KR20220118747A - 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염증 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents

제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염증 예방 또는 치료용 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 특정 화학 구조를 가지는 화합물, 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염증의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염증이 유도된 설치류 모델에서 나타나는 급성 폐 염증성 병변을 완화시킨 항염증 효과를 확인하였으며, 바이러스 증식억제가 확인되었다. 따라서, 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염증을 효과적으로 치료하거나 예방할 수 있다.

Description

제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염증 예방 또는 치료용 약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR PREVENTING OR TREATING SARS-CoV-2 INFECTIOUS DISEASE}
본 발명은 알킬카바모일 나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드, 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염증의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
중앙사고수습본부와 중앙방역대책본부가 제공한 국외 발생 현황에 따르면, 2019년 12월에 중국 우한에서 시작한 코비드-19(COVID-19)(SARS-CoV-2 바이러스 감염병)는 2020년 10월 15일 기준으로 전세계 37,977,819명 감염, 1,082,796명 사망을 기록하고 있다. 이것은 2002년 중국에서 시작된 사스(SARS), 2012년 사우디아라비아에서 시작된 메르스(MERS)와 비교하여 전파율이 매우 높은 것이다.
코로나바이러스의 일종인 SARS, MERS, 그리고 COVID-19의 경우, 동물-사람 종간 감염을 일으키며 패혈증, 폐렴, 급성 폐손상증후군, 중증 급성호흡곤란증후군(Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS)), 사이토카인방출증후군(Cytokine Release Syndrome (CRS))등의 심각한 병증을 유발하며 사망에 이르게 할 수 있다. 2020년 2월 24일 'WHO-CHINA JOINT MISSION' 리포트에 따르면, 감염 환자의 80%가 경증(mild to moderate disease), 13.8%가 중증(severe disease), 6.7%가 심각한 질병(Critical disease)인 것으로 나타났다. 치명적 질병의 경우 호흡부전, 패혈성 쇼크, 다기관 기능 장애 등의 병증이 관찰되는 것으로 보고되었으며, 이에 따른 감염 확산 방지와 사망자 발생 억제를 위한 치료제 개발이 매우 시급하다.
더하여, 감염 후기에 발생하는 병증을 억제하기 위한 방법으로는 감염경로 차단 보다, 극단적이고 강력한 만성 염증으로 인한 급성호흡곤란 증후군(Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS))-사망을 차단하는 것이 중요하다. ARDS는 사이토카인 방출 증후군과 같은 면역시스템의 항상성 붕괴로 인한 급성 폐 염증 증후군이다. 사이토카인 방출 증후군은 비면역세포와 면역세포를 포함한 다양한 세포에 의한 대량 염증성 사이토카인의 방출을 유도하며 심각한 경우 사망의 원인이 된다. 따라서 급성호흡곤란증후군와 사이토카인방출 증후군의 중증도를 낮춰 사망률을 감소시킬 수 있는 치료제 개발이 시급하다.
본 발명자들은 특정 화학식의 알킬카바모일 나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드, 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염증을 억제하고 개선하는 효과를 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 알킬카바모일 나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드, 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염증의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 데에 있다.
상기 과제를 해결하기 위하여 본 발명은,
화학식 1의 화합물, 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염증의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 식에서, R1은 할로페닐, C1-3알콕시, C1-3알콕시C1-3알킬, 사이클로헥산일, 퓨라닐, 티오페닐, 이미다졸, 이미다졸리딜C1-3알킬, C1-3알킬아미노, 다이C1-3알킬아미노, 하이드록시페닐, 테트라하이드로퓨란일, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 옥소피롤리디닐, C1-3알콕시페닐, 다이C1-3알킬아미노페닐, C1-3알킬피롤리디닐 및 트리플루오로메톡시페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 C1-3알킬; C3-8사이클로알킬, C3-8사이클로알킬C1-3알킬, 벤질, C1-3알킬 또는 C3-8사이클로알킬카보닐로 치환되거나 치환되지 않은 피롤리딘; 또는 C1-3알킬 또는 C3-8사이클로알킬로 치환된 피페리딘; 퓨란; 또는 C3-8사이클로알킬이고, 단, 치환되지 않은 C1-2알킬 및 C1-2알킬피롤리디닐로 치환된 C1-2알킬은 제외한다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된다.
