KR100539587B1 - 1,4-디하이드로피리딘 계열 항고혈압제 및 그 제조 방법 - Google Patents

1,4-디하이드로피리딘 계열 항고혈압제 및 그 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR100539587B1
KR100539587B1 KR10-2003-0059297A KR20030059297A KR100539587B1 KR 100539587 B1 KR100539587 B1 KR 100539587B1 KR 20030059297 A KR20030059297 A KR 20030059297A KR 100539587 B1 KR100539587 B1 KR 100539587B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
represented
following
diuretic
amlodipine
Prior art date
Application number
KR10-2003-0059297A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20050021174A (ko
Inventor
손기남
Original Assignee
주식회사 녹십자
(주)파인켐
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 녹십자, (주)파인켐 filed Critical 주식회사 녹십자
Priority to KR10-2003-0059297A priority Critical patent/KR100539587B1/ko
Publication of KR20050021174A publication Critical patent/KR20050021174A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100539587B1 publication Critical patent/KR100539587B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/402—1-aryl substituted, e.g. piretanide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 1,4-디하이드로피리딘 계열 항고혈압제 및 그 제조 방법에 관한 것으로, 상기 1,4-디하이드로피리딘계 항고혈압제는 하기 화학식 2로 표시되는 암로디핀 및 이뇨제(X)를 유기용매에 녹인 후 비극성용매를 첨가하여 제조되며 이 신규화합물은 항고혈압력을 상승시키는 효능을 지니고 있다.
[화학식 1]
상기 식에서, X는 카르복실기를 가지는 이뇨제이다.
[화학식 2]

