JP6895548B2 - アルキルカルバモイルナフタレンイルオキシオクテノイルヒドロキシアミドまたはその誘導体の薬学的に許容可能な塩及びその製造方法 - Google Patents
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Description
したがって、物理化学的に安定したHDAC阻害剤としてのアルキルカルバモイルナフタレンイルオキシオクテノイルヒドロキシアミドについての研究が必要である。
本発明の他の目的は、前記塩の製造方法を提供するところにある。
本発明のさらなる他の目的は、前記塩を有効成分として含む抗癌剤用薬学組成物を提供するところにある。
その他の本発明による具現例の具体的な事項は、以下の詳細な説明に含まれている。
アルキルカルバモイルナフタレンイルオキシオクテノイルヒドロキシアミドまたはその誘導体は、ヒストン脱アセチル化酵素(HDACs)抑制剤としての可能性が確認されている(大韓民国登録特許第0814092号)。
本発明によれば、前記アルキルカルバモイルナフタレンイルオキシオクテノイルヒドロキシアミドまたはその誘導体の薬効及び有効量などの特性を保持しながら、水分に対する安定性を改善させた塩形態の薬学的製剤を提供することができる。
前記化学式1のアルキルカルバモイルナフタレンイルオキシオクテノイルヒドロキシアミド誘導体として望ましい化合物としては、下記化合物で構成された群から選択されうる。
一具現例によれば、前記有機溶媒は、メタノール(methanol)、エタノール(ethanol)、プロパノール(propanol)、テトラヒドロフラン(tetrahydrofuran)、クロロホルム(chloroform)、N,N−ジメチルホルムアミド(N,N−dimethylformamide、DMF)、ジメチルスルホキシド(dimethyl sulfoxide、DMSO)、アセトニトリル(acetonitrile)、酢酸エチル(ethyl acetate)、及びこれらの組合わせから選択され、例えば、比較的溶解度が高いメタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、クロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)またはこれらの組合わせを含みうる。
一具現例によれば、前記アルキルカルバモイルナフタレンイルオキシオクテノイルヒドロキシアミドまたはその誘導体の薬学的に許容可能な塩の製造方法は、前記1)段階の溶媒よりも溶解度が低い溶媒をさらに添加する段階をさらに含みうる。前記1)段階の溶媒よりも溶解度が低い溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノールを含むアルコール類、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン(acetone)、及びこれらの組合わせから選択されるものである。例えば、有機溶媒をアルキルカルバモイルナフタレンイルオキシオクテノイルヒドロキシアミドまたはその誘導体の遊離塩に添加した後、沈殿、すなわち、塩の生成有無を観察し、必要に応じて、前記添加した有機溶媒よりも溶解度が低い溶媒をさらに添加して沈殿有無を観察することができる。前記溶解度が低い溶媒の添加は、2〜5回繰り返し、例えば、2回繰り返して塩を収得することができる。
一具現例によれば、本発明の化合物は、20〜25℃で3日間保管時に、柔軟物質の生成量が5%未満であり、例えば、1%未満、例えば、0.5%未満、例えば、0.05%以下であり得る。前記柔軟物質は、化合物の製造工程時に、目的とする化合物の以外に生成される不純物または副産物を意味する。
適切な有機溶媒を選定するために、各有機溶媒で化学式1のアルキルカルバモイルナフタレンイルオキシオクテノイルヒドロキシアミド化合物に対する溶解度を測定した。溶解度の試験は、室温でそれぞれの有機溶媒を約10mL取って、過飽和度になる程度にアルキルカルバモイルナフタレンイルオキシオクテノイルヒドロキシアミドを入れ、2時間撹拌した後、10,000rpmの速度で遠心分離後、上澄み液を取って、メタノールに希釈して、HPLC試験を通じて、各有機溶媒での溶解度を測定した。その結果値は、下記表1に示した。
化学式1のアルキルカルバモイルナフタレンイルオキシオクテノイルヒドロキシアミド化合物に対する塩の製造可能性を評価するために、スクリーニング(salt screening)を行った。
下記表2のようなそれぞれの酸性物質をメタノールに完全に溶解した後、それを化学式1のアルキルカルバモイルナフタレンイルオキシオクテノイルヒドロキシアミド化合物の遊離塩に徐々に添加した後、窒素充填して密封(sealing)した。それを室温で24時間保管しながら、沈殿の発生有無を観察し、必要に応じて、溶解度の試験で化学式1の化合物に対する溶解度が著しく低い溶媒を選択して、さらに入れた後、沈殿有無を観察した。
