CN110740989B - 烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺的或其衍生物的药学上可接受的盐及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺的或其衍生物的药学上可接受的盐及其制备方法，能够在改善水分稳定性的同时维持烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺的或其衍生物的药学上可接受的盐的特性，诸如效力和有效剂量。此外，本发明可以通过改善吸湿性来简化制剂的生产和制造工艺。

Description

烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺的或其衍生物的药 学上可接受的盐及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺或其衍生物的药学上可接受的盐及其生产方法，特别涉及一种能够改善物理化学稳定性的盐形式的化合物及其生产方法。
背景技术
组蛋白是在真核细胞的细胞核中与DNA结合并在组蛋白的各分子的特定位置经受赖氨酸残基的可逆乙酰化的碱性蛋白质。组蛋白乙酰化与染色质(chromatin)较高级结构的形成或细胞分裂周期有关，并因此参与遗传信息表达的调节，并由组蛋白乙酰转移酶(acetyltransferases，HATs)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDACs)稳定调节。众所周知，这些酶通过乙酰化作用中和组蛋白氨基末端处的赖氨酸残基(H4的四个残基)的正电荷以诱导转录活性，或使它们去乙酰化以再次给出电荷以抑制转录，从而诱导组蛋白乙酰化水平的平衡并调节转录阶段中的基因表达。
最近发现HDAC，通过在不良环境状况(诸如缺氧、低葡萄糖和细胞癌变)中高表达来抑制细胞增殖抑制剂的表达，在促进细胞增殖方面发挥了作用。因此，它被认为是调节细胞致癌性和分化的重要因素。换言之，如果染色质的高度乙酰化抑制细胞增殖并促进分化，则HDAC通过组蛋白的去乙酰化在诱导细胞增殖中发挥了至关重要的作用。这由HDAC抑制剂的治疗导致细胞增殖和血管生成的抑制的事实得到了支持。需要开发出更具选择性和更有效的HDAC抑制剂。因此，烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺作为HDAC抑制剂的可能性已经得到证实，并且正在进行这方面的研究。
然而，这种烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺具有吸收空气中水分的特性，因此有人担心会出现易受物理和化学稳定性影响的问题。为了解决此问题，有必要通过若干个额外的纯化工艺来去除因吸收水分的特性而引起的相关物质，这可能会增加生产成本。在游离碱的情况下，由于吸湿性而很难维持固态，这使得难以大量生产。因此，缺点在于进一步需要诸如单独的冷冻存储设备或包装的装置。
因此，需要研究烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺作为一种物理化学性能稳定的HDAC抑制剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺或其衍生物的药学上可接受的盐。
本发明的另一目的是提供一种生产该盐的方法。
本发明的又一目的是提供一种抗癌剂的药物组合物，其包含作为活性成分的该盐。
为了解决上述问题，本发明提供了一种下式(1)的烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺或其衍生物的药学上可接受的盐：
[式1]
Figure BDA0002314933520000021
其中，
R1为为未取代的或由一个或多个取代基取代的C1-3烷基，所述取代基选自由以下组成的组：卤代苯基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、环己烷基、呋喃基、硫苯基、咪唑基、咪唑烷基C1-3烷基、C1-3烷基氨基、二-C1-3烷基氨基、羟基苯基、四氢呋喃基、环己基、环己烯基、氧亚基吡咯烷基、 C1-3烷氧基苯基、二-C1-3烷基氨基苯基、C1-3烷基吡咯烷基和三氟甲氧基苯基；未取代或由C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-3烷基、苄基、C1-3烷基或C3-8环烷基羰基取代的吡咯烷基；由C1-3烷基或C3-8环烷基取代的哌啶基；呋喃基；或C3-8环烷基，
前提是不包括未取代的C1-2烷基和由C1-2烷基吡咯烷基取代的C1-2烷基，
其中该盐选自磷酸盐(phosphoric acid)、酒石酸盐(tartaric acid)、硬脂酸盐(stearic acid)、葡萄糖酸盐(gluconic acid)、富马酸盐(fumaric acid)、萘甲酸盐(naphthoic acid)、1-羟基-2-萘甲酸盐及其混合物。
此外，本发明提供了一种生产烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺或其衍生物的药学上可接受的盐的方法，包括以下步骤：
