KR20000030984A - 디히드로피리딘 유도체의 제조 방법 - Google Patents

디히드로피리딘 유도체의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식(IX)의 화합물을 화학식(X)의 헥사메틸렌 테트라아민과 반응시키고, 이렇게 하여 수득한 화학식(XI)의 화합물을 화학식(XII)의 벤젠술폰산과 반응시킴으로써, 화학식(I)의 암로디핀 베실레이트를 제조하는 방법에 관한 것이다:
(I)
(IX)
(X)
(XI)
(XII)
화학식(I)의 암로디핀 베실레이트는 공지된 중요한 혈압 강하 항협심제이다.
본 발명의 장점은 수율이 높고 암로디핀 염기를 단리시킬 필요가 없으면서 간단한 방식으로 수행될 수 있는 점이다.

Description

디히드로피리딘 유도체의 제조 방법
본 발명은 3-에틸-5-메틸-2-(2-아미노에톡시메틸)-4-(2-클로로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로-3,5-피리딘-디카르복실레이트 벤젠술폰산의 신규한 제조방법에 관한 것이다. 상기 화합물은 INN 암로디핀 베실레이트를 갖는 공지된 약제학적 활성성분이다.
암로디핀 베실레이트는 디히드로피리딘-디카르복실레이트 유형의 칼슘 길항물질이며, 유용한 강한 장기 혈압 강하 및 항협심 성질을 갖는다.
공지된 방법에 따라, 암로디핀의 디히드로피리딘 구조는 상기 유형의 반응을 위해 종래에 제시된 한츠쉬(Hantzsch) 합성법에 의해 생성된다. EP 89,167호 및 HU 186,868호에 기술된 방법의 주된 특징은 일차 아미노기가 합성의 최종 단계에서, 보호된 아미노기로부터 보호기를 제거함으로써, 또는 상응하는 아지드를 환원시킴으로써 생성된다는 점이다. 보호된 아미노기 또는 아지도기는 한츠쉬 합성의 아세토아세테이트 성분 내로 혼입시킴으로써 분자 내로 도입된다.
한츠쉬 합성에서 상기 언급된 제 1 방법에 따라, 보호된 아미노기를 함유하는 4-(2-아미노에톡시)-아세토아세트산 에스테르, 2-클로로벤즈알데히드 및 아미노 크로톤산 에스테르가 반응하거나, 상기 방법의 변형된 방법에서, 4-(2-아미노에톡시)-아세토아세테이트가 먼저 2-클로로-벤즈알데히드와 축합되고, 이렇게 해서 수득된 "일리딘" 유도체가 아미노 크로톤산 에스테르와 반응한다. 암로디핀은 한츠쉬 합성에서 수득된 보호된 일차 이미노기를 함유하는 디히드로피리딘으로부터 보호기를 제거함으로써 제조된다.
한츠쉬 합성으로 언급되는 다른 방법에 따라, 합성은 4-(2-아지도에톡시)-아세토아세트산 에스테르, 2-클로로-벤즈알데히드 및 아미노 크로톤산 에스테르를 반응시킴으로써 수행된다. 암로디핀의 일차 아미노기는 아지도기를 환원시킴으로써 생성된다.
상기 인용된 EP에는 암로디핀의 약제학적으로 허용되는 산부가염이 기술되어 있다. 상기 염은 염생성에 의해 암로디핀으로부터 제조된다. 염 중에서, 말레에이트가 가장 유용한 염으로서 기술되어 있다.
상기 방법의 단점은 각각의 반응 단계의 비교적 낮은 수율이다 (한츠쉬 합성의 수율은 기재되어 있지 않다). 또한, 아지드가 폭발성임이 공지되어 있다 [참고문헌 : 진정한 아지도 화합물에 관한 문헌인 C.A. 105, 11321t].
DE 3,710,457호에 따라, 암로디핀의 벤젠술폰산염 및 이것의 제조 방법이 공지되어 있다. 상기 특허 명세서에 따르면, 상기 염은 특히 약제학적 조성물로의 염의 전환에서 암로디핀의 다른 공지된 염보다 많은 장점을 나타낸다. 암로디핀 베실레이트는 암로디핀 염기를 벤젠술폰산의 용액과 반응시키거나, 생성된 이것의 암모늄염을 비활성 용매와 반응시키고, 이렇게 해서 수득된 암로디핀 베실레이트를 반응 혼합물로부터 단리시킴으로써 제조된다.
EP 599,220호에는, 암로디핀 베실레이트의 신규한 제조 방법이 기술되어 있다. 일차 아미노기 상에 트리틸 보호기를 함유하는 암로디핀은 통상적인 한츠쉬 합성에 의해 제조된다. 보호 트리틸기는 벤젠술폰산의 존재하에 가수분해를 수행함으로써 제거된다. 따라서, 암로디핀 베실레이트는 암로디핀 염기를 단리시키지 않고 수득된다. 상기 방법의 현저한 단점은 낮은 수율이다. 추가의 중요한 단점은 순수한 최종 생성물이 단지 매우 복잡한 수단의 도움으로 수득될 수 있다는 점이다. 2-클로로-벤즈알데히드와 관련한 전체 수율은 단지 7%이다.
