KR100538641B1

KR100538641B1 - 암로디핀의 유기산염

Info

Publication number: KR100538641B1
Application number: KR10-2002-0044858A
Authority: KR
Inventors: 조성환; 윤용식; 정윤택; 박충실; 이혁구; 이광혁; 정은주; 김영훈; 진해탁; 천준희; 이성학; 정성학; 임동권; 연규정; 김윤철; 박경미; 강현석
Original assignee: 씨제이 주식회사
Priority date: 2002-07-30
Filing date: 2002-07-30
Publication date: 2005-12-22
Also published as: US20040029931A1; EP1549617A4; EP1549617A1; KR20040011753A; CN100534985C; WO2004011435A1; AU2003247209A1; CN1678584A; US6903124B2; JP2006500334A

Abstract

본 발명은 물리화학적 성질이 우수한 암로디핀의 신규 유기산염, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

암로디핀의 유기산염{An organic acid salt of amlodipine}

본 발명은 하기 화학식1의 암로디핀(2-[(2-아미노에톡시)메틸]-4-(2-클로로페닐)-1,4-디하이드로-6-메틸-3,5-피리딘디카르복실산 3-에틸 5-메틸 에스테르)의 신규 유기산염, 그 제조방법 및 그를 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

암로디핀은 칼슘통로 차단효과를 갖는 고혈압 치료제로서, 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 비독성 산부가염을 형성하는 산으로부터 형성된 염 형태, 예를 들어 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 아세테이트, 말리에이트, 푸마레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트 및 글루코네이트 등의 염형태로 사용될 수 있다고 개시된 바 있다 (유럽특허공개 제89,167호). 또한, 미국특허 제6,291,490호는 S-(-)-암로디핀을 개시하고 있으며, S-(-)-암로디핀이 라세믹 혼합물 형태인 암로디핀의 부작용 가능성을 피할 수 있다고 개시하고 있다.

또한, 미국특허 제4,879,303호 및 대한민국 특허공개 제1989-3375호는 암로디핀 베실레이트염을 개시한 바 있으며, 암로디핀 베실레이트염이 염산염, 아세테이트염, 메실레이트염 등에 비해 (1) 우수한 용해도, (2) 우수한 안정성, (3) 비흡습성, 및 (4) 정제 제형으로의 가공성과 같은 물리화학적인 기준을 충족한다고 개시하고 있다.

그러나, 현재 상용화되고 있는 암로디핀 베실레이트는 pH 1~7.4에서의 용해도가 비교적 낮기 때문에, 생체이용율을 높이고 주사 제형으로의 사용을 위해서는 보다 우수한 용해도를 가진 대체염을 발굴할 필요가 요구되고 있었다.

또한, 암로디핀 베실레이트의 제조 공정에서 사용되는 벤젠술폰산은 부식성이고, 유해한 물질로서 공업적으로 사용하기에 불리한 측면이 있으며, 흡습성이 매우 높은 산이기 때문에 수송이나 운반, 사용 중에 특별한 안전관리가 중요하고, 약 90%의 산과 약 10%의 물을 포함하는 습하고 달라붙는 성상으로 사용되는 단점이 있다 (국제특허 공개 제WO1999/52873호). 또한, 이러한 문제점을 극복하기 위하여 암모늄염 형태의 벤젠술폰산을 사용할 지라도, 암로디핀 베실레이트 제조공정에서 독성 기체 암모니아의 발생을 동반하기 때문에 추가적으로 이를 흡수하고 불활성화시키는 공정이 필요하다고 기재하고 있다 (국제특허 공개 제WO1999/52873호).

이에, 본 발명자들은 상기한 문제점을 해결할 수 있는 신규한 암로디핀 염을 개발하고자 연구를 거듭한 결과, 암로디핀의 에탄술폰산염이 우수한 물리화학적 성질(흡습성, 안정성, 용해도, 가공성)을 가질 뿐 아니라, 에탄술폰산이 부식성이 없으면서도 유해하지 않고, 흡습성이 없어 취급이 용이함으로써 공업적으로도 유용하다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명의 목적은 암로디핀의 에탄술폰산염을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 목적은 상기 암로디핀의 에탄술폰산염의 제조방법을 제공하는 것을 포함한다.

