SK50082006A3 - Použitie bicyklo[2.2.1]heptánových derivátov na prípravu neuroprotektívnych farmaceutických kompozícií - Google Patents
Použitie bicyklo[2.2.1]heptánových derivátov na prípravu neuroprotektívnych farmaceutických kompozícií Download PDFInfo
- Publication number
- SK50082006A3 SK50082006A3 SK5008-2006A SK50082006A SK50082006A3 SK 50082006 A3 SK50082006 A3 SK 50082006A3 SK 50082006 A SK50082006 A SK 50082006A SK 50082006 A3 SK50082006 A3 SK 50082006A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- bicyclo
- heptane
- phenyl
- formula
- dimethylaminoethoxy
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 24
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 title claims abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical class C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 title claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 3
- QOBGWWQAMAPULA-RLLQIKCJSA-N n,n-dimethyl-2-[[(1r,3s,4r)-4,7,7-trimethyl-3-phenyl-3-bicyclo[2.2.1]heptanyl]oxy]ethanamine Chemical compound C1([C@@]2([C@]3(C)CC[C@@H](C3(C)C)C2)OCCN(C)C)=CC=CC=C1 QOBGWWQAMAPULA-RLLQIKCJSA-N 0.000 claims description 27
- 229950011405 deramciclane Drugs 0.000 claims description 26
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 13
- 125000003635 2-dimethylaminoethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 10
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 10
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 9
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 6
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 6
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 claims description 6
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 6
- RFQWRWCCNQNACG-HJYQBBATSA-N (e)-but-2-enedioic acid;n,n-dimethyl-2-[[(1r,3s,4r)-4,7,7-trimethyl-3-phenyl-3-bicyclo[2.2.1]heptanyl]oxy]ethanamine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1([C@@]2([C@]3(C)CC[C@@H](C3(C)C)C2)OCCN(C)C)=CC=CC=C1 RFQWRWCCNQNACG-HJYQBBATSA-N 0.000 claims description 5
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 4
- JSZIERUELMKQRO-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;heptane Chemical compound CCCCCCC.OC(=O)\C=C\C(O)=O JSZIERUELMKQRO-WLHGVMLRSA-N 0.000 claims description 3
- 208000020339 Spinal injury Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 2
- DSSYKIVIOFKYAU-XVKPBYJWSA-N (1s,4r)-4,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-3-one Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XVKPBYJWSA-N 0.000 claims 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 8
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 7
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 7
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 6
- -1 N, N-dimethylaminoethyl Chemical group 0.000 description 6
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical class CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 5
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N p-toluic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 3
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 3
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241000699684 Meriones unguiculatus Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 2
- 210000001879 hippocampal ca1 region Anatomy 0.000 description 2
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 2
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 230000003997 social interaction Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000049773 5-HT2A Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010072564 5-HT2A Serotonin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100036321 5-hydroxytryptamine receptor 2A Human genes 0.000 description 1
- 101710138091 5-hydroxytryptamine receptor 2A Proteins 0.000 description 1
- 102100024959 5-hydroxytryptamine receptor 2C Human genes 0.000 description 1
- 101710138093 5-hydroxytryptamine receptor 2C Proteins 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010002027 Amyotrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 206010048964 Carotid artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 241001440269 Cutina Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 229920003110 Primojel Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001938 Vegetable gum Polymers 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940075534 amino methacrylate copolymer Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002180 anti-stress Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000006727 cell loss Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000003370 grooming effect Effects 0.000 description 1
- 229960002456 hexobarbital Drugs 0.000 description 1
- UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N hexobarbital Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC(=O)C1(C)C1=CCCCC1 UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004694 hippocampus damage Effects 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035873 hypermotility Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000004579 marble Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000007557 neuronal destruction Effects 0.000 description 1
- 230000001962 neuropharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920002037 poly(vinyl butyral) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 210000002763 pyramidal cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- JUQLTPCYUFPYKE-UHFFFAOYSA-N ritanserin Chemical compound CC=1N=C2SC=CN2C(=O)C=1CCN(CC1)CCC1=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 JUQLTPCYUFPYKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009626 ritanserin Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Description
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka nového terapeutického využitia derivátov bicyklo[2.2.1]heptánu. Predovšetkým sa tento vynález týka použitia derivátov bicyklo[2.2.1]heptánu na prípravu farmaceutických kompozícií s neuroprotektívnym účinkom.
Doterajší stav techniky
Je známe, že deriváty l,l,7-trimetyl-dicyklo[2.2.1] heptánu, ktoré majú v polohe 2 fenylový, fenylalkylový alebo tienylový postranný reťazec, majú protikŕčové účinky, inhibujú hybnosť, posilňujú narkotické účinky hexobarbitalu a prejavujú sa ako analgetiká (patent GB 2 065 122). V patente HU 212 547 bol opísaný vynikajúci člen tejto skupiny (lR,2S,4R}-(-)-2-(2-dimetylaminoetoxy)-2-fenyl-l,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1]heptán vo forme voľnej bázy a jej farmaceutický prijateľných solí - zvlášť fumarátu.
