KR20100020482A

KR20100020482A - 알츠하이머병 치료를 위한 카르보스티릴 유도체 및 도네페질을 포함하는 약제

Info

Publication number: KR20100020482A
Application number: KR1020097026651A
Authority: KR
Inventors: 헤이 아라이
Original assignee: 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤; 각코호진 준텐도
Priority date: 2007-05-22
Filing date: 2008-05-21
Publication date: 2010-02-22
Also published as: CA2687289C; TW201412315A; EP2157973B1; RU2469723C2; WO2008143361A1; UA96633C2; NZ581099A; EP2937085B1; ZA200908202B; AU2008253977A1; ES2545959T3; EP2157973A1; IL202053A; CY1116683T1; AU2008253977B2; IL202053A0; CO6251249A2; CN101754758A; AR066664A1; CA2687289A1

Abstract

본 발명은 화학식 1로 표시되는 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염, 및 도네페질 또는 그의 염을 활성 성분으로 포함하는 알츠하이머병 치료제에 관한 것이다.

<화학식 1>

[상기 화학식 1에서, A는 저급 알킬렌기이고, R은 시클로알킬기이며, 카르보스티릴 골격의 3위치와 4위치 사이의 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이다]

카르보스티릴, 도네페질, 알츠하이머병, 염산도네페질

Description

알츠하이머병 치료를 위한 카르보스티릴 유도체 및 도네페질을 포함하는 약제 {A MEDICAMENT COMPRISING A CARBOSTYRIL DERIVATIVE AND DONEPEZIL FOR TREATING ALZHEIMER'S DISEASE}

본 발명은 알츠하이머병 치료제, 더욱 상세하게는, 화학식 1로 표시되는 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염, 및 도네페질 또는 그의 염을 활성 성분으로 포함하는 알츠하이머병 치료제에 관한 것이다.

상기 화학식 1로 표시되는 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염 및 그의 제조 방법은 일본 특허 공고 (소)63-20235호 공보 및 일본 특허 공개 (소)55-35019호 공보에 기재되어 있다. 화학식 I의 카르보스티릴 유도체가 혈소판 응집 억제 작용, 포스포디에스테라제(PDE)의 저해 작용, 항궤양 작용, 강압 작용 및 소염 작용을 갖고, 항혈전증제, 뇌순환 개선제, 소염제, 항궤양제, 강압제, 항천식제, 포스포디에스테라제 저해제 등으로서 유용한 것이 알려져 있다. 또한, 이 화합물이 알레르기 질환 치료제로서 유용한 것도 알려져 있다(일본 특허 공개 (평)5-320050호 공보). 또한, 화학식 1의 카르보스티릴 유도체가 알츠하이머병의 치료제인 것도 알려져 있다(일본 특허 공표 2006-518732호 공보).

일본의 치매 환자수는 2005년에 189만명, 유병률은 7.6％로 추계되고, 고령화 사회의 진전에 따라 그 수와 유병률은 증가의 일로를 걷고 있다. 알츠하이머병(AD) 환자의 수가 전체 치매 환자의 과반수를 차지한다고 생각된다.

AD의 대부분은 돌발성이고, 한편 아밀로이드 전구 단백질 유전자, 프레세닐린 1 및 2 등의 유전자의 미스센스 변이에 의해 상염색체 우성 유전 형식으로 발증하는 가족성 AD는 약 10％라고 생각되고 있다. 특히 AD는 여성에게 많은 경향이 있다. AD의 최대의 위험 인자는 노화이다. 노화와 함께 AD의 유병률은 증가하기 때문에, AD의 대부분은 65세 이후에 발증하는 만발성 AD이다. AD 환자는 아세틸콜린으로 대표되는 신경 전달 물질의 장애, 아밀로이드 β 단백질의 뇌 내에의 축적에 수반하는 노인반의 형성, 인산화 타우 및 다른 물질을 포함하는 이상 섬유의 신경 세포 내에의 축적, 신경 세포의 탈락에 수반하는 뇌의 현저한 위축 등에 의해 여러가지 병태를 나타낼 수 있다. AD의 핵심 증상으로서, 기억 장애, 실어, 인지 장애, 실행 기능의 장애, 수반 증상을 포함하고, 대부분은 다행적이다. 그렇지만, 종종 조기부터 무기력해지거나, 우울하거나, 기분이 좋지 않고 이노적(易怒的)으로 되는 불리한 증상을 나타낸다.