또한, 본 발명의 목적은 상기 암로디핀의 에탄술폰산염을 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물을 제공하는 것을 포함한다.

상기한 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 암로디핀의 에탄술폰산염을 제공하며, 바람직하게는 결정형 형태의 암로디핀의 에탄술폰산염을 제공한다.

또한, 본 발명은 불활성 용매중에서 암로디핀과 에탄술폰산을 반응시키는 단계를 포함하는 암로디핀의 에탄술폰산염의 제조방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 치료학적으로 유효한 양의 암로디핀의 에탄술폰산염 및 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 허혈성 심장질환 또는 고혈압 치료용 약제학적 조성물을 제공하며, 바람직하게는 정제 또는 캅셀제의 형태의 약제학적 조성물 및 액제 또는 주사제의 형태의 약제학적 조성물을 제공한다.

이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.

본 발명은 하기 화학식2의 암로디핀의 에탄술폰산 염(amlodipine ethanesulfonic acid salt)에 관한 것이다.

본 발명에 따른 암로디핀 에탄술폰산염은 시판되고 있는 암로디핀 베실레이트에 비하여 동등 이상의 비흡습성, 제제가공성, 화학적 안정성을 보이며 특히, 증류수 및 각종 pH 조건에서 약 200배 이상의 용해도를 나타낸다. 따라서, 본 발명의 암로디핀 에탄술폰산염은 액제, 주사제 등의 제형화에 있어서 매우 유리할 뿐 아니라 인체 투여시 인체 내에서 침전되는 것이 방지되어, 생체이용율을 증가시킬 것으로 기대된다.

본 발명의 암로디핀의 에탄술폰산염은 결정형 또는 비결정형일 수 있으며, 결정형 형태의 암로디핀의 에탄술폰산염이 더욱 바람직하다.

본 발명은 상기 암로디핀의 에탄술폰산염의 제조방법을 포함한다. 즉, 본 발명은 불활성 용매중에서 암로디핀과 에탄술폰산을 반응시키는 단계를 포함하는 암로디핀의 에탄술폰산염의 제조방법을 포함한다. 이를 반응식으로 나타내면, 다음 반응식 1과 같다.

본 발명에 따른 제조방법에 사용되는 에탄술폰산은 의약품에 사용가능하도록 미국 FDA에서 허용된 염이며, 안정한 무색 액체로써 흡습성 및 부식성이 없으며, 유해하지 않아 제조상 안전성이 있고 취급이 용이하여 대량 생산에도 용이하게 사용할 수 있다.

본 발명의 제조방법에 사용가능한 불활성 용매로는 에틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 헥산, 이소프로필 에테르 등이 포함되며, 바람직하기로는 메탄올이다.

상기 불활성 용매중에서 암로디핀 1당량에 대하여 에탄술폰산 1∼2당량, 바람직하게는 1.02∼1.2당량을 적가하여 반응시킬 수 있으며, -5℃∼30℃, 바람직하게는 0℃∼15℃의 반응온도에서 30분∼5시간, 바람직하게는 1∼3시간 동안 반응시킬 수 있다.

상기와 같은 본 발명의 제조방법에 의하여, 암로디핀의 에탄술폰산염을 90%이상의 높은 수율로 제조할 수 있다.

본 발명은 치료학적으로 유효한 양의 암로디핀의 에탄술폰산염 및 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 허혈성 심장질환 또는 고혈압 치료용 약제학적 조성물을 포함한다.

본 발명의 조성물은 과립제, 산제, 액제, 정제, 캅셀제, 또는 건조시럽제 등의 경구용 제제 또는 주사제 등의 비경구용 제형으로 제제화할 수 있으나, 이러한 제형에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는 본 발명의 조성물은 정제 또는 캅셀제 형태이거나, 액제 또는 주사제의 형태일 수 있다.

본 발명의 조성물에서 사용되는 암로디핀 에탄술폰산염의 치료학적으로 유효한 양은 암로디핀으로서 1일 2∼10mg의 범위일 수 있으며, 단위투여량 형태는 1일 2.5∼12.8mg의 범위로 암로디핀 에탄술폰산염을 함유할 수 있다.

