JP2007516165A - 神経防護作用医薬組成物の製造におけるビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体の使用 - Google Patents

神経防護作用医薬組成物の製造におけるビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体の使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ3は水素又はヒドロキシであり；Ｒ1は水素又はアルキルであり；及びＲ2はアルキルである）で表される化合物及び薬学的に許容される酸付加塩の、神経防護作用を有する医薬組成物の製造における使用に関する。
【化１】

Description

本発明は、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン誘導体の新規な治療上の使用に関する。さらに詳述すれば、本発明は、神経防護作用を有する医薬組成物の製造におけるビシクロ[2.2.1]ヘプタン誘導体の使用に関する。
２位に、フェニル、フェニルアルキル又はチエニル側鎖を有する１,１,７-トリメチル-ジシクロ[2.2.1]ヘプタン誘導体が、抗痙攣作用、自動運動阻害作用、ヘキソバルビタール麻酔強化作用及び鎮痛作用を有することは公知である（英国特許第2,065,122号）。前記化合物ファミリーの１つである塩基フリー形の(1R,2S,4R)-(−)-２-(２-ジメチルアミノエトキシ)-２-フェニル-１,７,７-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン及びその薬学的に許容される塩（特に、フマル酸塩）はハンガリー国特許第212,547号に開示されている。
デラムシクランは、不安及びストレスを検討するための各種動物モデルにおいて、無視できない作用を示す。Vogel懲罰飲水テストでは、デラムシクランは、経口投与後、１及び１０mg/kgで活性である（Gacsalyiら, 動物モデルにおけるデラムシクラン（EGIS-3886）の受容体、結合プロフィール及び抗不安活性, Drug Dev. Res. 40: p.338-348, (1997)）。社会的相互交渉を検討するためのモデルでは、該化合物は、０.７mg/kgの単回経口投与後、社会的相互交渉に費やす時間を増大させる。明暗テスト（Crawley, J.N., ベンゾジアゼピンの行動作用に関する不安単純モデルの神経薬理学的特殊性, Pharmacol. Biochem. Behavior, 15: p.695-699 (1981)）では、デラムシクランは、３mg/kgの単回経口投与で活性であることが実証された。ガラス玉覆い隠しテスト（Broekkamp, C.L.ら, メジャートランキライザーは、マウスにおけるガラス玉覆い隠し及び水泳惹起グルーミングに関する作用に基いて、マイナートランキライザーから区別される, Eur. J. Pharmacol., 126: p.223-229, (1986)）では、分子は、経口投与後、１０及び３０mg/kgで活性であった。
デラムシクランは、高架式十字迷路テストでは効果がないが、このテストにおいて、CCKによって生ずる不安を緩和した（Gacsalyiら, 動物モデルにおけるデラムシクラン（EGIS-3886）の受容体、結合プロフィール及び抗不安活性, Drug Dev. Res. 40: p.338-348, (1997)）。
これらの抗不安作用以外にも、デラムシクランは、学習性無力感テスト（うつ病を検討するための公知の動物モデルである）において、１及び１０mg/kgの腹腔内投与で、抗うつ作用を生ずる（Grialら, Biol. Psychiatry, 23, 237-242 (1988)）。
その受容体プロフィールによれば、デラムシクランは、主に中枢の5-HT2C及び5-HT2A受容体に結合する。デラムシクランの抗不安作用及び抗うつ作用は、これら5-HT受容体に対するその親和性によって説明される。
式（III）
Figure 2007516165
 で表される(1R,3S,4R)-３-[２-(N,N-ジメチルアミノエチル)]-１,７,７-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-２-オンが０.２％未満である、式（II）
Figure 2007516165
 で表される高純度デラムシクランは、ヨーロッパ特許第1,052,245号に記載されている。
式（II）で表されるデラムシクランのＮ-メチル誘導体は、国際公開第WO 98/17230号に記載されている。この化合物は有用な抗不安作用を発揮する。