Deramciklan preukázal značné účinky pri aplikácii v rôznych zvieracích modeloch úzkosti a stresu. Vo Vogelovom teste pitia s trestom bol deramciklan aktívny v dávke 1 a 10 mg/kg po orálnej aplikácii [Gacsályi a ostatní, „Receptor binding profile and anxiolytic activity of deramciclane (EGIS-3886) in animal models“, Drug Dev.Res., 40: s. 338 - 348 (1997)]. V modeli sociálnej interakcie zlúčenina zvýšila dobu strávenú sociálnymi interakciami po jednorazovo perorálne podanej dávke 0,7 mg/kg. Počas testu uskutočňovaného striedaním svetla a tmy [Crawley, J.N.: „Neuropharmacological specifity of a simple model of anxiety for the behavioural actions of benzodiazepine“, Pharmacol. Biochem. Behavior, 15: s. 695 - 699 (1981)] bol deramciklan aktívny po jednorazovej orálnej dávke 3 mg/kg subkutánne. Pri teste založenom na ukrývam' sklenenej guľôčky [Broekkamp, C.L. a ďalší: „Major tranquillizers can be distinguished trom minor tranquillisers on the basis of effects on marble burying and swiminduced grooming in mice.“ EurJ.Pharmacol., 126: s. 223 - 229, (1986)] bola molekula aktívna pri 10 a 30 mg/kg po orálnej aplikácii.
Deramciklan bol neúčinný pri testovaní uskutočňovanom vo zvýšenom krížovom bludisku, ale antagonistický pôsobil proti úzkosti vyvolanej v tomto teste CCK [Gacsályi a ostatní, „Receptor binding profile and anxiolytic activity of deramciclane (EGIS-3886) in animal models“, Drug Dev.Res., 40: s. 338 - 348 (1997)].
Popri týchto anxiolytických účinkoch vykazoval deramciklan antidepresívnu účinnosť pri dávkach 1 a 10 mg/kg intraperitoneálne pri testoch naučenej bezmocnosti, čo je známy zvierací model depresie [Grial a ďalší, Biol. Psychiatry, 23, s. 237 - 242 (1988)].
Pokiaľ ide o jeho receptorový profil, viaže sa deramciklan primáme na receptory 5-HT2C a 5-HT2a· Anxiolytické a antidepresívne účinky deramciklanu je možné vysvetliť jeho afinitou k týmto receptorom 5-HT.
Vysoko čistý deramciklan vzorca Π
(Π), obsahujúci menej než 0,2 % (lÄ,35',4Ä)-3-[2-(VJV-dimetylaminoetyl)]-l,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1]heptán-2-ónu vzorca ΙΠ
(ΠΙ), sa opisuje v patente EP 1 052 245
V patentovej prihláške WO 98/17230 sa opisuje jV-metylderivát deramciklanu vzorca Π. Táto zlúčenina vykazuje cenný anxiolytický účinok.
Podľa jedného aspektu tohto vynálezu sa ponúka použitie derivátov bicyklo[2.2.1]heptánu všeobecného vzorca I
(I), (kde
R3 predstavuje vodík alebo hydroxylovú skupinu
R1 predstavuje vodík alebo alkylovú skupinu a
R2 predstavuje alkylovú skupinu) a ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami na prípravu farmaceutických kompozícií s neuroprotektivnym účinkom.
Tento vynález sa zakladá na poznaní, že zlúčeniny všeobecného vzorca I poskytujú ochranu proti neurónovému poškodeniu indukovanému globálnou cerebrálnou ischémiou a následnými patologickými zmenami behaviorálnych parametrov (spontánna hybnosť). Tento účinok je nezávislý od jeho známeho spôsobu pôsobenia a od jeho anxiolytických a antistresových účinkov, pretože antagonista 5-HT2a/ic ritanserín, to znamená zlúčenina s porovnateľným spôsobom účinku ako deramciklan, v podobnom modeli ischémie nevykazoval neuroprotektívnu aktivitu (Piera, M.J. a ďalší, „Lack of efficacy of 5-HT2A receptor antagonists to reduce brain damage after 3 minutes of transient global cerebral ischemia in gerbils“, Fundam. Clin. Pharmacol., 9: s. 562 - 568, 1995). Tento účinok zlúčenín všeobecného vzorca I ich činí vhodnými na liečbu stavov, ktoré sú následkom akútneho poškodenia mozgu a chrbtice, ako je napríklad mŕtvica, cerebrálny vazospazmus a zánik neurónov nasledujúci po zranení hlavy a chrbtice pri nehodách, a tiež ich činí vhodnými na zlepšenie behaviorálnych parametrov vyvolaných úbytkom neurónov a tiež na liečbu chronických neurodegeneratívnych porúch, ako je napríklad roztrúsená skleróza, ochorenie motorických nervov (amyotroftiá laterálna skleróza, ALS), Creutzfeld-Jacobova choroba a pod..
Pokiaľ nie je stanovené inak, je definícia ďalej používaných termínov táto:
Termín „nižší alkyl“ sa týka nasýtených alifatických uhľovodíkových skupín s priamym alebo rozvetveným reťazcom a obsahujúcich 1 až 4 uhlíkové atómy, ako je napríklad metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sekundárny butyl atď..
Termín „farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami“ sa týka solí vytvorených s farmaceutický prijateľnými netoxickými anorganickými alebo organickými kyselinami. Na tvorbu týchto solí je možné použiť napríklad kyselinu chlorovodíkovú, bromovodík, kyselinu sírovú, kyselinu fosforečnú, kyselinu octovú, kyselinu mravčiu, kyselinu mliečnu, kyselinu vínnu, kyselinu maleínovú, kyselinu jablčnú, kyselinu mandľovú, kyselinu fumárovú, kyselinu benzénsulfónovú, kyselinu p-toluénsulfónovú a podobne. Zvlášť výhodné sú soli vytvorené s kyselinou filmárovou.