본 발명의 조성물에서 사용되는 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체로는 통상적인 부형제, 붕해제, 결합제, 활택제 등 중에서 1종 또는 2종 이상을 선택적으로 사용할 수 있다. 예를들어, 본 발명의 조성물을 정제 또는 경질캅셀제 등의 고형제형으로 제조할 경우, 부형제로서 미결정 셀룰로오즈, 유당, 저치환도 히드록시셀룰로오즈 등이 사용될 수 있고, 붕해제로서 전분글리콜산 나트륨, 무수인산일수소 칼슘 등이 사용될 수 있다. 결합제로는 폴리비닐피롤리돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오즈, 히드록시프로필셀룰로오즈 등이 사용될 수 있고, 활택제로서는 스테아린산 마그네슘, 이산화규소, 탈크 등으로부터 선택하여 사용할 수 있다.

또한, 무수 이염기성 인산칼슘과 같은 정제에 광택을 제공하는 첨가제를 사용할 수 있으며, 수불용성 물질로 피복시킴으로서 공기 중의 수분이 정제내로 침투하는 것을 방지할 수 있다. 이때 피막기제는 분자구조가 치밀해야 하고, 수용액에 쉽게 용해되지 않는 것이 바람직하다. 이러한 피막기제로서 메타크릴산 코폴리머, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈프탈레이트, 셀룰로오즈아세테이트프탈레이트, 히드록시프로필메칠셀룰로오즈아세테이트석시네이트, 폴리비닐알코올 등의 고분자물질을 사용할 수 있다. 이들 고분자 물질은 단독, 또는 혼합하여 피복에 사용할 수 있다. 또한, 상기 피막은 당업계에서 통상적으로 피막기제에 첨가할 수 있는 첨가제, 예를 들면 가소제, 방부제, 착색제, 차광제등을 포함할 수 있다.

본 발명의 조성물은 멸균 수용액 등의 액제 및 주사제의 형태일 수 있으며, 필요시 10∼40%의 프로필렌 글리콜, 및 용혈현상을 방지하는데 충분한 양(예 : 약 1%)의 염화나트륨을 함유할 수 있다.

이하 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.

실시예

먼저 본 발명의 암로디핀 에탄술폰산염의 제조방법을 통하여 암로디핀 에탄술폰산염을 제조하고, 제조된 암로디핀 에탄술폰산염의 여러 물성을 시험하였다. 먼저, 제형성을 알아보기 위하여, 정제, 캅셀제 및 수용액제를 제조하였다. 또한, 흡습성, 용해도 및 안정성과 같은 물성을 암로디핀 베실레이트와 비교하였다.

아래 참고 실시예는 당업자들이 개발한 암로디핀의 염과 물성을 비교하기 위하여 출발물질과 암로디핀의 공지의 염을 제조한 방법이다.

참고 실시예 1: 암로디핀 베실레이트의 제조방법

대한민국 특허공보 제 87-809호의 실시예에 따라 암로디핀을 제조하였다. 또한, 대한민국 특허공보 제 95-7228의 실시예에 따라 암로디핀 베실레이트를 제조하였다.

실시예1 : 암로디핀 에탄술폰산염의 제조방법

1L 삼구플라스크에 에탄술폰산(ethanesulfonic acid) 11.56g(1.05당량) 및 메탄올 200ml을 가해 용해시켰다. 여기에 암로디핀 40.8g(0.1mol)을 메탄올 300ml에 용해시킨 용액을 적가한 다음, 23℃에서 2시간 동안 교반한 후 7℃로 냉각하여 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 5℃ 메탄올 100ml, n-핵산 100ml로 세척하고 여과한 후, 35℃에서 진공건조하였다. 그 결과 암로디핀 에탄술폰산염을 백색의 결정성 고체로서 46.4g (수율: 90%)을 얻었다.

얻어진 암로디핀 에탄술폰산염의 원소 분석결과 및 융점은 다음과 같다.

표1.

원소분석(C₂₂H₃₁ClN₂O₈S)	단위(%)
실측치	C: 50.9 H: 6.0 N: 5.4 S: 6.2
이론치	C: 50.8 H: 6.0 N: 5.3 S: 6.3

융점: 190℃

실시예2 : 암로디핀의 에탄술폰산염을 포함하는 정제의 제조

다음 표2에 나타낸 성분을 혼합하여, 암로디핀의 에탄술폰산염을 포함하는 정제를 제조하였다.

