EA010868B1 - Применение производных бицикло[2.2.1]гептана для приготовления нейропротекторных фармацевтических композиций - Google Patents
Применение производных бицикло[2.2.1]гептана для приготовления нейропротекторных фармацевтических композиций Download PDFInfo
- Publication number
- EA010868B1 EA010868B1 EA200600022A EA200600022A EA010868B1 EA 010868 B1 EA010868 B1 EA 010868B1 EA 200600022 A EA200600022 A EA 200600022A EA 200600022 A EA200600022 A EA 200600022A EA 010868 B1 EA010868 B1 EA 010868B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- trimethylbicyclo
- heptane
- pharmaceutically acceptable
- compound
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 title description 16
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical class C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 20
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims abstract description 10
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims abstract description 10
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 claims abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 15
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 claims description 6
- JSZIERUELMKQRO-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;heptane Chemical compound CCCCCCC.OC(=O)\C=C\C(O)=O JSZIERUELMKQRO-WLHGVMLRSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003635 2-dimethylaminoethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- 208000026072 Motor neurone disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000008736 traumatic injury Effects 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 4
- 229930006742 bornane Natural products 0.000 claims 1
- BEWYHVAWEKZDPP-UHFFFAOYSA-N camphane Natural products C1CC2(C)CCC1C2(C)C BEWYHVAWEKZDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000020339 Spinal injury Diseases 0.000 abstract 1
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 abstract 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 abstract 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 abstract 1
- 229950011405 deramciclane Drugs 0.000 description 16
- QOBGWWQAMAPULA-RLLQIKCJSA-N n,n-dimethyl-2-[[(1r,3s,4r)-4,7,7-trimethyl-3-phenyl-3-bicyclo[2.2.1]heptanyl]oxy]ethanamine Chemical compound C1([C@@]2([C@]3(C)CC[C@@H](C3(C)C)C2)OCCN(C)C)=CC=CC=C1 QOBGWWQAMAPULA-RLLQIKCJSA-N 0.000 description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 6
- 230000006727 cell loss Effects 0.000 description 6
- 230000034994 death Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 5
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 5
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 5
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 5
- -1 dimethylaminoethyl Chemical group 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 3
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699684 Meriones unguiculatus Species 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 2
- DSSYKIVIOFKYAU-UHFFFAOYSA-N bornanone Natural products C1CC2(C)C(=O)CC1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 2
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 2
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- JUQLTPCYUFPYKE-UHFFFAOYSA-N ritanserin Chemical compound CC=1N=C2SC=CN2C(=O)C=1CCN(CC1)CCC1=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 JUQLTPCYUFPYKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950009626 ritanserin Drugs 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- MGUOYHYADSTQRB-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;heptan-2-one Chemical compound CCCCCC(C)=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O MGUOYHYADSTQRB-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- RFQWRWCCNQNACG-HJYQBBATSA-N (e)-but-2-enedioic acid;n,n-dimethyl-2-[[(1r,3s,4r)-4,7,7-trimethyl-3-phenyl-3-bicyclo[2.2.1]heptanyl]oxy]ethanamine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1([C@@]2([C@]3(C)CC[C@@H](C3(C)C)C2)OCCN(C)C)=CC=CC=C1 RFQWRWCCNQNACG-HJYQBBATSA-N 0.000 description 1
- 239000001686 1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-one Substances 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 206010048964 Carotid artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010012186 Delayed delivery Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001938 Vegetable gum Polymers 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009692 acute damage Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940075534 amino methacrylate copolymer Drugs 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 210000005110 dorsal hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229960002456 hexobarbital Drugs 0.000 description 1
- UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N hexobarbital Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC(=O)C1(C)C1=CCCCC1 UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229920003146 methacrylic ester copolymer Polymers 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920002037 poly(vinyl butyral) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 210000001176 projection neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 230000003997 social interaction Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Abstract
Изобретение относится к применению соединения формулыи его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей для приготовления лекарственных препаратов для уменьшения последствий острых ишемических или травматических повреждений головного и спинного мозга, особенно различных типов инсульта или церебрального вазоспазма, тяжелой окклюзии сосудов головного мозга, потери нервных клеток и при повреждении головного и спинного мозга в результате несчастного случая, ее функциональных последствий или для лечения болезни двигательных нейронов (бокового амиотрофического склероза), рассеянного склероза или болезни Крейтцфельдта-Якоба.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новому терапевтическому применению производных бицикло[2.2.1]гептана. В частности, настоящее изобретение касается использования производных бицикло[2.2.1]гептана для приготовления фармацевтических композиций, обладающих нейропротекторным действием.
Предшествующий уровень техники
Известно, что производные 1,1,7-триметилдицикло [2.2.1] гептана, имеющие во 2 положении фенильный, фенилалкильный или тиенильный заместитель, обладают противосудорожным действием, ингибируют подвижность, усиливают действие гексобарбитального наркоза и обладают аналгетическим действием (СВ 2065122). В патенте НИ 212547 раскрыт один из представителей указанной группы соединений - (1В,28,4В)-(-)-2-(2-диметиламиноэтокси)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан в форме свободного основания и его фармацевтически приемлемые соли, в частности фумарат.