1) (E)-N1-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로필)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥텐다이아마이드,
2) (E)-N8-하이드록시-N1-(4-하이드록시페네틸)-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
3) (E)-N1-(3-(다이메틸아미노)-2,2-다이메틸프로필)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥텐다이아마이드,
4) (E)-N1-(2-(다이아이소프로필아미노)에틸)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥텐다이아마이드,
5) (E)-N8-하이드록시-N1-(1-메톡시프로판-2-일)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
6) (E)-N8-하이드록시-N1-(4-메톡시벤질)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
7) (E)-N1-(4-플루오로페네틸)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
8) (E)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-N1-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
9) (E)-N1-(2-사이클로헥세닐에틸)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
10) (E)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-N1-(3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)-2-옥텐다이아마이드,
11) (E)-N1-(퓨란-2-일메틸)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
12) (E)-N1-(4-(다이메틸아미노)벤질)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
13) (E)-N8-하이드록시-N1-(2-메톡시에틸)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
14) (E)-N1-사이클로헥실-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
15) (E)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-N1-(티오펜-2-일메틸)-2-옥텐다이아마이드,
16) (E)-N8-하이드록시-N1-(4-메톡시페네틸)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
17) (E)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-N1-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-2-옥텐다이아마이드,
18) (E)-N1-(1-(사이클로헥실메틸)피롤리딘-3-일)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
19) (E)-N1-(1-사이클로펜틸피페리딘-4-일)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
20) (E)-N1-(1-벤질피롤리딘-3-일)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
21) (E)-N8-하이드록시-N1-(1-아이소프로필피롤리딘-3-일)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
22) (E)-N1-(1-(사이클로헥산카보닐)피롤리딘-3-일)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
23) (E)-3-(8-(하이드록시아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-8-옥소-2-옥텐아미도)피롤리딘-1-카르복실산t-부틸에스터,
24) (E)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-N1-(피롤리딘-3-일)2-옥텐다이아마이드,
25) (E)-N1-(1-사이클로헥실피롤리딘-3-일)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-2-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
26) (E)-N1-(1-사이클로프로필피롤리딘-3-일)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
27) (E)-N1-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
28) (E)-N1-(1-에틸피페리딘-4-일)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
29) (E)-N1-(1-에틸피롤리딘-3-일)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
30) (E)-N8-하이드록시-N1-(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드, 및
31) (E)-N8-하이드록시-N1-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드.
본 발명의 일 양태에서, 화학식 1의 화합물은 화학식 2로 표시되는 (E)-N1-(3-(다이메틸아미노)프로필)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥트-2-엔다이아마이드((E)-N1-(3-(dimethylamino)propyl)-N8-hydroxy-2-((naphthalen-1-yloxy)methyl)oct-2-enediamide)일 수 있다.
[화학식 2]
Figure pat00002
본 발명의 일 양태에서, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 인산염, 타르타르산염, 스테아르산염, 글루콘산염, 푸마르산염, 나프토산염, 및 1-하이드록시-2-나프토익산염(1-Hydroxy-2-naphthoic acid)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 캡슐, 정제, 과립, 주사제, 연고제, 분말 또는 음료 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물을 대상으로 할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 이들로 한정되는 것은 아니지만, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 캡슐, 정제, 수성 현탁액, 에멀젼, 분말제, 건조시럽제 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 주사제의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 약제적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체는 경구 투여시에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등을 사용할 수 있으며, 주사제의 경우에는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제, 안정화제 등을 혼합하여 사용할 수 있으며, 국소투여용의 경우에는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등을 사용할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물의 제형은 상술한 바와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 다양하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여시에는 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서(elixir), 서스펜션, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 제조할 수 있으며, 주사제의 경우에는 단위 투약 앰플 또는 다수회 투약 형태로 제조할 수 있다. 기타, 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 서방형 제제 등으로 제형화할 수 있다.
