KR100830003B1 - 결정성 ｓ-(-)-암로디핀 아디핀산 염 무수물 및 이의 제조방법 - Google Patents

결정성 ｓ-(-)-암로디핀 아디핀산 염 무수물 및 이의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR100830003B1
KR100830003B1 KR1020060106185A KR20060106185A KR100830003B1 KR 100830003 B1 KR100830003 B1 KR 100830003B1 KR 1020060106185 A KR1020060106185 A KR 1020060106185A KR 20060106185 A KR20060106185 A KR 20060106185A KR 100830003 B1 KR100830003 B1 KR 100830003B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
amlodipine
adipic acid
crystalline
acid anhydride
present
Prior art date
Application number
KR1020060106185A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20080038795A (ko
Inventor
조일환
윤용식
송석범
임동권
Original Assignee
씨제이제일제당 (주)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 씨제이제일제당 (주) filed Critical 씨제이제일제당 (주)
Priority to KR1020060106185A priority Critical patent/KR100830003B1/ko
Priority to EP07833643A priority patent/EP2077994A4/en
Priority to JP2009534500A priority patent/JP5235890B2/ja
Priority to US12/447,530 priority patent/US8362263B2/en
Priority to CN2007800396469A priority patent/CN101528696B/zh
Priority to PCT/KR2007/005335 priority patent/WO2008054096A1/en
Publication of KR20080038795A publication Critical patent/KR20080038795A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100830003B1 publication Critical patent/KR100830003B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 결정성 S-(-)-암로디핀 아디핀산 염 무수물 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 결정성 S-(-)-암로디핀 아디핀산 염 무수물은 비흡습성, 용해도, 열 안정성 및 광 안정성 등 물리·화학적 성질이 우수하고, 제제 가공성이 우수하며, 장기간 보관 안정성이 우수하다.