Дерамциклан показал значительные эффекты на различных животных моделях тревожности и стресса. В тесте наказуемого поведения по Вогелю (Уоде1 ришккеб бгшкшд 1ек1) дерамициклан был активным в дозах 1 и 10 мг/кг при пероральном приеме [Саска1у1 е1 а1., ВесерЮг Ьшбшд ргоГПе апб апхю1уйс асйуйу оГ бегашс1с1апе (ЕС18-3886) ίη ашта1 тобе1к (Профиль связывания с рецепторами и анксиолитическая активность дерамициклана (ЕС18-3886) на животных моделях), Эгид Эеу. Век. 40: р. 338-348, (1997)]. В модели социального взаимодействия (коша1 шГегаскоп тобе1) соединение увеличивало время, затрачиваемое на внутригрупповые взаимодействия, после однократного перорального приема в дозе 0,7 мг/кг. В тесте «свет-темнота» (НдН1-багк 1ек1) [СгаМеу, ΕΝ. №игоркагтасо1одюа1 кресТИу оГ а Дтр1е тобе1 оГ апх1е1у Гог 1Не Ьекауюига1 аскопк оГ Ьеп/об1ахерте. Ркагтасо1. Вюскет. Ве1еауюг, 15: р. 695-699 (1981)] дерамциклан оказался активным при однократном пероральном приеме в дозе в 3 мг/кг подкожно. В тесте на зарывание шариков (тагЬ1е Ьшушд 1ек1) [Вгоеккатр, С.Ь. е1 а1., Ма.)ог Тга1к.|ш1Нхегк Сап Ве ОМшдшккеб Ггот Мшог ТгапдшШкегк оп 1ке ВаДк оГ ЕГГес1к оп МагЬ1е Вшушд апб 8\\'1т-1пбисеб Сгоотίη§ ш Мюе. Еиг. ί. Ркагтасо1. 126: р. 223-229, (1986)] молекула была активной при пероральном введении в дозах 10 и 30 мг/кг.
Дерамциклан оказался неэффективным в условиях теста приподнятого лабиринта (е1еуа1еб р1ик шахе 1е81), однако, при проведении этого теста он нейтрализовал тревогу, вызываемую ССК [Саска1у1 е1 а1., ВесерЮг Ьшбшд ргоГПе апб апх1о1у!1с асНхИу оГ бегатсю1апе (ЕС18-3886) ш ашта1 тобе1к, Эгид Эеу. Век. 40: р. 338-348, (1997)].
Помимо такого анксиолитического действия дерамциклан продуцировал антидепрессантную активность в дозах 1 и 10 мг/кг, вводимых внутрибрюшинно, в тесте ученой беспомощности (1еагпеб ке1р1еккпекк 1ек1) - известной животной модели депрессии [Спа1 е1 а1., Вю1. РкусЫаку, 23, 237-242 (1988)].
Исходя из своего рецепторного профиля, дерамциклан связывается, в первую очередь, с центральными 5-НТ2С- и 5-НТ2А-рецепторами. Анксиолитическое и антидепрессивное действия дерамциклана можно объяснить его сродством к этим 5-НТ-рецепторам.
Дерамциклан высокой чистоты формулы
содержащий менее 0,2% (1В,38,4В)-3-[2-(^№диметиламиноэтил)]-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан2-она формулы
Ν-Метильное производное дерамциклана формулы I описано в \УО 98/17230. Данное соединение проявляет значительное анксиолитическое действие.
Согласно одному аспекту настоящего изобретения предложено применение соединения формулы
- 1 010868
и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей для приготовления лекарственных препаратов, обладающих нейропротекторным действием.
Настоящее изобретение основано на открытии того, что соединение формулы I защищает нервные клетки от повреждения, вызванного общей церебральной ишемией, и от последующих патологических изменений поведенческих параметров (спонтанная подвижность). Этот эффект не зависит от известного пути действия данного соединения, а также от его анксиолитических и снижающих стресс воздействий, ввиду того, что ритансерин, антагонист 5-НТ2А/2с-рецепторов, т.е. соединение с подобным дерамциклану путем воздействия, не показал нейропротекторной активности на аналогичной модели ишемии (Р1ега, М.1., е1 а1., Ьаск оГ еГПсасу оГ 5-НТ2А гесерЮг агйадошкй 1о гебисе Ьгаш батаде айег 3 тши1с8 оГ (гапйегИ §1оЬа1 сегеЬга1 18скает1а ίη дегЬйк, Рипбапа. С1т. Ркагтасо1, 9: р. 562-568, 1995). Этот эффект соединения формулы I позволяет использовать его для лечения последствий острых повреждений головного и спинного мозга, например инсульта, церебрального вазоспазма и отмирания нервных клеток в результате повреждений головного и спинного мозга, вызванных несчастными случаями, а также позволяет использовать это соединение для улучшения поведенческих параметров, вызываемых потерей нервных клеток, и для лечения хронических нейродегенеративных расстройств, например рассеянного склероза, болезни двигательных нейронов (боковой амиотрофический склероз, БАС), болезни Крейтцфельдта-Якоба и др.