경구투여용 약제학적 조성물로는 미결정셀룰로오스, 만니톨, 유당 및 락토스로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 희석제, 탈크, 스테아르산마그네슘, 스테아릴푸마르산나트륨 및 글리세릴베헤네이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 활택제, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메칠셀룰로오스 및 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 결합제를 포함할 수 있다. 또한, 예를 들어 정제 또는 캡슐제 100중량부에 대하여 코팅층을 1 내지 10중량% 함량으로 포함할 수 있다. 구체적으로 예를 들면, 코팅층은 수용성 코팅기제를 포함할 수 있으며, 통상적으로 사용되는 코팅기제를 사용할 수 있다. 더욱 구체적으로 예를 들면, 폴리비닐 알코올 유도체, 메타크릴산 유도체 및 폴리아크릴산 유도체를 포함하는 코팅기제를 포함할 수 있고, 예를 들어 Opadry®, Kollicoat® 및 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC)로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상을 이용할 수 있고, 예를 들어 수분 및 빛 차단 효과가 비교적 우수한 폴리비닐 알코올 함유 Opadry®를 이용할 수 있다.
경구투여용 조성물 과립제를 제조하는 경우, 수분 안정성이 불안정하다는 특성을 감안하여 결합용매로 정제수는 사용하지 않는 것이 바람직하며 제조공정 중 제거가 용이한 에탄올을 사용할 수 있다. 통상적인 경구투여용 조성물에 사용되는 활택제인 스테아르산마그네슘은 본 발명에 따른 알킬카바모일 나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드와 배합 적합성이 좋지 않을 수 있으므로 대체물을 사용할 수 있다.
일구현예에 따르면, 상기한 첨가물 외에 화합물과 배합 적합성이 우수한 의약품 부형제를 첨가할 수 있다.
주사제 조성물로는, 알킬카바모일 나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 성분은 물에 잘 녹는 수용성 물질이기 때문에 액상의 형태로 제공될 수 있고, 일반적으로 난용성 물질에 사용되는 가용화제 및 기타 첨가제들의 사용이 필수적이지 않으며, 첨가제들과의 배합 적합성이 불안정할 수 있으므로 최소의 첨가제를 사용하는 것이 바람직하고, 더욱 구체적으로는 질소 퍼지된 주사용수에 용해 후 동결건조시켜 제조할 수 있다.
일구현예에 따르면, 멸균처리하는 단계를 더 포함할 수 있다. 멸균 처리 방법으로는 건열멸균, 가압 또는 감압멸균, 여과멸균, 가스멸균, 방사선 멸균 등을 포함할 수 있다. 여과멸균법에는 예를 들어 니트로셀룰로스막 필터를 사용할 수 있으며, 예를 들어 0.45um, 0.2um 등의 필터를 사용할 수 있다. 본 발명에서는 예를 들어 고온감압멸균법 또는 무균여과법으로 멸균처리하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물의 투여 경로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 구강, 기관지, 정맥 내, 근육 내, 피하, 동맥 내, 골수 내, 경막 내, 심장 내, 경피, 복강 내, 비강 내, 장관, 국소, 설하 또는 직장이 포함된다. 경구 또는 비경구 투여가 바람직하다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 피하, 피내, 정맥 내, 근육 내, 관절 내, 활액낭 내, 흉골 내, 경막 내, 병소 내 및 두개골 내 주사 또는 주입기술을 포함한다. 본 발명의 약학 조성물은 또한 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 또한, 당업계에 존재하는 다수의 화합물 투여 기법을 선택할 수 있고, 예를 들면 경구, 주사, 에어로졸, 비경구 및 국소 투여를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약학 조성물은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 정식, 투여시간, 투여경로, 배출률, 약물 배합 및 예방 또는 치료될 특정 질환의 중증을 포함한 여러 요인에 따라 다양하게 변할 수 있고, 상기 약학 조성물의 투여량은 환자의 상태, 체중, 질병의 정도, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있고, 1일 0.0001 내지 50 mg/kg 또는 0.001 내지 50 mg/kg으로 투여할 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 본 발명에 따른 의약 조성물은 환제, 당의정, 캡슐, 액상제, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁제로 제형화 될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물의 유효성분인 화학식 1의 화합물의 치료학적 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중, 질환에 따라 달라질 수 있으나, 0.01 내지 100 mg/kg으로, 바람직하게는 0.1 내지 50 mg/kg을 일일 1회 내지 수 회 투여할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 투여량은 투여경로, 질병의 정도, 성별, 체중, 나이 등에 따라서 증감될 수 있다. 따라서 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 투여량은 투여경로, 질병의 정도, 성별, 체중, 나이 등에 따라서 증감될 수 있다. 따라서 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
일구현예에 따르면, 본 발명의 조성물은 다른 제2형 중증급성호흡기 증후군 코로나 바이러스 치료제와 동시에, 순차적으로 또는 역순차적으로 투여될 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 다른 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나 바이러스 치료제와 함께 하나의 단일 제제로 존재하거나 또는 각각 독립적인 제제로 존재할 수 있으며, 예를 들면 동시에 또는 개별적으로 투여될 수 있다.