Výhodným uskutočnením nášho vynálezu je použitie zlúčenín všeobecného vzorca I a ich adičných solí s kyselinami na prípravu farmaceutických kompozícií vhodných na redukciu následkov akútneho ischemického alebo traumatického poškodenia mozgu alebo chrbtice, zvlášť rôznych typov mŕtvice alebo mozgového vazospazmu, závažných oklúzií mozgových ciev, strát neurónov a ich funkčných následkov v prípade poranení hlavy a chrbtice v dôsledku nehody.
Ďalším výhodným uskutočnením nášho vynálezu je využitie zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich adičných solí s kyselinami na prípravu farmaceutických kompozícií vhodných na liečbu neurodegeneratívnych porúch.
Ďalším výhodným uskutočnením nášho vynálezu je využitie zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich adičných solí s kyselinami na prípravu farmaceutických kompozícií vhodných na liečbu ochorení motorických nervov (ALS), roztrúsenej sklerózy alebo Creutzfeld-Jacobovej choroby.
Ďalším výhodným uskutočnením nášho vynálezu je využitie zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich adičných solí s kyselinami na prípravu farmaceutických kompozícií vhodných na prevenciu mŕtvice; preventívna liečba sa môže zahájiť po prvom záchvate mŕtvice.
Neuroprotektívna dávka zlúčeniny všeobecného vzorca I môže kolísať v širokých medziach a závisí od rôznych faktorov, ako je napríklad aktivita danej aktívnej zložky, telesná hmotnosť, vek a celkový stav pacienta určeného na liečbu, závažnosť liečenej choroby, pričom spôsob podávania vždy určuje lekár. Denná neuroprotektívna dávka je výhodne medzi asi 0,1 mg/kg a 150 mg/kg, zvlášť výhodne medzi asi 1 mg/kg a asi 150 mg/kg a obzvlášť výhodne medzi asi 10 mg/kg a asi 150 mg/kg.
Ako zlúčenina všeobecného-vzorca J sa môže výhodne použiť (l/?,2S,4Ä)-(-)-2-(2-dimetylaminoetoxy)-2-fenyl-l,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1]heptán alebo jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami, zvlášť (lÄ,25',4Ä)-(-)-2-(2-dimetylaminoetoxy)-2-fenyl-l,7,7-trimetylbicyklo[2.2.1 ]heptán-fumarát.
Ďalšie zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré je možné výhodne použiť v súlade s týmto vynálezom, sú tieto:
(17?,25,4Ä)-(-)-2-(2-metylaminoetoxy)-2-fenyl-l,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1]heptán;
(l/?,25,7/?)-2-fenyl-2-(2-metylaininoetoxy)-7-hydroxymetyl-l,7-dimetyl-bicyklo[2.2.1]heptán;
alebo (l.fl,2<S,,7/?)-2-fenyl-2-(2-etylaminoetoxy)-7-hydroxymetyl-l,7-dimetyl-bicyklo[2.2.1]heptán alebo farmaceutický prijateľné adičné soli vyššie uvedených zlúčenín s kyselinami.
Podľa najvýhodnejšieho uskutočnenia tohto vynálezu je možné použiť na prípravu neuroprotektívnych farmaceutických kompozícií (1/?,2S,4/?)-(-)-2-(2-dimetylaminoetoxy)-2-fenyl-l,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1]heptán vzorca Π alebo jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami, najmä (1^,25,4/?)-(-)-2-(2-dimetylaminoetoxy)-2-fenyl-1,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1 jheptán-fiunarát.
Podľa zvlášť výhodného uskutočnenia tohto vynálezu sa ako zlúčenina všeobecného vzorca I použije (l/?,2S,4/?)-(-)-2-(2-dimetylaminoetoxy)-2-fenyl-l,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1]heptán vzorca II alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou obsahujúca nie viac než 0,2 % (lÄ,35',4Ä)-3-[2-(/VÁr-dimetylaminoetyl)]-l,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1]heptán-2-ónu vzorca ΠΙ alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou.
PodFa veľmi výhodného variantu vyššie uvedeného uskutočnenia tohto vynálezu sa ako zlúčenina všeobecného vzorca I použije (1 R,2S,47?)-(-)-2-(2-dimetylaminoetoxy)-2-fenyl-l,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1]heptán-fumarát obsahujúci nie viac než 0,2 % (\R,3S,4R)-3-[2-(Nf/-^metylaminoetyl)]-l,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1]heptán-2-ón-fumarátu.
PodFa ďalšieho aspektu tohto vynálezu sa ponúkajú neuroprotektívne farmaceutické kompozície obsahujúce ako aktívnu zložku zlúčeninu všeobecného vzorca I (kde R1, R2 a R3 majú vyššie uvedený význam) alebo ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami v zmesi s farmaceutický prijateľnými pevnými alebo kvapalnými farmaceutickými nosičmi a/alebo pomocnými činidlami.
Farmaceutické kompozície podľa tohto vynálezu môžu byť pripravované známymi spôsobmi farmaceutického priemyslu. Je možné napríklad postupovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou zmieša s inertnými pevnými alebo kvapalnými farmaceutickými nosičmi a/alebo pomocnými činidlami a zmes sa prevedie do galenickej formy.
