TW201912183A - Hdac抑制劑與抗代謝藥劑組合用於癌症治療 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及用於治療癌症之方法、組成物及用途，包括與抗代謝藥劑組合給予HDAC抑制劑以治療癌症。

Description

HDAC抑制劑與抗代謝藥劑組合用於癌症治療
本發明涉及HDAC抑制劑與抗代謝藥劑組合在治療癌症中之醫學應用。
膽道癌(BTC或膽管癌(Cholangiocarcinoma))係一罕見的腺癌，並且已經分為膽囊(GB)癌、肝內膽管(IHBD)癌、肝外膽管(EHBD)癌、和肝胰管(也稱為肝胰壺腹或肝胰管壺腹)癌。在西方世界，膽管癌的發病率係適度的，每年每100,000人中有0.35至2人發病；然而，在中國和泰國，發病率可能是英國觀察到的比率的40倍，並且因此構成了顯著的公共衛生問題(Bridgewater JA等人，Am Soc Clin Oncol Educ Book[美國臨床腫瘤學會教育書].2016；35：e194-203；Patel T.,Hepatology[肝臟學].2001；33：1353-1357；Sripa B等人，PLoS Med.[科學公共圖書館-醫學]2007；4：e201)。日本的發病率在約3-3.5的範圍內(Banales JM等人，Nat Rev Gastroenterol Hepatol[自然評論：胃腸病學與肝臟病學]2016；13：261-280)。
胸苷酸合酶(TYMS，也稱為TS、TMS或HST422)(EC 2.1.1.45)係催化去氧尿苷一磷酸(dUMP)甲基化為去氧胸苷一磷酸(dTMP)的酶。該功能維持對DNA複製和修復至關重要的dTMP(胸苷-5-單磷酸)池。TYMS在DNA生物合成的早期階段起著至關重要的作用(Peters GJ等人.(2002).“Induction of thymidylate synthase as a 5-fluorouracil resistance mechanism”[誘導胸苷酸合酶作 為5-氟尿嘧啶抗性機制].Biochim.Biophys.Acta.[生物化學與生物物理學報]1587(2-3)：194-205)。該酶已經作為癌症化學治療劑的靶標受到關注。它被認為係5-氟尿嘧啶，5-氟-2-去氧尿苷、和一些葉酸類似物的主要作用部位。
5-氟尿嘧啶(5-FU)作為抗代謝物，藉由競爭性結合不可逆地抑制TYMS(Papamichael D(2000).NCBI.4(6)：478-87；Papamichael D(1999).Oncologist[腫瘤學家].4(6)：478-87)。已經表明，低水平的TYMS表現導致對5-FU的更好反應以及更高的成功率和結腸癌和肝癌患者的存活率(Peters GJ等人(2002)Biochim.Biophys.Acta.[生物化學與生物物理學學報]1587(2-3)：194-205)。TYMS mRNA的表現水平可能有助於預測某些癌細胞的惡性潛能，從而改善癌症治療目標並在癌症患者中產生更高的存活率(Hashimoto等人，CANCER[癌症]2006年4月1日，第106卷，7,1595-1601)。
已知具有高胸苷酸合酶表現的患者對包括5-FU和S-1的氟嘧啶衍生物示出抗性(參見例如Hu等人，Asian Pacific J Cancer Prev[亞洲太平洋癌症預防雜誌]，13,261-267)。
藉由摻入化學改變的核苷酸或藉由耗盡去氧核苷酸的供應來干擾DNA複製機制和細胞增殖的抗代謝物經常用於癌症治療，因為它們具有抑制細胞分裂和腫瘤生長的能力。與大多數其他細胞類型相比，由於癌細胞的增殖更快，抑制細胞分裂通常比其他細胞更多地損害腫瘤細胞。抗代謝藥劑通常用於治療白血病、乳癌、卵巢癌、和胃腸道癌，連同其他類型的癌症。抗代謝物癌症藥物在WHO ATC系統中用代碼L01B分類。通常，抗癌抗代謝物模擬嘌呤或嘧啶鹼基並與天然存在的DNA構建塊競爭，因此在細胞週期的S期期間擾亂DNA合成並阻止正常的細胞分裂。這抑制細胞功能並引發腫瘤細胞的凋亡。
S-1係一可口服的抗癌劑，由替加氟(一種5-氟尿嘧啶的前藥)、5-氯-2,4-二羥基吡啶(CDHP)和氧嗪酸鉀(potassium oxonate)以莫耳比1：0.4：1 組成。最近調查S-1的研究已證明對各種癌症類型如胃癌、頭頸腫瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)和、胰腺癌有效。CDHP抑制DPD(負責代謝和滅活從替加氟釋放的5-FU的酶)，從而提高了替加氟的有效性。氧嗪酸鉀係乳清酸磷酸核糖基轉移酶(OPRT)抑制劑，有助於減少胃腸道中5-FU核苷酸代謝物的形成，從而降低替加氟的胃腸道毒性。關於S-1的綜述，參見例如P.Chhetri等人，J Clin Diagn Res.[臨床與診斷研究雜誌]2016年11月；10(11)；doi：10.7860/JCDR/2016/19345.8776。
組蛋白脫乙醯酶(HDAC)係催化從特定組蛋白位點處，特別是在啟動子區和增強子區去除乙醯基基團的酶，該酶係調節細胞基因轉錄的必要部分。HDAC還以間接方式藉由介導非組蛋白蛋白質(如，DNA結合蛋白、轉錄因子、信號轉導子、DNA修復和伴侶蛋白)的乙醯化作用來調節基因表現(沃維瑞思K(Ververis K)等人，生物製劑：靶標和療法(Biologics：Targets and Therapy)7：47-60,2013；維特D(Vitt D)等人，靶向組蛋白乙醯化(Targeting histone acetylation)，在RSC藥物發現系列第48期：藥物發現的表觀遺傳學(In：RSC Drug Discovery Series No.48：Epigenetics for Drug Discovery)，編輯：內薩凱瑞(Nessa Carey)，皇家化學學會(The Royal Society of Chemistry)，2016)。
瑞米司他(Resminostat)((E)-3-[1-(4-二甲基胺基甲基-苯磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-N-羥基-丙烯醯胺)係口服可用的HDAC抑制劑組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)抑制劑。
已經描述了HDAC抑制劑引起生長停滯，隨後腫瘤細胞分化或凋亡，然而正常細胞不受影響。如在由馬克思(Marks)等人(癌症自然評論(Nature Reviews Cancer)，2001，第1卷，第194-202頁)的評論文章中所總結的，HDAC抑制劑在G1和/或G2期引起細胞週期停滯。在幾乎所有轉化的細胞類型(包括源自血液病和上皮腫瘤的細胞系)中，體外記錄了生長抑制作用。已經將HDAC 抑制劑的生長抑制細胞機理描述為細胞週期抑制劑CDKN1A(p21)表現的特異性誘導。此外，本評論文章總結了藉由HDAC抑制劑誘導荷瘤小鼠中的生長停滯。HDAC抑制劑的效力已經在各種癌症類型(如乳癌、前列腺癌、肺癌以及胃癌、成神經細胞瘤、和白血病)的動物模型中證明。
