RU2469723C2 - Лекарственное средство, содержащее производное карбостирила и донепезил, для лечения болезни альцгеймера - Google Patents
Лекарственное средство, содержащее производное карбостирила и донепезил, для лечения болезни альцгеймера Download PDFInfo
- Publication number
- RU2469723C2 RU2469723C2 RU2009147456/15A RU2009147456A RU2469723C2 RU 2469723 C2 RU2469723 C2 RU 2469723C2 RU 2009147456/15 A RU2009147456/15 A RU 2009147456/15A RU 2009147456 A RU2009147456 A RU 2009147456A RU 2469723 C2 RU2469723 C2 RU 2469723C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- donepezil
- disease
- salt
- alzheimer
- therapeutic agent
- Prior art date
Links
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 45
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 title claims abstract description 37
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 29
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 title claims abstract description 17
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title abstract 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 15
- XWAIAVWHZJNZQQ-UHFFFAOYSA-N donepezil hydrochloride Chemical group [H+].[Cl-].O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 XWAIAVWHZJNZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229960003135 donepezil hydrochloride Drugs 0.000 claims description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 12
- RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N cilostazol Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1OCCCCC1=NN=NN1C1CCCCC1 RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 229960004588 cilostazol Drugs 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- LAKRYQQOAHJNTH-UHFFFAOYSA-N 6-[4-(1-cyclohexyltetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydroxy-1H-quinolin-2-one Chemical compound C1(CCCCC1)N1N=NN=C1CCCCOC=1C=C2C(=C(C(NC2=CC=1)=O)O)O LAKRYQQOAHJNTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 4
- 229940039856 aricept Drugs 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 3
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHMQOBPGHZFGLC-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethoxy-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC2=C1C(=O)CC2 IHMQOBPGHZFGLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000005606 carbostyryl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 1
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- 101710137189 Amyloid-beta A4 protein Proteins 0.000 description 1
- 101710151993 Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 description 1
- 206010002942 Apathy Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010015535 Euphoric mood Diseases 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 206010033864 Paranoia Diseases 0.000 description 1
- 208000027099 Paranoid disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 108010036933 Presenilin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100022033 Presenilin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010036908 Presenilin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100022036 Presenilin-2 Human genes 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 201000007201 aphasia Diseases 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 208000021018 autosomal dominant inheritance Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 230000002743 euphoric effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000003585 interneuronal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- -1 methylene, ethylene, propylene, tetramethylene, butylene Chemical group 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 238000009116 palliative therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 102000013498 tau Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010026424 tau Proteins Proteins 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой лекарственное средство для лечения болезни Альцгеймера, включающее в качестве активных ингредиентов 6-[4-(1-циклогексил-1Н-тетразол-5-ил)бутокси]-3,4-дигидрокарбостирил или его соль и донепезил или его соль. Изобретение обеспечивает эффективное лечение болезни Альцгеймера за счет синергетического действия компонентов лекарственного средства. 3 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 пр., 1 табл., 1 ил.
Description
Область техники
Изобретение относится к лекарственному средству для лечения болезни Альцгеймера, более конкретно к лекарственному средству для лечения болезни Альцгеймера, включающему в качестве активных ингредиентов производное карбостирила общей формулы:
где А является низшей алкиленовой группой, R является циклоалкильной группой, связь между 3- и 4-положением скелета карбостирила является одинарной или двойной связью, или его соль и донепезил или его соль.
Предшествующий уровень техники
Производные карбостирила формулы (1) или их соли и способы их получения раскрыты в JP-63-20235-B и JP-55-35019-A. И известно, что производные карбостирила (1) оказывают ингибирующее действие на агрегацию тромбоцитов, ингибирующее действие на фосфодиэстеразу (PDE), противоязвенное, гипотензивное действие и противовоспалительное действие и являются пригодными в качестве антитромботического средства, лекарственного препарата для улучшения мозгового кровообращения, противовоспалительного средства, противоязвенного лекарственного препарата, противогипертензивного лекарственного препарата, противоастматического лекарственного препарата, ингибитора фосфодиэстеразы и т.д. К тому же известно, что эти соединения также пригодны в качестве лекарственных средств для лечения аллергической болезни (JP-5-320050-A). Также известно, что производные карбостирила (1) являются лекарственными средствами для лечения болезни Альцгеймера (JP-2006-518732-A).