Description

결정성 Ｓ-(-)-암로디핀 아디핀산 염 무수물 및 이의 제조방법{Crystalline S-(-)-amlodipine adipic acid salt anhydrous and preparation method thereof}
도 1은 본 발명에 따른 결정성 S-(-)-암로디핀 아디핀산 염 무수물의 X선 분말 회절 패턴을 나타낸 도이다.
본 발명은 결정성 S-(-)-암로디핀 아디핀산 염 무수물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
암로디핀은 3-에틸-5-메틸-2-(2-아미노에톡시메틸)-4-(2-클로로페닐)-1,4-디히드로-6-메틸-3,5-피리딘디카르복실레이트의 일반명으로, 장기간 작용하는 칼슘 채널 차단제로, 협심증, 고혈압 및 울혈성 심장마비와 같은 심장혈관계 질환의 치료에 유용하다.
암로디핀은 비대칭 탄소(chiral center)가 존재하는 키랄 화합물이다. 일반적으로 키랄 화합물에 대한 약물로서의 치료효과는 이성질체 혼합물보다는 순수한 이성질체 화합물이 보다 우수하며, 또한 이성질체 화합물의 입체 배치상태에 따라 또는 이의 염 형태에 따라 서로 상이한 약물학적 프로파일을 갖는다. 암로디핀의 경우, R-(+)-암로디핀과 S-(-)-암로디핀의 2가지 광학이성질체를 가지며, 이들은 서로 상이한 약물학적 프로파일을 갖는다. 즉, R-(+)-암로디핀은 칼슘 채널 차단제로서 활성을 거의 보이진 않지만 약리학적으로 불활성이 아니며 평활근 이동의 강력한 저해물질로서(미국특허 제 6,080,761호) 아테롬성 동맥경화증의 치료 또는 예방에 활성을 나타낸다. 그에 비해 S-(-)-암로디핀은 강력한 칼슘 채널 차단효과를 나타낸다. 칼슘 채널 차단제로 사용하는 암로디핀을 이상적으로 사용하는 방법은 R-(+)-암로디핀이 실질적으로 없는 S-(-)-암로디핀의 투여이다(미국특허 제 6,057,344호). 미국특허 제 6,291,490호에는 S-(-)-암로디핀에 대하여 기재되어 있으며, 상기 S-(-)-암로디핀이 라세믹 혼합물 형태인 암로디핀의 부작용 가능성을 피할 수 있다고 기재하고 있다.
또한, 유럽특허 제 89,167호에는 암로디핀이 약제학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 비독성 산부가염을 형성하는 산으로부터 형성된 염 형태, 예를 들어 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트 및 글루코네이트 등의 염 형태로 사용될 수 있다고 기재되어 있다.
S-(-)-암로디핀의 약제학적으로 허용가능한 염의 특징은 라세믹 암로디핀의 염에 비하여 특이한 물성을 가지고 있다. 라세믹 암로디핀의 염들은 대부분 무수물의 형태로 거의 수화물을 형성하지 않는 반면, S-(-)-암로디핀의 염들은 대부분 수화물의 형태를 가지고 있다는 보고가 많이 있다.
대한민국 공개특허공보 제 10-2005-37498호에는 친수성 S-(-)-암로디핀 염 또는 그 수화물 및 약리학적 조성물에 대하여 기재되어 있으며, 상기 S-(-)-암로디핀 염의 수화물로는 S-(-)-암로디핀 벤젠술폰산 이수화물, S-(-)-암로디핀 아세트산 일수화물, S-(-)-암로디핀 아스파르트산 이수화물, S-(-)-암로디핀 타르타르산 이수화물, S-(-)-암로디핀 황산 이수화물, S-(-)-암로디핀 브롬화수소산 일수화물을 포함하고 있다.
또한, 대한민국 공개특허공보 제 10-2004-23474호에는 S-(-)-암로디핀 니코티네이트 결정성 이수화물 및 이의 제조방법에 관하여 기재되어 있다.
S-(-)-암로디핀 염이 제제학적으로 사용되기 위하여는 우수한 물리·화학적 성질을 가지고 있어야 한다. 제제화하기에 용이한 물리·화학적 성질은 1) 비흡습성, 2) 높은 용해도, 3) 열에 대한 안정성, 4) 광에 대한 안정성 및 5) 낮은 점착성을 가지며, 염을 형성하기 위하여 사용하는 산은 약리적 특성을 지니지 않고, 인체에 무해하여야 하며, 제조공정상의 용이성이 있어야 한다.
현재 국내에 시판되고 있는 S-(-)-암로디핀은 벤젠술폰산 염인 S-(-)-암로디핀 베실레이트로서, 2.5 수화물(함수량 : 7.5%)의 형태를 가지고 있다. 그러나 S-(-)-암로디핀 베실레이트 염은 높은 함수량으로 인하여 제조 시 정밀한 수분의 조절이 필요하며, 완제품 제조 시 또는 장기간 원료를 보관할 경우 기후에 따른 세심한 주의가 필요하다.
상기와 같이, 수화물 형태의 염은 제조 공정상의 차이로 인하여 수화 정도가 차이날 수 있어 공정상 관리가 어렵거나, 번거로운 단점이 있으며, 때로는 흡습성을 가지기도 하고, 무수물 형태에 비하여 낮은 열 안정성을 가진다. 또한 제제화 가공 시 높은 점착성을 나타내는 단점이 있다.
일반적으로 S-(-)-암로디핀의 염은 대부분 수화물 형태로 존재하기 때문에, 상기와 같은 문제점으로 인해 제제화 가공이 어려울 수 있다.
따라서, 상기와 같은 문제점을 해결한 우수한 물성을 가진 S-(-)-암로디핀의 약제학적 염에 대한 연구가 필요하다.