Neuroprotektívne farmaceutické kompozície podľa tohto vynálezu je možné podávať orálne (tablety, povlečené tablety, želatínové tobolky tvrdé alebo mäkké, roztoky, suspenzie a podobne), parenterálne (napríklad subkutánne, intramuskuláme, intravenóznymi injekciami), rektálne (napríklad čapíky) alebo nazálne (napríklad aerosóly). Aktívna zložka sa môže z farmaceutických kompozícií uvoľňovať okamžite a v tom prípade je trvanie terapeutického účinku prakticky dané trvaním aktívnej látky ako takej. Neuroprotektívne farmaceutické kompozície podľa tohto vynálezu je možné však tiež pripravovať vo forme na predĺžené uvoľňovanie, pri ktorom je trvanie terapeutického účinku ovplyvňované tiež formou kompozície (farmaceutické kompozície s riadeným, predĺženým alebo odloženým uvoľňovaním aktívnej látky).
Farmaceutické kompozície podľa tohto vynálezu sa môžu pripraviť bežnými spôsobmi farmaceutického priemyslu.
Tablety a tobolky môžu ako plnivo obsahovať laktózu (monohydrát, bezvodú laktózu, práškovanú laktózu, sušenú laktózu a podobne), manitol, rôzne typy celulózy (práškovanú, monokryštalickú a podobne). Ako spojivá sa môžu použiť želatína, polyvinylpyrolidón (s rôznymi molekulovými hmotnosťami), étery celulózy (hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, metylcelulóza, etylcelulóza a podobne), hydrolyzovaný škrob, rastlinné gumy (arabská guma, guárová guma a iné) vo vodnom roztoku alebo v roztoku alifatických alkoholov s 1 až 4 uhlíkovými atómami v zmesi uvedených rozpúšťadiel. Použitým dezintegračným činidlom môže byť škrob (zemiakový škrob, kukuričný škrob, pšeničný škrob a podobne) alebo takzvané dezintegračné superčinidlo, napríklad karboxymetylcelulóza (obchodný názov Acdi-sol), sodná soľ karboxymetylovaného škrobu (obchodný názov Primojel, Ultraamilopektin, Explo-Tab), polyvinylpyrolidón (obchodný názov Poliplasdone) a podobne. Ako mazadlo je možné použiť napríklad alkalické stearáty (ako stearát horečnatý, stearát vápenatý), mastné kyseliny (napríklad steárové kyseliny), glyceridy (obchodný názov Precirol, Cutina H), parafínový olej, silikónový olej a jemu príbuzné látky (kremeň, mastenec a podobne). Aktívne prísady a pomocné činidlá je možné pripraviť na použitie v procedúre lisovania a výroby toboliek pri mokrej alebo suchej granulácii alebo pri homogenizácii preosiateho prášku
Pevné farmaceutické kompozície s riadeným alebo predĺženým uvoľňovaním sa môžu pripraviť známymi spôsobmi farmaceutického priemyslu. Týmito kompozíciami môžu byť tablety obsahujúce rôzne oneskorovacie zložky [napríklad hydrofilné polyméry ako sú hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, karboxymetylcelulóza, polyakiylové deriváty, polysacharózy (napríklad guárová guma, xantánová guma) a podobne a ich zmesi] alebo hydrofóbne polyméry (napríklad etylcelulóza, kopolyméry metakrylových esterov, polyvinylacetát, polyvinylbutyral a podobne) a ich zmesi. V iných neuroprotektívnych farmaceutických kompozíciách podľa tohto vynálezu sa oneskorený účinok dosahuje použitím matrice obsahujúcej zmes hydrofilných a hydrofóbnych polymérov alebo zmes polymérov a mastných látok. Tablety je možné tiež pripraviť vo viacvrstvových štruktúrach, pričom sú aktívne zložky obsiahnuté v rôznych vrstvách a preto je možné priebeh rozpúšťania aktívnej prísady lepšie prispôsobiť jej farmakokinetickým charakteristikám.
Neuroprotektívne farmaceutické kompozície s predĺženým uvoľňovaním podľa tohto vynálezu je možné tiež pripraviť vo forme povlečených peletiek. Prípravu peletiek je možné uskutočniť oddelene od aktívnych zložiek alebo od ich zmesi. Peletky sa môžu pripravovať vytláčaním alebo rotačnou granuláciou, ak majú mať guľovitý tvar, alebo nanášaním vrstiev na peletky z placeba. Povliekanie peletiek je možné uskutočniť v rotačnom fluidizačnom zariadení. Na povliekanie je možné použiť činidlá ako sú roztoky alebo disperzie vo vode nerozpustných polymérov vytvorené s organickými rozpúšťadlami (výhodne alifatickými alkoholmi obsahujúcimi 1 až 3 uhlíkové atómy a/alebo chlórovanými uhľovodíkmi obsahujúcimi 1 až 2 uhlíkové atómy a/alebo acetónom a/alebo etylacetátom alebo ich zmesami).
Neuroprotektívne farmaceutické kompozície podľa tohto vynálezu je tiež možné pripravovať a používať vo forme osmotických a difuzno-osmotických kompozícií. Pripravia sa tablety obsahujúce aktívnu zložku a hydrofilné polyméry (napríklad hydroxypropylmetylcelulózu) a povlečú sa vrstvou filmu buď semipermeabilnou (napríklad acetátom celulózy) alebo permeabilnou pre aktívnu zložku (napríklad aminometakrylátovým kopolymérom), načo sa v uvedenej vrstve vytvorí otvor, ktorým sa aktívna zložka opticky vytlačí von do vodného prostredia.
Podľa ďalšieho aspektu tohto vynálezu sa ponúka použitie týchto zlúčenín všeobecného vzorca a ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami ako neuroprotektívnych farmaceutický aktívnych zložiek.