В Японии число пациентов, страдающих деменцией, оценивается в 1890000 человек, и распространенность этой болезни оценивалась в 2005 году в 7,6%, и, таким образом, число и скорость увеличивались со старением общества. Понятно, что число пациентов, страдающих от болезни Альцгеймера (БА), составляет более половины от общего числа больных деменцией.
Полагают, что большая часть БА является спорадическим случаем, но полагают, что семейная БА составляет примерно 10% и может развиться в аутосомно-доминантное наследование из-за миссенс-мутации гена, такого как ген белка предшественника амилоида, пресенилин-1 и пресенилин-2. От болезни Альцгеймера страдают главным образом женщины. Наиболее важным фактором риска является старение. Распространенность БА увеличивается с возрастом, и, таким образом, большая часть БА является БА с поздним началом, которая развивается в/после 65 лет. Пациенты с БА могут демонстрировать различные патологические состояния, зависящие от расстройства нейромедиатора, такого как ацетилхолин, образования амилоидных бляшек при внутримозговом накоплении белка β-амилоида, межневронных накоплений аномальных нитей, включающих фосфорилированный тау-белок и другие вещества, тяжелой атропии мозга из-за коллапса нейрональных клеток и т.д. Основные симптомы БА включают нарушение памяти, афазию, когнитивное расстройство, расстройство исполнительной деятельности и связанные симптомы; многие из них являются эйфорическими. Однако некоторые симптомы БА проявляют неблагоприятные состояния, такие как недостаток мотивации, депрессия, плохое настроение, раздражение с начала заболевания.
Для основных симптомов БА в клинической практике широко используется донепезила гидрохлорид (торговое название: Aricept) (JP-2578478-B). Для сопряженных симптомов, таких как бессонница, раздражение и паранойя, донепезила гидрохлорид также является пригодным в качестве паллиативного лечения (Japanese Journal of Psychiatric Treatment, Vol. 21, Supplement, Page. 302-305, October 15, 2006, Tsuneyoshi Ohta, Heii Arai). Однако эффект паллиативной терапии донепезила гидрохлоридом склонен снижаться в отдаленной перспективе. Таким образом, проблема с донепезила гидрохлоридом заключается в том, что сложно продолжительно и в достаточной степени подавлять развитие патологических состояний, поскольку лекарственное средство необходимо принимать в течение длительного времени.
Раскрытие изобретения
Как было упомянуто выше, донепезила гидрохлорид (торговое название: Aricept®) широко используется в качестве лекарственного средства для лечения болезни Альцгеймера, однако все еще желательно разработать более эффективное лекарственное средство для лечения болезни Альцгеймера, которое подавляет снижение терапевтического эффекта донепезила гидрохлорида при длительном введении.
Настоящие изобретатели интенсивно изучили новое лекарственное средство для лечения болезни Альцгеймера и обнаружили, что комбинация или лекарственная комбинация производного карбостирила вышеуказанной формулы (1), особенно 6-[4-(1-циклогексил-1Н-тетразол-5-ил)бутокси]-3,4-дигидроксикарбостирил (цилостазол) или его соли, и донепезила или его соли оказывают превосходное синергетическое действие при лечении болезни Альцгеймера, и затем осуществили настоящее изобретение. Главным образом, настоящие изобретатели обнаружили, что комбинация настоящего изобретения может оказывать превосходное действие, улучшающее действие донепезила гидрохлорида, которое не снижается при длительном введении донепезила гидрохлорида. К тому же комбинация или лекарственная комбинация настоящего изобретения проявляет быстродействие и низкую токсичность, и потому она может вводиться в течение длительного времени. Настоящее изобретение является также пригодным лекарственным средством для лечения болезни Альцгеймера с точки зрения безопасности.