AD의 핵심 증상에 대해서는 임상에서는, 염산도네페질(상품명: 아리셉트(Aricept))가 널리 이용되고 있다(일본 특허 번호 제2578475호). 불면, 이노성, 망상 등의 수반 증상에 대해서는, 대증적인 약제인 염산도네페질의 투여가 유효하다(일본 저널 정신과 치료학 Vol.21 증간호 302-305면, 2006.10.15 오타 쯔네요시, 아라이 헤이이). 그러나, 염산도네페질에 의한 대증 요법에 있어서는, 장기간 사용됨에 따라서 그 효과는 하강하는 경향이 있다. 따라서, 장기간 투여가 부득이한 본제에 있어서는, 병상의 진행을 계속적으로 충분히 억제하는 것이 곤란한 경우도 있다는 문제점이 있다.

[발명의 개시]

따라서, 상기한 바와 같이, 알츠하이머병에 대한 치료약으로서는 염산도네페질(상품명: 아리셉트®)가 널리 이용되고는 있지만, 장기간 투여로 생기는 염산도네페질의 치료 효과의 저하를 억제하는, 더욱 효과적인 알츠하이머병 치료제의 개발이 여전히 요구되고 있다.

본 발명자들은, 신규한 알츠하이머병 치료제를 위해 여러가지 연구를 거듭하던 중에, 상기 화학식 1로 표시되는 카르보스티릴 유도체, 특히 6-[4-(1-시클로헥실-1H-테트라졸-5-일)부톡시]-3,4-디히드로카르보스티릴(실로스타졸) 또는 그의 염과, 도네페질 또는 그의 염을 병용 또는 합제로서 투여한 경우에, 알츠하이머병 치료에 증강 효과가 있는 것을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 특히 본 발명자들은 본 발명의 병용에 의해 종래 염산도네페질의 장기간 투여에 의해서 발 생되었던 치료 효과의 저하를 현저히 개선하는 효과도 가질 수 있는 것을 발견하였다. 게다가, 본 발명의 병용 또는 합제는 속효성이 있고, 독성도 적어, 장기간에 걸쳐서 투여할 수 있다. 본 발명은 또한 안전성의 측면에서 유효한 알츠하이머병 치료제이다.

본 발명에 따르면, 화학식 1로 표시되는 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염, 및 도네페질 또는 그의 염을 활성 성분으로 포함하는 알츠하이머병 치료제를 제공한다.

<화학식 1>

또한 본 발명에 따르면, 6-[4-(1-시클로헥실-1H-테트라졸-5-일)부톡시]-3,4-디히드로카르보스티릴(실로스타졸) 또는 그의 염, 및 도네페질 또는 그의 염을 활성 성분으로 포함하는 알츠하이머병 치료제를 제공한다.

또한 본 발명에 따르면, 상기 화학식 1의 카르보스티릴 유도체, 및 염산도네페질을 활성 성분으로 포함하는 알츠하이머병 치료제를 제공한다.

또한 본 발명에 따르면, 상기한 활성 성분을 포함하는 알츠하이머병 치료용 의 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한 알츠하이머병의 치료제의 제조에 있어서 상기 화학식 1의 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염, 및 도네페질 또는 그의 염의 용도를 제공한다.

본 발명은 또한 상기 화학식 1의 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염, 및 도네페질 또는 그의 염의 유효량을 알츠하이머병의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 알츠하이머병의 치료방법을 제공한다.

본 발명에 따르면, 상기 화학식 1의 카르보스티릴 유도체, 특히 6-[4-(1-시클로헥실-1H-테트라졸-5-일)부톡시]-3,4-디히드로카르보스티릴 또는 그의 염과, 염산도네페질의 병용은 알츠하이머병에 대한 효과적인 치료 및 예방 효과를 나타낸다.

도 1은 염산도네페질의 알츠하이머병 치료에 있어서의 실로스타졸의 병용 효과를 도시한다.

[발명을 실시하기 위한 최선의 형태]

본 발명의 합제의 1개의 성분으로서 함유되는, 또는 도네페질 또는 그의 염과 병용하여 이용되는 카르보스티릴 유도체는, 화학식 1의 테트라졸릴알콕시디히드로카르보스티릴 유도체 또는 그의 염이다.

<화학식 1>

상기 화학식 1에 있어서, 시클로알킬기에는, 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸과 같은 C₃ 내지 C₈ 시클로알킬기가 포함된다. 바람직한 시클로알킬기는 시클로헥실이다. 저급 알킬렌기에는, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 테트라메틸렌, 부틸렌 및 펜틸렌과 같은 C₁ 내지 C₆ 알킬렌기가 포함되고, 바람직한 것은 테트라메틸렌이다.