本発明の１態様によれば、神経防護作用を有する医薬組成物の製造における、一般式（Ｉ）
Figure 2007516165
 （式中、Ｒ3は水素又はヒドロキシであり；Ｒ1は水素又はアルキルであり；及びＲ2はアルキルである）で表されるビシクロ[2.2.1]ヘプタン誘導体及び薬学的に許容される酸付加塩の使用が提供される。
本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物が、全体的な脳虚血によって惹起された神経の損傷及びその結果としての行動的パラメーター（自発運動性）における病理学的変化に対して保護作用を発揮するとの認識に基づくものである。この作用は、リタンセリン（5-HT2A/2C拮抗薬、すなわち、デラムシクランに匹敵する行動様式を持つ化合物）が、同様の虚血モデルにおいて神経防護活性を示さなかった（Piera, M.J.ら, 5-HT2A受容体拮抗薬の、アレチネズミ（gerbil）における一時的な全体的脳虚血の３分後における脳の損傷を低減する効力の欠乏, Fundam. Clin. Pharmacol., 9: p.562-568, 1995）ことから、公知の行動様式及びその抗不安作用及びストレス低減作用とは無関係である。一般式（Ｉ）で表される化合物の当該作用は、これら化合物を、急性の脳及び脊髄の損傷、例えば、脳卒中、脳血管痙攣及び頭部内の神経細胞死の進行及び事故によって生じた脊髄損傷の結果としての状態の治療に適したものとすると共に、神経細胞の損失によって惹起された行動パラメーターの改善及び慢性の神経変性障害、例えば、多発性硬化症、運動神経疾患（筋萎縮性側索硬化症：ALS）、クロイツフェルト・ヤコブ病の治療に適したものとする。
本明細書において使用する用語の定義は、他に特定しない限り、下記のとおりである。
用語「低級アルキル」は、炭素原子１〜４個を含有する直鎖状又は分枝状の飽和脂肪族炭化水素基であり、例えば、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、第２級ブチル、等である。
用語「薬学的に許容される酸付加塩」は、薬学的に許容される非毒性の無機酸又は有機酸にて形成された塩である。塩形成のため、例えば、塩酸、臭化水素、硫酸、リン酸、酢酸、ギ酸、乳酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、アミグダリン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、等が使用される。特に、フマル酸にて形成された塩が好ましい。
本発明の好適な具体例は、急性の虚血又は外傷性の頭部及び脊髄損傷、特に、各種の発作又は脳血管痙攣、重篤な脳血管梗塞、神経細胞の損失の影響及び事故による頭部及び脊髄の損傷における、その機能に対する影響の低減に適した医薬組成物を製造するために、一般式（Ｉ）で表される化合物及びその酸付加塩を使用するケースである。
本発明の他の好適な具体例は、神経変性障害の治療に適した医薬組成物の製造における、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその酸付加塩の使用である。
本発明の他の好適な具体例は、運動神経疾患（ALS）、多発性硬化症又はクロイツフェルト・ヤコブ病の治療に適した医薬組成物の製造における、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその酸付加塩の使用である。
本発明の他の好適な具体例は、発作の予防（予防措置は、第１の発作後に開始される）に適した医薬組成物の製造における、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその酸付加塩の使用である。
一般式（Ｉ）で表される化合物の神経防護作用を発揮するための用量は、広い範囲で変動され、各種のファクター、例えば、投与される有効成分の活性、処置を受ける患者の体重、年齢及び状態、治療する疾患の重篤性に左右され、投与形態は、常に、医師によって決定される。神経防護作用を発揮するための日用量は、好ましくは、約０.１〜150 mg/kg、特に約１〜約150 mg/kg、特に有利には約１０〜約150 mg/kgである。
一般式（Ｉ）で表される化合物として、好ましくは、(1R,2S,4R)-(−)-２-(２-ジメチルアミノエトキシ)-２-フェニル-１,７,７-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン又はその薬学的に許容される酸付加塩、特に、(1R,2S,4R)-(−)-２-(２-ジメチルアミノエトキシ)-２-フェニル-１,７,７-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン・フマル酸塩が使用される。
