KR101720154B1 - 바이페닐­2­일카르밤산 에스테르의 제조 방법 - Google Patents

바이페닐­2­일카르밤산 에스테르의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (VI)의 화합물을 적합한 용매에서 하기 화학식 (IV)의 화합물과 반응시키는 것을 포함하여, 하기 화학식 (II)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112011089218677-pct00030

Figure 112011089218677-pct00031

Description

바이페닐­2­일카르밤산 에스테르의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF A BIPHENYL-2-YLCARBAMIC ACID ESTER}
본 발명은 무스카린 길항 활성 및 β2 아드레날린 수용체 효능 활성 둘 모두를 소유하는 바이페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)에틸]피페리딘-4-일 에스테르를 제조하는 방법에서의 신규한 핵심 단계에 관한 것이다.
2004년 2월 13일 출원된 국제 특허 출원 WO 2004/074246호 (Theravance Inc, South San Francisco, California, US)는 만성폐쇄폐병 (COPD) 및 천식과 같은, 폐 질환의 치료에 유용한 신규한 바이페닐 화합물을 기술한다. 특히, 화합물 바이페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)에틸]피페리딘-4-일 에스테르는 무스카린 길항 활성 및 β2 아드레날린 수용체 효능 활성 둘 모두를 소유하는 것으로 기재되어 있다. 바이페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)에틸]피페리딘-4-일 에스테르의 화학 구조는 하기 화학식 (I)로 표시된다:
Figure 112011089218677-pct00001
WO 2004/074246호는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법을 기술한다.
화학식 (I)의 화합물의 제조에서 중요한 중간체는 하기 화학식 (II)로 표시되는 바이페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-포르밀-5-메톡시페닐-카르바모일에틸]피페리딘-4-일 에스테르 (1-(3-{[2-클로로-4-포르밀-5-(메틸옥시)페닐]아미노}-3-옥소프로필)-4-피페리디닐 2-바이페닐릴카르바메이트로도 공지됨)이다:
Figure 112011089218677-pct00002
WO 2004/074246호 (제법 95)에 기재된, 화학식 (II)의 화합물의 제조에서 중요한 단계는 하기 화학식 (III)으로 표시된 메틸 4-(아크릴로일아미노)-5-클로로-2-(메틸옥시)벤조에이트를 하기 화학식 (IV)로 표시된 바이페닐-2-일카르밤산 피페리딘-4-일 에스테르와 반응시켜 하기 화학식 (V)로 표시된 메틸 4-{3-[4-(바이페닐-2-일카르바모일옥시)피페리딘-1-일]프로피오닐아미노}-5-클로로-2-메톡시벤조에이트를 수득하는 것이다:
Figure 112011089218677-pct00003
Figure 112011089218677-pct00004
Figure 112011089218677-pct00005
.
상기 반응에서 화학식 (III)의 화합물은 에스테르 산화 수준으로 존재한다. 결과적으로, WO 2004/074246호는 화학식 (V)의 화합물을 화학식 (II)의 화합물로 전환하는데 필요한 두 추가의 반응 단계를 약술하며, 두 화학식 모두는 상기에 개시되어 있다. 그 두 단계는 첫째로 알코올 산화 수준으로의 환원, 및 둘째로 알데히드 산화 수준으로의 산화이다. 따라서, 화학식 (III)의 화합물과 화학식 (IV)의 화합물의 커플링 반응에서 시작하여, 중요한 중간체인 바이페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-포르밀-5-메톡시페닐-카르바모일에틸]피페리딘-4-일 에스테르를 제조하는데 세 공정 단계가 요구되었다.
보다 최근의 두 국제 특허 출원 WO 2006/023454호 및 WO 2007/090859호에서, 바이페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-포르밀-5-메톡시페닐-카르바모일에틸]피페리딘-4-일 에스테르를 제조하기 위한 세 단계의 공정이 재개시되었는데, 여기서 첫 번째 단계가 메틸 4-(아크릴로일아미노)-5-클로로-2-(메틸옥시)벤조에이트와 바이페닐-2-일카르밤산 피페리딘-4-일 에스테르의 반응이다.
