KR20070023185A

KR20070023185A - Ｓ-(＋)-클로피도그렐 헤미나파디실레이트 염 및 그의제조방법

Info

Publication number: KR20070023185A
Application number: KR1020050077490A
Authority: KR
Inventors: 김재선; 김남호; 이진영; 이남규; 오준교; 신지영; 신동철; 윤원노; 오용호; 금도승; 엄기안
Original assignee: 에스케이케미칼주식회사
Priority date: 2005-08-23
Filing date: 2005-08-23
Publication date: 2007-02-28

Abstract

본 발명은 S-(+)-클로피도그렐 헤미나파디실레이트 염 및 그의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 S-(+)-클로피도그렐과 나프탈렌-1,5-디술폰산을 반응시켜 제조된 결정성 염으로 약물 제조에 적합하도록 충분한 안정성이 확보된 다음 화학식 1로 표시되는 S-(+)-클로피도그렐 헤미나파디실레이트 및 그 제조방법에 관한 것이다.

S-(+)-클로피도그렐, 클로피도그렐 헤미나파디실레이트 염, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 결정성 염

Description

Ｓ-(＋)-클로피도그렐 헤미나파디실레이트 염 및 그의 제조방법{Ｓ-(＋)-CLOPIDOGREL HEMINAPADISILATE AND A METHOD OF ITS PREPARATION}

[화학식 1]

S-(+)-클로피도그렐(Clopidogrel)은 아데노신 디포스페이트가 그 수용체에 결합하는 것을 억제하므로 혈소판 응집 억제제로 유용하여 뇌졸중 또는 심근 경색과 같은 혈전색전증을 예방하는데 사용될 수 있다. S-(+)-클로피도그렐 (Clopidogrel)의 화학명은 메틸(+)-(S)-??-(o-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트이며, 그 구조식은 다음 화학식 2로 표시될 수 있다.

최근 연구에 의하면 S-(+)-클로피도그렐(Clopidogrel)은 아스피린보다 더 적은 용량에서도 혈소판 응집을 차단하는 효과가 크며, 위장관에 미치는 영향도 감소되어 매우 효율적인 혈소판 응집 억제제임이 보고되고 있다. S-(+)-클로피도그렐(Clopidogrel)은 현재 플라빅스(Plavix)라는 상표명으로 판매되고 있으며, 이 정제는 약 98 ㎎의 S-(+)-클로피도그렐 황산수소 염을 포함하며, 활성성분인 S-(+)-클로피도그렐 염기가 75 ㎎ 함유되어 있다.

유럽공개특허 제281459호에는 (S)-(+)-클로피도그렐의 무기염, 보다 구체적인 무기염으로 (S)-(+)-클로피도그렐 황산수소 염의 사용을 제안하고 있다. 활성성분인 클로피도그렐 염기는 오일성 액체이기 때문에, 간편한 제형을 제조하기 위해서는 이를 약제학적으로 허용 가능한 염으로 전환해야 한다. 이 특허에서는 황산수소 염과 함께 S-(+)-클로피도그렐 제형제조에 적합한 염으로서 타우로콜산 염, 염화수소 염 및 염화브롬산 염을 언급하고 있다. 이 특허는 또한 S-(+)-클로피도그렐의 유기산 염을 개시하고 있지만, 이들 유기산 염은 비결정질 및/또는 흡습성일 뿐만 아니라 정제가 어려운 것으로 기술되어 있다.

국제공개특허 WO2004/072084호 및 WO2004/072085호에서는 유럽공개특허 제281459호에서 제형제조에 적합하지 않다고 언급된 유기산염 중 술폰산염, 특히 벤조술폰산 염에 있어서 소정의 조건하에서 제약 제제의 제조에 적합하다고 제안하고 있다. 또한, 결정질의 S-(+)-클로피도그렐 베실레이트 염은 톨루엔 혹은 디옥산 용매를 함유하고 있는 용매화물이 바람직하다고 언급하고 있으며, 용매를 제거하기 위해 추가로 건조할 경우 결정구조가 파괴되어 비결정질의 S-(+)-클로피도그렐 베실레이트 염을 얻게 된다고 기술하고 있다.