本発明に従って好適に使用される一般式（Ｉ）で表される他の化合物は、下記のとおりである：
(1R,2S,4R)-(−)-２-(２-メチルアミノエトキシ)-２-フェニル-１,７,７-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン；
(1R,2S,7R)-２-フェニル-２-(２-メチルアミノエトキシ)-７-ヒドロキシメチル-１,７-ジメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン；又は
(1R,2S,7R)-２-フェニル-２-(２-エチルアミノエトキシ)-７-ヒドロキシメチル-１,７-ジメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン
又は上記化合物の薬学的に許容される酸付加塩。
本発明の最も好適な具体例によれば、神経防護作用医薬組成物の製造のために、式（II）で表される(1R,2S,4R)-(−)-２-(２-ジメチルアミノエトキシ)-２-フェニル-１,７,７-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン又はその薬学的に許容される酸付加塩、特に、(1R,2S,4R)-(−)-２-(２-ジメチルアミノエトキシ)-２-フェニル-１,７,７-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン・フマル酸塩が使用される。
本発明の特に好適な具体例によれば、一般式（Ｉ）で表される化合物として、式（III）で表される(1R,3S,4R)-３-[２-(N,N-ジメチルアミノエチル)]-１,７,７-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-２-オン又はその薬学的に許容される酸付加塩を０.２％以上含有しない、式（II）で表される(1R,2S,4R)-(−)-２-(２-ジメチルアミノエトキシ)-２-フェニル-１,７,７-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン又はその薬学的に許容される酸付加塩が使用される。
本発明の上記具体例の非常に好ましい変形例によれば、一般式（Ｉ）で表される化合物として、(1R,3S,4R)-３-[２-(N,N-ジメチルアミノエチル)]-１,７,７-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-２-オン・フマル酸塩を０.２％以上含有しない、(1R,2S,4R)-(−)-２-(２-ジメチルアミノエトキシ)-２-フェニル-１,７,７-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン・フマル酸塩が使用される。
本発明の他の態様によれば、有効成分として、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上記のとおりである）で表される化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩を、不活性の、薬学的に許容される固体又は液体のキャリヤー及び／又は補助剤との混合物として含有する神経防護作用医薬組成物が提供される。
本発明の医薬組成物は、製薬工業において公知の方法によって製造される。該方法は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩を、不活性の、固体又は液体の調剤用キャリヤー及び／又は補助剤と混合し、混合物を所望の剤形とすることによって行われる。
本発明による神経防護作用医薬組成物は、経口（錠剤、被覆錠剤、ハード又はソフトゼラチンカプセル、溶液、懸濁液、等）、非経口（例えば、皮下、筋肉内、静脈内注射）、直腸（例えば、座剤）又は鼻（例えば、エーロゾル）投与される。有効成分は、医薬組成物から迅速に送達され、この場合、治療効果の持続期間は、実質的に、有効成分自体の持続期間によって決定される。しかし、本発明の神経防護作用医薬組成物は、除放出剤としても製造され、この場合、治療効果の持続期間は、組成物の剤形（医薬組成物の有効成分の送達が、規則的、持続性又は遅延性のものである）によって影響を受ける。
本発明の医薬組成物は、製薬工業の一般的な方法によって製造される。
