TW202341972A - 伊伐司他（ｉｖａｌｔｉｎｏｓｔａｔ）用於治療癌症的用途 - Google Patents

Abstract

本揭露的實施例係關於伊伐司他用於治療癌症的用途，特別是治療患有轉移性胰腺癌的病患的用途

Description

伊伐司他(IVALTINOSTAT)用於治療癌症的用途

本發明是關於依伐司他用於治療癌症的用途，特別是關於治療胰腺癌的用途。

胰管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma；PDAC)是目前美國癌症相關死亡的第三大死因，預計2030將上升為第二大死因(Siegel RL, et al., Cancer statistics, 2021, CA Cancer J Clin 71:7-33)。將近90%的病患的疾病被診斷為無法手術(Ryan DP et al., Pancreatic Adenocarcinoma. N Engl J Med 2014; 371:1039-1049)，且大多數患者就診時就已發生遠處轉移，其預期的五年存活率僅有3%。

PDAC的主要治療方法為胞毒型化學治療(cytotoxic chemotherapy)。對於可以耐受積極治療的患者(例如，ECOG體能狀態0-1級)，三期數據支持FOLFIRINOX以及吉西他濱(gemcitabine)與奈米微粒白蛋白結合型紫杉醇(nanoparticle albumin-bound paclitaxel；nab-paclitaxel)作為最有效的第一線方案。在PRODIGE 4/ACCORD 11試驗中(Conoroy T et al., FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer, N Engl J Med 2011；364:1817-1825)，FOLFIRINOX的疾病無惡化存活期(progression-free survival；PFS)的中位數為6.4個月，而整體存活期(overall survival；OS)為11.1個月。在MPACT試驗中(Von Hoff DD et al., Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine, N Engl J Med 2013; 369:1691-1703) 吉西他濱/ nab-paclitaxel所產生的PFS中位數為5.5個月，而OS的中位數為8.5個月。在各自的試驗中，與先前的護理標準中的吉西他濱單一療法相比，兩方案均在統計上顯著地提高了存活率。

轉移性PDAC的第一線化學治療通常會持續到疾病惡化或是發展出無法忍受的不良反應，患者通常會在4-6個月後達到反應的高原(plateau)期。對於第一線治療後有反應或是疾病穩定的患者，合適的維持治療策略還尚未確定。

唯一報導的三期研究，為探索PDAC的維持療法，POLO試驗顯示，與安慰劑相比，在大於等於16周的鉑基療法(platinum-based therapy)後，PARP的抑制劑令癌莎(olaparib)提高了BRCA1/2(gBRCA)突變種系患者的PFS(PFS中位數 7.4 vs. 3.8個月；HR 0.53, p=0.004) (Golan T et al., Maintenance olaparib for germline BRCA-mutated metastatic pancreatic cancer, N Engl J Med, 2019 25;381(4):317-327)。然而，使用安慰劑作為控制組並不能準確地代表目前的臨床實務。而且，僅有1-2%的PDAC患者攜帶有 gBRCA突變(Shindo K et al., Deleterious Germline Mutations in Patients With Apparently Sporadic Pancreatic Adenocarcinoma, J Clin Oncol. 2017 Oct 20;35(30):3382-3390)，並未解決非生物標記選擇(non-biomarker-selected)患者最佳維持方法的問題。

理想情況下，維持療法應該藉由最小化累積毒性並最大化便利性來延緩疾病惡化且保有疾病相關的生活品質。缺乏三期數據以指引此決定，通常藉由減少第一線化學治療中的藥劑數量以平衡療效與毒性(Hammel P et al., Maintenance therapies in metastatic pancreatic cancer: present and future with a focus on PARP inhibitors, Ther Adv Med Oncol. 2020;12:1758835920937949; Petrioli R et al., Gemcitabine plus nab-paclitaxel followed by maintenance treatment with gemcitabine alone as first-line treatment for older adults with locally advanced or metastatic pancreatic cancer, J Geriatr Oncol. 2020 May; 11(4):647-651; Relias V, Maloney A, Smith MH, et al. Does "OPTINAB" strategy ("stop-and-go") work in treatment of advanced pancreatic cancer (APC) with nab-paclitaxel-gemcitabine? Cancer Chemother Pharmacol. 2017 Aug; 80(2):371-375)。儘管有數據支持FOLFIRI的雙藥(doublet)治療，但進一步減少氟嘧啶(fluoropyrimidine)的單一治療可以避免愛萊諾迪肯(irinotecan)的相關毒性。需要進行前瞻性研究以更好地量化這些選項的療效、毒性以及對於生活品質的影響。在沒有明確數據的情況下，目前美國國家癌症資訊網(National Comprehensive Cancer Netwwork；NCCN)指南將FOLFIRI、FOLFOX(奧沙利鉑(oxaliplatin)、亞葉酸(leucovorin)及5-氟尿嘧啶(5-FU))或口服氟嘧啶–卡培他濱(capecitabine)列為可能的後FOLFIRINOX(post-FOLFIRINOX)維持療法(National Comprehensive Cancer Network Guidelines Pancreatic Adenocarcinoma. NCCN.org. Version 2. Feb 25, 2021)。

雖然將第一線方案降階代表了一種直觀的方法，但引進不同機轉的新藥劑可減少化學治療的交叉抗藥性(cross-resistance)以及延長疾病控制的風險。需要開發用於治療或維持的胰臟癌(胰腺癌、局部晚期胰腺癌、或轉移性胰腺癌)新療法，特別是轉移性PDAC的。

本揭露之一態樣係關於有效量的伊伐司他在製造用於治療有需要的受試者的癌症的藥品的用途。在一些實施例中，伊伐司他的有效量可為約10 mg/m ²至約750 mg/m ²。在一些實施例中，伊伐司他的有效量可為約25 mg/m ²至約500 mg/m ²。在進一步的實施例中，伊伐司他的有效量可為自約50 mg/m ²至約375 mg/m ²。在進一步的實施例中，伊伐司他的有效量可為約60 mg/m ²、約125 mg/m ²或約250 mg/m ²。在一些實施例中，伊伐司他可用於靜脈輸液給藥。在進一步的實施例中，靜脈輸液可為約超過30分鐘至約120分鐘。在更進一步的實施例中，所述靜脈輸液可為約50分鐘至約70分鐘，或為約60分鐘。在其他實施例中，伊伐司他可用於口服給藥。在一些實施例中，伊伐司他可用於為期21天的給藥週期，於第一天以及第八天給藥。在一些實施例中，伊伐司他可用於與一或多種有效量的額外的抗癌劑組合使用。在一些實施例中，額外的抗癌劑為卡培他濱(capecitabine)。在進一步實施例中，卡培他濱的有效量可為自約200 mg/m ²至約2000 mg/m ²、自約500 mg/m ²至約1500 mg/m ²或自約750 mg/m ²至約1250 mg/m ²。在更進一步實施例中，卡培他濱的有效量可為約1000mg/m ²。在一些實施例中，卡培他濱可用於口服給藥。在進一步實施例中，卡培他濱可用於一天給藥2次。在其他實施例中，額外的抗癌劑可為吉西他濱(gemcitabine)以及厄洛替尼(erlotinib)。在一些此類實施例中，吉西他濱的有效量可為約500 mg/m ²至約2000 mg/m ²、約750 mg/m ²至約1500 mg/m ²或約1000 mg/m ²。在進一步實施例中，吉西他濱可用於靜脈輸液每周給藥。在一些此類實施例中，厄洛替尼的有效量可為約50 mg至約200 mg、約75 mg至約150 mg或約100mg。在進一步實施例中，厄洛替尼可用於一天給藥1、2、3或4次。

在本文所述的一些實施例中，所述癌症可包含或為胰臟癌(pancreatic cancer)(例如，胰腺癌(pancreatic adenocarcinoma)、局部晚期胰腺癌(locally advanced pancreatic adenocarcinoma)或轉移性胰腺癌(metastatic pancreatic adenocarcinoma))。在進一步實施例中，癌症可包含或為胰腺癌、局部晚期胰腺癌或轉移性胰腺癌，也可指為胰管胰管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma；PDAC)。在進一步實施例中，受試者已經受過基於氟嘧啶(fluoropyrimidine-based)的第一線化學治療，例如FOLFIRINOX化學治療方案治療(用於治療已擴散至其他身體部位的胰臟癌的化學治療組合的縮寫。其可包含但不限於亞葉酸鈣(leucovorin calcium)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、鹽酸愛萊諾迪肯(irinotecan hydrochloride)、奧沙利鉑(oxaliplatin)等藥物。)。在進一步實施例中，受試者已經受過FOLFIRINOX化學治療方案治療。在更進一步實施例中，受試者患有轉移性胰腺癌且對於基於氟嘧啶的第一線化學治療具有反應或穩定性。在更進一步實施例中，受試者患有轉移性胰腺癌，其疾病在基於氟嘧啶的第一線化學治療中沒有惡化。

本揭露之另一態樣係關於有效量的伊伐司他在製造用於治療或改善有需要的受試者的胰臟癌(例如，胰腺癌、局部晚期胰腺癌或轉移性胰腺癌的藥品的用途，其中受試者的胰腺癌在基於氟嘧啶的化學治療中沒有惡化，以及其中有效量的伊伐司他可用於與一或多種有效量的抗癌劑組合使用。在一些實施例中，基於氟嘧啶的化學治療可包含奧沙利鉑、愛萊諾迪肯、亞葉酸、或5-氟尿嘧啶或其組合。在一些實施例中，所述一或多種抗癌劑可包含基於氟嘧啶的第一線化學治療或卡培他濱、或其組合。在一些實施例中，伊伐司他的有效量可為自約50 mg/m ²至約375 mg/m ²、約60 mg/m ²、約125 mg/m ²或約250 mg/m ²。在一些實施例中，伊伐司他可用於靜脈輸液給藥。在進一步的實施例中，所述靜脈輸液可為約超過30分鐘至約120分鐘、或約50分鐘至約70分鐘，或約60分鐘。在其他實施例中，伊伐司他可用於口服給藥。在其他實施例中，伊伐司他可用於為期21天的給藥週期，於第一天以及第八天給藥。在一些實施例中，所述一或多種抗癌劑可包含或為卡培他濱。在進一步的實施例中，卡培他濱的有效量可為自約200 mg/m ²至約2000 mg/m ²、自約500 mg/m ²至約1500 mg/m ²、或自約750 mg/m ²至約1250 mg/m ²或約1000 mg/m ²。在更進一步的實施例中，卡培他濱的有效量可為1000 mg/m ²。在一些實施例中，伊伐司他可用於口服給藥，舉例來說，一天兩次，或一天兩次持續兩周(例如，在21天的週期中)。

本揭露之另一態樣係關於有效量的伊伐司他在製備用於治療有需要的受試者的癌症的藥品的用途，其中含有伊伐司他的藥品不用於與一或多種為CYP3A及/或CYP2D6酶的抑制劑或誘導劑的藥物或與一或多種為CYP2D6的受質且具有狹窄治療指數(therapeutic index)的藥物一同給藥。

