ES2535326T3 - Procedimiento de preparación de un éster de ácido bifenil-2-ilcarbámico - Google Patents
Procedimiento de preparación de un éster de ácido bifenil-2-ilcarbámico Download PDFInfo
- Publication number
- ES2535326T3 ES2535326T3 ES10713940.4T ES10713940T ES2535326T3 ES 2535326 T3 ES2535326 T3 ES 2535326T3 ES 10713940 T ES10713940 T ES 10713940T ES 2535326 T3 ES2535326 T3 ES 2535326T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acid
- reaction
- process according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
- C07C233/33—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
Abstract
procedimiento de preparación del compuesto de fórmula (II):**Fórmula** procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI):**Fórmula** con un compuesto de fórmula (IV):**Fórmula** en un disolvente adecuado.
Description
E10713940
21-04-2015
DESCRIPCIÓN
Procedimiento de preparación de un éster de ácido bifenil-2-ilcarbámico
La presente invención se refiere a una nueva etapa clave del procedimiento para preparar éster 1-[2-(2-cloro-4{[(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-5-metoxifenilcarbamoil)etil]piperidin-4-ilo 5 del ácido bifenil-2-ilcarbámico, que posee actividad antagonista muscarínica y agonista del receptor adrenérgico 2.
La solicitud de patente internacional WO 2004/074146 (Theravance Inc. South San Francisco, California, US), presentada el 15 de febrero de 2004, da a conocer nuevos compuestos de bifenilo que son útiles en el tratamiento de trastornos pulmonares, tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y asma. En particular, el
10 compuesto éster de 1-[2-(2-cloro-4-{[(R)2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-5metoxi-fenil-carbamoil)etil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico se describe como que posee actividad antagonista muscarínica y agonista del receptor adrenérgico 2. La estructura química del éster de 1-[2-(2-cloro-4{[(R)2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-5-metoxi-fenil-carbamoil)etil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico está representada por la fórmula (I):
El documento WO 2004/074246 da cuenta de un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (I).
Un intermedio importante en la preparación del compuesto de fórmula (I) es el éster de 1-[2-(2-cloro-4-formil-5metoxifenil-carbamoiletil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico, (también conocido como 1-((3-{[2-cloro-4formil-5-metiloxi)fenilamino}-3-oxopropil)-4-piperidinil-2-bifenilcarbamato) representado por la fórmula (II):
Una etapa clave, divulgada en el documento WO 2004/074246 (Preparación 95), en la preparación del compuesto de fórmula (II) es la reacción del 4-(acriloilamino)-5-cloro-2-(metiloxio)benzoato de metilo, representado por la fórmula (III)
E10713940
21-04-2015
con el éster de piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico, representado por la fórmula (IV)
para obtener 4-{3-[4-(bifenil-2-ilcarbamoiloxi)piperidin-1-il]propionilamino}-5-cloro-2-metoxibenzoto de metilo, representado por la fórmula (V)
En esta reacción, el compuesto de fórmula (III) está a nivel de oxidación de éster. Consecuentemente, el documento WO 2004/074246 sugiere otras dos etapas de reacción requeridas para la conversión del compuesto de fórmula (V) en el compuesto de fórmula (II), mencionadas antes. Primeramente, una reducción del nivel de
10 oxidación de alcohol y, en segundo lugar, una oxidación al nivel de aldehído. Así, a partir de la reacción de acoplamiento entre el compuesto de fórmula (III) y el compuesto de fórmula (IV), se requirieron tres etapas de procedimiento para la preparación del intermedio clave éster de 1-[2-(2-cloro-4-formil-5-metoxifenilcarbamoliletil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico.
En dos solicitudes más recientes de patente internacional, documentos WO 2006/023454 y WO 2007/090859, se
15 describen nuevamente tres procedimientos en etapas para la preparación de éster de 1-[2-(2-cloro-4-formil-5metoxifenil-carbamoliletil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico, en el que la primera etapa es la reacción de (4-acriloilamino)-5-cloro-2-(metiloxi)benzoato de metilo con bifenil-2-ilcarbamato de piperidin4-ilo.
