UA81052C2 - Use of bicyclo [2.2.1] heptane derivatives for the preparation of neuroprotective pharmaceutical compositions for the reduction of the consequences of ischemic or traumatic brain and spinal damage - Google Patents

Description

Опис винаходу

Даний винахід відноситься до нового терапевтичного застосування похідних біцикло|2.2.1|Ігептану. Зокрема, 2 даний винахід стосується використання похідних біцикло|2.2.1)гептану для готування фармацевтичних композицій, що мають нейропротекторну дію.

Відомо, що похідні 1,1,7-триметилдицикло|2.2.1)гептану, що мають у 2 положенні фенільний, фенілалкільний чи тієнільний заступник, мають протисудомну дію, інгібують рухливість, підсилюють дію гексобарбітального наркозу і мають аналгетичну дію (ЗВ 2065122). У патенті (НО 212547| розкритий один із представників 70 зазначеної групи сполук -(1К,25,4К)-(-)-2--2-диметиламіноетокси)-2-феніл-1,7,7-триметилбіцикло|2.2.1|Ігептан у формі вільної основи і його фармацевтично прийнятні солі, зокрема, фумарат.

Дерамциклан показав значні ефекти на різних тваринних моделях тривожності і стресу. У тесті поведінки з можливим покаранням по Вогелю (Модеї! рипізней агіпкіпд їезі) дерамициклан був активним у дозах 1 і 1Омг/кг при пероральному прийомі |СасзаїуіЇ еї. а!Ї, Кесеріог Біпаіїпо ргойе апа апхіоїуїйс асімну ої дегатсісіапе 12 (ЕСІ5-3886) іп апіта! тодеїз (Профіль зв'язування з рецепторами й анксиолітична активність дерамциклану (ЕСІ5-3886) на тваринних моделях), ЮОгид Юем. Кев. 40: р.338-348, (1997) У моделі соціальної взаємодії (зосіа! іпіегасіоп тоде!) сполука збільшувала час, затрачуваний на внутрішньогрупові взаємодії, після однократного перорального прийому в дозі 0,7 мг/кг. У тесті "світло-темрява" (ІПопі-дагк (езО |Стамеу, «у.

М. Мешгорпагтасоїодіса! зресійу ої а вітріе тоде! ої апхіе(у їТог (пе Брепаміоцга! асіопе ої Брепгодіагеріпе,

Рнагтасої. Віоспет. Веїеаміог, 15 : р. 695-699 (1981) дерамциклан виявився активним при однократному пероральному прийомі в дозі З мг/кг підшкірно. У тесті на заривання кульок (тагріе ригуіпд (ез)) |Вгоеккатр, б. І еї аї, Мадог Тгапдиййлег Сап Ве Оівііпдцівней їот Міпог Тгапдційвеге оп (Ше Вавзіз ої ЕПесів оп

Магріе Вигуїпд апа Зміт-Іпдисей сгоотіпд іп Місе. Еиг. 9). Рпаптасої. 126 : р. 223-229, (1986)| молекула була активною при пероральному введенні в дозах 10 і ЗОмг/кг. с

Дерамциклан виявився неефективним в умовах тесту піднятого лабіринту (еіемайей рів таге (ев), однакпри (39 проведенні цього тесту він нейтралізував тривогу, викликану ССК ІСасзаїуі еї. аіЇ, Кесеріог бБіпаїпо ргойе апа апхіоїуїс асіїміу ої дегатсісіапе (ЕСІ5-3886) іп апіта! тодеїз, Огид ЮОем. Кез. 40: р.338-348, (1997).

Крім такої анксиолітичної дії дерамциклан продукував антидепресантну активність у дозах 1 і 10 мг/кг, що вводяться внутрішньобрюшинно, у тесті ученої безпорадності (Іеагпей НеіІріеззпезз (ев) - відомої тваринної сч моделі депресії (Огіа! еї а!., Віо!Ї. Рвуспіайгу, 23, 237-242 (1988). ю

Виходячи зі свого рецепторного профілю, дерамциклан зв'язується в першу чергу з центральними 5-НТ 2с- і 5-НТод-рецепторами. Анксиолітичну й антидепресивну дії дерамциклану можна пояснити його спорідненістю до о цих 5-НТ-рецепторів. «--

Дерамциклан високої чистоти формули г) її о « от - с їх "з " " що містить менше 0,295 (1К,35,4К)-3-(2-(М,М-диметиламіноетил))-1,7,7-триметилбіцикло|2.2.1|)гептан-2-ону формули (ее) - м- ш ав) у сло о о описаний у патенті (ЕР 1052245).