Description

1,4-디하이드로피리딘 계열 항고혈압제 및 그 제조 방법{1,4-DIHIDROPIRIDINE TYPE ANT-HYPERTENSIVE DRUG AND METHOD FOR PREPARING THEREOF}
본 발명은 신규한 1,4-디하이드로피리딘 계열 항고혈압제 및 그 제조 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 이뇨제를 산부가염으로 하여 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 1,4-디하이드로피리딘계 항고혈압제 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기식에서,
X는 카르복실기를 가지는 이뇨제이다.
하기 화학식 2로 표시되는 암로디핀은 대표적인 1,4-디하이드로피리딘 유도체로서, 그 일반명은 3-에틸-5-메틸-2-(2-아미노에톡시-메틸)-4-(2-클로로페닐)-6-메틸-1,4-디하이드로-3,5-피리딘 디카르복실레이트이다.
[화학식 2]
암로디핀은 인체 내에서 장기간 작용하는 칼슘 채널 차단제 (calcium-channel blocker)로서 협심증, 고혈압 및 울혈성 심장마비와 같은 심장 혈관계 질환의 치료에 유용한 물질이다.
유럽 특허원 공개공보 제89167호는 암로디핀의 약제학적으로 허용가능한 염의 상이한 형태를 다양하게 기술하고 있다. 특히, 약제학적으로 허용가능한 산부가염은 약제학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 비독성 산부가염을 형성하는 산으로부터 형성된 것으로서, 예를 들어 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염 또는 산인산염, 아세테이트, 말레이트, 푸마레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트 및 글루코네이트 염이 기술되어 있으며 이들 염중에서 말레이트가 가장 바람직한 것으로 기재되어 있다.
지금까지 디하이드로피리딘계열의 항고혈압제는 많은 화합물이 알려져 있고 시판되고 있다. 대표적으로 대한민국 특허공고 제1987-0000809호(미국 특허 제4,572,909호)에는 암로디핀과 그 염이 소개되고 있고 그 염으로는 베실레이트 염, 염산 염, 인산 염, 아세트산 염, 말레인산 염 및 푸마르산 염 등의 단순 염들을 소개하고 있다.
약학적인 용도로 사용되는 경우 암로디핀은 유리 염기형태 (free form)인 것이 유용하나 무정형으로써 화합물의 안정성이 떨어지는 단점이 있기 때문에 약제학적으로 허용가능한 산과의 염형태로 가장 적합하게 투여된다.
대한민국 특허공고 제1995-0006710호에는 이러한 목적에 부합되기 위해서는 약제학적으로 허용가능한 염이 (1) 우수한 용해도; (2) 우수한 안전성; (3) 비흡습성; (4) 정제 제형으로서의 가공성과 같은 네 가지 물리화학적 기준을 충족시켜야 한다고 기술하고 있다.
따라서 상기 전술한 산부가염들 다수는 무정형 형태를 보이기 때문에 순수하게 제조하기 어려워 약제학적 제품용으로 부적당하거나 약제학적 제조에서 이를 대규모로 제조하기가 용이하지 않을 뿐 아니라 상기한 기준의 일부분은 만족시키더라도 4가지 기준을 모두 만족시키는 산부가염은 아직까지 개발되지 않고 있는 실정이다. 일 예로, 가장 바람직한 약제학적 형태로 제시되고 있는 말레이트 조차도 용해도는 매우 높으나 수주일 후에 용액 내에서 분해되는 문제점이 있는 것으로 밝혀졌다. 그만큼 암로디핀은 상기한 모든 물리화학적 기준을 충족시키면서 약제학적으로 허용가능한 산과의 염 형태로 제조하기가 용이하지 않은 단점이 있다.
이러한 문제점을 극복하기 위하여, 대한민국 특허공고 제1995-0007228호에는 높은 용해도를 가지면서도 우수한 안정성을 나타내는 산부가염으로 벤젠 설포네이트 염 (이하 '베실레이트 염 (besylate)'이라 약칭함)이 제시되어 있다. 상기 암로디핀 베실레이트 염은 공지된 암로디핀의 염에 비해 다수의 장점을 지니는 것으로 밝혀졌으며, 암로디핀의 약제학적 제형의 제조를 특히 적절하게 만드는 우수한 제형 특성의 독특한 조합을 갖는 것으로 알려져 왔다. 그러나, 상기 암로디핀 베실레이트 염은 암로디핀의 제조과정에서 약제학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 비독성 산부가염을 형성하는 산이 아닌 독성이 있는 화합물인 벤젠 설폰산을 사용하기 때문에 그 안정성에 문제가 제기되어 왔다.
이러한 문제점을 해결하기 위하여 대한민국 공개공보 제2002-0076561호는 암로디핀 캠실레이트 염 및 그 제조 방법에 대하여 개시하고 있다.
암로디핀 캠실레이트는 산부가염으로 캠포 설폰산 (champhor sulfonic acid)을 사용하는 바, 비록 캠포 설폰산 (champhor sulfonic acid)이 벤젠 설폰산 (benzene sulfonic acid)보다 낮지만 여전히 그 독성 안정성에 있어서 문제가 제기되고 있다.
본 발명은 상술한 바와 같은 제반 문제점을 해결하여 약제학적으로 허용가능하면서도 안정성있고, 무독한 산부가염을 생물학적 활성에서도 우수한 항고혈압제 및 이의 제조 방법을 제공하는 데 그 목적이 있다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 항고혈압제는 암로디핀의 아민기에 카르복실기를 갖는 이뇨제가 염의 형태로 존재하고, 상기 항고혈압제는 암로디핀과 이뇨제를 유기용매에 녹인 후, 비극성용매를 첨가하여 반응시킴으로서 이루어진다.
본 발명의 신규한 1,4-디하이드로피리딘 계열 항고혈압제는 종래의 암로디핀의 단순염에 의한 1,4-디하이드로피리딘 계열 염들에 비해 우수한 생물학적 활성을 가지게 된다.