본 발명의 목적은 바이페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)에틸] 피페리딘-4-일 에스테르의 제조에서 중요한 중간체인, 화학식 (II)의 화합물을 제조하는 신규하고, 대안적이며, 더욱 효율적이고 보다 경제적인 방법을 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명에 따르면, 하기 화학식 (II)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 하기 화학식 (VI)의 화합물을 적합한 용매에서 하기 화학식 (IV)의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 방법이 제공된다:
Figure 112011089218677-pct00006
Figure 112011089218677-pct00007
Figure 112011089218677-pct00008
.
이러한 신규하고, 대안적인 방법은 화학식 (II)의 화합물의 제조에 요구되는 단계의 수를 세 단계에서 단일 단계로 감소시켜, 많은 이익을 제공한다. 경제적으로, 상기 방법은 주기 시간의 현저한 감소, 감소된 용매 폐기물 및 증가된 질량 효율을 가져온다. 또한, 개선된 방법은 위험한 환원 시약인 리튬 보로히드라이드 및 리튬 알루미늄 히드라이드의 사용을 피함에 의해 건강 및 안전상의 염려를 해소하고, 상기 방법에서 금속 폐기물(망간, 리튬)의 양을 감소시킨다. 리튬 보로히드라이드는 제법 96 (WO 2004/074246) 및 제법 5 (WO 2006/023454)에 개요가 서술되어 있다. 리튬 알루미늄 히드라이드는 제법 15 (WO 2006/023454)에 개요가 서술되어 있다. 이산화망간은 제법 16 (WO 2006/023454) 및 실시예 1 (WO 2007/090859)에 개요가 서술되어 있다.
화학식 (IV)의 화합물로 처리할 때 나타나는 화학식 (VI)의 화합물의 예측하지 못한 반응 선택성과 더불어 화학식 (VI)의 화합물의 예기치 못한 안정성은 이러한 단일 단계 공정이 성공적으로 개발될 수 있게 하였다.
화학식 (VI)의 화합물과 화학식 (VI)의 화합물의 반응을 적합한 용매에서 수행한다. 적합한 용매는 비양성자성 용매 및 양성자성 용매를 포함할 수 있다. 적합한 비양성자성 용매의 예로는 아세토니트릴, 2-메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드 및 톨루엔이 있으나, 이로 제한되지 않는다. 적합한 양성자성 용매의 예로는 에탄올, 메탄올, 이소프로필 알코올 및 페놀이 있으나, 이로 제한되지 않는다. 본 발명의 추가의 측면에서, 반응은 2-메틸테트라히드로푸란을 용매로 하여 수행된다.
상기 방법은 임의로 적합한 유기산원의 첨가를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 유기산의 예로는 유기 카르복실산, 예컨대 아세트산, 포름산 및 벤조산이 있다. 적합한 유기 카르복실산이 상기 방법에 첨가되면 반응의 불순물 프로필이 개선된다. 따라서, 본 발명의 추가의 측면에서, 상기 방법은 유기산원의 첨가를 추가로 포함한다. 여전히 본 발명의 추가의 측면에서, 유기산원은 유기 카르복실산이다. 또한 본 발명의 추가의 측면에서, 유기 카르복실산은 아세트산이다.
상기 반응은 주위 온도 내지 선택된 용매의 환류 온도 사이의 온도로 수행될 수 있고, 반응이 완료될 때까지 이 온도에서 유지된다.
반응 생성물은 냉각 결정화 또는 항-용매 첨가 결정화와 같은 다양한 표준 결정화 기술을 이용하여 용액으로부터 결정화될 수 있다. 냉각 결정화에서, 용해된 불순한 화합물을 함유하는 반응 혼합물을 서서히 냉각시키고, 임의로 시딩(seeding)하여 용액으로부터 분리될 요구되는 화합물의 결정을 형성한다. 결정화 후에, 결정을 여과에 의해 분리하고, 적합한 용매를 이용하여 세척하고, 건조시킬 수 있다.
본 발명의 추가의 측면에서, 유기산원으로서 아세트산을 첨가하면서 용매로서 2-메틸테트라히드로푸란에서 반응을 수행한 경우, 반응 혼합물을 60℃로 냉각시키고, 바이페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-포르밀-5-메톡시페닐-카르바모일에틸]피페리딘-4-일 에스테르로 시딩하고, 60℃에서 30분간 에이징(aging)한 다음 4시간의 기간에 걸쳐 20℃로 냉각시킨다.
관심있는 화합물을 분리 및 정제하기 위하여 냉각 결정화에 대안적으로 항-용매 첨가 결정화를 이용할 수 있다. 항-용매 첨가 결정화에서, 불순한 화합물을 적합한 용매에 용해시킨다. 항-용매의 첨가는 용액 중 관심있는 화합물의 용해도를 감소시켜 요구되는 화합물의 결정 형성을 촉진한다. 결정화 후에, 결정을 여과에 의해 분리하고, 적합한 용매를 이용하여 세척하고, 건조시킬 수 있다.
본 발명의 추가의 측면에서, 용매로서 톨루엔에서 반응을 수행한 경우, 반응 혼합물을 50℃에서 농축시키고, 변성된 에탄올 항용매를 첨가시켜 결정화를 완수한다. 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 에이징한 다음 4시간의 기간에 걸쳐 20℃로 냉각한다.