Кз М-метильна похідна дерамциклану формули І описана в (МУО 98/17230). Дана сполука виявляє значну анксиолітичну дію.

Відповідно до одного аспекту даного винаходу, запропоновано застосування похідних біцикло|2.2.1 Дгептану

Загальної формули в

Ф) іме)

І бо а в!

М ре (де ЕЗ означає водень чи гідроксил; 65 В" означає водень чи алкіл; і

В? означає алкіл) ії фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей для готування фармацевтичних композицій, що мають нейропротекторну дію.

Даний винахід заснований на відкритті того, що сполуки загальної формули | захищають нервові клітки від ушкодження, викликаного загальною церебральною ішемією, і від наступних патологічних змін поведінкових параметрів (спонтанна рухливість). Цей ефект не залежить від відомого шляху дії даних сполук, а також від їхніх впливів, анксиолітичних і таких, що знижують стрес, Через те, що ритансерин, антагоніст 5-НТод/ос-рецепторів, тобто сполука з подібним дерамциклану шляхом впливу, не показав нейропротекторної 70 активності на аналогічній моделі ішемії (Ріега, М. У., ек а), Гаск ої ейпісасу ої 5-НТ2А гесеріог ападопівів 0 гедисе бгаіїп датаде апйег З птіпшев ої (ігапвіепі діоба! сегергаІ ізспаетіа іп дегьіїв,

Епдапа. Сііп. РІаптасої, 9 : р. 562-568, 1995). Цей ефект сполук загальної формули ! дозволяє використовувати їх для лікування наслідків гострих ушкоджень головного і спинного мозку, наприклад інсульту, церебрального вазоспазму і відмирання нервових клітин у результаті ушкоджень головного і спинного мозку, 75 викликаних нещасними випадками, а також дозволяє використовувати ці сполуки для поліпшення параметрів поведінки, що викликані втратою нервових клітин, і для лікування хронічних нейродегенеративних розладів, наприклад розсіяного склерозу, хвороби рухових нейронів (бічний аміотрофічний склероз, БАС), хвороби

Крейтцфельдта-Якоба й інших.

Якщо не зазначено інакше, терміни, використані в даному описі винаходу, визначені в такий спосіб.

Термін "нижчий алкіл" відноситься до прямих чи розгалужених ланцюгових насичених вуглеводневих груп, що містять 1-4 атома вуглецю, наприклад, до метилу, етилу, н-пропілу, ізопропілу, -бутилу, втор-бутилу і так далі.

Термін "фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі " відноситься до солей, утворених з фармацевтично прийнятними нетоксичними неорганічними чи органічними кислотами. Для утворення солі можуть бути використані, наприклад, соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна с

Кислота, оцтова кислота, мурашина кислота, молочна кислота, винна кислота, малеїнова кислота, яблучна кислота, мигдальна кислота, фумарова кислота, бензолсульфонова кислота, л-толуолсульфонова кислота і т.д. і)

Найкращі солі, утворені з фумарової кислоти.

Кращим втіленням даного винаходу є використання сполук загальної формули І та їхніх кислотно-адитивних солей для готування фармацевтичних композицій, що підходять для зменшення наслідків гострих ішемічних чи Ге травматичних ушкоджень головного і спинного мозку, особливо різних типів інсульту чи церебрального вазоспазму, важких оклюзій судин головного мозку, втрат нервових клітин і їхніх функціональних наслідків при о ушкодженні головного і спинного мозку в результаті нещасного випадку. ав

Ще одним кращим втіленням даного винаходу є використання сполук загальної формули | чи їхніх кислотно-адитивних солей для готування фармацевтичних композицій, що підходять для лікування - нейродегенеративних розладів. с

Ще одним кращим втіленням даного винаходу є використання сполук загальної формули | чи їхніх кислотно-адитивних солей для готування фармацевтичних композицій, що підходять для лікування хвороби рухових нейронів (БАС), розсіяного склерозу чи хвороби Крейтцфельдта-Якоба. «

Ще одним кращим втіленням даного винаходу є використання сполук загальної Формули | чи їхніх кислотно-адитивних солей для готування фармацевтичних композицій, що підходять для попередження інсульту; й с причому профілактичне лікування можна почати після першого випадку інсульту. ц Нейропротекторна доза сполук загальної формули | може варіюватися в широкому інтервалі в залежності від "» різних факторів, наприклад активності даного активного інгредієнта, маси тіла, віку і стану пацієнта, тяжкості захворювання, форми введення, і завжди визначається лікарем, який лікує в цей час. Краща добова нейропротекторна доза знаходиться в інтервалі приблизно від 0,1мг/кг до 150мг/кг, зокрема приблизно від 1 (ее) мг/кг до 15Омг/кг, особливо бажано, від приблизно 10 мг/кг до 150мг/кг.