1)将有机溶剂加入式(1)的烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺或其衍生物中以提取游离碱，以及
2)向游离碱溶液中加入酸性物质，
其中，该酸性物质选自磷酸(phosphoric acid)、酒石酸(tartaric acid)、硬脂酸(stearic acid)、葡萄糖酸(gluconic acid)、富马酸(fumaric acid)、萘甲酸(naphthoicacid)、1-羟基-2-萘甲酸及其组合。
此外，本发明提供一种抗癌剂的药物组合物，其包含作为活性成分的式(1)的烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺或其衍生物的药学上可接受的盐。
本发明的其他具体实施方式包括在以下详细描述中。
发明效果
根据本发明，可以在保持烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺或其衍生物的药学上可接受的盐的特性，诸如药物效力和有效量，的同时改善抗水分稳定性。此外，通过改善吸湿性，可以简化制备的生产和产业化工艺。
附图说明
图1是示出化合物的各种特性的照片。
图2是示出实施例和比较例中的水分含量的变化的图。
图3是示出实施例和比较例中产生的相关物质的量的变化的图。
图4是示出实施例1中产生的相关物质的量的变化的图。
图5是示出实施例2中产生的相关物质的量的变化的图。
具体实施方式
由于在本发明中可以进行各种修改和变化，因此在附图中例示了特定实施方式，并且将在详细描述中详细描述。然而，应当理解的是，本发明并不旨在限制于特定实施方式，而是包括属于本发明的精神和范围内的所有修改、等价物和替代物。在本发明的以下描述中，如果确定已知功能的详细描述可能会模糊本发明的主旨，则将其省略。
本文所使用的术语“药学上可接受的盐”可以与“药物盐”一起描述，这意味着对待给药的受试者可能是相对无毒的，并且具有无害的有效作用的任何无机或有机化合物制剂。此外，它可能是指任何有机或无机化合物制剂，其中由盐引起的副作用不会损害药物的效力，不会对化合物给药的受试者造成严重刺激，也不会损害化合物的生物活性和特性。
该药物盐可包括由形成无毒的酸加成盐的酸形成的含有药学上可接受的阴离子的酸加成盐，该酸例如无机酸诸如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸和氢碘酸，有机酸诸如酒石酸、甲酸、柠檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、苯甲酸、丙二酸、乙醇酸、乳酸、富马酸、马来酸、水杨酸和琥珀酸，磺酸诸如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸和萘-2- 磺酸。例如，药学上可接受的羧酸盐包括金属盐或由锂、钠、钾、钙和镁形成的碱土金属盐，氨基酸盐诸如赖氨酸、精氨酸和胍，有机盐诸如二环己胺、N-甲基-D-葡糖胺、三羟甲基氨基甲烷、二乙醇胺、胆碱和三乙胺。
以下，将更详细地描述根据本发明的实施方式的烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺或其衍生物的药学上可接受的盐。
烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺或其衍生物已被证实具有作为组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)抑制剂的可能性(韩国专利注册号0814092)。
根据本发明，可以提供一种盐形式的药物制剂，其中在保持烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺或其衍生物的特性，诸如药物效力和有效量的同时，改善了抗水分稳定性。
为了解决上述问题，本发明提供了以下式(1)的烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺或其衍生物的药学上可接受的盐。
[式1]
Figure BDA0002314933520000051
其中，
R1为未取代的或由一个或多个取代基取代的C1-3烷基，所述取代基选自由以下组成的组：卤代苯基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、环己烷基、呋喃基、硫苯基、咪唑基、咪唑烷基C1-3烷基、C1-3烷基氨基、二-C1-3烷基氨基、羟基苯基、四氢呋喃基、环己基、环己烯基、氧亚基吡咯烷基、 C1-3烷氧基苯基、二-C1-3烷基氨基苯基、C1-3烷基吡咯烷基和三氟甲氧基苯基；未取代或由C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-3烷基、苄基、C1-3烷基或C3-8环烷基羰基取代的吡咯烷基；由C1-3烷基或C3-8环烷基取代的哌啶基；呋喃基；或C3-8环烷基，
前体是不包括未取代的C1-2烷基和由C1-2烷基吡咯烷基取代的C1-2烷基，
其中该盐选自磷酸盐(phosphoric acid)、酒石酸盐(tartaric acid)、硬脂酸盐(stearic acid)、葡萄糖酸盐(gluconic acid)、富马酸盐(fumaric acid)、萘甲酸盐(naphthoic acid)、1-羟基-2-萘甲酸盐及其混合物。