이에, 본 발명자들은 S-(-)-암로디핀의 염이 대부분 수화물 형태로 존재하기 때문에 제제화 가공시 용이하지 않은 점을 해결하기 위하여 연구하던 중, S-(-)-암로디핀과, 흡습성 및 부식성이 없으며 인체에 유해하지 않아 제조상 안전성이 있고 취급이 용이하여 대량 생산에 유용한 아디핀산을 반응시켜 결정성 S-(-)-암로디핀 아디핀산 염 무수물을 제조하였다. 상기 결정성 S-(-)-암로디핀 아디핀산 염 무수물이 비흡습성, 용해도, 열 안정성 및 광 안정성 등 물리·화학적 성질이 우수하고, 제제 가공성이 우수하며 장기간 보관 안정성이 우수함을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 결정성 S-(-)-암로디핀 아디핀산 염 무수물 및 이의 제조방법을 제공하고자 한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 결정성 S-(-)-암로디핀 아디핀산 염 무수물을 제공한다.
Figure 112006079583495-pat00001
본 발명에 따른 결정성 S-(-)-암로디핀 아디핀산 염 무수물은 9.6˚, 11.0˚, 13.54˚, 14.52˚, 14.58˚, 15.30˚, 17.48˚, 17.92˚, 17.98˚, 18.02˚, 19.34˚, 21.14˚, 22.14˚, 23.20˚, 24.26˚, 25.32˚, 26.60˚, 27.14˚, 27.26˚, 28.26˚, 28.62˚, 30.62˚, 31.96˚, 32.02˚, 33.06˚, 35.36˚, 35.98˚, 36.04˚, 37.42˚, 44.68˚의 회절각도에서 회절 X-선 피크를 가지며, 융점이 134~136℃ 임을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 결정성 S-(-)-암로디핀 아디핀산 염 무수물은 시판되고 있는 S-(-)-암로디핀 베실레이트 염 2.5 수화물(상품명 : 레보텐션)에 비하여 동등 이상의 비흡습성, 열 안정성을 보이고, pH 1.2~6.8에서 약 7~30배 이상의 우수한 용해도 특성을 가지고 있으며, 특히, 광 안정성이 매우 우수하고, 제제 가공성이 우수하므로, 고혈압 치료제로서의 장기 복용에 따른 보관상의 안정성을 기대할 수 있다. 상기 광 안정성은 25℃에서 광원에 노출시킨 채로 4주간 보관하였을 때, 90% 이상, 바람직하게는 95% 이상, 더욱 바람직하게는 98% 이상의 함량을 나타내는 것을 의미한다.
본 발명에 따른 결정성 S-(-)-암로디핀 아디핀산 염 무수물은 무수물임에도 불구하고 S-(-)-암로디핀 베실레이트 염 2.5 수화물보다 용해도가 우수하고, 또한 라세믹 암로디핀 아디핀산 염 무수물보다도 용해도가 우수하다.
또한, 본 발명은 결정성 S-(-)-암로디핀 아디핀산 염 무수물의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 제조방법은 불활성 용매 중에서 S-(-)-암로디핀과 아디핀산을 반응시켜 결정성 S-(-)-암로디핀 아디핀산 염 무수물을 얻는 것을 특징으로 하며, 하기 반응식 1로 표시된다.
Figure 112006079583495-pat00002
본 발명의 제조방법에 사용되는 아디핀산은 식품 첨가물로도 사용되는 산이며, 안정한 무색 고체로서 흡습성 및 부식성이 없으며, 인체에 유해하지 않아 제조상 안전성이 있고 취급이 용이하여 대량 생산에 용이하게 사용할 수 있다.
본 발명의 제조방법에 사용되는 불활성 용매로는 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 헥산, 이소프로필 에테르 등이 포함되며, 바람직하게는 에탄올, 이소프로판올, 에탄올과 이소프로판올의 혼합 용매, 더욱 바람직하게는 에탄올과 이소프로판올의 혼합 용매이다. 상기 에탄올과 이소프로판올의 혼합 용매의 비율은 에탄올 0~100%와 이소프로판올 0~100% 까지 가능하지만, 바람직하게는 에탄올 33%와 이소프로판올 67%의 비율이다. 본 발명의 S-(-)-암로디핀 아디핀산 염 제조 시 용매로서 에탄올과 이소프로판올의 혼합 용매를 사용할 경우, 비흡습성이 우수한 생성물을 얻을 수 있을 뿐만 아니라, 결정성 생성물도 용이하게 얻을 수 있다. 또한, 제조시 사용하는 용매로서 증류수(H2O)를 사용하는 경우에 얻어진 S-(-)-암로디핀 아디핀산 염은 특이하게도 흡습성을 가지는 물성으로 얻어진다.
본 발명의 제조방법을 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
먼저, S-(-)-암로디핀을 불활성 용매에 녹인다. 이때 불활성 용매의 양은 S-(-)-암로디핀의 중량(g)대비 10~100배의 부피(㎖수)에 해당하는 양, 바람직하게는 20~30 배의 부피(㎖수)에 해당하는 양을 사용한다. 여기에 아디핀산을 S-(-)-암로디핀 1 당량에 대하여 1~2 당량, 바람직하게는 1.02~1.2 당량을 가하고, -5~30℃, 바람직하게는 15~25℃의 반응온도에서 30분~5시간, 바람직하게는 1~3시간 동안 반응시켜 결정성 S-(-)-암로디핀 아디핀산 염 무수물을 제조한다.
상기와 같은 본 발명의 제조방법에 의하여 결정성 S-(-)-암로디핀 아디핀산 염 무수물을 90% 이상의 높은 수율로 제조할 수 있다.
본 발명의 제조방법에 의해 제조된 결정성 S-(-)-암로디핀 아디핀산 염 무수물은 비흡습성, 용해도, 열 안정성 및 광 안정성 등 물리·화학적 성질이 우수하고, 제제 가공성이 우수하며, 장기간 보관 안정성이 우수하다.