Як сполука загальної формули І переважно може бути використаний - (1кК,25,4К)-(-)-2-(2-диметиламіноетокси)-2-феніл-1,7,7-триметилбіцикло|2.2.1)гептан чи його фармацевтичне ав! прийнятні кислотно-адитивні солі, зокрема (1К,25,4К)-(-)-2--2-диметиламіноетокси)-2-феніл-1,7,7-триметилбіцикпо|2.2.1Ігептан-фумарат. і-й Крім того, згідно даного винаходу, можуть бути переважно використані наступні сполуки загальної формули І:

Кз (1кК,25,4К)-(-)-2-(2-метиламіноетокси)-2-феніл-1,7,7/триметил-біцикло|2.2.1|гептан; (1кК,25,7К)-2-феніл-2-(2-метиламіноетокси)-7-гідроксиметил-1,7-диметилбіцикло|2.2.1)гептан; чи (1кК,25,7К)-2-феніл-2-(2-етиламіноетокси)-7-гідроксиметил-1,7-диметилбіцикло|2.2.1Ігептан чи фармацевтичне прийнятні кислотно-адитивні солі перерахованих вище сполук.

При найбільш кращому втіленні даного винаходу для готування нейропротекторних фармацевтичних

Ф, композицій може бути використаний ко (1кК,25,4К)-(-)-2-(-2-диметиламіноетокси)-2-феніл-1,7,7-триметил-біцикло|(2.2.1)гептан формули | чи (його фармацевтичне прийнятні кислотно-адитивні солі, зокрема, во (ак,25,4К)-(-)-2--2-диметиламіноетокси)-2-феніл-1,7,7-триметил-біцикло(2.2.1)гептан-фумарат.

Згідно особливо кращого втілення даного винаходу, як сполуку загальної формули | використовують (1кК,25,4К)-(-)-2-(-2-диметиламіноетокси)-2-феніл-1,7,7-триметилбіцикло(2.2.ї)гептан формули ПП чи його фармацевтичне прийнятну кислотно-адитивну сіль, що містять не більш 0,290 (1кК,35,4К)-3-І2-(М,М-диметиламіноетил)|-1,7,7-триметилбіцикло|2.2.1|гептан-2-ону формули Ш чи 65 фармацевтичне прийнятної кислотно-адитивної солі.

Відповідно до самого кращого варіанта зазначеного вище втілення даного винаходу, як сполука загальної формули І використовують (1кК,25,4К)-(-)-2-(2-диметиламіноетокси)-2-феніл-1,7,7-триметилбіцикло|2.2.1)гептан-фумарат, що містить не більше 0,295 (1К,35,4К)-3-(2--"М,М-диметиламіноетил))|-1,7,7-триметилбіцикло|2.2.1)гептан-2-он-фумарата.

Згідно ще одного аспекту даного винаходу, представлені нейропротекторні фармацевтичні композиції, що містять як активний інгредієнт сполуку загальної формули І (де К, К 5 і Кз такі як визначено вище) чи його фармацевтичне прийнятну кислотно-адитивну сіль у суміші з фармацевтичне прийнятними твердими чи рідкими фармацевтичними носіями і/чи допоміжними речовинами.

Фармацевтичні композиції даного винаходу можуть бути приготовлені відомими у фармацевтичній 7/0 промисловості методами. Так, можна змішувати сполуку загальної формули І чи його фармацевтичне прийнятну кислотно-адитивну сіль з інертними твердими чи рідкими фармацевтичними носіями і/чи допоміжними агентами і виготовляти з цієї суміші лікувальну форму.