표2.

성분	함량(1정 중)
암로디핀 에탄술폰산염	암로디핀으로서 5.0 mg 해당량
저치환도 히드록시프로필셀룰로오즈	65 mg
미결정 셀룰로오즈	120 mg
전분글리콜산 나트륨	4 mg
스테아린산 마그네슘	2 mg

상기 각 성분들을 혼합하고, 로울러 압축기(조운기계 제품)를 사용하여 압축 조립한 후 생성된 조립물을 타정기(ERWEKA제품)를 사용하여 타정하였다.

실시예3 : 암로디핀의 에탄술폰산염을 포함하는 정제의 제조

다음 표3에 나타낸 성분을 혼합하여, 암로디핀의 에탄술폰산염을 포함하는 정제를 제조하였다.

표3.

성분	함량(1정 중)
암로디핀 에탄술폰산염	암로디핀으로서 5.0mg 해당량
유당	180mg
크로스포비돈	6mg
폴리비닐피롤리돈 K90	6mg
전분글리콜산 나트륨	4mg
스테아린산 마그네슘	2mg

유당, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈 K90을 사용하여, 유동층 조립법(SPIR A FLOW제 사용)에 의하여 타정용 혼합과립을 제조한 후, 나머지 성분을 혼합하고 타정기(ERWEKA제)를 사용하여 타정하였다.

실시예4 : 암로디핀의 에탄술폰산염을 포함하는 캅셀제의 제조

다음 표4에 나타낸 성분을 혼합하여, 암로디핀의 에탄술폰산염을 포함하는 캅셀제를 제조하였다.

표4.

성분	함량(1 캅셀중)
암로디핀 에탄술폰산염	암로디핀으로서 5.0mg 해당량
저치환도 히드록시프로필셀룰로오즈	65mg
미결정 셀룰로오즈	120mg
전분글리콜산 나트륨	4mg
스테아린산 마그네슘	2mg

상기 각 성분들을 혼합하고, 로울러 압축기(조운기계 제품)를 사용하여 압축 조립한 후 생성된 조립물을 캅셀 충진기(Bosche사 제품)를 사용하여, 경질 캅셀에 충진하였다.

실시예5 : 암로디핀의 에탄술폰산염을 포함하는 캅셀제의 제조

다음 표5에 나타낸 성분을 혼합하여, 암로디핀의 에탄술폰산염을 포함하는 캅셀제를 제조하였다.

표5.

성분	함량(1 캅셀중)
암로디핀 에탄술폰산염	암로디핀으로서 5.0mg 해당량
유당	180mg
크로스포비돈	6mg
폴리비닐피롤리돈 K90	6mg
전분글리콜산 나트륨	4mg
스테아린산 마그네슘	2mg

유당, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈 K90을 사용하여, 유동층 조립법(SPIR A FLOW제 사용)에 의하여 혼합과립을 제조한 후, 나머지 성분을 혼합하고 캅셀 충진기(Bosche사 제품)를 사용하여, 경질 캅셀에 충진하였다.

실시예6: 암로디핀 에탄술폰산염의 흡습성 시험

실시예1에서 제조한 암로디핀 에탄술폰산염 및 참고 실시예1의 방법으로 제조한 암로디핀 베실레이트를 25℃에서 여러 가지 습도조건에서 함수량(K.F. 수분%)을 측정하였으며, 그 결과를 표6에 나타내었다.

표6.

보관조건(상대습도)		25%	60%	75%	95%
보관기간	초기	1주후	1주후	1주후	1주후
에탄술폰산염 (중량%)	0.12%	0.08%	0.09%	0.13%	0.15%
베실레이트 (중량%)	0.14%	0.10%	0.09%	0.15%	0.17%

상기 표6에 나타낸 바와 같이, 암로디핀 에탄술폰산염은 여러 습도 조건에서 암로디핀 베실레이트와 동등 이상의 비흡습성을 보여 주었다. 상대습도 95%에서 0.5 중량%이하의 흡습성을 보여 준다는 것은 정제, 캅셀제, 주사제 등 각종 제제화 작업을 하는 경우에도 바람직하게 사용될 수 있는 염으로 판단된다.