기타 본 발명의 구현 예들의 구체적인 사항은 이하의 상세한 설명에 포함되어 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염증이 유도된 설치류 모델에서 나타나는 급성 폐 염증성 병변을 완화시킨 항염증 효과가 확인되었다. 또한 본 발명의 약학 조성물에 의해 코로나바이러스 증식이 억제되는 것이 인간 ACE 단백질 발현 마우스에서 확인되었다. 따라서 본 발명에 따른 약학 조성물은 코로나바이러스 감염증에서 나타나는 폐 염증과 바이러스 증식 억제 효과를 통해 감염증을 치료하거나 예방할 수 있다.
도 1은 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 비강 접종 햄스터의 폐 사진이다. 두 개의 그룹으로 나누어 시험을 진행하였다. 첫 번째 그룹은 양성대조군으로 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 비강 접종 후 용매를 투여하였고, 두 번째 그룹은 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 비강 접종 후, 15 mg/kg/day의 (E)-N1-(3-(다이메틸아미노)프로필)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥트-2-엔다이아마이드(화학식 2의 화합물로서, 이하 "CG200745"로 칭함)를 투여하였다. 각 그룹은 바이러스 비강 접종 후 2일, 4일, 7일에 안락사 후 폐를 적출하여 육안으로 상태를 비교하였다.
도 2는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 비강 접종 햄스터 모델의 폐를 절편하여 조직병리 상태를 비교한 결과이다. 두 개의 그룹으로 나누어 시험을 진행하였다. 첫 번째 그룹은 양성대조군으로 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 비강 접종 후 용매를 투여하였고, 두 번째 그룹은 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 비강 접종 후, 15 mg/kg/day의 CG200745를 투여하였다. 바이러스 비강 접종 후 2일, 4일에 각 그룹의 햄스터를 안락사 후 폐를 적출하여 조직병리 검사를 위해 절편으로 제작하였다.
도 3은 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 증식 여부를 확인한 시험결과이다. 본 시험에 사용된 마우스는 인간 ACE2 유전자를 발현하는 마우스로써 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염이 확인된 유전자 조작 마우스이다. 바이러스증식이 CG200745에 의해 억제 또는 저해되는지 확인하고자 CG200745 투여 그룹과 비 투여 그룹의 폐를 적출하고 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스를 분리하였다. 각 그룹에서 분리된 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스는 VERO 세포를 감염 시킨 후, 감염된 VERO 세포 수를 비교하는 방법으로 진행되었다.
도 4는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염된 인간 ACE2 유전자 발현의 생존율을 비교한 결과이다. 바이러스 접종 후, 시험 종료 시까지 그룹별 생존개체에 대한 생존율을 기록하였다.
도 5는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 7일 후 정상그룹 4마리, 바이러스 투여 그룹 5마리, 바이러스 투여 후 CG200745 15 mg/kg (CG200745) 투여 그룹 5마리, 바이러스 투여 후 CG200745 30 mg/kg 투여 그룹 5마리로부터 폐를 적출하여 병변 발생정도를 육안으로 비교 판독하였다.