Нейропротекторні фармацевтичні композиції згідно даного винаходу можна вводити перорально (у вигляді таблеток, таблеток з покриттям, твердих чи м'яких желатинових капсул, розчинів, суспензій і так далі), /5 парентерально (наприклад, у вигляді підшкірних, внутрішньом'язових, внутрішньовенних ін'єкцій), ректально (наприклад, у супозиторіях) чи назально (наприклад, у вигляді аерозолів). Активний інгредієнт може швидко доставлятися до місця дії з фармацевтичних композицій, у цьому випадку тривалість терапевтичного впливу на практиці буде визначатися тривалістю дії активного інгредієнта як такого. Однак нейропротекторні композиції даного винаходу також можна готувати у формі препаратів з уповільненим вивільненням, у такому випадку на 2о тривалість терапевтичного впливу буде впливати також і форма композиції (фармацевтичні композиції з контрольованою, пролонгованою чи уповільненою доставкою активного інгредієнта).

Фармацевтичні композиції даного винаходу можуть бути приготовлені звичайними методами фармацевтичної промисловості.

У якості наповнювача таблетки і капсули можуть включати лактозу (моногідрат, безводну, порошкоподібну, с ов висушену і так далі), маніт, целюлозу (порошкоподібну, мікрокристалічну і так далі). Як сполучний агент можна використовувати желатин, полівінілпіролідон (з різною молекулярною масою), целюлоза ефірного типу і) (гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, метилцелюлоза, етилцелюлоза і так далі), гідролізований крохмаль, рослинна камедь (аравійська камедь, гуарова камедь і так далі) у водяному розчині чи в розчині, утвореному з аліфатичними спиртами, що містять 1-4 атома вуглецю, у суміші з зазначеними с зо розчинниками. Придатним дезінтегрантом може бути крохмаль (картопляний крохмаль, кукурудзяний крохмаль, пшеничний крохмаль і так далі) чи так називаний супердезінтегрант, наприклад, карбоксиметилцелюлоза юю (комерційна назва Ас-ді-з0о!), натрійкарбоксиметилкрохмаль (комерційна назва Ргітоі|еІЇ, ОКгаатіорекікп, о

Ехріо-Таб), полівінілпіролідон (комерційна назва Роїїріазаопе) і так далі. Як змащуючі речовини можуть використовуватися стеарати (такі як стеарат магнію, стеарат кальцію), жирні кислоти (наприклад, стеаринові -- кислоти), гліцериди (комерційна назва РгесігоІЇ, Сшіпа Н), парафінова олія, силіконова олія, продукти со (етегдепів) силіконової олії (тальк, діоксид кремнію і т.д.). Активні інгредієнти і допоміжні агенти можуть бути оброблені вологою чи сухою грануляцією чи гомогенізацією відфільтрованого порошку для подальшого пресування й інкапсулювання.

Тверді фармацевтичні композиції з контрольованим чи уповільненим вивільненням можуть бути приготовлені «

Відомими У фармацевтичній промисловості методами. Такі композиції можуть бути приготовлені у формі ша) с таблеток, що містять різні компоненти, що сповільнюють, Інаприклад, гідрофільні полімери, такі як . гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, похідні поліакрилу, и?» полісахарози (наприклад, гуарова камедь, ксантанова камедь) і так далі, а також їхньої суміші) чи гідрофобні полімери (наприклад етилцелюлоза, сополімери метакрилового ефіру, полівінілацетат, полівінілбутирал і так далі), а також їхньої суміші. В інших нейропротекторних композиціях даного винаходу ефект уповільнення

Го! досягається за рахунок використання основи, що включає суміш гідрофільних і гідрофобних полімерів чи суміш полімерів і жирових речовин. Крім того, можна готувати багатошарові таблетки, де активні інгредієнти включені - в окремі шари і, таким чином, профіль розчинення активного інгредієнта буде краще відрегульований відповідно о до його специфічних фармакокінетичних характеристик.

Нейропротекторні фармацевтичні композиції з уповільненим вивільненням згідно даного винаходу також о можуть бути приготовлені у вигляді гранул (реїеі(5) з покриттям. Гранули можна готувати окремо від активного

Ге інгредієнта чи суміші, що містить активний інгредієнт. Гранули можуть бути приготовлені екструзією, чи методами відцентрового роторного гранулювання, чи нанесенням шарів на гранули плацебо. Нанесення покриття на гранули може виконуватися в обертовому апараті з псевдоожиженим шаром. Як покриваючий агент дв Можуть бути використані розчини чи дисперсії нерозчинних у воді полімерів, утворені з органічними розчинниками (переважно, з аліфатичними спиртами, що містять 1-3 атома вуглецю, і/чи хлорованими