실시예7: 암로디핀 에탄술폰산염의 용해도 시험

실시예1에서 제조한 암로디핀 에탄술폰산염 및 참고 실시예1의 방법으로 제조한 암로디핀 베실레이트를 37℃에서 다양한 용매조건하에서의 용해도를 측정하였으며, 그 결과를 하기 표7에 나타내었다. 표7에서 용해도는 암로디핀으로 환산한 용해도(mg/ml)이다.

표7.

용매	사용염		비고
용매	에탄술폰산염(mg/ml)	베실레이트(mg/ml)	비고
증류수	>200	1.29
pH 2	>200	1.29	이온 강도 0.2버퍼37℃에서 용해
pH 4	>200	1.32
pH 6	>200	1.28
pH 7	>200	0.64
pH 7.4	>200	1.35
pH 8	>200	1.25

상기 표7에 나타낸 바와 같이, 증류수와 다양한 pH의 완충용액에서 암로디핀 에탄술폰산염의 용해도가 암로디핀 베실레이트의 용해도와 비교하여 약 200배 정도로 현저히 높다는 것을 알 수 있었다. 따라서, 에탄술폰산염은 베실레이트염에 비하여 용해도 측면에서 우수한 특성을 가지고 있음을 알 수 있다.

실시예8: 암로디핀 에탄술폰산염의 안정성 시험

1. 고체 상태에서의 암로디핀 에탄술폰산염의 화학적 안정성

실시예1에서 제조한 암로디핀 에탄술폰산염 및 참고 실시예1에서 제조한 암로디핀 베실레이트를 가지고, 60℃에서 가속시험을 실시하였으며, 그 결과를 표8에 요약하였다.

표8.

	초기	1주	2주	3주
에탄술폰산염	99.7%	99.6%	99.6%	99.5%
베실레이트	99.6%	99.6%	99.4%	99.2%

(단위는 중량%임)

HPLC 분석 조건은 다음과 같았다.:

검출기: 자외선 흡광도(측정파장 237nm)

칼럼: 옥타데실 실리카겔 C18 (4.6mm x 150mm, 5㎛)

이동상: 이수소화인산칼륨 모노베이직(0.03M) : 메탄올 = 4 : 6 (부피)

유속: 1.5 ml/min

표8에 나타낸 바와 같이, 암로디핀 에탄술폰산염은 암로디핀 베실레이트와 함께 60℃에서의 가속시험에서 함량 변화가 거의 없었다. 따라서, 암로디핀의 에탄술폰산염은 베실레이트염과 함께 온도에 의한 화학적 안정성이 우수함을 알 수 있었다.

2. 수용액 상태에서의 암로디핀 에탄술폰산염의 화학적 안정성

용액 상태의 안정성을 알아보기 위하여, 실시예1에서 제조한 암로디핀 에탄술폰산염 및 참고 실시예1에서 제조한 암로디핀 베실레이트를 증류수에 녹인 후, 25℃에서 차광하여 4주 동안 보관하여 함량의 변화를 관찰하였다. 함량 변화의 관찰은 상기 고체 상태에서의 안정성 시험에 사용한 조건으로 HPLC를 이용하였다.

차광 수용액에서의 안정성 시험 결과, 암로디핀 에탄술폰산염 및 암로디핀 베실레이트 모두 분해산물이 없었으며, 함량의 변화도 관찰할 수 없었다.

본 발명의 암로디핀의 에탄술폰산염은 우수한 물리화학적 성질(흡습성, 안정성, 용해도, 가공성)을 가지며, 염제조시 사용되는 에탄술폰산은 부식성이 없으면서도 유해하지 않고, 흡습성이 없어 취급이 용이함으로써 공업적으로도 유용하다.

Claims

암로디핀의 에탄술폰산염.
제1항에 있어서, 결정형임을 특징으로 하는 암로디핀의 에탄술폰산염.
암로디핀과 에탄술폰산을 반응시키는 단계를 포함하는 암로디핀의 에탄술폰산염의 제조방법.
제1항 또는 제2항에 따른 암로디핀의 에탄술폰산염 및 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 허혈성 심장질환 또는 고혈압 치료용 약제학적 조성물.
제4항에 있어서, 정제 또는 캅셀제의 형태인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제4항에 있어서, 액제 또는 주사제의 형태인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.