Zlúčeniny všeobecného vzorca a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami je možné použiť najmä na obmedzenie následkov akútneho ischemického alebo traumatického poškodenia mozgu alebo chrbtice, zvlášť v prípade rôznych typov mŕtvice alebo mozgových vazospazmov, závažných oklúzií mozgových ciev, úbytku neurónov a jeho funkčných následkov v prípade poranenia hlavy a chrbtice pri nehodách; alebo v prípade liečby neurodegeneratívnych porúch; alebo v prípade liečby ochorenia motorických nervov (ALS), roztrúsenej sklerózy alebo Creutzeld-Jacobovej choroby; alebo na prevenciu mŕtvice, pričom je možné začať s preventívnou liečbou po prvom záchvate mŕtvice.
Podľa ďalšieho aspektu tohto vynálezu sa ponúka neuroprotektívny spôsob liečby zahrnujúci podávanie farmaceutický prijateľného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, výhodne (17?,2S',4/?)-(-)-2-(2-dimetylaminoetoxy)-2-fenyl-l,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1]heptánu vzorca II alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou pacientovi, ktorý takú liečbu potrebuje.
Neuroprotektívny účinok zlúčenín všeobecného vzorca I je ukázaný v nasledujúcich testoch. Ako zlúčenina všeobecného vzorca sa používa (17?,2S,47?)-(-)-2-(2-dimetylaminoetoxy)-2-fenyl-l,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1]heptán-fumarát (deramciklan-fumarát).
Neuroprotektívny účinok deramciklanu sa demonštroval na modeli globálnej mozgovej ischémie vyvolanej bilaterálnou oklúziou krčnej tepny. V našich pokusoch sa ako pokusné zvieratá použili pieskomily mongolské s hmotnosťou 50 až 80 g. Deramciklan sa podával v dávkach 3 x 30 mg/kg intraperitoneálne 60 minút pred operáciou, 30 a 90 minút po operácii. Deramciklan bol suspendovaný v 0,4 % roztoku metylcelulózy. Za narkózy éterom boli narezaním po prednej stredovej krční línii odkryté pravá a ľavá krčná tepna a spoločný kmeň a izolované od blúdivých nervov a okolitých tkanív. Úplná zástava prietoku krvi v krčnej tepne sa dosiahla nasadením aneuryzmovej svorky na tepnu na 3 minúty. Počas operácie sa telesná teplota zvierat udržiavala na individuálnej predoperačnej teplote (37 ± 0,5 °C) pomocou elektrickej podušky a infralampami.
Pretože je známe, že globálna mozgová ischémia vyvoláva u zvierat hyperaktivitu, o ktorej bolo zistené, že tesne koreluje so závažnosťou poškodenia hippocampu, (Gerhardt, S.C. a ďalší, „Motor activity changes following cerebral ischémia in gerbils are correlated with the degree of neuronal degeneration in hippocampus“, Behav. Neurosci., 102: s. 301 - 303, 1988), merala sa 4 dni po operácii pohybová aktivita zvierat v bludisku tvaru symetrického Y (ramená boli dlhé 40 cm, široké 10 cm a steny mali výšku 21,5 cm). Pieskomily sa umiestili v strede bludiska a potom sa 5 minút zaznamenával počet ich vstupov do troch ramien. Podľa definície zviera uskutočnilo vstup do ramena, keď do nej vstúpilo a pokračovalo do vzdialenosti aspoň dĺžky svojho tela. Za jeho vystúpenie z ramena sa považovalo, keď ho celkom opustilo. Rozdiely medzi skupinami sa štatisticky vyhodnocovali metódou ANOVA (Kruskal-Wallis). V prípade štatistickej signifikancie p < 0,05 sa použil U-test (Marin-Whitney) na porovnanie vo dvojiciach.
Po dokončení behaviorálnych testov boli zvieratá anestetizované pentobarbitalom v množstve 60 mg/kg intraperitoneálne (10 ml/kg) a perfundované cez srdce najprv fyziologickým roztokom, potom fixačným prostriedkom obsahujúcim 0,1 % glutaraldehydu, 4 % paraformaldehydu a 0,2 % kyseliny pikrovej v 0,1 M fosfátovom pufri s pH 7,4 po dobu 30 minút. Mozog bol vybratý z lebky a dodatočne fixovaný najmenej 1 týždeň pri 4 °C v tom istom fixačnom činidle.
Z rôznych úrovní zadného hippocampu boli mikrotómom striedavo odobrané koronálne rezy hrúbky 60 pm. Rezy boli opakovane premývané fosfátovým pufrom koncentrácie 0,1 M a impregnačné ofarbené striebrom.
Rezy boli mikroskopicky skúmané a celkové neurónové poškodenie v čiastkovom poli CA1 hippocampu oboch hippocampov bolo hodnotené v šesťbodovej klasifikácii: (0) nepoškodené, (1) <10 %, (2) 10 - 30 %, (3) 30 - 50 %, (4) 50 - 70 %, (5) 70 - 90 % a (6) 90 100 % straty buniek. Skupinové rozdiely medzi skupinami liečenými jednak liekmi, jednak vehikulom, boli štatisticky analyzované U-testami (Mann-Whitney). Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 1.