在進一步的實施例中，所述癌症可包含或為胰臟癌、胰腺癌、局部晚期胰腺癌或轉移性胰腺癌。在進一步的實施例中，所述癌症包含或為轉移性胰腺癌、或PDAC。在其他實施例中，伊伐司他可用於與一或多種額外的抗癌劑組合使用。在進一步的實施例中，所述一或多種額外的抗癌劑可包含基於氟嘧啶的治療劑、奧沙利鉑、愛萊諾迪肯、亞葉酸、5-氟尿嘧啶、卡培他濱、吉西他濱、厄洛替尼或其組合。在一實施例中，所述一或多種額外的抗癌劑可包含或為卡培他濱。在一些實施例中，不與含有伊伐司他的藥品一同給藥的藥物可包含阿芬太尼(Alfentanil)、環孢菌素(Cyclosporine)、毛地黃(Digoxin)、雙氫麥角胺(Dihydroergotamine)、麥角胺(Ergotamine)、芬太尼(Fentanyl)、美芬妥英(Mephenytoin)、苯妥英(Phenytoin)、匹莫齊特(Pimozide)、奎尼丁(Quinidine)、西羅莫司(Sirolimus)、他克莫司(Tacrolimus)、替扎尼定(Tizanidine)、茶鹼(Theophylline)或華法林(Warfarin)。

本揭露的一進一步實施例中係關於有效量的伊伐司他在製造用於治療或改善有需要的受試者的癌症的藥品的用途，其中伊伐司他用於口服給藥，其中口服給藥提供伊伐司他的血清C _max(plasma C _max)範圍自約80μg/L至約1800 μg/L。在一些實施例中，伊伐司他的有效量可為約125 mg，而伊伐司他的C _max可為約90 μg/L至約250 μg/L，或約150μg/L。在此類進一步的實施例中，伊伐司他的AUC _last或AUC _inf可自約400 µg.h/L至約1000 µg.h/L、自約500 µg.h/L至約850 µg.h/L、或約650 µg.h/L。在一些實施例中，伊伐司他的有效量可為約375 mg，而伊伐司他的C _max可為約500 μg/L至約1500 μg/L、約750μg/L至約1250 μg/L、或約1000 μg/L。在此類進一步的實施例中，伊伐司他的AUC _last或AUC _inf可自約1200 µg.h/L至約6000 µg.h/L、自約2000 µg.h/L至約4500 µg.h/L、自約3000 µg.h/L至約4000 µg.h/L、或約3700 µg.h/L。在一些其他實施例中，伊伐司他的有效量可為約750 mg，而伊伐司他的C _max可為約750 μg/L至約1800 μg/L、約1000μg/L至約1500 μg/L、或約1225 μg/L。在此類進一步的實施例中，伊伐司他的AUC _last或AUC _inf可自約4000 µg.h/L至約10000 µg.h/L、自約5000 µg.h/L至約8500 µg.h/L、自約6000 µg.h/L至約7500 µg.h/L、或約7000 µg.h/L。在一些實施例中，口服的伊伐司他的平均生物利用度(mean bioavailability)可自約7.5%至約15%、自約8%至約12%、或約10.6%。在更進一步的實施例中，伊伐司他用於在禁食狀態給藥。

如本文所述有效量的伊伐司他在製造用於治療或改善有需要的受試者的癌症的藥品的用途的任何實施例中，如果受試者的絕對嗜中性球數目(absolute neutrophil count；ANC)低於1000/μL或血小板數目低於100000/μL，則可停止伊伐司他的給藥。在一些實施例中，如果受試者患有一或多種與伊伐司他相關的血液學不良事件(hematological adverse event)，則可在受試者從所述一或多種血液學不良事件中恢復後減少伊伐司他的用量。在一些此類的實施例中，所述血液學不良事件可包含第3級嗜中性球低下症(grade 3 neutropenia)或第3級血小板低下症(grade 3 thrombocytopenia)。在一些進一步的實施例中，當發生第3級嗜中性球低下症第3級血小板低下症的第二次發作(second episode)時，可減少伊伐司他的用量至約80%。在進一步的實施例中，當發生第3級嗜中性球低下症第3級血小板低下症的第三次發作時，可停用伊伐司他。在其他實施例中，所述血液學不良事件可包含第4級嗜中性球低下症、第4級血小板低下症、或第3級發熱性嗜中性球低下症(grade 3 febrile neutropenia)。在進一步的實施例中，當發生第4級嗜中性球低下症、第4級血小板低下症、或第3級發熱性嗜中性球低下症的第一次發作時，可減少伊伐司他的用量至約80%。在進一步的實施例中，當發生第4級嗜中性球低下症、第4級血小板低下、或第3級發熱性嗜中性球低下症的第二次發作時，可減少伊伐司他的用量至約64%。在更進一步的實施例中，當發生第4級嗜中性球低下症、第4級血小板低下、或第3級發熱性嗜中性球低下症的第三次發作時，可停用伊伐司他。在其他實施例中，所述血液學不良事件可包含第4級發熱性嗜中性球低下症。在進一步的實施例中，當發生第4級發熱性嗜中性球低下症的第一次發作時，可減少伊伐司他的用量至約80%。在進一步的實施例中，當發生第4級發熱性嗜中性球低下症的第二次發作時，可停用伊伐司他。

在本文所述的任何實施例中，伊伐司他可用於與一或多種額外的抗癌劑作為組合療法進行給藥。在進一步的實施例中，所述伊伐司他的組合療法可用於提供胰臟癌(例如晚期或轉移性胰腺癌)維持治療。伊伐司他可用於靜脈輸液(intravenous infusion，IV)或口服給藥。在一些實施例中，當受試者處於禁食狀態時，伊伐司他可用於口服給藥。在其他實施例中，當受試者處於進食狀態時，伊伐司他可用於口服給藥。

伊伐司他((E)-N1-(3-(二甲基氨基)丙基)-N8-羥基-2-((萘-1-基氧基)甲基)辛-2-烯二醯磷酸酯((E)-N1-(3-(dimethylamino)propyl)-N8-hydroxy-2-((naphthalen-1-yloxy)methyl)oct-2-enediamide phosphate))是種新型的抗癌療法候選物，其可抑制組蛋白去乙醯酶(histone deacetylase；HDAC)的活性。

組蛋白的乙醯化/去乙醯化為人類細胞中表觀遺傳調控(epigenetic regulation)的一個組成部件。此過程由平衡酶(counterbalanced enzyme)：組蛋白乙醯轉移酶(histone acetyltransferase；HAT)以及組蛋白去乙醯酶(histone deacetylase；HDAC)所介導，其分別可以添加乙醯基以及自組蛋白與其他蛋白質的N端(N-terminus)上的離胺酸(lysine)殘基移除乙醯基。乙醯化中和了組蛋白上的正電荷，從核小體(nucleosome)解開DNA，打開染色質(chromatin)，並導致基因轉錄增加。HDAC與HAT活性之間的平衡可調節基因表現以對分子環境的變化反應。

細胞增殖(proliferation)、遷移(migration)、血管新生(angiogenesis)、DNA損傷修復、以及細胞死亡(death)等必要過程(essential process)取決於HDAC/HAT活性的協調、組蛋白的修飾、核小體的重塑(remodeling)以及基因轉錄。因為HDAC過度活躍(overactivity)所導致異常的表觀基因調控可導致腫瘤抑制子(suppressor)基因靜默(silencing)以及腫瘤細胞轉化。實際上，已經在廣泛的癌症中檢測到HDAC的過表現(overexpression)。

表觀遺傳修飾的可逆性藉由抑制HDAC活性以恢復惡性細胞中正常基因表現創造了治療機會。在臨床前研究中，抑制HDAC已被證明可以限制腫瘤生長以及血管新生、控制腫瘤分化(differentiation)、並誘導DNA損傷、細胞週期停滯(cell cycle arrest)、細胞凋亡(apoptosis)以及自噬(autophagy)。HDAC抑制劑(HDACi)可使腫瘤細胞對化學治療以及放射治療敏感，且可影響抗腫瘤免疫反應以克服免疫治療抗藥性。

HDAC酶在PDAC細胞中過表現，並且與腫瘤發生以及腫瘤惡化有關。在臨床前研究中，發現HDAC可調控PDAC細胞的移動(mobility)/遷移(migration)且可以授與化學治療抗藥性。在人類，HDAC在PDAC手術所切除的標本中與較差的預後有關。因此，HDAC抑制代表了一種吸引人的治療方法，既可以作為單一療法，也作為既定療法的輔助。

在基於氟嘧啶(fluoropyrimidine-based)的第一線化學治療後，最常用奧沙利鉑(oxaliplatin)、愛萊諾迪肯(irinotecan)、亞葉酸(leucovorin)以及5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)( FOLFIRINOX)，晚期PDAC的維持治療尚不確定。將多藥劑(multi-agent)方案簡化為氟嘧啶的單一療法是實務上常用的維持治療，而口服氟嘧啶–卡培他濱則是常用來最大化方便性。卡培他濱被標記為治療Duke等級C的結腸癌以及轉移性結腸癌單一治療的佐劑(adjuvant)，其建議劑量為1250mg/m ²，每天2次，持續2周，接著休息1周。該劑量日程，在接受第一線治療的胰臟癌患者中是有效且可忍受的(Cartwright, J Clin Oncol 2002 Jan 1; 20(1):160-1642002)。

其他伊伐司他游離鹼的有用的藥用鹽((E)-N1-(3-(dimethylamino)propyl)-N8-hydroxy-2-((naphthalen-1-yloxy)methyl)oct-2-enediamide)包含其他揭露於WO 2018/230829以及U.S. Publication No. 2020/0283371 A1的酸加成鹽(acid addition salt)，例如酒石酸加成鹽，其中每個都通過引用整體併入。除磷酸鹽外，伊伐司他游離鹼其他藥理上可接受的鹽也可用於本文所述的方法。 定義

此處使用的章節標題僅用於組織目的，不應被解釋為限制所描述的主題。

除非另有定義，本文使用的所有技術與科學術語具有與本技術領域中具有通常知識者通常理解的相同含義。術語“包含”以及其他形式，例如，“被包含”、“包含有”等的使用不受限制。術語“有”以及其他形式，例如，“具有”等的使用不受限制。如本說明書所使用，不論是在轉折片語或請求項的主體(body)中術語“包括”以及“包括有”都應被解釋為具有開放含意。也就是說，上述術語應該被解釋為與片語“至少具有”或“至少包含”同義。舉例來說，當在過程的上下文中用到術語“包括”，意味著該過程至少包含所列舉的步驟，但可以包含額外的步驟。當在化合物、組合物、配方或裝置的上下文中用到術語“包括”，意味著該化合物、組合物、配方或裝置至少包含所列舉的特徵或元件，但也可以包含額外的特徵或元件。

術語“有效量(effective amount)”以及“治療(therapeutically)有效量”為廣義術語，本技術領域中具有通常知識者應賦予其普通且慣用的含意(而不限於特殊或訂製的含意)，並且意指但不限於足夠量藥劑或化合物的給藥，其給藥將在某種程度上緩解所治療的疾病或病症的一或多種症狀。結果可以是體徵、症狀、或病因、或任何預期的生物系統的改變。舉例來說，治療用途的有效量是提供臨床上疾病症狀顯著減少所需的量，其包括如本文所揭露的化合物的組合物的量。可以使用例如劑量遞增研究等技術來確定任何個案中適當的“有效”量。如果藥物已經被美國食品藥物管理局(Food and Drug Administration；FDA)或對應的外國藥品機構批准，治療有效量可選地為FDA或其對應的外國機構所批准的用於治療以確定疾病或症狀的劑量。

如本文所用的“治療”或“療法”等是指為了預防及/或治療的目的施用藥物組合物/配方。術語“預防性治療”是指治療未患病但對特定疾病具有患病疑慮或患病風險的病患，藉此治療降低患者發病的可能性。術語“治療性治療”是指對已患病的患者施以治療。

如本文所用的術語“共同給藥(co-administration)”與類似術語為廣義術語，本技術領域中具有通常知識者應賦予其普通且慣用的含意(而不限於特殊或訂製的含意)，並且意指但不限於將選定的藥劑用於單一病患的給藥，以及旨在包含藉由相同或不同途徑或在相同或不同時間給藥的治療方案。