Если не указано иначе, термины, использованные в данном описании изобретения, определены следующим образом.
Термин фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли относится к солям, образованным с фармацевтически приемлемыми нетоксичными неорганическими или органическими кислотами. Для образования соли могут быть использованы, например, соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, уксусная кислота, муравьиная кислота, молочная кислота, винная кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и т.д. Наиболее предпочтительны соли, образованные с фумаровой кислотой.
Предпочтительным воплощением настоящего изобретения является применение соединения формулы I и его кислотно-аддитивных солей для приготовления лекарственных препаратов, подходящих для уменьшения последствий острых ишемических или травматических повреждений головного и спинного мозга, особенно различных типов инсульта или церебрального вазоспазма, тяжелых окклюзий сосудов головного мозга, потерь нервных клеток и их функциональных последствий при повреждении головного и спинного мозга в результате несчастного случая.
Еще одним предпочтительным воплощением настоящего изобретения является применение соединения формулы I или его кислотно-аддитивных солей для приготовления лекарственных препаратов, подходящих для лечения нейродегенеративных расстройств.
Еще одним предпочтительным воплощением настоящего изобретения является применение соединения формулы I или его кислотно-аддитивных солей для приготовления лекарственных препаратов, подходящих для лечения болезни двигательных нейронов (БАС), рассеянного склероза или болезни Крейтцфельдта-Якоба.
Еще одним предпочтительным воплощением настоящего изобретения является применение соединения формулы I или его кислотно-аддитивных солей для приготовления лекарственных препаратов, подходящих для предупреждения инсульта; причем профилактическое лечение может быть начато после первого случая инсульта.
Нейропротекторная доза соединения формулы I может варьироваться в широком интервале в зависимости от различных факторов, например активности данного активного ингредиента, массы тела, возраста и состояния пациента, тяжести заболевания, формы введения, и всегда определяется лечащим врачом. Предпочтительная суточная нейропротективная доза находится в интервале приблизительно от 0,1 до 150 мг/кг, в частности приблизительно от 1 до 150 мг/кг, особенно желательно от приблизительно 10 до 150 мг/кг.
Соединение формулы I представляет собой (1К,28,4К)-(-)-2-(2-диметиламиноэтокси)-2-фенил-1,7,7триметилбицикло [2.2.1] гептан или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, в частности (1К,2§,4К)-(-)-2-(2-диметиламиноэтокси)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-фумарат.
При наиболее предпочтительном воплощении настоящего изобретения для приготовления нейропротекторных лекарственных препаратов может быть использован (1К,28,4К)-(-)-2-(2-диметиламино
- 2 010868 этокси)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан формулы I или его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, в частности (1В,28,4В)-(-)-2-(2-диметиламиноэтокси)-2-фенил-1,7,7триметилбицикло[2.2.1]гептан-фумарат.
Согласно особенно предпочтительному воплощению настоящего изобретения соединение формулы I представляет собой (1В,28,4В)-(-)-2-(2-диметиламиноэтокси)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло [2.2.1]гептан или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, содержащие не более 0,2% (1В,38,4В)-3-[2-(М,М-диметиламиноэтил)]-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-она формулы II или фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.
Согласно самому предпочтительному варианту указанного выше воплощения настоящего изобретения соединение формулы I представляет собой (1В,28,4К.)-(-)-2-(2-диметиламиноэтокси)-2-фенил-1,7,7триметилбицикло[2.2.1]гептан-фумарат, содержащий не более 0,2% (1В,38,4В)-3-[2-(М,М-диметиламиноэтил)] -1,7,7-триметилбицикло [2.2.1] гептан-2-он-фумарата.
Настоящее изобретение также касается применения соединения формулы I или его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, где лекарственные препараты представляют собой нейропротекторные фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль в смеси с фармацевтически приемлемыми твердыми или жидкими фармацевтическими носителями и/или вспомогательными веществами.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть приготовлены известными в фармацевтической промышленности методами. Так, можно смешивать соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль с инертными твердыми или жидкими фармацевтическими носителями и/или вспомогательными агентами и изготавливать из этой смеси лекарственную форму.
Нейропротекторные фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению можно вводить перорально (в виде таблеток, таблеток с покрытием, твердых или мягких желатиновых капсул, растворов, суспензий и так далее), парентерально (например, в виде подкожных, внутримышечных, внутривенных инъекций), ректально (например, в суппозиториях) или назально (например, в виде аэрозолей). Активный ингредиент может быстро доставляться к месту действия из фармацевтических композиций, в этом случае продолжительность терапевтического воздействия на практике будет определяться длительностью действия активного ингредиента как такового. Однако нейропротекторные композиции настоящего изобретения также можно готовить в форме препаратов с замедленным высвобождением, в таком случае на продолжительность терапевтического воздействия будет влиять также и форма композиции (фармацевтические композиции с контролируемой, пролонгированной или замедленной доставкой активного ингредиента).