Es objeto de la presente invención proporcionar un procedimiento nuevo, alternativo y más eficiente y más económico para la preparación de un compuesto de fórmula (III), un intermedio clave en la preparación de éster 1
20 [2-(2-cloro-4-{[(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-5metoxifenilcarbamoil)etil]pipe ridin-4-ilo del ácido fenil-2-ilcarbámico.
Así, de acuerdo con la presente invención se proporciona un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (II)
E10713940
21-04-2015
procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI)
con un compuesto de fórmula (IV)
en un disolvente adecuado.
Este procedimiento nuevo alternativo da por resultado una reducción del número de etapas requeridas para la preparación del compuesto de fórmula (II) de tres etapas a una única etapa, dando lugar a una serie de ventajas. Económicamente, el procedimiento da por resultado una reducción de la duración del ciclo, reducción del desecho 10 de disolvente y aumento de la eficiencia de materiales de consumo. Además, el procedimiento mejorado conduce a cuestiones de salud y seguridad al eliminar el uso de agentes que reducen riesgos, borohidruro de litio e hidruro de aluminio-litio, y reduce la cantidad de desecho metálico (manganeso, litio) en el proceso. El borohidruro de litio se considera en la Preparación 96 (WO 2004/074246) y Preparación 5 (WO 2006/023454). El hidruro de aluminio-litio en Preparación 15 (WO 2006/023454). El manganeso se considera en la Preparación 16 (WO 2006/023454) y
15 Ejemplo 1 (WO 2007/090859).
La inesperada estabilidad del compuesto de fórmula (VI) acoplada con la imprevista selectividad de reacción cuando se trata con el compuesto de fórmula (IV) ha permitido desarrollar con éxito este procedimiento en una etapa.
La reacción entre el compuesto de fórmula (VI) y el compuesto de fórmula (IV) se realiza en un disolvente
20 adecuado. Entre los disolventes adecuados figuran disolventes apróticos y próticos. Entre los ejemplos de disolventes apróticos adecuados figuran, no limitativamente, acetonitrilo, 2-metiltetrahidrofurano, tetrahidrofurano, acetato de etilo, dimetilformamida y tolueno. Entre los ejemplos de disolventes próticos adecuados figuran, no limitativamente, etanol, metanol, alcohol isopropílico y fenol. En otro aspecto de la invención, la reacción se realiza en 2-metiltetrahidrofurano como disolvente.
25 Opcionalmente el procedimiento puede comprender además la adición de una fuente de ácido orgánico adecuado. Entre los ejemplos de ácidos orgánicos adecuados figuran ácidos carboxílicos tales como ácido acético, ácido
5
10
15
20
25
30
35
E10713940
21-04-2015
fórmico y ácido benzoico. La adición de un ácido orgánico carboxílico al procedimiento mejora el perfil de impurezas de la reacción. Así, en otro aspecto de la invención, el procedimiento comprende además la adición de una fuente de ácido orgánico. En otro aspecto más de la invención, la fuente de ácido orgánico es un ácido orgánico carboxílico. En otro aspecto más de la invención, el ácido orgánico carboxílico es ácido acético.
La reacción se puede realizar a una temperatura entre la ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente seleccionado, y mantenerla a esta temperatura hasta que sea completa.
El producto de reacción se puede cristalizar de la solución usando una variedad de técnicas de cristalización tales como cristalización por enfriamiento o cristalización por adición de antidisolvente. En la cristalización por enfriamiento, la mezcla de reacción que contiene compuesto impuro disuelto se enfría lentamente y opcionalmente se siembra, resultando la formación de cristales del compuesto requerido que se separarán de la solución. Después de la cristalización, los cristales se pueden aislar por filtración, lavar usando un disolvente adecuado y secar.