如本文所用的術語“藥理上可接受的鹽”為廣義術語，本技術領域中具有通常知識者應賦予其普通且慣用的含意(而不限於特殊或訂製的含意)，並且意指但不限於化合物的鹽，其不會對給藥對象造成顯著的刺激，也不會破壞化合物的活性以及特性。在一些實施例中，鹽是化合物的酸加成鹽。藥用鹽可由化合物與無機酸，例如，氫鹵酸(例如，鹽酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸以及磷酸來獲得。藥用鹽也可由化合物與有機酸，例如，脂肪族(aliphatic)、芳香族羧酸(aromatic carboxylic)、磺酸，舉例來說甲酸、醋酸(acetic acid，AcOH)、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、丙二酸、馬來酸、富馬酸、三氟乙酸(trifluoroacetic acid，TFA)、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、琥珀酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、菸鹼酸、甲基磺酸、乙基磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸、丁酸、苯乙酸、苯丁酸、丙戊酸、1,2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、或萘磺酸來獲得。藥用鹽也為化合物與鹼所形成的鹽，例如，銨鹽、鹼金屬鹽(例如，鋰鹽、鈉鹽或鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如，鈣鹽、鎂鹽或鋁鹽)、有機鹼(例如，二環己胺、N-甲基-D-葡糖胺、三（羥甲基）甲胺、(C1-C7烷基)胺、環己胺、二環己胺、三乙醇胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇(tromethamine))的鹽以及具有胺基酸(例如，精氨酸)的鹽；或無機鹼(例如，氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉或其類似物)的鹽。

應當理解的是，本文所述的化合物可以同位素標記或由其他方法標記，包含但不限定於使用發色團(chromophore)、螢光部分(fluorescent moiety)、生物冷光(bioluminescent)標記或化學冷光標記。使用例如氘的同位素替代可以提供特定優勢，由於其較高的代謝穩定性，例如，增加體內(in vivo)半衰期或減少劑量需求。化合物結構中每個所代表的化學元素都可包含所述元素的同位素。舉例來說，在化合物的結構中，氫原子可明確地公開或理解存於化合物中。氫原子可以存於化合物的任何位置，氫原子可為其任何一個同位素，包含但不限於氕(H-1)、氘(H-2)以及氚(H-3)。因此本文中所提及的化合物包含所有可能的同位素形式，除非上下文另有明確規定。

應當理解的是，本文所述的方法以及配方(formulation)包含優選實施例中的化合物之藥理上可接受的鹽及/或構象異構物(conformer)，以及具有與這些化合物相同類型活性的代謝物以及活性代謝物。構象異構物為構象的異構體的結構。構象異構現象是具有相同結構式的分子，但原子圍繞旋轉鍵的不同構象的分子現象。

在結合各種臨床研究的示例中所述的伊伐司他是指伊伐司他的藥用鹽的優選實施例，即為其磷酸鹽((E)-N1-(3-(二甲基氨基)丙基)-N8-羥基-2-((萘-1-基氧基)甲基)辛-2-烯二醯磷酸酯)。本技術領域中具有通常知識者理解，本文所述伊伐司他的藥用鹽包含但不限於其酒石酸加成鹽，也可用於本文所述的癌症治療。 癌症治療方法

本揭露之一態樣是關於一種在有需要的受試者中治療癌症的方法，其包括以有效量向受試者給藥。

在本文所述的一些實施例中，伊伐司他的有效量為約10 mg/m ²至約750 mg/m ²，舉例來說，約10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230 、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、或750 mg/m ²、或任何上述兩個值所定義的範圍。在一些進一步的實施例中，伊伐司他的有效量為約25 mg/m ²至約500 mg/m ²。在進一步的實施例中，伊伐司他的有效量為約50 mg/m ²至約375 mg/m ²。在進一步的實施例中，伊伐司他的有效量為約60 mg/m ²、約125 mg/m ²或約250 mg/m ²。在一些其他的實施例中，伊伐司他的有效量為約10 mg至約750 mg舉例來說，約10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、或 750mg、或任何上述兩個值所定義的範圍。在一些進一步的實施例中，伊伐司他的有效量為約25 mg至約500 mg。在進一步的實施例中，伊伐司他的有效量為約50 mg至約375mg。在一些進一步的實施例中，伊伐司他的有效量為約60mg、約125mg或約250mg。在一些實施例中，伊伐司他藉由靜脈輸液(intravenous infusion)給藥。在進一步的實施例中，靜脈輸液為約30分鐘至約120分鐘。在更進一步的實施例中，靜脈輸液為約50至70分鐘，或約60分鐘。在其他實施例中，伊伐司他為口服給藥。在一些實施例中，伊伐司他於21天的週期的第一天與第八天給藥。

在本文所述的方法的一些實施例中，所述方法更包括一或多種有效量的額外的抗癌劑的給藥。在一些實施例中，額外的抗癌劑為卡培他濱。在進一步的實施例中，卡培他濱的有效量為自約200 mg/m ²至約2000 mg/m ²，舉例來說，約200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975、1000、1050、1100、1150、1200、1250、1300、1350、1400、1450、1500、1550、1600、1650、1700、1750、1800、1850、1900、1950、或 2000 mg/m ²，或任何上述兩個值所定義的範圍。在更進一步的實施例中，卡培他濱的有效量為約1000 mg/m ²。在一些實施例中，卡培他濱為口服給藥。在進一步的實施例中，卡培他濱一天給藥兩次，舉例來說，為期兩周(例如，21天的週期)。在其他實施例中，額外的抗癌劑可為吉西他濱或厄洛替尼(erlotinib)、或其組合。在此類實施例中，吉西他濱的有效量為約500 mg/m ²至約2000 mg/m ²，舉例來說，約500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1050、1100、1150、1200、1250、1300、1350、1400、1450、1500、1550、1600、1650、1700、1750、1800、1850、1900、1950、或2000 mg/m ²，或任何上述兩個值所定義的範圍。在進一步的實施例中，吉西他濱的有效量為750 mg/m ²至約1500 mg/m ²或約1000 mg/m ²。在進一步的實施例中，吉西他濱藉由靜脈輸液每周給藥。在此類實施例中，厄洛替尼的有效量為約50 mg至200 mg，舉例來說，約50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200 mg，或任何上述兩個值所定義的範圍。在進一步的實施例中，厄洛替尼的有效量為約75 mg至150 mg，或約100 mg。在進一步的實施例中，厄洛替尼為口服給藥，一天1、2、3或4次。在一示例中，厄洛替尼為一天口服給藥4次。

在本文所述的方法的一些實施例中，癌症包括或為胰臟癌(例如，胰腺癌(pancreatic adenocarcinoma)、局部晚期胰腺癌(locally advanced pancreatic adenocarcinoma)或轉移性胰腺癌(metastatic pancreatic adenocarcinoma))。在進一步的實施例中，癌症包括或為轉移性胰腺癌，其也稱為胰管胰管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma；PDAC)。在進一步的實施例中，受試者已經受過FOLFIRINOX化學治療方案(用於治療已擴散至身體其他部分的胰臟癌的化學治療組合的縮寫，其可以包含但不限於亞葉酸鈣(leucovorin calcium)、氟尿嘧啶、鹽酸鹽酸愛萊諾迪肯(irinotecan hydrocholride)、奧沙利鉑)治療。在進一步的實施例中，所述方法包括挑選或鑑定已經受過FOLFIRINOX化學治療方案(例如，奧沙利鉑、愛萊諾迪肯、亞葉酸、或5-氟尿嘧啶、或藥理上可接受的鹽及其組合)治療的受試者。在更進一步的實施例中，所述方法包括在FOLFIRINOX化學治療方案之後，挑選或鑑定對FOLFIRINOX化學治療方案有反應或穩定的轉移性胰腺癌病患。在更進一步的實施例中，所述方法包括挑選或鑑定在基於氟嘧啶的第一線化學治療中，其疾病沒有惡化的轉移性胰腺癌病患。 病患亞群 (Subpopulation) 挑選

本揭露的另一態樣為一種關於治療或改善有需要的受試者的胰臟癌(例如，胰腺癌、局部晚期胰腺癌或轉移性胰腺癌)的方法，包括： 挑選或鑑定在基於氟嘧啶的第一線化學治療中，其疾病沒有惡化的轉移性胰腺癌的受試者；及 以有效量的伊伐司他組合有效量的一或多種抗癌劑對受試者給藥。在一些實施例中，基於氟嘧啶的化學治療包括奧沙利鉑、愛萊諾迪肯、亞葉酸、或5-氟尿嘧啶、或其組合。在一些實施例中，伊伐司他的有效量為自約50 mg/m ²至約375 mg/m ²、約60 mg/m ²、約125 mg/m ²或約250 mg/m ²。在一些實施例中，伊伐司他藉由靜脈輸液給藥。在進一步的實施例中，靜脈輸液為超過約30分鐘至約120分鐘、或約50分鐘至70分鐘、或約60分鐘。在其他實施例中，伊伐司他為口服給藥。在一些實施例中，伊伐司他於21天的週期的第一天與第八天給藥。在一些實施例中，一或多種額外的抗癌劑包括或為卡培他濱。在進一步的實施例中，卡培他濱的有效量為自約200 mg/m ²至約2000 mg/m ²、自約500 mg/m ²至約1500 mg/m ²、或自約750 mg/m ²至約1250 mg/m ²、或約1000 mg/m ²。在更進一步的實施例中，卡培他濱的有效量為約1000 mg/m ²。在一些實施例中，卡培他濱為口服給藥，舉例來說，一天給藥2次，為期兩周(例如，在21天的週期中)。 藥物交互作用

非臨床研究表明伊伐司他為CYP3A以及CYP2D2的受質(substrate)。應避免同時使用這些中度或強度的CYP酶的抑制劑或誘導劑。此外，在體外(in vitro)研究中，伊伐司他抑制CYP2D6，其半抑制濃度(IC50)為5.5 μM；CYP1A2以及CYP3A4的IC50為大於10 μM；及CYP2C9以及CYP2C19的IC50為大於90μM。不建議同時使用其為CYP2D6的受質且具有狹窄治療指數(therapeutic index)的藥物。

本揭露之另一態樣為一種關於提供有需要的受試者伊伐司他療法的方法，包括以有效量的伊伐司他向受試者給藥；及建議受試者不要同時使用一或多種其為CYP3A及/或CYP2D6酶的抑制劑或誘導劑的藥物。

本揭露之一進一步的態樣為一種關於提供有需要的受試者伊伐司他療法的方法，包括以有效量的伊伐司他向受試者給藥；及建議受試者不要同時使用一或多種其為CYP2D6的受質且具有狹窄治療指數的藥物。