또한, 본 발명은 상기 제조된 결정성 S-(-)-암로디핀 아디핀산 염 무수물을 포함하는 심장혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 결정성 S-(-)-암로디핀 아디핀산 염 무수물과 함께 심장혈관계 질환의 예방 또는 치료 효과를 갖는 공지의 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은, 투여를 위해서 상기 기재한 유효성분 이외에 추가로 약학적으로 허용가능한 담체를 1종 이상 포함하여 제조할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 당분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 상기 결정성 S-(-)-암로디핀 아디핀산 염 무수물의 일일 투여량은 약 0.1~20 ㎎/㎏, 바람직하게는 약 2.5~5.0 ㎎/㎏이며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 조성물은 심장혈관계 질환의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 약물 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 비흡습성 결정성 S-(-)- 암로디핀 아디핀산 염 무수물의 제조
S-(-)-암로디핀 13g(0.0316mol)을 이소프로판올 173㎖와 에탄올 87㎖의 혼합 용매에 가하여 녹였다. 여기에 아디핀산 4.85g(1.05 당량)을 가하고 25℃에서 2시간 교반한 후, 생성된 고체를 여과하였다. 생성된 고체를 이소프로판올과 에탄올(2:1)의 혼합용매 50㎖로 세척하고 여과한 후, 40℃에서 진공건조하였다. 그 결과 S-(-)-암로디핀 아디핀산 염 무수물을 백색의 결정성 고체로 15.5g을 얻었다(수율 : 91%, 수분 : 0.15%).
상기 제조된 결정성 S-(-)-암로디핀 아디핀산 염 무수물은 X-선 분말 회절법으로 회절각도를 측정하였으며, 융점측정법(대한약전 제 8개정 일반시험법 중 융점측정법 제 1법 또는 유럽약전 제 4개정 융점측정법의 모세관 측정법)에 따라 측정범위를 50~200℃, 승온속도를 1℃/분으로 관찰하여 융점을 측정하였다.
본 발명에 따른 결정성 S-(-)-암로디핀 아디핀산 염 무수물의 X선 분말 회절 패턴은 도 1에 나타내었으며, 이의 원소 분석결과 및 융점은 하기에 나타내었다.
- 회절각도 : 9.6˚, 11.0˚, 13.54˚, 14.52˚, 14.58˚, 15.30˚, 17.48 ˚, 17.92˚, 17.98˚, 18.02˚, 19.34˚, 21.14˚, 22.14˚, 23.20˚, 24.26˚, 25.32˚, 26.60˚, 27.14˚, 27.26˚, 28.26˚, 28.62˚, 30.62˚, 31.96˚, 32.02˚, 33.06˚, 35.36˚, 35.98˚, 36.04˚, 37.42˚, 44.68˚,
- 원소분석 : C26H35ClN2O8 [실측치 (C: 56.32,　H: 6.34, N: 5.08, O:　25.91), 이론치 (C: 56.26,　H: 6.36, N: 5.05, O:　25.94)],
- 융점 : 134~136℃.
실시예 2 : 흡습성 결정성 S-(-)- 암로디핀 아디핀산 염 무수물의 제조
S-(-)-암로디핀 13g(0.0316mol)을 증류수 120㎖에 가하여 슬러리화 시킨 다음, 아디핀산 5g(1.05 당량)을 가하여 교반하였다. 완전히 용해된 상태를 유지하다가 5시간 교반 후 결정이 석출된다. 상기 결정을 여과하여 증류수 50㎖로 세척한 다음 40℃에서 진공건조하여 S-(-)-암로디핀 아디핀산염 16g을 얻었다(수율 : 89%, 수분 : 0.7%).
얻어진 흡습성 결정성 S-(-)-암로디핀 아디핀산 염 무수물의 원소 분석결과 및 융점은 다음과 같다.
- 원소분석 : C26H35ClN2O8 [실측치 (C: 56.32,　H: 6.38, N: 5.04, O:　25.99), 이론치 (C: 56.26,　H: 6.36, N: 5.05, O:　25.94)].
- 융점 : 134~136℃.
비교 실시예 1 : S-(-)- 암로디핀 베실레이트 2.5 수화물의 제조
미국특허 제 6,046,338호에 기재되어 있는 방법에 따라 S-(-)-암로디핀을 제조하였다. 또한, 대한민국 공개특허공보 제 10-2005-37498호에 기재되어 있는 방법에 따라 S-(-)-암로디핀을 이용하여 S-(-)-암로디핀 베실레이트 2.5 수화물을 제조하였다.
비교 실시예 2 : 결정성 라세믹 암로디핀 아디핀산 염 무수물의 제조
대한민국 등록특허공보 제 10-0596369호에 기재되어 있는 방법에 따라 라세믹 암로디핀을 이용하여 결정성 라세믹 암로디핀 아디핀산 염 무수물을 제조하였다.
실험예 1 : 흡습성 시험
상기 실시예 1 및 실시예 2에서 제조한　결정성 S-(-)-암로디핀 아디핀산 염 무수물, 비교 실시예 1에서 제조한 S-(-)-암로디핀 베실레이트 2.5 수화물, 및 비교 실시예 2에서 제조한 결정성 라세믹 암로디핀 아디핀산 염 무수물을 25℃에서 여러 습도조건(25%, 60%, 75%, 95%) 하에 함수량(K.F. 수분%)을 측정하였다.
결과는 표 1에 나타내었다.
보관조건(상대습도) 25% 60% 75% 95%
보관기간 초기 1주 후 1주 후 1주 후 1주 후
실시예 1 0.15% 0.15% 0.15% 0.14% 0.16%
실시예 2 0.7% 0.8% 0.9% 1.3% 1.62%
비교 실시예 1 7.8% 7.55% 7.6% 7.85% 7.9%
비교 실시예 2 0.10% 0.10% 0.09% 0.15% 0.17%
표 1에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따라 제조된 실시예 1의 비흡습성 S-(-)-암로디핀 아디핀산 염 무수물 및 비교 실시예 2의 결정성 라세믹 암로디핀 아디핀산 염 무수물은 여러 습도 조건에서 흡습성을 나타내지 않았다. 그러나 증류수를 사용하여 제조한 실시예 2의 흡습성 S-(-)-암로디핀 아디핀산 염 무수물은 상대습도 95%에서 1주일간 방치 후 1.62%까지의 흡습성을 나타내었다. 반면, 시판되고 있는 비교 실시예 1의 S-(-)-암로디핀 베실레이트 2.5 수화물은 초기의 높은 수분 함량이 유지되는 양상을 나타내었다.