본 발명의 추가의 측면에서, 하기 화학식 (VI)의 화합물이 제공된다:
Figure 112011089218677-pct00009
여전히 본 발명의 추가의 측면에서, N-[2-클로로-4-포르밀-5-(메틸옥시)페닐]-2-프로펜아미드가 제공된다.
본 발명을 하기 실시예에서 설명한다.
실시예
단계 A: 4-브로모-2-클로로-5-메톡시아닐린의 제조
Figure 112011089218677-pct00010
1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 (예를 들어 Aldrich로부터 시판됨) (9.1g, 32mmol)을 에틸 아세테이트 (150ml) 중의 6-클로로-3-메톡시아닐린 (예를 들어 Apollo Scientific으로부터 시판됨) (10.0g, 63mmol)의 교반된 용액에 20분에 걸쳐 -5℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 -5℃에서 1시간 동안 교반한 다음 물 (40ml) 중의 탄산칼륨 (6g, 43mmol)의 용액에 이어 물 (20ml)로 세척하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켜 옅은 갈색 고형물로서 4-브로모-2-클로로-5-메톡시아닐린을 수득하였다 (14.3g, 95%).
Figure 112011089218677-pct00011
단계 B: 4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈알데히드의 제조
Figure 112011089218677-pct00012
이소프로필마그네슘 클로라이드 (테트라히드로푸란 중 2M, 23ml, 46mmol) (예를 들어 Aldrich로부터 시판됨)를 5분에 걸쳐 테트라히드로푸란 (70ml) 중의 4-브로모-2-클로로-5-메톡시아닐린 (단계 A) (10g, 42mmol)의 교반된 용액에 -10℃에서 첨가하였다. 생성된 용액이 50분에 걸쳐 0℃로 가온되게 하여 진한 슬러리를 수득한 다음, 이것을 -25℃로 냉각하고, n-부틸리튬 (헥산 중 1.6M, 90ml, 144mmol)을 20분에 걸쳐 첨가한데 이어서 테트라히드로푸란 (20ml)을 첨가하였다. 용액을 30분에 걸쳐 -10℃로 가온시킨 다음, N,N-디메틸포름아미드 (16ml, 207mmol)를 5분에 걸쳐 첨가시키고, 생성된 진한 슬러리를 20분에 걸쳐 0℃로 가온시켰다. 물 (50ml) 중의 시트르산 (22g, 105mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 신중하게 첨가하였고, 이 때 반응을 10℃ 미만으로 유지하였다. 슬러리를 20℃에서 30분간 에이징한 다음, 진공하에 여과시켰다. 케익을 물 (100ml)로 세척한 다음 진공하에 40℃에서 16시간 동안 건조시켜 4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈알데히드 (6.1g, 80%th)를 옅은 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112011089218677-pct00013
단계 C: N-[2-클로로-4-포르밀-5-(메틸옥시)페닐]-2-프로펜아미드의 제조
Figure 112011089218677-pct00014
제법 1
아크릴산 (예를 들어 Aldrich로부터 시판됨) (46ml, 0.67mol)을 에틸 아세테이트 (0.85L) 중의 4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈알데히드 (단계 B) (50.0g, 0.27mol) 및 트리에틸아민 (204g, 2.02mol)의 교반된 현탁액에 25℃에서 서서히 첨가하였다. 무수 프로판포스폰산 (에틸 아세테이트 중 50%; 429g, 0.67mol)을 30분에 걸쳐 첨가하였고, 이 때 반응 온도를 30-40℃로 유지하였다. 혼합물을 30-40℃에서 추가로 1시간 동안 교반한 다음 25℃로 냉각하고, 물 (0.26L)로 희석하고 32% 염산 (108g)으로 pH 2-3까지 산성화시켰다. 유기층을 분리하고 물 (0.23L) 및 32% 수산화나트륨 (14g)의 혼합물 (수성층 약 pH 7)로 세척하였다. 유기상을 물 (0.23L)로 세척한 다음 감압 하에 농축시켜 (약 300mbar) 0.56kg의 증류물을 제거하였다. 메틸시클로헥산 (335g)을 첨가한 다음 추가의 286g의 증류물을 감압 하에 제거하였다. 메틸시클로헥산 (111g)을 첨가한 다음 생성된 현탁액을 20℃로 냉각하고, 여과하고, 메틸시클로헥산으로 세척하였다. 케익을 40℃에서 감압 하에 12시간 동안 건조시켜 N-[2-클로로-4-포르밀-5-(메틸옥시)페닐]-2-프로펜아미드 (46g, 71%)를 수득하였다.
제법 2