在一些本文所述的伊伐司他療法的實施例中，伊伐司他療法用於治療癌症。在進一步的實施例中，癌症包括或為胰臟癌(例如，胰腺癌、局部晚期胰腺癌或轉移性胰腺癌)。在進一步的實施例中，癌症包括或為轉移性胰腺癌或PDAC。在進一步的實施例中，受試者已經受過FOLFIRINOX化學治療方案(用於治療已擴散至身體其他部分的胰臟癌的化學治療組合的縮寫，其可以包含但不限於亞葉酸鈣(leucovorin calcium)、氟尿嘧啶、鹽酸鹽酸愛萊諾迪肯(irinotecan hydrocholride)、奧沙利鉑)治療。在進一步的實施例中，所述方法包括挑選或鑑定已經受過FOLFIRINOX化學治療方案(例如奧沙利鉑、愛萊諾迪肯、亞葉酸、或5-氟尿嘧啶、或藥理上可接受的鹽及其組合)治療的受試者。在更進一步的實施例中，所述方法包括在FOLFIRINOX化學治療方案之後，挑選或鑑定對FOLFIRINOX化學治療方案有反應或穩定的轉移性胰腺癌病患。在更進一步的實施例中，所述方法包括挑選或鑑定在基於氟嘧啶的第一線化學治療中，其疾病沒有惡化的轉移性胰腺癌病患。在一些實施例中，伊伐司他療法為單一療法。在其他實施例中，伊伐司他療法為與一或多種額外的抗癌劑的組合療法。在更進一步的實施例中，一或多種額外的抗癌劑包括基於氟嘧啶的治療劑、奧沙利鉑、愛萊諾迪肯、亞葉酸、5-氟尿嘧啶、卡培他濱、吉西他濱、厄洛替尼、或其組合。在一實施例中，一或多種額外的抗癌劑包括或為卡培他濱。在一些實施例中，一或多種不應與伊伐司他同時使用的藥物包括阿芬太尼(Alfentanil)、環孢菌素(Cyclosporine)、毛地黃(Digoxin)、雙氫麥角胺(Dihydroergotamine)、麥角胺(Ergotamine)、芬太尼(Fentanyl)、美芬妥英(Mephenytoin)、苯妥英(Phenytoin)、匹莫齊特(Pimozide)、奎尼丁(Quinidine)、西羅莫司(Sirolimus)、他克莫司(Tacrolimus)、替扎尼定(Tizanidine)、茶鹼(Theophylline)或華法林(Warfarin)。 劑量調整

在本文所述的治療癌症的方法或提供伊伐司他療法的方法的任何一個實施例中，所述方法更包括測量受試者的絕對嗜中性球數目(absolute neutrophil count；ANC)以及血小板數目；及如果受試者的ANC低於約1000 /μL或血小板數目低於100000 /μL，則停止給藥。

在一些實施例中，所述方法更包括監測受試者的一或多種與伊伐司他相關的血液學不良事件；及減少伊伐司他的用量(例如，受試者從一或多種血液學不良事件恢復後)。在此類實施例中，血液學不良事件包括第3級嗜中性球低下症(grade 3 neutropenia)或第3級血小板低下症。在一些進一步的實施例中，當發生第3級嗜中性球低下症或第3級血小板低下症的第二次發作時，減少伊伐司他的用量至約80%。在進一步的實施例中，當發生第3級嗜中性球低下症或第3級血小板低下症的第三次發作時，停用伊伐司他。在其他實施例中，血液學不良事件包括第4級嗜中性球低下症、第4級血小板低下症、或第3級發熱性嗜中性球低下症。在進一步的實施例中，當發生第4級嗜中性球低下症、第4級血小板低下症、或第3級發熱性嗜中性球低下症的第一次發作時，減少伊伐司他的用量至約80%。在進一步的實施例中，當發生第4級嗜中性球低下症、第4級血小板低下症、或第3級發熱性嗜中性球低下症的第二次發作時，減少伊伐司他的用量至約64%。在更進一步的實施例中，當發生第4級嗜中性球低下症、第4級血小板低下症、或第3級發熱性嗜中性球低下症的第三次發作時，停用伊伐司他。在其他實施例中，血液學不良事件包括第4級發熱性嗜中性球低下症。在進一步的實施例中，當發生第4級發熱性嗜中性球低下症的第一次發作時，減少伊伐司他的用量至約80%。在進一步的實施例中，當發生第4級發熱性嗜中性球低下症的第二次發作時，停用伊伐司他。基於一或多種不良事件(例如，血液學不良事件、腹瀉、反胃、嘔吐、或與肝功能相關的檢查)的伊伐司他的劑量調整總結如下表A、B、C以及E。 表A.

從以下不良事件中恢復後	伊伐司他劑量調整	卡培他濱劑量調整
第3級嗜中性球低下症或血小板低下症	第一次發作 = RP2D mg/m 2第二次發作 = 80%的RP2D mg/m 2第三次發作 = 停止給藥	第一次發作 = 1000 mg/m 2 第二次發作 = 800 mg/m 2 第三次發作=停止給藥
第4級嗜中性球低下症或血小板低下症，或第3級發熱性嗜中性球低下症	第一次發作= 80%的RP2D mg/m 2第二次發作= 64%的RP2D mg/m 2第三次發作 =停止給藥	第一次發作= 800 mg/m 2 第二次發作= 600 mg/m 2 第三次發作=停止給藥
第4級發熱性嗜中性球低下症	第一次發作 = 80%的 RP2D mg/m 2第二次發作 =停止給藥	第一次發作 = 800 mg/m 2 第二次發作 =停止給藥

表B.

腹瀉 *
CTCAE v5.0 毒性	伊伐司他劑量調整	卡培他濱劑量調整
第1級	無劑量調整	無劑量調整
第2級	無劑量調整	中斷直到等級 ≤第1級 第一次發作 = 800 mg/m 2 第二次發作 = 600 mg/m 2 第三次發作 = 停止給藥
第3級	中斷直到等級 ≤第2級 第一次發作 = 80%的RP2D mg/m 2第二次發作 = 64%的RP2D mg/m 2第三發作 = 停止給藥	中斷直到等級 ≤第1級 第一次發作 = 800 mg/m 2 第二次發作 = 600 mg/m 2 第三次發作 = 停止給藥
第4級	中斷直到等級 ≤第二級 第一次發作 = 64%的RP2D mg/m 2第二次發作 = 停止給藥	中斷直到等級 ≤第1級 第一次發作 = 600 mg/m 2 第二次發作 = 停止給藥

*首先應當嘗試醫療管理。如果儘管進行了最佳的醫療管理仍有腹瀉存在，應當使用此表來指導劑量調整。 表C.

反胃 / 嘔吐 *
毒性	伊伐司他劑量調整	卡培他濱劑量調整
第1級	無劑量調整	無劑量調整
第2級	中斷直到等級 ≤第2級 第一次發作 = RP2D mg/m 2第二次發作 = 80%的RP2D mg/m 2第三次發作 = 停止給藥	中斷直到等級 ≤第1級 第一次發作 = 800 mg/m 2 第二次發作 = 600 mg/m 2 第三次發作 = 停止給藥
第3級	中斷直到等級 ≤第2級 第一次發作 = 80%的RP2D mg/m 2第二次發作 = 64%的RP2D mg/m 2第三次發作 = 停止給藥	中斷直到等級 ≤第1級 第一次發作 = 800 mg/m 2 第二次發作 = 600 mg/m 2 第三次發作 = 停止給藥
第4級	中斷直到等級 ≤第2級 第一次發作 = 80%的RP2D mg/m 2第二次發作 = 停止給藥	中斷直到等級 ≤第1級 第一次發作 = 600 mg/m 2 第二次發作 = 停止給藥

*首先應當嘗試醫療管理。如果儘管進行了最佳的醫療管理仍有反胃/嘔吐存在，應當使用此表來指導劑量調整。 表 D.

肝功能檢測 (LFT) 異常 *
	AST, ALT, 膽紅素 毒性 ( 非 ALP)	伊伐司他劑量調整	卡培他濱劑量調整
	第1級	無劑量調整	無劑量調整
	第2級	無劑量調整	中斷直到等級 ≤第1級 如果基準第一級: 無劑量調整 如果基準第零級: 第一次發作 = 800 mg/m 2 第二次發作 = 60 mg/m 2 第三次發作 = 停止給藥
	第3級	中斷直到等級 ≤第2級 第一次發作 = 80%的RP2D mg/m 2第二次發作 = 64%的 RP2D mg/m 2第三次發作 = 停止給藥	中斷直到等級 ≤第1級 第一次發作 = 800 mg/m 2 第二次發作 = 600 mg/m 2 第三次發作 = 停止給藥
	第4級	中斷直到等級 ≤第2級 第一次發作 = 64%的 RP2D mg/m 2第二次發作 = 停止給藥	中斷直到等級 ≤第1級 第一次發作 = 800 mg/m 2 第二次發作 = 600 mg/m 2 第三次發作 = 停止給藥

ALT=丙胺酸轉胺酶(alanine aminotransferase)；ASP=天門冬胺酸轉胺酶(aspartate aminotransferase)；ALP=鹼性磷酸酶(alkaline phosphatase)；LFT=肝功能檢測(liver function test) *評估肝功能檢測異常的解剖學原因(例如，膽管阻塞(biliary obstruction))，如果確定則考慮治療根本病因。對於儘管進行了最佳的醫療與程序管理但LFT異常仍存在，且不能歸因於研究藥物以外的原因，應當使用此表來指導劑量調整。 表 E.

其他毒性
毒性	伊伐司他劑量調整	卡培他濱劑量調整
第1級	無劑量調整	無劑量調整
第2級	中斷直到等級 ≤第1級 第一次發作 = 80%的RP2D mg/m 2第二次發作 = 64%的RP2D mg/m 2第三次發作 = 停止給藥	中斷直到等級 ≤第1級 第一次發作 = 800 mg/m 2 第二次發作 = 600 mg/m 2 第三次發作 = 停止給藥
第3級	中斷直到等級 ≤第一級 第一次發作 = 80%的RP2D mg/m 2第二次發作 = 64%的RP2D mg/m 2第三次發作 = 停止給藥	中斷直到等級 ≤第1級 第一次發作 = 800 mg/m 2 第二次發作 = 600 mg/m 2 第三次發作 = 停止給藥
第4級	中斷直到等級 ≤第一級 第一次發作 = 64%的RP2D mg/m 2第二次發作 = 停止給藥	中斷直到等級 ≤第1級 第一次發作 = 600 mg/m 2 第二次發作 = 停止給藥

伊伐司他口服療法的藥物代謝動力學 (pharmacokinetics ； PK) 以及藥效學 (pharmacodynamics ； PD)

本揭露的一進一步實施例為關於一種治療或改善有需要的受試者的癌症的方法，包括以有效量的伊伐司他向受試者口服給藥，其中口服給藥提供範圍自約80 μg/L至約1800 μg/L的血漿C _max(最高血中濃度)。在一些實施例中，伊伐司他的有效量描述於本文中治療癌症方法的部分。在示例3中詳細揭露了伊伐司他口服療法的PK/PD的進一步討論。

在一些實施例中，伊伐司他的有效量為約125mg，而伊伐司他的C _max為自約90 μg/L至約250 μg/L，舉例來說，約90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、或250 μg/L、或任何上述兩個值所定義的範圍。在進一步的實施例中，伊伐司他的Cmax為約150 μg/L。在此類實施例中，伊伐司他的AUC _last或AUC _inf為自約400 μg.h/L至約1000μg.h/L，舉例來說，約400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600、610、620、630、640、650、660、670、680、690、700、710、720、730、740、750、760、770、780、790、800、810、820、830、840、850、860、870、880、890、900、910、920、930、940、950、960、970、980、990、或1000 μg.h/L、或任何上述兩個值所定義的範圍。在進一步的實施例中，伊伐司他的AUC _last或AUC _inf為自約500 μg.h/L至約850 μg.h/L、約550 μg.h/L至約750 μg.h/L、約640 μg.h/L、或約650 μg.h/L。

