KR100376774B1 - 피페리딘 유도체 및 약학적으로 허용가능한 그것의 염의제조방법 - Google Patents

피페리딘 유도체 및 약학적으로 허용가능한 그것의 염의제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 피페리딘 유도체 및 약학적으로 허용가능한 그것의 염의 제조방법에 관한 것으로서, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물과 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 제조되는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1로 표시되는 피페리딘 유도체의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 제조방법에 따르면 제조공정이 단순하면서 값싼 원료를 이용하여 제조가 가능하다.
<화학식 1>
<화학식 2>
<화학식 3>
(상기 식에서 R1, R2는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 알킬기 및 탄소수 3 내지 6개의 탄소로 구성되는 사이클로알킬기로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나를 의미하며, M은 알칼리금속 또는 할로겐화 이가금속을 나타냄)

Description

피페리딘 유도체 및 약학적으로 허용가능한 그것의 염의 제조방법{A method of manufacturing piperidine derivatives and pharmaceutically acceptable salts of the same}
본 발명은 피페리딘 유도체 및 약학적으로 허용가능한 그것의 염의 제조방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 역가 높은 선택적인 히스타민 H1-수용체 차단 활성 및 칼슘 길항 활성을 보이는 것으로 알려져 있는 하기 화학식 1로 표시되는 피페리딘 유도체 및 약학적으로 허용가능한 그것의 염의 제조방법에 관한 것이다.
<화학식 1>
상기 화학식 1로 표시되는 피페리딘 유도체는 역가 높은 선택적인 히스타민 H1-수용체 차단 활성 및 칼슘 길항 활성을 가지고 있으며, 각종 호흡기, 알레르기 및 심장혈관 질환의 치료에 유용한 것으로 알려져 있다.
이 화학식 1로 표시되는 화합물은 시험관 내 및 생체 내에서 기관지 및 혈관 평활근을 이완하며, 노르아드레날린, 칼륨 이온 및 기타 각종 길항약제의 수축작용을 억제하는 것으로 밝혀져 있다. 또한, 히스타민, 아세틸콜린 및 염화발륨에 대한 위장관 및 기관계 약제의 반응을 억제하며, 기나아픽에 체중 1Kg당 1mg를 경구투여 할 경우에 히스타민 에어로졸에 의해 유발된 기관지 수축을 차단하는 것으로 알려져 있다.
또한, 쥐에서 항아나필락시 활성을 가지며 감작된 기니아픽에서 슐츠-데일(Schultz-Dale)반응을 길항하는 것으로 밝혀져 있다.
상술한 바와 같은 효능을 가지는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 대한 제조방법은 미국특허 제4.550,116호와 이 미국특허를 근거로 하여 우선권 주장 출원하여 등록된 대한민국 특허 제91-9937호에 개시되어 있다.
상기 특허들에 개시되어 있는 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 다음과 같은 2가지의 반응식으로 나타낼 수 있다.
상기 반응식 1 및 반응식 2에서 X는 염소, 브롬, 요오드, 파라-톨루엔설폰에이트, 메탄설폰에이트 등의 이탈기를 나타낸다.
상기 반응식 1에 따른 제조방법을 살펴보면, 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하기 위하여 고가인 4'-t-부틸-클로로부틸로페논[화학식 (b)로 표시되는 화합물]을 사용하는 단점이 있으며, 또한 상기 반응식 2에 따른 제조방법 역시 고가인 4'-t-부틸-클로로부틸로페논을 사용하는 단점을 가지고 있으며, 제조과정이 복잡하고 길다는 문제점을 가지고 있다.
따라서, 본원발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 상술한 바와 같은 종래의 제조방법에서 나타내는 단점을 해결하여 제조공정이 단순하면서 값싼 원료를 이용하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그것의 염을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 기술적 과제를 달성하기 위하여, 본원발명은,
하기 화학식 2로 표시되는 화합물과 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 제조되는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1로 표시되는 피페리딘 유도체의 제조방법을 제공한다.