본 발명의 목적은 공지된 방법의 상기 단점을 해결하고, 암로디핀 베실레이트를 고수율로 제조할 수 있고, 간단한 방식으로 수행될 수 있고, 암로디핀 염기의 단리가 생략된 방법을 제공하는 데에 있다.
상기 목적은 본 발명의 방법에 의해 달성된다.
본 발명은 화학식(I)의 3-에틸-5-메틸-2-(2-아미노에톡시메틸)-4-(2-클로로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로-3,5-피리딘-디카르복실레이트 벤젠술폰산 염의 제조 방법에 관한 것으로서, 이 방법은
a1) 화학식(XI)의 화합물을 화학식(XII)의 벤젠술폰산과 반응시키거나;
a2) 화학식(IX)의 화합물을 화학식(X)의 헥사메틸렌 테트라아민과 반응시키고, 이렇게 하여 수득한 화학식(XI)의 화합물을 화학식(XII)의 벤젠술폰산과 반응시키거나;
a3) 화학식(VIII)의 화합물에서 염소를 요오드로 치환하여 수득한 화학식(IX)의 화합물을 화학식(X)의 헥사메틸렌 테트라아민과 반응시키고, 이렇게 하여 수득한 화학식(XI)의 화합물을 화학식(XII)의 벤젠술폰산과 반응시키거나;
a4) 화학식(VI)의 화합물을 화학식(VII)의 메틸-3-아미노 크로토네이트와 반응시킴으로써 수득한 화학식(VIII)의 화합물에서 염소를 요오드로 치환하여 수득한 화학식(IX)의 화합물을 화학식(X)의 헥사메틸렌 테트라아민과 반응시키고, 이렇게 하여 수득한 화학식(XI)의 화합물을 화학식(XII)의 벤젠술폰산과 반응시키거나;
a5) 화학식(IV)의 화합물을 화학식(V)의 2-클로로-벤조알데히드와 반응시켜 수득한 화학식(VI)의 화합물을 화학식(VII)의 메틸-3-아미노 크로토네이트와 반응시킴으로써 수득한 화학식(VIII)의 화합물에서 염소를 요오드로 치환하여 수득한 화학식(IX)의 화합물을 화학식(X)의 헥사메틸렌 테트라아민과 반응시키고, 이렇게 하여 수득한 화학식(XI)의 화합물을 화학식(XII)의 벤젠술폰산과 반응시키거나;
a6) 화학식(II)의 에틸-4-브로모-아세토아세테이트를 화학식(III)의 에틸렌 클로로히드린과 반응시켜 수득한 화학식(IV)의 화합물을 화학식(V)의 2-클로로-벤조알데히드와 반응시키고, 이렇게 하여 수득한 화학식(VI)의 화합물을 화학식(VII)의 메틸-3-아미노 크로토네이트와 반응시킴으로써 수득한 화학식(VIII)의 화합물에서 염소를 요오드로 치환하여 수득한 화학식(IX)의 화합물을 화학식(X)의 헥사메틸렌 테트라아민과 반응시키고, 이렇게 하여 수득한 화학식(XI)의 화합물을 화학식(XII)의 벤젠술폰산과 반응시키거나;
a7) 화학식(IV)에서 염소를 요오드로 치환하여 수득한 화학식(XIII)의 화합물을 화학식(V)의 2-클로로-벤조알데히드와 반응시키고, 이렇게 하여 수득한 화학식(XIV)의 화합물을 화학식(VII)의 메틸-3-아미노 크로토네이트와 반응시킴으로써 수득한 화학식(IX)의 화합물을 화학식(X)의 헥사메틸렌 테트라아민과 반응시키고, 이렇게 하여 수득한 화학식(XI)의 화합물을 화학식(XII)의 벤젠술폰산과 반응시키는 것을 포함한다:
(I)
(II)
(III)
(IV)
(IX)
(V)
(VI)
(VII)
(VIII)
(X)
(XI)
(XII)
(XIII)
(XIV)
반응식
본 발명의 중요한 특징은 한츠쉬 합성에서 화학식(IV)의 에틸 4-(2-클로로에톡시)-아세토아세테이트와 화학식(V)의 2-클로로-벤즈알데히드로부터 제조된 화학식(VI)의 벤질리덴 유도체가 화학식(VII)의 아미노크로톤산 에스테르와 반응하여 화학식(VIII)의 신규한 2-클로로에톡시-디히드로피리딘 유도체 및 염소 → 요오드 치환후의 신규한 화학식(IX)의 2-요오도에톡시-디히드로피리딘 유도체가 우수한 수율로 수득된다는 점이다.
