JP4365648B2 - 結晶形のアムロジピン有機酸塩 - Google Patents
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Description
本発明の製造方法によって結晶形のアムロジピンアジピン酸塩を製造し、参考実施例として公知のアムロジピン塩を製造した。製造された結晶形のアムロジピンアジピン酸塩及び公知のアムロジピン塩の色々な物性を試験した。加工性を調べるために、錠剤、カプセル剤及び水溶液剤を製造した。また、吸湿性、溶解度、熱安定性及び光安定性のような物性をアムロジピンベシレートと比較した。
米国特許第4,572,909号に開示した方法によってアムロジピンを製造した。また、特許文献3に開示した方法によってアムロジピンベシレートを製造した。
p-トルエンスルホン酸20gをメタノール100mlに溶かした。参考実施例1で製造したアムロジピン40gをメタノール500mlに溶かして滴加した後、3時間23℃で撹拌した。生成された固体を濾過してメタノールとn-ヘキサンとを各々100mlで洗浄した後、真空乾燥した。
濃塩酸12mlをメタノール100mlに溶解させた。参考実施例1で製造したアムロジピン54gをメタノール500mlに溶かして滴加した後、3時間23℃で撹拌した。生成された固体を濾過してメタノールとn-ヘキサンとを各々100mlで洗浄した後、真空乾燥した。
1Lの3口フラスコにアジピン酸4.85g(1.05当量)にメタノール10mlを加え、アムロジピン(13g、0.0316 mol)をメタノール65mlに溶解させた溶液を前記メタノール中のアジピン酸溶液に滴加した後、23℃で2時間撹拌した。反応混合物を7℃に冷却し、1時間撹拌した後、濾過した。生成された固体を5℃でメタノール15ml、アセトン15mlで洗浄して濾過した後、35℃で真空乾燥した。その結果、アムロジピンアジピン酸塩を白色の結晶性固体として15.5g(収率:91%)を得た。
下記表2に示した成分を混合して、結晶形のアムロジピンアジピン酸塩を含む錠剤を製造した。
下記表3に示した成分を混合し、結晶形のアムロジピンアジピン酸塩を含む錠剤を製造した。
下記表4に示した成分を混合して、結晶形のアムロジピンアジピン酸塩を含むカプセル剤を製造した。
下記表5に示した成分を混合して、結晶形のアムロジピンアジピン酸塩を含むカプセル剤を製造した。
実施例1で製造した結晶形のアムロジピンアジピン酸塩及び参考実施例1で製造したアムロジピンベシレートを、25℃で色々な湿度条件で含水量(K.F.水分%)を測定し、その結果を表6に示した。
実施例1で製造した結晶形のアムロジピンアジピン酸塩及び参考実施例1で製造したアムロジピンベシレートを、25℃で多様なpH溶液条件下での溶解度を測定し、その結果を下記表7に示した。表7で溶解度はアムロジピンに換算した溶解度(mg/ml)である。
1.固状での結晶形のアムロジピンアジピン酸塩の熱安定性
実施例1で製造した結晶形のアムロジピンアジピン酸塩及びアムロジピンベシレートを60℃で加速試験を実施し、その結果を表8に要約した。比較実験用試料として使用したアムロジピンベシレートは参考実施例1によって製造して使用した。
HPLC分析条件は、次の通りであった:
検出器:紫外線吸光度(測定波長237nm)
カラム:オクタデシルシリカゲルC18(4.6mm×150mm、5μm)
移動状:二水素化リン酸カリウムモノベージック(0.03M):メタノール=4:6体積)
流速:1.5ml/分
液状で試料の安定性を評価するために、実施例1で製造した結晶形のアムロジピンアジピン酸塩及び参考実施例1で製造したアムロジピンベシレートを蒸留水に溶かした後、25℃で遮光して4週間保管して含量の変化を観察した。この時、前記固状での熱安定性試験に使用したHPLC分析条件と同じ条件で含量の変化を観察した。
光安定性を評価するために、実施例1で製造した結晶形のアムロジピンアジピン酸塩及び参考実施例1から3で製造した他の形態の塩を25℃で、日光に露出させたままで4週間保管した。その結果を下記表9に示した。
Claims (7)
- 結晶形のアムロジピンアジピン酸塩であって、
該アムロジピンアジピン酸塩は、X線粉末回折法で測定した場合に、少なくとも10.85゜、13.02゜、15.10゜、16.31゜、18.21゜、21.69゜、23.70゜、26.18゜、及び28.74゜の角度でX線回折ピークを有し、
融点が164℃〜168℃である、結晶形のアムロジピンアジピン酸塩。 - 図1に示されるX線粉末回折パターンを有することを特徴とする、請求項1に記載の結晶形のアムロジピンアジピン酸塩。
- 光安定した請求項1に記載の結晶形のアムロジピンアジピン酸塩であって、日光に露出させたまま4週間保管した時、結晶形のアムロジピンアジピン酸塩の含量が98%以上である光安定性を示す、結晶形のアムロジピンアジピン酸塩。
- メタノール中でアムロジピンとアジピン酸とを反応させる段階を含む、請求項1〜3の何れか一項に記載の結晶形のアムロジピンアジピン酸塩を製造する方法であって、
アムロジピンに対するアジピン酸のモル比が、1〜2である、方法。 - 治療学的に有効な量の請求項1〜3のうち何れか一項に記載の結晶形のアムロジピンアジピン酸塩と、薬学的に許容可能な希釈剤または担体を含む、虚血性心臓疾患または高血圧治療用薬学的組成物。
- 錠剤またはカプセル剤の形態であることを特徴とする、請求項5に記載の薬学的組成物。
- 液剤または注射剤の形態であることを特徴とする、請求項5に記載の薬学的組成物。
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