바람직한 카르보스티릴 유도체는, 6-[4-(1-시클로헥실-1H-테트라졸-5-일)부톡시]-3,4-디히드로카르보스티릴이고, 항혈소판약으로서 실로스타졸의 상품명으로 시판되고 있다.

화학식 1의 카르보스티릴 유도체는 의약적으로 허용되는 산으로 처리함으로써 용이하게 그의 염을 형성할 수 있다. 상기 산으로서는, 예를 들면, 염산, 황산, 인산, 브롬화수소산 등의 무기산, 및 옥살산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산 등의 유기산을 들 수 있다.

화학식 1의 이들 카르보스티릴 유도체 및 그의 염, 및 그의 제조 방법에 대해서는, 일본 특허 공개 (소)55-35019호 공보(대응 미국 특허 제4,277,479호)에 개시되어 있다.

또 하나의 활성 성분인 도네페질은 화학명이 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시인단-1-온)-2-일]메틸피페라진인 화합물이다. 이미 이의 염산염은 알츠하이머 치료제로서 시판되고 있다(염산도네페질, 상품명: 아리셉트®). 이 화합물은 일본 특허 제2578475호에 개시되어 있다. 본 발명의 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시인단-1-온)-2-일]메틸피페라진은 의약적으로 허용되는 산을 사용하여 용이하게 이의 염을 형성할 수 있다. 상기 산으로서는, 예를 들면, 염산, 황산, 인산, 브롬화수소산 등의 무기산, 및 옥살산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산 등의 유기산을 들 수 있다. 그 중에서도 이의 염산염인 염산도네페질이 바람직하다.

이들 활성 성분, 화학식 1의 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염, 및 도네페질 또는 그의 염은 함께 투여할 수도 있고, 또는 별개로 동시에 또는 다른 시간에 투여할 수도 있다. 이들 성분은 통상 종래의 의약제제 형태로 이용할 수도 있다. 그리고, 이들 성분은, 단일 제제 형태 또는 개별 제제 형태로 제조할 수도 있다.

본 발명의 화학식 1의 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염, 및 도네페질 또는 그의 염을 포함하는 치료제는 알츠하이머병을 포함하는 일반적인 치매에 적용가능하다. 본 약제의 응용은 알츠하이머형 치매, 노인성 치매, 청년성 치매 등의 인지 기능 장애 외에, 헌팅턴 무도병, 픽병(Pick' disease), 만발성 운동 이상증 등을 포함한다.

이들 활성 성분의 용량은 특정한 범위로 제한되지 않는다. 화학식 1의 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염은 성인(체중 50 kg)에 있어서 50 내지 200 mg/일의 양으로 이용할 수 있고, 1일 1회 또는 1일 2회 내지 수회로 투여된다. 도네페질은 성인(체중 50 kg)에 있어서 약 0.1 내지 300 mg/일, 바람직하게는 약 1 내지 10 mg/일의 양으로 이용할 수 있고, 이것을 통상 1일 1 내지 4회로 투여된다. 이들 성분이 단일의 제제로 제조되는 경우, 화학식 1의 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염의 1 중량부당 도네페질이 0.025 내지 1.0 중량부의 비율로 혼합된다. 또한, 합제의 제제에 있어서는, 이것에 한정되지 않지만, 예를 들면 그 성분의 합이 그 제제에 대하여 0.1 내지 70 ％(중량/중량) 포함될 수 있다.

본 발명의 합제 또는 병용하여 이용하는 경우의 각각의 제제의 형태로서는, 예를 들면, 일본 특허 공개 (평)10-175864호 공보에 예로 들어져 있는 제제를 들 수 있고, 그 전형적인 것으로서, 정제, 캡슐제 등의 경구 고형제, 시럽제, 엘릭시르제 등의 경구액제, 주사제 등 비경구 투여용 제제, 및 흡입제 등을 들 수 있다.

정제, 캡슐제, 경구액제와 같은 본 발명의 제제는 종래의 방법에 의해서 제조할 수 있다. 정제는 활성 성분을, 젤라틴, 전분, 락토오스, 스테아르산마그네슘, 탈크, 아라비아 고무 등과 같은 통상의 의약 담체와 혼합함으로써 제조할 수 있다. 캡슐제는 활성 성분을 의약적으로 불활성인 충전제 또는 희석제와 혼합하고, 경질 젤라틴 캡슐 또는 연질 캡슐을 혼합물로 충전함으로써 제조할 수 있다. 시럽제 또는 엘릭시르제와 같은 경구액제는 활성 성분과, 감미료(예를 들면, 수크로스), 보존제(예를 들면, 메틸파라벤, 프로필파라벤), 착색료, 및 향료 등을 혼합하여 제조된다. 비경구 투여용 제제도 또한, 종래의 방법, 예를 들면, 본 발명의 활성 성분을 무균의 수성 담체, 바람직하게는 물 또는 생리 식염수에 용해시켜 제조할 수도 있다. 비경구 투여에 적합한 바람직한 액제는, 상술한 활성 성분의 1일 용량을 물 및 유기 용매에 용해시키고, 추가로 분자량 300 내지 5000를 갖는 폴리에틸렌글리콜에 용해시키고, 바람직하게는 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐알코올과 같은 윤활제를 혼합하여 제조한다. 상기한 액제는 바람직하게는 추가로, 살균제(예를 들면, 벤질알코올, 페놀, 티메로살), 살진균제, 및 추가로 선택적으로 등장제(예를 들면, 수크로스, 염화나트륨), 국소마취제, 안정제, 및 완충제 등을 포함할 수도 있다. 안정성을 유지하는 관점에서, 비경구 투여용 제제를 캡슐에 충전하고, 이어서 종래의 동결 건조 기술로 수성 매체를 제거할 수도 있다. 제제는 사용 시에, 수성 매체에 용해하여 액제로 복귀시킬 수 있다. 흡입제는 종래의 방법에 따라서 제조될 수 있다. 즉, 흡입제는 활성 화합물을 분말 또는 액상으로 하고, 흡입용 분사제 및/또는 담체 중에 배합하고, 그 혼합물을 적당한 기화기(vaporizer)에 충전함으로써 제조될 수 있다. 상기 활성 화합물이 분말인 경우에는 통상의 기계적 분말 기화기를, 상기 화합물이 액상의 경우에는 네뷸라이저 등의 기화기를 사용할 수도 있다. 또한 흡입제에는 필요에 따라서 종래부터 사용되고 있는 계면 활성제, 오일, 향료, 시클로덱스트린 또는 그의 유도체를 선택적으로 배합할 수 있다.

상기의 첨가제, 제조 방법 또한 다른 것들의 예는 이것에 제한되지 않지만, 일본 특허 공개 (평)10-175864호 공보에 개시되어 있는 것을 포함한다.

알츠하이머병 환자인 두 여성(한명은 63세이고 다른 한명은 52세이다)에 염산도네페질(아리셉트®)를 5 mg/일의 용량으로 12개월간 및 9개월간 각각 투여하였다. 투여하는 동안 미니 멘탈 스테이트 시험(MMSE; mini-mental state examination)을 두 여성에 대해 행하고(Journal of psychiatric research. 1975 Nov; 12(3): 189-98.), 그 결과를 표 1 및 도 1에 도시하였다. 실험의 시작점(O 개월)에 염산도네페질과 함께 실로스타졸을 100 mg/일의 용량으로 병용을 개시하였다. 이 시점에, 그때까지 하강하고 있었던 MMSE 스코어가 급격히 상승하였다. 상기 결과에 따라서, 염산도네페질의 장기간 투여에 의해서 하강 경향에 있었던 염산도네페질의 효과가, 실로스타졸과의 병용에 의해 회복할 수 있음을 발견하였다. 염산도네페질과 실로스타졸을 병용함으로써 알츠하이머병 등의 치매의 현저한 치료 효과가 얻어질 수 있음을 또한 발견하였다.

M(s)는 개월을 나타낸다. 실로스타졸과의 병용은 0 M에 시작하였다.

Claims

화학식 1로 표시되는 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염, 및 도네페질 또는 그의 염을 활성 성분으로 포함하는 알츠하이머병 치료제.

<화학식 1>

[상기 화학식 1에서, A는 저급 알킬렌기이고, R은 시클로알킬기이며, 카르보스티릴 골격의 3위치와 4위치 사이의 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이다]
제1항에 있어서, 카르보스티릴 유도체가 6-[4-(1-시클로헥실-1H-테트라졸-5-일)부톡시]-3,4-디히드로카르보스티릴 또는 그의 염인 치료제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 도네페질의 염이 염산도네페질인 치료제.
알츠하이머병 치료제의 제조에 있어서 제1항 또는 제2항의 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염, 및 도네페질 또는 그의 염의 용도.
제4항에 있어서, 도네페질의 염이 염산도네페질인 용도.
제1항 또는 제2항의 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염, 및 도네페질 또는 그의 염의 유효량을 알츠하이머병의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 알츠하이머병의 치료방법.
제6항에 있어서, 도네페질의 염이 염산도네페질인 치료방법.