화학식(VIII) 및 (IX)의 화합물은 신규한 것으로 종래 기술에 공지되어 있지 않다. 이러한 방식으로, 암로디핀 베실레이트는 소위 델레핀 반응(Delepine reaction)에 의해 할로겐 유도체의 가암모니아분해에 의해 신규하고 매우 유리한 방법으로 제조된다. 할로겐은 암모니아 공급원으로서 헥사메틸렌 테트라아민을 사용하므로써 아미노기에 의해 치환된다. 형성된 우로트로핀 염은 벤젠술폰산을 사용하므로써 분해되어, 암로디핀 베실레이트가 반응 혼합물로부터 직접 분리된다. 나중 과정은 신규한 것이며, 종래 기술에 공지되어 있지 않다.
종래 기술에 기재된 방법과 대조적으로 본 발명의 방법에 따라, 1차 아미노기는 보호형으로 아세토아세트산 에스테르 성분의 부분으로서 분자에 도입되고, 이후 아미노기의 보호기를 제거하므로써 형성되지 않고 오히려 상응하는 할로겐 화합물을 사용하여 형성된 한츠쉬 반응 후에 수행된 할로겐 → 아민 치환 반응에 의해 형성된다. 본 발명의 방법의 특징적인 필수 성분에 따라, 나중 반응은 종래 기술에 공지되지 않은 방식으로 수행되고, 이로써 반응에서 암로디핀 염이 아닌 목적하는 베실레이트 염이 직접 형성된다. 이 과정이 반응식에 기재되어 있다.
본 발명의 제 1 단계에 따라, 화학식(II)의 에틸렌 클로로히드린(2-클로로-에탄올)은 화학식(II)의 에틸-4-브로모-아세토아세테이트로 O-알킬레이트화된 것이다. 이에 따라 수득된 화학식(IV)의 화합물은 신규한 것이다. 이 과정은 공지된 방식으로 수행된다. 이 반응은 적합한 불활성 용매, 바람직하게는 지방족 또는 지환족 에테르, 특히 약 -10℃ 이하에서 테트라히드로푸란 중에서 수행된다. 형성된 브롬화수소는 염기성 물질, 바람직하게는 수소화나트륨과 결합되어 유성 현탁액의 형태로 사용되거나 미리 파라핀을 함유하지 않도록 제조될 수 있다. 반응 혼합물은 산으로 분해, 중화 및 추출에 의한 공지된 방식으로 후처리될 수 있다. 순수한 생성물은 진공하에서 분별 증류에 의해 수득될 수 있다.
합성의 다음 단계에 따라 화학식(IV)의 클로로에톡시-아세토아세트산 에스테르는 화학식(V)의 2-클로로-벤즈알데히드와 알돌 축합 반응한다. 이 반응에 따라 화학식(VI)의 "일리덴" 유도체가 수득된다. 알데히드와 아세토아세트산 유도체의 반응은 바람직하게는 촉매량의 피페리딘 아세테이트의 존재하에서 수행될 수 있으며, 이로써 화학식(VI)의 에틸 2-클로로-벤질리덴-4-클로로에톡시-아세토아세테이트가 매우 높은 수율로 수득된다. 피페리딘 아세테이트 촉매는 바람직하게는 화학식(IV)의 화합물 1몰에 대해 0.01 내지 0.1 몰량으로 사용된다. 반응 매질로서 양자성 극성 용매, 바람직하게는 알칸올, 특히 이소프로판올이 사용될 수 있다. 반응 온도는 10 내지 60℃이며, 실온에서 수행하는 것이 바람직하다. 반응 시간은 5 내지 15시간이며, 바람직하게는 10 시간이다. 반응 혼합물은 용매를 증발시키고, 물로 세척하므로써 후처리될 수 있다. 이에 따라 수득된 미정제 생성물은 일반적으로 추가의 화학 변형에 적합하다.
또한, 화학식(VI)의 화합물은 사용된 용매 중에서 분리시키지 않고 직접 추가의 화학 반응으로 처리하므로써 수행될 수 있다.
합성 다음 단계에 따라, 화학식(VIII)의 화합물을 한츠쉬 합성에 의해 제조한다. 일반적으로 화학식(VIII)의 벤질리덴 유도체와 화학식(VII)의 아미노크로토네이트를 적합한 유기 용매 중에서 비등하게 가열시키므로써 수행할 수 있다. 반응 매질로서 바람직하게는 C1-4알칸올(특히, 이소프로판올, 메탄올 또는 에탄올) 또는 비양성자성 극성 용매(예를 들어, 아세토니트릴) 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다.
또한, 화학식(V)의 2-클로로 벤즈알데히드, 화학식(IV)의 케토 에스테르 및 화학식(VII)의 아미노 크로토네이트를 화학식(VI)의 벤질리덴 유도체를 분리시키지 않고 반응이 완료될 때까지 반응시키므로써 수행할 수도 있다.