(상기 식에서 R1, R2는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 알킬기 및 탄소수 3 내지 6개의 탄소로 구성되는 사이클로알킬기로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나를 의미하며, M은 알칼리금속 또는 할로겐화 이가금속을 나타냄)
본 발명에 따른 피페리딘 유도체의 제조방법에 있어서, 상기 활로겐화 이가금속은 MgBr인 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 피페리딘 유도체의 제조방법에 있어서, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 하기 화학식 4로 표시되는 화합물과 하기 화학식 5를 반응시켜 제조될 수 있다.
(상기 식들에서 R1, R2는 상기에서 정의한 바와 같음)
본 발명에 따른 피페리딘 유도체의 제조방법에 있어서, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물은 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물의 에스테르를 가수분해하여 제조될 수 있다.
(상기 식에서 R3는 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급알킬기, 또는 탄소수 3 내지 6개의 탄소로 구성되는 사이클로알킬기를 나타냄)
본 발명에 따른 피페리딘 유도체의 제조방법에 있어서, 상기 화학식 6으로로 표시되는 화합물은 하기 화학식 7로 표시되는 화합물과 화학식 8로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에 반응시켜 제조될 수 있다.
(상기 식에서 X는 염소, 브롬, 요오드, 파라-톨루엔설폰에이트 및 메탄설폰에이트로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 이탈기를 나타냄)
본 발명에 따른 피페리딘 유도체의 제조방법에 있어서, 상기 화학식 6으로로 표시되는 화합물은 하기 화학식 9로 표시되는 화합물과 화학식 10으로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에 반응시켜 제조될 수 있다.
(상기 식에서 X 및 R3는 상기에서 정의한 바와 같음)
본 발명에 따른 피페리딘 유도체의 제조방법에 있어서, 상기 화학식 10으로 표시되는 화합물은 하기 화학식 11로 표시되는 화합물과 하기 화학식 8로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에 반응시켜 제조될 수 있다.
<화학식 8>
(상기 식에서 X 및 R3는 상기에서 정의한 바와 같음)
본 발명에 따른 피페리딘 유도체에 있어서, 상기 염기는 알칼리 금속의 중탄산염, 알칼리 금속의 탄산염과 같은 무기염기, 및 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, N-메틸모르폴린 및 디시클로헥실아민과 같은 유기염기로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 상술한 바와 같은 방법에 따라 제조되는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 약학적으로 허용가능한 산과 반응시켜 염으로 전환하는 것을 특징으로 하는 상기 화학식 1로 표시되는 피페리딘 유도체의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다.
상술한 바와 같은 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그것의 염의 제조방법은 종래의 제조방법에 비하여 산업적으로 편리하고 경제적인 제조방법이라는 장점을 가지고 있다. 이하 본 발명에 따른 제조방법을 상세하게 설명하기로 한다.
본 발명에 따른 하기 화학식 1로 표시되는 피페리딘 유도체는 하기 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 제조된다. 이러한 반응은 바람직하게는 예컨대 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 클로로포름, 디클로로메탄, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드 등과 같은 불활성유기용매에서 -78∼40℃에서 수행된다.
<화학식 1>
<화학식 2>
<화학식 3>
상기 식에서 R1, R2는 각각 독립적으로, 수소, 탄소수 1에서 6개를 갖는 직쇄 또는 가지 달린 사슬로 배열할 수 있는 저급알킬기, 탄소수 3에서 6개의 탄소로 구성되는 사이클로알킬기를 나타내고, 또한, M은 리튬 등과 같은 알칼리금속 또는 할로겐화 이가금속, 바람직하게는 MgBr을 의미한다. 여기서 알킬기에 사용된 "저급"이란 용어는 탄소원자 6개 이하(바람직하게는 4이하)인 기를 뜻하고 바람직한 사이클로알킬기의 예로는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실이 있다.
그리고, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조방법은 특별한 제한을 받지않으나 하기 화학식 4로 표시되는 화합물과 하기 화학식 5로 표시되는 화합물의 결합에 의해 제조될 수 있다. 이러한 반응은 바람직하게는 예컨대 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 클로로포름, 디클로로메탄, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드 등과 불활성 유기용매를 사용하고, 디사이클로헥실디이미드(DCC)반응과 같은 축합 반응을 통해 이루어진다.
<화학식 4>
<화학식 5>
상기 식에서 R1, 및 R2는 상술한 바와 같다.