錠剤及びカプセルは、賦形剤として、乳糖（モノ水和物、無水物、粉末状、乾燥状、等）、マンニトール、セルロースタイプ物質（粉末状、微結晶性、等）を含有できる。水性溶液又は炭素原子1〜４個を有する脂肪族アルコール又はこれら溶媒の混合物にて形成された溶液では、結合剤として、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（各種の分子量を有する）、セルロースエーテルタイプ物質（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、等）、加水分解デンプン、植物ゴム（アラビアゴム、ガーゴム、等）を使用できる。使用される崩壊剤は、デンプン（ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、等）又はいわゆるスーパー崩壊剤、例えば、カルボキシメチルセルロース（市販名Ac-di-sol）、ナトリウムカルボキシメチルデンプン（市販名Primojel、Ultraamilopektin、Explo-Tab）、ポリビニルピロリドン（市販名Poliplasdone）、等である。滑沢剤として、ステアリン酸アルカリ金属塩（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム）、脂肪酸（例えば、ステアリン酸）、グリセリド（市販名Precirol、Cutina H）、パラフィン油、シリコーン油、シリコーン油エマージェント（タルク、シリカ、等）が使用される。有効成分及び補助剤は、液体による圧縮及び抗カプセル化法又は乾燥顆粒化法又は濾過粉末均質化での使用のために調製される。
規則的放出性又は徐放性の固体医薬組成物は、製薬工業における公知の方法によって製造される。このような組成物は、各種の遅延化成分（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸誘導体、ポリサッカロース（例えば、ガーゴム、キサンタンガム）等及びこれらの混合物の如き親水性ポリマー、又は疎水性ポリマー（例えば、エチルセルロース、メタクリル酸エステル共重合体、ポリビニル酢酸、ポリビニルブチラール等）及びこれらの混合物）を含有する錠剤である。本発明の他の神経防護作用医薬組成物では、遅延作用は、親水性及び疎水性ポリマーの混合物又はポリマー及び脂肪質物質の混合物を含有するマトリックスを使用することによって達成される。錠剤は、多層形としても調製され、多層形において、有効成分は別個の層に配合され、これにより、有効成分の溶解プロフィールが、特殊な薬動力学的特性に良好に適合される。
本発明の徐放性の神経防護作用医薬組成物は、被覆ペレットの形としても調製される。ペレットの調製は、有効成分から又は有効成分の混合物から分けて行われる。ペレットの調製は、押出し法によって、又はスフェロニフィケーション・ロトグラニュレーティング法によって又はプラセボペッレト上に層を被覆することによって行われる。ペレットの被覆は、回転流動化装置において行われる。被覆剤としては、有機溶媒（好ましくは、炭素原子１〜３個を含有する脂肪族アルコール及び／又は炭素原子１〜２個を含有する塩素化炭化水素及び／又はアセトン及び／又は酢酸エチル又はこれらの混合物）にて形成された水不溶性ポリマーの溶液又は分散液が使用される。
本発明による神経防護作用医薬組成物は、浸透性又は拡散−浸透性組成物の形としても調製、使用される。有効成分及び親水性ポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）を含有する錠剤を調製し、この錠剤を、有効成分に関して半透過性（例えば、酢酸セルロース）又は透過性（例えば、アミノメタクリレート共重合体）であるフィルム層にて被覆し、その後、層にオリフィスを形成し、オリフィスを介して、有効成分を水性媒体に押出す。
本発明の他の態様によれば、神経防護作用薬の有効成分としての、前記一般式で表される化合物及びその薬学的に許容される酸付加塩の使用が提供される。
前記一般式で表される化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩は、特に、急性の虚血又は外傷性の頭部及び脊髄の損傷、特に、各種の発作又は脳血管痙攣、重篤な脳血管梗塞、神経細胞の損失の影響及び事故による頭部及び脊髄の損傷における、その機能に対する影響の低減；又は運動神経疾患（ALS）、多発性硬化症又はクロイツフェルト・ヤコブ病の治療；又は発作の予防のため（予防措置は、第１の発作の後に開始される）に使用される。
本発明の他の態様によれば、神経防護治療法であって、このような治療を必要とする患者に、薬学的に許容される量の、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩、好ましくは、式（II）で表される(1R,2S,4R)-(−)-２-(２-ジメチルアミノエトキシ)-２-フェニル-１,７,７-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン又はその薬学的に許容される酸付加塩を投与することを特徴とする治療法が提供される。