화학식(VIII)의 다음 단계에서, 화학식(VIII)의 화합물은 화학식(IX)의 화합물로 전환된다. 종래 기술로 공지된 "핀켈슈타인 반응(Finkelstein reaction)"에 의해 염소가 요오드로 치환된다. 이 반응은 바람직하게는 알칼리 요오다이드, 특히 요오드화나트륨을 사용하여 수행될 수 있다. 종래 기술의 설명에 따라, 이 반응은 용해도 조건에 비추어 아세톤중에서 수행되는 것이 바람직하다. 본 발명의 과정은 아세톤 중에서 수행될 수 있지만, 고비점의 알칸올(특히, 이소프로판올)을 사용하는 것이 특히 유리한 것으로 입증되었다. 이 반응은 가열하, 바람직하게는 반응 혼합물의 비점에서 수행될 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 20 내지 25 시간이거나 이보다 단축될 수 있다. 반응 혼합물은 공지된 방식을 후처리될 수 있다(예를 들어, 집중 냉각후 여과). 화학식(IX)의 디히드로피리딘 유도체가 우수한 수율로 수득된다.
본 발명의 과정의 또 다른 구체예에 따라, 염소-요오드 치환은 화학식(IV)의 클로로에톡시 아세토아세테이트의 단계에서 수행된다. 이 반응으로 화학식(XIII)의 요오도-아세토아세테이트가 얻어진다. 이 반응은 바람직하게는 매질로서 아세톤중에서 반응 혼합물의 비점에서 수행된다. 생성물은 분별 증류에 의해 정제될 수 있다. 따라서, 수득된 화학식(XIII)의 화합물은 화학식(V)의 2-클로로-벤즈알데히드와의 반응에 의해 화학식(XIV)의 벤질리덴 유도체로 전환된다. 상기 반응은 화학식(IV) 및 (V)의 화합물의 반응과 관련하여 상기 기재된 바와 같이 수행된다. 이에 따라 수득된 화학식(XIV)의 화합물은 화학식(VII)의 화합물과 반응하여 화학식(IX)의 요오도에톡시-디히드로피리딘 유도체를 생성한다. 이러한 반응은 앞서 기재된 한츠쉬 반응과 유사한 방식으로 수행된다.
본 발명의 과정의 다음 단계에 따라, 4차 염은 화학식(X)의 헥사메틸렌 테트라민(우로트로핀)과의 반응에 의해 화학식(VIII)의 클로로에톡시-디히드로피린보다 반응성이 큰 화학식(IX)의 요오도 유도체로부터 형성된다. 종래 기술의 설명에 따라 이러한 유형의 염은 일반적으로 비양자성 비극성 용매중에서 제조된다. 그러나, 화학식(IX) 및 (X)의 화합물의 반응은 저급 알칸올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올) 또는 반응 매질로서 아세토니트릴을 사용하므로써 보다 유리하게 수행될 수 있다. 매질로서 아세토니트릴중에서 수행하는 것이 특히 바람직하다. 반응물질은 동몰량으로 사용될 수 있지만, 화학식(X)의 우로트로핀은 바람직하게는 10 내지 15% 과량으로 사용될 수 있다. 이 반응은 실온과 용매의 비점 사이, 바람직하게는 40 내지 55℃의 온도에서 수행될 수 있다. 반응 성분을 용매에 동시에 첨가하거나 화학식(IX)의 요오도 화합물을 바람직하게는 소량씩 헥사메틸렌 테트라민 용액에 첨가하므로써 수행될 수 있다. 반응 시간은 20 내지 50 시간, 바람직하게는 30 내지 40시간이다. 화학식(XI)의 디히드로피리딘-우로트로핀 4차 염이 고형물로서 침전하여 실온에서 간단하게 여과될 수 있다. 미정제 생성물은 최종 생성물의 제조에 적합한 순도를 가지며, 추가 정제가 필요하지 않다.
다음 단계에 따라, 화학식(I)을 갖는 암로디핀 베실레이트가 화학식(XI)의 사차염을 화학식(XII)의 벤젠술폰산으로 가수분해시킴으로써 제조된다.
벤젠술폰산에 의한 가수분해는 물과 유기 용매의 혼합물에서 수행된다. 이를 위해, 수화성이거나 부분 수화성 또는 불수화성인 유기 용매가 사용될 수 있다. 수화성 유기 용매로서, 바람직하게는 탄소수 4개 내지 8개의 직쇄 또는 분지쇄 알카놀 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올)이 사용될 수 있다. 부분 수화성 또는 불수화성 유기 용매로서, 바람직하게는 탄소수 4개 내지 8개의 알칸올 (예를 들어, n-부탄올) 또는 에틸 아세테이트가 사용될 수 있다. 반응은 실온과 용매의 비점 사이의 온도에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 반응 혼합물의 비점에서 수행될 수 있다. 벤젠술폰산은 바람직하게는 화학식(XI)를 갖는 화합물 1몰에 대해 4몰 이상의 양으로 사용될 수 있다. 실제적 이유로 인해, 10몰 미만의 당량의 벤젠술폰산을 사용하는 것이 바람직하다. 방법의 특히 바람직한 구체예에 따르면, 반응은 약 5몰 당량의 벤젠술폰산을 사용하여 수행된다. 반응 혼합물은 본래 공지된 방식으로 조작될 수 있다.