S-(+)-클로피도그렐의 염을 다루는데 있어서 특별히 중요한 요소는 흡습성이다. 제약 원료가 흡습성이 클 경우 활성성분과 부형제의 물리화학적 성질에 영향을 주어 결국 제형 제조에 문제를 일으킬 수 있다. 따라서 제형제조에 있어 흡습성의 조절은 포장이나 저장방법과 더불어 중요한 요소로서 관리해야 한다. 특히 S-(+)-클로피도그렐의 경우 염기 자체가 오일성 액체이며 가장 바람직한 염으로 공지되어 있는 황산수소 염으로 만들어도 외부 환경에 의해 가수분해되거나 라세미화 되어 불순물이 생성될 수 있다.

S-(+)-클로피도그렐에 있어 가장 흔하게 생성되는 불순물은 메틸에스테르기가 가수분해된 산 화합물(화학식 A)과, 라세미화 반응에 의한 R-(-)-클로피도그렐(화학식 B)이다.

이러한 유연물질들은 제약 원료를 대량으로 제조하고 처리하는 일련의 과정에 있어 그 함유량이 적정 기준이하가 되도록 잘 관리해야 하며 제형화하여 포장 및 저장하는 데 있어서도 중요하게 관리해야 한다.

이에 본 발명자들은 열에는 물론이고 산성, 염기성, 산화성 등의 가혹한 조건에서의 충분한 안정성이 확보되어 제형제조에 적합한 S-(+)-클로피도그렐 헤미나파디실레이트 염을 제조함으로써 본 발명을 완성하였다.

따라서, 본 발명은 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 요구되는 물리화학적 조건을 모두 충족시키는 S-(+)-클로피도그렐 헤미나파디실레이트 염과 이의 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.

본 발명은 다음 화학식 1로 표시되는 구조를 갖는 S-(+)-클로피도그렐 헤미나파디실레이트 또는 이의 용매화물을 그 특징으로 한다.

[화학식 1]

본 발명에서의 용매화물은 상기 화학식 1로 표시되는 S-(+)-클로피도그렐 헤 미나파디실레이트가 물, 아세톤, 에틸 아세테이트, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 2-메틸-1-프로판올, 1-부탄올, 3-메틸-1-부탄올, 1-펜탄올, 테트라히드로퓨란,에틸 에테르, t-부틸메틸 에테르 중에서 선택된 용매를 함유한 상태로 결정화 되어 있는 화합물을 일컫는다.

한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 S-(+)-클로피도그렐 헤미나파디실레이트 염의 제조방법을 포함하는 바, 그 제조방법을 각 단계별로 세분화하면 다음과 같다 :

S-(+)-클로피도그렐과 나프탈렌-1,5-디술폰산을 반응시켜 상기 화학식 1로 표시되는 S-(+)-클로피도그렐 헤미나파디실레이트 염을 제조하는 단계,

상기 염을 아세톤, 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 디클로로 메탄, 아세토니트릴, 디에틸에테르, 헥산 및 물 중에서 선택된 단독용매 또는 혼합용매에 침전시켜 여과 회수하는 단계.

본 발명에 따른 염의 제조단계에서는 S-(+)-클로피도그렐에 대하여 나프탈렌-1,5-디술폰산을 0.5 내지 1.0 당량비 범위로 사용한다. 그리고, 반응용매로서 물 또는 통상의 유기용매를 사용하며, 특히 바람직하기로는 물, 또는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 아세톤 중에서 선택된 유기용매를 각각 단독 또는 혼합 사용하는 것이다. 반응온도는 -10 내지 60 ℃ 범위, 바람직하기로는 10 내지 30 ℃, 특히 바람직하기로는 실온 범위에서 수행하는 것이다.

이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 신규 S-(+)-클로피도그렐의 유기산 염에 괸한 것으로서 기존의 황산수소 염을 비롯한 무기산 염 및 베실레이트와 같은 유기산 염 등 공지된 염에 비해서 약제학적 염으로서 다수의 장점을 지닌 상기 화학식 1로 표시되는 S-(+)-클로피도그렐 헤미나파디실레이트에 관한 것이다.