前記溶解度が低い溶媒を追加した後、沈殿有無を観察することは、2回まで繰り返し、最終的に減圧真空乾燥を実施して、固形化させた後、安定性を評価して、下記表3に示した。
製造例2による塩の性状変化を評価するために、前記それぞれの沈殿物をフィルター回収して真空乾燥し、懸濁液及びゲルの場合には、1次減圧真空乾燥後、2次で24〜48時間真空乾燥した。
このように回収された乾燥物を室温で24時間放置した後、化合物の性状を観察して、下記表4に示し、各性状に対する写真を下記の図1に示した。
50ml 3−neck flaskにNH2OH HCl(0.75g)を入れ、10〜20℃でanhydrous MeOH(7.5ml、水分含量0.01%以下)を投入、撹拌後、−25〜−30℃に冷却する。30% NaOMe in MeOH(4.67g、12当量)を、前記混合溶液に−25〜−30℃を保持しながら添加した後、40分間同じ温度で撹拌させる。中間体である化学式2の化合物(1g)を投入し、同じ温度で2時間撹拌する、反応が終了すれば、50% L−TTA(2.2g)水溶液を−20℃以下で徐々に入れ、引き続き−10℃を保持しながら、精製水(12ml)を入れた後、0℃以下で精製水(12ml)をさらに入れる。常温でDCM(7ml)を入れ、5分間撹拌した後、有機層は分離して水層を取る。このような洗浄作業を3回繰り返し実施した後、水層を5℃に冷却した後、25% Na2CO3(4g)水溶液を使用してpH9.3に調節した後、酢酸エチル(15ml)を入れ、5分間撹拌して抽出する。このような作業を4回繰り返して有機溶媒を集める。50% L−TTA(2g)を精製水(18ml)を希釈した溶液を分離した有機層に入れ、5分間撹拌した後、水層を抽出する(温度5℃以下に保持し、水層pH3.5〜4.0を保持する)。抽出した水層に50% L−TTA(2.8g)を入れ、pH2.5〜2.8に調節する。洗浄されたHP20(23g)を抽出した水層に入れ、0〜5℃で1時間撹拌して吸着させた後、濾過する。余分の洗浄されたHP20(3g)をカラム管の下部に充填し、水層に吸着されたHP20をローディングした後、下記のテーブルの条件で溶媒を溶離する。
反応器にHO−NH2HCl(13.66g、196.58mmol、5当量)を入れ、MeOH(136.6ml)を投入した後、−25〜−30℃に冷却撹拌する。NaOMe(30%溶液in MeOH、85.0g、472.01mmol、12当量)を−10℃以下を保持しながら入れた後、−25〜−30℃に冷却して、40分間撹拌する。前記の混合液に化学式IIの中間体化合物(18.2g、39.31mmol)を投入後、−20〜−25℃を保持し、2〜3時間反応する。反応完結後、あらかじめ製造した50% L−酒石酸水溶液(40.0g)を−20℃以下で投入し、精製水(436.8ml)を0℃以下で投入する。5℃以下で溶解した後、50% L−酒石酸水溶液(13.5g)を投入しながら、溶液のpHを6.5〜7に調節する(pH調節後、TTA水溶液が残る場合、廃棄し、足りない場合、追加製造する)。温度が15〜20℃に上昇すれば、反応液をMC(273ml)で洗浄し、層分離後、水溶液層に活性炭SA−1500(5.4g)を投入し、20分間撹拌する。活性炭SA−1500をフィルターで濾過し、精製水で洗浄する。このように得られた水溶液に25% Na2CO3水溶液(72.8g)を投入しながら、溶液のpHを9.3〜9.5に調節する。温度を15〜20℃に保持しながら、水溶液にMC(273ml)を入れて、有機物を抽出する。分離した有機層を5〜10℃に冷却後、H3PO4水溶液(85% H3PO4、精製水72.8mlにH3PO4 4.53gを溶かして作る)で抽出する。分離された水層にアセトン(491.4ml)を投入し、15〜20℃で1時間撹拌する。析出された結晶を濾過し、アセトン(36.4ml)で洗浄する。湿体を30℃以下で6時間減圧乾燥して、crude CG200745のH3PO4 saltを収得する(収得量:11.77g、収率:57.0%)。得られたsalt化合物を精製水(58.8ml)に完全に溶解した後、アセトン(353ml)を投入し、15〜20℃で1時間撹拌する。析出された結晶を濾過し、アセトン(36.4ml)で洗浄する。湿体を30℃以下で6時間減圧乾燥して、CG200745のH3PO4塩を収得する(収得量:10.0g、収率:85.0%、HPLC純度:99.5%、不純物それぞれ0.1%以下)。
アルキルカルバモイルナフタレンイルオキシオクテノイルヒドロキシアミド酒石酸塩120.0gを15分間窒素バブリング(bubbling)した注射用水4.0Lに入れ、400rpmの速度で30分間撹拌しながら溶解した。それをフィルター後、滅菌洗浄された褐色バイアルに1mLずつ小分けして冷凍後、凍結乾燥して、注射剤を製造した(30mg/vial)。前記酒石酸塩注射剤は、白色で淡いピンク色を帯びる白色固体が褐色の透明なガラスバイアルに保管された状態であって、使用時に溶かして使用することができる。