Настоящее изобретение предлагает лекарственное средство для лечения болезни Альцгеймера, включающее в качестве активных ингредиентов производное карбостирила общей формулы:
где А является низшей алкиленовой группой, R является циклоалкильной группой, связь между 3- и 4-положениями карбостирилового скелета является одинарной связью или двойной связью, или его соль и донепезил или его соль.
Настоящее изобретение также предлагает лекарственное средство для лечения болезни Альцгеймера, включающее в качестве активных ингредиентов 6-[4-(1-циклогексил-1Н-тетразол-5-ил)бутокси]-3,4-дигидроксикарбостирил (цилостазол) или его соль и донепезил или его соль.
Настоящее изобретение также предлагает лекарственное средство для лечения болезни Альцгеймера, включающее в качестве активных ингредиентов производное карбостирила (1) и донепезила гидрохлорид.
Настоящее изобретение также предлагает композицию для лечения болезни Альцгеймера, включающее упомянутые выше активные ингредиенты.
Настоящее изобретение также предлагает применение производного карбостирила (1) или его соли и донепезила или его соли для получения лекарственного средства для лечения болезни Альцгеймера.
Настоящее изобретение также предлагает способ лечения болезни Альцгеймера, который включает введение эффективного количества производного карбостирила (1) или его соли и донепезила или его соли пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
В соответствии с настоящим изобретением, комбинация производного карбостирила (1), особенно 6-[4-(1-циклогексил-1Н-тетразол-5-ил)бутокси]-3,4-дигидроксикарбостирила или его соли, и донепезила гидрохлорида оказывает эффективное терапевтическое и профилактическое действие от болезни Альцгеймера.
Краткое описание чертежей
Фиг.1 показывает терапевтический эффект от болезни Альцгеймера при использовании донепезила гидрохлорида в комбинации с цилостазолом.
Наилучший способ осуществления изобретения
Производное карбостирила, которое включено в комбинацию лекарственных препаратов или применяется в комбинации с донепезилом или его солью, является производным тетразолилалкоксидигидрокарбостирила формулы:
где А является низшей алкиленовой группой, R является циклоалкильной группой, связь между 3- и 4-положениями карбостирилового скелета является одинарной связью или двойной связью, или его солью.
В приведенной выше формуле (1) циклоалкильная группа включает С3-С8 циклоалкильные группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Предпочтительной циклоалкильной группой является циклогексил. Низшая алкиленовая группа включает С1-С6 алкиленовые группы, такие как метилен, этилен, пропилен, тетраметилен, бутилен и пентилен, из которых предпочтительной группой является тетраметилен.
Предпочтительным производным карбостирила является 6-[4-(1-циклогексил-1Н-тетразол-5-ил)бутокси]-3,4-дигидроксикарбостирил, который был выпущен в продажу в качестве антитромбоцитарного агента под торговым названием цилостазол.
Производное карбостирила (1) может быть легко превращено в его соль, при обработке его фармацевтически приемлемой кислотой. Кислота включает, например, неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и бромистоводородная кислота, органические кислоты, такие как щавелевая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота и бензойная кислота.
Эти производные карбостирила (1) и его соли и способы их получения раскрыты в JP-55-35019-F (аналогичен патенту США 4277479).
Другим активным ингредиентом является донепезил, химическим названием которого является 1-бензил-4-[(5,6-диметоксииндан-1-он)-2-ил]метилпиперазин. Его гидрохлорид был выпущен в продажу в качестве лекарственного препарата для лечения болезни Альйгеймера (донепезила гидрохлорид, торговое название: Aricept®). Данное соединение раскрыто в JP-2578475-В. 1-Бензил-4-[(5,6-диметоксииндан-1-он)-2-ил]метилпиперазин настоящего изобретения может быть легко превращен в его соль обработкой фармацевтически приемлемой кислотой.
Кислота включает, например, неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и бромистоводородная кислота, и органические кислоты, такие как щавелевая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота и бензойная кислота. Из них предпочтительным является их гидрохлорид, донепезила гидрохлорид.