화학식 (III), (V),(X) 및 (XII)를 갖는 출발 물질은 상업적으로 구입할 수 있다. 화학식(II)를 갖는 브로모 아세토아세테이트는 공지 화합물이며, 예를 들어, 미국 특허 제 3,786,082호 및 유럽 특허 제 102,893호에 따라 제조될 수 있다. 화학식(VI)를 갖는 아미노 크로토네이트가 또한 공지되어 있다 (참조: 헝가리 특허 제 202,474호).
화학식 (IV), (VI), (VIII), (IX), (XI), (XIII) 및 (XIV)를 갖는 중간물은 신규한 화합물로서, 종래에는 없었던 것이다.
본 발명의 또 다른 일면에 따르면, 화학식 IV, VI, VIII, IX, XI, XIII 및 XIV, 및 이들의 제조 방법이 제공된다.
디히드로피리디 디카르복실레이트 구조를 갖는 화합물은 혼합된 에스테르이며, 비대칭적 중심을 함유한다. 이러한 화합물은 한 쌍의 이성질체의 형태로 존재할 수 있고, 종래 기술로부터 널리 공지된 방법에 의해 분리될 수 있다. 본 발명은 개개의 이성질체(우회전성 및 좌회전성 회전 이성질체) 및 이들의 혼합물(라세미 혼합물을 포함함)을 포함한다.
본 발명의 방법에 따르면, 화학식(I)를 갖는 바람직한 화합물은 종래에는 없었던 신규한 중간물에 의해 수득될 수 있다. 벤젠술폰산으로 화학식(I)의 사차염을 가수분해시키는 것은 신규 방법이다.
본 발명의 방법의 잇점은 개개의 단계의 수율이 높다는 것이다. 본 발명의 방법에서 사용된 한츠쉬 고리화 단계의 수율은 암로디핀을 유도하는 공지 고리화 반응의 수율 보다 높다. 본 발명의 방법의 또 다른 잇점은 침전된 염이 하나의 단계로 직접 형성되기 때문에 염기를 분리시킬 필요가 없다는 데에 있다. 본 발명의 방법은 산업적인 규모에도 적합하기 때문에, 특수 설비가 불필요하다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 보다 상세히 설명되지만, 본 발명의 보호 범위가 이들 실시예에 제한되는 것은 아니다.
실시예 1
에틸-4-(2-클로로에톡시)-아세토아세테이트(IV)
57.8% 수소화나트륨 10.38g(0.25mol)을 테트라히드로푸란 110ml중에 첨가하였다. 이 혼합물을 -10℃ 내지 -20℃의 온도로 냉각시키고, 동일한 온도 및 질소하에서 에틸렌 클로로히드린(III) 10.08g(0.125mol)을 한 방울씩 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반시키고, 동일한 온도에서 에틸-4-브로모아세토아세테이트(II) 26.18g(0.125mol) 및 테트라히드로푸란 35ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반시키고, 실온으로 가온시키고, 6시간 동안 이 온도에서 유지시키고, 냉각시키면서 1N 염산 270ml중에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 건조 증발시켰다. 아세토니트릴과 벤젠의 1:1 혼합물로 처리하여 파라핀이 없는 잔류 오일을 생성시켰다. 생성물을 진공중에서 증류시켰다. 이렇게 하여 원하는 화합물 17.47g(수율: 67%; 비점:110℃/2Hgmm)을 수득하였다.
화학식 C8H13ClO4(208.41)에 대한 원소 분석:
이론치: C 46.05%, H 6.28%, Cl 16.99%
측정치: C 46.45%, H 6.11%, Cl 16.52%
실시예 2
에틸-4-(2-요오도에톡시)-아세토아세테이트(XIII)
에틸-4-(2-클로로에톡시)-아세토아세테이트(IV) 19g(91mmol)과 아세톤 380ml의 용액에 요오드화나트륨 134.4g(910mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 13시간 동안 가열하여 비등시켰다. 무기 물질을 여과하고 여과물을 진공중에서 증발시켰다. 잔류 오일을 클로로메탄중에 용해시키고, 용액을 물로 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. 미정제 생성물을 진공중에서 분별증류시켰다. 비점: 170℃/0.1Hgmm. 이렇게 하여 원하는 생성물 18.3g(67%)을 수득하였다.
화학식 C8H13IO4(300.091)에 대한 원소 분석:
이론치: C 32.02%, H 4.37%,
측정치: C 31.86%, H 4.36%.
실시예 3
에틸-4-(2-클로로에톡시)-2-(2-클로로벤질리덴)-아세토아세테이트(VI)
2-클로로-벤즈알데히드(V) 16.64g(0.118mol)과 에틸-4-(2-클로로에톡시)-아세토아세테이트(IV) 24.7g(0.118mol)을 10시간 동안 실온에서 피페리딘 아세테이트 촉매[피페리딘 10g(11.8mmol) + 아세트산 0.7g(11.8mmol)]하에서 이소프로판올 365ml 중에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류 오일을 클로로메탄중에 용해시키고, 물로 세척하고 건조시켰다. 유기상을 진공중에서 증발시켰다. 이렇게 하여, 원하는 생성물 37.9g(수율: 97%)을 황색 오일 형태로 수득하였다.