En otro aspecto de la invención, cuando se ha realizado la reacción en 2-metiltetrahidrofurano como disolvente, con adición de ácido acético como fuente de ácido orgánico, la mezcla de reacción se enfría a 60ºC, se siembra con éster de 1-[2-(2-cloro-4-formil-5-metoxifenil-carbamoiletil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-il-carbámico, envejecido a 60ºC durante 30 min y luego se enfría a 20ºC a lo largo de 4 horas.
La cristalización por adición de antidisolvente se puede usar como alternativa a la cristalización por enfriamiento para la separación y purificación del compuesto de interés. En la cristalización por adición de antidisolvente, el compuesto impuro se disuelve en un disolvente adecuado. La adición de antidisolvente reduce la solubilidad del compuesto de interés en solución promoviendo la formación de cristales del compuesto requerido. Después de la cristalización, se pueden aislar los cristales por filtración, lavar con un disolvente adecuado y secar.
En otro aspecto de la invención, cuando la reacción se ha realizado en tolueno como disolvente, la mezcla de reacción se concentra a 50ºC y se añade antidisolvente etanol desnaturalizado para efectuar la cristalización. La muestra se envejece a 60ºC durante 4 horas y luego se enfría 20ºC en un período de 4 horas.
En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (VI):
En otro aspecto más de la invenció se proporciona N-[2-cloro-4-formil-5-(metiloxi)fenil]-2-propenamida.
Parte Experimental
La invención se ilustra en el ejemplo siguiente.
Ejemplo
Etapa A: Preparación de 4-bromo-2-cloro-5-metoxianilina
Se añadió 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (9,1 g, 32 mmol), (asequible comercialmente, por ejemplo de Aldrich) a lo largo de 20 minutos a una solución en agitación de 6-cloro-3-metoxianilina (10,0 g, 63 mmol(, (asequible comercialmente, por ejemplo de Apollo Scientific) en acetato de etilo (150 ml) a –5ºC. La solución resultante se agitó a –5ºC durante 1 hora y luego se lavó con una solución de carbonato potásico (6 g, 43 mmol) en agua (40 ml y luego con 20 ml de agua). La solución resultante se concentró a presión reducida obteniéndose 4-bromo-2-cloro5-metoxianilina como un sólido castaño claro (14,3 g, 95%).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) H (ppm) 7,38 (1 H, s), 6,34 (1 H,s), 4,02-4,14 (2H, s a), 3,83 (3H, s).
5
10
15
20
25
30
35
40
E10713940
21-04-2015
m/z (ES+)236 (M+H). Etapa B: Preparación de 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzaldehído
Se añadió a lo largo de 5 minutos cloruro de isopropilmagnesio (2M en tetrahidrofurano, 23 ml, 46 mmol(, (asequible comercialmente, por ejemplo de Aldrich) a una solución en agitación de 4-bromo-2-cloro-5-metoxianiiina (Etapa A, 10 g, 42 mmol) en tetrahidrofurano (70 ml) a –10ºC. Se dejó que la solución resultante se calentara a 0ºC en 50 minutos obteniéndose una suspensión espesa, luego se enfrió a –25ºC y se añadió en 20 min n-butillitio(1,6 M en hexanos, 90 ml, 144 mmol) y seguidamente tetrahidrofurano (20 ml). La solución se calentó a –10ºC en 30 minutos y luego se añadió a lo largo de 5 minutos N,N-dimetilformamida (16 ml, 207 mmol); la suspensión espesa resultante se calentó a 0ºC a lo largo de 20 min. Se añadió cuidadosamente en 15 minutos una solución de ácido cítrico (22 g, 105 mmol) en agua (50 ml) manteniendo la mezcla de reacción a más de 10ºC. Se envejeció la suspensión a 20ºC durante 30 min y luego se filtró en vacío. La torta se lavó con agua (100 ml) y luego se secó en vacío a 40ºC durante 16 horas, obteniéndose 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzaldehído (6,1 g, 80%) como un sólido amarillo claro.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) H (ppm) 9,95 (1 H, s), 7,49 (1 H, s), 6,50-6,57 (2 H, s.a.) 6,44 (1 H, s), 3,61 (3 H, s).
m/z (ES+) 186 (M+H).