Эти активные ингредиенты, производное карбостирила (1) или его соль и донепезил или его соль, могут вводиться совместно или по отдельности, в одно и то же время или в разное время. Обычно эти ингредиенты могут быть использованы в обычных фармацевтических композициях. Затем эти ингредиенты могут быть получены в одной дозированной форме или в отдельных дозированных формах.
Лекарственное средство, включающее производное карбостирила (1) настоящего изобретения или его соль и донепезил или его соль, применимо при общих заболеваниях деменции, включая болезнь Альцгеймера. Таким образом, применение настоящего лекарственного средства включает нарушения когнитивных функций, такие как деменция по типу Альцгеймера, старческое слабоумие и раннее слабоумие, так же как и болезнь Хантингтона, болезнь Пика, позднее начало нарушения движений и т.д.
Дозы этих активных ингредиентов не ограничены конкретным диапазоном. Производные карбостирила (1) или их соли могут быть использованы в количестве от 50 до 200 мг/день для взрослого (масса тела 50 кг) и вводятся один раз в день или от двух до нескольких раз в день. Донепезил может быть использован в количестве от примерно 0,1 до 300 мг/день, предпочтительно от примерно 1 до 10 мг/день для взрослого (масса тела 50 кг), и обычно вводится от одного до четырех раз в день. Если эти ингредиенты получают в одной дозированной форме, то они вводятся в соотношении от 0,025 до 1,0 мас. части донепезила на 1 мас. часть производного карбостирила (1) или его соли. И комбинация лекарственных препаратов может включать, но не ограничивается этим, сумму ингредиентов 0,1-70% (мас./мас.) на препарат.
Например, каждая дозированная форма, используемая для комбинации лекарственных средств или комбинации в настоящем изобретении, включает дозированные формы, приведенные в качестве примера в JP-10-175864-A, и обычно твердую дозированную форму для орального введения, такую как таблетки и капсулы, жидкую дозированную форму для орального введения, такую как сиропы и эликсиры, парентеральную дозированную форму, такую как инъекции, и средство для ингаляции.
Такие препараты изобретения, как таблетки, капсулы, жидкости для орального введения, могут быть получены обычными способами. Таблетки могут быть получены смешением активного(-ых) ингредиента(-ов) с обычными фармацевтическими носителями, такими как желатин, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, гуммиарабик и подобные. Капсулы могут быть приготовлены смешением активного(-ых) ингредиента(-ов) с инертными фармацевтическими наполнителями или разбавителями и наполнением смесью твердых желатиновых капсул или мягких капсул. Жидкие препараты для орального введения, такие как сиропы или эликсиры, получают смешением активного(-ых) ингредиента(-ов) с подслащивающими агентами (например, сахарозой), консервантами (например, метилпарабен, пропилпарабен), красителями, ароматизаторами и подобными. Препараты для парентерального введения также могут быть получены обычными способами, например растворением активного(-ых) ингредиента(-ов) настоящего изобретения в стерилизованном водном носителе, предпочтительно в воде или физиологическом растворе. Предпочтительный жидкий препарат, пригодный для парентерального введения, получают растворением ежедневной дозы активных ингредиентов, как упомянуто выше, в воде и органическом растворителе и дополнительно в полиэтиленгликоле, имеющем молекулярную массу от 300 до 5000, в который предпочтительно введен лубрикант, такой как натрия карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон и поливиниловый спирт. Предпочтительно, чтобы вышеуказанные жидкие препараты могли дополнительно содержать дезинфицирующее средство (например, бензиловый спирт, фенол, тимеросал), фунгицид и дополнительно необязательно изотонический агент (например, сахароза, хлорид натрия), местный анестетик, стабилизатор, буфер и подобное. Для поддержания стабильности препарат для парентерального введения может быть помещен в капсулы с последующим удалением водной среды обычными лиофилизационными методами. При использовании препарат может быть восстановлен в жидкий препарат растворением в водной среде. Средства для ингаляции могут быть получены обычными способами. То есть средства для ингаляции могут быть получены переведением активного соединения в порошкообразное или жидкое состояние, смешением его с пропеллентами и/или носителями для средств для ингаляции и загрузкой смесью соответствующего парового ингалятора. Обычно механический порошковый паровой ингалятор может быть использован, если активное соединение является порошком, и такой паровой ингалятор, как аэрозольный ингалятор, может быть использован, если соединение является жидким. К тому же средство для ингаляции может необязательно содержать поверхностно-активное вещество, масло, ароматизатор, циклодекстрин или их производное, которое используется, когда необходимо.