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть приготовлены обычными методами фармацевтической промышленности.
В качестве наполнителя таблетки и капсулы могут включать лактозу (моногидрат, безводную, порошкообразную, высушенную и т.д.), маннит, целлюлозу (порошкообразную, микрокристаллическую и т.д.). В качестве связующего агента можно использовать желатин, поливинилпирролидон (с различной молекулярной массой), целлюлоза эфирного типа (гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза и т.д.), гидролизованный крахмал, растительная камедь (аравийская камедь, гуаровая камедь и т.д.) в водном растворе или в растворе, образованном с алифатическими спиртами, содержащими 1-4 атома углерода, в смеси с указанными растворителями. Подходящим дезинтегрантом может быть крахмал (картофельный крахмал, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал и т.д.) или так называемый супердезинтегратор, например карбоксиметилцеллюлоза (коммерческое название Ас-б1-яо1), натрийкарбоксиметилкрахмал (коммерческое название Рпшо.)е1, ийгаашйорекΐίη, Ехр1о-ТаЬ), поливинилпирролидон (коммерческое название Ро11р1аябопе) и т.д. В качестве смазывающих веществ могут использоваться стеараты (такие как стеарат магния, стеарат кальция), жирные кислоты (например, стеариновые кислоты), глицериды (коммерческое название Ргес1го1, Сибпа Н), парафиновое масло, силиконовое масло, продукты (ешегдеп!я) силиконового масла (тальк, диоксид кремния и т.д.). Активные ингредиенты и вспомогательные агенты могут быть обработаны влажной или сухой грануляцией или гомогенизацией отфильтрованного порошка для дальнейшего прессования и инкапсулирования.
Твердые фармацевтические композиции с контролируемым или замедленным высвобождением могут быть приготовлены известными в фармацевтической промышленности методами. Такие композиции могут быть приготовлены в форме таблеток, содержащих различные замедляющие компоненты [например, гидрофильные полимеры, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, производные полиакрила, полисахарозы (например, гуаровая камедь, ксантановая камедь) и т.д., а также их смеси] или гидрофобные полимеры (например, этилцеллюлоза, сополимеры метакрилового эфира, поливинилацетат, поливинилбутирал и т.д.), а также их смеси. В других нейропротекторных композициях настоящего изобретения эффект замедления достигается за счет использования основы, включающей смесь гидрофильных и гидрофобных полимеров или смесь полимеров и жи
- 3 010868 ровых веществ. Кроме того, можно готовить многослойные таблетки, где активные ингредиенты включены в отдельные слои и, таким образом, профиль растворения активного ингредиента будет лучше отрегулирован в соответствии с его специфическими фармакокинетическими характеристиками.
Нейропротекторные фармацевтические композиции с замедленным высвобождением согласно настоящему изобретению также могут быть приготовлены в виде гранул (ре11ей) с покрытием. Гранулы можно готовить отдельно от активного ингредиента или смеси, содержащей активный ингредиент. Гранулы могут быть приготовлены экструзией, или методами центробежного роторного гранулирования, или нанесением слоев на гранулы плацебо. Нанесение покрытий на гранулы может выполняться во вращающемся аппарате с псевдоожиженным слоем. В качестве покрывающего агента могут быть использованы растворы или дисперсии не растворимых в воде полимеров, образованные с органическими растворителями (предпочтительно с алифатическими спиртами, содержащими 1-3 атома углерода, и/или хлорированными углеводородами, содержащими 1-2 атома углерода, и/или ацетоном, и/или этилацетатом, либо с их смесями).
Нейропротекторные фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению также могут быть приготовлены и использованы в форме осмотических или диффузионно-осмотических препаратов. Готовят таблетки, содержащие активный ингредиент и гидрофильные полимеры (например, гидроксипропилметилцеллюлозу), и покрывают их слоем пленки, или полупроницаемой для активного ингредиента (например, из ацетата целлюлозы), или проницаемой для него (например, из сополимера аминометакрилата), после чего в указанном слое делают отверстие, через которое активный ингредиент визуально наблюдаемо выталкивается в водную среду.
Нейропротекторное действие соединения формулы I продемонстрировано с помощью нижеприведенных тестов. В качестве соединения формулы I использован (1К,28,4К)-(-)-2-(2-диметиламиноэтокси)2-фенил-1,7,7-триметилбицикло [2.2.1] гептан-фумарат (дерамциклан-фумарат).