본 발명의 발명자들은 S-(+)-클로피도그렐의 공지된 염들에 비교하여 약제학적으로 보다 우수한 새로운 염을 찾기 위해 다양한 방법으로 많은 신규 후보 염들에 대하여 실험을 진행하였다. 본 발명자들은 신규 후보염이 S-(+)-클로피도그렐의 최적의 염으로서 갖추어야 할 조건으로서 다음과 같은 항목을 정하고 이를 확인하고자 하였다

첫째는 흡습성이 없어야 하는 점이다. 수 십여 종의 S-(+)-클로피도그렐 염을 합성하여 본 결과, S-(+)-클로피도그렐 염기 자체가 오일성 액체인데다가 염으로 형성되는 경우 쉽게 흡습하여 변색하거나 녹아 내리는 경우가 많이 관찰되었다. 더욱이 흡습성이 있을 경우 S-(+)-클로피도그렐은 주요 유연물질인 가수분해 산물(화학식 A) 및 R-이성질체(화학식 B)를 비롯하여 여러 가지 유연물질들이 생성될 수 있기 때문에 염으로 형성된 이후 흡습성을 갖지 않는 것이 바람직하다.

둘째는 장기간에 걸친 저장 안정성이 좋아야 하는 점이다. 원료 자체의 우수한 물리·화학적 성질은 제형 연구에 있어서 이로울 뿐 아니라 포장, 보관 등 의약품 제조의 각 단계에 있어서 많은 이점을 지닌다. 본 발명자들은 선정된 후보 염에 대하여 장기간에 걸친 저장안정성을 측정하였다. 동시에 S-(+)-클로피도그렐의 관리되어져야 할 중요한 유연물질인 가수분해 산물과 R-이성질체의 생 성과 함량변화에 대하여 공지된 염 및 본 발명에서 제안하고자 하는 S-(+)-클로피도그렐 헤미나파디실레이트에 대하여 비교 측정하였다. 또한 여러 가지 가혹 조건하에서의 안정성 시험을 하고 공지된 염과 비교하였다.

셋째로 대량제조 및 제형화 연구에 있어서 다루기가 용이해야 한다. 이를 위해서는 앞서 언급한 대로 흡습성 및 안정성도 좋아야 하며, 제조가 간편하고 정제 과정이 용이해야 한다.

본 발명자들은 클로피도그렐에 나프탈렌-1,5-디술폰산을 헤미(hemi) 형태로 결합시킨 염을 제조할 경우 침전된 염의 수율과 순도가 매우 높고 상기에 언급한 물리·화학적 성질을 모두 충족시킬 수 있음을 확인하였다. 더욱이 반응 조건이 매우 간단하고 반응 시 유기용매뿐 아니라 수용액상에서도 적절하게 S-(+)-클로피도그렐 헤미나파디실레이트를 결정화시켜 얻을 수 있음을 확인하였다. 이는 흡습성을 갖고 있는 염에서는 불가능한 것으로서 환경친화적인 제법으로 제조가 가능함을 증명하는 것이다.

본 발명에서 사용하고 있는 나프탈렌-1,5-디술폰산은 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 위장운동촉진제로 사용되는 아클라토늄 나파디실레이트(aclatonium napadisilate) 등의 시판되는 약물의 염으로서 잘 알려져 있다. 나프탈렌-1,5-디술폰산은 물과 에탄올에 녹으며 S-(+)-클로피도그렐의 공지된 염들에 비해서 독성이 낮은 안전한 염이다.

독성 관련 데이터베이스인 Registry of Toxic Effects of Chemical Substances 자료(RTECS: QJ5900000)를 인용하면 나프탈렌-1,5-디술폰산의 동물시험 독성 결과는 다음 표 1과 같다.

나프탈렌-1,5-디술폰산의 독성 데이타
투여경로	실험대상동물	LD₅₀(50% 치사량)
경구	레트(Rat)	30 g/kg
경구	마우스(Mouse)	47 g/kg
경구	래빗(Rabbit)	30 g/kg
경구	기니아 피그(Guinea Pig)	47 g/kg