Примеры упомянутых выше добавок, способов или других объектов включают, но не ограничены ими, то, что раскрывает JP-10-175864-A.
Пример
Двум женщинам, страдающим болезнью Альцгеймера (возраст одной 63 года и другой 52 года), вводили донепезила гидрохлорид (Aricept®) в дозе 5 мг/в день в течение 12 месяцев и 9 месяцев, соответственно. Во время введения проводили краткую оценку психического статуса (MMSE) женщин (Journal of psychiatric research. 1975 Nov; 12 (3): 189-98), и результаты показаны в таблице и на фиг.1. В начале эксперимента (0 месяц) введение цилостазола в дозе 100 мг/день начали в комбинации с донепезила гидрохлоридом. В это время результат MMSE, который до этого момента снижался, быстро улучшился. В соответствии с вышеуказанным результатом было обнаружено, что введение цилостазола в комбинации с донепезила гидрохлоридом может восстановить эффект донепезила гидрохлорида, который имеет тенденцию снижаться из-за длительного введения донепезила гидрохлорида. И также было обнаружено, что комбинация донепезила гидрохлорида и цилостазола может обеспечить мощный терапевтический эффект в случае деменции, такой как болезнь Альцгеймера.
| № пациента | Возраст | Пол | Результат MMSE | ||||||
| -12 мес | -9 мес | -6 мес | -3 мес | 0 мес | 1 мес | 3 мес | |||
| 1 | 63 | Ж | - | 17 | 17 | 16 | 13 | 15 | 17 |
| 2 | 52 | Ж | 16 | 13 | 12 | 10 | 6 | 11 | - |
| Мес означает "месяц(ы)". Введение цилостазола в комбинации было начато с 0 месяца. |
|||||||||
Claims (6)
1. Лекарственное средство для лечения болезни Альцгеймера, включающее в качестве активных ингредиентов 6-[4-(1-циклогексил-1Н-тетразол-5-ил)бутокси]-3,4-дигидрокарбостирил или его соль и донепезил или его соль.
2. Лекарственное средство по п.1, где соль донепезила является донепезила гидрохлоридом.
3. Применение 6-[4-(1-циклогексил-1Н-тетразол-5-ил)бутокси]-3,4-дигидрокарбостирила или его соли и донепезила или его соли для получения лекарственного средства для лечения болезни Альцгеймера.
4. Применение по п.3, где соль донепезила является донепезила гидрохлоридом.
5. Способ лечения болезни Альцгеймера, который включает введение эффективного количества 6-[4-(1-циклогексил-1Н-тетразол-5-ил)бутокси]-3,4-дигидрокарбостирила или его соли и донепезила или его соли пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
6. Способ по п.5, где соль донепезила является донепезила гидрохлоридом.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2007135367 | 2007-05-22 | ||
| JP2007-135367 | 2007-05-22 | ||
| PCT/JP2008/059763 WO2008143361A1 (en) | 2007-05-22 | 2008-05-21 | A medicament comprising a carbostyril derivative and donepezil for treating alzheimer's disease |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2009147456A RU2009147456A (ru) | 2011-06-27 |
| RU2469723C2 true RU2469723C2 (ru) | 2012-12-20 |
Family
ID=39636992
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2009147456/15A RU2469723C2 (ru) | 2007-05-22 | 2008-05-21 | Лекарственное средство, содержащее производное карбостирила и донепезил, для лечения болезни альцгеймера |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20100298375A1 (ru) |
| EP (2) | EP2937085B1 (ru) |
| JP (1) | JP5153870B2 (ru) |
| KR (1) | KR101441725B1 (ru) |
| CN (1) | CN101754758B (ru) |
| AR (1) | AR066664A1 (ru) |
| AU (1) | AU2008253977B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0811919A2 (ru) |
| CA (1) | CA2687289C (ru) |
| CO (1) | CO6251249A2 (ru) |
| CY (1) | CY1116683T1 (ru) |
| DK (1) | DK2157973T3 (ru) |