Etapa C: Preparación de N-[2-cloro-4-formil-5-metiloxi)fenil]-2-propenamida
Preparación 1
Se añadió lentamente ácido acrílico (asequible comercialmente, por ejemplo de Aldrich, 46 ml, 0,67 mol) a una suspensión en agitación de 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzaldehído (Etapa B, 50,0 g, 0,27 mol) y trietilamina (204 g, 2,02 mol) en acetato de etilo (0,85 l) a 25ºC. Se añadió a lo largo de 30 min anhídrido propanofosfónico (al 50% en acetato de etilo, 429 g, 0,67 mol) manteniendo la temperatura de reaccion a 30-40ºC. La mezcla se agitó a 3040ºC durante 1 hora y luego se enfrió a 25ºC, se diluyó con agua (0,26 l) y se acidificó con ácido clorhídrico al 32% (108 g) a pH 2-3. Se separó la capa orgánica y se lavó con una mezcla de agua (0,23 l) e hidróxido sódico al 32% (14 g) , capa acuosa a aprox. pH 7. La fase orgánica se lavó con agua (0,23 l) y luego se concentró a presión reducida (aprox. 300 mbar) para eliminar 0,55 kg de destilado. Se añadió metilciclohexano (335 g) y luego se eliminaron otros 286 g de destilado a presión reducida. Se añadió metilciclohexano (111 g) y luego la suspensión resultante se enfrió a 20ºC, se filtró y se lavó con metilciclohexano. Se secó la torta a 40ºC a presión reducida durante 12 horas, obteniéndose N-[2-cloro-4-formil-5-metiloxi)fenil]-2-propenamida. (46 g, 71).
Preparación 2
Se añadió a lo largo de 30 minutos cloruro de 3-cloropropionilo (98,4 ml, 1,0 mol) a una suspensión en agitación de 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzaldehído (47 g, 0,26 mol) cuidando que la temperatura no excediera de 20ºC. Finalizada la adición, se agitó la mezcla de reacción a 20ºC durante 2 horas y luego se filtró. Se concentró el filtrado a 150 ml bajo presión reducida y luego se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y agua (400 ml). La mezcla se agitó a 20ºC durante 1 hora y luego se filtró, obteniéndose 3-cloro-N-[2-cloro-4-formil-5(metiloxi)fenil]propanamida como un sólido blancuzco que no se aisló pero quedó en suspensión en tetrahidrofurano (730 ml) y se trató con diisopropiletilamina (154 ml, 0,88 mol). La mezcla resultante se agitó a 45ºC durante 48 horas y luego se concentró a presión reducida para que quedara un residuo que se diluyó con acetato de etilo (300 ml), se lavó con ácido clorhídrico 2M (4x100 ml) y se concentró a presión reducida, obteniéndose N-[2-cloro-4-formil-5-(metiloxi)fenil]-2-propenamida (37,8 g, 62%).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) H (ppm) 10,31 (1 H, s), 8,43 (1H, s), 8,02 (1H, s a,), 7,82 (1H, s), 6,47-6,53 (1H, dd), 6
5
10
15
20
25
30
35
40
E10713940
21-04-2015
6,28-6,38 (1H, dd), 5,88-5,93 (1H, dd), 3,96 (3H, s). m/z (ES+) 240 (M+H).