Ф) вуглеводнями, що містять 1-2 атома вуглецю, і/чи ацетоном, і/чи етилацетатом, або з їхніми сумішами). ка Нейропротекторні фармацевтичні композиції згідно даного винаходу також можуть бути приготовлені й використані у формі осмотичних чи дифузійно-осмотичних препаратів. Готують таблетки, що містять активний бо інгредієнт і гідрофільні полімери (наприклад, гідроксипропілметилцелюлозу), і покривають їхнім шаром плівки, чи напівпроникної для активного інгредієнта (наприклад, з ацетату целюлози) чи проникної для нього (наприклад, із сополімеру амінометакрилату), після чого в зазначеному шарі роблять отвір, через який активний інгредієнт, за яким візуально спостерігають, виштовхується у водяне середовище.

Згідно ще одного аспекту даного винаходу, представлене застосування сполук загальної формули і їхніх 65 фармацевтичне прийнятних кислотно-адитивних солей у якості нейропротекторних фармацевтичних активних інгредієнтів.

Сполуки загальної формули та їхні фармацевтично придатні кислотно-адитивні солі можуть бути використані, зокрема, для зменшення наслідків гострого ішемічного чи травматичного ушкодження головного і спинного мозку, зокрема, при різних типах інсультів чи церебральному вазоспазмі, важких оклюзіях судин головного

Мозку, втраті нервових клітин й її функціональних наслідків при ушкодженні головного чи спинного мозку в результаті нещасного випадку; чи для лікування нейродегенеративних розладів; чи для лікування хвороби рухових нейронів (БАС), розсіяного склерозу чи хвороби Крейтцфельдта-Якоба; чи для попередження інсульту; причому профілактичне лікування можна починати після першого випадку інсульту.

Згідно ще одного аспекту даного винаходу, представлений спосіб нейропротекторного лікування, що включає /о введення пацієнту, який потребує такого лікування, фармацевтично прийнятної кількості сполуки загальної формули І чи її фармацевтично прийнятної солі, переважно (1кК,25,4К))-(-)-2--2-диметиламіноетокси)-2-феніл-1,7,7-триметилбіцикло|2.2.1)гептану формули | чи (його фармацевтичне прийнятної кислотно-адитивної солі.

Нейропротекторну дію сполук загальної формули І продемонстровано за допомогою нижчеподаних тестів. Як 7/5 бполуку загальної формули використано (1кК,25,4К)-(-)-2-(-2-диметиламіноетокси)-2-феніл-1,7,7-триметилбіцикло|2.2.1)гептан-фумарат (дерамциклан-фумарат).

Нейропротекторну дію дерамциклана показано на моделі великої церебральної ішемії, індукованою білатеральною оклюзією сонної артерії. В наших експериментах використовували самців монгольської піщанки 2о масою 50-80 г. Дерамциклан вводили в дозі З у, ЗОмг/кг внутрішньобрюшинно за бохв до і через 30 і 90 хвилин після операції. Дерамциклан суспендували в 0,495 розчині метилцелюлози. Під ефірним наркозом праву і ліву загальні сонні артерії оголювали шляхом цервікального розсічення по середній лінії попереду і звільняли від блукаючих нервів і навколишніх тканин. Повного перекриття кровотоку Через сонну артерію досягали пережиманням аневризми за допомогою затиску протягом З хвилин. Під час операції температуру тіла тварин с підтримували на індивідуальному передопераційному рівні (37,5-0,52С) за допомогою грілки-підстилки і нагріваючої лампи. і)

Оскільки відомо, що загальна церебральна ішемія індукує у тварин гіперактивність, що, як установлено, тісно пов'язана зі ступенем тяжкості поразки гіпокампу ІСегпагаб 5. С. ейка), Мойог асіїміу спапдез

ТоПом/іпуд сегебга! ізспетіа іпдегріїв аге соггеїа(ей м/йй (пе дедгее ої пейгопа! дедепегайоп іп пірросатриз «с , Вепам. Меийговсі. 102: р. 301- 303, 1988), через чотири дні після операції оцінювали рухову активність тварин у симетричному У-лабіринті (з довжиною проходів 40см, шириною - 10см і висотою стінок - 21,5см). юю

Монгольських піщанок поміщали в центр лабіринту, потім протягом 5 хвилин реєстрували кількість їхніх заходів. «З у три проходи. По визначенню вважалося, що тварина зайшла в прохід, якщо вона зайшла в нього і пройшла відстань, рівну щонайменше довжині тіла. Також, вважали, що піщанка вийшла з проходу, якщо вона залишила -- його повністю. Розходження між групами оцінювали статистично за допомогою методу КгизКкаІ-УМаййв АМОМА. У оо випадку р«е0,05 для парних порівнянь використовували значення Мапп-М/пйпеу О-тесту.