| ES (1) | ES2545959T3 (ru) |
| HK (2) | HK1140422A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20150843T1 (ru) |
| HU (1) | HUE025902T2 (ru) |
| IL (1) | IL202053A (ru) |
| MX (1) | MX2009012583A (ru) |
| MY (1) | MY146407A (ru) |
| NZ (1) | NZ581099A (ru) |
| PL (1) | PL2157973T3 (ru) |
| PT (1) | PT2157973E (ru) |
| RU (1) | RU2469723C2 (ru) |
| SI (1) | SI2157973T1 (ru) |
| TW (2) | TWI489983B (ru) |
| UA (1) | UA96633C2 (ru) |
| WO (1) | WO2008143361A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200908202B (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2776366C2 (ru) * | 2017-05-24 | 2022-07-19 | Х. Лундбекк А/С | Комбинация антагониста 5-ht6-рецептора и ингибитора ацетилхолинэстеразы для применения при лечении болезни альцгеймера у субпопуляции пациентов, которые являются носителями аллелей apoe4 |
| US11464759B2 (en) | 2017-05-24 | 2022-10-11 | H. Lundbeck A/S | 5-HT6 receptor antagonists for use in the treatment of alzheimer's disease in patient subpopulation carrying APOE4 alleles |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2135607A1 (en) | 2008-06-18 | 2009-12-23 | Pharnext | Combination of pilocarpin and methimazol for treating Charcot-MarieTooth disease and related disorders |
| US9387206B2 (en) | 2009-11-03 | 2016-07-12 | Pharnext | Therapeutic approaches for treating Alzheimer's disease |
| EP2322163A1 (en) * | 2009-11-03 | 2011-05-18 | Pharnext | New therapeutics approaches for treating alzheimer disease |
| US9241933B2 (en) | 2011-03-01 | 2016-01-26 | Pharnext | Compositions for treating amyotrophic lateral sclerosis |
| US9248111B2 (en) | 2011-03-01 | 2016-02-02 | Pharnext | Therapeutic approaches for treating parkinson's disease |
| PT2560631E (pt) | 2011-03-01 | 2014-02-24 | Pharnext | Terapia à base de baclofeno e acamprosato de distúrbios neurológicos |
| US10010515B2 (en) | 2011-03-01 | 2018-07-03 | Pharnext | Therapeutic approaches for treating Parkinson's disease |
| BR112014031154A2 (pt) | 2012-06-15 | 2017-08-08 | Foundation For Biomedical Res And Innovation | agente profilático e/ou terapêutico para deficiência cognitiva leve; e agente de melhoria do fluxo intersticial |
| US20160331922A1 (en) * | 2013-12-23 | 2016-11-17 | John W. Holaday | Disposable container for air hydration |
| WO2017199755A1 (ja) * | 2016-05-19 | 2017-11-23 | 国立研究開発法人国立循環器病研究センター | 認知症の予防及び／又は治療のための薬剤 |
| CN107602523B (zh) * | 2017-09-11 | 2020-08-18 | 安徽中医药大学 | 京尼平类似物、制备方法及其应用 |
| PL237739B1 (pl) | 2018-06-06 | 2021-05-17 | Univ Gdanski | Genisteina do zastosowania do leczenia choroby Alzheimera |
| NL2024431B1 (en) | 2019-12-11 | 2021-09-07 | Sulfateq Bv | Compounds for treatment of alzheimer’s disease |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004131469A (ja) * | 2002-07-01 | 2004-04-30 | Chemagis Ltd | ドネペジルヒドロクロリドを含有する医薬組成物 |
| WO2004075897A1 (en) * | 2003-02-25 | 2004-09-10 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Pten inhibitor or maxi-k channels opener |
| US20040229913A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-11-18 | Eisal Co., Ltd. | Therapeutic agent for severe Alzheimer's dementia |
| RU2005121909A (ru) * | 2002-12-12 | 2006-01-20 | Авентис Фарма С.А. (Fr) | Профилактика и лечение болезни альцгеймера |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5535019A (en) | 1978-09-01 | 1980-03-11 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyryl derivative |
| JPS5649378A (en) | 1979-08-25 | 1981-05-02 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Tetrazolylalkoxycarbostyril derivative |