Etapa D: Preparación del éster 1-[2-2-cloro-4-formil-5-metoxifenil-carbamoiletil]piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2ilcarbámico
Preparación 1
A una solución en agitación de N-[2-cloro-4-formil-5-metiloxi)fenil]-2-propenamida (que se puede preparar de acuerdo con la Etapa C (Preparación 1) o Preparación 2) (0,81 kg, 3,38 mol) y ácido acético (0,39 l, 6,62 mol) en 2-metiltetrahidrofurano (8,1 l) a 60ºC) se añadió en porciones a lo largo de 5 minutos éster de piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico (que se puede preparar de acuerdo con la preparación 8 de WO 2004/074246A) (1,03 kg, 3,48 mol). La solución resultante se calentó a 75ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 2 horas. La solución se enfrió a 60ºC y se sembró con éster 1-[2-2-cloro-4-formil-5-metoxifenil-carbamoiletil]piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico (4,0 g), envejecido a 60ºC durante 30 min, y se enfrió luego a 20ºC en 4 horas. La suspensión resultante se filtró en vacío y la torta de filtración se lavó con IMS (x1,6 l). El sólido se secó en horno de vacío a 50ºC durante 10 horas, obteniéndose éster 1-[2-2-cloro-4-formil-5-metoxifenil-carbamoiletil]piperidin-4ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico como un sólido blanco (1,50 kg, 82%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) H (ppm) 10,70 (1H, s), 10,19 (1H, s), 8,68 (1H, s), 8,25 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,437,28 (9H, m), 4,48-4,54 (1H, m a), 3,88 (3H, s), 2,70-2,82 (2H, s a), 2,63 (4H, s), 2,20-2,30 (2H, m a), 1,72-1,82 (2H, m a), 1,49-1,56 (2H, m a) m/z (ES+) 536 (M+H)
Preparación 2
A una suspensión en agitación de N-[2-cloro-4-formil-5-(metiloxifenil)]-2-propenamida (que se puede preparar de acuerdo con la Etapa C (Preparación 1) o (Preparación 2)) (50 kg, 208,62 mol) y ácido acético (12,6 kg, 209,83 mol) en 2-metiltetrahidrofurano (430 kg) a 25ºC se añadió éster de piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-carbámico (que se puede preparar de acuerdo con la preparación 8 de WO 2004/074246A) (63,0 kg, 212,57 mol). La mezcla se calentó luego a 50ºC a lo largo de 60 min y se mantuvo a esta temperatura durante 2 horas. La suspensión resultante se enfrió a 20ºC en 90 min y se mantuvo a esta temperatura durante 4 horas. La suspensión se filtró en vacío y la torta de filtración se lavó con IMS (3x78,9 kg), El sólido se secó en horno de vacío a 50ºC durante 10 horas, obteniéndose éster 1-[2-2-cloro-4-formil-5-metoxifenil-carbamoiletil]piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2ilcarbámico como un sólido blanco (90,7 kg, 80,6%).
Número de onda del pico de IR (cm-1) 3413, 2775, 1731, 1698, 1677, 1575, 1515, 1443, 1447, 1401, 1376, 1206, 1043, 1001, 758, 702.
LC Rt = 4,58 min.
Equipo
Los espectros de RMN 1H se registraron en un instrumento Bruker DPX400, 400 MHz, en CDCl3 o DMSO-d6.
Los espectros de masa se registraron en un espectrómetro de masas Waters LCT que opera a electroatomización iónica positiva, intervalo de masas 100-1000 (ZQ) o 150-1500 (LCT) amu.
Los espectros de IR se registraron como muestra sólida de ATR en un instrumento Perkin Elmer Spectrum 100 FTIR, usando 16 acumulaciones a una resolución de 2,0 cm-1 .
ATR = reflectancia total atenuada.