이하 본 발명의 1,4-디하이드로피리딘 계열 항고혈압제 및 그 제조 방법을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1의 구조는 갖는 신규한 1,4-디하이드로피리딘 계열 항고혈압제를 제공한다.
[화학식 1]
상기 식에서,
X는 카르복실기를 가지는 이뇨제이다.
상기 이뇨제(X)는 카르복실기를 가지며, 바람직하게는 하기 화학식 3로 표시되는 부메타나이드(Bumetanide), 하기 화학식 4로 표시되는 푸로세마이드(Furocemide), 하기 화학식 5로 표시되는 피레타나이드(Piretanide), 하기 화학식 6으로 표시되는 에타그리닉 산(Ethacrynic acid), 하기 화학식 7로 표시되는 인다그리논(Indacrinone), 하기 화학식 8로 표시되는 트리플로신(Triflocin) 중에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 한다.
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
[화학식 8]
본 발명의 이뇨제의 카르복실기는 암로디핀의 2번 위치의 아민기와 결합, 염생성을 하여 약학적으로 안정화된 염이 된다. 또한, 본 발명의 항고혈압제가 인체내서 해리되면서 종래 암로디핀 베실레이트 염의 벤젠술폰산과 같은 독성을 갖지 아니하며, 이뇨제가 인체 내의 수분을 체외로 배출시킴으로써 항고혈압에 대한 보조의 역할을 하게 되어 생리활성 면에서도 뛰어난 효과가 있다.
또한, 본 발명은 상기 화합물 2로 표시되는 암로디핀과 이뇨제(X)를 유기용매에 녹인 후, 비극성용매를 첨가하여 상기 화학식 1의 항고혈압제를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 일반적인 제조 방법을 나타내면 다음과 반응식 1과 같다.
[반응식 1]
상기식에서,
X는 카르복실기를 가진 이뇨제이다.
상기 이뇨제(X)는 카르복실기를 가지며, 바람직하게는 하기 화학식 3으로 표시되는 부메타나이드(Bumetanide), 하기 화학식 4로 표시되는 푸로세마이드(Furocemide), 하기 화학식 5로 표시되는 피레타나이드(Piretanide), 하기 화학식 6으로 표시되는 에타그리닉 산(Ethacrynic acid), 하기 화학식 7로 표시되는 인다그리논(Indacrinone), 하기 화학식 8로 표시되는 트리플로신(Triflocin) 중에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 한다.
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
[화학식 8]
본 발명에서는 결정화를 효율적으로 촉진하기 위하여 상기 이뇨제는 암로디핀에 대해 0.1 내지 5.0 당량 사용되는 것이 바람직하고, 0.8 내지 1.5 당량 사용되는 것이 더욱 바람직하고, 암로디핀 1 당량인 것이 가장 바람직하다.
상기 유기용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 아세토니트릴로 구성된 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
상기 비극성용매는 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난, 데칸 등의 C5-C10의 알칸 또는 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소 또는 디에틸에테르, 이소프로필에테르 등의 끓는점이 높은 에테르 중에서 선택되는 것이 바람직하다. 비극성용매를 투여하면 염침전이 일어나게 된다. 또한, 본 발명은 비극성용매를 사용하지 않고, 유기용매를 휘발시키고, 염을 농축하여 제조될 수 있다.
본 발명의 신규 항고혈압제는 하기의 실시예에서 더욱 상세히 설명하지만 본 발명이 다음의 실시예로 한정하는 것은 아니다.
[실시예 1] 암로디핀 푸로세마이드 염의 제조
실온에서 암로디핀 4.09g을 메탄올 25ml에 용해시키고, 여기에 푸로세마이드(furosemide) 3.31g을 가하여 맑은 용액으로 하였다. 여기에 이소프로필에테르 100ml를 가하여 생성된 침전을 여과 및 건조하여 암로디핀 푸로세마이드 염 7.08g을 얻었다 (수득율 : 95.7%)
[실시예 2] 암로디핀 부메타나이드 염의 제조
실온에서 암로디핀 4.09g을 메탄올 25ml에 용해시키고, 여기에 부메타나이드 3.64g을 가하여 맑은 용액으로 하였다. 여기에 이소프로필에테르 100ml를 가하여 생성된 침전을 여과 및 건조하여 암로디핀 부메타나이드 염 7.23g을 얻었다(수득율 : 93.5%)
[실시예 3] 암로디핀 피레타나이드 염의 제조
실온에서 암로디핀 4.09g을 메탄올 25ml에 용해시키고, 여기에 피레타나이드 3.62g을 가하여 맑은 용액으로 하였다. 여기에 이소프로필에테르 100ml를 가하여 생성된 침전을 여과 및 건조하여 암로디핀 피레타나이드 염 7.27g을 얻었다(수득율 : 94.3%)
[실험예 1] 생물학적 활성도 측정
실시예 1 내지 3의 신규 화합물 및 비교제인 암로디핀 베실레이트 염을 가지고 50% 반응을 감소시키는 데 요구되는 몰랄 농도 (IC50 수치)(inhibitory concentration 50)를 하기 표 1에 나타내었다.
IC50 수치는 대한민국 특허공고 제1987-0000809호에 개시된 방법을 이용하여 측정한다.