실험예 2 : 용해도 시험
상기 실시예 1에서 제조한　결정성 S-(-)-암로디핀 아디핀산 염 무수물, 비교 실시예 1에서 제조한 S-(-)-암로디핀 베실레이트 2.5 수화물, 및 비교 실시예 2에서 제조한 결정성 라세믹 암로디핀 아디핀산 염 무수물을 25℃에서 다양한 pH 용액 조건 하에서 용해도를 측정하였다.
결과는 표 2에 나타내었다.
용매 실시예 1 비교 실시예 1 비교 실시예 2 비고
증류수 18.59 2.51 1.53 대한약전에 따른 pH 완충용액
pH 1.2 81.68 3.12 3.68
pH 4.0 57.05 2.94 2.27
pH 6.8 41.31 1.39 4.48
(단위 : ㎎/㎖)
표 2에 나타난 바와 같이, 증류수와 다양한 pH의 완충용액에서 본 발명의 결정성 S-(-)-암로디핀 아디핀산 염 무수물(실시예 1)의 용해도가 S-(-)-암로디핀 베실레이트 2.5 수화물(비교 실시예 1) 및 결정성 라세믹 암로디핀 아디핀산 염 무수물(비교 실시예 2)의 용해도에 비하여 대부분의 pH 범위에서 약 7~30배 정도의 우수한 용해도 특성을 나타내었다.
실험예 3 : 열 안정성 시험
1. 고체 상태에서의 열 안정성
상기 실시예 1에서 제조한　결정성 S-(-)-암로디핀 아디핀산 염 무수물, 비교 실시예 1에서 제조한 S-(-)-암로디핀 베실레이트 2.5 수화물, 및 비교 실시예 2에서 제조한 결정성 라세믹 암로디핀 아디핀산 염 무수물을 가지고, 60℃에서 가속시험을 실시하였다.
< HPLC 분석 조건 >
- 검출기 : 자외선 흡광도(측정파장 237㎚),
- 컬럼 : 옥타데실 실리카겔 C18 (4.6㎜ x 150㎜, 5㎛),
- 이동상 : 이수소화인산칼륨 모노베이직(0.03M) : 메탄올 = 4 : 6 (부피),
- 유속 : 1.5 ㎖/min.
결과는 표 3에 나타내었다.
초기 1주 2주 4주
실시예 1 99.8% 99.8% 99.7% 99.7%
비교 실시예 1 99.6% 99.6% 99.5% 99.5%
비교 실시예 2 99.8% 99.8% 99.7% 99.7%
(단위는 HPLC 함량 %임)
표 3에 나타난 바와 같이, 본 발명의 결정성 S-(-)-암로디핀 아디핀산 염 무수물(실시예 1), S-(-)-암로디핀 베실레이트 2.5 수화물(비교 실시예 1) 및 결정성 라세믹 암로디핀 아디핀산 염 무수물(비교 실시예 2) 모두 60℃의 가속시험에서 함량 변화가 거의 없었다. 따라서, 본 발명의 결정성 S-(-)-암로디핀 아디핀산 염 무수물은 S-(-)-암로디핀 베실레이트 염 2.5 수화물과 동등한 정도로 온도에 의한 열 안정성이 우수함을 알 수 있다.
2. 수용액 상태에서의 열 안정성
수용액 상태에서 열 안정성을 알아보기 위하여, 상기 실시예 1에서 제조한　결정성 S-(-)-암로디핀 아디핀산 염 무수물, 비교 실시예 1에서 제조한 S-(-)-암로디핀 베실레이트 2.5 수화물, 및 비교 실시예 2에서 제조한 결정성 라세믹 암로디핀 아디핀산 염 무수물을 각각 증류수에 녹인 후, 25℃에서 차광하여 4주 동안 보관하여 함량 변화를 관찰하였다. 이때 상기 고체 상태에서의 열 안정성 시험에 사용한 HPLC 분석조건과 동일한 방법으로 함량 변화를 관찰하였다.
차광 수용액에서의 안정성 시험 결과, 본 발명의 결정성 S-(-)-암로디핀 아디핀산 염 무수물(실시예 1), S-(-)-암로디핀 베실레이트 2.5 수화물(비교 실시예 1) 및 결정성 라세믹 암로디핀 아디핀산 염 무수물(비교 실시예 2) 모두 분해산물이 없었으며, 함량의 변화도 관찰할 수 없었다.
실험예 4 : 광 안정성 시험
상기 실시예 1에서 제조한　결정성 S-(-)-암로디핀 아디핀산 염 무수물, 비교 실시예 1에서 제조한 S-(-)-암로디핀 베실레이트 2.5 수화물, 및 비교 실시예 2에서 제조한 결정성 라세믹 암로디핀 아디핀산 염 무수물을 25℃에서, ICH 가이드라인에 적합한 광 안정성 챔버(photostability chamber)에서 광원에 노출시킨 채로 4주간 보관하였다. 광 안정성 측정을 위해 함량(HPLC) 변화를 측정하였으며, HPLC 분석조건은 열 안정성 관찰 조건과 동일하게 하였다.
결과는 표 4에 나타내었다.
초기 25℃, 4주 보관
함량(HPLC) 함량(HPLC)
실시예 1 99.5% 93.9%
비교 실시예 1 99.2% 79.6%
비교 실시예 2 99.5% 99.1%
표 4에 나타난 바와 같이, 본 발명의 결정성 S-(-)-암로디핀 아디핀산 염 무수물(실시예 1) 및 결정성 라세믹 암로디핀 아디핀산 염 무수물(비교 실시예 2)은 광원에 노출된 백색의 초기 시료와 함량 변화가 거의 없었다. 반면, S-(-)-암로디핀 베실레이트 2.5 수화물(비교 실시예 1)은 광원에 노출된 표면이 초기 백색에서 황색으로 변하였으며 함량도 99.2%에서 79.6%로 감소하였다.
따라서, 본 발명에 따른 결정성 S-(-)-암로디핀 아디핀산 염 무수물은 광 안정성이 매우 우수함을 알 수 있다. 고혈압 치료제는 장기 복용 제품이므로, 광 안정성이 매우 중요하다.
본 발명에 따른 결정성 S-(-)-암로디핀 아디핀산 염 무수물은 비흡습성, 용해도, 열 안정성 및 광 안정성 등 물리·화학적 성질이 우수하고, 제제 가공성이 우수하며, 장기간 보관 안정성이 우수하다.