在一些其他實施例中，伊伐司他的有效量為375mg，且伊伐司他的C _max為約500 μg/L至約1500 μg/L，舉例來說，約500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600、610、620、630、640、650、660、670、680、690、700、710、720、730、740、750、760、770、780、790、800、810、820、830、840、850、860、870、880、890、900、910、920、930、940、950、960、970、980、990、1000、1050、1100、1150、1200、1250、1300、1350、1400、1450、或1500 μg/L、或任何上述兩個值所定義的範圍。在進一步的實施例中，伊伐司他的C _max為自約750 μg/L至約1250 μg/L、或約975 μg/L、或約1000 μg/L。在進一步的實施例中，伊伐司他的AUC _last或AUC _inf為自約1200 μg.h/L至約6000 μg.h/L，舉例來說，約1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2100、2200、2300、2400、2500、2600、2700、2800、2900、3000、3100、3200、3300、3400、3500、3600、3700、3800、3900、4000、4100、4200、4300、4400、4500、4600、4700、4800、4900、5000、5100、5200、5300、5400、5500、5600、5700、5800、5900、或6000 μg.h/L、或任何上述兩個值所定義的範圍。在進一步的實施例中，伊伐司他的AUC _last或AUC _inf為自約2000 μg.h/L至約4500 μg.h/L、約3000 μg.h/L至約4000 μg.h/L、約3700 μg.h/L或約3740 μg.h/L。

在一些其他實施例，伊伐司他的有效量為約750 mg，而其C _max為約750 μg/L至約1800 μg/L，舉例來說，約750、760、770、780、790、800、810、820、830、840、850、860、870、880、890、900、910、920、930、940、950、960、970、980、990、1000、1050、1100、1150、1200、1250、1300、1350、1400、1450、1500、1550、1600、1650、1700、1750、或1800 μg/L、或任何上述兩個值所定義的範圍。在進一步的實施例中，伊伐司他的C _max為自約1000 μg/L至約1500 μg/L、自約1100 μg/L至約1400 μg/L、或約1225 μg/L。在進一步的實施例中，伊伐司他的AUC _last或AUC _inf為自約4000μg.h/L至約10000 μg.h/L，舉例來說，約4000、4500、4600、4700、4800、4900、5000、5100、5200、5300、5400、5500、5600、5700、5800、5900、6000、6100、6200、6300、6400、6500、6600、6700、6800、6900、7000、7100、7200、7300、7400、7500、7600、7700、7800、7900、8000、8100、8200、8300、8400、8500、8600、8700、8800、8900、9000、9100、9200、9300、9400、9500、9600、9700、9800、9900、或10000 μg.h/L、或任何上述兩個值所定義的範圍。在進一步的實施例中，伊伐司他的AUC _last或AUC _inf為自約5000μg.h/L至約8500 μg.h/L、自約6000 μg/L至約7500 μg/L、約7100 μg/L、或約7060 μg/L。

在一些實施例中，口服伊伐司他的平均生物利用度(bioavailability)為自約7.5%至約15%，舉例來說，約7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5、14.0、14.5、15.0、或任何上述兩個值所定義的範圍。在進一步的實施例中，伊伐司他的平均生物利用度為自約7.7%至約13.4%、約10.9%或約10.6%。在進一步的實施例中，伊伐司他是禁食狀態(fast state)下給藥。

在本文所述的任一方法的實施例中，伊伐司他用於作為與一或多種額外的抗癌劑的組合療法的給藥。在進一步的實施例中，伊伐司他的組合療法用於提供胰臟癌(例如，晚期或轉移性胰腺癌)病患的維持治療。伊伐司他可由靜脈輸液(intravenous infusion；IV)或口服給藥。在一些實施例中，當受試者處於禁食狀態時，口服給藥伊伐司他。在其他實施例中，當受試者處於進食狀態(fed state)時，口服給藥伊伐司他。 藥物組合物

如本文所述的伊伐司他可以藥物組合物的形式提供用於給藥，包含有效量的伊伐司他或藥理上可接受的鹽，例如磷酸鹽，以及至少一種藥理上可接受的賦形劑(excipient)或載體(carrier)。

術語“藥物組合物”是指本文所揭露的一或多種化合物及/或鹽與其他化學成分(例如，一或多種賦形劑)的混合物。藥物組合物促進所述化合物對生物體的給藥。藥物組合物通常會根據特定預定的給藥途徑進行調整。

如本文所用的“賦形劑”是指添加到藥物組合物中以向組合物提供但不限於體積、稠度、穩定性、結合能力、潤滑、崩解能力(disintegrating ability)等的實質上惰性物質。舉例來說，穩定劑，例如，抗氧化劑以及金屬螯合劑，為賦形劑。賦形劑也包含藥物組合物中缺乏明顯藥理學活性但可能是藥理上必須或預期的成分。舉例來說，增加質量太小而無法製造及/或給藥的藥物的體積。藥物組合物也可為用於溶解藥物藉由注射、攝入或吸入給藥的液體。舉例來說，緩衝水溶液例如但不限於模擬人體pH值以及等滲性的磷酸緩衝食鹽水(saline)。

本文所述的藥物組合物本身可以對人類病患給藥，或以與其他活性成分，如其在組合療法中、或賦形劑、其組合混合的藥物組合物給藥。合適的配方取決於採取的給藥途徑。本文所述的化合物的配置與給藥的技術為本技術領域中具有通常知識者已知的。

本文所揭露的藥物組合物可以本身已知的方法製造，例如，習知的混合、溶解、顆粒製造、糖衣錠製造(dragee-making)、研磨、乳化、封裝、包埋或錠劑(tablet)製程。此外，所含有的活性成分(例如，伊伐司他及一種或多種額外的抗癌劑)的有效量都可實現預期的目的。

在一些實施例中，藥物組合物也含有至少一種藥理上可接受的非活性成分。藥物組合物可被配置用於靜脈注射、皮下注射、口服給藥、口腔給藥(buccal administration)、吸入給藥、鼻腔給藥、局部給藥、透皮給藥、眼部給藥、或耳部給藥。藥物組合物的形式可為錠劑、丸劑、膠囊、液體、吸入劑、鼻腔噴霧溶液、栓劑(suppository)、懸浮液(suspension)、凝膠(gel)、膠體(colloid)、分散液(dispersion)、乳化液(emulsion)、軟膏(ointment)、洗劑(lotion)、眼藥水或耳滴劑(ear drop)。

本領域存在多種藥物組合物的給藥技術，包含但不限於口服、直腸、肺部、局部、氣霧(aerosol)、注射、輸液以及腸外遞送，包含肌肉內、皮下、靜脈、髓內(intramedullary)、鞘內(intrathecal)、直接腦室內(direct intraventricular)、腹腔、鼻腔、眼內注射。在一些實施例中，伊伐司他的藥物組合物可以靜脈內給藥。在一些其他實施例中，伊伐司他的藥物組合物可以口服給藥。

如果需要組合物可存在於包裝或分裝裝置(dispenser device)中，其可以含有一或多種含有活性成分的單位劑型。舉例來說，包裝包括金屬或塑膠箔，例如吸塑包裝(blister pack)。包裝或分裝裝置可附有給藥指示。包裝或分裝裝置也會附有與容器相關的通知，其格式是由政府機構規定，用於規範藥品的製造、使用、或銷售，其中通知反映了政府機構批准該藥物的形式用於人或獸醫用的給藥。舉例來說，此類通知可為美國FDA所批准的處方藥標籤或批准的產品說明書。還可以將本文所述的藥物組合物配製於相容的藥用賦形劑中，將其放置於合適的容器中，並標示用於治療的指定症狀。對於伊伐司他的組合療法，包括有伊伐司他的藥物組合物可自包括一或多種治療劑(例如，一或多種抗癌劑的藥物組合物分離。舉例來說，當包括有額外的抗癌劑的藥物組合物藉由不同給藥路徑(例如，口服)給藥時，包括有伊伐司他的藥物組合物藉由IV給藥。在一些此類實施例中，伊伐司他的藥物組合物可以與額外的治療劑分開包裝在試劑盒中或作為兩種單獨的產品分開銷售。在其他實施例中，含有伊伐司他的藥物組合物與含有額外的抗癌劑的藥用組合藉由相同的途徑給藥。如此，伊伐司他與額外的抗癌劑可為單一單位劑型或可適用於一同給藥。 示例

以下示例更詳細地揭露額外的實施例，其不旨在以任何形式限制請求項的範圍。 示例 1. 伊伐司他與卡培他濱組合或卡培他濱的單一療法的 1b/2 期研究

此項1b/2期研究的主要目標為藉由PFS測量以確定伊伐司他與卡培他濱組合以及卡培他濱單一療法在維持治療其在FOLFIRINOX化學治療方案疾病反應或穩定之後的轉移性胰腺癌病患中的療效(efficacy)。

在1b期中，將研究3種劑量水平(dose level)的伊伐司他與固定劑量的卡培他濱組合，以確定伊伐司他的2期建議劑量(recommended Phase 2 dose；RP2D)。

在2期中，病患將會被以1:1的比例隨機分配接受伊伐司他與卡培他濱組合或卡培他濱單一療法。在第一至十四天，每天口服2次固定劑量的卡培他濱(1000 mg/m ²)，而RP2D的伊伐司他將以靜脈內給藥一周1次，為期兩周，然後休息一周。一個週期由21天組成。研究治療期間的腫瘤反應將每6周評估1次，直至第十個週期，然後每9周使用RECIST v1.1 標準評估1次。

所有符合條件的病患都將具有組織學與細胞學上的確認診斷為轉移性胰腺癌，必須接受至少16周的FOLFIRINOX治療且根據研究者的意見必須沒有惡化的證據。篩選將在最後一劑第一線化學治療後，至少2周且至多6周完成。隨機分配將在最後一劑化學治療後的6周內進行。治療將在隨機分配後的7天內開始。

研究將會有大約70名病患(18名1b期劑量遞增、52名2期隨機分配)。在1b期中，將研究3種劑量水平(dose level)的伊伐司他與固定劑量的卡培他濱組合，以確定伊伐司他的RP2D。在2期中，將會被以1:1的比例隨機分配接受伊伐司他與卡培他濱組合或卡培他濱單一療法，具體如下： A 組 (Arm A)Ÿ 伊伐司他(審視1b期的結果後，將從60、125、或250mg/m ²三種劑量水平中挑選劑量)於21天的週期的第一天與第八天靜脈輸液各1次，每次超過60分鐘(±10分鐘) Ÿ 在21天的週期中，第一至十四天，每天口服2次固定劑量的卡培他濱(1000 mg/m ²) 或 B 組 (Arm B)Ÿ 在21天的週期中，第一至十四天，每天口服2次固定劑量的卡培他濱(1000 mg/m ²)

在1b期中，病患在第一週期的第一、二、三、五、八以及十五天就診門診以進行評估，並在第一與第八天進行治療。第一週期後，在21天的週期中，病患每周就診以進行治療(第一與第八天)與評估(第一、第八與第十五天)，並在剩餘的時間接受研究治療。在2期中，在21天的週期中，病患每周就診以進行治療(第一與第八天)與評估(第一、第八與第十五天)。

1b期至多可以招募18名病患(3種劑量[60、125以及250mg/m ²]水平的伊伐司他(每組6名病患)+每日2次(BID)1000 mg/m ²的卡培他濱)以評估伊伐司他與卡培他濱組合的安全性與耐受性，並確定伊伐司他的RP2D、評估伊伐司他的藥效學(pharmacodynamics；PDy)以及評估伊伐司他與卡培他濱的藥物代謝動力學(pharmacokinetics；PK)參數。1b期的數據將會用於安全性分析但不會用於療效分析。