Після вивчення поведінки тваринам робили наркоз 60 мт/кг пентобарбіталу (1Омл/кг внутрішньобрюшинно) і заливали через серце спочатку фізіологічний розчин, який потім фіксує розчин, що містить 0,195 глутарового « альдегіду, 495 параформальдегіду і 0,295 пікринової кислоти в 0,1 М фосфатному буфері з рН 7,4, протягом З0

Хвилин. Мозок витягали з черепа і фіксували протягом, щонайменше, 1 тижня при температурі 4 "С у тому ж Ш-д с фіксуючому розчині. а З різних рівнів дорсального гіпокампу за допомогою мікротома вирізали перемежовані вінцеві зрізи товщиною "» 60 мкм. Зрізи багаторазово промивали в 0,1М фосфатному буфері, а потім зафарбовували, просочуючи сріблом.

Зрізи вивчали під світловим мікроскопом і оцінювали повне ушкодження нервових клітин у підбласті САТ обох гіпокампів по шестибальній шкалі: (0) без ушкоджень, (1) втрата клітин «1095, (2) втрата клітин 10-30905, (3) (ее) втрата клітин 30-50905, (4) втрата клітин 50-7095, (5) втрата клітин 70-9095 і (6) втрата клітин 90-10095. Групові - розходження між групами, що приймали лікарські препарати і приймали наповнювач аналізували статистично за допомогою Мапп-У/піїпеу О-тесту. Отримані результати представлені в Таблиці 1. («в)

Ефект дерамциклану на загибель пірамідальних нейронів САТ гіпокампу і гіперрухливість

Ко) тварин після Зхв. білатеральної оклюзії сонної артерії (БОСА), що приводить до великої ішемії овимуляцяДГ 111 я юю 01000191 вит о : "хр 0,01 статистична значимість, у порівнянні з Боса-групою (Мапп-ЖМ/пійпеу О-тест, потім КгизКаІ-Жайв АМОМА). 60

Приведені вище результати підтвердили, що дерамциклан у використаній дозі значно знижував частину загиблих клітин в області САТ гіпокампу і зменшував рухову активність тварин до нормального рівня з одночасним поліпшенням гістологічної оцінки. Дерамциклан не тільки охороняв від загибелі нервові клітки, але був також ефективним у плані нормалізації клінічно важливих поведінкових аномалій. 65 Як показали результати, отримані в дослідах на тваринах, дерамциклан охороняв від втрати нервових клітин у результаті великої церебральної ішемії, а також від поведінкових аномалій, що приводять згодом до загибелі нервових клітин. Такий несподіваний ефект дерамциклану було неможливо сказати наперед, оскільки ритансерин, що також впливає на 5-НТод/»ос і що володіє анксиолітичною дією в дослідах на тваринах, не продукував нейропротекторну дію на цій моделі.

Висновок: відповідно до відкриття, розкритого в даному описі винаходу, дерамциклан володіє нейропротекторною активністю, оскільки дана сполука значно зменшувала загибель нервових клітин в області

САтї сгіпокампу, а також знижувала гіперактивність, що була наслідком загибелі нервових клітин, що спостерігалася протягом чотирьох днів після великої церебральної ішемії, викликаною білатеральною оклюзією загальної сонної артерії в монгольських піщанок. На підставі усього вищесказаного, терапевтичне застосування 7/0 дерамциклану може бути корисним для лікування гострих ішемічних чи травматичних ушкоджень головного чи спинного мозку, наприклад, різних форм інсультів, церебрального вазоспазму, важкого стенозу церебральних судин, ушкоджень голови і спинного мозку в результаті нещасного випадку і так далі, тому що воно може знизити ступінь руйнування нервових клітин, а за допомогою цього -серйозність функціональної недостатності, викликаної втратою нервових клітин; а також для лікування хронічних нейродегенеративних розладів, наприклад, бічного аміотрофічного склерозу (БАС), розсіяного склерозу і хвороби Крейтцфельдта-Якоба і так далі, що дозволить сповільнити чи зупинити загибель нервових клітин, а за допомогою цього - розвиток захворювань при усіх хворобливих станах чи статусах, при яких має місце ушкодження чи загибель окремих чи всіх нервових клітин або їхньої частини.