Нейропротекторное действие дерамциклана показано на модели обширной церебральной ишемии, индуцированной билатеральной окклюзией сонной артерии. В наших экспериментах использовали самцов монгольской песчанки массой 50-80 г. Дерамциклан вводили в дозе 3x30 мг/кг внутрибрюшинно за 60 мин до и через 30 и 90 мин после операции. Дерамциклан суспендировали в 0,4% растворе метилцеллюлозы. Под эфирным наркозом правую и левую общие сонные артерии обнажали путем цервикального рассечения по средней линии спереди и освобождали от блуждающих нервов и окружающих тканей. Полного перекрытия кровотока через сонную артерию достигали пережатием аневризмы с помощью зажима в течение 3 мин. Во время операции температуру тела животных поддерживали на индивидуальном предоперационном уровне (37,5±0,5°С) с помощью грелки-подстилки и нагревающей лампы.
Поскольку известно, что общая церебральная ишемия индуцирует у животных гиперактивность, которая, как установлено, тесно связана со степенью тяжести поражения гиппокампа (Сегйагб!. 8.С. е1 а1., Μοϊογ αοίίνίΐν сйапдек Γο11ο\νίπ§ еегейга1 бсйепйа шдегЫИ аге соггек-Иеб \\йй 1йе бедгее оГ пеигопа1 бедепегайоп ίη Ырросатрщ, Вейат. №иго8С1. 102: р. 301-303, 1988), через четыре дня после операции оценивали двигательную активность животных в симметричном Υ-лабиринте (с длиной проходов 40 см, шириной - 10 см и высотой стенок - 21,5 см). Монгольских песчанок помещали в центр лабиринта, затем в течение 5 мин регистрировали количество их заходов в три прохода. По определению считалось, что животное зашло в проход, если оно зашло в него и прошло расстояние, равное, по меньшей мере, длине тела. Также считали, что песчанка вышла из прохода, если она покинула его полностью. Различия между группами оценивали статистически с помощью метода КгиккаГ^аИк ΑΝΟνΑ. В случае р<0,05 для парных сравнений использовали значение Мапп-\У1Шпеу И-теста.
После изучения поведения животным делали наркоз 60 мг/кг пентобарбитала (10 мл/кг внутрибрюшинно) и заливали через сердце сначала физиологический раствор, затем фиксирующий раствор, содержащий 0,1% глутарового альдегида, 4% параформальдегида и 0,2% пикриновой кислоты в 0,1М фосфатном буфере с рН 7,4, в течение 30 мин. Мозг извлекали из черепа и фиксировали в течение по меньшей мере 1 недели при температуре 4°С в том же фиксирующем растворе.
Из различных уровней дорсального гиппокампа с помощью микротома вырезали перемежающиеся венечные срезы толщиной 60 мкм. Срезы многократно промывали в 0,1М фосфатном буфере, а затем окрашивали, пропитывая серебром.
Срезы изучали под световым микроскопом и оценивали полное повреждение нервных клеток в подобласти СА1 обоих гиппокампов по шестибальной шкале: (0) без повреждений, (1) потеря клеток <10%, (2) потеря клеток 10-30%, (3) потеря клеток 30-50%, (4) потеря клеток 50-70%, (5) потеря клеток 70-90% и (6) потеря клеток 90-100%. Групповые различия между группами, принимавшими лекарственные препараты и принимавшими наполнитель, анализировали статистически с помощью Мапп-\У1Шпеу И-теста. Полученные результаты представлены в табл. 1.
- 4 010868
Таблица 1
Эффект дерамциклана на гибель пирамидальных нейронов СА1 гиппокампа и гиперподвижность животных после 3 мин билатеральной окклюзии сонной артерии (БОСА), приводящей к обширной ишемии
| Лечение | Доза, мг/кг, в/б | Разрушение клеток СА1 (оценка) | Эффект, % | Число заходов в проход | Эффект, % |
| Симуляци я | 40,25 | ||||
| БОСА | - | 4,90 | - | 65,44 | - |
| БОСА + дерамциклан | 3x30 | 0,89 | -82% | 38,78 | -100 |
р<0,01 статистическая значимость значение по сравнению с ложнооперированной группой (Маип-^ййиеу И-тест, затем Кш8ка1-^а11щ ΑΝΟνΑ), ** р<0,01 статистическая значимость по сравнению с БОСА-группой (Мапп-^ййпеу Итест, затем Кги8ка1-^аШ8 ΑΝΟνΑ).
Приведенные выше результаты подтвердили, что дерамциклан в использованной дозе значительно снижал долю погибших клеток в области СА1 гиппокампа и уменьшал двигательную активность животных до нормального уровня с одновременным улучшением гистологической оценки. Дерамциклан не только предохранял от гибели нервные клетки, но был также эффективным в плане нормализации клинически важных поведенческих аномалий.
Как показали результаты, полученные в опытах на животных, дерамциклан предохранял от потери нервных клеток в результате обширной церебральной ишемии, а также от поведенческих аномалий, приводящих впоследствии к гибели нервных клеток. Такой неожиданный эффект дерамциклана было невозможно предсказать, поскольку ритансерин, также воздействующий на 5-ΗΤ2Λ.2,; и обладающий анксиолитическим действием в опытах на животных, не продуцировал нейропротекторного действия на этой модели.