根据一种实施方式，该盐可选自磷酸盐(phosphoric acid)、酒石酸盐 (tartaricacid)及其混合物，其具有相对高的稳定性和水溶性，例如其可包含磷酸盐。
以下式(1)的烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺的优选衍生物可选自由以下化合物组成的组：
1)
(E)-N1-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)辛烯二酰胺，
2)
(E)-N8-羟基-N1-(4-羟基苯乙基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
3)
(E)-N1-(3-(二甲氨基)-2,2-二甲基丙基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基) 辛烯二酰胺，
4)
(E)-N1-(2-(二异丙基氨基)乙基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)辛烯二酰胺，
5)
(E)-N8-羟基-N1-(1-甲氧基丙烷-2-基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
6)
(E)-N8-羟基-N1-(4-甲氧基苄基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
7)
(E)-N1-(4-氟苯乙基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
8)
(E)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-N1-(四氢呋喃-2-基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
9)
(E)-N1-(2-环己烯基乙基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
10)
(E)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-N1-(3-(2-氧亚基吡咯烷-1-基)丙基)-2-辛烯二酰胺，
11)
(E)-N1-(呋喃-2-基甲基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
12)
(E)-N1-(4-(二甲氨基)苄基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
13)
(E)-N8-羟基-N1-(2-甲氧基乙基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
14)
(E)-N1-环己基-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
15)
(E)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-N1-(硫苯-2-基甲基)-2-辛烯二酰胺，
16)
(E)-N8-羟基-N1-(4-甲氧基苯乙基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
17)
(E)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-N1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-2-辛烯二酰胺，
18)
(E)-N1-(1-(环己基甲基)吡咯烷-3-基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
19)
(E)-N1-(1-环戊基哌啶-4-基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
20)
(E)-N1-(1-苄基吡咯烷-3-基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
21)
(E)-N8-羟基-N1-(1-异丙基吡咯烷-3-基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
22)
(E)-N1-(1-(环己烷羰基)吡咯烷-3-基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
23)
(E)-3-(8-(羟基氨基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-8-氧亚基-2-辛酰胺基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，
24)
(E)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-N1-(吡咯烷-3-基)2-辛烯二酰胺，