또한, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물의 제조방법은 특별히 제한받지 않으나, 다음과 같은 두가지 제조방법에 의해 제조될 수 있다.
그 첫 번째 방법은 하기 화학식 7로 표시되는 화합물과 하기 화학식 8로 표시되는 화합물을 톨루엔, 디옥산, 크실렌, 메틸이소부틸케톤이나 N,N-디메틸포름아미드와 같은 유기용매의 환류 온도에서 염기 존재 하에 축합시켜 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물의 에스테르를 합성하고, 이어서 이 화합물을 가수분해하여 제조할 수 있다. 상기 염기는 특별한 제한을 받지 않으나, 알칼리 금속의 중탄산염,알칼리 금속의 탄산염과 같은 무기염기, 및 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, N-메틸모르폴린 및 디시클로헥실아민과 같은 유기염기로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 인 것이 바람직하다.
<화학식 6>
<화학식 7>
<화학식 8>
상기 화학식에서 X는 염소, 브롬, 요오드, 파라톨루엔설폰에이트, 메탄설폰에이트 등의 이탈기를 나타내며, R3는 탄소수 1에서 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급알킬기, 탄소수 3에서 6개의 탄소로 구성되는 사이클로알킬기를 나타낸다.
그 두 번째 방법은 하기 화학식 9로 표시되는 화합물과 하기 화학식 10으로 표시되는 화합물을 톨루엔, 디옥산, 크실렌, 메틸이소부틸케톤이나 N,N-디메틸포름아미드와 같은 유기용매의 환류 온도에서 염기 존재 하에 축합시켜 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물의 에스테르를 합성하고, 이어서 이 화합물을 가수분해하여 제조할 수 있다. 상기 염기는 특별한 제한을 받지 않으나, 알칼리 금속의 중탄산염, 알칼리 금속의 탄산염과 같은 무기염기, 및 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, N-메틸모르폴린 및 디시클로헥실아민과 같은 유기염기로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 인 것이 바람직하다.
<화학식 9>
<화학식 10>
상기 식에서 X 및 R3는 상술한 바와 같다.
그리고, 상기 화학식 10으로 표시되는 화합물의 제조방법은 특별한 제한을 받지 않으나, 하기 화학식 11로 표시되는 화합물과 하기 화학식 8로 표시되는 화합물을 톨루엔, 디옥산, 크실렌, 또는 메틸이소부틸케톤이나, N,N-디메틸포름아미드 같은 유기용매의 환류 온도에서 염기 존재하여 축합시켜 제조될 수 있다. 상기 염기는 특별한 제한을 받지 않으나, 알칼리 금속의 중탄산염, 알칼리 금속의 탄산염과 같은 무기염기, 및 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, N-메틸모르폴린 및 디시클로헥실아민과 같은 유기염기로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 인 것이 바람직하다.
<화학식 11>
<화학식 8>
상기 식에서 X 및 R3는 상술한 바와 같다.
지금까지 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 살펴보았으며, 이러한 화학식 1로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 염산과 같이 약학적으로 허용가능한 산과 반응시켜 염 형태로 전환시켜 제조될 수 있다.
상술한 바와 같은 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 피페리딘 유도체와 약학적으로 허용가능한 그의 염은 알레르기 반응 중 예컨대 비만세포로부터 방출된 화학 중개자에 대한 말단 장기의 반응 및 또는 화학적 중개자의 유리를 억제하는 화합물 및 비 진정성 항히스타민제의 사용이 필요한 알레르기, 비염, 천식 등에 사용 될 수 있으다. 한편 이들의 강력한 혈관 활성 때문에 뇌 또는 말초혈관 부전증 및 몇몇 경우 편두통 및 현기증 등에 사용될 수도 있다.