Заключение: согласно открытию, описанному в настоящем изобретения, дерамциклан обладает нейропротекторной активностью, поскольку данное соединение значительно уменьшало гибель нервных клеток в области СА1 гиппокампа, а также снижало гиперактивность, являвшуюся следствием гибели нервных клеток, наблюдавшейся в течение четырех дней после обширной церебральной ишемии, вызванной билатеральной окклюзией общей сонной артерии у монгольских песчанок. На основании всего вышесказанного, терапевтическое применение дерамциклана может быть полезным для лечения острых ишемических или травматических повреждений головного или спинного мозга, например, различных форм инсультов, церебрального вазоспазма, тяжелого стеноза церебральных сосудов, повреждений головы и спинного мозга в результате несчастного случая и так далее, так как оно может снизить степень разрушения нервных клеток, а посредством этого - серьезность функциональной недостаточности, вызванной потерей нервных клеток; а также для лечения хронических нейродегенеративных расстройств, например бокового амиотрофического склероза (БАС), рассеянного склероза и болезни КрейтцфельдтаЯкоба и т.д., что позволит замедлить или остановить гибель нервных клеток, а посредством этого - развитие заболеваний при всех болезненных состояниях или статусах, при которых имеет место повреждение или гибель отдельных или всех нервных клеток либо их части.
Дополнительные детали настоящего изобретения можно найти в следующих примерах без ограничения этими примерами объема защиты.
Пример 1.
Таблетки следующего состава готовили известными в фармацевтической промышленности методами:
Компонент Количество, мг/табл.
Дерамциклан20
Кукурузный крахмал90
Поливинилпирролидон68
Магния стеарат2
Общая масса180
- 5 010868
Пример 2.
Желатиновые капсулы, содержащие следующую композицию, готовили известными в фармацевтической промышленности методами:
Компонент Количество, мг/табл.
Дерамциклан Кукурузный крахмал Аэросил®
Магния стеарат
Общая масса
212 _3
240
Claims (5)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Применение соединения формулы и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей для приготовления лекарственных препаратов для уменьшения последствий острых ишемических или травматических повреждений головного и спинного мозга, особенно различных типов инсульта или церебрального вазоспазма, тяжелой окклюзии сосудов головного мозга, потери нервных клеток и при повреждении головного и спинного мозга в результате несчастного случая, ее функциональных последствий, или для лечения болезни двигательных нейронов (бокового амиотрофического склероза), рассеянного склероза или болезни КрейтцфельдтаЯкоба.
- 2. Применение по п.1, отличающееся тем, что кислотно-аддитивная соль соединения формулы I представляет собой (1К,2Б,4К)-(-)-2-(2-диметиламиноэтокси)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-фумарат (дерамциклан-фумарат).
- 3. Применение по п.1, отличающееся тем, что соединение (1К,2Б,4К)-(-)-2-(2-диметиламиноэтокси)2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль содержит не более 0,2% (1К,3§,4К)-3-[2-(Н,И-диметиламиноэтил)]-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1] гептан-2-она формулы II или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.
- 4. Применение по п.3, отличающееся тем, что кислотно-аддитивная соль (1К,2Б,4К)-(-)-2-(2диметиламиноэтокси)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-фумарат содержит не более 0,2% (1Я,3§,4К)-3-[2-(Н,И-диметиламиноэтил)]-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-он-фумарата.