도 6은 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 7일 후 정상그룹 4마리, 바이러스 투여 그룹 5마리, 바이러스 투여 후 CG200745 15 mg/kg (CG200745) 투여 그룹 5마리, 바이러스 투여 후 CG200745 30 mg/kg 투여 그룹 5마리로부터 비장을 적출하여 병변 발생정도를 육안으로 비교 판독하였다.
본 발명은 다양한 변환을 가할 수 있고 여러 가지 실시 예를 가질 수 있는 바, 특정 실시 예를 도면에 예시하고 상세하게 설명하고자 한다. 그러나, 이는 본 발명을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변환, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명을 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.
본 발명에서 사용되는 용어 '예방'은 조성물의 투여에 의하여 대상 질환을 억제하거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 '개선'은 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 감소시키는 모든 행위를 의미할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 장애, 질환, 또는 병태; 또는 장애, 질환, 또는 병태와 관련된 증상들 중 하나 이상의 것을 완화시키거나, 저지시키거나; 또는 장애, 질환, 또는 병태 그 자체의 원인(들)을 완화시키거나, 근절시키는 것을 포함한다는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "치료학적 유효량"은 물질 투여 시, 치료하고자 하는 장애, 질환, 또는 병태의 발병을 예방하거나, 또는 그의 증상 중 하나 이상의 것을 어느 정도 완화시키는 데 충분한, 화합물의 양을 의미한다. "치료학적 유효량"이라는 용어는 또한 연구원, 수의사, 의사 또는 임상의가 추구하고자 하는 세포, 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 데 충분한, 화합물의 양을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "약제학적 조성물"은 "약학 조성물" 및 "약학적으로 허용가능한 조성물"과 혼용하여 기재할 수 있고, 투여 대상에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 할 수 있는 조성물로서, 상기 조성물로부터 기인하는 부작용이 약물의 효능을 저하시키지 않고, 화합물이 투여되는 대상에 심각한 자극을 유발하지 않고, 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 임의의 유기 또는 무기 화합물 제형을 의미할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는 담체", "약학적으로 허용되는 부형제", "생리학적으로 허용되는 담체" 또는 "생리학적으로 허용되는 부형제"는 약학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클(vehicle), 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 각 성분은 약학 제제의 다른 성분들과 화합성이라는 점에서 "약학적으로 허용되는" 것이어야 한다. 이는 또한 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 적당한 이익/위험비에 상응하여, 인간 및 동물의 조직 또는 기관과 접촉시켜 사용하는 데 적합하여야 한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "약학 조성물"은 본원에 개시된 화합물과, 다른 화학 성분, 예컨대 약학적으로 허용되는 희석제, 담체 등의 혼합물을 의미한다. 상기 약학 조성물을 통하여 화합물을 유기체에게 쉽게 투여할 수 있다.
본 발명에서 약학 조성물의 각 구성 약물은 별개의 제제일 수도 단일 제제일 수도 있고, 구성 약물은 동시에, 순차적으로 또는 역순차적으로 투여될 수 있다. 또한, 본 발명에서 약학적 조합물의 각 구성 약물의 약학적 유효량, 투여 시간, 투여 간격, 투여 경로, 치료 기간 등은 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
실시예 1: 햄스터 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 모델 평가
1-1. 햄스터 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 모델 제작
수컷 시리안 햄스터(syrian hamster)를 이용하였다. 비강을 통한 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스를 접종하였다. 바이러스 접종 후, CG200745 투여군의 효능을 비교하기 위해 양성대조군을 만들었다.
CG200745의 항염증 효과 테스트를 위해 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스에 의한 사망 발생과 과도한 증식억제를 위해 CG200745는 camostat와 함께 투여하였다. 투여한 CG200745의 용량은 15 mg/kg로 복강투여 되었다. Camostat는 30 mg/kg 용량으로 하루 두 번, 경구 투여되었다.
양성대조군은 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 비강 접종 후 용매로 phosphate buffer saline (PBS)를 투여한 군이다.