一般式（Ｉ）で表される化合物の神経防護作用は、下記のテストによって示される。当該一般式で表される化合物として、(1R,2S,4R)-(−)-２-(２-ジメチルアミノエトキシ)-２-フェニル-１,７,７-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン・フマル酸塩（デラムシクラン・フマル酸塩）が使用される。
デラムシクランの神経防護作用は、両側の頸動脈の梗塞によって惹起された全体的な脳虚血を検討するためのモデルにおいて実証された。発明者らの実験では、体重５０〜８０ｇの雄スナネズミ（Mongolian gerbil）を使用した。術前６０分、術後３０分及び９０分の時点で、デラムシクラン３０mg/kgずつ腹腔内投与した。デラムシクランを、０.４％メチルセルロース溶液に懸濁させた。エーテル麻酔下、首の前正中切開を介して、左右共通の頸動脈を露出させ、迷走神経及び周囲の細胞から隔離した。動脈瘤クリップを３分間締付けることによって、動脈血流を完全に停止させた。手術の間、加熱パッド及び加熱ランプによって、動物の体温を個々の保護レベル（37.5±０.５℃）に維持した。
全体的な脳虚血が、動物において、活動過剰（海馬損傷の重症度と密接に相関することが認められている（Gerhardt, S.C.ら, アレチネズミにおける脳虚血後の自発運動量の変化は、海馬における神経の変性度に相関する, Behav. Neurosci., 102: p. 301-303, 1988））を惹起させるため、術後４日目に、動物の自発運動を対称Ｙ字迷路（アームは、長さ４０cm、幅１０cmであり、高さ21.5 cmの壁を有する）において測定した。スナネズミを迷路の中心に置き、ついで、３個のアームへの進入回数を、５分間記録した。定義によれば、アームへの進入とは、動物がアームに入り、少なくとも体長の距離だけ進んだ場合をいう。動物がアームから完全に離れた場合を、動物が退出したとみなした。グループ間の差を、Kruskal-Wallis ANOVAによって、統計学的に評価した。有意性p＜0.05である場合、一対比較のためMann-Whitney U-テストを使用した。
挙動テスト後、動物を、ペントバルビタール６０mg（１０mg/kg）の腹腔内投与にて麻酔し、心臓を、初めに食塩水、ついで、０.１Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ７.４）中にグルタルアルデヒド０.１％、パラホルムアルデヒド４％、及びピクリン酸０.２％を含有する固定溶液にて３０分間かん流した。脳を頭から取出し、同じ固定溶液中、４℃において、少なくとも１週間ポスト−固定を行った。
背側海馬の各レベルから、マイクロトーンによって、厚さ６０μmの交互冠状切片を切出した。切片を０.１Ｍリン酸塩緩衝液中で繰返し洗浄し、ついで、鍍銀法によって染色した。
切片を光顕微鏡下で検査し、両海馬の海馬CA1サブフィールドにおける全体的な神経の損傷を、６ポイントスケールにて記録した：（０）損傷なし；（１）＜１０％；（２）１０〜３０％；（３）３０〜５０％；（４）５０〜７０％；（５）７０〜９０％；及び（６）９０〜100％の細胞損失。薬剤処置した及びビヒクル処置したグループ間のグループ差を、Mann-Whitney U-テストによって統計学的に分析した。結果を表１に示す。
Figure 2007516165
上記の結果は、適用した用量のデラムシクランが、海馬CA1領域における細胞死の比率を低下させ、組織学的スコアの改善と並行して、動物の自発運動を正常範囲に低減したことを証明している。デラムシクランは、神経細胞の死に対する保護作用を発揮するだけでなく、臨床的に重要な挙動異常を正常化することにおいても有効であった。
動物実験における発明者らの観察に基づき、デラムシクランは、全体的な脳虚血によって惹起される神経細胞の損失に対すると共に、神経細胞の死の結果として生ずる行動異常に対しても防護作用を発揮する。デラムシクランのこの驚くべき作用は、リタンセリン（当該化合物も、動物実験において、5-HT2A/2C行動様式及び抗不安作用を有する）が、このモデルにおいて神経防護作用を発揮しなかったため、予測されなかった。
要約すると、本発明において記載する認識によれば、デラムシクランは、当該化合物が海馬のCA1領域における神経細胞の死を顕著に低減すると共に、スナネズミにおける両側共通の頸動脈の閉塞による全体的な脳虚血後４日目に観察された神経細胞の死の結果である活動過剰を低減するため、神経防護活性を有する。上述のすべての事項に基づき、デラムシクランの治療上の適用は、急性の虚血又は外傷性の脳及び脊髄の損傷、例えば、各種形態の発作、脳血管痙攣、重篤な脳血管狭窄、事故に関連する頭部及び脊髄損傷、等の治療（神経破壊の程度、これによって、神経細胞の損失による機能欠損の比重を低減できる）、さらに、慢性の神経変性疾患、例えば、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、多発性硬化症及びクロイツフェルト・ヤコブ病、等の治療（すなわち、すべての疾患の状態又は状況における疾患の進行（いくつかの又はすべての神経又はその一部が損傷を受けるか又は死滅する）を遅らせるか又は停止させる）に有効である。
本発明の更なる詳細は、下記の実施例において理解されるが、発明の保護の範囲は、これら実施例に限定されない。
下記の組成を有する錠剤を、製薬工業において公知の方法によって調製した。
成 分 量（mg/１錠）
デラムシクラン ２０
トウモロコシデンプン ９０
ポリビニルピロリドン ６８
ステアリン酸マグネシウム ２
合計質量 180
下記の組成を有するゼラチンカプセルを、製薬工業において公知の方法によって調製した。
成 分 量（mg/１カプセル）
デラムシクラン ２０
トウモロコシデンプン 212
Aerosil（登録商標） ５
ステアリン酸マグネシウム ３
合計質量 240

Claims (22)

  1. 神経防護作用を有する医薬組成物の製造における、一般式（Ｉ）
    Figure 2007516165
     （式中、Ｒ3は水素又はヒドロキシであり；Ｒ1は水素又はアルキルであり；及びＲ2はアルキルである）で表される化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩の使用。
  2. 急性の虚血又は外傷性の頭部及び脊髄の損傷、特に、各種の発作又は脳血管痙攣、重篤な脳血管梗塞、神経細胞の損失の影響及び事故による頭部及び脊髄の損傷における、その機能に対する影響の低減に適する医薬組成物を製造するための請求項１記載の使用。
  3. 慢性の神経変性作用を有する医薬組成物を製造するための請求項１記載の使用。
  4. 運動神経疾患（ALS）、多発性硬化症又はクロイツフェルト・ヤコブ病の治療に適する医薬組成物を製造するための請求項３記載の使用。
  5. 一般式（Ｉ）で表される化合物として、(1R,2S,4R)-(−)-２-(２-ジメチルアミノエトキシ)-２-フェニル-１,７,７-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン（デラムシクラン）又はその薬学的に許容される酸付加塩を使用する請求項１〜４のいずれかに記載の使用。
  6. 一般式（Ｉ）で表される化合物として、(1R,2S,4R)-(−)-２-(２-ジメチルアミノエトキシ)-２-フェニル-１,７,７-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン・フマル酸塩（デラムシクラン・フマル酸塩）を使用する請求項５記載の使用。
  7. 一般式（Ｉ）で表される化合物として、式（III）
    Figure 2007516165
     で表される(1R,3S,4R)-３-[２-(N,N-ジメチルアミノエチル)]-１,７,７-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-２-オン又はその薬学的に許容される酸付加塩を０.２％以上含有しない、式（II）
    Figure 2007516165
     で表される(1R,2S,4R)-(−)-２-(２-ジメチルアミノエトキシ)-２-フェニル-１,７,７-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン又はその薬学的に許容される酸付加塩を使用する請求項１記載の使用。
  8. 一般式（Ｉ）で表される化合物として、(1R,3S,4R)-３-[２-(N,N-ジメチルアミノエチル)]-１,７,７-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-２-オン・フマル酸塩を０.２％以上含有しない、(1R,2S,4R)-(−)-２-(２-ジメチルアミノエトキシ)-２-フェニル-１,７,７-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン・フマル酸塩を使用する請求項７記載の使用。
  9. 一般式（Ｉ）で表される化合物として、(1R,2S,4R)-(−)-２-(２-メチルアミノエトキシ)-２-フェニル-１,７,７-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン；(1R,2S,7R)-２-フェニル-２-(２-メチルアミノエトキシ)-７-ヒドロキシメチル-１,７-ジメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン；又は(1R,2S,7R)-２-フェニル-２-(２-エチルアミノエトキシ)-７-ヒドロキシメチル-１,７-ジメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン又はその薬学的に許容される酸付加塩を使用する、請求項１〜４のいずれかに記載の使用。
  10. 有効成分として、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、請求項１に記載したとおりである）で表される化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩を、不活性の、薬学的に許容される固体又は液体の医薬有効成分及び／又は補助剤との混合物として含有する神経防護作用医薬組成物。
  11. 急性の虚血又は外傷性の頭部及び脊髄の損傷、特に、各種の発作又は脳血管痙攣、重篤な脳血管梗塞、神経細胞の損失の影響及び事故による頭部及び脊髄の損傷における、その機能に対する影響の低減に適するものである請求項１０記載の医薬組成物。
  12. 神経変性作用疾患の治療に適するものである請求項１０記載の医薬組成物。
  13. 運動神経疾患（ALS）、多発性硬化症又はクロイツフェルト・ヤコブ病の治療に適するものである請求項１１記載の医薬組成物。
  14. 一般式（Ｉ）で表される化合物として、式（II）で表される(1R,2S,4R)-(−)-２-(２-ジメチルアミノエトキシ)-２-フェニル-１,７,７-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン又はその薬学的に許容される酸付加塩を含有する請求項１０〜１３のいずれかに記載の医薬組成物。
  15. 一般式（Ｉ）で表される化合物として、(1R,2S,4R)-(−)-２-(２-ジメチルアミノエトキシ)-２-フェニル-１,７,７-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン・フマル酸塩を含有する請求項１４記載の医薬組成物。
  16. 神経防護作用薬の有効成分としての、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、請求項１に記載したとおりである）で表される化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩の使用。
  17. 急性の虚血又は外傷性の頭部及び脊髄の損傷、特に、各種の発作又は脳血管痙攣、重篤な脳血管梗塞、神経細胞の損失の影響及び事故による頭部及び脊髄の損傷における、その機能に対する影響の低減のための請求項１６記載の使用。
  18. 慢性の神経変性作用疾患の治療のための請求項１６記載の使用。
  19. 運動神経疾患（ALS）、多発性硬化症又はクロイツフェルト・ヤコブ病の治療のための請求項１６記載の使用。
  20. 式（II）で表される(1R,2S,4R)-(−)-２-(２-ジメチルアミノエトキシ)-２-フェニル-１,７,７-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン又はその薬学的に許容される酸付加塩を使用する請求項１６〜１９のいずれかに記載の使用。
  21. (1R,2S,4R)-(−)-２-(２-ジメチルアミノエトキシ)-２-フェニル-１,７,７-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン・フマル酸塩を使用する請求項１６〜１９のいずれかに記載の使用。
  22. 神経防護治療法であって、このような治療を必要とする患者に、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩、好ましくは、式（II）で表される(1R,2S,4R)-(−)-２-(２-ジメチルアミノエトキシ)-２-フェニル-１,７,７-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン又はその薬学的に許容される酸付加塩を、治療上有効な量で投与することを特徴とする治療法。
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