세포내로 칼슘의 이동을 저해하는 화합물의 능력은 시험관내에서 칼슘이온 농도의 증가에 대한 분리된 심장조직의 반응 감소로부터 그 효능을 알 수 있는 데, 본 시험은 쥐의 대동맥을 나선형으로 자른 조각을 한쪽은 고정시키고 다른 한쪽은 힘 변환기(force transducer)에 부착함으로써 수행한다. 조직을 45mmM 농도의 칼륨이온을 함유하고 칼슘은 함유하지 않는 생리식염수 용액의 욕에 담근다. 염화칼슘을 피펫으로 욕에 가하여 최종 칼슘이온 농도를 2mmM로 한다. 수득되는 조직의 경축에 의해 야기된 장력(tension)의 변화를 관찰할 수 있다. 욕의 용액을 새로운 식염수 용액으로 바꾸고 45분 후에 식염수 용액중에 존재하는 시험중인 특정 화합물로 시험을 반복한다. 반응을 50%로 감소시키는 데 필요한 화합물와 농도를 기록한다.
[표 1] 본 발명의 신규 항고혈압제 및 비교제의 IC50 수치
실시예 실시예 1 실시예 2 실시예 3 비교제
IC50수치 1.3×10-10M 3.2×10-9M 1.3×10-10M 3.2×10-9M
표 1의 IC50 수치에서 알 수 있듯이 실시예 1(암로디핀 부메타나이드 염) 및 실시예 3(암로디핀 피레타나이드 염)의 신규한 1,4-디하이드로피리딘계열 항고혈압제는 비교제인 암로디핀 베실레이트 염보다 현저히 높은 생물학적 활성을 나타내며, 또한 실시예 2(암로디핀 푸로세마이드 염)의 화합물은 비교제와 동등한 활성을 보이고 있어 본 발명의 신규 화합물은 혈압을 낮추는 효능을 지니고 있음을 알 수 있다.
본 발명의 카르복실기를 가진 이뇨제를 포함하는 신규한 1,4-디하이드로피리딘계열 항고혈압제는 종래 디하이드로피리딘계열 항고혈압제의 단순 염보다 더 높은 생물학적 활성을 나타내며, 디하이드로피리딘계 항고혈압제에 카르복실기를 가진 이뇨제를 반응시켜 얻은 본 발명의 신규 화합물은 우수한 항고혈압적 효과를 가진다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 1의 구조를 갖는 1,4-디하이드로피리딘 계열 항고혈압제.
    [화학식 1]
    상기 식에서,
    X는 카르복실기를 가지는 이뇨제로서, 상기 이뇨제(X)는 하기 화학식 3로 표시되는 부메타나이드, 하기 화학식 4로 표시되는 푸로세마이드, 하기 화학식 5로 표시되는 피레타나이드, 하기 화학식 6으로 표시되는 에타그리닉 산, 하기 화학식 7로 표시되는 인다그리논 또는 하기 화학식 8로 표시되는 트리플로신이다.
    [화학식 3]
    [화학식 4]
    [화학식 5]
    [화학식 6]
    [화학식 7]
    [화학식 8]
  2. 삭제
  3. 하기 화학식 2로 표시되는 암로디핀과 이뇨제(X)를 유기용매에 녹인 후, 비극성용매를 첨가하여 상기 청구항 1의 항고혈압제를 제조하는 방법.
    [화학식 2]
    상기 이뇨제(X)는 하기 화학식 3로 표시되는 부메타나이드, 하기 화학식 4로 표시되는 푸로세마이드, 하기 화학식 5로 표시되는 피레타나이드, 하기 화학식 6으로 표시되는 에타그리닉 산, 하기 화학식 7로 표시되는 인다그리논 또는 하기 화학식 8로 표시되는 트리플로신이다.
    [화학식 3]
    [화학식 4]
    [화학식 5]
    [화학식 6]
    [화학식 7]
    [화학식 8]
  4. 제3항에 있어서, 상기 이뇨제(X)는 하기 화학식 3로 표시되는 부메타나이드, 하기 화학식 4로 표시되는 푸로세마이드, 하기 화학식 5로 표시되는 피레타나이드 하기 화학식 6으로 표시되는 에타그리닉 산, 하기 화학식 7로 표시되는 인다그리논, 하기 화학식 8로 표시되는 트리플로신 중에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 1,4-디하이드로피리딘 계열 항고혈압제 제조 방법.
    [화학식 3]
    [화학식 4]
    [화학식 5]
    [화학식 6]
    [화학식 7]
    [화학식 8]
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 이뇨제가 암로디핀에 대해 0.1 내지 5.0 당량 사용되는 것을 특징으로 하는 1,4-디하이드로피리딘 계열 항고혈압제 제조 방법.
  6. 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 유기용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 아세토니트릴로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 1,4-디하이드로피리딘 계열 항고혈압제 제조 방법.
  7. 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 비극성용매는 C5-C10을 가진 알칸, 방향족 탄화수소, 에테르, 디에틸에테르, 이소프로필에테르 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 1,4-디하이드로피리딘 계열 항고혈압제 제조 방법.
KR10-2003-0059297A 2003-08-26 2003-08-26 1,4-디하이드로피리딘 계열 항고혈압제 및 그 제조 방법 KR100539587B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2003-0059297A KR100539587B1 (ko) 2003-08-26 2003-08-26 1,4-디하이드로피리딘 계열 항고혈압제 및 그 제조 방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2003-0059297A KR100539587B1 (ko) 2003-08-26 2003-08-26 1,4-디하이드로피리딘 계열 항고혈압제 및 그 제조 방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20050021174A KR20050021174A (ko) 2005-03-07
KR100539587B1 true KR100539587B1 (ko) 2005-12-28

Family

ID=37229697

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2003-0059297A KR100539587B1 (ko) 2003-08-26 2003-08-26 1,4-디하이드로피리딘 계열 항고혈압제 및 그 제조 방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR100539587B1 (ko)

Also Published As

Publication number Publication date
KR20050021174A (ko) 2005-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4188088B2 (ja) 新規なアムロジピンカンファースルホン酸塩及びその製造方法
US7579475B2 (en) S-(-)-amlodipine nicotinate and process for the preparation thereof
AU2002243069A1 (en) Novel amlodipine camsylate and method for preparing thereof
EP0296316B1 (de) 1,4-Dihydropyridin-Enantiomere
KR101235116B1 (ko) 광학활성 암로디핀 겐티세이트 염의 제조방법
WO2008060093A1 (en) Crystalline s-(-)-amlodipine maleic acid salt anhydride and preparation method thereof
CH647519A5 (de) Bluthochdruck senkende amine.
KR100539587B1 (ko) 1,4-디하이드로피리딘 계열 항고혈압제 및 그 제조 방법
KR100841409B1 (ko) 암로디핀 겐티세이트 염과 이의 제조방법
WO2008069469A1 (en) Crystalline s-(-)-amlodipine camsylate anhydride and preparation method thereof
JP5235890B2 (ja) 結晶性ｓ−（−）−アムロジピンアジピン酸塩無水物およびその製造方法
KR100840069B1 (ko) 결정성 ｓ-(-)-암로디핀 오로테이트 무수물 및 이의제조방법
KR100742134B1 (ko) 결정성Ｓ-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-ｃ]피리딘-5(4Ｈ)-일)아세테이트·캄실레이트를 포함하는약학적 조성물
KR20050041282A (ko) 암로디핀 니코티네이트 염과 이의 제조방법
WO2005042485A1 (en) Acid added salts of amlodipine
KR20050041284A (ko) 암로디핀 말로네이트 염과 이의 제조방법
KR20050041279A (ko) 암로디핀 피도레이트 염과 이의 제조방법
KR20050041285A (ko) 암로디핀 글루타레이트 염과 이의 제조방법
KR20050041281A (ko) 암로디핀 히퓨레이트 염과 이의 제조방법
KR20050060393A (ko) 암로디핀 시클로헥산 디카르복실산 염과 이의 제조방법
KR20050041283A (ko) 암로디핀 메타자일렌 설폰산 염과 이의 제조방법
KR20050041287A (ko) 암로디핀 말레이트 염과 이의 제조방법
DD254194A5 (de) Verfahren zur herstellung einer dihydropyridin-verbindung
KR20050041286A (ko) 암로디핀 이세치오네이트 염과 이의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20121011

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130910

Year of fee payment: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140911

Year of fee payment: 10

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20151020

Year of fee payment: 11

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20161010

Year of fee payment: 12

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20171011

Year of fee payment: 13

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20181011

Year of fee payment: 14