바이러스 감염 후 2일째, 양성대조군에서 1마리, CG200745 투여군에서 2마리를 안락사 하여 폐의 조직병리 검사를 수행하였다. 감염 후 4일째, 양성대조군에서 2마리, CG200745 투여군에서 2마리를 안락사 하여 폐의 조직병리 검사를 수행하였다.
각 그룹의 생존율 비교를 위해 시험 종료까지 1마리 개체를 보존하였다.
1-2. 적출된 폐의 육안 소견
바이러스 감염 2일과 4일째 적출된 양성대조군과 투여군의 폐를 육안으로 비교하였다.
도 1과 같이 양성대조군은 CG200745 투여군에 비해 폐 모양이 불규칙하며 외형적으로 CG200745 대비 작은 모습이다. 양성대조군의 폐는 넓은 범위에서 출혈이 육안으로 관찰되지만, CG200745 투여군의 경우 출혈이 적고 그 범위가 작은 것을 확인하였다.
1-3. 조직 병리학 분석
상기 적출된 정상 폐와 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 폐를 4% 파라포름알데하이드로 고정시킨 후, 파라핀으로 덮고 3 μm 두께로 조직 절편을 제작하였다. 완성된 조직 절편에 헤마톡실린&에오신(H&E) 염색을 수행하여 폐 조직 병리학적 분석을 수행하였다.
헤마톡실린 염색하기 위하여 비장 조직절편을 Gill`s 헤마톡실린으로 5분간 염색하고 수돗물로 세척한 후, 95% 에탄올을 처리하였다. 에오신 염색하기 위하여 에오신과 필록신(phloxine)으로 1분간 염색하였다. 이후 조직 절편은 에탄올과 자일렌(xylene)으로 탈수하고 Canada balsam으로 고정하였다. 제작한 폐 조직 절편은 광학 현미경으로 관찰하였다.
햄스터 폐 조직에 대한 병리 조직학적 검사 결과, 양성대조군으로부터 기존에 보고된 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 관련 조직학적 병변 발생이 유사한 것을 확인하였다. 접종 2일 차 양성대조군에서는 주로 기관지 상피세포의 변성, 내강의 변형된 세포 파편 및 염증세포가 혼재된 삼출물 저류, 혈관 내막 및 허파꽈리 내 염증성 변화를 관찰할 수 있었다. 접종 4일 차에서는 2일 차에 비하여 기관지, 활관 내막, 허파꽈리 내 염증성 변화가 심화하면서 손상된 기관지 상피층의 증식성 변화가 동반되기도 하였다. 접종 7일 차에서는 4일 차에 비하여 염증성 변화는 감소하고 기관지 상피와 허파꽈리에서 감염으로 손상된 부위에 대한 재생성 반응으로 판단되는 증식성 변화가 확인되었다.
병변은 주로 핵이 크고 입방형의 세포들이 증생하였으며, 일부에서는 세포들이 대형의 합포체를 형성하기도 하는 것이 관찰되었다.
Figure pat00003
*Grad of lesions (0: no lesions, 1: minimal, 2: mild, 3: moderate. 4: severe)
DPI: days post infection
표 1에서, Control #1, 2, 3은 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 비강 접종 후 용매로 PBS를 투여한 양성대조군이다.
도 2 및 표 1의 조직병리 평가 결과 CG200745 투여군과 양성대조군의 조직병리 비교 검사에서 접종 2일 차에서는 양성대조군과 비교하여 CG200745 투여군의 폐 염증성 병변이 미약한 것으로 확인되었다. 바이러스 접종 4일 차에도 양성대조군과 비교하여 CG200745 투여 개체 2마리 모두에서 상대적으로 염증성 병변이 감소하는 경향을 확인하였다.
실시예 2: 인간 ACE2 마우스 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 모델 평가
2-1. 인간 ACE2 마우스 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 모델 제작
인간 ACE2 유전자 발현 14주령 수컷마우스를 이용하였다. 비강을 통한 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스를 접종하였다. 바이러스 접종 후, CG200745 투여군의 효능을 비교하기 위해 양성대조군을 만들었다.