將會使用RECIST v1.1標準分析研究治療期間的腫瘤反應。基線(baseline)與治療中(on-treament)的腫瘤評估將使用CT或MRI掃描進行，與胸部、腹部、骨盆以及其他臨床上用於評估疾病的區域對比。基線評估應於研究治療開始前的28天篩選期內進行，並盡可能靠近隨機分配。應大約每6周(±1周)進行1次與基線放射學評估(即如果使用了CT掃描進行基線評估，則應以CT掃描進行跟進評估)一致的跟進評估，直至出現由RECIST  v1.1標準所定義的客觀(objective)的疾病惡化。除了上述的醫學影像檢查外，任何其他部位的已知疾病，或懷疑有新疾病的部分也應被適當的醫學影像檢查。安全性評估將在每次表定研究訪問中進行。

病患將持續接受研究治療直到由研究者評估的RECIST v1.1標準中的客觀放射性疾病惡化或有不可接受的毒性發生。

一旦病患停止研究治療，隨後的治療選項將由主治醫師自行決定。預計(但不要求)可能會以第一線方案重新治療病患。將以大約每8周的時間表聯繫並跟進病患的生存狀況。將會收集任何進一步的抗癌治療直至死亡、失聯、或撤回同意。除了每8周的聯繫外，還將在特定日期(數據截止日期)的7天內連繫病患，以獲取用於每個生存分析(survival analysis)時間點的生存狀態。任何因客觀的放射學惡化以外原因而停止研究治療的病患，都應根據研究計畫繼續接受表定的客觀腫瘤評估，以評估疾病客觀的放射學惡化情況。 目標 (Objectives) 與端點 ( Endpoints):將在患有轉移性胰腺癌的成年病患中研究以下目標/端點。 1b 期 :

目標	端點
主要‧確定伊伐司他與卡培他濱組合的安全性、耐受性以及RP2D	‧劑量限制性毒性發生率(Incidence of dose-limiting toxicities (DLTs)) ‧不良事件(adverse events；AEs)與嚴重不良事件(serious AEs ；SAEs)的發生率、持續時間以及嚴重程度、包含生命跡象的理學檢查、包含血液學與化學的實驗室評估
次 要
‧確定伊伐司他與卡培他濱組合給藥的PK特徵(profile)。	‧伊伐司他、卡培他濱及其代謝物5-氟尿嘧啶，的PK參數預估值，例如C max、到達血液最高濃度之時間(T max)、AUC、半衰期(t1/2)、清除率(CL)、以及 靜態表觀分布容積(Vss)。
‧伊伐司他與卡培他濱組合的療效	‧使用RECIST v1.1標準中的實體固態瘤標準評估可評估病患的客觀反應速率(Objective response rate；ORR) ‧整體存活期(Overall survival；OS)
探索 (exploratory)
‧評估與確定可能影響治療反應的生物學因子。 可對收集與儲存的建檔腫瘤樣本(如果可用)、以及週期篩選時與第一天以及疾病惡化時的血液樣本，或作為研究一部份所收集的殘餘的組織材料進行測試。將會評估組蛋白的乙醯化，以用於PDy的評估。 ‧探索伊伐司他暴露與臨床端點之間的暴露-反應關係。	‧PDy 的組蛋白乙醯化變化，可能包含循環腫瘤DNA、基因表現以及其他生物標記(血清、 血液、 或活檢標本( biopsy specimens))的變化 ‧伊伐司他暴露(例如，濃度、 C max或 AUC) vs. 療效、 PDy 以及安全端點(例如，無惡化存活時間(progression-free survival；PFS)、ORR、血小板低下症、厭食症、皮疹、反胃、或嘔吐)

2 期 :

目標	端點
主要‧根據由研究者裁定的PFS衡量，以確定伊伐司他與卡培他濱組合以及卡培他濱單一療法用於FOLFIRINOX化學治療方案後有反應或穩定的PDAC病患維持治療的療效.	‧PFS自隨機分配日起測量，使用RECIST v1.1，由研究者裁定。
次 要
‧伊伐司他與卡培他濱組合以及卡培他濱單一療法的療效	‧OS ‧對可評估病患使用RECIST v1.1標準評估ORR ‧自隨機分配至研究治療中斷或死亡(treatment discontinuation or death ；TDT)的時間 ‧自隨機分配至第二次惡化(PFS2)的時間
‧進一步評估伊伐司他與卡培他濱組合以及卡培他濱單一療法的安全性與耐受性	‧AEs、包含生命跡象的理學檢查以及包含血液學與化學的實驗室評估
‧進一步評估伊伐司他與卡培他濱組合給藥的PK特徵值	‧伊伐司他、卡培他濱及其代謝物5-氟尿嘧啶與的PK參數預估值，例如C max、T max、AUC、t 1/2、CL以及 V ss
探索
‧評估與確定可能影響治療反應的生物學因子。 可對收集與儲存的建檔腫瘤樣本(如果可用)、以及週期篩選時與第一天以及疾病惡化時的血液樣本，或作為研究一部份所收集的殘餘的組織材料進行測試。將會評估組蛋白的乙醯化，以用於PDy的評估。 ‧探索伊伐司他暴露與臨床端點之間的暴露-反應關係。	‧PDy 的組蛋白乙醯化變化，可能包含循環腫瘤DNA、基因表現以及其他生物標記(血清、 血液、 或活檢標本( biopsy specimens))的變化 ‧ 伊伐司他暴露(例如，濃度、 Cmax 或 AUC) vs. 療效、 PDy 以及安全端點(例如，無惡化存活時間(progression-free survival；PFS)、ORR、血小板低下症、厭食症、皮疹、反胃、或嘔吐)

研究族群 納入標準1. 在任何研究的具體程序之前提供同意書。 2. 年齡: ≥18歲 3. 對於1b期，組織學或細胞學上確定患有胰腺癌(局部晚期或轉移性)且至少在晚期或圍手術期(perioperative)環境中受過一次先期療法(prior therapy) 4. 對於1b期，根據RECIST v1.1的可測量及/或不可測量疾病 5. 對於2期，組織學或細胞學上確定患有胰腺癌，當接受轉移性疾病的初始化學治療時沒有疾病惡化的證據(例如，必須在初始化學治療後證明完全反應(complete response；CR)、部分反應(partial response；PR)或疾病穩定(stable disease；SD))。 6. 對於2期，藉由基線CT(或MRI，當CT為禁忌時)評估可測量疾病及/或不可測量疾病或無疾病證據。RECIST v1.1將用於基線無疾病證據時，起因於病患的新病灶的疾病惡化的評估。 如果在FOLFIRINOX化學治療後沒有疾病證據的病患，檢測到新的病灶，則會被視為有放射影像學(radiographic)疾病惡化。 7. 對於2期，使用FOLFIRINOX以全劑量或調整劑量治療轉移性胰腺癌，至少16周，並根據放射影像學影像判斷為沒有惡化證據。 a. 隨機分配必須要在最後一劑化學治療後的6周內進行。 b. 已經接受至少16周FOLFIRINOX組合方案但因毒性而停用非氟嘧啶化學治療劑的病患，如果其沒有疾病的放射影像學證據，則符合條件。 8. 對於2期，接受過先期化學治療或先期放射化學治療用於先前診斷為癌症(prior cancer)(胰腺癌)或作為胰腺癌術後(adjuvant)/術前(neoadjuvant)治療的病患符合條件，前提是轉移性胰腺癌治療的最後一劑與FOLFIRINOX化學治療開始之間至少間隔了12周。 9. 允許先期放射治療，前提是自隨機分配前放射治療完成以來至少間隔14天。 10. 正常器官功能與骨髓功能定義如下： a. 血紅素≥9.0 g/dL，且過去7天沒有輸注紅血球濃縮液 b. ANC≥1.5 x 10 ⁹/L c. 血小板數目≥100 x 10 ⁹/L，且過去7天沒有輸注血小板 d. 總膽紅素(total bilirubin)≤1.5x儀器正常上限(upper limit of normal；ULN) e. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2.5x 儀器ULN值，除非存在肝轉移，這種情況必須為≤5x ULN f. 由Cockroft-Gault公式所計算的肌酸肝清除率(creatinine clearance)≥50 mL/min。也可使用24小時尿液收集來檢測肌酸酐清除率。 g. 血清白蛋白≥2.5 mg/dL 11. 簽署知情同意書之日的ECOG表現狀態0-1。 12. 有生育潛力的女性絕經後(postmenopausal)或有非生育狀態的證據：尿液或血清妊娠測試陰性。停經定義如下： a. 停止外源性激素治療後，閉經(Amenorrheic) ≥1年。 b. 50歲以下女性的絕經後黃體素(luteinizing hormone，LH)以及濾泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)水平。 c. 最後一次月經≥1年後的放射誘導卵巢切除術。 d. 化學治療誘導的絕經(menopause)與最後一次月經間隔≥1年。 e. 手術絕育(雙側卵巢切除術或子宮切除術)。 13. 不符合上述標準且具有生育潛力的女性必須在未來6個月內無生育計畫，並且願意採取至少兩種避孕措施以避免懷孕。選項包含：1)激素避孕方法(插入式、注射式、透皮式、或口服組合[時雌激素 + 孕酮] + 男性保險套；2)子宮內避孕器 + 男性保險套；3)輸卵管阻塞手術 + 男性保險套；4)輸精管結紮的性伴侶(參與者保證伴侶接受輸精管切除術後的無精子症(azoospermia)確認) +男性保險套；及5)自研究藥物的第一劑至最後一劑之後90天完全禁慾。 14. 男性病患必須要同意在研究治療期間以及接受最後一劑研究藥物後的90天避免性交或使用雙重屏障避孕(如上所述)。男性病患應避免在上述期間捐獻精液或提供精液進行體外受精。 15. 願意在研究期間遵守協議，包含接受治療以及預定的訪問與檢查。 排除標準1. 對於2期，根據RECIST v1.1，放射影像學腫瘤惡化於轉移性胰腺癌的第一線FOLFIRINOX化學療法開始與隨機分配之間的。 2. 在第一週期的第一天後的28天內，不允許胞毒性化學治療或非激素性標靶治療。緩解性(palliative)放射治療必須在第一週期的第一天之前的14天或更久以前完成。病患可以在研究之前以及研究期間接受穩定劑量的雙磷酸酸鹽或RANKL導向療法，用於治療骨轉移，只要這些療法在研究開始至少兩周前開始。 3. 對於2期，不接受FOLFIRINOX作為轉移性PDAC的初始療法。最初接受FOLFIRINOX且因毒性需要停用愛萊諾迪肯或奧沙利鉑的病患符合條件，前提是它們至少接受4周(兩個週期)的FOLFIRINOX。 4. 對於2期，超過1個用於轉移性PDAC的前線治療。 5. 在隨機分組的30天或5個半衰期(以長者為準)內暴露於研究性藥劑。 6. 任何先前的治療使用了組蛋白去乙醯酶抑制劑，包含伊伐司他。 7. 其他初期癌症。例外：充分治療過的非黑色素瘤皮膚癌、前列腺癌s/p切除術且檢測不到前列腺-特異抗原(prostate-specific antigen；PSA)、治癒性(curative)治療過的子宮頸原位癌以及乳腺導管原位癌(ductal carcinoma in situ；DCIS)、第一階段第一級的子宮內膜癌、或其他治癒性治療過的實體固態瘤包含淋巴瘤(不涉及骨髓)，在參加研究前不具有疾病證據≥2年。 8. 由先前的癌症療法所造成臨床上顯著(研究者判斷)持續性的毒性(CTCAE v5.0 等級≥2)，不包含脫髮與第二級的神經病變。 9. 開始治療後的兩周內進行大手術。病患必須已從任何大手術的影響中恢復過來。 10. 平均QT(使用Fridericia校正計算)＞470 msec的病患。 11. 已知活性(active)的B或C型肝炎感染(HBV表面抗原陽性、HCV RNA陽性)。經治療且沒有活性病毒複製症的病患可以參加。 12. 已知的HIV感染。 13. 不允許有臨床上顯著不可控的醫療症狀(例如需要靜脈輸注抗生素的感染症(active infection))、症狀性(symptomatic)充血性心臟衰竭(NYHA 等級III 或 IV)、不穩定的心絞痛、近期(3個月)心肌梗塞、泛雙側間質性肺病、會限制遵守研究程序能力的精神疾病，以及任何其他研究者意見中認為會將病患置於不可接受的毒性風險下的醫療症狀。允許患有靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)(肺栓塞(pulmonary embolism，PE)或深部靜脈栓塞(deep vein thrombosis，DVT))的病患參加，如果他們接受過至少3個月穩定的抗凝治療(anticoagulation)。 14. 難治性腹水(refractory ascites)(需要間隔＜2周的定期穿刺)。 15. 在隨機分配的前30天內，需要輸血的胃腸道出血。 16. 已知的中樞神經轉移(central nervous system，CNS)或軟腦膜( leptomeningeal)疾病。充分治療過的中樞神經轉移且不再接受類固醇或抗癲癇(anticonvulsant)療法的病患符合條件。 17. 無法吞嚥口服藥物及/或胃腸道疾病的病患可能干擾研究藥物的吸收。 18. 懷孕或哺乳的女性。 19. 已知對伊伐司他或卡培他濱或任何藥劑賦形劑過敏的病患。 20. 已知的二氫嘧啶脫氫酶(dihydropyrimidine dehydrogenase，DPD)缺乏症 21. 已知BRCA1或BRCA2基因的致病性或可能致病性的種系突變。 22. 使用CYP3A4與CYP2D6的強抑制劑，或其他不建議與卡培他濱一同給藥的藥物的病患。 23. 使用胞苷脫氨酶(cytidine deaminase)抑制劑的病患。 24. 使用用於抗凝血的可邁丁(coumadin)/華法林(warfarin)的病患。 研究藥物 / 治療組別、劑量以及給藥模式

