JP2006500334A - アムロジピンの有機酸塩 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は下記化学式1で表現されるアムロジピン(2−[(2−アミノエトキシ)メチル]−4−(2−クロロフェニル)−1,4−ジヒドロ−6−メチル−3,5−ピリジンジカルボン酸3−エチル5−メチルエステル)の新規有機酸塩及びその製造方法と、これを有効成分として含有する薬剤組成物に関するものである。
体内のカルシウムチャネルを遮断する働きによって、アムロジピンは高血圧の治療に用いられている。このカルシウムチャネル遮断剤は多くの先行技術で見つけられる。
本発明者らは前記従来技術の問題点を解決するために治療に効果的なアムロジピンの有機酸塩を徹底に研究した結果、アムロジピンのエタンスルホン酸塩(ethanesulfonate)が溶解度、非吸湿性、化学及び光安定性、及び薬剤剤形への加工性などに優れた物理化学的特性を有するので、アムロジピンエタンスルホン酸塩が工業的にかつ医学的に有用であることを発見した。
本発明は下記の化学式2で表現されるアムロジピンエタンスルホン酸塩を含む。
本発明により製造されたアムロジピンエタンスルホン酸塩の多様な物理的特性を試験した。まず、剤形への加工性を試験するため、アムロジピンエタンスルホン酸塩を錠剤、カプセル及び水溶液に製剤した。また、アムロジピンエタンスルホン酸塩を吸湿性、溶解度、安定性、及び光安定性に関して公知のアムロジピンの塩と比較した。
大韓民国特許公報第87−809号に開示されたようにアムロジピンを製造した。また、大韓民国特許公報第95−7228号に説明された方法を採用してアムロジピンベシレートを製造した。
1Lの3口フラスコ内に、エタンスルホン酸(11.56g、1.05当量)およびメタノール(200ml)を注入した。このフラスコに、アムロジピン(40.8g、0.1モル)およびメタノール(300ml)の溶液を滴加した。その結果の溶液を23℃で2時間撹拌し、7℃で冷却し、1時間撹拌することで、沈殿物を生成させた。この沈殿物を5℃でメタノール(100ml)およびn−ヘキサン(100ml)で洗浄し、濾過した後、35℃で真空乾燥して、白色結晶固体として46.4gのアムロジピンエタンスルホン酸塩を得た(収率90%)。
表2に示す成分を製剤してアムロジピンエタンスルホン酸塩を含有する錠剤を製造した。
表3に示す成分を製剤してアムロジピンエタンスルホン酸塩を含有する錠剤を製造した。
表4に示す成分から、アムロジピンエタンスルホン酸塩を含有するカプセル剤を製造した。
表5に示す成分を製剤してアムロジピンエタンスルホン酸塩を含有するカプセル剤を製造した。
実施例1で製造したアムロジピンエタンスルホン酸塩と参考実施例1で製造したアムロジピンベシレートを、25℃の多様な湿度で測定することにより含水量(K.F.水%)を試験した。その結果は下記の表6に示す。
実施例1で製造したアムロジピンエタンスルホン酸塩及び参考実施例1で製造したアムロジピンベシレートの溶解度を37℃で多様な溶媒中で測定した。その結果は下記の表7に示す。表7の溶解度(mg/ml)は塩から換算したアムロジピンの重量に基づいた値である。
1.実施例1で製造したアムロジピンエタンスルホン酸塩及び参考実施例1で製造したアムロジピンベシレートを60℃で加速試験し、その結果を下記の表8に要約する。
水溶液状態での安定性を調べるため、実施例1で製造したアムロジピンエタンスルホン酸塩及び参考実施例1で製造したアムロジピンベシレートを別々に蒸留水に溶解させた。この水溶液を完全遮光状態の25℃で4週間保管した後、前記固体状態と同一条件でHPLCによって塩の含量を測定した。
総合すれば、前記実施例で示したデータは、本発明のアムロジピンエタンスルホン酸塩が非吸湿性、化学及び光安定性、溶解度、及び剤形への加工性などに優れた物理化学的特性を有し、患者の体内に伝達し易く、長期間保管が可能であることを示す。また、腐食性及び毒性がないので、エタンスルホン酸は工業的に有用である。
Claims (6)
- アムロジピンのエタンスルホン酸塩。
- 前記エタンスルホン酸塩は結晶形であることを特徴とする、請求項1に記載のアムロジピンのエタンスルホン酸塩。
- 不活性溶媒内でアムロジピンをエタンスルホン酸と反応させることを含む、アムロジピンエタンスルホン酸塩の製造方法。
- 治療学的に有効量の請求項1または2に記載のアムロジピンのエタンスルホン酸塩、および薬剤学的に許容可能な希釈剤または担体を含む、虚血性心臓疾患又は高血圧治療用の薬剤学的組成物。
- 前記組成物は錠剤またはカプセル剤の剤形であることを特徴とする、請求項4に記載の薬剤学的組成物。
- 前記組成物は液剤または注射剤の剤形であることを特徴とする、請求項4に記載の薬剤学的組成物。
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