3-클로로프로피오닐 클로라이드 (98.4ml, 1.0mol)를 30분에 걸쳐 4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈알데히드 (47.4g, 0.26mol)의 교반된 현탁액에 첨가하였으며 반응 온도는 20℃를 넘지 않도록 하였다. 첨가를 완료한 후에 반응물을 20℃에서 추가로 2시간 동안 교반한 다음 여과하였다. 여액을 감압 하에 150ml로 농축시킨 다음 에틸 아세테이트 (100ml)와 물 (400ml)로 희석시켰다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음 여과시켜 3-클로로-N-[2-클로로-4-포르밀-5-(메틸옥시)페닐]프로판아미드를 오프-화이트(off-white) 고형물로서 수득하였고, 이것을 분리하지 않고 테트라히드로푸란 (730ml)에 현탁시키고 디이소프로필에틸아민 (154ml, 0.88mol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 45℃에서 46시간 동안 교반한 다음 감압 하에 농축시켜 잔류물을 남겼고, 이것을 에틸 아세테이트 (300ml)로 희석시키고, 2M 염산 (4x100ml)으로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 N-[2-클로로-4-포르밀-5-(메틸옥시)페닐]-2-프로펜아미드 (37.8g, 62%)를 수득하였다.
Figure 112011089218677-pct00015
단계 D: 바이페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-포르밀-5-메톡시페닐-카르바모일에틸]피페리딘-2-일 에스테르의 제조
Figure 112011089218677-pct00016
제법 1
바이페닐-2-일카르밤산 피페리딘-4-일 에스테르 (WO 2004/074246A호의 제법 8에 따라 제조될 수 있음) (1.03kg, 3.48mol)를 5분에 걸쳐 2-메틸테트라히드로푸란 (8.1L) 중의 N-[2-클로로-4-포르밀-5-(메틸옥시)페닐]-2-프로펜아미드 (단계 C(제법 1) 또는 C(제법 2)에 따라 제조될 수 있음) (0.81kg, 3.38mol) 및 아세트산 (0.39L, 6.62mol)의 교반된 용액에 60℃에서 부분씩 첨가하였다. 생성된 용액을 75℃로 가열하고 이 온도에서 2시간 동안 유지하였다. 용액을 60℃로 냉각하고, 바이페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-포르밀-5-메톡시페닐-카르바모일에틸]피페리딘-4-일 에스테르 (4.0g)로 시딩하고, 60℃에서 30분간 에이징한 다음 20℃로 4시간에 걸쳐 냉각하였다. 생성된 현탁액을 진공하에 여과하고, 필터 케익을 IMS (3x1.6L)로 세척하였다. 고형물을 진공 오븐에서 50℃에서 10시간 동안 건조시켜 바이페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-포르밀-5-메톡시페닐-카르바모일에틸]피페리딘-4-일 에스테르를 백색 고형물 (1.50kg, 82%th)로서 수득하였다.
Figure 112011089218677-pct00017
제법 2
바이페닐-2-일카르밤산 피페리딘-4-일 에스테르 (WO 2004/074246A호의 제법 8에 따라 제조될 수 있음) (63.0kg, 212.57mol)를 2-메틸테트라히드로푸란 (430kg) 중의 N-[2-클로로-4-포르밀-5-(메틸옥시)페닐]-2-프로펜아미드 (단계 C(제법 1) 또는 C(제법 2)에 따라 제조될 수 있음) (50.0kg, 208.62mol) 및 아세트산 (12.6kg, 209.83mol)의 교반된 현탁액에 25℃에서 첨가하였다. 그 후 혼합물을 50℃로 60분에 걸쳐 가열하고, 이 온도에서 2시간 동안 유지하였다. 생성된 현탁액을 20℃로 90분에 걸쳐 냉각시키고, 이 온도에서 4시간 동안 유지하였다. 현탁액을 진공하에 여과시키고, 필터 케익을 IMS (3x78.9kg)로 세척하였다. 고형물을 진공 오븐에서 50℃에서 10시간 동안 건조시켜 바이페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-포르밀-5-메톡시페닐-카르바모일에틸]피페리딘-4-일 에스테르를 백색 고형물 (90.7kg, 80.6%th)로서 수득하였다.
Figure 112011089218677-pct00018
장비
1H NMR 스펙트럼을 CDCl3 또는 DMSO-d6에서 Bruker DPX400, 400MHz 기계 상에서 기록하였다.
질량 스펙트럼을 포지티브 이온 일렉트로스프레이, 질량 범위 100-1000 (ZQ) 또는 150-1500 (LCT) amu에서 구동되는 Waters LCT 질량 분광계 상에서 기록하였다.
IR 스펙트럼을 2.0cm-1의 해상도에서 16 축적(accumulation)을 이용하여, Perkin Elmer 스펙트럼 100 FTIR 기계 상에서 ATR 고형물 샘플로서 기록하였다.
ATR = 감쇠 전반사
HPLC 크로마토그램을 하기 조건을 이용하여 Hewlett Packard Agilent 1100 시리즈 HPLC 상에서 기록하였다.
Figure 112011089218677-pct00019