화학식 C15H16Cl2O4(331.203)에 대한 원소 분석:
이론치: C 54.39%, H 4.87%, Cl 21.41%
측정치: C 53.69%, H 5.03%, Cl 20.98%.
실시예 4
에틸-4-(2-요오도-에톡시)-2-(2-클로로벤질리덴)-아세토아세테이트(XIV)
에틸-4-(2-요오도에톡시)-아세토아세테이트(XIII) 10g(33mmol)과 2-클로로-벤즈알데히드(V) 4.64g(33mmol)을 10시간 동안 실온에서 피페리딘 아세테이트 촉매[피페리딘 0.28g(3.3mmol) + 아세트산 0.198g(3.3mmol)]하에서 이소프로판올 100ml 중에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류 오일을 클로로메탄중에 용해시키고, 물로 세척하고 건조시켰다. 유기상을 진공중에서 증발시켰다. 이렇게 하여 원하는 생성물 11.55g(수율: 83%)을 적갈색 오일 형태로 수득하였다.
화학식 C15H16ClIO4(422.643)에 대한 원소 분석:
이론치: C 42.63%, H 3.82%, Cl 8.39%
측정치: C 43.00%, H 4.12%, Cl 8.13%.
실시예 5
3-에틸-5-메틸-2-(2-클로로-에톡시-메틸)-4-(2-클로로-페닐)-6-메틸-1,4-디히드로-3,5-피리딘-디카르복실레이트(VIII)
이소프로판올 335ml중의 에틸-4-(2-클로로-에톡시)-2-(2-클로로-벤질리덴)-아세토아세테이트(VI) 36g(0.1087mol)과 메틸-3-아미노-크로토네이트(VII) 12.5g(0.1087mol)의 혼합물을 20시간 동안 반응 혼합물의 비점에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 0℃ 내지 -5℃의 온도로 냉각시키고 냉장고에 밤새 방치시켰다. 다음날 아침, 침전물을 여과시키고, 차가운 이소프로판올 및 디이소프로필 에테르를 사용하여 연속적으로 세척하였다. 필요하다면, 미정제 생성물을 이소프로필 에테르 또는 아세트산으로부터 재결정화시킬 수 있다. 이렇게 하여 원하는 생성물 21.88g(수율: 47%, 융점: 152-154℃)을 수득하였다.
화학식 C20H23Cl2NO5(428.32)에 대한 원소 분석:
이론치: C 56.08%, H 5.41%, N 3.27%, Cl 16.56%
측정치: C 56.10%, H 5.42%, N 3.37%, Cl 16.18%.
실시예 6
3-에틸-5-메틸-2-(2-요오도에톡시)-메틸-4-(2-클로로-페닐)-6-메틸-1,4-디히드로-3,5-피리딘-디카르복실레이트(IX)
방법 a)
3-에틸-5-메틸-2-(2-클로로-에톡시-메틸)-4-(2-클로로-페닐)-6-메틸-1,4-디히드로-3,5-피리딘-디카르복실레이트(VIII) 16g(37mmol), 요오드화나트륨 55.46g(370mmol) 및 이소프로판올 183ml의 혼합물을 20시간 동안 비등시키면서 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃ 내지 -5℃로 냉각시키고, 냉장고에 밤새 저장하였다. 다음날 아침, 침전물을 여과시키고, 냉 이소프로판올로 세척하였다. 조생성물을 이소프로판올로부터 재결정화시켰다. 이리하여, 16.35g의 원하는 화합물을 수득하였다. 수율 85%, mp.:152-154℃
원소 분석: 화학식 C20H23Cl INO5(519.76)
이론치: C 46.22% H 4.46% N 2.69% Cl 6.82%
측정치: C 45.92% H 4.45% N 2.73% Cl 6.77%
방법 b)
에틸-4-(2-요오도-에톡시)-2-(2-클로로벤질리덴)-아세토아세테이트(ⅩⅣ) 11g(26 밀리몰), 메틸-3-아미노크로토네이트(Ⅶ) 2.99g(26 밀리몰) 및 이소프로판올 110ml의 혼합물을 8시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 냉 이소프로판올로부터 결정화된 잔류물을 여과시키고, 냉 이소프로판올로 세척하였다. 조생성물을 이소프로판올로부터 재결정화시켰다. 이리하여, 2.97g의 원하는 화합물을 수득하였다. 수율 22%, mp.: 152-155℃.
실시예 7
3-에틸-5-메틸-2-(2-일-에톡시-메틸)-4-(2-클로로-페닐)-6-메틸-1,4-디히드로-3,5-피리딘-디카르복실레이트-헥사미니움 요오드화물(ⅩⅠ)
헥사메틸렌 테트라민(Ⅹ) 1.77g(12.7 밀리몰)을 아세토니트릴 15ml에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시키고, 45 내지 50℃로 가온시키고, 3-에킬-5-메틸-2-(2-요오도-에톡시)-메틸-4-(2-클로로-페닐)-6-메틸-1,4-디히드로-3,5-피리딘-디카르복실레이트(Ⅸ) 6.0g(115 밀리몰)을 약 2 시간 내에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 상기 온도에서 40 시간 동안 교반시키고, 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 아세토니트릴과 디클로로 메탄으로 연속적으로 세척하였다. 이리하여, 6.83g의 원하는 생성물을 백색 분말 형태로 수득하였다. 수율 90%, mp.: 177-179℃.