25)
(E)-N1-(1-环己基吡咯烷-3-基)-N8-羟基-2-((萘-2-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
26)
(E)-N1-(1-环丙基吡咯烷-3-基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
27)
(E)-N1-(1-环丙基哌啶-4-基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
28)
(E)-N1-(1-乙基哌啶-4-基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
29)
(E)-N1-(1-乙基吡咯烷-3-基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
30)
(E)-N8-羟基-N1-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺以及
31)
(E)-N8-羟基-N1-(1-异丙基哌啶-4-基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺。
此外，本发明提供了一种生产烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺或其衍生物的药学上可接受的盐的方法，包括以下步骤：
1)将有机溶剂加入式(1)的烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺或其衍生物中以提取游离碱，以及
2)向游离碱溶液中加入酸性物质，
其中，该酸性物质选自磷酸(phosphoric acid)、酒石酸(tartaric acid)、硬脂酸(stearic acid)、葡萄糖酸(gluconic acid)、富马酸(fumaric acid)、萘甲酸(naphthoicacid)、1-羟基-2-萘甲酸及其组合。
根据一种实施方式，烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺或其衍生物可处于固体、凝胶或溶液状态，且溶液状态可指完全溶解于有机溶剂中的状态或悬浮状态。
根据一种实施方式，有机溶剂可以选自甲醇(methanol)、乙醇(ethanol)、丙醇(propanol)、四氢呋喃(tetrahydrofuran)、氯仿(chloroform)、N,N- 二甲基甲酰胺(N,N-dimethylformamide，DMF)、二甲基亚砜(dimethyl sulfoxide，DMSO)、乙腈、乙酸乙酯及其组合，例如它可以包括甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO) 及其组合，它们具有相对高的溶解度。
根据一种实施方式，酸性物质可包含具有相对高的水溶性的磷酸(phosphoricacid)、酒石酸(tartaric acid)及其组合，例如，其可包含磷酸。
根据一种实施方式，生产烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺或其衍生物的药学上可接受的盐的方法还可包括额外加入溶解度低于步骤1) 溶剂的溶解度的溶剂的步骤。可从包括甲醇(methanol)、乙醇(ethanol) 和丙醇(propanol)的醇，四氢呋喃(tetrahydrofuran)，乙腈(acetonitrile)，丙酮(acetone)及其组合中选择溶解度低于步骤1)溶剂的溶解度的溶剂。例如，将有机溶剂加入到烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺或其衍生物的游离盐中，然后观察是否发生沉淀，即是否形成盐。如有必要，可进一步加入溶解度低于所加入的有机溶剂的溶解度的溶剂，以观察是否发生沉淀。可重复加入具有低溶解度的溶剂2至5次，例如2次以获得盐。
根据本发明的烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺或其衍生物的药学上可接受的盐在20至25℃和50％或更低的湿度下储存3天时的水含量小于3％，例如2％或更小。
根据一种实施方式，当在20至25℃下储存3天时，本发明化合物可具有的产生的相关物质的量小于5％，例如小于1％，例如小于0.5％，例如小于0.05％或更小。该相关物质可指在所述化合物的生产工艺中除了所需化合物之外还可能产生的杂质或副产物。
根据本发明，通过以药学上可接受的盐的形式提供烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺或其衍生物，可以改善制剂的稳定性，从而促进大规模生产含有其作为活性成分的抗癌剂的药物组合物。具体地，可以简化对于防止因吸收水分的特性而引起的相关物质的生成所必需的若干额外纯化工艺，使得经济地进行该工艺。此外，还可以解决为了在室温下维持制剂的不稳定的凝固状态并尽量减少与水分的接触而进一步需要冷藏或包装技术的问题。
以下，将详细描述本发明的实施方式，以便本领域技术人员能够容易地实施本发明。然而，本发明可以以许多不同的形式实现，并且不应被解释为仅限于本文所述的实施方式。