Claims (13)

  1. 하기 화학식 (VI)의 화합물을 용매에서 하기 화학식 (IV)의 화합물과 반응시키는 것을 포함하며, 상기 용매는 아세토니트릴, 2-메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드, 톨루엔, 에탄올, 메탄올, 이소프로필 알코올 및 페놀로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 하기 화학식 (II)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112016098445663-pct00020

    Figure 112016098445663-pct00033

    Figure 112016098445663-pct00022
    .
  2. 제 1항에 있어서, 상기 반응이 아세토니트릴, 2-메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드 및 톨루엔으로 이루어진 군으로부터 선택된 비양성자성 용매에서 수행되는 방법.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 비양성자성 용매가 2-메틸테트라히드로푸란인 방법.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 유기산원(organic acid source)의 첨가를 추가로 포함하는 방법.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 유기산원이 유기 카르복실산인 방법.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 유기 카르복실산이 아세트산인 방법.
  7. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 반응이 주위 온도(ambient temperature) 내지 선택된 용매의 환류 온도 사이의 온도에서 수행되는 방법.
  8. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 (VI)의 화합물을 용매로서 2-메틸테트라히드로푸란 및 유기 카르복실산원으로서 아세트산의 존재하에 하기 화학식 (IV)의 화합물과 반응시키는 것을 포함하며, 상기 반응은 75℃의 온도에서 수행되는 것인, 하기 화학식 (II)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112016098445663-pct00023

    Figure 112016098445663-pct00034

    Figure 112016098445663-pct00025
    .
  9. 제 8항에 있어서, 반응 후에, 반응 혼합물을 60℃로 냉각하고, 바이페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-포르밀-5-메톡시페닐-카르바모일에틸]피페리딘-4-일 에스테르로 시딩(seeding)하고, 60℃에서 30분간 에이징(aging)한 다음, 4시간에 걸쳐 20℃로 냉각시키는 방법.
  10. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 (VI)의 화합물을 용매로서 2-메틸테트라히드로푸란 및 유기 카르복실산원으로서 아세트산의 존재하에 하기 화학식 (IV)의 화합물과 반응시키는 것을 포함하며, 상기 반응은 50℃의 온도에서 수행되는 것인, 하기 화학식 (II)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112016098445663-pct00026

    Figure 112016098445663-pct00035

    Figure 112016098445663-pct00028
    .
  11. 제 10항에 있어서, 반응 후에, 반응 혼합물을 90분에 걸쳐 20℃로 냉각한 다음, 20℃에서 4시간 동안 유지하는 방법.
  12. 하기 화학식 (VI)의 화합물:
    Figure 112011089218677-pct00029
    .
  13. N-[2-클로로-4-포르밀-5-(메틸옥시)페닐]-2-프로펜아미드.
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