Tabuľka 1
Účinok deramciklanu na zánik pyramidálnych buniek hippocampu CA1 a na hypermotilitu zvierat vyvolanú globálnou ischémiou v dôsledku trojminútovej bilaterálnej oklúzie krčných ciev (BCO)
| Liečba | Dávka, mg/kg i.p. | Zánik buniek CA1, (klasifikácia) | Účinok % | Počet úspešných vstupov do ramien | Účinok % |
| Slepý pokus | 40,25 | ||||
| BCO | - | 4,90 | 65,44++ | ||
| BCO + deramciklan | 3x30 | 0,89** -82 | 38,78** | -100 |
++ štatistická signifikancia p <0,01, porovnanie so skupinou pre slepý pokus (U-test podľa Mann-Whitney po vyhodnotení ANOVA podľa Kruskal-Wallise), ** štatistická signifikancia p <0,01, porovnanie so skupinou BCO (U-test podľa Mann-Whitney po vyhodnotení ANOVA podľa Kruskal-Wallise).
Vyššie uvedené výsledky preukázali, že deramciklan v použitej dávke významne znižoval podiel zánikov buniek v oblasti CA1 hippocampu a znižoval pohybovú aktivitu zvierat do normálneho rozmedzia súčasne so zlepšením histologickej klasifikácie zmien. Deramciklan nielenže chránil proti zániku neurónových buniek, ale bol účinný aj pri normalizácii klinicky dôležitých behaviorálnych anomálií. Na základe našich pozorovaní v rámci pokusov so zvieratami je možné tvrdiť, že deramciklan chránil proti úbytku neurónov pri globálnej mozgovej ischémii rovnako ako proti behaviorálnym anomáliám vznikajúcim v dôsledku zániku neurónov. Tento prekvapivý účinok deramciklanu nebolo možné predvídať, pretože ritanserín, ktorý taktiež vykazoval pôsobenie prostredníctvom 5-HT2A/2C a anxiolytický účinok pri pokusoch so zvieratami, v tomto modeli nemal neuroprotektívnu pôsobnosť.
Na základe poznania opísaného v tomto vynáleze je možné zhrnúť, že deramciklan vykazoval neuroprotektívnu aktivitu, pretože táto zlúčenina značne redukovala zánik neurónových buniek v oblasti CA1 hippocampu rovnako ako znižovala hyperaktivitu, ktorá bola následkom zániku neurónov pozorovaného štyri dni po globálnej mozgovej ischémii vyvolanej bilaterálnou oklúziou spoločnej karotídy pieskomilov mongolských. Na základe vyššie uvedeného môže byť terapeutická aplikácia deramciklanu priaznivá pri liečbe akútneho ischemického alebo traumatického poškodenia mozgu alebo chrbtice, napríklad rôznych foriem mŕtvice, mozgového vazospazmu, závažnej stenózy mozgových ciev, poškodenia hlavy a chrbtice pri nehodách a podobne, ktorá môže zmenšiť rozsah deštrukcie neurónov, a tým aj závažnosť funkčného deficitu spôsobeného úbytkom neurónov, ďalej môže byť prospešná na liečbu chronických neurodegeneratívnych chorôb, ako je napríklad amyotrofiiá laterálna skleróza (ALS), roztrúsená skleróza a Creutzfeld-Jacobova choroba, to znamená na spomalenie alebo zastavenie tempa zániku neurónov a tým aj progresie chorôb vo všetkých ich štádiách a stavoch, v ktorých sú niektoré alebo všetky neuróny alebo ich časť poškodené alebo usmrtené.
Ďalšie podrobnosti tohto vynálezu je možné nájsť v nasledujúcich príkladoch bez toho, aby sa rozsah ochrany na tieto príklady obmedzoval.
Príklady uskutočnenia vynálezu
PRÍKLAD 1
| Tablety s nasledujúcim zložením sa pripravujú spôsobmi priemysle: | |
| Zložky | Množstvo, mg/tableta |
| Deramciklan | 20 |
| Kukuričný škrob | 90 |
| Polyvinylpyrolidón | 68 |
| Stearát horečnatv | 2 |
| Celková hmotnosť | 180 |
PRÍKLAD 2
Želatínové tobolky s nasledujúcim zložením sa pripravujú spôsobmi známymi vq farmaceutickom priemysle:
Zložky
Deramciklan Kukuričný škrob Aerosil®
Stearát horečnatý
Celková hmotnosť
Množstvo, mg/tobolka
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I (I) (kdeR3 predstavuje vodík alebo hydroxylovú skupinu;R1 predstavuje vodík alebo alkylovú skupinu; a R2 predstavuje alkylovú skupinu) a ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami na prípravu farmaceutických kompozícií s neuroprotektívnym účinkom.
- 2. Použitie podľa nároku 1 na prípravu farmaceutických kompozícií vhodných na zmenšenie následkov akútnych ischemických alebo traumatických poškodení mozgu alebo chrbtice, najmä rôznych typov mŕtvice alebo mozgového vazospazmu, závažnej oklúzie mozgových ciev, úbytku neurónov a jeho funkčných následkov v prípade poranení hlavy a chrbtice pri nehodách.
- 3. Použitie podľa nároku 1 na prípravu farmaceutických kompozícií s chronickým neurodegeneratívnym účinkom.
- 4. Použitie podľa nároku 3 na prípravu farmaceutických kompozícií vhodných na liečbu ochorenia motorických nervov (ALS), roztrúsenej sklerózy alebo Creutzfeld-Jacobovej choroby.
- 5. Použitie podľa nároku 1, kde sa ako zlúčenina všeobecného vzorca I použije (lÄ,2S,4/f)-(-)-2-(2-dimetylaminoetoxy)-2-fenyl-l,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1]heptán (deramciklan) alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
- 6. Použitie podľa nároku 5, kde sa ako zlúčenina všeobecného vzorca I použije (lÄ,25,4Ä)-(-)-2-(2-dimetylaminoetoxy)-2-fenyl-l,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1]heptán-fumarát (deramciklan-fumarát).