制备实施例1：有机溶剂的选择
测量了式(1)烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺化合物在各有机溶剂中的溶解度，以选择合适的有机溶剂。关于溶解度检验，室温下各种有机溶剂取约10mL，加入烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺至过饱和的程度。将它们搅拌2小时，然后以10,000rpm离心取上清液。在甲醇中稀释，并通过HPLC检验其在各有机溶剂中的溶解度。结果示于下表1 中。
[表1]
Figure BDA0002314933520000121
Figure BDA0002314933520000131
如表1中所示，可以证实，当甲醇(methanol)、乙醇(ethanol)、丙醇 (propanol)、四氢呋喃(tetrahydrofuran)、氯仿(chloroform)、N,N-二甲基甲酰胺(N,N-dimethylformamide，DMF)或二甲基亚砜(dimethyl sulfoxide， DMSO)用作有机溶剂时，式(1)的烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺化合物的溶解度相对较高。此外，可以证实，当它溶解在乙腈 (acetonitrile)或乙酸乙酯(ethyl acetate)中时，溶解度相对较低，以及在叔丁基甲醚(tert-butyl methyl ether，TBME)、庚烷(heptane)或甲苯(toluene)的情况下，该化合物很难溶解在其中。
制备实施例2：盐形成
对式(1)的烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺化合物进行盐筛选(saltscreening)，以评估盐形成的可能性。
如表2中所示的各种酸性物质完全溶解在甲醇中，然后缓慢地加入到式(1)的烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺化合物的游离盐中，然后用氮气填充密封(sealing)。在室温下储存24小时以观察沉淀的发生，如有必要，在溶解度检验中，选择对式(1)的化合物具有显著低溶解度的溶剂并进一步加入，然后观察沉淀的发生。
加入低溶解度溶剂后，观察沉淀的发生，重复两次。最后在减压下进行真空干燥，并对稳定性进行评估。结果示于下表3中。
[表2]
编号 化学名称 编号 化学名称
1 1-羟基-2-萘甲酸 12 苯甲酸
2 苯磺酸 13 (D-)葡萄糖酸
3 磷酸 14 乙酸
4 丙二酸 15 琥珀酸
5 马来酸 16 戊二酸
6 对甲苯磺酸 17 硬脂酸
7 甲磺酸 18 马尿酸
8 萘-2-磺酸 19 盐酸
9 富马酸 20 柠檬酸
10 L-(+)-酒石酸 21 硫酸
11 乙磺酸 22 三氟乙酸
[表3]
Figure BDA0002314933520000141
Figure BDA0002314933520000151
○：在澄清溶液中沉淀或立即沉淀
△：悬浮液或凝胶
X：无沉淀
如上表2和表3中所示，可以看出，当磷酸加入式(1)的烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺的游离盐中时，逐渐产生沉淀，即在室温下形成盐。在酒石酸和葡萄糖酸的情况下，当第一次加入低溶解度溶剂(抗溶剂，antisolvent)时发生沉淀，以及在富马酸、萘甲酸和1-羟基-2-萘甲酸的情况下，当第二次加入低溶解度溶剂时发生沉淀。此外，在其他酸的情况下，会产生高粘度的浑浊悬浮液或凝胶。
实验例1：室温下的外观变化
为了评估根据制备实施例2的盐的外观变化，通过过滤和真空干燥收集相应的沉淀物。在悬浮液和凝胶的情况下，首先在减压下真空干燥，然后真空干燥24至48小时。
这样回收的干燥材料在室温下放置24小时，然后观察化合物的外观。结果示于下表4中，各外观照片示于图1中。
[表4]
Figure BDA0002314933520000161
Figure BDA0002314933520000171
如表4中所示，在磷酸盐、酒石酸盐、硬脂酸盐等情况下，未观察到外观变化。
实施例：盐的制备
[式2]
Figure BDA0002314933520000181
实施例1：烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺酒石酸盐的制备
将NH2OH HCl(0.75g)加入50ml三颈烧瓶中，并加入无水MeOH(7.5ml，含水量为0.01％或更少)并在10至20℃下搅拌，然后冷却至-25至-30℃。将MeOH中30％NaOMe(4.67g，12当量)加入混合溶液中，同时将温度维持在-25至-30℃，并在相同温度下搅拌40分钟。将作为中间体的式(2) 化合物(1g)加入其中，并在相同温度下搅拌2小时。反应完成后，在-20℃或更低温度下缓慢加入50％L-TTA(2.2g)水溶液，然后在维持-10℃的同时向其中加入纯化水(12ml)，并在0℃或更低温度下加入纯化水(12ml)。在室温下加入DCM(7ml)并搅拌5分钟后，分离有机层并取水层。在重复三次这样的洗涤操作后，将水层冷却至5℃，使用25％的Na2CO3(4g) 水溶液调节至pH 9.3，加入乙酸乙酯(15ml)并搅拌5分钟以提取。此操作重复四次以收集有机溶剂。将50％L-TTA(2g)用纯化水(18ml)稀释的溶液加入分离的有机层中，搅拌5分钟，然后提取水层(温度维持在5℃以下，水层维持在pH 3.5～4.0)。将50％L-TTA(2.8g)加入提取的水层中以调节pH 2.5～2.8。将洗涤后的HP20(23g)加入提取的水层中，在0至5℃搅拌1小时以吸附，然后过滤。在下表这种的条件下，将过量洗涤的HP20 (3g)装入柱管底部，装载吸附水层的HP20并用溶剂洗脱。