Claims (8)

  1. 9.6˚, 11.0˚, 13.54˚, 14.52˚, 14.58˚, 15.30˚, 17.48˚, 17.92˚, 17.98˚, 18.02˚, 19.34˚, 21.14˚, 22.14˚, 23.20˚, 24.26˚, 25.32˚, 26.60˚, 27.14˚, 27.26˚, 28.26˚, 28.62˚, 30.62˚, 31.96˚, 32.02˚, 33.06˚, 35.36˚, 35.98˚, 36.04˚, 37.42˚, 44.68˚의 회절각도에서 회절 X-선 피크를 가지며, 융점이 134~136℃인 하기 화학식 1로 표시되는 결정성 S-(-)-암로디핀 아디핀산 염 무수물.
    <화학식 1>
    Figure 112007082714766-pat00003
  2. 삭제
  3. 불활성 용매 중에서 S-(-)-암로디핀과 아디핀산을 반응시켜 하기 화학식 1의 결정성 S-(-)-암로디핀 아디핀산 염 무수물을 얻는 것을 특징으로 하는 청구항 1의 결정성 S-(-)-암로디핀 아디핀산 염 무수물의 제조방법.
    <화학식 1>
    Figure 112006079583495-pat00004
  4. 청구항 3에 있어서, 상기 불활성 용매는 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 헥산 및 이소프로필 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 결정성 S-(-)-암로디핀 아디핀산 염 무수물의 제조방법.
  5. 청구항 4에 있어서, 상기 불활성 용매는 에탄올과 이소프로판올의 혼합 용매인 것을 특징으로 하는 결정성 S-(-)-암로디핀 아디핀산 염 무수물의 제조방법.
  6. 청구항 3에 있어서, 상기 아디핀산은 S-(-)-암로디핀 1 당량에 대하여 1~2 당량 사용하는 것을 특징으로 하는 결정성 S-(-)-암로디핀 아디핀산 염 무수물의 제조방법.
  7. 청구항 1의 결정성 S-(-)-암로디핀 아디핀산 염 무수물을 포함하는 고혈압, 협심증 또는 울혈성 심장마비의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  8. 청구항 7에 있어서, 상기 조성물은 정제, 캡슐, 과립, 환약 또는 주사제로 제형화되는 것을 특징으로 하는 고혈압, 협심증 또는 울혈성 심장마비의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
KR1020060106185A 2006-10-31 2006-10-31 결정성 ｓ-(-)-암로디핀 아디핀산 염 무수물 및 이의 제조방법 KR100830003B1 (ko)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020060106185A KR100830003B1 (ko) 2006-10-31 2006-10-31 결정성 ｓ-(-)-암로디핀 아디핀산 염 무수물 및 이의 제조방법
EP07833643A EP2077994A4 (en) 2006-10-31 2007-10-26 CRYSTALLINE WATER-FREE S - (-) - AMLODIPINADIPINIC ACID SALT AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
JP2009534500A JP5235890B2 (ja) 2006-10-31 2007-10-26 結晶性ｓ−（−）−アムロジピンアジピン酸塩無水物およびその製造方法
US12/447,530 US8362263B2 (en) 2006-10-31 2007-10-26 Crystalline S-(−)-amlodipine adipic acid salt anhydrous and preparation method thereof
CN2007800396469A CN101528696B (zh) 2006-10-31 2007-10-26 晶态s-(-)-氨氯地平无水己二酸盐及其制备方法
PCT/KR2007/005335 WO2008054096A1 (en) 2006-10-31 2007-10-26 Crystalline s-(-)-amlodipine adipic acid salt anhydrous and preparation method thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020060106185A KR100830003B1 (ko) 2006-10-31 2006-10-31 결정성 ｓ-(-)-암로디핀 아디핀산 염 무수물 및 이의 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20080038795A KR20080038795A (ko) 2008-05-07
KR100830003B1 true KR100830003B1 (ko) 2008-05-15