| FI95572C (fi) * | 1987-06-22 | 1996-02-26 | Eisai Co Ltd | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi |
| JP2574099B2 (ja) | 1992-05-21 | 1997-01-22 | 大塚製薬株式会社 | アレルギー疾患治療剤 |
| JPH10175864A (ja) | 1996-12-16 | 1998-06-30 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 慢性閉塞性肺疾患治療剤 |
| US6428488B1 (en) * | 1997-08-28 | 2002-08-06 | Kenneth Kensey | Dual riser/dual capillary viscometer for newtonian and non-newtonian fluids |
| US6322524B1 (en) * | 1997-08-28 | 2001-11-27 | Visco Technologies, Inc. | Dual riser/single capillary viscometer |
| US6322525B1 (en) * | 1997-08-28 | 2001-11-27 | Visco Technologies, Inc. | Method of analyzing data from a circulating blood viscometer for determining absolute and effective blood viscosity |
| US6019735A (en) * | 1997-08-28 | 2000-02-01 | Visco Technologies, Inc. | Viscosity measuring apparatus and method of use |
| ES2237078T3 (es) * | 1998-01-16 | 2005-07-16 | Eisai Co., Ltd. | Procedimiento para producir derivados de donepezilo. |
| US6187790B1 (en) * | 1999-03-04 | 2001-02-13 | Neal R. Cutler | Use of cilostazol for treatment of sexual dysfunction |
| US6267985B1 (en) * | 1999-06-30 | 2001-07-31 | Lipocine Inc. | Clear oil-containing pharmaceutical compositions |
| US6294192B1 (en) * | 1999-02-26 | 2001-09-25 | Lipocine, Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents |
| US6484565B2 (en) * | 1999-11-12 | 2002-11-26 | Drexel University | Single riser/single capillary viscometer using mass detection or column height detection |
| US6458804B1 (en) * | 2001-01-26 | 2002-10-01 | R.T. Alamo Venturesi, Llc | Methods for the treatment of central nervous system disorders in certain patient groups |
| TW200301135A (en) * | 2001-12-27 | 2003-07-01 | Otsuka Maryland Res Inst Inc | Pharmaceutical compositions comprising a multifunctional phosphodiesterase inhibitor and an adenosine uptake inhibitor |
| US6743806B2 (en) * | 2002-10-23 | 2004-06-01 | Otsuka Pharmaceutical Company, Limited | Active oxygen scavenger |
-
2008
- 2008-05-21 MX MX2009012583A patent/MX2009012583A/es active IP Right Grant
- 2008-05-21 EP EP15164200.6A patent/EP2937085B1/en active Active
- 2008-05-21 TW TW102147146A patent/TWI489983B/zh not_active IP Right Cessation
- 2008-05-21 PL PL08764779T patent/PL2157973T3/pl unknown
- 2008-05-21 HU HUE08764779A patent/HUE025902T2/en unknown
- 2008-05-21 US US12/599,962 patent/US20100298375A1/en not_active Abandoned
- 2008-05-21 SI SI200831493T patent/SI2157973T1/sl unknown
- 2008-05-21 BR BRPI0811919-8A2A patent/BRPI0811919A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-05-21 TW TW097118634A patent/TWI423802B/zh not_active IP Right Cessation
- 2008-05-21 MY MYPI20094815A patent/MY146407A/en unknown
- 2008-05-21 NZ NZ581099A patent/NZ581099A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-05-21 UA UAA200913247A patent/UA96633C2/ru unknown
- 2008-05-21 PT PT87647798T patent/PT2157973E/pt unknown
- 2008-05-21 CN CN2008800167568A patent/CN101754758B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-05-21 RU RU2009147456/15A patent/RU2469723C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-05-21 KR KR1020097026651A patent/KR101441725B1/ko active IP Right Grant
- 2008-05-21 CA CA2687289A patent/CA2687289C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-05-21 ES ES08764779.8T patent/ES2545959T3/es active Active