伊伐司他將以125 mg粉末的形式提供於玻璃瓶中，並以0.9%的生理食鹽水重新配製。60、125、或250 mg/m ²的伊伐司他將於21天週期的第一天與第八天(1b與2期的A組)以IV輸注超過60分鐘(±10分鐘)。

卡培他濱市售有150與500 mg的錠劑。1000 mg/m2的卡培他濱將於21天週期的第一天至第十四天口服給藥，一天兩次。卡培他濱應在餐後30分鐘內給藥，且於伊伐司他的輸注日，應在伊伐司他IV輸注開始前10分鐘內給藥。 治療 / 研究期間

每個病患都將持續研究治療直至疾病惡化(progressive disease；PD)、毒性、死亡、或取決於病患或研究者的停藥。

整個研究期間長達約34個月，包含篩選期28天、治療期約8個月(約10個週期的治療)、安全性跟進期約30天、隨後的研究後長期生存跟進長達約兩年(安全跟進拜訪結束後約每8周一次)。 劑量調整

如果有至少可能與任一研究藥物相關的AE，伊伐司他及/或卡培他濱的劑量就應根據如下表所示的指南來調整。如果至少可能相關的AE未被下表涵蓋，研究者可依病患安全斟酌減少或維持劑量。值得注意的是，經歷復發性治療相關AE需要將一種/兩種藥劑劑量減少超過兩次的病患需要退出研究。

由於兩種研究藥物確實表現出重疊的毒性，在AE的藥物特異性歸因不明確且劑量減少規則的指令沒有另行規定的情況下，研究者可斟酌同時減少兩種藥物；或交替地減少每種藥物(即首先嘗試減少伊伐司他的劑量；然後減少卡培他濱的劑量；等)。

如果一種研究藥物因為AE而暫停或停藥，在與研究醫學監督員討論後，主治醫師(treating physician)可斟酌續用另一種研究藥物。一旦發生藥物的劑量減少，它將不會重新升級至起始劑量或之前的水平。

可使用支持性療法管理AE的患者，可能不需要減少劑量(例如，可以使用止吐劑治療反胃/嘔吐、可使用洛哌丁胺(loperamide)治療腹瀉、可輸血來管理貧血、電解質異常可使用補充劑而不是減少劑量來糾正)。 劑量水平 ( 分別考量每種藥物 )

劑量水平	伊伐司他	卡培他濱
0	RP2D mg/m 2	1000 mg/m 2
-1	80% 的RP2D mg/m 2	800 mg/m 2
-2	64% 的RP2D mg/m 2	600 mg/m 2

示例 2. 伊伐司他 (IV) 、吉西他濱以及厄洛替尼組合的 1/2 期研究

在研究1期部分中，共有10名受試者接受3種不同劑量水平的伊伐司他：187.5 mg/m ²(n=3)、 250 mg/m ²(n=3)以及 312.5 mg/m ²(n=4)。伊伐司他於28天週期的第一、第八以及第十五天與吉西他濱(1000mg/m ²；於第一、第八以及第十五天進行IV)以及厄洛替尼(100mg每天早上飯後1次(QD)口服)組合給藥。全10名受試者皆完成第一週期且為劑量限制毒性(dose-limiting toxicity)評估合格。

在研究2期部分中，24名受試者接受劑量水平為 250 mg/m ²的伊伐司他、吉西他濱(1000 mg/m ²；於第一、第八以及第十五天進行IV)以及厄洛替尼 (100 mg QD 口服) 組合給藥。在2期中，所計畫的治療為期長約6個週期，但如果疾病沒有惡化，治療可以持續超過6個週期，由受試者以及主治醫師斟酌。10名受試者完成了研究目標的6個週期治療；4名受試者持續治療超過6個週期。

在研究2期部分中，發現250 mg/m ²的伊伐司他加上吉西他濱及厄洛替尼通常有良好的耐受性，但具有初級毒性的骨髓抑制(myelosuppression)。最常見的等級≥3的治療相關AE(頻率≥10%)為嗜中性球數目減少(13%第3級；17%第4級)、血小板數目減少(17%第3級；13%第4級)以及貧血(17%第3級；0%第4級)。沒有受試者因為AE而停用研究藥物，且沒有認為與研究藥物相關的與SAE相關的死亡報導。在至少接受過一次腫瘤評估的16名受試者中，其ORR為25.0%，而疾病控制率(disease control rate；DCR)為93.8%，基於4名病患的部分反應(partial response，PR)(25%)以及11名病患的疾病穩定(stable disease，SD)(68.8%)。 示例 3. 隨機 1 期，伊伐司他的單一劑量研究 (IV 與口服 )

此研究的目標為在健康的志願者中，評估伊伐司他的IV配方(CG-745)以及口服配方(CG-750)的 藥物代謝動力學 (PK)、 藥效學 (PD)以及耐受性。 研究設計

在3個隊列(cohort)中進行雙盲、安慰劑對照、兩種治療、兩期交叉研究。受試者隨機分配(6:2)接受CG-745(隊列1以及隊列3：125 mg; 隊列2：250 mg)或安慰劑，然後在14天的藥品洗除期(washout period)後接受CG-7505(隊列1：125 mg;隊列2：375 mg；隊列3：750 mg)或安慰劑。此外，食物效果會於同一設計在隊列2中調查。第1圖繪示研究設計的細節。身體質量指數(body mass index)為18-30 kg/m ²的19-50歲健康男性志願者符合研究條件。 藥物代謝動力學 (PK) 取樣方法與分析

CG-745 (IV): 開始IV輸注後的0(劑前)、0.33 (20分鐘)、0.67 (40分鐘)、1、1.083 (1小時5分鐘)、1.25 (1小時15分鐘)、1.5、2、3、4、5、6、7、9、12、25、48以及72小時。

CG-750 (PO):口服給藥後的0 (劑前)、0.33 (20分鐘)、0.67 (40分鐘)、1、1.5、2、3、4、5、6、7、9、12、25、48、以及 72小時。

在每個時間段內，伊伐司他的尿液樣本會於給藥後的0-4、4-12、12-24-以及24-48小時的每個時間間隔收集。使用驗證過的液相層析-串聯質譜儀(liquid chromatography-tandem mass spectrometry ；LC/MS/MS)定量伊伐司他。

由非房室法(noncompartmental method)計算包含最高血漿濃度(C _max)以及AUC _last(時間零至最終可測得濃度之時間點血清濃度對時間曲線下面積)的PK參數。生物利用度(Bioavailability(F))是由每個隊列劑量標準化(dose-normalized)的AUC _inf的(PO/IV)比例所計算出來的。使用Kruskal-Wallis測試分析來自每個隊列的劑量標準化參數(C _max/劑量、AUC _last/劑量)，並使用功率模型(Ln(y)=α + ß*Ln[劑量])評估劑量比例性(proportionality)。 藥效學 (PD) 取樣與分析

藉由西方點墨法(western blot)評估來自周邊血液單核球細胞(peripheral blood monocular cells；PBMCs)中離胺酸9(K9)、離胺酸9/14(K9/14)以及離胺酸24(K27)點位的組蛋白H3的乙醯化。用於評估H3乙醯化的血液樣本在給藥後0 (劑前)、2、5、9、25、48以及72小時收集。使用 PhoenixTM WinNonlin®(美國加州 Pharsight)軟件版本 8.0通過非房室分析計算AUEC，組蛋白乙醯化誘導百分比與時間曲線下的面積(area under the %induction of histone acetylation vs time curve)。使用 Wilcoxon signed-rank檢定比較每個隊列中兩種配方(禁食狀態下的 CG-745 與 CG-750)之間伊伐司他對AUEC的藥效學影響。 安全性與耐受性

透過生命跡象、理學檢查、臨床實驗檢測、12導程心電圖(12-lead electrocardiogram，ECG)以及不良事件(AE)監測來評估安全性與耐受性。 研究結果

總共25名受試者被隨機分配，其中23名受試者完成研究。隊列2中的一名受試者因為撤回同意書而沒有接受治療，以及另一名安慰劑組別(隊列2)的受試者在第一與第二階段治療後撤回同意書。 藥物代謝動力學結果

隊列1、2以及3在禁食狀態下，CG-750的平均生物利用度分別為7.68%、13.36%以及10.86%。隊列間CG-745 (IV)單次給藥後，伊伐司他的消除半衰期(elimination half-life)是一致的，範圍自13.36小時至14.82小時。CG-750 (PO)單次給藥後，消除半衰期範圍自8.77小時至14.41小時。隊列間的C _max沒有顯著差異(p = 0.0516)，且由功率模型所分析的回歸線(95% CI)斜率顯示為1.2199(0.8477 ~ 1.5920)。CG-750的AUC _last以及AUC _inf不符合劑量比例性標準，但兩皆顯示出劑量線性(dose-linearity)(p=0.0697)；AUC _last以及AUC _inf的回歸線(95% CI)斜率分別為1.3692(1.0486 ~ 1.6896)以及1.3643(1.0457 ~ 1.6830)。詳細的PK數據總結於下表1。 藥物代謝動力學結果