Los cromatogramas de HPLC se registraron en un Hewlett Packard Agilentt 100 series HPLC en las condiciones siguientes;
E10713940
21-04-2015
5
10
15
20
25
30
- Columna analítica
- Luna C18, 50 x 2,0 mm (i.d.) 3 um
- Fase móvil
- A = 0,05% v/v de ácido fórmico en agua B = 0,05% v/v de ácido fórmico en acetonitrilo
- Caudal
- 1 ml/min
- Perfil de gradiente
- Tiempo 0 8,00 8,01 11,00 % A 100 5 100 100 % B 0 95 0 0
- Temperatura Detección Volumen de Inyección Aproximadamente tiempo ejecución
- 40ºC UV 230 nm 1 l 11 min
Claims (10)
- REIVINDICACIONES1. Un procedimiento de preparación del compuesto de fórmula (II):
imagen1 procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI):imagen2 con un compuesto de fórmula (IV):imagen3 10 en un disolvente adecuado. -
- 2.
- Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la reacción se realiza en un disolvente aprótico.
-
- 3.
- Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el disolvente aprótico es 2-metiltetrahidrofurano.
-
- 4.
- Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el procedimiento además comprende la adición de una fuente de ácido orgánico.
- 15 5. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, en el que la fuente de ácido orgánico es un ácido orgánico carboxílico.
-
- 6.
- Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el ácido orgánico carboxílico es ácido acético.
-
- 7.
- Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la reacción se realiza a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente seleccionado.
- 20 8. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación del compuesto de fórmula (II):
9imagen4 procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI):imagen5 con un compuesto de fórmula (IV):imagen6 en presencia de 2-metiltetrahidrofurano, como disolvente, y ácido acético, como fuente de ácido orgánico carboxílico, en el que la reacción se realiza a una temperatura de 75ºC. -
- 9.
- Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la mezcla de reacción se enfría a 60ºC, se siembra con éster de 1-[2-(2-cloro-4-formil-5-metoxifenil-carbamoiletil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico, se envejece a 60ºC durante 30 minutos y luego se enfría a 20ºC durante 4 horas.
-
- 10.
- Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 de preparación del compuesto de fórmula (II):
imagen7 procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI): 10imagen8 con un compuesto de fórmula (IV):imagen9 en presencia de 2-metiltetrahidrofurano, como disolvente, y ácido acético, como fuente de ácido orgánico carboxílico, en el que la reacción se realiza a una temperatura de 50ºC. -
- 11.
- Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10, en el que la mezcla de reacción, después de la reacción, se enfría a 20ºC durante 90 minutos y luego se mantiene a 20ºC durante 4 horas.
-
- 12.
- Un compuesto de fórmula (VI):
imagen10 que es N-[2-cloro-4-formil-5-(metiloxi)fenil]-2-propenamida.11
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US16904609P | 2009-04-14 | 2009-04-14 | |
| US169046P | 2009-04-14 | ||
| PCT/EP2010/054893 WO2010119064A1 (en) | 2009-04-14 | 2010-04-14 | Process for the preparation of a biphenyl-2-ylcarbamic acid ester |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2535326T3 true ES2535326T3 (es) | 2015-05-08 |