제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 접종 24 시간 후, CG200745 투여군은 두 그룹으로 나누어 각각 CG200745을 15 mg/kg, 30 mg/kg로 복강투여 하였다.
양성대조군은 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 비강 접종 후 용매로 PBS를 투여한 군이다.
2-2. 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 증식과 개체의 생존율
양성대조군과 CG200745 투여군의 폐를 감염 2일차, 7일차에 적출하여 제2형 중증호흡기증후군 코로나바이러스를 분리, 원숭이 폐 세포인 Vero 세포에 감염시켜 감염된 Vero 세포가 만드는 콜로니(colony) 수를 측정하는 방식으로 CG200745에 의한 제2형 중증호흡기증후군 코로나바이러스 증식억제 여부를 확인하였다.
도 3 및 표 2의 바이러스 증식결과 CG200745 투여군의 제2형 중증호흡기증후군 코로나바이러스 증식이 억제되는 것이 확인되었다. 또한 도 4 및 표 3의 생존율 평가에서 CG200745 의한 제2형 중증호흡기증후군 코로나바이러스 증식 억제가 인간 ACE2 발현 마우스의 생존율을 증가 결과로 나타남을 확인할 수 있다.
[바이러스 역가 요약표]
그룹 PFU/mL
2 dpi 7 dpi 14 dpi
음성대조군 Mean N/A 0 N/A
SE 0 0 0
바이러스+Vehicle(PBS) Mean 1.15 x 106 4.51 x 103 0
SE 5.16 x 105 3.03 x 103 0
바이러스+CG200745
15 mg/kg		 Mean 7.62 x 105 1.20 x 103 0
SE 3.55 x 105 2.79 x 102 0
바이러스+CG200745
30 mg/kg		 Mean 7.21 x 105 1.93 x 103 0
SE 1.96 x 105 6.05 x 102 0
[생존률 요약표 (%)]
그룹 0 dpi 1 dpi 2 dpi 3 dpi 4 dpi 5 dpi 6 dpi 7 dpi
음성대조군 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00
바이러스 접종군+Vehicle(PBS) 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 28.57
바이러스+CG20074515 mg/kg 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 87.50 75.00 40.00
바이러스+CG20074530 mg/kg 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 87.50 60.00
또한, 적출한 폐의 병변 발생 정도를 도 5에, 비장의 병변 발생 정도를 도 6에 나타내었으며, 도면으로부터 본 발명에 따른 CG200745를 투여한 군의 폐 및 비장에서 모두 병변의 발생 정도가 저하함을 확인하였다.
특히, CG200745 30 mg/kg 투여 군에서 바이러스만 투여한 군에 비하여 병변이 훨씬 적게 발생함이 확인된다.
이상의 설명은 본 발명의 기술 사상을 예시적으로 설명한 것에 불과한 것으로서, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 다양한 수정 및 변형이 가능하다. 또한, 본 발명에 개시된 실시 예들은 본 발명의 기술 사상을 한정하기 위한 것이 아니라 설명하기 위한 것이고, 이러한 실시 예에 의하여 본 발명의 기술 사상의 범위가 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 보호 범위는 아래의 청구범위에 의하여 해석되어야 하며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 기술 사상은 본 발명의 권리범위에 포함되는 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (8)

  1. 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염증의 예방 또는 치료용 약학 조성물:
    [화학식 1]
    Figure pat00004

    상기 식에서, R1은 할로페닐, C1-3알콕시, C1-3알콕시C1-3알킬, 사이클로헥산일, 퓨라닐, 티오페닐, 이미다졸, 이미다졸리딜C1-3알킬, C1-3알킬아미노, 다이C1-3알킬아미노, 하이드록시페닐, 테트라하이드로퓨란일, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 옥소피롤리디닐, C1-3알콕시페닐, 다이C1-3알킬아미노페닐, C1-3알킬피롤리디닐 및 트리플루오로메톡시페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 C1-3알킬;
    C3-8사이클로알킬, C3-8사이클로알킬C1-3알킬, 벤질, C1-3알킬 또는 C3-8사이클로알킬카보닐로 치환되거나 치환되지 않은 피롤리딘; 또는
    C1-3알킬 또는 C3-8사이클로알킬로 치환된 피페리딘; 퓨란; 또는 C3-8사이클로알킬이고,
    단, 치환되지 않은 C1-2알킬 및 C1-2알킬피롤리디닐로 치환된 C1-2알킬은 제외한다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1 화합물이 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것인, 약학 조성물:
    1) (E)-N1-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로필)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥텐다이아마이드,
    2) (E)-N8-하이드록시-N1-(4-하이드록시페네틸)-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
    3) (E)-N1-(3-(다이메틸아미노)-2,2-다이메틸프로필)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥텐다이아마이드,
    4) (E)-N1-(2-(다이아이소프로필아미노)에틸)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥텐다이아마이드,
    5) (E)-N8-하이드록시-N1-(1-메톡시프로판-2-일)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
    6) (E)-N8-하이드록시-N1-(4-메톡시벤질)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
    7) (E)-N1-(4-플루오로페네틸)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