[表5]
Figure BDA0002314933520000182
Figure BDA0002314933520000191
它仅由纯化水中30％ACN收集流出物，并在30℃以下于减压下浓缩以去除ACN。用冷冻干燥机将浓缩液凝固以得到CG0200745TTA盐(得到： 520mg，产率：48％，纯度：99.57％)。
实施例2：烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺磷酸盐的制备
向反应器中加入HO-NH2HCl(13.66g，196.58mmol，5当量)，加入 MeOH(136.6ml)并搅拌，并冷却至-25至-30℃。加入NaOMe(30％甲醇中，85.0g，472.01mmol，12当量)，同时将温度维持在低于-10℃，冷却至-25～-30℃，搅拌40分钟。将作为中间体的式(2)化合物(18.2g，39.31 mmol)加入其中，并在维持-20至-25℃的同时反应2至3小时。反应完成后，在-20℃以下加入预先制备的50％L-酒石酸水溶液(40.0g)，然后在0℃以下加入纯化水(436.8ml)。在低于5℃溶解后，将溶液的pH调节到6.5 至7，同时加入50％L-酒石酸水溶液(13.5g)(在pH调节后，如剩余则弃去TTA水溶液，如果没有剩余则额外制备)。当温度升至15～20℃时，用 MC(273ml)洗涤反应溶液。分离层之后，将活性炭SA-1500(5.4g)加入到水性层中并搅拌20分钟。活性炭SA-1500通过过滤器过滤并用纯化水洗涤。在将25％的Na2CO3水溶液(72.8g)加入到所得水溶液中的同时，将水溶液的pH值调节为9.3至9.5。在将温度维持在15至20℃的同时，将MC(273ml)加入到水溶液中以提取有机物质。将分离有机层冷却至 5～10℃，然后用H3PO4水溶液(85％的H3PO4，在72.8ml的纯化水中溶解 4.53g的H3PO4)提取。将丙酮(491.4ml)加入到分离的水层中，并在15 至20℃下将混合物搅拌1小时。沉淀的晶体被过滤掉并用丙酮(36.4ml) 洗涤。将湿品在减压下在30℃以下干燥6小时，以得到CG200745的粗H3PO4盐(得到：11.77g，产率：57.0％)。将得到的盐化合物完全溶解在纯化水(58.8ml)中，然后加入丙酮(353ml)并在15至20℃下搅拌1小时。沉淀的晶体被过滤掉并用丙酮(36.4ml)洗涤。将湿品在减压下于30℃以下干燥6小时，以得到CG200745的H3PO4盐(得到：10g，产率：85.0％， HPLC纯度：99.5％，小于各杂质的0.1％)。
实施例1-1：烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺酒石酸盐的冻干注射剂的制备
120.0g的烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺酒石酸盐加入至 4.0L的注射用水中，用氮气鼓泡15分钟，在400rpm下搅拌溶解30分钟。过滤后，将混合物分装在1mL份的无菌洗过的棕色小瓶中，并冻干以制备注射剂(30mg/小瓶)。酒石酸盐注射剂储存在棕色透明玻璃瓶中，瓶中含有白色至淡粉色固体，可在使用时将其溶解。
实施例2-1：烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺磷酸盐的冻干注射剂的制备
分别将125.0g和250.0g的烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺磷酸盐加入到4L的注射用水中，用氮气鼓泡15分钟，在400rpm下搅拌溶解30分钟。过滤后，将混合物分装在4mL份的无菌洗过的棕色小瓶中，并冻干以制备注射剂(125mg/小瓶和250mg/小瓶)。磷酸盐注射剂储存在棕色透明玻璃瓶中，瓶中含有白色至淡粉色固体，可在使用时将其溶解。
实验例：稳定性评估
为了评估根据上述实施例的化合物的稳定性，使用式(1)的烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺的游离盐作为比较例1，来测量各种外观、水含量和相关物质的量。
稳定性评估包括在室温(20至25℃，50％或更小)、长期(25±2℃以及60±5％RH)、加速(40±2℃以及75±5％RH)和严重(60±2℃)条件下观察储存时间的变化。
实验例1：水分含量变化的评估
为了评估水分含量的变化，根据实施例和比较实施例的化合物在室温(20至25℃，50％或更小)下以敞开状态储存，并通过初始水分含量和3 天后水分含量之间的差异来测量变化。结果示于图2中。