본 발명에 따라 제조되는 화합물들의 분자구조는 적외선 분광법, 자외선 분광법, 가시광선 분광법, 핵자기공명 스펙트럼, 질량 분광법과 대표적인 화합물의원소분석 실측치와 계산치의 비교에 의해 확인하였다. 이하 본 발명을 실시예에 의거하여 좀 더 상세히 설명하기로 하며, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1>
에틸 4-(4-히드록시피페리디노)부타노에이트(상기 화학식 10으로 표시되는 화합물 중 R 3 가 에틸인 화합물)의 제조
에틸아세테이트 50ml에 4-히드록시피페리딘 5.0g과 중탄산나트륨 0.9g, 요오드칼륨 80mg, 에틸 클로로부티레이트 5.0g를 가하여 20시간 동안 환류 교반하였다. 반응용액을 실온으로 냉각하고 여과한 후, 유기층을 물로 두 번 세척하고, 수층은 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하여 감압 농축하여 오일성의 목적물 8.5g(수율: 81%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : 4.1(q, 2H) 3.6∼3.8(m, 1H), 2.7∼2.9(m, 2H), 2.1∼2.4(m. 6H), 1.4∼2.0(m, 6H), 1.2(t, 3H)
<실시예 2>
에틸 4-[4-(벤즈히드릴옥시)피페리디노]부탄노에이트(상기 화학식 6으로 표시되는 화합물 중 R 3 가 에틸인 화합물)의 제조
실시예 1에서 제조한 에틸 4-(4-히드록시피페리디노)부타노에이트 4.9g과 디페닐메틸브로마이드 8.6g, 탄산나트륨 4.9g, 요오드화칼륨 38mg을 메틸이소부틸케톤 100ml에 넣고 10시간 동안 환류시켰다. 이 반응물을 냉각한 후 물로 세척하였다. 이어서 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하여 용매를 감압 제거하여 목적물 7.3g(수율:83%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : 7.1∼7.4(m, 10H), 5.5(s, 1H), 4.1(q, 2H) 3.3∼3.5(m, 1H), 2.7∼2.8(m, 2H), 2.3(t, 4H) 2.0∼2.2(m. 2H), 1.5∼2.0(m, 6H), 1.2(t, 3H)
<실시예 3>
4-[4-(벤즈히드릴옥시)피페리디노]부탄산(상기 화학식4로 표시되는 화합물)의 제조
에탄올 20ml와 물 20ml의 혼합 용액에 수산화나트륨 0.4g을 녹이고 실온에서 상기 실시예 2에서 제조한 에틸 4-[4-(벤즈히드록시)피페리디노]부탄노에이트 2.1g을 서서히 첨가하였다. 반응물을 40℃로 가온하여 3시간 동안 교반 시켰다. 반응용액을 감압 농축하여 에탄올을 제거하고 실온으로 냉각하고 물과 에틸아세테이트를 가하여 교반한 후 에틸아세테이트를 분리 제거하였다. 물층을 진한 염산으로 산성화시킨 후, 클로로포름으로 각각 추출한다. 유기층을 황산마그네슘으로 탈수하고 여과하여 감압 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물에 아세톤을 가하여 교반하여 백색 고체의 목적물 1.8g(수율:90%)을 얻었다.
m.p. 199∼200℃
1H NMR(CDCl3) : 7.1∼7.4(m, 10H), 5.4(s, 1H), 3.7∼3.9(m, 1H), 3.3∼3.5(m,2H), 2.9∼3.2(m, 4H), 1.9∼2.5(m. 8H)
<실시예 4>
4-[4-(벤즈히드릴옥시)피페리디노]부탄산(상기 화학식 4로 표시되는 화합물)의 제조
상기 실시예 1에서 제조한 에틸 4-(4-하이드록시피페리디노)부타노에이트 5.0g과 탄산나트륨 4.9g, 요오드화칼륨 38mg을 메틸이소부틸케톤 25ml에 넣고 가열하여 환류시키고, 이 반응용액에 메틸이소부틸케톤 25ml에 디페닐메틸브로마이드 8.6g을 녹인 용액을 서서히 적가한 후 10시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 여과하여 감압 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔유물에 에탄올 100ml를 가하여 녹이고, 가성소다 3.7g을 물 100ml에 녹여 서서히 가하여 40℃에서 5시간 동안 가하고 30분 동안 교반하였다.
수층을 에틸아세테이트로 세척하고 진한염산을 가하여 산성화(pH=1)하였다. 이어서 클로로포름으로 추출하고 황산마그네슘을 가하여 탈수하고, 여과하여 감압 농축하였다.
