液的雾化器给药。将豚鼠限制在吸入室中30分钟。在这一时间期间，将豚鼠限制在大约110平方厘米的区域内。这一空间对于动物自由转向，自己复位和允许理毛行为是足够的。在适应20分钟后，使动物暴露于在22psi压力下由屋空气推进的产生于LS Star Nebulizer Set(型号22F51，PARI Respiratory Equipment，Inc.Midlothian，VA)的气雾剂。在雾化完成时，在处理后1.5、6、12、24、48或72小时评价豚鼠。

在试验前一小时，以0.88mL/kg体积肌内(IM)注射氯胺酮43.75mg/kg、甲苯噻嗪3.5mg/kg和乙酰丙嗪1.05mg/kg的混合物来麻醉豚鼠。将动物的腹部朝上放在加热(37℃)的毯子上，它们的头在向下的斜坡上有20度的倾斜。将4-层2X 2英寸纱布垫(Nu-沙布通用棉球，Johnson and Johnson，Arlington，TX)塞入豚鼠嘴中。五分钟后，给药毒蕈碱激动剂毛果芸香碱(3.0mg/kg、S.c.)并立即丢掉纱布垫并替换新的预先称重的纱布垫。收集唾液10分钟，在该点称重纱布垫并用记录的重量差来确定累积的唾液的量(mg)。计算对接受介质和每个剂量受试化合物的动物收集的唾液的平均量。介质组平均值被认为100％是流涎。结果是利用结果平均值计算的(n＝3或更多)。利用双因素ANOVA对每个时间点每个剂量计算置信区间(95％)。该模型是在Rechter，″Estimation of anticholinergic drug effects in Mice byantagonism against Pilocarpine-induced salivation″Ata PharmacolToxicol，1996，24：243-254中描述的模型的改进形式。

计算在每个治疗前时间，在介质处理的动物中唾液的平均重量，并用于在每个剂量下在相应的治疗前时间，计算流涎的抑制百分率。利用GraphPad Prism，Windows 3.00版(GraphPad Software，SanDiego，California)将抑制量响应数据拟合成四参数逻辑方程式，来估计抗催涎剂ID₅₀(抑制50％的毛果芸香碱诱发的流涎所需的剂量)。采用的方程式如下：

Y＝Min+(Max-Min)/(l+10^{(logID50-x＊希尔斜率)})

其中X是剂量的对数，Y是响应(流涎的抑制百分率)。Y在Min开始且逐渐靠近Max，具有S形状。

抗-催涎剂ID₅₀与支气管保护ID₅₀的比值被用来计算受试化合物的表观肺选择性指数。通常，具有大于约5的表观肺选择性指数的化合物是优选的。

试验检测方法I

克隆人多巴胺D2_S受体中的放射配体竞争结合试验

在本试验中，使用放射配体结合试验，测定试验化合物对转染CHO细胞中人D2_S受体的结合亲和力(Grady等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86：9762(1989)。

在22℃，存在或不存在试验化合物下，将细胞膜匀浆物(5-10μg蛋白质)与0.3nM[³H]螺哌隆一起在含有50mM Tris-HCl(pH 7.4)、120mMNaCl、5mM KCl、5mM MgCl₂和1mM EDTA的缓冲液中孵育60分钟。以100nM的试验浓度使用所述试验化合物。在存在10μM(+)-布他拉莫下测定非特异性结合。

孵育后，真空下通过用0.3％聚乙烯亚胺预先浸湿的玻璃纤维滤器(GF/B，Packard)快速过滤样品并使用96-样品细胞收获器(Unifilter，Packard)用冰冷的50mM Tris-HCl冲洗几次。干燥滤器，然后在闪烁计数器(Topcount，Packard)中使用闪烁混合液(Microscint 0，Packard)对放射活性进行记数。

将结果表示为对照放射配体非特异结合的百分比抑制。发现在本试验中测试的本发明的示范性化合物在100nM的浓度下具有大于约30％的百分比抑制，包括大于约75％。例如，实施例1的化合物具有大于约75％的百分比抑制；实施例2的化合物具有大于约30％的百分比抑制。

虽然本发明用具体方面或它的实施方案作了描述，但是本领域普通技术人员应该理解在不偏离本发明真是精神和范围的情况下可以做各种改变或可以做等同替换。此外，在申请的专利状态和规则允许的范围，本文引用的专利和专利申请都被完全引入至相同的范围作为参考，似乎每篇文章都是被本文单独引入作为参考。

Claims (4)

1.式Ie的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：

其中

W代表O；

R⁴代表：

(i)式-(CH₂)_j-的二价基团，其中

j是8、9或10；或者

(ii)下式的二价基团：

其中o是2或3；并且p是1或2；

R⁶表示氢。

2.权利要求1的化合物，其中该化合物选自：

联苯-2-基氨基甲酸1-{9-[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢苯并噻唑-7-基)-乙氨基]壬基}哌啶-4-基酯；

联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(4-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢苯并噻唑-7-基)乙氨基]甲基}苯基氨基甲酰基)乙基]-哌啶-4-基酯；以及

联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(4-{2-[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢苯并噻唑-7-基)-乙氨基]乙基}苯基氨基甲酰基)乙基]-哌啶-4-基酯；

或它们的药学上可接受的盐。

3.药物组合物，它包含药学上可接受的载体和治疗有效量的权利要求1或2的化合物。

4.权利要求1或2的化合物在制备用于治疗肺病的药物中的用途。