Family

ID=39344416

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020060106185A KR100830003B1 (ko) 2006-10-31 2006-10-31 결정성 ｓ-(-)-암로디핀 아디핀산 염 무수물 및 이의 제조방법

Country Status (6)

Country Link
US (1) US8362263B2 (ko)
EP (1) EP2077994A4 (ko)
JP (1) JP5235890B2 (ko)
KR (1) KR100830003B1 (ko)
CN (1) CN101528696B (ko)
WO (1) WO2008054096A1 (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1397912B1 (it) * 2010-01-28 2013-02-04 Chemi Spa Nuovo polimorfo dell'estere 6-dietilamminometil-2-naftilico dell'acido 4-idrossicarbamoil-fenil-carbammico cloridrato.
WO2020010285A1 (en) 2018-07-03 2020-01-09 Excipio Energy, Inc. Integrated offshore renewable energy floating platform

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1343663A (zh) 2000-09-15 2002-04-10 付俊昌 氨氯地平系列盐及其制备方法和用途
WO2002079157A1 (en) * 2001-03-29 2002-10-10 Schering Corporation Aryl oxime-piperazines useful as ccr5 antagonists
WO2003043989A1 (en) * 2001-11-22 2003-05-30 Xitian Zhang Hydrophilic (s)-amlodipine salts or their hydrates and pharmaceutical compositions
WO2004026834A1 (en) * 2002-09-19 2004-04-01 Cj Corporation Crystalline organic acid salt of amlodipine