アルキルカルバモイルナフタレンイルオキシオクテノイルヒドロキシアミドリン酸塩125.0gと250.0gとをそれぞれ15分間窒素バブリングを実施した注射用水をそれぞれ4Lに入れ、400rpmの速度で30分間撹拌して溶解した。それをフィルター後、滅菌洗浄された褐色バイアルに約4mLずつ小分けして冷凍後、凍結乾燥して、注射剤を製造した(125mg/vial及び250mg/vial)。前記リン酸塩注射剤は、125mg/vial、250m/vialの2種であって、白色で淡いピンク色を帯びる白色固体が褐色の透明なガラスバイアルに保管された状態であり、使用時に溶かして使用することができる。
前記実施例による化合物の安定性を評価するために、比較例1として化学式1のアルキルカルバモイルナフタレンイルオキシオクテノイルヒドロキシアミド遊離塩を使用して、それぞれの性状、水分含有量及び柔軟物質量を測定した。
安定性の評価は、室温(20〜25℃、50%以下)、長期(25±2℃及び60±5%RH)、加速(40±2℃及び75±5%RH)及び苛酷(60±2℃)の条件で保管時間による変化を観察するものと進行した。
実験例1:水分含有量の変化の評価
水分含有量の変化を評価するために、実施例及び比較例による化合物を室温(20〜25℃、50%以下)でオープン状態で保管し、初期水分含有量と3日後の水分含有量との差で変化を測定して、その結果を下記の図2に示した。
図2に示されたように、比較例1の場合、約3%水分含有量が増加し、実施例1の場合、2%増加し、実施例2は、約0.01%であって、その変化量が極めて微小であった。
実験例2:性状変化の評価
比較例及び実施例による化合物の性状変化を評価するために、下記表6のような条件によって、それぞれの化合物をオープンして保管した後、変化を観察した。
実験例3:含量変化の評価
実施例による化合物の含量変化を評価するために、それぞれの化合物をオープン状態またはポリエチレン瓶包装(シリカゲル追加)状態で保管して、含量の変化を測定した。前記オープン状態で測定した結果は、下記表7に示し、前記瓶包装状態で測定した結果は、下記表8に示した。
実験例4:柔軟物質変化量の評価
比較例及び実施例による化合物の柔軟物質変化量を評価するために、それぞれの化合物をオープン状態で室温で3日間保管した後、柔軟物質生成量を測定して、図3に示した。図3に示されたように、比較例1の場合、柔軟物質が10%程度増加した一方、実施例1は、0.05%、実施例2は、0.02%であって、その増加量が相対的に微小であることを確認することができる。
前記実験例の結果から確認できるように、本発明によるアルキルカルバモイルナフタレンイルオキシオクテノイルヒドロキシアミドの薬学的塩は、保管状態、温度、湿度などによる影響を最小化することによって、安定性を大きく向上させることを確認することができる。
Claims (8)
- 3)前記1)段階の溶媒よりも溶解度が低い溶媒をさらに添加する段階をさらに含む請求項2に記載のアルキルカルバモイルナフタレンイルオキシオクテノイルヒドロキシアミドのリン酸塩の製造方法。
- 前記1)段階の溶媒よりも溶解度が低い溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノールを含むアルコール類、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン、及びこれらの組合わせから選択される請求項3に記載のアルキルカルバモイルナフタレンイルオキシオクテノイルヒドロキシアミドのリン酸塩の製造方法。
- 前記1)段階の有機溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、クロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、アセトニトリル、酢酸エチル、及びこれらの組合わせから選択される請求項2に記載のアルキルカルバモイルナフタレンイルオキシオクテノイルヒドロキシアミドのリン酸塩の製造方法。
- 室温で3日間保管時に、水分含有量が3%未満である請求項1に記載のアルキルカルバモイルナフタレンイルオキシオクテノイルヒドロキシアミドのリン酸塩。
- 室温20〜30℃で3日間保管時に、柔軟物質の生成量が5%未満である請求項1に記載のアルキルカルバモイルナフタレンイルオキシオクテノイルヒドロキシアミドのリン酸塩。
- 請求項1に記載の化学式1のアルキルカルバモイルナフタレンイルオキシオクテノイルヒドロキシアミドのリン酸塩を有効成分として含む抗癌剤用薬学組成物。
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