- 7. Použitie podľa nároku 1, kde sa ako zlúčenina všeobecného vzorca I použije (l/?,25’.47?)-(-)-2-(2-dimetylaminoetoxy)-2-fenyl-l,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1]heptán vzorca Π alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou, obsahujúci nie viac než 0,2 % (lÄ,3S,4Ä)-3-[(2-jVAľ-dimetylaminoetyl)]-l,7,7-trimetylbicyklo[2.2.1]heptán-2-ónu vzorca ΙΠ alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou.
- 8. Použitie podľa nároku 7, kde sa ako zlúčenina všeobecného vzorca I použije (1 Ä,2S,4Ä)-(-)-2-(2-dimetylaminoetoxy)-2-fenyl-1,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1 ]heptán-fumarát, obsahujúci nie viac než 0,2 % (17?,3S,47?)-3-[(2-JVrV-dimetylaminoetyl)]-l,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1 ]heptán-2-ón-fumarátu.
- 9. Použitie podľa nároku 1, kde sa ako zlúčenina všeobecného vzorca I použije (17?,25,,47?)-(-)-2-(2-metylaminoetoxy)-2-fenyl-1,7,7 -trimetyl-bicyklo[2.2.1 jheptán; (lÄ,25’,77?)-2-fenyl-2-(2-metylaminoetoxy)-7-hydroxymetyl-l,7-dimetyl-bicyklo[2.2.1]heptán; alebo (l/?,2S,7Ä)-2-fenyl-2-(2-etylaminoetoxy)-7-hydroxymetyl-l,7-dimetyl-bicyklo[2.2.1]heptán alebo ich farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
- 10. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I (kde R1, R2 a R3 majú význam uvedený v nároku 1) a ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami ako neuroprotektívnej farmaceutickej aktívnej zložky.
- 11. Použitie podľa nároku 10 na obmedzenie následkov akútnych ischemických alebo traumatických poškodení mozgu a chrbtice, zvlášť rôznych typov mŕtvice alebo mozgového vazospazmu, závažnej oklúzie mozgových ciev, úbytku neurónov a jeho funkčných následkov v prípade poranení hlavy a chrbtice pri nehodách.
- 12. Použitie podľa nároku 10 na liečbu chronických neurodegeneratívnych chorôb.
- 13. Použitie podľa nároku 10 na liečbu ochorenia motorických nervov (ALS), roztrúsenej sklerózy alebo Creutzfeld-Jacobovej choroby.
- 14. Použitie (17?,2S,47?)-(-)-2-(2-dimetylaminoetoxy)-2-fenyl-l,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1]heptánu vzorca II a jeho farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami pri indikácii podľa nároku 10.
- 15. Použitie (lÄ,2S,47?)-(-)-2-(2-dimetylaminoetoxy)-2-fenyl-1,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1]heptán-fumarátu pri indikáciách podľa nároku 10.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0301906A HUP0301906A3 (en) | 2003-06-23 | 2003-06-23 | Use of bicyclo[2.2.1]heptane derivatives for producing of pharmaceutical compositions having neuroprotectiv activity |
| PCT/HU2004/000062 WO2004112769A1 (en) | 2003-06-23 | 2004-06-22 | Use of bicyclo[2.2.1]heptane derivatives for the preparation of neuroprotective pharmaceutical compositions |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK50082006A3 true SK50082006A3 (sk) | 2006-05-04 |
Family
ID=90001689
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK5008-2006A SK50082006A3 (sk) | 2003-06-23 | 2004-06-22 | Použitie bicyklo[2.2.1]heptánových derivátov na prípravu neuroprotektívnych farmaceutických kompozícií |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20060258750A1 (sk) |
| EP (1) | EP1660063A1 (sk) |
| JP (1) | JP2007516165A (sk) |
| KR (1) | KR20060023997A (sk) |
| CN (1) | CN1812778A (sk) |
| AU (1) | AU2004248982A1 (sk) |
| BG (1) | BG109414A (sk) |
| BR (1) | BRPI0411772A (sk) |
| CA (1) | CA2529254A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ200631A3 (sk) |
| EA (1) | EA010868B1 (sk) |
| HR (1) | HRP20060023A2 (sk) |
| HU (1) | HUP0301906A3 (sk) |
| IL (1) | IL172408A0 (sk) |
| IS (1) | IS8239A (sk) |
| MX (1) | MXPA05014127A (sk) |
| NO (1) | NO20060277L (sk) |
| PL (1) | PL378630A1 (sk) |
| RS (1) | RS20050954A (sk) |
| SK (1) | SK50082006A3 (sk) |
| UA (1) | UA81052C2 (sk) |
| WO (1) | WO2004112769A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200510138B (sk) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2400300A1 (en) | 2004-08-25 | 2011-12-28 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Method of screening preventives/remedies for stress urinary incontinence |
| WO2007132841A1 (ja) | 2006-05-16 | 2007-11-22 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 縮合複素環化合物およびその用途 |
| EP2216023A4 (en) | 2007-11-15 | 2013-03-13 | Takeda Pharmaceutical | CONDENSED PYRIDINE DERIVATIVE AND USE THEREOF |
| CZ2008602A3 (cs) * | 2008-10-09 | 2009-11-25 | Ústav chemických procesu Akademie ved Ceské republiky | Zpusob a zarízení pro izolaci kyseliny tereftalové |
| US20120253036A1 (en) | 2009-12-11 | 2012-10-04 | Yukinori Nagakura | Agent for treating fibromyalgia |
| US11478467B2 (en) | 2017-05-04 | 2022-10-25 | Sreenivasarao Vepachedu | Targeted drug rescue with novel compositions, combinations, and methods thereof |