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK161312C (da) 1982-03-11 1991-12-09 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
US6057344A (en) * 1991-11-26 2000-05-02 Sepracor, Inc. Methods for treating hypertension, and angina using optically pure (-) amlodipine
GB9317773D0 (en) * 1993-08-26 1993-10-13 Pfizer Ltd Therapeutic compound
GB9405833D0 (en) * 1994-03-24 1994-05-11 Pfizer Ltd Separation of the enantiomers of amlodipine
KR100452491B1 (ko) 2001-03-29 2004-10-12 한미약품 주식회사 신규한 결정형 암로디핀 캠실레이트 염 및 그의 제조방법
KR100515294B1 (ko) 2002-09-11 2005-09-15 한림제약(주) 에스-(-)-암로디핀 니코티네이트 결정성 2수화물
WO2004024690A1 (en) * 2002-09-11 2004-03-25 Hanlim Pharmaceutical Co., Ltd. S-(-)-amlodipine nicotinate and process for the preparation thereof
KR100596369B1 (ko) 2002-09-19 2006-07-03 씨제이 주식회사 결정형의 암로디핀 유기산염
KR100841409B1 (ko) * 2003-12-16 2008-06-25 에스케이케미칼주식회사 암로디핀 겐티세이트 염과 이의 제조방법
US20060035940A1 (en) * 2004-03-16 2006-02-16 Sepracor Inc. (S)-Amlodipine malate
KR100843400B1 (ko) * 2006-11-14 2008-07-04 씨제이제일제당 (주) 결정성 ｓ-(-)-암로디핀 말레익산 염 무수물 및 이의제조방법
KR100843401B1 (ko) * 2006-12-04 2008-07-04 씨제이제일제당 (주) 결정성 ｓ-(-)-암로디핀 캠실레이트 무수물 및 이의제조방법
KR100840069B1 (ko) * 2007-01-23 2008-06-20 씨제이제일제당 (주) 결정성 ｓ-(-)-암로디핀 오로테이트 무수물 및 이의제조방법

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1343663A (zh) 2000-09-15 2002-04-10 付俊昌 氨氯地平系列盐及其制备方法和用途
WO2002079157A1 (en) * 2001-03-29 2002-10-10 Schering Corporation Aryl oxime-piperazines useful as ccr5 antagonists
WO2003043989A1 (en) * 2001-11-22 2003-05-30 Xitian Zhang Hydrophilic (s)-amlodipine salts or their hydrates and pharmaceutical compositions
WO2004026834A1 (en) * 2002-09-19 2004-04-01 Cj Corporation Crystalline organic acid salt of amlodipine

Also Published As

Publication number Publication date
JP2010508264A (ja) 2010-03-18
US20100069642A1 (en) 2010-03-18
KR20080038795A (ko) 2008-05-07
EP2077994A4 (en) 2010-12-15
CN101528696A (zh) 2009-09-09
EP2077994A1 (en) 2009-07-15
JP5235890B2 (ja) 2013-07-10
WO2008054096A1 (en) 2008-05-08
CN101528696B (zh) 2012-05-16
US8362263B2 (en) 2013-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100843400B1 (ko) 결정성 ｓ-(-)-암로디핀 말레익산 염 무수물 및 이의제조방법
JP4188088B2 (ja) 新規なアムロジピンカンファースルホン酸塩及びその製造方法
KR100843401B1 (ko) 결정성 ｓ-(-)-암로디핀 캠실레이트 무수물 및 이의제조방법
JP4287752B2 (ja) アムロジピンニコチネート及びその製造方法
KR20060080818A (ko) 시부트라민의 술폰산염
KR100830003B1 (ko) 결정성 ｓ-(-)-암로디핀 아디핀산 염 무수물 및 이의 제조방법
KR100840069B1 (ko) 결정성 ｓ-(-)-암로디핀 오로테이트 무수물 및 이의제조방법
JP4319491B2 (ja) アムロジピンの有機酸塩
CA2433190C (en) Amlodipine hemimaleate
JP4740875B2 (ja) アムロジピンのゲンチシン酸塩及びその製造方法
EP1400512A1 (en) Crystalline organic acid salt of amlodipine
CA2768290C (en) R-7-(3-aminomethyl-4-methoxyimino-3-methyl-pyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-[1,8]naphthyridine-3-carboxylic acid and l-aspartic acid salt, process for thepreparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same for antimicrobial
KR100879972B1 (ko) 결정형의 암로디핀 유기산염
KR20040011753A (ko) 암로디핀의 유기산염
KR100462304B1 (ko) 암로디핀의 유기산염
KR20040011751A (ko) 암로디핀의 유기산염
KR100496436B1 (ko) 암로디핀의 유기산염
KR20100106145A (ko) Ｓ-(-)-암로디핀 아디핀산염 및 미결정셀룰로오스를 함유하는 약학 조성물 및 제형
EP0424901A1 (en) Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions
AU2001100436A4 (en) Amlodipine hemimaleate
AU2001100435A4 (en) Amlodipine fumarate
KR100539587B1 (ko) 1,4-디하이드로피리딘 계열 항고혈압제 및 그 제조 방법
SI21066A2 (sl) Amlodipin fumarat
KR20060088444A (ko) 암로디핀의 유기산염
CZ12615U1 (cs) Směsná sůl amlodipinfumarátu, farmaceutický prostředek, a použití

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
N231 Notification of change of applicant
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130315

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140228

Year of fee payment: 7

LAPS Lapse due to unpaid annual fee