    8) (E)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-N1-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
    9) (E)-N1-(2-사이클로헥세닐에틸)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
    10) (E)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-N1-(3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)-2-옥텐다이아마이드,
    11) (E)-N1-(퓨란-2-일메틸)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
    12) (E)-N1-(4-(다이메틸아미노)벤질)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
    13) (E)-N8-하이드록시-N1-(2-메톡시에틸)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
    14) (E)-N1-사이클로헥실-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
    15) (E)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-N1-(티오펜-2-일메틸)-2-옥텐다이아마이드,
    16) (E)-N8-하이드록시-N1-(4-메톡시페네틸)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
    17) (E)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-N1-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-2-옥텐다이아마이드,
    18) (E)-N1-(1-(사이클로헥실메틸)피롤리딘-3-일)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
    19) (E)-N1-(1-사이클로펜틸피페리딘-4-일)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
    20) (E)-N1-(1-벤질피롤리딘-3-일)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
    21) (E)-N8-하이드록시-N1-(1-아이소프로필피롤리딘-3-일)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
    22) (E)-N1-(1-(사이클로헥산카보닐)피롤리딘-3-일)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
    23) (E)-3-(8-(하이드록시아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-8-옥소-2-옥텐아미도)피롤리딘-1-카르복실산t-부틸에스터,
    24) (E)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-N1-(피롤리딘-3-일)2-옥텐다이아마이드,
    25) (E)-N1-(1-사이클로헥실피롤리딘-3-일)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-2-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
    26) (E)-N1-(1-사이클로프로필피롤리딘-3-일)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
    27) (E)-N1-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
    28) (E)-N1-(1-에틸피페리딘-4-일)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
    29) (E)-N1-(1-에틸피롤리딘-3-일)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
    30) (E)-N8-하이드록시-N1-(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드, 및
    31) (E)-N8-하이드록시-N1-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1의 화합물이 (E)-N1-(3-(다이메틸아미노)프로필)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥트-2-엔다이아마이드인 것인, 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용가능한 염은 인산염, 타르타르산염, 스테아르산염, 글루콘산염, 푸마르산염, 나프토산염, 및 1-하이드록시-2-나프토익산염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것인, 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 약학 조성물이 캡슐, 정제, 과립, 주사제, 연고제, 분말 또는 음료의 제제인 것인, 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 약학 조성물이 다른 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나 바이러스 치료 제제와 동시에, 순차적으로 또는 역순차적으로 투여되는 것인, 약학 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 약학 조성물이 다른 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나 바이러스 치료 조성물을 더 포함하고,
    상기 조성물들이 하나의 단일 제제로 존재하거나 또는 각각 독립적인 제제로 존재하는 것인, 약학 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 조성물이 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스로 인한 염증을 감소시키는 것인, 약학 조성물.
KR1020210022550A 2021-02-19 2021-02-19 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염증 예방 또는 치료용 약학 조성물 KR20220118747A (ko)

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