- 5. Применение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что лекарственные препараты представляют собой фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль в смеси с инертными твердыми или жидкими фармацевтическими носителями и/или вспомогательными веществами.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0301906A HUP0301906A3 (en) | 2003-06-23 | 2003-06-23 | Use of bicyclo[2.2.1]heptane derivatives for producing of pharmaceutical compositions having neuroprotectiv activity |
| PCT/HU2004/000062 WO2004112769A1 (en) | 2003-06-23 | 2004-06-22 | Use of bicyclo[2.2.1]heptane derivatives for the preparation of neuroprotective pharmaceutical compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200600022A1 EA200600022A1 (ru) | 2006-08-25 |
| EA010868B1 true EA010868B1 (ru) | 2008-12-30 |
Family
ID=90001689
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200600022A EA010868B1 (ru) | 2003-06-23 | 2004-06-22 | Применение производных бицикло[2.2.1]гептана для приготовления нейропротекторных фармацевтических композиций |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20060258750A1 (ru) |
| EP (1) | EP1660063A1 (ru) |
| JP (1) | JP2007516165A (ru) |
| KR (1) | KR20060023997A (ru) |
| CN (1) | CN1812778A (ru) |
| AU (1) | AU2004248982A1 (ru) |
| BG (1) | BG109414A (ru) |
| BR (1) | BRPI0411772A (ru) |
| CA (1) | CA2529254A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ200631A3 (ru) |
| EA (1) | EA010868B1 (ru) |
| HR (1) | HRP20060023A2 (ru) |
| HU (1) | HUP0301906A3 (ru) |
| IL (1) | IL172408A0 (ru) |
| IS (1) | IS8239A (ru) |
| MX (1) | MXPA05014127A (ru) |
| NO (1) | NO20060277L (ru) |
| PL (1) | PL378630A1 (ru) |
| RS (1) | RS20050954A (ru) |
| SK (1) | SK50082006A3 (ru) |
| UA (1) | UA81052C2 (ru) |
| WO (1) | WO2004112769A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200510138B (ru) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006022420A1 (ja) | 2004-08-25 | 2006-03-02 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 腹圧性尿失禁の予防・治療剤及びそのスクリーニング方法 |
| JP5528699B2 (ja) | 2006-05-16 | 2014-06-25 | 武田薬品工業株式会社 | 縮合複素環化合物およびその用途 |
| WO2009063992A1 (ja) | 2007-11-15 | 2009-05-22 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 縮合ピリジン誘導体およびその用途 |
| CZ301168B6 (cs) * | 2008-10-09 | 2009-11-25 | Ústav chemických procesu Akademie ved Ceské republiky | Zpusob a zarízení pro izolaci kyseliny tereftalové |
| EP2510949A4 (en) | 2009-12-11 | 2013-11-13 | Astellas Pharma Inc | THERAPEUTICS FOR FIBROMYALGIA |
| US11478467B2 (en) | 2017-05-04 | 2022-10-25 | Sreenivasarao Vepachedu | Targeted drug rescue with novel compositions, combinations, and methods thereof |
| EP3733204A4 (en) | 2017-12-27 | 2021-09-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | THERAPEUTIC FOR EXERCISE INCONTINENCE AND STAIR INCONTINENCE |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002043726A1 (en) * | 2000-11-28 | 2002-06-06 | Orion Corporation | Method for inducing cognition enhancement by use of trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane derivatives |
| WO2003007926A2 (en) * | 2001-07-18 | 2003-01-30 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Pharmaceutical composition comprising deramciclane for the treatment of the decline and/or damage of cognitive functions |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU227114B1 (en) * | 1999-05-11 | 2010-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same |
-
2003
- 2003-06-23 HU HU0301906A patent/HUP0301906A3/hu unknown
-
2004
- 2004-06-22 UA UAA200600574A patent/UA81052C2/uk unknown
- 2004-06-22 PL PL378630A patent/PL378630A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2004-06-22 BR BRPI0411772-7A patent/BRPI0411772A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-06-22 EP EP04743721A patent/EP1660063A1/en not_active Withdrawn
- 2004-06-22 SK SK5008-2006A patent/SK50082006A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2004-06-22 US US10/562,393 patent/US20060258750A1/en not_active Abandoned
- 2004-06-22 EA EA200600022A patent/EA010868B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-06-22 WO PCT/HU2004/000062 patent/WO2004112769A1/en active Application Filing
- 2004-06-22 KR KR1020057024601A patent/KR20060023997A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-06-22 JP JP2006516495A patent/JP2007516165A/ja active Pending
- 2004-06-22 AU AU2004248982A patent/AU2004248982A1/en not_active Abandoned
- 2004-06-22 ZA ZA200510138A patent/ZA200510138B/xx unknown
- 2004-06-22 MX MXPA05014127A patent/MXPA05014127A/es not_active Application Discontinuation