한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 S-(+)-클로피도그렐 헤미나파디실레이트 염은 일반적으로 알려져 있는 S-(+)-클로피도그렐의 약제학적으로 허용 가능한 염의 대표적인 예로서 S-(+)-클로피도그렐 황산수소 염 또는 S-(+)-클로피도그렐 베실레이트 염에 비교하여 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 갖추어야 할 물리화학적 안정성을 모두 충족시킨다[본원 실험예 1 및 2 참고]. 따라서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 S-(+)-클로피도그렐 헤미나파디실레이트 염을 유효성분으로 함유하고 있고, 혈소판 응집 억제제로 유용하여 뇌졸중 또는 심근 경색과 같은 혈전색전증 예방 및 치료용 약제학적 조성물을 포함한다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 임상투여 시에 경구 또는 비경구로 투여가 가능하며 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있다. 즉, 경구 및 비경구로 투여하기 위하여 여러 가지 제형으로 제제화할 수 있는데, 이들 제제는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함된다. 이러한 고형 제제는 유효화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 스테아르산 마그네슘, 탈크와 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상 제제에는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 포함되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(Tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도에 따라 달라질 수 있으며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다. 상기 화학식 1로 표시되는 S-(+)-클로피도그렐 헤미나파디실레이트 염의 유효투여용량은 암로디핀 염기를 기준으로 1.0 ∼ 10.0 ㎎ 범위이다.

이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시예 및 실험예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

[실시예]

실시예 1. S-(+)-클로피도그렐 헤미나파디실레이트의 제조

2.80 g(7.77 mmol)의 나프탈렌-1,5-디술폰산 4수화물을 20 mL의 아세톤에 용해하고 실온에서 서서히 교반하였다. 5 g(15.5 mmol)의 S-(+)-클로피도그렐 염기를 20 mL의 아세톤에 용해한 것을 약 3분에 걸쳐 상기 용액에 서서히 가하며 교반하였다. 실온에서 6시간 교반한 후 생성된 고체를 여과하고 아세톤 20 mL로 씻어 주었다. 상기 생성물을 20시간 진공 건조하여 흰색의 고체 화합물 6.6 g을 얻었다.

수율 91%; 융점 214-217 ℃; ¹H-NMR(300MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) : 3.07(brs, 2H), 3.32-3,58(brs, 2H), 3.75(s, 3H), 4.02-4.34(brs, 2H), 5.59(s, 1H), 6.88(d,1H), 7.38-7.70(m,6H), 7.92(dd, 1H), 8.86(d, 1H)

실시예 2. S-(+)-클로피도그렐 헤미나파디실레이트의 제조

2.80 g(7.77 mmol)의 나프탈렌-1,5-디술폰산 4수화물을 20 mL의 에탄올에 용해하고 실온에서 서서히 교반하였다. 5 g(15.5 mmol)의 S-(+)-클로피도그렐 염기를 20 mL의 에탄올에 용해한 것을 약 3분에 걸쳐 상기 용액에 서서히 가하며 교반하였다. 실온에서 6시간 교반한 후 생성된 고체를 여과하고 아세톤 20 mL로 씻어 주었다. 상기 생성물을 20시간 진공 건조하여 흰색의 고체 화합물 5.8 g(수율 80%)을 얻었다.

실시예 3. S-(+)-클로피도그렐 헤미나파디실레이트의 제조

3.2 g(10 mmol)의 S-(+)-클로피도그렐 염기를 20 mL의 디클로로메탄에 용해하고 실온에서 서서히 교반하였다. 1.8 g(5 mmol)의 나프탈렌-1,5-디술폰산 4수화물을 5 mL의 아세톤에 용해한 것을 약 1분에 걸쳐 상기 용액에 서서히 가하며 교반하였다. 실온에서 6시간 교반한 후 생성된 고체를 여과하고 디클로로메탄 10 mL로 씻어주었다. 상기 생성물을 20시간 진공 건조하여 흰색의 고체화합물 4.49 g(수율 97%)을 얻었다.

실시예 4. S-(+)-클로피도그렐 헤미나파디실레이트의 제조

1.8 g(5 mmol)의 나프탈렌-1,5-디술폰산 4수화물을 20 mL의 물에 용해하고 실온에서 서서히 교반하였다. 3.2 g(10 mmol)의 S-(+)-클로피도그렐 염기를 5 mL의 아세톤에 용해한 것을 약 1분에 걸쳐 상기 용액에 서서히 가하며 교반하였다. 실온에서 6시간 교반한 후 생성된 고체를 여과하고 물 10 mL로 씻어주었다. 상기 생성물을 20시간 진공 건조하여 흰색의 고체화합물 4.22 g(수율 91%)을 얻었다.