Family
ID=42224367
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES10713940.4T Active ES2535326T3 (es) | 2009-04-14 | 2010-04-14 | Procedimiento de preparación de un éster de ácido bifenil-2-ilcarbámico |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8519138B2 (es) |
| EP (1) | EP2419409B1 (es) |
| JP (2) | JP5540075B2 (es) |
| KR (1) | KR101720154B1 (es) |
| CN (1) | CN102395563B (es) |
| AU (1) | AU2010238504B2 (es) |
| BR (1) | BRPI1013562B1 (es) |
| CA (1) | CA2758353C (es) |
| EA (1) | EA022030B1 (es) |
| ES (1) | ES2535326T3 (es) |
| IL (1) | IL215550A (es) |
| MX (1) | MX2011010934A (es) |
| SG (1) | SG175023A1 (es) |
| WO (1) | WO2010119064A1 (es) |
| ZA (1) | ZA201107378B (es) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT107101A (pt) | 2013-08-02 | 2015-02-02 | Univ De Coimbra | Painéis flexíveis de aerogel hidrofóbico reforçado com feltro de fibras |
| CN106632257B (zh) * | 2016-12-15 | 2019-02-12 | 上海市奉贤区中心医院 | Gsk961081及其中间体的合成方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU506657B2 (en) * | 1975-12-10 | 1980-01-17 | Wellcome Foundation Limited, The | Isoquinoline derivatives |
| CN101239971B (zh) * | 2003-02-14 | 2011-07-20 | 施万制药 | 联苯衍生物 |
| PE20040950A1 (es) * | 2003-02-14 | 2005-01-01 | Theravance Inc | DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS |
| JP4767842B2 (ja) * | 2003-04-01 | 2011-09-07 | セラヴァンス， インコーポレーテッド | β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有するジアリールメチル化合物および関連化合物 |
| CN100569760C (zh) * | 2003-11-21 | 2009-12-16 | 施万制药 | 具有β2肾上腺素能受体激动剂和毒蕈碱性受体拮抗剂活性的化合物 |
| EP1833822A2 (en) * | 2004-08-16 | 2007-09-19 | Theravance, Inc. | Compounds having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity |
| TWI374883B (en) * | 2004-08-16 | 2012-10-21 | Theravance Inc | Crystalline form of a biphenyl compound |
| JP2008546695A (ja) * | 2005-06-13 | 2008-12-25 | セラヴァンス， インコーポレーテッド | ムスカリン受容体アンタゴニストとして有用なビフェニル化合物 |
| GB0602778D0 (en) * | 2006-02-10 | 2006-03-22 | Glaxo Group Ltd | Novel compound |
| TW200811104A (en) * | 2006-04-25 | 2008-03-01 | Theravance Inc | Crystalline forms of a dimethylphenyl compound |
-
2010
- 2010-04-14 WO PCT/EP2010/054893 patent/WO2010119064A1/en active Application Filing
- 2010-04-14 SG SG2011071719A patent/SG175023A1/en unknown
- 2010-04-14 CN CN201080016905.8A patent/CN102395563B/zh active Active
- 2010-04-14 AU AU2010238504A patent/AU2010238504B2/en active Active
- 2010-04-14 BR BRPI1013562-6A patent/BRPI1013562B1/pt active IP Right Grant
- 2010-04-14 US US13/263,857 patent/US8519138B2/en active Active
- 2010-04-14 MX MX2011010934A patent/MX2011010934A/es active IP Right Grant
- 2010-04-14 EP EP10713940.4A patent/EP2419409B1/en active Active
- 2010-04-14 JP JP2012505154A patent/JP5540075B2/ja active Active
- 2010-04-14 CA CA2758353A patent/CA2758353C/en active Active
- 2010-04-14 KR KR1020117026946A patent/KR101720154B1/ko active IP Right Grant
- 2010-04-14 EA EA201190203A patent/EA022030B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-04-14 ES ES10713940.4T patent/ES2535326T3/es active Active
-
2011
- 2011-10-05 IL IL215550A patent/IL215550A/en active IP Right Grant