잔류물에 아세톤을 가하여 30분간 교반하면서 가온한 후 실온으로 냉각하고 여과하여 오일성의 목적물 6.5g(수율:85%)얻었다.
<실시예 5>
에틸 4-[4-(벤즈히드릴옥시) 피페리디노]부탄노에이트(상기 화학식 6으로 표시되는 화합물 중 R 3 가 에틸인 화합물)의 제조
4-디페닐메톡시피페리딘 5.35g과 중탄산나트륨 3.69g, 요오드화칼륨 33mg을 메틸이소부틸케톤 70ml에 넣고 30분간 환류시키고 에틸 4-클로로부탄노에이트3.61g을 메틸이소부틸케톤 15ml에 녹여 30분간 서서히 첨가하였다. 이 반응물을 10시간 동안 환류 교반한 후 감압 농축시켜 용매를 제거하고 물과 클로로프름을 가하고, 유기층을 황산마그네슘으로 탈수한 후, 여과하고 감압 농축하여 오일성의 목적물 6.5g(수율:85%)을 얻었다.
<실시예 6>
4-[4-(벤즈히드릴옥시)피페리디노]부탄산(상기 화학식 4로 표시되는 화합물)의 제조
4-페닐메톡시피페리딘 18.7g과 중탄산나트륨 12.9g, 요오드화칼륨 500mg을 메틸이소부틸케톤 200ml에 넣고 1시간 동안 환류시켰다. 이 반응물에 에틸 4-클로로부탄노에이트 12.7g을 메틸이소부틸케톤 30ml에 녹여 1시간 동안 서서히 첨가하였다. 이 반응물을 8시간 동안 환류 교반하고 실온으로 냉각시켜 여과하여 농축하였다.
잔류물에 에탄올 200ml와 물 200ml을 가한 후, 수산화나트륨11.2g을 서서히 가하고 3시간 동안 교반하였다. 감압하에서 에탄올을 제거하고 물과 에틸아세테이트 가하였다. 수층을 진한염산을 가하여 산성화한 후 클로로포름을 추출하고 황산마그네슘을 가하여 탈수한 후, 여과 농축하였다. 이 잔류물에 아세톤을 가하여 1시간 동안 환류시키고 서서히 냉각하고 여과하여 목적물 21.1g(수율:75%)을 얻었다.
<실시예 7>
N,O-디메틸히드록실-4-[4-(벤즈히드릴옥시)피페리디노]부탄아미드(상기 화학식 2로 표시되는 화합물 중 R 1 및 R 2 가 메틸인 화합물)의 제조
클로로포름 20ml에 4-[4-(벤즈히드릴옥시)피페리디노]부탄산 1.0g과 N,O-디메틸히드록실아민 염산염 0.4g, 1,3-디사이클로핵실카보디아미드 0.6g, 4-디메틸아미노피리딘 1.0g을 넣고 12시간 동안 교반하였다. 반응용액을 감압농축하여 클로로포름을 제거하고 에틸아세테이트와 핵산을 가한 후 2시간 교반시켰다. 침전물을 여과로 제거한 후 용액을 물로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 탈수한 후 여과하고, 이어서 감압 농축시켜 용매를 제거하여 오일성의 목적물 1.0g(수율:92%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : 7.2∼7.4(m, 10H), 5.5(s, 1H), 3.9∼4.0(m, 1H), 3.7(s, 3H), 3.1(s, 3H), 2.7∼2.9(m, 2H), 2.3∼2.5(m. 4H), 2.1∼2.3(m, 2H), 1.6∼2.0(m, 6H)
<실시예 8>
4-[4-(벤즈히드릴옥시)피페리디노]-1-[4-(tert-부틸)페닐]-1-부탄온(상기 화학식 1로 표시되는 화합물)의 제조
테트라히드로퓨란 10ml에 상기 실시예 7에서 제조한 N,O-디메틸히드록실-4-[4-(벤즈히드릴옥시)피페리디노]부탄아미드 0.9g을 가하였다. 이 용액에 4-(tert-부틸)페닐마그네슘 브로마이드(디에틸에테르 2M 용액) 1.7ml를 적가한 후 2시간 동안 환류시켰다. 반응용액을 냉각시킨 후 소량의 물로 반응을 종결시켰다. 반응용액을 감압 농축시켜 용매를 제거하고 클로로포름과 물을 가한 후 유기층을 황산마그네슘으로 탈수, 여과한 후 감압 농축하여 백색 고체의 목적물 1.0g(수율:95%)을 얻었다.