실시예 5. S-(+)-클로피도그렐 헤미나파디실레이트의 제조

1.8 g(5 mmol)의 나프탈렌-1,5-디술폰산 4수화물을 10 mL의 물에 용해하고 실온에서 서서히 교반하였다. 3.2 g(10 mmol)의 S-(+)-클로피도그렐 염기를 5 mL의 에탄올에 용해한 것을 약 1분에 걸쳐 상기 용액에 서서히 가하며 교반하였다. 실온에서 6시간 교반한 후 생성된 고체를 여과하고 물 10 mL로 씻어주었다. 상기 생성물을 20시간 진공 건조하여 흰색의 고체화합물 3.84 g(수율 83%)을 얻었다.

[실험예]

실험예 1. 장기간 저장 안정성 시험

사용한 염은 S-(+)-클로피도그렐-황산수소염 Ⅱ형(현재까지 가장 안정한 것으로 알려진 형태), 결정질 S-(+)-클로피도그렐 베실레이트(국제공개특허 WO2004/072084호의 실시예 2에 따라 제조) 및 S-(+)-클로피도그렐 헤미나파디실레이트(본원 실시예 1에서 제조)이다.

온도 30 ℃, 상대습도 60% 및 온도 40 ℃, 상대습도 75% 조건에서 3개월에 걸쳐 S-(+)-클로피도그렐의 각각의 염에 대한 저장 안정성을 비교하기 위해 함량 감소에 대하여 측정하였다. 활성물질의 초기 값에 대한 잔사율(%)을 액체크로마토그래피로 측정한 후 다음 표 2a 및 2b에 각각 나타냈다.

이 실험에서는 유연물질 및 광학순도를 보기 위해 하기 조건의 키랄 HPLC를 사용하였다.

고정상 :　ULTRON ES-OVM column, 5 ㎛(4.6 mm × 150 mm i.d.)

이동상 : 아세토니트릴과 0.01M KH₂PO₄의 혼합용액(25/75 v/v)

유량 : 1 mL/min

칼럼온도 : 17 ℃

UV 검출 파장 : 220 nm

주입부피 : 10 ㎕

활성물질의 초기 값에 대한 잔사율(%) (온도 30 ℃, 상대습도 60%)
클로피도그렐 염	초기	1개월 후
S-(+)-클로피도그렐 황산수소염 Ⅱ형	100	99.1
S-(+)-클로피도그렐 베실레이트 결정질	100
S-(+)-클로피도그렐 헤미나파디실레이트	100	99.9

활성물질의 초기 값에 대한 잔사율(%) (온도 40 ℃, 상대습도 75%)
클로피도그렐 염	초기	1개월 후
S-(+)-클로피도그렐 황산수소염 Ⅱ형	100	97.2
S-(+)-클로피도그렐 베실레이트 결정질	100
S-(+)-클로피도그렐 헤미나파디실레이트	100	99.7

위의 실험 결과들을 통해 S-(+)-클로피도그렐 헤미나파디실레이트가 가장 우수한 안정성을 가지는 것을 알 수 있었다.

실험예 2. 가혹 조건하에서의 안정성 시험

다음과 같은 가혹 조건하에서 S-(+)-클로피도그렐 염의 안정성(stress stability)을 시험하였다.

1) 산성 조건하에서의 안정성

각각의 염 50 mg을 취하여 부피 플라스크(100 mL)에 넣고, 1 N의 HCl 2 mL를 첨가했다. 이어서 플라스크를 실온에서 5시간, 또는 80 ℃에서 5시간 동안 보관했다. 가온한 경우는 실온까지 냉각시켰다. 각각의 실험 플라스크에 1 N의 NaOH 2 mL를 첨가하고 100 mL가 될 때까지 이동상(mobile phase)을 첨가했다. 결과는 HPLC를 이용하여 측정했다.

2) 염기성 조건하에서의 안정성

각각의 염 50 mg을 취하여 부피 플라스크(100 mL)에 넣고, 1 N의 NaOH 2 mL를 첨가했다. 이어서 플라스크를 실온에서 5시간, 또는 80 ℃에서 5시간 동안 보관했다. 가온한 경우는 실온까지 냉각시켰다. 각각의 실험 플라스크에 1 N의 HCl 2 mL를 첨가하고 100 mL가 될 때까지 이동상을 첨가했다. 결과는 HPLC를 이용하여 측정했다.