CG-745(IV)或CG-750(PO)給藥後，立即在所有研究隊列中都觀察到顯著組蛋白H3的誘導乙醯化。禁食狀態下，CG-745 (IV)與CG-750(PO)給藥後，AUECs(K9、K9/K14或K27)的範圍分別為4422至18749%·h以及321至13,714 %·h。伊伐司他的AUC _last與組蛋白乙醯化的AUEC通常為高度相關。隊列3中所有的乙醯化點位在CG-745 IV與CG-750之間具有可比性(K9、K9/14、K27的 p分別 = 0.3125、0.8438、0.3125)，CG-750在所有三個比較中顯示出可比較或較高的乙醯化，總結如下表2。 表1.CG-745(IV)或CG-750(PO)單次給藥後，CG-745的PK參數 註：所呈現的數據為算術平均數±標準差。CG-745(IV)與CG-750 (PO)分別為伊伐司他活性成分的IV以及口服配方。 縮寫：Ae:所排尿液中未調整的劑量( amount of dose excreted unaltered in urine; AUC _last: 時間零至最終可測得濃度之時間點血清濃度對時間曲線下面積(area under the concentration–time curve from time 0 to time of the last quantifiable concentration); AUC _inf:時間零至無限大血清濃度對時間曲線下面積(area under the plasma concentration versus time curve from the dosing time to infinity); C _max:最高濃度(maximum concentration); CLR:腎臟清除率(renal clearance); CL/F: 擬似清除率(apparent clearance); F:生物利用度(bioavailability); fe: 所排尿液中未調整的劑量部分(fraction of dose excreted unaltered in urine); t1/2:終末半衰期( terminal half-life); T _max:到達最高濃度的時間(time to maximum concentration); Vz/F:擬似分布體積(apparent volume of distribution) 表2.CG-745(IV)或CG-750(PO)單次給藥後，組蛋白H3乙醯化誘導百分比(%induction of histone H3 acetylation)的PD參數 註：所呈現的數據為算術平均數±標準差。* Wilcoxon signed-rank 檢定。†比較CG-745 IV 250 mg 與CG-750 cap 375 mg (禁食狀態)。 縮寫：AUEC:組蛋白乙醯化誘導百分比與時間曲線下的面積(area under the %induction of histone acetylation vs time curve)；E _max:從基線的組蛋白乙醯化誘導百分比的最大值(maximum of %induction of histone acetylation from baseline)；K9, K9/K14以及K27:分別為組蛋白H3中離胺酸 9、離胺酸9/14以及離胺酸 27的乙醯化(acetylation at histone H3 lysine 9, lysine 9 and 14, and lysine 27, respectively)。 安全性與耐受性

沒有嚴重AE的報導且生命跡象、理學檢查、臨床實驗室檢測以及心電圖(ECG)中沒有觀察到具有顯著臨床意義的發現。最常見的不良事件為白血球低下症(leukopenia)(16名受試者中發生23起)以及嗜中性球低下症(15名受試者中發生23起)。所有AE均與研究藥物的作用機轉預期一致，全部自然解決且沒有任何後遺症。 結論

CG-750口服配方與CG-745(IV)在單次口服與IV給藥後，通常具有良好的耐受性。CG-750的平均生物利用度為10.6%，並顯示出劑量依賴性的PK以及PD數據。

無

第1圖為如示例3所述的單一劑量伊伐司他的一期臨床研究設計。

無

Claims (55)

1. 一種有效量的伊伐司他之用途，其係用於製造治療有需要的受試者的癌症的藥品。
2. 如請求項1之用途，其中該伊伐司他的該有效量為約10mg/m ²至約750mg/m ²。
3. 如請求項1或2之用途，其中該伊伐司他的該有效量為約25mg/m ²至約500mg/m ²。
4. 如請求項1至3任一項之用途，其中該伊伐司他的該有效量為自約50mg/m ²至約375mg/m ²。
5. 如請求項1至4任一項之用途，其中該伊伐司他的該有效量為約60mg/m ²、約125mg/m ²或約250mg/m ²。
6. 如請求項1至5任一項之用途，其中該伊伐司他用於靜脈輸液給藥。
7. 如請求項6之用途，其中該靜脈輸液為約超過30分鐘至約120分鐘。
8. 如請求項7之用途，其中該靜脈輸液為約50分鐘至約70分鐘，或為約60分鐘。
9. 如請求項1至5任一項之用途，其中該伊伐司他用於口服給藥。
10. 如請求項1至9任一項之用途，其中該伊伐司他用於為期21天的給藥週期，於第一天以及第八天給藥。
11. 如請求項1至10任一項之用途，其中該伊伐司他用於與一或多種有效量的額外的抗癌劑組合使用。
12. 如請求項11之用途，其中該額外的抗癌劑為卡培他濱(capecitabine)。
13. 如請求項12之用途，其中該卡培他濱的該有效量為自約200mg/m ²至約2000mg/m ²、自約500mg/m ²至約1500mg/m ²或自約750mg/m ²至約1250mg/m ²。
14. 如請求項13之用途，其中該卡培他濱的該有效量為約1000mg/m ²。
15. 如請求項12至14任一項之用途，其中該卡培他濱用於口服給藥。
16. 如請求項12至15任一項之用途，其中該卡培他濱用於一天給藥2次。
17. 如請求項11之用途，其中該額外的抗癌劑為吉西他濱(gemcitabine)以及厄洛替尼(erlotinib)。
18. 如請求項17之用途，其中該吉西他濱的該有效量為約500mg/m ²至約2000 mg/m ²、約750 mg/m ²至約1500 mg/m ²或約1000 mg/m ²。
19. 如請求項18之用途，其中該吉西他濱用於靜脈輸液每周給藥。
20. 如請求項17之用途，其中該厄洛替尼的該有效量為約50mg至約200mg、約75mg至約150mg或約100mg。
21. 如請求項20之用途，其中該厄洛替尼用於一天給藥1、2、3或4次。
22. 如請求項1至21任一項之用途，其中該癌症包括或為胰臟癌(pancreatic cancer)。
23. 如請求項22之用途，其中該癌症包括或為胰腺癌(pancreatic adenocarcinoma)、局部晚期胰腺癌(locally advanced pancreatic adenocarcinoma)或轉移性胰腺癌(metastatic pancreatic adenocarcinoma)。
24. 如請求項1至23任一項之用途，其中該受試者已經受過基於氟嘧啶(fluoropyrimidine-based)的第一線化學治療。
25. 如請求項24之用途，其中該受試者已經受過FOLFIRINOX化學治療方案治療。
26. 如請求項24或25之用途，其中該受試者患有轉移性胰腺癌且對於該基於氟嘧啶的第一線化學治療具有反應或穩定性。
27. 如請求項1至26任一項之用途，其中該受試者患有轉移性胰腺癌，其疾病在該基於氟嘧啶的第一線化學治療中沒有惡化。
28. 一種有效量的伊伐司他之用途，其係用於製造治療或改善有需要的受試者的胰腺癌的藥品， 其中該受試者的胰腺癌在基於氟嘧啶的第一線化學治療中沒有惡化；及 其中該有效量的該伊伐司他用於與一或多種有效量的抗癌劑組合使用。
29. 如請求項28之用途，其中該基於氟嘧啶的化學治療包括奧沙利鉑(oxaliplatin)、愛萊諾迪肯(irinotecan)、亞葉酸(leucovorin)、或5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)或其組合。
30. 如請求項29之用途，其中該一或多種抗癌劑包括該基於氟嘧啶的化學治療或卡培他濱、或其組合。
31. 如請求項28至30任一項之用途，其中該伊伐司他的該有效量為自約50mg/m ²至約375mg/m ²、約60mg/m ²、約125mg/m ²或約250mg/m ²。
32. 如請求項28至31任一項之用途，其中該伊伐司他用於靜脈輸液給藥。
33. 如請求項28至31任一項之用途，其中該伊伐司他用於口服給藥。
34. 如請求項28至33任一項之用途，其中該伊伐司他用於為期21天的給藥週期，於第一天以及第八天給藥。
35. 如請求項28至34任一項之用途，其中該一或多種抗癌劑為卡培他濱。
36. 如請求項35之用途，其中該卡培他濱的該有效量為自約200mg/m ²至約2000mg/m ²、自約500mg/m ²至約1500mg/m ²、或自約750mg/m ²至約1250mg/m ²或約1000mg/m ²。
37. 如請求項35或36之用途，其中該卡培他濱用於一天給藥2次。
38. 一種有效量的伊伐司他之用途，其係用於製備用於治療有需要的受試者的癌症的藥品，其中含有該伊伐司他的該藥品不用於與一或多種為CYP3A及/或CYP2D6酶的抑制劑或誘導劑的藥物或與一或多種為CYP2D6的受質且具有狹窄治療指數(therapeutic index)的藥物一同給藥。
39. 如請求項38之用途，其中該癌症包括胰臟癌、胰腺癌、局部晚期胰腺癌或轉移性胰腺癌。
40. 如請求項38或39之用途，其中該伊伐司他用於與一或多種額外的抗癌劑組合使用。
41. 如請求項40之用途，其中該一或多種額外的抗癌劑包括基於氟嘧啶的治療劑、奧沙利鉑、愛萊諾迪肯、亞葉酸、5-氟尿嘧啶、卡培他濱、吉西他濱、厄洛替尼或其組合。
42. 如請求項41之用途，其中該一或多種額外的抗癌劑包括卡培他濱。
43. 如請求項38至42任一項之用途，其中該不與該含有該伊伐司他的該藥品一同給藥的該藥物包括阿芬太尼(Alfentanil)、環孢菌素(Cyclosporine)、毛地黃(Digoxin)、雙氫麥角胺(Dihydroergotamine)、麥角胺(Ergotamine)、芬太尼(Fentanyl)、美芬妥英(Mephenytoin)、苯妥英(Phenytoin)、匹莫齊特(Pimozide)、奎尼丁(Quinidine)、西羅莫司(Sirolimus)、他克莫司(Tacrolimus)、替扎尼定(Tizanidine)、茶鹼(Theophylline)或華法林(Warfarin)。
44. 如請求項1至43任一項之用途，其中如果該受試者的絕對嗜中性球數目(absolute neutrophil count；ANC)低於1000/μL或血小板數目低於100000/μL，則停止該伊伐司他的給藥。
45. 如請求項1至44任一項之用途，其中如果該受試者患有一或多種與該伊伐司他相關的血液學不良事件(hematological adverse event)，則在該受試者從該一或多種血液學不良事件中恢復後減少伊伐司他的用量。
46. 如請求項45之用途，其中該血液學不良事件包括第3級嗜中性球低下症(grade 3 neutropenia)或第3級血小板低下症(grade 3 thrombocytopenia)。
47. 如請求項46之用途，其中當發生該第3級嗜中性球低下症或該第3級血小板低下症的第二次發作(second episode)時，減少該伊伐司他的用量至約80%。
48. 如請求項46之用途，其中當發生該第3級嗜中性球低下症或該第3級血小板低下症的第三次發作時，停用該伊伐司他。
49. 如請求項45之用途，其中該血液學不良事件包括第4級嗜中性球低下症、第4級血小板低下症或第3級發熱性嗜中性球低下症(grade 3 febrile neutropenia)。
50. 如請求項49之用途，其中當發生該第4級嗜中性球低下症、該第4級血小板低下症或該第3級發熱性嗜中性球低下症的第一次發作時，減少該伊伐司他的用量至約80%。
51. 如請求項49之用途，其中當發生該第4級嗜中性球低下症、該第4級血小板低下或該第3級發熱性嗜中性球低下症的第二次發作時，減少該伊伐司他的用量至約64%。
52. 如請求項49之用途，其中當發生該第4級嗜中性球低下症、該第4級血小板低下或該第3級發熱性嗜中性球低下症的第三次發作時，停用該伊伐司他。
53. 如請求項45之用途，其中該血液學不良事件包括第4級發熱性嗜中性球低下症。
54. 如請求項53之用途，其中當發生該第4級發熱性嗜中性球低下症的第一次發作時，減少該伊伐司他的用量至約80%。
55. 如請求項53之用途，其中當發生該第4級發熱性嗜中性球低下症的第二次發作時，停用該伊伐司他。