m.p. 84∼86℃
1H NMR(CDCl3) : 7.9(d, 2H), 7.5(d, 2H), 7.2∼7.4(m, 10H), 5.5(s, 1H), 3.4∼3.5(m, 1H), 3.0(t, 2H), 2.7∼2.9(m, 2H), 2.4(t, 2H), 2.1∼2.2(m. 2H), 1.8∼2.0(m, 4H), 1.6∼1.8(m, 2H), 1.3(s, 9H)
상술한 바와 같은 본원 발명에 따른 피페리딘 유도체 및 약학적으로 허용가능한 그것의 염의 제조방법은 제조 공정이 단순하며, 값싼 원료를 이용하여 제조가 가능하기 때문에 종래의 방법에 비하여 상당히 경제적이다.
본 발명에 대해 상기 실시예를 참고하여 설명하였으나, 이는 예시적인 불과하며, 본 발명에 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자라면 이로부터 다양한 변형 및 균등한 타 실시예가 가능하다는 점을 이해할 것이다. 따라서 본 발명의 진정한 기술적 보호범위는 첨부된 특허청구범위의 기술적 사상에 의해 정해져야 할 것이다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 2로 표시되는 화합물과 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 제조되는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1로 표시되는 피페리딘 유도체의 제조방법.
    <화학식 1>
    <화학식 2>
    <화학식 3>
    (상기 식에서 R1, R2는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 알킬기 및 탄소수 3 내지 6개의 탄소로 구성되는 사이클로알킬기로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나를 의미하며, M은 알칼리금속 또는 할로겐화 이가금속을 나타냄)
  2. 제 1항에 있어서, 상기 활로겐화 이가금속이 MgBr인 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 피페리딘 유도체의 제조방법.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물이 하기 화학식 4로 표시되는 화합물과 하기 화학식 5를 반응시켜 제조되는 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 피페리딘 유도체의 제조방법.
    <화학식 4>
    <화학식 5>
    (상기 식들에서 R1, R2는 상기 정의한 바와 같음)
  4. 제 3항에 있어서, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물이 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물의 에스테르를 가수분해하여 제조되는 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 피페리딘 유도체의 제조방법.
    <화학식 6>
    (상기 식에서 R3는 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급알킬기, 또는 탄소수 3 내지 6개의 탄소로 구성되는 사이클로알킬기를 나타냄)
  5. 제 4항에 있어서, 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물이 하기 화학식 7로 표시되는 화합물과 하기 화학식 8로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에서 반응시켜 제조되는 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 피페리딘 유도체의 제조방법.
    <화학식 7>
    <화학식 8>
    (상기 식에서 X는 염소, 브롬, 요오드, 파라-톨루엔설폰에이트 및 메탄설폰에이트로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 이탈기를 나타냄)
  6. 제 4항에 있어서, 상기 화학식 6로 표시되는 화합물이 하기 화학식 9로 표시되는 화합물과 하기 화학식 10로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에 반응시켜 제조되는 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 피페리딘 유도체의 제조방법.
    <화학식 9>
    <화학식 10>
    (상기 식에서 R3,X는 상기 정의한 바와 같음).
  7. 제 6항에 있어서, 상기 화학식 10으로 표시되는 화합물이 하기 화학식 11로 표시되는 화합물과 하기 화학식 8로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에 반응시켜 제조되는 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 피페리딘 유도체의 제조방법.
    <화학식 11>
    <화학식 8>
    (상기 식에서 X 및 R3는 상기 정의한 바와 같음)
  8. 제 5항, 6항 내지 7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염기가 알칼리 금속의중탄산염, 알칼리 금속의 탄산염과 같은 무기염기, 및 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, N-메틸모르폴린 및 디시클로헥실아민과 같은 유기염기로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 인 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 피페리딘 유도체의 제조방법.
  9. 삭제
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