- 2008-05-21 JP JP2010509026A patent/JP5153870B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-05-21 AU AU2008253977A patent/AU2008253977B2/en not_active Ceased
- 2008-05-21 EP EP08764779.8A patent/EP2157973B1/en active Active
- 2008-05-21 WO PCT/JP2008/059763 patent/WO2008143361A1/en active Application Filing
- 2008-05-21 DK DK08764779.8T patent/DK2157973T3/en active
- 2008-05-21 AR ARP080102154A patent/AR066664A1/es unknown
-
2009
- 2009-11-11 IL IL202053A patent/IL202053A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-11-20 ZA ZA200908202A patent/ZA200908202B/xx unknown
- 2009-12-21 CO CO09145995A patent/CO6251249A2/es active IP Right Grant
-
2010
- 2010-07-13 HK HK10106804.1A patent/HK1140422A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-08-07 HR HRP20150843TT patent/HRP20150843T1/hr unknown
- 2015-09-14 CY CY20151100797T patent/CY1116683T1/el unknown
-
2016
- 2016-03-23 HK HK16103366.2A patent/HK1215384A1/zh not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004131469A (ja) * | 2002-07-01 | 2004-04-30 | Chemagis Ltd | ドネペジルヒドロクロリドを含有する医薬組成物 |
| RU2005121909A (ru) * | 2002-12-12 | 2006-01-20 | Авентис Фарма С.А. (Fr) | Профилактика и лечение болезни альцгеймера |
| US20040229913A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-11-18 | Eisal Co., Ltd. | Therapeutic agent for severe Alzheimer's dementia |
| WO2004075897A1 (en) * | 2003-02-25 | 2004-09-10 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Pten inhibitor or maxi-k channels opener |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Forchetti CM. "Treating patients with moderate to severe Alzheimer's disease: implications of recent pharmacologic studies", Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2005; 7(4):155-61. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2776366C2 (ru) * | 2017-05-24 | 2022-07-19 | Х. Лундбекк А/С | Комбинация антагониста 5-ht6-рецептора и ингибитора ацетилхолинэстеразы для применения при лечении болезни альцгеймера у субпопуляции пациентов, которые являются носителями аллелей apoe4 |
| US11464759B2 (en) | 2017-05-24 | 2022-10-11 | H. Lundbeck A/S | 5-HT6 receptor antagonists for use in the treatment of alzheimer's disease in patient subpopulation carrying APOE4 alleles |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2469723C2 (ru) | Лекарственное средство, содержащее производное карбостирила и донепезил, для лечения болезни альцгеймера | |
| US10016409B2 (en) | Method for improving interstitial flow | |
| JP2007529556A (ja) | 認知障害の処置に有用なアセチルコリンエステラーゼ阻害剤およびｎ−メチル−ｄ−アスパラギン酸拮抗剤 | |
| US20200323873A1 (en) | Compositions and methods for treating alzheimer's disease and parkinson's disease | |
| EP4171539A1 (en) | Compositions and methods for treating alzheimer's disease and parkinson's disease | |
| JP2014185161A (ja) | シロスタゾールを含むカルボスチリル誘導体の脂肪肝治療剤 | |
| US5637314A (en) | Topical and systemic application of buspirone or derivatives thereof for treating atopic dermatitis | |
| EP0695545B1 (en) | Use of diphenylethane derivatives for the manufacture of a medicament for the treatment of glaucoma | |
| EP0690715B1 (en) | Topical and systemic application of buspirone or derivatives thereof for treatment of pathological conditions associated with immune responses | |
| RU2451507C2 (ru) | Лекарственное средство для лечения хронического обструктивного заболевания легких | |
| US20130072474A1 (en) | Treatment of dementia of alzheimer's type with masitinib | |
| JP2024510249A (ja) | 神経疾患を治療するための組成物およびその方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20170522 |