Додаткові деталі даного винаходу можна знайти в наступних прикладах без обмеження цими прикладами 2о обсягу захисту.

Приклад 1

Таблетки наступного складу готували відомими у фармацевтичній промисловості методами:

Компонент Кількість, мг/табл. сч 25 Дерамциклан 20

Кукурудзяний крохмаль 90 о

Полівінілпіролідон 68

Магнію стеарат 2

Загальна маса 180 Га 3о Приклад 2 Іо)

Желатинові капсули, що містять наступну композицію, готували відомими у фармацевтичній промисловості о методами: -

Компонент Кількість, мг/табл. 3о Дерамциклан 20 со

Кукурудзяний крохмаль 212

Аеросилу 5

Магнію стеарат З «

Загальна маса 240 ш-в с

Claims (7)

. "» Формула винаходу

1. Застосування сполук загальної формули шкі не (0 - («в) с о От г) 2 де о ЕЗ означає водень чи гідроксил; ВЕ! означає водень чи алкіл; і о В2 означає алкіл, і їхніх фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей для приготування лікарських препаратів для 60 зменшення наслідків гострих ішемічних чи травматичних ушкоджень головного і спинного мозку, особливо різних типів інсульту чи церебрального вазоспазму, важкої оклюзії судин головного мозку, втрати нервових клітин при ушкодженні головного і спинного мозку в результаті нещасного випадку, або для лікування хвороби рухових нейронів (бічного аміотрофічного склерозу), розсіяного склерозу або хвороби Крейтцфельдта-Якоба.

2. Застосування за п. 1, де як сполуку загальної формули !/ використовують бо (18,25,483-(-)-2-(2-диметиламіноетокси)-2-феніл-1,7,7-триметилбіцикло(2.2.11гептан (дерамциклан) або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль.

З. Застосування за п. 2, де як сполуку загальної формули !/ використовують (1к,25,4К)-(-)-2--2-диметиламіноетокси)-2-феніл-1,7,7-триметилбіцикло|2.2.1|Ігептанфумарат (дерамцикланфумарат).

4. Застосування за п. 1, де як сполуку загальної формули | використовують (1к,25,4К)-(-)-2--2-диметиламіноетокси)-2-феніл-1,7,7-триметилбіцикло(2.2.1|)гептан формули (1) о дя М Ж або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль, що містить не більше 0,2 90 (1кК,35,4К)-3-І2-(М,М-диметиламіноетил)|-1,7,7-триметилбіциклої|2.2.1|гептан-2-ону формули (1) І ря че в) Мт М с - У . . й або його фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі. Го)

5. Застосування за п. 4, де як сполуку загальної формули 1 використовують (1кК,25,4К)-(-)-2-(2-диметиламіноетокси)-2-феніл-1,7,7-триметилбіцикло|2.2.1)гептанфумарат, що містить не більше 0,2 95 (1К,35,4К)-3-(2-(М,М-диметиламіноетил))-1,7,7-триметилбіцикло|2.2.1|)гептан-2-он-фумарату. сч зо б.

Застосування за п. 1, де як сполуку загальної формули !/ використовують (1кК,25,4К)-(-)-2-(2-метиламіноетокси)-2-феніл-1,7,7-триметилбіцикло|2.2.1|)гептан або ІС о) (1кК,25,7К)-2-феніл-2-(2-метиламіноетокси)-7-гідроксиметил-1,7-метилбіцикло|2.2.1)гептан, або о (1кК,25,7К)-2-феніл-2-(2-етиламіноетокси)-7-гідроксиметил-1,7-диметилбіцикло|2.2.1|гептан, або їхні фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі. --

7. Застосування за будь-яким з пп. 1-8, яке відрізняється тим, що лікарські препарати у формі со фармацевтичних композицій містять сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль в суміші з інертними твердими або рідкими фармацевтичними носіями і/або допоміжними речовинами. Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних « мікросхем", 2007, М 19, 26.11.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і з 70 науки України. с ;» (ее) - («в) с 50 Ко) Ф) іме) 60 б5