- 2011-10-07 ZA ZA2011/07378A patent/ZA201107378B/en unknown
-
2014
- 2014-05-01 JP JP2014094409A patent/JP5714748B2/ja active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2014193873A (ja) | 2014-10-09 |
| EA201190203A1 (ru) | 2012-05-30 |
| WO2010119064A1 (en) | 2010-10-21 |
| CA2758353A1 (en) | 2010-10-21 |
| EP2419409B1 (en) | 2015-01-28 |
| CA2758353C (en) | 2017-06-06 |
| AU2010238504A1 (en) | 2011-11-03 |
| CN102395563B (zh) | 2015-05-20 |
| KR20120006054A (ko) | 2012-01-17 |
| JP2012523447A (ja) | 2012-10-04 |
| MX2011010934A (es) | 2011-11-02 |
| CN102395563A (zh) | 2012-03-28 |
| EA022030B1 (ru) | 2015-10-30 |
| BRPI1013562A2 (pt) | 2020-08-18 |
| BRPI1013562B1 (pt) | 2021-08-03 |
| US8519138B2 (en) | 2013-08-27 |
| IL215550A0 (en) | 2011-12-29 |
| EP2419409A1 (en) | 2012-02-22 |
| US20120046469A1 (en) | 2012-02-23 |
| AU2010238504B2 (en) | 2015-04-16 |
| ZA201107378B (en) | 2013-03-27 |
| KR101720154B1 (ko) | 2017-03-27 |
| JP5540075B2 (ja) | 2014-07-02 |
| JP5714748B2 (ja) | 2015-05-07 |
| IL215550A (en) | 2016-03-31 |
| SG175023A1 (en) | 2011-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2372414T3 (es) | Procedimiento de purificación de montelukast y sus sales de aminas. | |
| JP2007524706A (ja) | ピペリジニルアルキルカーバメートの誘導体、これらの製造方法及びｆａａｈ酵素インヒビターとしての使用 | |
| JP2002003370A5 (es) | ||
| CN111423396B (zh) | 一种sEH抑制剂及其制备方法和应用 | |
| CN102120739A (zh) | 盐酸法舒地尔的制备方法 | |
| ES2535326T3 (es) | Procedimiento de preparación de un éster de ácido bifenil-2-ilcarbámico | |
| US20100016601A1 (en) | Process for preparing remifentanil, intermediates thereof, use of said intermediates and processes for the preparation thereof | |
| RU2269516C2 (ru) | НОВЫЕ КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ 4-[4-[4-(ГИДРОКСИДИФЕНИЛМЕТИЛ)-1-ПИПЕРИДИНИЛ]-1-ГИДРОКСИБУТИЛ]-α, α-ДИМЕТИЛБЕНЗОЛУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ И ЕЕ ГИДРОХЛОРИДА И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | |
| WO2011010579A1 (ja) | 光学活性ニペコタミドの製造方法 | |
| US6987185B2 (en) | Method for separating methyl 4-(2-chloro-4-fluorophenyl)-2-(3,5-difluoro-2-pyridinyl)-6-methyl-1,4-dihydro-5-pyrimidine-carboxylate-recemate | |
| CN102300839B (zh) | 反式-{4-[(烷基氨基)甲基]环己基}乙酸酯的制备方法 | |
| US20100056794A1 (en) | Process for the preparation of 2,5-bis-(2,2,2-trifluoroethoxy)-n-(2-piperidyl-methyl)-benzamide and salts thereof | |
| KR100881890B1 (ko) | 사포그렐레이트 염산염의 제조방법 | |
| CA2480481A1 (en) | Stereoselective alkylation of chiral 2-methyl-4-protected piperazines | |
| JP4424728B2 (ja) | 置換フェニルプロピオン酸誘導体の新規な安定結晶とその製法 | |
| US20110295000A1 (en) | Production method | |
| WO2020230802A1 (ja) | ４－オキソピロリジン－３－カルボン酸アミド誘導体の製造方法 | |
| KR100836528B1 (ko) | 이토프리드 염산염의 제조방법 | |
| US20070149606A1 (en) | Process for producing phenylacetic acid derivative | |
| JP4513517B2 (ja) | ３−（ｎ−アシルアミノ）−２−アシルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−プロペン酸エステル及びその製法 | |
| US6452012B1 (en) | 3-phenyl-2,6-dioxopiperidin-3-ylpropionamide derivatives and method for preparing same | |
| WO2020079541A1 (en) | Process for preparation of elafibranor | |
| KR100336400B1 (ko) | 시사프라이드의 제조 방법 | |
| JP2005524656A (ja) | 新規中間物質を用いるパロキセチンの調製 | |
| WO2005121081A1 (ja) | アセトアミドピロリジン誘導体の製造方法およびその中間体化合物 |