| EP3733204A4 (en) | 2017-12-27 | 2021-09-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | THERAPEUTIC FOR EXERCISE INCONTINENCE AND STAIR INCONTINENCE |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU227114B1 (en) * | 1999-05-11 | 2010-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same |
| US6335371B1 (en) * | 2000-11-28 | 2002-01-01 | Orion Corporation | Method for inducing cognition enhancement |
| HUP0103017A3 (en) * | 2001-07-18 | 2004-05-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Pharmaceutical composition for the treatment of diseases caused by impairment of cognitive functions and its use |
-
2003
- 2003-06-23 HU HU0301906A patent/HUP0301906A3/hu unknown
-
2004
- 2004-06-22 ZA ZA200510138A patent/ZA200510138B/xx unknown
- 2004-06-22 RS YUP-2005/0954A patent/RS20050954A/sr unknown
- 2004-06-22 US US10/562,393 patent/US20060258750A1/en not_active Abandoned
- 2004-06-22 SK SK5008-2006A patent/SK50082006A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2004-06-22 MX MXPA05014127A patent/MXPA05014127A/es not_active Application Discontinuation
- 2004-06-22 CA CA002529254A patent/CA2529254A1/en not_active Abandoned
- 2004-06-22 UA UAA200600574A patent/UA81052C2/uk unknown
- 2004-06-22 AU AU2004248982A patent/AU2004248982A1/en not_active Abandoned
- 2004-06-22 KR KR1020057024601A patent/KR20060023997A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-06-22 BR BRPI0411772-7A patent/BRPI0411772A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-06-22 EA EA200600022A patent/EA010868B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-06-22 WO PCT/HU2004/000062 patent/WO2004112769A1/en active Application Filing
- 2004-06-22 EP EP04743721A patent/EP1660063A1/en not_active Withdrawn
- 2004-06-22 JP JP2006516495A patent/JP2007516165A/ja active Pending
- 2004-06-22 PL PL378630A patent/PL378630A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2004-06-22 CN CNA2004800177453A patent/CN1812778A/zh active Pending
-
2005
- 2005-12-06 IL IL172408A patent/IL172408A0/en unknown
-
2006
- 2006-01-16 CZ CZ20060031A patent/CZ200631A3/cs unknown
- 2006-01-17 HR HR20060023A patent/HRP20060023A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2006-01-18 IS IS8239A patent/IS8239A/is unknown
- 2006-01-19 NO NO20060277A patent/NO20060277L/no not_active Application Discontinuation
- 2006-01-23 BG BG109414A patent/BG109414A/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1660063A1 (en) | 2006-05-31 |
| IL172408A0 (en) | 2006-04-10 |
| HUP0301906A3 (en) | 2006-03-28 |
| PL378630A1 (pl) | 2006-05-15 |
| ZA200510138B (en) | 2007-03-28 |
| UA81052C2 (en) | 2007-11-26 |
| HRP20060023A2 (en) | 2006-05-31 |
| KR20060023997A (ko) | 2006-03-15 |
| CN1812778A (zh) | 2006-08-02 |
| HUP0301906D0 (en) | 2003-08-28 |
| WO2004112769A1 (en) | 2004-12-29 |
| AU2004248982A1 (en) | 2004-12-29 |
| CA2529254A1 (en) | 2004-12-29 |
| EA010868B1 (ru) | 2008-12-30 |
| MXPA05014127A (es) | 2006-02-24 |
| NO20060277L (no) | 2006-01-19 |
| BRPI0411772A (pt) | 2006-08-08 |
| RS20050954A (en) | 2007-08-03 |
| IS8239A (is) | 2006-01-18 |
| CZ200631A3 (cs) | 2006-05-17 |
| HUP0301906A2 (en) | 2006-02-28 |
| EA200600022A1 (ru) | 2006-08-25 |
| BG109414A (bg) | 2006-11-30 |
| JP2007516165A (ja) | 2007-06-21 |
| US20060258750A1 (en) | 2006-11-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20090023712A1 (en) | Pharmaceutical Compositions for the Treatment of Attention Deficit Hyperactivity Disorder Comprising Flibanserin | |
| AU2008266906A1 (en) | Combination therapy for depression | |
| US20080227818A1 (en) | Use of saredutant or its pharmaceutically acceptable salts in the treatment of mixed anxiety-depression disorders | |
| CZ200631A3 (cs) | Pouzití bicyklo[2.2.1]heptanových derivátu pro prípravu neuroprotektivních farmaceutických kompozic | |
| KR101494675B1 (ko) | 신경 세포 손상을 감소시키는 방법 | |
| EA015483B1 (ru) | ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРА p38 КИНАЗЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПСИХИАТРИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ | |
| US6355685B1 (en) | Method of treating anxiety disorders | |
| SK285308B6 (sk) | Liečivo na liečenie porúch spánku | |
| US20080021016A1 (en) | Combined Pharmaceutical Composition for the Inhibition of the Decline of Cognitive Functions | |
| SK2222004A3 (en) | Citalopram for the treatment of elevated blood pressure | |
| AU2020396396A1 (en) | Methods for treating behavioral and psychological symptoms in patients with dementia | |
| MX2007014396A (es) | Composicion farmaceutica que comprende 1-(3-clorofenil)-3- alquilpiperazina para el tratamiento de trastorno alimenticio. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FC9A | Refused patent application |