- 2004-06-22 CN CNA2004800177453A patent/CN1812778A/zh active Pending
- 2004-06-22 CA CA002529254A patent/CA2529254A1/en not_active Abandoned
- 2004-06-22 RS YUP-2005/0954A patent/RS20050954A/sr unknown
-
2005
- 2005-12-06 IL IL172408A patent/IL172408A0/en unknown
-
2006
- 2006-01-16 CZ CZ20060031A patent/CZ200631A3/cs unknown
- 2006-01-17 HR HR20060023A patent/HRP20060023A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2006-01-18 IS IS8239A patent/IS8239A/is unknown
- 2006-01-19 NO NO20060277A patent/NO20060277L/no not_active Application Discontinuation
- 2006-01-23 BG BG109414A patent/BG109414A/bg unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002043726A1 (en) * | 2000-11-28 | 2002-06-06 | Orion Corporation | Method for inducing cognition enhancement by use of trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane derivatives |
| WO2003007926A2 (en) * | 2001-07-18 | 2003-01-30 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Pharmaceutical composition comprising deramciclane for the treatment of the decline and/or damage of cognitive functions |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| ARMER R.E.: "INHIBITORS OF MAMMALIAN CENTRAL NERVOUS SYSTEM SELECTIVE AMINO ACIDTRANSPORTERS", CURRENT MEDICINAL CHEMISTRY, BENTHAM SCIENCE PUBLISHERS BV, BE, vol. 7, no. 2, 2000, pages 199-209, XP000937809, ISSN: 0929-8673, the whole document * |
| BERENIJI ET AL.: "EGYT-3886", DRUGS OF THE FUTURE, BARCELONA, ES, vol. 15, no. 12, 1990, pages 1174-1175, XP000937796, ISSN: 0377-8282, the whole document * |
| CAPONNETTO C. ET AL.: "Protective effect of cyproheptadine in a gerbil model of cerebral ischemia", ITALIAN JOURNAL OF NEUROLOGICAL SCIENCES, MASSON ITALIA EDITORI, MILAN, IT, vol. 12, 1991, pages 59-61, XP002979212, ISSN: 0392-0461, the whole document * |
| GACSALYI I. ET AL.: "DIFFERENT ANTAGONISTIC ACTIVITY OF DERAMCICLANE (EGIS-3886) ON PERIPHERAL AND CENTRAL 5-HT2 RECEPTORS", PHARMACEUTICAL AND PHARMACOLOGICAL LETTERS, SPRINGER INTERNATIONAL, BERLIN, DE, vol. 2, no. 6, 1996, pages 82-85, XP002902366, the whole document * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2004248982A1 (en) | 2004-12-29 |
| WO2004112769A1 (en) | 2004-12-29 |
| UA81052C2 (en) | 2007-11-26 |
| MXPA05014127A (es) | 2006-02-24 |
| KR20060023997A (ko) | 2006-03-15 |
| BG109414A (bg) | 2006-11-30 |
| ZA200510138B (en) | 2007-03-28 |
| JP2007516165A (ja) | 2007-06-21 |
| BRPI0411772A (pt) | 2006-08-08 |
| IL172408A0 (en) | 2006-04-10 |
| SK50082006A3 (sk) | 2006-05-04 |
| CA2529254A1 (en) | 2004-12-29 |
| HUP0301906A2 (en) | 2006-02-28 |
| PL378630A1 (pl) | 2006-05-15 |
| IS8239A (is) | 2006-01-18 |
| HUP0301906D0 (en) | 2003-08-28 |
| NO20060277L (no) | 2006-01-19 |
| HRP20060023A2 (en) | 2006-05-31 |
| EP1660063A1 (en) | 2006-05-31 |
| EA200600022A1 (ru) | 2006-08-25 |
| US20060258750A1 (en) | 2006-11-16 |
| CZ200631A3 (cs) | 2006-05-17 |
| CN1812778A (zh) | 2006-08-02 |
| HUP0301906A3 (en) | 2006-03-28 |
| RS20050954A (en) | 2007-08-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5039246B2 (ja) | モダフィニルの医薬製剤 | |
| US20090023744A1 (en) | Combination therapy for depression | |
| JP6837486B2 (ja) | 加齢に関連する認知障害及び神経炎症を予防及び／又は治療する方法 | |
| JP2003534378A (ja) | フェンタニル型構造のオピオイドおよびケタミンを含有する有効成分の組合せ | |
| JPH05194227A (ja) | 薬 剤 | |
| US20220211650A1 (en) | Sustained release formulations | |
| BG109414A (bg) | Използване на бицикло [2.2.1] хептанови производни за получаването на неврозащитни фармацевтични състави | |
| KR20040030788A (ko) | 요실금 치료를 위한 아릴(또는 헤테로아릴)아졸릴카르비놀 유도체 | |
| SK15472001A3 (sk) | Použitie saredutantu a jeho farmaceuticky prijateľných solí na prípravu liečiva použiteľného na liečenie alebo prevenciu porúch nálady, porúch adaptácie alebo stavov úzkosti a depresie | |
| KR20090020703A (ko) | 정신과 질환을 치료하기 위한 ｐ38 키나아제 억제제의 용도 | |
| JP2011144111A (ja) | 軸性近視の予防または治療剤 | |
| HRP20010741A2 (en) | Use of osanetant in the production of medicaments used to treat mood disorders | |
| JPH08504203A (ja) | パーキンソン病およびその進行を治療する薬剤の製造のためのイダゾキサンおよびその誘導体の使用 | |
| TW202243675A (zh) | 焦慮症處置用組成物及處置方法 | |
| KR20010052895A (ko) | 치료 방법 | |
| JPH1112166A (ja) | 鎮痛剤として（＋）− ｏ− デメチルトラマドールを経口投与する方法 | |
| FR2915100A1 (fr) | Utilisation du 4-cyclopropylmethoxy-n-(3,5-dichloro-1-oxydo- pyridin-4-yl)-5-(methoxy)pyridine-2-carboxalide pour le traitement des desordres moteurs lies a la maladie de parkinson | |
| JPH10120592A (ja) | メニエール病乃至メニエール症候群治療剤 | |
| KR20220043047A (ko) | 스핑고신-1-인산 수용체 효능제의 용도 | |
| TWI334349B (en) | Pain threshold reduction depressant | |
| JPS6150925B2 (ru) | ||
| JPH08157366A (ja) | 脳浮腫治療剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |