KR100742134B1 - 결정성Ｓ-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-ｃ]피리딘-5(4Ｈ)-일)아세테이트·캄실레이트를 포함하는약학적 조성물 - Google Patents

결정성Ｓ-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-ｃ]피리딘-5(4Ｈ)-일)아세테이트·캄실레이트를 포함하는약학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR100742134B1
KR100742134B1 KR1020060011703A KR20060011703A KR100742134B1 KR 100742134 B1 KR100742134 B1 KR 100742134B1 KR 1020060011703 A KR1020060011703 A KR 1020060011703A KR 20060011703 A KR20060011703 A KR 20060011703A KR 100742134 B1 KR100742134 B1 KR 100742134B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
acetate
chlorophenyl
methyl
dihydrothieno
pyridin
Prior art date
Application number
KR1020060011703A
Other languages
English (en)
Inventor
이병석
신상훈
이기한
박종식
Original Assignee
경동제약 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 경동제약 주식회사 filed Critical 경동제약 주식회사
Priority to KR1020060011703A priority Critical patent/KR100742134B1/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100742134B1 publication Critical patent/KR100742134B1/ko

Links

Images

Classifications

    • H—ELECTRICITY
    • H05—ELECTRIC TECHNIQUES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • H05B—ELECTRIC HEATING; ELECTRIC LIGHT SOURCES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; CIRCUIT ARRANGEMENTS FOR ELECTRIC LIGHT SOURCES, IN GENERAL
    • H05B3/00—Ohmic-resistance heating
    • H05B3/20—Heating elements having extended surface area substantially in a two-dimensional plane, e.g. plate-heater
    • H05B3/34—Heating elements having extended surface area substantially in a two-dimensional plane, e.g. plate-heater flexible, e.g. heating nets or webs
    • H05B3/342—Heating elements having extended surface area substantially in a two-dimensional plane, e.g. plate-heater flexible, e.g. heating nets or webs heaters used in textiles
    • H05B3/347—Heating elements having extended surface area substantially in a two-dimensional plane, e.g. plate-heater flexible, e.g. heating nets or webs heaters used in textiles woven fabrics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A47—FURNITURE; DOMESTIC ARTICLES OR APPLIANCES; COFFEE MILLS; SPICE MILLS; SUCTION CLEANERS IN GENERAL
    • A47C—CHAIRS; SOFAS; BEDS
    • A47C21/00—Attachments for beds, e.g. sheet holders, bed-cover holders; Ventilating, cooling or heating means in connection with bedsteads or mattresses
    • A47C21/04—Devices for ventilating, cooling or heating
    • A47C21/048—Devices for ventilating, cooling or heating for heating
    • H—ELECTRICITY
    • H05—ELECTRIC TECHNIQUES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • H05B—ELECTRIC HEATING; ELECTRIC LIGHT SOURCES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; CIRCUIT ARRANGEMENTS FOR ELECTRIC LIGHT SOURCES, IN GENERAL
    • H05B3/00—Ohmic-resistance heating
    • H05B3/10—Heating elements characterised by the composition or nature of the materials or by the arrangement of the conductor
    • H05B3/12—Heating elements characterised by the composition or nature of the materials or by the arrangement of the conductor characterised by the composition or nature of the conductive material
    • H05B3/14—Heating elements characterised by the composition or nature of the materials or by the arrangement of the conductor characterised by the composition or nature of the conductive material the material being non-metallic
    • H05B3/145—Carbon only, e.g. carbon black, graphite
    • H—ELECTRICITY
    • H05—ELECTRIC TECHNIQUES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • H05B—ELECTRIC HEATING; ELECTRIC LIGHT SOURCES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; CIRCUIT ARRANGEMENTS FOR ELECTRIC LIGHT SOURCES, IN GENERAL
    • H05B2203/00—Aspects relating to Ohmic resistive heating covered by group H05B3/00
    • H05B2203/014—Heaters using resistive wires or cables not provided for in H05B3/54
    • H05B2203/015—Heater wherein the heating element is interwoven with the textile

Landscapes

  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Textile Engineering (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식(I)의 결정성 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트(S-(+)-Methyl-2-(2-Chlorophenyl)-2-(6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridin-5(4H)-yl)acetateㆍcamsylate)를 포함하는, 혈소판과 관련된 혈관질환의 예방 및 항 혈전제로서 유용한 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 결정성 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트는 기존의 산부가염인 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ황산염에 비하여 광학적으로 순수하고, 열에 안정하며 비흡습성이어서 약학조성물의 활성 성분으로서 매우 유용하게 사용될 수 있다.
(화학식 I)
Figure 112006009025387-pat00001

Description

결정성 Ｓ-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-ｃ]피리딘-5(4Ｈ)-일)아세테이트·캄실레이트를 포함하는 약학적 조성물{Pharmaceutical composition comprising crystalline Ｓ-(+)-Methyl-2-(2-Chlorophenyl)-2-(6,7-dihydrothieno[3,2-ｃ]pyridin-5(4Ｈ)-yl)acetate·camsylate}
도 1은 본 발명에 따른 결정성 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트의 X-선 회절분광 스펙트럼(X-ray Diffraction Spectrum)을 나타낸 것이다.
도 2는 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ황산염의 X-선 회절분광 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명에 따른 결정성 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트의 시차주사 열량 기록도(Differential Scanning Calorimeter Thermogram)를 나타낸 것이다.
도 4는 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ황산염의 시차주사 열량 기록도를 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명에 따른 결정성 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트의 열무게 분석도(Thermogravimetric Analyzer)를 나타낸 것이다.
도 6은 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ황산염의 열무게 분석도를 나타낸 것이다.
도 7은 본 발명에 따른 결정성 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트의 적외선 분광 스펙트럼(Infrared Spectrum)을 나타낸 것이다.
도 8은 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ황산염의 적외선 분광 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 9는 본 발명에 따른 결정성 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트의 핵자기 공명분광 스펙트럼(Nuclear Magnetic Resonance Spectrum)을 나타낸 것이다.
도 10은 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ황산염의 핵자기 공명분광 스펙트럼을 나타낸 것이다.
본 발명은 혈소판과 관련된 혈관질환의 예방 및 항 혈전제로서 유용한 치료작용을 가지는 결정성 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트의 약학적 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 안정성, 비흡습성 등의 물리ㆍ화학적 성질 및 광학적 순도가 기존의 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테 이트ㆍ산부가염인 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ황산염에 비하여 우수하므로 약제학적인 염의 안정성이 뛰어나 생체이용율의 향상 및 개선이 기대되는 하기 화학식(I)의 결정성 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure 112006009025387-pat00002
상기 화학식(I)과 관련된 종래 기술은 예를 들어 대한민국 특허공고 제 10-0198503호 및 유럽특허 제 281,459호에 개시되어 있다.
이들을 상세히 설명하면, 혈소판과 관련된 혈관질환의 예방 및 항 혈전제로서 유용한 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트의 약학적 허용가능한 산부가염인 하기 화학식(II)의 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ황산염에 관하여 개시하고 있고, 부적절한 광학적 순도 및 정제가 어려워서 약학적으로 사용이 불가능한 오일상의 하기 화학식(III)의 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ염기로부터 황산을 사용하여 안정한 결정성 산부가염임 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ황산염을 얻을 수 있으며, 현재 플라빅스 (PLAVIX)라는 상품명으로 시판중에 있다.
[화학식 II]
Figure 112006009025387-pat00003
[화학식 III]
Figure 112006009025387-pat00004
상기의 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ황산염을 제조함으로서, 약제학적으로 사용가능한 결정형태로서 혈소판과 관련된 혈관질환의 예방 및 항 혈전제로 이용이 가능하나, 통상 의약품의 활성성분으로 이용되려면 기본적으로 1) 비 흡습성, 2) 물리ㆍ화학적 안정성, 3) 광 안정성 등의 일반적 필요조건을 갖추어야 하고, 또한 ‘높은 광학적 순도 및 활성성분의 균일화’라는 특정조건도 유지하여야 한다. 즉, 활성성분의 물에 대한 흡수성이 강하면 흡수된 수분에 의한 결정 성상의 변화, 광분해 및 화학적 분해를 유발시킬 수 있고, 광학적 순도가 낮을 경우 활성성분에 대한 치료효능이 떨어질 수 있으며, 다른 형태의 활성성분이 있을 경우 그 제형화에 문제점이 있다. 현재 혈소판과 관련된 혈관질환의 예방 및 항 혈전제로 시판되고 있는 플라빅스에 함유된 활성성분인 상기 화학식(II)의 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드 로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ황산염의 경우, 수분 및 열에 의한 안정성 시험과 광안정성 시험시[참조: 실험예 3., 실험예 4. 및 J. Pharm. Biomed. Anal., 34, 341 (2004)] 활성성분의 변화(수분에 의한 가수분해 산물인 하기 화학식(IV)로의 변화) 및 외관의 색상변화가 일어났고, 약학적 효능이 매우 낮은 하기 화학식(V)의 증가로 인한 광학적 순도의 감소가 발생하였다. 이는 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ황산염을 활성성분으로 이용한 의악품을 사용시 많은 보관상 문제점이 있는 증거이다. 또한 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ황산염은 물리ㆍ화학적 성질이 서로 다른 결정다형이 존재[참조: 대한민국 특허공개 제10-2004-0066917호]하기 때문에 제조 방법에 따라서 두개 이상의 결정형이 서로 다른 비율로 혼합되어 생성될 수 있다. 이는 약학적 조성물로 사용하는 활성성분의 균일성을 유지해야 한다는 점에서 유리하지 못하다.
[화학식 IV]
Figure 112006009025387-pat00005
[화학식 V]
Figure 112006009025387-pat00006
이에 본 발명자들은 혈소판과 관련된 혈관질환의 예방 및 항 혈전제로서 유용한 치료작용을 가지는 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트의 약학적 허용 가능한 활성성분인 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ산부가염 중 흡습성이 전혀 없고 물리ㆍ화학적 안정성을 충분히 갖추고 있으면서 동시에 매우 높은 광학적 순도 및 단일 결정형을 가지는 결정성 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트를 발견함으로서 선행 공지 기술상의 문제점을 해결하였고 아울러 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 혈소판과 관련된 혈관질환의 예방 및 항 혈전제로서 유용한 치료작용을 가지는 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트의 약학적 허용 가능한 활성성분인 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ산부가염 중 흡습성이 전혀 없고 물리ㆍ화학적 안정성을 충분히 갖추고 있으면서 동시에 매우 높은 광학적 순도 및 단일 결정형을 가지는 결정성 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트, 그 제조방법 및 이의 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라, 본 발명은 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ산부가염 중 흡습성이 전혀 없고 물리 ㆍ화학적 안정성을 충분히 갖추고 있으면서 동시에 매우 높은 광학적 순도 및 단일 결정형을 가지는 하기 화학식(I)의 결정성 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트, 그 제조방법 및 이의 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
(화학식 I)
Figure 112006009025387-pat00007
본 발명의 제조방법에 따르면, 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 혈소판과 관련된 혈관질환의 예방 및 항 혈전제로서 유용한 치료작용을 가지는 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ산부가염의 신규염으로서 하기 화학식(I)의 결정성 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트는 하기 화학식(III)의 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ염기와 화학식(VI)의 (1R)-(-)-캄퍼술폰산으로부터 고수율로 순수하게 제조된다.
[반응식 1]
Figure 112006009025387-pat00008
또한 화학식(I)의 화합물에 대한 X-선 회절 분석에서 I/Io≥200인 경우의 2θ의 피크값이 8.1±0.2, 8.6±0.2, 9.6±0.2, 11.0±0.2, 12.2±0.2, 16.3±0.2, 16.9±0.2, 18.5±0.2, 19.0±0.2, 20.5±0.2, 22.1±0.2, 22.6±0.2, 23.8±0.2, 24.2±0.2, 26.1±0.2, 27.2±0.2, 28.6±0.2, 29.9±0.2, 34.8±0.2, 36.8±0.2, 38.9±0.2, 45.7±0.2인 것을 특징으로 한다.
상기 화학식(I)로 표시되는 본 발명의 제조방법을 각 과정별로 세분화하면,
1) 화학식(III)의 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ염기를 극성 또는 비극성 유기용매에 용해시키는 단계;
2) 화학식(VI)의 (1R)-(-)-캄퍼술폰산을 극성 또는 비극성 유기용매에 용해시키거나, 직접 상기 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ염기 반응액에 첨가하여 혼합물을 제조하는 단계; 및
3) 상기 혼합물을 교반하여 얻은 고체를 여과, 세척 및 건조하여 결정성 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트를 얻는 단계로 구성된다.
즉, 본 발명에 따른 결정성 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트는 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ염기 함유 용액 내에 (1R)-(-)-캄퍼술폰산을 첨가하여 제조하며, 각 제조 단계별로 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
제 1단계 제조과정에서는 상기 화학식(III)의 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ염기를 극성 또는 비극성 유기용매를 사용하여 용해시킨다. 이때 사용되는 극성 또는 비극성 유기용매는 화학식 (III)의 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ염기 1g중량에 대하여 2 내지 20ml, 바람직하게는 5 내지 15ml의 비율로 사용할 수 있다.
제 2단계에서는 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ염기 함유 반응액에 상기 화학식(VI)의 (1R)-(-)-캄퍼술폰산을 첨가하는 과정으로서, 화학식(VI)의 (1R)-(-)-캄퍼술폰산의 양은 화학식(III)의 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ염기 1 몰당량에 대하여 0.5 내지 2 몰당량, 바람직하게는 0.8 내지 1.2 몰당량의 비율로 사용할 수 있다.
상기 제 1단계 및 제 2단계에서 사용되는 극성 유기용매로서 바람직한 것은 아세트산 에틸, 아세톤, 아세토니트릴 및 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올 등의 탄소수 1~4의 저급 알콜성 용매 중에서 선택되는 임의의 용매, 또는 이들의 임의의 혼합물을 들 수 있으며, 비극성 유기용매로서 바람직한 것은 에틸에테르, 이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 벤젠, 1,4-디옥산, 클로로포름, 디클로로메탄 중에서 선택되는 임의의 용매, 또는 이들의 임의의 혼합물을 들 수 있다.
제 3단계는 화합물(I)의 결정성 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로 티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트를 형성하는 단계로서 약 0℃ 내지 200℃, 바람직하게는 약 20℃ 내지 120℃의 온도범위에서, 약 1시간 내지 30시간, 바람직하게는 약 10시간 내지 20시간 동안 수행한다.
상기의 반응조건에 의하여 제조된 화학식(I)의 결정성 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트는 종래의 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ산부가염으로서 이용되던 화학식(II)의 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ황산염과 비교하여 흡습성[참조: 실험예 2.]이 전혀 없고 물리ㆍ화학적 안정성[참조: 실험예 3. 및 4.]을 충분히 갖추고 있으면서 동시에 매우 높은 광학적 순도[참조: 실험예 5.] 및 단일 결정형[참조: 실험예 6.]으로서 이를 함유하는 약학적 조성물로부터 혈소판과 관련된 혈관질환의 예방 및 항 혈전제로서 유용한 치료작용을 가진다.
본 발명에서는 화학식 (I)의 결정성 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트를 활성 성분으로 포함하고, 약제학적으로 사용되는 통상적인 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제 등의 첨가물을 함유하는, 혈소판과 관련된 혈관질환의 예방 및 항 혈전제로서 유용한 치료작용으로서, 이와 관련된 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약학조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 결정성 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트를 활성성분으로 포함하는 약학 조성물에 있어서, 바람직한 투여 형태는 정제 또는 캡슐제를 사용한 경구 투여이다. 이때 첨가제로 사용되는 적당한 예로는 1) 유당, 전분, 백당, 만니톨, 소르비톨, 포도당, 미세결정셀룰로오스, 일산일수소칼슘 등의 부형제, 2) 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 및 다른 셀룰로오스 유도체, 전분, 젤라틴, 포비돈, 아라비아 고무 등의 결합제, 3) 크로스포비돈, 전분글리콘산 나트륨, 크로스카멜로스 나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 등의 붕해제, 4) 스테아린산과 이의 약제학적으로 허용되는 알카리금속염이나 아민염, 이산화규소, 규산염류, 탈크, 고상 폴리에틸렌 글리콜, 경화 피마자유 등의 활택제를 들 수 있다.
본 발명의 정제 및 캡슐제 중에 함유되는 결정성 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트의 양은 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ염기를 기준으로 5~200mg 정도가 적당하다. S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트의 양을 기준으로 하면 8.61~344.4㎎ 정도가 적당하다. 예를 들어, 본 발명에 따른 약학 조성물의 제조시 총중량 248mg 중 활성 성분으로서 화학식 (I)의 결정성 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트 130mg, 만니톨 59mg, 미세결정셀룰로오스 40mg, 히드록시프로필 셀룰로오스 4mg, 고상 폴리에틸렌 글리콜 10mg, 경화 피마자유 3mg, 마그네슘 스테아레이트 1mg, 이산화규소 1mg을 포함하도록 제조할 수 있다. 그러나, 상기의 예는 단지 하나의 예시일 뿐, 이에 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
다음의 실시예 및 실험예는 본 발명을 설명하는 것이지 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
(실시예)
비교예 1 : S-(+)- 메틸 -2-(2- 클로로페닐 )-2-(6,7- 디히드로티에노[3,2-c]피리딘 -5(4H)-일)아세테이트ㆍ황산염의 제조
322.0g(1.0mole)의 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ염기를 1.3L의 아세톤에 용해시키고 100.0g(1.0mole)의 황산을 서서히 가하였다. 상온에서 15~20시간 동안 교반하고 생성된 결정을 여과 및 세척한 후 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ황산염 315.0g(75%)을 얻었다.
융점 : 192~194℃ (Dec.)
IR : νmax(cm1; ATR) : 3748, 3674, 3649, 2361, 1749, 1651, 1521, 1171, 1064
실시예 1 : 결정성 S-(+)- 메틸 -2-(2- 클로로페닐 )-2-(6,7- 디히드로티에노[3,2-c]피리딘 -5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트의 제조
322.0g(1.0mole)의 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ염기를 2.0L의 아세톤에 용해시키고 232.0g(1.0mole)의 (1R)-(-)-캄퍼술폰산을 서서히 가하였다. 상온에서 10~15시간 동안 교반하여 결정이 생성된 후 반응혼합물을 약 500ml로 농축하였다. 상온에서 다시 5시간 동안 교반하고, 결정을 여과 및 세척한 후 결정성 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트 454.0g(82%)을 얻었다.
융점 : 167~169℃ (Dec.)
IR : νmax(cm1; ATR) : 2361, 1754, 1303, 1224, 1187, 1157, 1029, 752, 700
실시예 2 : 결정성 S-(+)- 메틸 -2-(2- 클로로페닐 )-2-(6,7- 디히드로티에노[3,2-c]피리딘 -5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트의 제조
322.0g(1.0mole)의 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ염기를 1.6L의 아세톤에 용해시키고 232.0g(1.0mole)의 (1R)-(-)-캄퍼술폰산을 서서히 가하였다. 상온에서 10~15시간 동안 교반한 후, 1.6L의 에틸에테르를 가한 다음, 다시 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과 및 세척한 후 결정성 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트 443.0g(80%)을 얻었다.
여기서 스펙트럼 데이터는 실시예 1과 동일하였다.
실시예 3 : 결정성 S-(+)- 메틸 -2-(2- 클로로페닐 )-2-(6,7- 디히드로티에노[3,2-c]피리딘 -5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트의 제조
322.0g(1.0mole)의 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ염기를 2.2L의 톨루엔에 용해시키고 232.0g(1.0mole)의 (1R)-(-)-캄퍼술폰산을 서서히 가하였다. 상온에서 20시간 동안 교반하고 생성된 결정을 여과 및 세척한 후 결정성 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트 493.0g (87%)을 얻었다.
여기서 스펙트럼 데이터는 실시예 1과 동일하였다.
실시예 4 : 결정성 S-(+)- 메틸 -2-(2- 클로로페닐 )-2-(6,7- 디히드로티에노[3,2-c]피리딘 -5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트의 제조
322.0g(1.0mole)의 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ염기를 1.2L의 톨루엔에 용해시켰다. 1.0L의 톨루엔에 희석시킨 232.0g(1.0mole)의 (1R)-(-)-캄퍼술폰산을 서서히 가하였다. 상온에서 20시간 동안 교반하고 생성된 결정을 여과 및 세척한 후 결정성 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트 491.0g(86%)을 얻었다.
여기서 스펙트럼 데이터는 실시예 1과 동일하였다.
제형예 1 : 결정성 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노 [3,2-c]피리딘 -5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트를 포함하는 캡슐제의 제조
다음 표 1에 나타낸 조성 성분과 조성비로 혼합하여 결정성 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트를 포함하는 캡슐제를 제조하였다.
[표 1]
Figure 112006009025387-pat00009
캡슐제는 상기 각 성분들을 혼합하고, 분말, 과립 등을 만드는 통상의 제조방법에 따라 젤라틴 캡슐에 충진하여 제조하였다.
제형예 2 : 결정성 S-(+)- 메틸 -2-(2- 클로로페닐 )-2-(6,7- 디히드로티에노[3,2-c]피리딘 -5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트를 포함하는 정제의 제조