원소 분석: 화학식 C26H35Cl IN5O5(659.957)
이론치: C 47.32% H 3.35% N 10.61%
측정치: C 46.84% H 5.42% N 10.40%
실시예 8
3-에틸-5-메틸-2-(2-아미노에톡시-메틸)-4-(2-클로로-페닐)-6-메틸-1,4-디히드로-3,5-피리딘-디카르복실레이트 벤젠술폰산 염(암로디핀 벤질레이트)(Ⅰ)
방법 a)
3-에틸-5-메틸-2-(2-일-에톡시-메틸)-4-(2-클로로-페닐)-6-메틸-1,4-디히드로-3,5-피리딘-디카르복실레이트-헥사미늄 이산화물(ⅩⅠ) 3.3g(5 밀리몰), 벤젠술폰산(ⅩⅡ) 3.95g(25 밀리몰), n-부탄올 350ml 및 물 350ml의 혼합물을 45분 동안 강하게 교반시키면서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 층을 분리하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조시켜 증발시켰다.
잔류 오일을 냉동 장치에서 냉 에틸 아세테이트에 밤새 보관하여 결정화시켰다. 다음날, 결정질의 생성물을 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하고 건조시켰다. 건식 생성물을 물로 완전히 세척하고, 건조시키고, 아세토니트릴로부터 재결정화시켰다. 이러하여, 암로디핀 베실레이트를 1.5g 수득하였다. 수율 52.9%, mp.: 202-203℃.
방법 b)
3-에틸-5-메틸-2-(2-일-에톡시-메틸)-4-2-클로로-페닐)-6-메틸-1,4-디히드로-3,5-피리딘-디카르복실레이트-헥사미늄 요오드화물(ⅩⅠ) 8.8g(0.013몰), 벤젠술폰산(ⅩⅡ) 10.54g(0.066몰), 메탄올 535ml 및 물 535ml의 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 부어서, 디클로로 메탄으로 추출하고, 물로 세척하고, 건조시켜 증발시켰다. 잔류물을 냉장고에서 아세토니트릴에 밤새 보관하여 결정화시켰다. 이리하여, 암로디핀 베실레이트를 4.18g 수득하였다. 수율 55.4%. mp.: 205-206℃(아세토니트릴)
원소 분석: 화학식 C26H31ClN2O8S(567.055)
이론치: C 55.07% H 5.51% N 4.94% Cl 6.25% S 5.65%
측정치: C 54.71% H 5.53% N 4.95% Cl 6.05% S 5.57%
본 발명의 방법에 따라서, 화학식(I)의 3-에틸-5-메틸-2-(2-아미노에톡시메틸)-4-(2-클로로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로-3,5-피리딘-디카르복실레이트 벤젠술폰산이 종래에는 없었던 신규한 중간물에 의해 수득될 수 있다.
본 발명의 방법의 잇점은 개개의 단계의 수율이 높다는 것이다. 본 발명의 방법에서 사용된 한츠쉬 고리화 단계의 수율은 암로디핀을 유도하는 공지 고리화 반응의 수율 보다 높다. 본 발명의 방법의 또 다른 잇점은 침전된 염이 하나의 단계로 직접 형성되기 때문에 염기를 분리시킬 필요가 없다는 데에 있다. 본 발명의 방법은 산업적인 규모에도 적합하기 때문에, 특수 설비가 불필요하다.

Claims (15)

  1. 화학식(I)의 3-에틸-5-메틸-2-(2-아미노에톡시메틸)-4-(2-클로로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로-3,5-피리딘-디카르복실레이트 벤젠술폰산 염의 제조 방법으로서,
    a1) 화학식(XI)의 화합물을 화학식(XII)의 벤젠술폰산과 반응시키거나;
    a2) 화학식(IX)의 화합물을 화학식(X)의 헥사메틸렌 테트라아민과 반응시키고, 이렇게 하여 수득한 화학식(XI)의 화합물을 화학식(XII)의 벤젠술폰산과 반응시키거나;
    a3) 화학식(VIII)의 화합물에서 염소를 요오드로 치환하여 수득한 화학식(IX)의 화합물을 화학식(X)의 헥사메틸렌 테트라아민과 반응시키고, 이렇게 하여 수득한 화학식(XI)의 화합물을 화학식(XII)의 벤젠술폰산과 반응시키거나;
    a4) 화학식(VI)의 화합물을 화학식(VII)의 메틸-3-아미노 크로토네이트와 반응시킴으로써 수득한 화학식(VIII)의 화합물에서 염소를 요오드로 치환하여 수득한 화학식(IX)의 화합물을 화학식(X)의 헥사메틸렌 테트라아민과 반응시키고, 이렇게 하여 수득한 화학식(XI)의 화합물을 화학식(XII)의 벤젠술폰산과 반응시키거나;
    a5) 화학식(IV)의 화합물을 화학식(V)의 2-클로로-벤조알데히드와 반응시켜 수득한 화학식(VI)의 화합물을 화학식(VII)의 메틸-3-아미노 크로토네이트와 반응시킴으로써 수득한 화학식(VIII)의 화합물에서 염소를 요오드로 치환하여 수득한 화학식(IX)의 화합물을 화학식(X)의 헥사메틸렌 테트라아민과 반응시키고, 이렇게 하여 수득한 화학식(XI)의 화합물을 화학식(XII)의 벤젠술폰산과 반응시키거나;
    a6) 화학식(II)의 에틸-4-브로모-아세토아세테이트를 화학식(III)의 에틸렌 클로로히드린과 반응시켜 수득한 화학식(IV)의 화합물을 화학식(V)의 2-클로로-벤조알데히드와 반응시키고, 이렇게 하여 수득한 화학식(VI)의 화합물을 화학식(VII)의 메틸-3-아미노 크로토네이트와 반응시킴으로써 수득한 화학식(VIII)의 화합물에서 염소를 요오드로 치환하여 수득한 화학식(IX)의 화합물을 화학식(X)의 헥사메틸렌 테트라아민과 반응시키고, 이렇게 하여 수득한 화학식(XI)의 화합물을 화학식(XII)의 벤젠술폰산과 반응시키거나;
    a7) 화학식(IV)에서 염소를 요오드로 치환하여 수득한 화학식(XIII)의 화합물을 화학식(V)의 2-클로로-벤조알데히드와 반응시키고, 이렇게 하여 수득한 화학식(XIV)의 화합물을 화학식(VII)의 메틸-3-아미노 크로토네이트와 반응시킴으로써 수득한 화학식(IX)의 화합물을 화학식(X)의 헥사메틸렌 테트라아민과 반응시키고, 이렇게 하여 수득한 화학식(XI)의 화합물을 화학식(XII)의 벤젠술폰산과 반응시키는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법:
    (I)
    (II)
    (III)
    (IV)
    (IX)
    (V)
    (VI)
    (VII)
    (VIII)
    (X)
    (XI)
    (XII)
    (XIII)
    (XIV)
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식(XI)의 화합물을 화학식(XII)의 벤젠술폰산과 반응시키는 것을 포함하는 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 화학식(XI)의 화합물을 물과 유기 용매의 혼합물중에서 벤젠술폰산으로 가수분해시키는 것을 포함하는 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 물과 혼화될 수 있는 유기 용매를 사용하는 것을 포함하는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, C1-3알칸올을 사용하는 것을 포함하는 방법.
  6. 제 3 항에 있어서, 물과 부분적으로 혼화되거나 혼화될 수 없는 유기 용매를 사용하는 것을 포함하는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, C4-8알칸올, 바람직하게는 n-부탄올 또는 에틸 아세테이트를 사용하는 것을 포함하는 방법.
  8. 제 2 항 내지 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 벤젠술폰산이 화학식(XI)의 화합물 1몰에 대해 4몰 이상의 양으로 사용되는 것을 포함하는 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 저급 알칸올 또는 아세토니트릴중에서 화학식(IX)의 화합물과 화학식(X)의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는 방법.
  10. 제 1 항에 있어서, 화학식(VIII)의 화합물에서 염소가 알칼리 요오다이드, 바람직하게는 요오드화나트륨과의 반응에 의해 요오드로 치환되는 것을 포함하는 방법.
  11. 제 10 항에 있어서, 비점이 높은 알칸올, 바람직하게는 이소프로판올중에서 반응시키는 것을 포함하는 방법.
  12. 제 1 항에 있어서, C1-4알칸올 또는 극성 비양자성 용매, 바람직하게는 메탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴중에서 화학식(VI)의 화합물과 화학식(VII)의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는 방법.
  13. 제 1 항에 있어서, 촉매로서 피페리딘 아세테이트의 존재하에서 화학식(IV)의 화합물과 화학식(V)의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는 방법.
  14. 제 1 항에 있어서, 화학식(IV)의 화합물에서 염소가 알칼리 요오다이드, 바람직하게는 요오드화나트륨과의 반응에 의해 요오드로 치환되는 것을 포함하는 방법.
  15. 화학식 (IV), (VI), (VIII), (IX), (XI), (XIII) 및 (XIV)의 화합물.
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KR100374405B1 (ko) * 2000-06-21 2003-03-04 한국유나이티드제약 주식회사 암로디핀 베실레이트의 제조방법
KR100462304B1 (ko) * 2002-07-30 2004-12-17 씨제이 주식회사 암로디핀의 유기산염
KR100496436B1 (ko) * 2002-07-30 2005-06-20 씨제이 주식회사 암로디핀의 유기산염
KR100538641B1 (ko) * 2002-07-30 2005-12-22 씨제이 주식회사 암로디핀의 유기산염

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