3) 산화 조건하에서의 안정성

각각의 염 50 mg을 취하여 부피 플라스크(100 mL)에 넣고, 3%의 H₂O₂ 2 mL를 첨가했다. 이어서 플라스크를 실온에서 5시간, 또는 80 ℃에서 5시간 동안 보관했다. 가온한 경우는 실온까지 냉각시켰다. 각각의 실험 플라스크에 100 mL가 될 때까지 이동상을 첨가했다. 결과는 HPLC를 이용하여 측정했다.

4) 중성 조건하에서 안정성

각각의 염 50 mg을 취하여 부피 플라스크(100 mL)에 넣고, 2 mL의 물을 첨가했다. 이어서 플라스크를 실온에서 5시간, 또는 80 ℃에서 5시간 동안 보관했다. 가온한 경우는 실온까지 냉각시켰다. 각각의 실험 플라스크에 100 mL가 될 때까지 이동상을 첨가했다. 결과는 HPLC를 이용하여 측정했다.

5) 열 조건하에서의 안정성

각각의 염 50 mg을 취하여 부피 플라스크(100 mL)에 넣고, 80 ℃에서 20시간 동안 두었다. 가온한 경우는 실온까지 냉각시켰다. 각각의 실험 플라스크에 100 mL가 될 때까지 이동상을 첨가했다. 결과는 HPLC를 이용하여 측정했다.

상기한 HPLC 측정은 하기 조건하에서 수행했다 :

고정상 : 하이퍼실(Hypersil) BDS, 5 ㎛(4.6 mm × 250 mm i.d.)

이동상 : 메탄올(650 mL)과 0.05 M 1-옥탄술폰산 나트륨염(350 mL)의 혼합용액(트리에틸아민과 인산으로 pH 2.5로 조정)

유량: 1 mL/min

칼럼온도: 실온

UV 검출 파장: 215 nm

주입부피: 20 ㎕

상기한 HPLC 측정 결과에서 알 수 있듯이 S-(+)-클로피도그렐 헤미나파디실레이트 염은 공지된 염에 비해 가혹 조건하에서의 안정성이 가장 우수했다.

상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 따른 S-(+)-클로피도그렐 헤미나파디 실레이트 염은 약제학적 제형의 제조에 적합한 결정성 산부가염으로서 기존의 S-(+)-클로피도그렐 염에 비하여 가혹 조건에서의 안정성이 충분히 우수하므로 혈소판 응집 억제용 약학적 조성성분으로서 유용하게 사용될 수 있다.

Claims

다음 화학식 1로 표시되는 구조를 갖는 S-(+)-클로피도그렐 헤미나파디실레이트 또는 이의 용매화물 :

[화학식 1]
청구항 1에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 S-(+)-클로피도그렐 헤미나파디실레이트가 물, 아세톤, 에틸 아세테이트, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 2-메틸-1-프로판올, 1-부탄올, 3-메틸-1-부탄올, 1-펜탄올, 테트라히드로퓨란, 에틸 에테르, t-부틸메틸 에테르 중에서 선택된 용매를 함유한 상태로 결정화되어 용매화된 것임을 특징으로 하는 화합물.
S-(+)-클로피도그렐과 나프탈렌-1,5-디술폰산을 반응시켜 다음 화학식 1로 표시되는 S-(+)-클로피도그렐 헤미나파디실레이트 염을 제조하는 단계와,

상기 염을 아세톤, 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 디클로로 메탄, 아세 토니트릴, 디에틸에테르, 헥산 및 물 중에서 선택된 단독용매 또는 혼합용매에 침전시켜 여과 회수하는 단계를

포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 제조방법 :

[화학식 1]
청구항 3에 있어서, 상기 나프탈렌-1,5-디술폰산은 S-(+)-클로피도그렐에 대하여 0.5 내지 1.0 당량비 범위로 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
S-(+)-클로피도그렐 헤미나파디실레이트를 유효성분으로 하는 혈소판 응집 억제제로 유용한 약학적 조성물.