다음 표 2에 나타낸 조성 성분과 조성비로 혼합하여 결정성 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트를 포함하는 정제를 제조하였다.
[표 2]
Figure 112006009025387-pat00010
정제는 상기 각 성분들을 혼합하고, 분말, 과립 등을 만드는 통상의 제조방법에 따라 타정하여 제조하였다.
실험예 1 : 결정성 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노 [3,2-c]피리딘 -5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트의 구조적 정성 확인 시험
결정성 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트의 구조적 정성 확인은 X-선 회절분광 스펙트럼, 시차주사 열량 기록도, 열무게 분석도, 핵자기 공명분광 스펙트럼 및 적외선 분광 스펙트럼으로부터 공지의 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ황산염과 비교ㆍ분석하였다. 상기 실시예 1 내지 4에서 제조된 결정성 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트는 비교예 1에서 제조한 공지의 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ황산염과는 상이한 결정형태를 갖는 것을 확인할 수 있다.(참고 : 도 1 내지 10) 다음의 표 3은 결정성 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트의 X-선 회절분광 스펙트럼으로 분석시 특징적인 피크(Peak)를 나타내었다.
[표 3]
Figure 112006009025387-pat00011
실험예 2 : 결정성 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노 [3,2-c]피리딘 -5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트의 비흡습성 시험
실시예 1 내지 4에서 제조된 결정성 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트를 비교예 1에서 제조한 공지의 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ황산염과 함께 비흡습성 실험하여 그 결과를 다음의 표 4에 비교하였다.
[표 4]
Figure 112006009025387-pat00012
상기 표 4에 나타낸 결과와 같이 상대습도 75%의 다습한 조건에서 신규한 결정성 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트는 화합물 자체가 무수물임에도 불구하고 공지의 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ황산염과는 달리 흡습성이 전혀 없는 비흡습성의 산부가염이다.
실험예 3 : 결정성 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트의 수분 및 열에 의한 안정성 시험
실시예 1 내지 4에서 제조된 결정성 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트를 비교예 1에서 제조한 공지의 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ황산염과 함께 수분 및 열에 의한 안정성을 실험하여 그 결과를 다음의 표 5 내지 표 7에 각각 비교하였다.
[표 5]
Figure 112006009025387-pat00013
상기 표 5에 나타낸 결과와 같이 신규한 결정성 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트는 노출시간이 경과하더라도 활성성분의 변화가 전혀 없으며, 외관의 관능검사에서도 색상 변화가 거의 없으나 공지의 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ황산염의 경우 노출시간이 경과됨에 따라 활성성분이 소량씩 줄어들고, 노출시간 2개월 후부터 외관의 관능검사시 서서히 색상변화가 일어났다.
[표 6]
Figure 112006009025387-pat00014
상기 표 6에 나타낸 결과와 같이 신규한 결정성 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트는 노출시간이 경과하더라도 약학적 효능이 전혀 없는, 가수분해 산물인 화학식 (IV)의 화합물이 거의 생성되지 않지만, 공지의 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ황산염의 경우 노출시간이 경과됨에 따라 화학식 (IV)의 화합물이 과량 생성되었다.
[표 7]
Figure 112006009025387-pat00015
상기 표 7에 나타낸 결과와 같이 신규한 결정성 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트는 노출시간이 경과하더라도 약학적 효능이 거의 없는, 좌선성 이성물질인 화학식 (V)의 화합물이 거의 생성되지 않지만, 공지의 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ황산염의 경우 노출시간이 경과됨에 따라 화학식 (IV)의 화합물이 과량 생성 되었다.
그러므로 상기 [표 5 내지 7]에 나타낸 결과와 같이 신규한 결정성 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트는 공지의 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ황산염보다 수분 및 열에 대한 안정성을 충분히 갖추고 있으면서 동시에 매우 높은 광학적 순도를 유지하는 안정한 물질이다.
실험예 4 : 결정성 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2- c]피리딘 -5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트의 광 안정성 시험
실시예 1 내지 4에서 제조된 결정성 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트를 비교예 1에서 제조한 공지의 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ황산염과 함께 광 안정성을 실험하여 그 결과를 다음의 표 8에 비교하였다.
[표 8]
Figure 112006009025387-pat00016
상기 표 8에 나타낸 결과와 같이 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ산부가염을 온도 40℃, 직사일광(7,000 Lux) 아래에서 7일동안 노출시킨 후 그 외관 변화 및 초기 활성성분 값에 대한 잔사율을 분석한 결과, 신규한 결정성 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트는 활성성분의 변화가 전혀 없으며, 외관의 관능검사에서도 색상변화가 거의 없으나 공지의 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ황산염의 경우 소량의 활성성분의 변화 및 색상변화를 관찰하였다. 그러므로 신규한 결정성 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘- 5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트는 공지의 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ황산염보다 우수한 광안정성을 나타냄을 확인하였다.
실험예 5 : 결정성 S-(+)- 메틸 -2-(2- 클로로페닐 )-2-(6,7- 디히드로티에노 [3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트 제조시 광학적 순도 증가 확인 시험