如图2中所示，在比较例1中，水分含量增加了约3％，在实施例1中，水分含量增加了2％，以及在实施例2中，水分含量的变化为约0.01％，这是极其小的。
实验例2：外观变化的评估
为了评估根据比较例和实施例的化合物的外观变化，在按照下表6中所示的条件储存各化合物之后观察变化。
[表6]
Figure BDA0002314933520000211
Figure BDA0002314933520000221
如表6中所示，可以看出，在比较例1中，在1天(24小时)后水分被吸收并且外观从初始的泡沫(诸如海绵)变为高粘性液体或凝胶结构，并且在实施例2中，无论状况如何，外观都保持不变。
实验例3：含量变化的评估
为了评估根据实施例的化合物含量的变化，将各化合物以敞开状态或在聚乙烯瓶包装(已加入硅胶)中储存。以敞开状态测量的结果示于下表7 中，以及以瓶包装状态测量的结果示于下表8中。
[表7]
Figure BDA0002314933520000222
*N.T.：由于观察到外观变化而未进行检验。
[表8]
Figure BDA0002314933520000223
Figure BDA0002314933520000231
*N.T.：由于观察到外观变化而未进行检验。
如表7和8中所示，可以看出，在实施例1的情况下，无论包装状态如何，含量在室温下维持恒定，以及在实施例2的情况下，含量维持不变，而不受包装状态、热量和湿度的影响。
实验例4：相关物质的量变化的评估
为了评估根据比较例和实施例的相关物质的量的变化，各化合物在室温下以敞开状态储存3天。结果示于图3中。如图3中所示，在比较例1 的情况下，相关物质的量增加了约10％，而在实施例1中，变化为0.05％，以及在实施例2中，变化为0.02％，表明增加相对不显著。
此外，对于根据实施例1和2的化合物，在图4和5中示出了根据温度和储存时间的相关物质的形成量的变化。如图4中所示，在实施例1的情况下，在相对低的温度下，相关物质的形成量维持在一定范围内。如图5 中所示，在实施例2的情况下，可以看出，相关物质的形成量均匀地维持在约0.22％的一定范围内，而不受储存温度和时期的影响。
从上述实验例的结果可以看出，证实了根据本发明的烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺的药学上的盐通过最小化储存条件、温度、湿度等的影响，大大改善了稳定性。
虽然已经参照本发明的具体实施方式特别地示出和描述了本发明，但是对于本领域技术人员明显的是，此具体描述仅仅是优选的实施方式，并且本发明的范围不限于此。因此，目的是本发明的范围由其所附权利要求书及其等价物来限定。

Claims (8)

1.一种式1的烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺的磷酸盐：
[式1]
Figure FDA0003426245370000011
其中，R1为二甲基氨基丙基。
2.一种生产根据权利要求1所述的式1的烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺的磷酸盐的方法，包括以下步骤：
1)将有机溶剂加入式1的烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺中以提取游离碱，以及
2)向游离碱溶液中加入磷酸，
[式1]
Figure FDA0003426245370000012
其中，R1为二甲基氨基丙基。
3.根据权利要求2所述的生产烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺的磷酸盐的方法，其中，所述方法还包括步骤3)：额外加入溶解度低于步骤1)的所述溶剂的溶解度的溶剂。
4.根据权利要求3所述的生产烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺的磷酸盐的方法，其中，所述溶解度低于步骤1)的所述溶剂的溶解度的溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃、乙腈、丙酮及其组合。
5.根据权利要求2所述的生产烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺的磷酸盐的方法，其中，步骤1)的所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈、乙酸乙酯及其组合。
6.根据权利要求1所述的烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺的磷酸盐，其中，所述盐在室温下储存3天时的水含量小于3％。
7.根据权利要求1所述的烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺的磷酸盐，其中，在20至30℃下储存3天时产生的相关物质的量小于3％。
8.一种抗癌剂的药物组合物，包含作为活性成分的根据权利要求1所述的式1的烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺的磷酸盐。
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