실시예 1 내지 4의 방법으로 제조된 결정성 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트를 비교예 1의 방법으로 제조한 공지의 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ황산염과 함께 광학적 순도 확인 실험하여 그 결과를 다음의 표 9에 비교하였다.
[표 9]
Figure 112006009025387-pat00017
상기 표 9에 나타낸 결과와 같이, 공지의 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ황산염을 제조시 사용한 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ염기(97.0% ee)에 비하여 거의 향상됨이 없는 광학적 순도를 가지나, 신규한 결정성 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘- 5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트를 제조하는 과정은 매우 높은 광학적 순도를 가지는 화합물을 얻을 수 있음을 알 수 있었다. 이는 약학적으로 요구되는 광학적 순도에 도달하기 위하여 다수의 정제과정이 필요한 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ황산염의 제조방법에 비하여 결정성 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트의 경우 정제과정을 수행하지 않고 바로 약학적으로 허용가능한 수준의 광학적 순도를 확보할 수 있다.
실험예 6 : 결정성 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트의 결정다형 존재 확인 시험
실시예 1 내지 4의 방법으로 제조된 결정성 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트 및 비교예 1의 방법으로 제조된 공지의 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ황산염을 다수의 유기용매를 사용하여 재결정화 방법으로 결정다형 존재 확인 실험하여 그 결과를 다음의 표 10에 비교하였다.
[표 10]
Figure 112006009025387-pat00018
상기 표 10에 나타낸 결과와 같이, 공지의 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ황산염의 경우 방법 A 및 B의 재결정화 방법에 따라서 서로 다른 융점, DSC, TGA 및 X-Ray의 결과를 가지는 두가지형태의 화합물이 존재하였으나, 신규한 결정성 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트의 경우 방법 A 및 B의 다른 재결정화 방법, 다양한 유기용매를 사용하더라도 동일한 융점, DSC, TGA 및 X-Ray의 결과를 가지는 한가지 화합물만 존재한다. 이는 결정성 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트를 활성성분으로 사용할 경우, 공지의 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ황산염의 경우보다 그 제형화에 있어서 매우 유리하다는 증거이다.
실험예 7 : 결정성 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트의 혈소판 응집 억제 효과 확인 시험
실시예 1 내지 4의 방법으로 제조된 결정성 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트 및 비교예 1의 방법으로 제조된 공지의 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ황산염을 사용하여 혈소판 응집 억제효과를 비교ㆍ확인하였다. 이미 확인된 공지의 시험방법(참조 : Umemura K., Ishihara H. & Nakashima M., Thrombosis Research 80: 209-216, 1995 및 O. Takahashi, Food & Chemical Toxicology 38: 203-218, 2000)을 이용하여 생체외(ex-vivo)에서 아데 노신 디포스페이트(ADP), 콜라겐(collagen) 및 트롬빈(thrombin)에 의해 유발되는 혈소판 응집을 상기의 산부가염들로부터 억제하는 능력을 측정하였고, 이 혈소판 응집 억제실험을 쥐의 혈액을 이용하여 수행하였다.
성장중인 웅성 Sprague Dawley 랫트(체중 270±25 g, 개체수: 각 5마리; 입수처 : 찰스 리버 저팬(Charles River Japan), 중앙실험동물(주))를 대조군ㆍ시험군으로 나누어, 체중 1 kg당 10.0mg의 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트(S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트로 황산수소염으로서 13.05mg/kg, 결정성 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트로서 17.22mg/kg)을 0.9% NaCl 수용액에 녹여 체중 1 kg당 10㎖의 부피로 경구 투여한 후 2시간 뒤에 혈액을 채취하였다. 대조군으로는 0.9% NaCl 수용액만을 투여하였다.
마취 하에 복부 대동맥으로부터 3.2% 시트르산나트륨 용액이 함유된 주사기로 혈액을 채취한 후 1,000rpm에서 10분간 원심분리하여 혈소판이 풍부한 혈장(platelet-rich plasma, PRP)을 따로 분리하였다. 잔존하는 혈액을 다시 5,000rpm에서 10분간 원심분리하여 침전 혈소판을 얻었고, 침전 혈소판을 세정 완충용액(Tris-buffer: pH 7.4)으로 세척하여 시험용 세정 혈소판 용액 (washed platelet, 약 4×108 cells/mL)을 조제하였다.
혈소판 응집을 유발하기 위하여, 상기에서 준비된 시험용 PRP에 아데노신-디포스페이트 (ADP)의 최종농도가 5 μM이 되도록 ADP 표준용액을 가하였고, 시험용 혈소판 용액에는 콜라겐 표준용액(최종농도 4 μg/㎖) 및 트롬빈 표준용액(최종농도 0.2 U/㎖)을 가하여 혈소판 응집을 유발하였다. 상기 시료들을 37℃, 1,000 rpm으로 교반하면서 응집측정기(aggregometer; Chrono-log Platelet Aggregometer)로 혈소판 응집이 유발된 정도를 측정하였다. 약물을 투여하지 않은 경우와 약물을 투여한 경우에 혈소판 응집 및 억제효과는 하기 수학식에 의해 계산하였고, 그 결과를 다음의 표 11에 나타내었다.
[수학식 1]
Figure 112006009025387-pat00019
[표 11]
Figure 112006009025387-pat00020
실험예 8 : 결정성 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트의 출혈시간에 대한 효과 확인 시험
실시예 1 내지 4의 방법으로 제조된 결정성 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트 및 비교예 1의 방법으로 제조된 공지의 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ황산염을 사용하여 출혈시간 (bleeding time)에 미치는 영향을 쥐를 대상으로 확인된 공지의 시험방법(참조 : Dejana E & Villa S, Thromb. Haemostas. 48: 108-111, 1982)에 따라 조사하였다. 출혈시간은 전체적인 지혈과정의 정도를 측정할 수 있는 기준방법 중 하나로 생각되며, 이에 이 실험을 진행하였다.
성장중인 웅성 Sprague Dawley 랫트(체중 270±25 g, 개체수: 각 5마리; 입수처 : 찰스 리버 저팬(Charles River Japan), 중앙실험동물(주))을 대조군ㆍ시험군으로 나누어, 출혈시간 측정 2시간 전에 체중 1 kg당 5.0mg의 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트(S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ황산수소염으로서 6.52mg/kg, 결정성 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트로서 8.61mg/kg)의 용량으로 경구 투여하였다. 이때, 약물은 0.9% NaCl 수용액에 녹여 체중 1 kg당 10㎖의 부피로 경구 투여하였다. 대조군에는 0.9% NaCl 수용액만 투여하였다.
마취시키지 않은 쥐를 홀더에 고정한 후, 꼬리 끝에서 약 2 cm의 위치에 바늘로 깊이 1 mm 정도의 상처를 낸 후, 매 10초마다 여지로 측정하여 처음으로 혈액이 나오지 않는 시간을 측정하여 그 결과를 다음의 표 12에 나타냈다.
[표 12]
Figure 112006009025387-pat00021
상기 실험예 7의 표 11과 실험예 8의 표 12에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 결정성 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트는 기존의 산부가염인 공지의 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ황산수소염보다 아데노신-디포스페이트, 콜라겐 및 트롬빈에 의해서 유발된 혈소판 응집을 효과적으로 억제하였으며, 전체적인 지혈과정의 정도인 출혈 시간도 길어졌음을 알 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 결정성 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7- 디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트는 혈소판과 관련된 질환을 치료 및 예방하는 데에 유용하게 이용할 수 있다.
혈소판과 관련된 혈관질환의 예방 및 항 혈전제로서 유용한 치료작용을 가지는 본 발명에 따른 결정성 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트의 약학적 조성물은 기존의 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ산부가염인 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ황산염의 약학적 조성물에 비하여 안정성, 비흡습성 등의 물리ㆍ화학적 성질 및 광학적 순도가 우수하므로 약제학적인 염의 안정성이 뛰어나 생체이용율의 향상 및 개선이 기대된다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식(I)의 결정성 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트를 포함하는, 혈소판과 관련된 혈관질환의 예방 및 항 혈전제로서 유용한 치료용 약학적 조성물.
    (화학식 I)
    Figure 112006009025387-pat00022
  2. 제1항에 있어서, 결정성 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트가 X-선 회절 분석에서 I/Io≥200인 경우의 2θ의 피크값이 8.1±0.2, 8.6±0.2, 9.6±0.2, 11.0±0.2, 12.2±0.2, 16.3±0.2, 16.9±0.2, 18.5±0.2, 19.0±0.2, 20.5±0.2, 22.1±0.2, 22.6±0.2, 23.8±0.2, 24.2±0.2, 26.1±0.2, 27.2±0.2, 28.6±0.2, 29.9±0.2, 34.8±0.2, 36.8±0.2, 38.9±0.2, 45.7±0.2인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 부형제, 결합제, 붕해제 또는 활택제의 첨가물을 추가로 포함하는 약학적 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 8.61~344.4㎎의 결정성 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트를 포함하는 약학적 조성물.
  5. 하기 화학식(I)로 표시되는 결정성 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트.
    (화학식 I)
    Figure 112006009025387-pat00023
  6. 제5항에 있어서, 상기 화학식(I)로 표시되는 화합물이 X-선 회절 분석에서 I/Io≥200인 경우의 2θ의 피크값이 8.1±0.2, 8.6±0.2, 9.6±0.2, 11.0±0.2, 12.2±0.2, 16.3±0.2, 16.9±0.2, 18.5±0.2, 19.0±0.2, 20.5±0.2, 22.1±0.2, 22.6±0.2, 23.8±0.2, 24.2±0.2, 26.1±0.2, 27.2±0.2, 28.6±0.2, 29.9±0.2, 34.8±0.2, 36.8±0.2, 38.9±0.2, 45.7±0.2인 결정성 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트.
  7. 하기 화학식(III)의 화합물을 극성 또는 비극성 유기용매중에서 화학식(VI) 의 화합물과 반응시킴으로서 화학식(I)의 결정성 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ캄실레이트를 제조하는 방법.
    (화학식 III)
    Figure 112006009025387-pat00024
    (화학식 VI)
    Figure 112006009025387-pat00025
    (화학식 I)
    Figure 112006009025387-pat00026
  8. 제7항에 있어서, 화학식(III)의 S-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트ㆍ염기 1 몰당량에 대하여 화학식(VI)의 (1R)-(-)-캄퍼술폰산 0.5 내지 2 몰당량을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제7항에 있어서, 상기한 극성 유기용매가 아세트산 에틸, 아세톤, 아세토니트릴 및, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 및 t-부탄올의 탄소수 1~4의 저급 알콜성 용매로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 용매인 제조방법.
  10. 제7항에 있어서, 상기한 비극성 유기용매가 에틸에테르, 이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 벤젠, 1,4-디옥산, 클로로포름 및, 디클로로메탄으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 용매인 제조방법.
  11. 제7항에 있어서, 상기한 반응이 0℃ 내지 200℃에서 수행되는 제조방법.
KR1020060011703A 2006-02-07 2006-02-07 결정성Ｓ-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-ｃ]피리딘-5(4Ｈ)-일)아세테이트·캄실레이트를 포함하는약학적 조성물 KR100742134B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020060011703A KR100742134B1 (ko) 2006-02-07 2006-02-07 결정성Ｓ-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-ｃ]피리딘-5(4Ｈ)-일)아세테이트·캄실레이트를 포함하는약학적 조성물

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020060011703A KR100742134B1 (ko) 2006-02-07 2006-02-07 결정성Ｓ-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-ｃ]피리딘-5(4Ｈ)-일)아세테이트·캄실레이트를 포함하는약학적 조성물

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR100742134B1 true KR100742134B1 (ko) 2007-07-24

Family

ID=38499398

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020060011703A KR100742134B1 (ko) 2006-02-07 2006-02-07 결정성Ｓ-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-ｃ]피리딘-5(4Ｈ)-일)아세테이트·캄실레이트를 포함하는약학적 조성물

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR100742134B1 (ko)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR840005448A (ko) * 1982-07-13 1984-11-12 미쉘 드 아스 티에노〔3, 2-c〕 피리딘 유도체의 제조방법
KR20040079987A (ko) * 2002-02-06 2004-09-16 에지스 지오기스제르기아르 알티. 클로피도그렐 히드로클로라이드의 다형체 및 이의 항혈전화합물로서의 용도

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR840005448A (ko) * 1982-07-13 1984-11-12 미쉘 드 아스 티에노〔3, 2-c〕 피리딘 유도체의 제조방법
KR20040079987A (ko) * 2002-02-06 2004-09-16 에지스 지오기스제르기아르 알티. 클로피도그렐 히드로클로라이드의 다형체 및 이의 항혈전화합물로서의 용도

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2112155B1 (en) Hydrogensulfate salt of 2-acetoxy-5-(a-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine and its preparation
JP5268902B2 (ja) ピロロピリミジノン誘導体の塩およびその製造方法
KR20080003599A (ko) 피롤로피리미디논 유도체의 겐티세이트 염 및 이의제조방법
KR20020076561A (ko) 신규한 암로디핀 캠실레이트 염 및 그의 제조방법
AU2002243069A1 (en) Novel amlodipine camsylate and method for preparing thereof
CA2562532C (en) Crystalline clopidogrel naphthalenesulfonate or hydrate thereof, method for preparing same and pharmaceutical composition containing same
JP2008526835A (ja) シブトラミンのスルホン酸塩
EP2524921A1 (en) Novel Crystalline Salts of Asenapine
KR20080090661A (ko) 결정형의 베포타스틴 금속염 수화물, 이의 제조방법 및이를 포함하는 약학 조성물
KR20080055356A (ko) 보관안정성이 우수한 클로피도그렐 함유 포접 복합체
US9556196B2 (en) Anti-platelet compound addition salt
KR100742134B1 (ko) 결정성Ｓ-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-ｃ]피리딘-5(4Ｈ)-일)아세테이트·캄실레이트를 포함하는약학적 조성물
KR100563455B1 (ko) 결정성 클로피도그렐 나프탈렌술폰산염 또는 이의 수화물,이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물
KR20070023185A (ko) Ｓ-(＋)-클로피도그렐 헤미나파디실레이트 염 및 그의제조방법
KR20190090729A (ko) 토파시티닙의 신규 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물
KR101086899B1 (ko) 암로디핀-로자탄 다이술폰산염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
KR101307712B1 (ko) 결정형의 베포타스틴 금속염 수화물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물
KR100791687B1 (ko) 결정성 클로피도그렐 설포살리실산 염을 포함하는 제제
KR20070094230A (ko) 클로피도그렐 캄파술폰산염 또는 이의 결정다형을 함유하는약학 조성물
SK342010A3 (sk) New addition salts of sitagliptin and preparations containing them
KR20050041282A (ko) 암로디핀 니코티네이트 염과 이의 제조방법
SK288146B6 (sk) Addition salts of galantamine, method for their preparation and preparations containing them
SI21067A2 (sl) Amlodipin hemimaleat
KR20050041279A (ko) 암로디핀 피도레이트 염과 이의 제조방법
KR20050041281A (ko) 암로디핀 히퓨레이트 염과 이의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
G170 Publication of correction
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20101224

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20111228

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150106

Year of fee payment: 11