由HDAC抑制劑治療許多癌症類型已經在可獲得的文獻中進行了描述。HDAC抑制對在腫瘤相關過程中起關鍵作用的許多蛋白質(如，HER2/neu、VEGF、raf-1、週期蛋白A和B、Bax、Bad、p53、c-myc、凋亡蛋白酶3、p21、和ERα)的表現具有影響。根據由維拉-蓋瑞(Villar-Garea)等人(國際癌症雜誌(Int.J.Cancer)：112,171-178(2004))的綜述，癌症應被認為係表觀遺傳以及遺傳性疾病，並且使用HDAC抑制劑的主要目標將是恢復藉由啟動子相關的組蛋白脫乙醯化作用已經轉錄沈默的那些腫瘤抑制基因的基因表現。德拉蒙德(Drummond)等人(藥理學與毒理學年評(Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.)2005.45：495-528)綜述了在癌細胞中的組蛋白和非組蛋白底物的分子機制和結果，該組蛋白和非組蛋白底物係HDAC的效應蛋白，然而HDAC還促進除了組蛋白以外的若干關鍵蛋白質的乙醯化作用。根據所述的綜述，乙醯化作用係負責調節關鍵細胞內途徑的許多蛋白質的關鍵翻譯後修飾，並且該等底物中的許多係組織/發育特異的(EKLF、GATA-1、ERα、MyoD)、致癌的(c-Myb)、腫瘤抑制性的(p53)、或甚至普遍存在的(TFIIE、TFIIF、TCF、HNF-4)轉錄因子。那些蛋白質的調整會導致誘導細胞週期停滯、分化、和凋亡，所有該等都是用於治療癌症的所期望的機制。凱利(Kelly)等人(調研藥物專家評論(Expert Opin Invest Drugs)，11(12),2002)提供了關於一般HDAC抑制劑的進一步的綜述，及其在癌症療法中的應用。
官方US NIH網站http：//clinicaltrials.gov列出了(狀態：2016年2月)針對用HDAC抑制劑治療的癌症適應症的545例臨床試驗lists，除其他之外， 各種形式的白血病(例如，CML、CLL、AML)、骨髓增生異常綜合症、包括非霍奇金氏淋巴瘤的淋巴瘤、多發性骨髓瘤、漿細胞腫瘤、一般實體瘤、小腸癌、間皮瘤、前列腺癌、乳癌(男性和女性)、肺癌(包括非小細胞和小細胞)、神經內分泌腫瘤、惡性上皮腫瘤、胰腺癌、皮膚癌(包括黑素瘤)、多發性骨髓瘤、子宮頸癌、腎細胞癌、頭頸癌、胃癌、卵巢癌、肝癌、結腸癌、直腸癌、胸腺瘤、輸卵管癌、腹膜癌、鼻咽癌、前庭神經鞘瘤、腦膜瘤、聽神經瘤、神經纖維瘤病2型、甲狀腺癌、尿路上皮癌、神經膠質瘤、腦癌、食管癌、星形膠質細胞瘤、間變性寡樹突細胞瘤、巨細胞性神經膠母細胞瘤、神經膠母細胞瘤、神經膠肉瘤、混合型膠質瘤和腦腫瘤。
IIa期SHELTER研究(有關更多資訊，請訪問https：//clinicaltrials.gov，搜索條件為“shelter”)將瑞米司他作為單一療法和與索拉非尼(sorafenib)組合作為在一線索拉非尼療法下經證實的放射性疾病進展後的晚期HCC的二線治療來評估。該研究在單一療法分支和聯合療法中滿足其主要終點。接受瑞米司他/索拉非尼聯合療法的患者顯示出在12週的無進展存活率(PFSR)為70.0%和中位數PFS為5.4個月，導致中位數總生存期(OS)為8.1個月。
WO 2005/087724 A2描述了某些N-磺醯基吡咯衍生物，其被描述用於製藥工業中，用於生產藥物組成物。
WO 2007/39404 A1描述了新穎的N-磺醯基吡咯衍生物和該等N-磺醯基吡咯衍生物的某些鹽，其被描述用於製藥工業中，用於生產藥物組成物。
WO 2009/112529 A1描述了N-磺醯基吡咯衍生物及其鹽的具體生產方法，它們被描述用於製藥工業中，用於生產藥物組成物。
圖1：添加a)瑞米司他、b)5-FU、或c)瑞米司他和5-FU的組合時， 改變BTC細胞系中的TYMS mRNA表現。X軸係以μM計的瑞米司他、5-FU或組合的濃度，y軸係相對表現(x倍)。
圖2：添加a)瑞米司他，b)5-FU，或c)瑞米司他和5-FU的組合時，瑞米司他對BTC細胞系中TYMS蛋白表現的影響。RES表示瑞米司他。
圖3：添加a)瑞米司他、b)5-FU、或c)瑞米司他和5-FU的組合時，改變胰腺癌細胞系中的TYMS mRNA表現。X軸係以μM計的瑞米司他、5-FU或組合的濃度，y軸係相對表現(x倍)。
圖4：添加a)瑞米司他，b)5-FU，或c)瑞米司他和5-FU的組合時，瑞米司他對胰腺癌細胞系中TYMS蛋白表現的影響。RES表示瑞米司他。
現已意外地發現，將HDAC抑制劑與抗代謝藥劑組合給予導致改善癌症治療的療效。此外，不可切除、或復發或轉移或對抗代謝藥劑單一療法有抗性的癌症可能對本組合的治療有反應。
本發明的某些實施方式在以下項目中列出：
1. HDAC抑制劑與抗代謝藥劑組合用於製造治療癌症的藥物之用途。
2. 根據項目1所述之用途，其中該HDAC抑制劑選自由以下各項組成之群組：西達本胺(Chidamide)、AP-001(阿文祖爾製藥公司(Avenzoar Pharmaceuticals))、KA-2507(卡魯斯治療劑公司(Karus Therapeutics))、HG-3001(先導藥物公司(HitGen))、萊菔硫烷(sulforaphane)、CG-1255(錯誤基因療法公司(Errant Gene Therapeutics))、CS-3158(深圳微芯生物科技股份有限公司(Shenzhen Chipscreen Biosciences))、洛伐他汀(lovastatin)、AR-42(阿諾療法公司(Arno Therapeutics))、VRx-3996(維拉科特醫療公司(Viracta Therapeutics))、JW-1521(錯誤基因療法公司(Errant Gene Therapeutics))、CG-200745(晶體基因組學公司(CrystalGenomics))、CUDC-907(庫裡斯公 司(Curis))、MPT-0E028(台耀化學股份有限公司(Formosa Laboratories)；國立臺灣大學(National Taiwan University)；臺北醫學大學(Taipei Medical University))、OCID-4681(BEXEL製藥公司(BEXEL Pharmaceuticals))、QTX-125(Quimatryx公司(Quimatryx))、SP-2528(Salarius製藥公司(Salarius Pharmaceuticals))、RG-2833(生物馬林製藥公司(BioMarin Pharmaceutical))、SF-2558HA(SignalRx製藥公司(SignalRx Pharmaceuticals))、KDAC-001(kDAC醫療公司(kDAC Therapeutics))、LB-201(利克斯特生物科技公司(Lixte Biotechnology))、LB-205(利克斯特生物科技公司(Lixte Biotechnology))、硼替佐米(bortezomib)、沙利度胺(thalidomide)、羅咪酯肽(romidepsin)、ACY-1083(Acetylon製藥公司(Acetylon Pharmaceuticals))、ACY-257(Acetylon製藥公司(Acetylon Pharmaceuticals))、ACY-738(Acetylon製藥公司(Acetylon Pharmaceuticals)；塞吉恩公司(Celgene))、citarinostat、4SC-202(4SC AG)、艾貝司他(abexinostat)、貝利司他(belinostat)、吉維司他(givinostat)、帕比司他(panobinostat)、pracinostat、西維來司他(sivelestat)、tetinostat、ricolinostat、quisinostat、tucidinostat、丙戊酸、伏立諾他(vorinostat)、mocetinostat、托舍多特(tosedostat)、恩替諾特(entinostat)、和非達司他(fidarestat)，或者是具有通式(I)之化合物
其中R1係氫、1-4C-烷基、鹵素、或1-4C-烷氧基，R2和R3獨立地是氫或1-4C-烷基， R4和R5獨立地是氫、1-4C-烷基、鹵素、或1-4C-烷氧基，R6係-T1-Q1，其中T1係鍵、或1-4C-伸烷基，Q1係Ar1、Aa1、Hh1、或Ah1，其中Ar1係苯基、或R61-和/或R62-取代的苯基，其中R61係1-4C-烷基、或-T2-N(R611)R612，其中或者T2係鍵，並且R611係氫、1-4C-烷基、羥基2-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、苯基-1-4C-烷基、或Har1-1-4C-烷基，其中Har1係被R6111和/或R6112視情況取代的，並且是單環或稠合雙環的5-至10-員不飽和雜芳環，該雜芳環包含一至三個雜原子，每個選自由氮、氧和硫組成之群組，其中R6111係鹵素、或1-4C-烷基，R6112係1-4C-烷基，並且R612係氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基或羥基2-4C-烷基，或R611和R612一起並且同時包括它們所結合的氮原子形成雜環Het1，其中Het1係啉基、硫代啉基、S-側氧基-硫代啉基、S,S-二側氧基-硫代啉基、哌啶基、吡咯啶基、哌基、或4N-(1-4C-烷基)-哌基，或者T2係1-4C-伸烷基、或間雜有氧的2-4C-伸烷基，並且R611係氫、1-4C-烷基、羥基2-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、苯基-1-4C-烷基、或Har1-1-4C-烷基，其中Har1係被R6111和/或R6112視情況取代的，並且是單環或稠合雙環5-至10-員的不飽和雜芳環，該雜芳環包含一至三個雜原子，每個選自由氮、氧和硫組成之群組，其中R6111係鹵素、或1-4C-烷基，R6112係1-4C-烷基，並且R612係氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基或羥基2-4C-烷基，或R611和R612一起並且同時包括它們所結合的氮原子形成雜環Het1，其中Het1係啉基、硫代啉基、S-側氧基-硫代啉基、S,S-二側氧基-硫代啉基、哌啶基、吡咯啶基、哌基、4N-(1-4C-烷基)-哌基、咪唑、吡咯并或吡唑并， R62係1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、鹵素、氰基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基胺基、或1-4C-烷基磺醯基胺基，Aa1係由兩個芳基組成的雙芳基，其獨立地選自由苯基和萘基組成之群組，並且經由單鍵連接在一起，Hh1係由兩個雜芳基組成的雙雜芳基，其獨立地選自由包括一個或兩個雜原子的單環5-或6-員雜芳基組成之群組，每個雜原子選自由氮、氧和硫組成之群組，並且雜原子經由單鍵連接在一起，Ah1係雜芳基-芳基或芳基-雜芳基，其由雜芳基(所述雜芳基選自由包括一個或兩個雜原子的單環5-或6-員雜芳基組成之群組，每個雜原子選自由氮、氧和硫)和選自由苯基和萘基組成之群組的芳基組成，其中所述雜芳基和芳基經由單鍵連接在一起，R7係羥基、或Cyc1，其中Cyc1係具有式la的環系統
其中A係C(碳)，B係C(碳)，R71係氫、鹵素、1-4C-烷基、或1-4C-烷氧基，R72係氫、鹵素、1-4C-烷基、或1-4C-烷氧基，M同時包括A和B，係環Ar2或者是環Har2，其中Ar2係苯環，Har2係單環5-或6-員不飽和的雜芳環，該雜芳環包含一至三個雜原子，每個 選自由氮、氧和硫組成之群組，或其鹽，具體是瑞米司他((E)-3-[1-(4-二甲基胺基甲基-苯磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-N-羥基-丙烯醯胺)。
3.根據項目2所述之用途，其中以100-400mg/天，特別地約200mg/天的劑量給予瑞米司他。
4.根據項目1至3中任一項所述之用途，其中該抗代謝藥劑包括氟嘧啶衍生物，較佳的是5-氟尿嘧啶衍生物。
在癌症治療的背景下並因此在本發明的上下文中使用的氟嘧啶衍生物係嘧啶核苷酸鹼基的氟化衍生物，並且是熟習該項技術者熟知的。特別地，該等係胞嘧啶的氟化衍生物(其意在包括細胞核苷和去氧胞苷衍生物)、胸腺激素的氟化衍生物(其意在包括核糖胸核苷和去氧胸苷衍生物)、或尿嘧啶的氟化衍生物(其意在包括尿苷和去氧尿苷衍生物)，更特別是胞嘧啶和尿嘧啶的氟化衍生物，更特別是5-氟尿嘧啶衍生物。
在具體實施方式中，氟嘧啶衍生物具有下式的通用結構
其中虛線鍵之一係單鍵，而另一個係雙鍵，並且其中R10係=O或取代的NH，並且R11係H或取代基，特別是5-環糖等排物，更特別是核糖等排物；具體地R10選自由以下各項組成之群組：H、氧雜環戊基(特別地氧雜環戊-2-基)，其視情況被選自下組的一個或多個取代基取代，該組由甲基、OH和甲氧基、和N-烷基-甲醯胺組成，更特別地R10選自由H、氧雜環戊基、(2R,3R,4S,5R)-3,4- 二羥基5-甲基氧雜環戊-2-基、(2R,4S,5R)-4-羥基5-(羥基甲基)氧雜環戊-2-基、N-己基-甲醯胺組成之群組；R11==O或-NH-COO-烷基，更特別地=O或-NH-COO-戊基；並且其中一個虛線鍵係單鍵，而另一個係雙鍵，更特別地是R11係=O，因此與R11的鍵係雙鍵，並且另一個鍵係單鍵，或R11係-NH--COO-烷基，因此與R11的鍵係單鍵而另一個鍵係雙鍵。
更特別地，氟嘧啶衍生物選自由卡培他濱(Capecitabine)、地西他濱(Decitabine)、卡莫氟(Carmofur)、去氧氟尿苷(Doxifluridine)、氟尿嘧啶(Fluorouracil)、氟尿苷(Floxuridine)和替加氟(Tegafur)組成之群組，甚至更特別地是卡培他濱、氟尿嘧啶、氟尿苷和替加氟，仍甚至更特別是替加氟。
5.根據項目1至4中任一項所述之用途，其中該抗代謝藥劑係S-1(包括替加氟(gimeracil)(5-氟-1-[(2RS)-四氫呋喃-2-基]尿嘧啶)、吉莫斯特(gimeracil)(5-氯-2,4-二羥基吡啶)和奧替拉西鉀(oteracil potassium)(氧嗪酸鉀/一鉀1,2,3,4一四氫-2,4-二側氧基-1,3,5-三-6-甲酸鹽，特別地以1：0.2-0.6：0.5-1.5的替加氟/吉莫斯特/奧替拉西鉀的莫耳比，更特別地是1：0.3-0.5：0.9-1.1，甚至更特別地是1：0.4：1。
6.根據項目5所述之用途，其中S-1以替加氟80mg/天、吉莫斯特23.2mg/天、奧替拉西鉀78.4mg/天的劑量在具有<1.25m2的體表面積的患者中給予；或者以替加氟100mg/天、吉莫斯特29.0mg/天、奧替拉西鉀98.0mg/天的劑量在具有1.25-<1.5m2的體表面積的患者中給予；或者以替加氟120mg/天、吉莫斯特34.8mg/天、奧替拉西鉀117.6mg/天的劑量在具有1.5m2的體表面積的患者中給予。
7.根據項目1至6中任一項所述之用途，其中該治療包括在第1天至第5天 和第8天至第12天將HDAC抑制劑給予癌症患者，並在21天治療週期的第1至14天將抗代謝藥劑給予所述癌症患者。
8.根據項目1至7中任一項所述之用途，其中所述癌症選自由以下各項組成之群組：膽道癌(BTC)(包括膽囊(GB)癌、肝內膽管(IHBD)癌、肝外膽管(EHBD)癌、和肝胰管(也稱為肝胰壺腹或肝胰管壺腹)癌)、胃癌、肝癌(具體地是HCC)、大腸癌、乳癌、子宮頸癌、子宮癌(子宮內膜癌)、卵巢癌、食道癌、肺癌(具體地是NSCLC)、頭頸癌、膀胱癌、尿路上皮癌、惡性淋巴瘤、惡性胸膜間皮瘤、急性白血病、慢性髓細胞性白血病、慢性淋巴球性白血病、絨毛膜癌、成人T細胞白血病、毛細胞白血病、前列腺癌和胰腺癌(PC)，特別地選自由以下各項組成之群組：膽道癌(BTC)(包括膽囊(GB)癌、肝內膽管(IHBD)癌、肝外膽管(EHBD)癌、和肝胰管(也稱為肝胰壺腹或肝胰管壺腹)癌)、胃癌、肝癌(具體地是HCC)、大腸癌、乳癌、子宮頸癌、子宮癌(子宮內膜癌)、卵巢癌、食道癌、肺癌(具體地是NSCLC)、頭頸癌、膀胱癌、前列腺癌和胰腺癌(PC)，更特別地選自由以下各項組成之群組BTC和PC。
9.根據項目1至8中任一項所述之用途，其中所述癌症係不可切除的和/或復發和/或轉移的。
10.根據項目1至9中任一項所述之用途，其中患有所述癌症的患者已接受至少一種針對所述癌症的在前的全身治療，特別是至少一種針對所述癌症的在前的全身化學治療，更特別地，至少一種在前的全身治療包括給予吉西他濱，或更特別地，至少一種在前的全身治療，包括給予吉西他濱與順鉑組合，或更特別地，至少一種在前的全身治療，包括給予抗代謝藥劑與針對所述癌症的嵌入劑組合，甚至更特別是5-FU/甲醯四氫葉酸與伊立替康(irinotecan) 和奧沙利鉑組合，或更特別地，至少一種在前的全身治療，包括給予抗微管劑，甚至更特別是紫杉醇，仍甚至更特別是白蛋白結合的紫杉醇或更特別地，至少一種在前的全身治療，包括給予抗PD-1劑，甚至更特別是納武單抗或更特別地，至少一種在前的全身治療，包括給予針對所述癌症的抗代謝藥劑，更特別地，至少一種在前的全身治療包括給予針對所述癌症的S-1。
在本發明的某些實施方式中，在前的全身化學治療係全身給予化學治療劑的治療，這種化學治療劑可以單獨使用或與其他藥劑，特別是兩種或多種藥劑組合使用。通常，對化學治療劑或藥劑沒有具體限制；然而，其實例包括吉西他濱，特別是吉西他濱與順鉑組合；抗代謝藥劑，特別是S-1；和抗代謝藥劑與嵌入劑組合，特別是5-FU/甲醯四氫葉酸與伊立替康和奧沙利鉑組合；抗微管劑，特別是紫杉醇或白蛋白結合的紫杉醇；或抗PD-1劑，特別是納武單抗。
11.根據項目1至10中任一項所述之用途，其中所述癌症對抗代謝藥劑治療有抗性，特別是對用包括5-氟尿嘧啶衍生物的抗代謝藥劑進行單一治療，更特別地是對S-1單一治療。
12.根據項目1至11中任一項所述之用途，其中患有所述癌症的患者表現出高水平的胸苷酸合酶(TYMS)表現。
TYMS表現可以如以下描述進行確定：Ichikawa W等人，IJC，第112卷，第6期，2004年12月20日，第967頁-第973頁。TYMS基因表現水平可 以作為基於TYMS基因的閾值循環的相關於β-肌動蛋白的閾值循環(ACTB，其作為內標)的TYMS基因的相對基因表現，或簡稱為TYMS/ACTB表現比率。TYMS/ACTB表現比率高於中值，特別是2或更高，更特別是2.05或更高，甚至更特別是2.06或更高(特別是藉由Ichikawa的上述方法確定的)的患者可以被認定為具有高水平的TYMS表現。
在本發明的具體實施方式中，患者是人類患者。患者是患有癌症，例如本文所述的癌症類型的受試者。
HDAC抑制劑和抗代謝藥劑各自意味著包括它們各自的鹽、溶劑化物和水合物。
在此，已經發現HDAC抑制劑與抗代謝藥劑的組合相對於用抗代謝藥劑的單一治療示出意想不到的效果。
如本文所用，抗代謝藥劑包括至少一種抗代謝物，即來自抗代謝物類(WHO ATC系統中的L01B)的化合物。
除抗代謝物外，抗代謝藥劑還可以包括其他組分，例如抑制代謝(並因此滅活)抗代謝物的酶的化合物，和/或降低抗代謝物的毒副作用(例如胃腸道毒性)的化合物。該等組分可以是例如選自由吉莫斯特、奧替拉西、tipiracil和尿嘧啶。
在本發明的某些實施方式中，抗代謝物係吡啶或嘧啶衍生物，更特別是氟嘧啶衍生物。
在本發明的某些實施方式中，該抗代謝藥劑係選自由以下各項組成之群組：S-1、UFT(替加氟/尿嘧啶)、FTD/TPI(三氟尿苷/tipiracil或TAS-102)、S-1/甲醯四氫葉酸(TAS-118)、TBX-01，和/或包括選自下組的化合物，該組由以下組成：5-氟尿嘧啶(5-FU)、克拉屈濱(Cladribine)、6-巰嘌 呤(6-MP)、卡培他濱(Capecitabine)(Xeloda®)、阿糖胞苷(Cytarabine)(Ara-C®)、吉西他濱(Gemcitabine)(Gemzar®)、培美曲塞(Pemetrexed)(Alimta®)、氟達拉濱(Fludarabine)、奈拉濱(Nelarabine)、氯法拉濱(Clofarabine)、地西他濱(Decitabine)、氟尿苷(Floxuridine)、6-硫鳥嘌呤、或前述的一種前藥，例如替加氟、依諾他濱(Enocitabine)、去氧氟尿苷(Doxifluridine)、三氟尿苷普拉曲沙(Trifluridine Pralatrexate)、噴司他丁(Pentostatin)、NAX-012、NAX-014、NAX-018、NAX-035、5-氟-2-去氧胞苷、arfolitixorin(Isofol)、溴夫定(brivudine)、fosfluridine tidoxil、IY-335518、6-[(3-甲氧基苯基)硫烷基]-5,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺、LY-335580、IY-335738、enzastaurin、1,2,4,5-苯四胺四鹽酸化物、fosbretabulin、CH-4051、GM-CT-01、LEAF-1401、氯尼達明(lonidamine)、恩尿嘧啶(eniluracil)、CH-1504、2-[(5-胺基-1,3,4.噻二唑-2-基)硫烷基]-6-甲基-3-(4-苯氧基苯基)-3,4-二喹唑啉-4-酮、米帕林(mepacrine)、洛拉曲克(nolatrexed)、talotrexin、OVI-117、雷洛昔芬(raloxifene)、雷替曲塞(raltitrexed)、羅擾素-A、ONX-0801、TAS-114、替吡法尼(tipifarnib,)、曲美替尼(trametinib)、trilaciclib、三甲曲沙(trimetrexate)、泛癸利酮(ubidecarenone)、vocimagene amiretrorepvec、vosaroxin、澤布拉林(zebularine)、胺甲喋呤、和羥基脲(羥基碳醯二胺)。
在本發明的某些具體實施方式中，該抗代謝藥劑選自由以下各項組成之群組：S-1、UFT(替加氟/尿嘧啶)、FTD/TPI(三氟尿苷/tipiracil或TAS-102)，和/或包括選自下組的化合物，該組由以下組成：5-氟尿嘧啶(5-FU)、5-氟-2-去氧胞苷、溴夫定、fosfluridine tidoxil、恩尿嘧啶、澤布拉林(zebularine)、克拉屈濱、6-巰嘌呤(6-MP)、卡培他濱(Xeloda®)、阿糖胞苷(Ara-C®)、吉西他濱(Gemzar®)、培美曲塞(Alimta®)、氟達拉濱、奈拉濱、氯法拉濱、地西他濱、氟尿苷、6-硫鳥嘌呤、或前述的一種前藥，例如替加氟、依諾他濱、 去氧氟尿苷、三氟尿苷普拉曲沙、噴司他丁、胺甲喋呤、和羥基脲(羥基碳醯二胺)。
在本發明中，HDAC抑制劑和抗代謝藥劑通常以治療有效量給予。
在本發明的某些具體實施方式中，該抗代謝藥劑係S-1。
如本文所用，S-1(其在日本也稱為TS-1並且在Teysuno®的商標名下銷售)係指替加氟(5-氟-1-[(2RS)-四氫呋喃-2-基]尿嘧啶)、吉莫斯特(5-氯-2,4-二羥基吡啶)和奧替拉西鉀(氧嗪酸鉀/一鉀1,2,3,4一四氫-2,4-二側氧基-1,3,5-三-6-甲酸鹽)具體地以1：0.4：1的莫耳比的組合。
在本發明的其他一些具體實施方式中，該抗代謝藥劑係UFT。如本文所用，UFT係指替加氟和尿嘧啶具體地以1：4的莫耳比的組合。
在本發明的某些實施方式中，HDAC抑制劑係一種化合物，其可以在體外測定中，針對選自下組的一種或多種HDAC酶，確定10μM或更低、或1μM或更低、或500nM或更低、或250nM或更低、或100nM或更低、或50nM或更低、或25nM或更低、或10nM或更低、或5nM或更低的IC50，或500nM或更低、或250nM或更低、或100nM或更低、或50nM或更低、或25nM或更低、或10nM或更低、或5nM或更低的Ki，該組由HDAC酶1至11組成，特別地是類別I、IIB或IV的一種或多種HDAC酶，更特別地是HDAC 6。這種體外測試可以例如是以下測定：1.混合包含50mM Tris-HCl，pH 8.0，137mM NaCl、2.7mM KCl、1mM MgCl2的測定緩衝液，並且在使用前直接添加1mg/ml BSA和乙醯化AMC標記的肽底物(針對HDAC 1-7和9-11為RHKKAc；針對HDAC8為RHKAcKAc)至終濃度為50μM；2.對於每個相應的數據點，以不同的預定終濃度添加待分析的化合物(溶解 在DMSO中至DMSO的終濃度為1%)；3.添加HDAC酶(見下面的詳細資訊和終濃度)；4.隨後，在30℃孵育混合物2小時；5.隨後，以與上述混合物等量的量添加顯影劑(5mg/mL胰蛋白酶/2μM曲古抑菌素A在上述緩衝液中)(以停止反應並產生螢光信號)；6.每5min讀取螢光信號(Ex.355nm/Em.460nm)，直至信號穩定(表明胰蛋白酶裂解脫乙醯肽底物以釋放AMC螢光團完成)(<2h)；7.例如用圖墊軟體Prism®獲得IC50或Ki值和曲線擬合。
標準曲線可以由100μM化合物以1：2稀釋和10-劑量，6μl製成。該曲線每次可用於檢查HDAC活性。曲古抑菌素A可用作對照，螢光脫乙醯標準品可以是Biomol，Cat#KI-142(Biomol公司(Biomol GmbH)，漢堡，德國)。
酶：
人HDAC1(GenBank登錄號NM_004964)：全長，具有C末端GST標籤，MW=79.9kDa，由Sf9細胞中的桿狀病毒表現系統表現；75nM。
人HDAC2(GenBank登錄號Q92769)：全長，具有C末端His標籤，MW=60kDa，由Sf9細胞中的桿狀病毒表現系統表現；5nM。
人HDAC3/NcoR2(針對HDAC3，GenBank登錄號NM_003883，針對NcoR2，GenBank登錄號NM_006312)：人HDAC3的複合物，全長，具有C末端His標籤，MW=49.7kDa，和人NCOR2，N末端GST標籤，MW=39kDa，在桿狀病毒表現系統中共表現；2.3nM。
人HDAC4(GenBank登錄號NM_006037)：胺基酸627-1085，具有N末端GST標籤，MW=75.2kDa，在桿狀病毒表現系統中表現；266nM。
人HDAC5(GenBank登錄號NM_001015053)：全長，具有N末端GST標籤，MW=150kDa，由Sf9細胞中的桿狀病毒表現系統表現；588nM； 13nM。
人HDAC6(GenBank登錄號BC069243)：全長，具有N末端GST標籤，MW=159kDa，由Sf9細胞中的桿狀病毒表現系統表現。
人HDAC7(GenBank登錄號AY302468)：胺基酸518-末端，具有N-末端GST標籤，MW=78kDa，在桿狀病毒表現系統中表現。
人HDAC8(GenBank登錄號NM018486)：全長，MW=42kDa，在大腸桿菌表現系統中表現。
人HDAC9(GenBank登錄號NM178423)：胺基酸604-1066，具有C末端His標籤，MW=50.7kDa，在桿狀病毒表現系統中表現。
人HDAC10(GenBank登錄號NM_032019)：胺基酸1-631，具有N末端GST標籤，MW=96kDa，由Sf9細胞中的桿狀病毒表現系統表現。
人HDAC11(GenBank登錄號NM_BC009676)具有N末端GST標籤，MW=66kDa，在桿狀病毒表現系統中表現。
在某些具體實施方式中，HDAC抑制劑對由類別I、IIB和IV組成之群組中的一種或多種HDAC酶具有特異性，其中特異性特別地是類別I、IIB或IV的所述一種或多種HDAC酶的Ki係至少2倍，更特別地至少5倍，甚至更特別地至少10倍，甚至更特別地至少50倍低於不落入下述組的HDAC酶(即，具體地，由HDAC類別IIA和III組成之群組的酶)的Ki；更特別地，由類別I、IIB和IV組成之群組的全部HDAC酶的Ki係至少2倍，更特別地至少5倍，甚至更特別地至少10倍，甚至更特別地至少50倍低於由HDAC類別IIA和III組成之群組的HDAC酶的Ki。
在其他一些具體實施方式中，該HDAC抑制劑對HDAC 6具有特異性，其中特異性特別地是：針對HDAC 6的Ki係至少2倍，更特別地至少5倍，甚至更特別地至少10倍低於針對任何其他HDAC酶的Ki。
根據熟知的轉換公式，Ki可以轉換為IC50，並且反之亦然。
在本發明的某些實施方式中，該HDAC抑制劑選自由以下各項組成之群組：如本文所定義的具有式I之化合物、西達本胺、AP-001(阿文祖爾製藥公司(Avenzoar Pharmaceuticals))、KA-2507(卡魯斯治療劑公司(Karus Therapeutics))、HG-3001(先導藥物公司(HitGen))、萊菔硫烷、CG-1255(錯誤基因療法公司(Errant Gene Therapeutics))、CS-3158(深圳微芯生物科技股份有限公司(Shenzhen Chipscreen Biosciences))、洛伐他汀、AR-42(阿諾療法公司(Arno Therapeutics))、VRx-3996(維拉科特醫療公司(Viracta Therapeutics))、JW-1521(錯誤基因療法公司(Errant Gene Therapeutics))、CG-200745(晶體基因組學公司(CrystalGenomics))、CUDC-907(庫裡斯公司(Curis))、MPT-0E028(台耀化學股份有限公司(Formosa Laboratories)；國立臺灣大學(National Taiwan University)；臺北醫學大學(Taipei Medical University))、OCID-4681(BEXEL製藥公司(BEXEL Pharmaceuticals))、QTX-125(Quimatryx公司(Quimatryx))、SP-2528(Salarius製藥公司(Salarius Pharmaceuticals))、RG-2833(生物馬林製藥公司(BioMarin Pharmaceutical))、SF-2558HA(SignalRx製藥公司(SignalRx Pharmaceuticals))、KDAC-001(kDAC醫療公司(kDAC Therapeutics))、LB-201(利克斯特生物科技公司(Lixte Biotechnology))、LB-205(利克斯特生物科技公司(Lixte Biotechnology))、硼替佐米、沙利度胺、羅咪酯肽、ACY-1083(Acetylon製藥公司(Acetylon Pharmaceuticals))、ACY-257(Acetylon製藥公司(Acetylon Pharmaceuticals))、ACY-738(Acetylon製藥公司(Acetylon Pharmaceuticals)；塞吉恩公司(Celgene))、citarinostat、4SC-202(4SC公司(4SC AG))、艾貝司他(艾貝司他(abexinostat))、貝利司他、吉維司他(givinostat)、帕比司他(panobinostat)、pracinostat、西維來司他(sivelestat)、tefinostat、ricolinostat、 quisinostat、tucidinostat、丙戊酸、伏立諾他、mocetinostat、托舍多特(tosedostat)、恩替諾特(entinostat)、和非達司他(fidarestat)。
根據本發明的具有式I之化合物可以在具體實施方式中進一步定義如下：一種具有式I之化合物，其中R1係氫、1-4C-烷基、鹵素、或1-4C-烷氧基，R2和R3獨立地是氫或1-4C-烷基，R4和R5獨立地是氫、1-4C-烷基、鹵素、或1-4C-烷氧基，R6係-T1-Q1，其中T1係鍵、或1-4C-伸烷基，Q1係Ar1、Aa1、Hh1、或Ah1，其中Ar1係苯基、或R61-和/或R62-取代的苯基，其中R61係1-4C-烷基、或-T2-N(R611)R612，其中T2係鍵、1-4C-伸烷基、或間雜有氧的2-4C-伸烷基，R611係氫、1-4C-烷基、羥基2-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、苯基-1-4C-烷基、或Har1-1-4C-烷基，其中Har1係被R6111和/或R6112視情況取代的，並且是單環或稠合雙環的5-至10-員不飽和雜芳環，該雜芳環包含一至三個雜原子，每個選自由氮、氧和硫組成之群組，其中R6111係鹵素、或1-4C-烷基，R6112係1-4C-烷基，R612係氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基或羥基2-4C-烷基，R62係1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、鹵素、氰基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基胺基、或1-4C-烷基磺醯基胺基，Aa1係由兩個芳基組成的雙芳基，其獨立地選自由苯基和萘基組成之群組，並且經由單鍵連接在一起，Hh1係由兩個雜芳基組成的雙雜芳基，其獨立地選自由包括一個或兩個雜原子的單環5-或6-員雜芳基組成之群組，每個雜原子選自由氮、氧和硫組成之群組，並且雜原子經由單鍵連接在一起， Ah1係雜芳基-芳基或芳基-雜芳基，其由雜芳基(所述雜芳基選自由包括一個或兩個雜原子的單環5-或6-員雜芳基組成之群組，每個雜原子選自由氮、氧和硫)和選自由苯基和萘基組成之群組的芳基組成，其中所述雜芳基和芳基經由單鍵連接在一起，R7係羥基、或Cyc1，其中Cyc1係具有式1a的環系統，其中A係C(碳)，B係C(碳)，R71和R72獨立地是氫、鹵素、1-4C-烷基、或1-4C-烷氧基，M同時包括A和B係環Ar2或環Har2，其中Ar2係苯環，Har2係單環5-或6-員不飽和的雜芳環，該雜芳環包含一至三個雜原子，每個選自由氮、氧和硫組成之群組，或其鹽。
一種具有式I之化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5獨立地是氫、或1-4C-烷基，R6係-T1-Q1，其中T1係鍵、或1-4C-伸烷基，Q1係Ar1、Aa1、Hh1、或Ah1，其中Ar1係苯基、或R61-取代的苯基，其中R61係1-4C-烷基、或-T2-N(R611)R612，其中T2係鍵，R611係氫、1-4C-烷基、苯基-1-4C-烷基、或Har1-1-4C-烷基，其中Har1係單環5-員不飽和的雜芳環，該雜芳環包含一個、兩個或三個雜原子，每個雜原子選自由氮、氧和硫組成之群組，或者是單環6-員不飽和的雜芳環，該雜芳環包含一個或兩個氮原子，或者是稠合的雙環9-員不飽和的雜芳環，該雜芳環包含一個、兩個或三個雜原子，每個雜原子選自由氮、氧和硫組成之群組，或係稠合的雙環10-員不飽和的雜芳環，該雜芳環包含一個或兩個雜原子，每個雜原子選自由氮、氧和硫組成之群組，並且R612係氫、1-4C-烷基、或羥基2-4C-烷基，或者R611和R612一起並且同時包括它們所結合的氮原子形成雜環Het1，其中Het1係啉基，或者T2係1-4C-伸烷基，R611係氫、1-4C-烷基、苯基-1-4C-烷基、或Har1-1-4C- 烷基，其中Har1係單環5-員不飽和的雜芳環，該雜芳環包含一個、兩個或三個雜原子，每個雜原子選自由氮、氧和硫組成之群組，或者是單環6-員不飽和的雜芳環，該雜芳環包含一個或兩個氮原子，或者是稠合的雙環9-員不飽和的雜芳環，該雜芳環包含一個、兩個或三個雜原子，每個雜原子選自由氮、氧和硫組成之群組，或者是稠合的雙環10-員不飽和的雜芳環，該雜芳環包含一個或兩個雜原子，每個雜原子選自由氮、氧和硫組成之群組，並且R612係氫、1-4C-烷基、或羥基2-4C-烷基，或者R611和R612一起並且同時包括它們所結合的氮原子形成雜環Het1，其中Het1係啉基，Aa1係二苯基基團，Hh1係聯吡啶、吡唑基-吡啶基、咪唑基-吡啶基、或吡啶基-噻吩基基團，Ah1係吡啶基-苯基、吡唑基-苯基、或咪唑基-苯基基團，R7係羥基、或2-胺基苯基、或其鹽。
一種具有式I之化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5係氫，R6係-T1-Q1、Aa1、Hh1、或Ah1，其中T1係鍵、或1-2C-伸烷基，Q1係Ar1，其中Ar1係苯基、或R61-取代的苯基，其中R61係1-4C-烷基、或-T2-N(R611)R612，其中T2係鍵，R611係氫、1-4C-烷基、苯基-1-2C-烷基、或Har1-1-2C-烷基，其中Har1係吡啶基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或吲哚基，並且R612係氫、1-4C-烷基、或羥基2-3C-烷基，或R611和R612一起並且同時包括它們所結合的氮原子形成雜環Het1，其中Het1係啉基，或者T2係1-2C-伸烷基，R611係氫、1-4C-烷基、苯基-1-2C-烷基、或Har1-1-2C-烷基，其中Har1係吡啶基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或吲哚基，並且R612係氫、1-4C-烷基、或羥基2-3C-烷基，或R611和R612一 起並且同時包括它們所結合的氮原子形成雜環Het1，其中Het1係啉基，Aa1係二苯基基團，Hh1係聯吡啶、吡唑基-吡啶基、咪唑基-吡啶基、或吡啶基-噻吩基基團，Ah1係吡啶基-苯基、吡唑基-苯基、或咪唑基-苯基基團，R7係羥基、或2-胺基苯基、或其鹽。
一種具有式I之化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5係氫，R6係-T1-Q1、Aa1、Hh1、Ah1、或苄基，其中T1係鍵，Q1係Ar1，其中Ar1係苯基、或R61-取代的苯基，其中R61係1-4C-烷基、或-T2-N(R611)R612，其中T2係鍵，R611係1-4C-烷基，並且R612係1-4C-烷基，或者T2係1-2C-伸烷基，R611係氫、1-4C-烷基、苯基-1-2C-烷基、或Har1-1-2C-烷基，其中Har1係吡啶基、或吲哚基，並且R612係氫、1-4C-烷基、或羥基2-3C-烷基，或R611和R612一起並且同時包括它們所結合的氮原子形成雜環Het1，其中Het1係啉基，Aa1係1,1'-二苯-4-基或1,1'-二苯-3-基，Hh1係吡啶基-噻吩基基團，Ah1係3-(吡啶基)-苯基、3-(吡唑基)-苯基、4-(吡啶基)-苯基或4-(吡唑基)-苯基基團，R7係羥基、或2-胺基苯基、或其鹽。
一種具有式I之化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5係氫，R6係-T1-Q1 Aa1、Hh1、Ah1、或苄基，其中T1係鍵，Q1係Ar1，其中Ar1係苯基、3-(R61)-苯基、或4-(R61)-苯基，其中R61係甲基、或-T2-N(R611)R612，其中 T2係鍵，R611係甲基，並且R612係甲基，或者T2係亞甲基，R611係氫、甲基、異丁基、苄基、Har1-甲基、或2-(Har1)-乙基，其中Har1係吡啶基或吲哚基，並且R612係氫、甲基、或2-羥基乙基，或R611和R612一起並且同時包括它們所結合的氮原子形成雜環Het1，其中Het1係啉基，Aa1係1,1'-二苯-4-基或1,1'-二苯-3-基，Hh1係吡啶基-噻吩基基團，Ah1係3-(吡啶基)-苯基、3-(吡唑基)-苯基、4-(吡啶基)-苯基或4-(吡唑基)-苯基基團，R7係羥基、或2-胺基苯基、或其鹽。
如申請專利範圍第1項所述之具有式I之化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5係氫，R6係-T1-Q1 Aa1、Hh1、Ah1、或苄基，其中T1係鍵，Q1係Ar1，其中Ar1係苯基、3-(R61)-苯基、或4-(R61)-苯基，其中R61係甲基、或-T2-N(R611)R612，其中T2係鍵，R611和R612係甲基，或者T2係亞甲基，R611係氫、甲基、異丁基、苄基、Har1-甲基、或2-(Har1)-乙基，其中Har1係吡啶-3-基、吡啶-4-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基或吲哚-5-基，並且R612係氫、甲基、或2-羥基乙基，或者R611和R612一起並且同時包括它們所結合的氮原子形成雜環Het1，其中Het1係啉基，Aa1係1,1'-二苯-4-基或1,1'-二苯-3-基，Hh1係5-(吡啶-2-基)-噻吩-2-基，Ah1係3-(吡啶-3-基)-苯基、3-(吡啶-4-基)-苯基、3-(吡唑-1-基)-苯基、3-(1H-吡唑-4-基)-苯基、4-(吡啶-3-基)-苯基、4-(吡啶-4-基)-苯基、4-(吡唑-1-基)-苯基或 4-(1H-吡唑-4-基)-苯基，R7係羥基、或2-胺基苯基、或其鹽。
一種具有式I之化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5係氫，R6係-T1-Q1 Aa1、Hh1、Ah1、或苄基，其中T1係鍵，Q1係Ar1，其中Ar1係苯基、3-(R61)-苯基、或4-(R61)-苯基，其中R61係甲基、或-T2-N(R611)R612，其中T2係鍵，R611係甲基，並且R612係甲基，或者T2係亞甲基，R611係氫、異丁基、苄基、Har1-甲基、或2-(Har1)-乙基，其中Har1係吡啶-3-基、吡啶-4-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基或吲哚-5-基，並且R612係氫，或者T2係亞甲基，R611係甲基、或2-(Har1)-乙基，其中Har1係吲哚-2-基，並且R612係甲基，或者T2係亞甲基，R611係2-(Har1)-乙基，其中Har1係吲哚-2-基，並且R612係2-羥基乙基，或者T2係亞甲基，並且R611和R612一起並且同時包括它們所結合的氮原子形成雜環Het1，其中Het1係啉基，Aa1係1,1'-二苯-4-基或1,1'-二苯-3-基，Hh1係5-(吡啶-2-基)-噻吩-2-基，Ah1係3-(吡啶-3-基)-苯基、3-(吡啶-4-基)-苯基、3-(吡唑-1-基)-苯基、3-(1H-吡唑-4-基)-苯基、4-(吡啶-3-基)-苯基、4-(吡啶-4-基)-苯基、4-(吡唑-1-基)-苯基或4-(1H-吡唑-4-基)-苯基，R7係羥基、或其鹽。
一種具有式I之化合物，其中 R1、R2、R3、R4和R5係氫，R6係-T1-Q1 Aa1、Hh1、Ah1、或苄基，其中T1係鍵，Q1係Ar1，其中Ar1係苯基、3-(R61)-苯基、或4-(R61)-苯基，其中R61係甲基、或-T2-N(R611)R612，其中T2係鍵，R611係甲基，並且R612係甲基，或者T2係亞甲基，R611係氫、異丁基、苄基、Har1-甲基、或2-(Har1)-乙基，其中Har1係吡啶-3-基、吡啶-4-基、吲哚-3-基、或吲哚-5-基，並且R612係氫，或者T2係亞甲基，R611係甲基、或2-(Har1)-乙基，其中Har1係吲哚-2-基，並且R612係甲基，或者T2係亞甲基，R611係2-(Har1)-乙基，其中Har1係吲哚-2-基，並且R612係2-羥基乙基，或者T2係亞甲基，並且R611和R612一起並且同時包括它們所結合的氮原子形成雜環Het1，其中Het1係啉基，Aa1係1,1'-二苯-4-基或1,1'-二苯-3-基，Hh1係5-(吡啶-2-基)-噻吩-2-基，Ah1係3-(吡啶-3-基)-苯基、3-(吡啶-4-基)-苯基、3-(吡唑-1-基)-苯基、3-(1H-吡唑-4-基)-苯基、4-(吡啶-3-基)-苯基、4-(吡啶-4-基)-苯基、4-(吡唑-1-基)-苯基或4-(1H-吡唑-4-基)-苯基，R7係2-胺基苯基、或其鹽。
一種具有式I之化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5係氫，R6係-T1-Q1、或二苯基，其中T1係鍵、或1-2C-伸烷基，Q1係Ar1，其中Ar1係苯基、或R61-取代的苯基，其中R61係1-4C-烷基、或-T2-N(R611)R612，其中T2係鍵、或1-2C-伸烷基，R611係1-4C-烷基、或Har1-1-2C-烷基，其中Har1係苯 并咪唑基、或吲哚基，R612係1-4C-烷基，R7係羥基、或2-胺基苯基、或其鹽。
一種具有式I之化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5係氫，R6係-T1-Q1、二苯基、或苄基，其中T1係鍵，Q1係Ar1，其中Ar1係R61-取代的苯基，其中R61係甲基、二甲基胺基、或-T2-N(R611)R612，其中T2係亞甲基，R611係甲基，或2-(吲哚-2-基)乙基，R612係甲基，R7係羥基、或2-胺基苯基、或其鹽。
一種具有式I之化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5係氫，R6係Ar1，其中Ar1係選自下組的任一項，該組由以下組成：3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、3-二甲基胺基-苯基、4-二甲基胺基-苯基、3-胺基甲基-苯基、4-胺基甲基-苯基、3-(啉-4-基-甲基)-苯基、4-(啉-4-基-甲基)-苯基、3-(N-苄基胺基-甲基)-苯基、3-(N-異丁基胺基-甲基)-苯基、4-(N-苄基胺基-甲基)-苯基、4-(N-異丁基胺基-甲基)-苯基、3-[N-(吡啶-3-基-甲基)胺基-甲基]-苯基、3-[N-(吡啶-4-基-甲基)胺基-甲基]-苯基、3-(N-(吲哚-5-基-甲基)胺基-甲基]-苯基、3-[N-(吲哚-3-基-甲基)胺基-甲基]-苯基、4-[N-(吡啶-3-基-甲基)胺基-甲基]-苯基、4-[N-(吡啶-4-基-甲基)胺基-甲基]-苯基、4-[N-(吲哚-5-基-甲基)胺基-甲基]-苯基、4-[N-(吲哚-3-基-甲基)胺基-甲基]-苯基、3-(N,N-二甲基胺基-甲基)-苯基、4-(N,N-二甲基胺基-甲基)-苯基、3-{N,N-[2-(吲哚-2-基)-乙基]-甲基-胺基-甲基}-苯基、4-{N,N-[2-(吲哚-2-基)-乙基]-甲基-胺基甲基}-苯基、和3-(N,N-[2-(吲哚-2-基)-乙基]-(2-羥基乙基)-胺基-甲基)-苯基、和4-{N,N-[2-(吲哚-2-基)-乙基]-(2-羥基乙基)-胺基-甲基}-苯基，並且R7係羥基、或其鹽。
13.具有式I之化合物，其選自(E)-N-羥基3-[1-(甲苯-4-磺醯基)-1-H-吡咯-3-基]-丙烯醯胺；N-羥基3-(1-苯基甲磺醯基-1H-吡咯-3-基)-丙烯醯胺；(E)-3-[1-(二苯基-4-磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-羥基丙烯醯胺；(E)-3-[1-(4-二甲基胺基-苯磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-N-羥基丙烯醯胺；(E)-N-(2-胺基-苯基)-3-[1-(甲苯-4-磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯醯胺；(E)-N-(2-胺基-苯基)-3-(1-苯基甲磺醯基-1H-吡咯-3-基)-丙烯醯胺；(E)-N-(2-胺基-苯基)-3-[1-(二苯基-4-磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯醯胺；(E)-N-(2-胺基-苯基)-3-[1-(4-二甲基胺基-苯磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯醯胺；(E)-N-羥基3-(1-[4-(([2-(1H-吲哚-2-基)-乙基]-甲基-胺基)-甲基)-苯磺醯基]-1H-吡咯-3-基)-丙烯醯胺；(E)-3-[1-(4-二甲胺基甲基-苯磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-N-羥基丙烯醯胺；(E)-N-羥基3-[1-(4-{[(吡啶-3-基甲基)-胺基]-甲基}-苯磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯醯胺；(E)-N-羥基3-[1-(4-{[(1H-吲哚-3-基甲基)-胺基]-甲基}-苯磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯醯胺；(E)-3-{1-[4-(苄基胺基-甲基)-苯磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-N-羥基丙烯醯胺；(E)-N-羥基3-{1-(4-(異丁基胺基-甲基)-苯磺醯基)-1H-吡咯-3-基}-丙烯醯胺；(E)-N-羥基3-[1-(4-{[(1H-吲哚-5-基甲基)-胺基]-甲基}-苯磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯醯胺；(E)-N-羥基3-[1-(4-{[(吡啶-4-基甲基)-胺基]-甲基}-苯磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯醯胺；(E)-3-[1-(4-胺基甲基-苯磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-N-羥基丙烯醯胺；(E)-N-羥基3-[1-(4-吡啶-4-基-苯磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯醯胺；(E)-N-羥基3-{1-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯磺醯基]-H-吡咯-3-基}-丙烯醯胺；(E)-N-(2-胺基-苯基)-3-[1-(4-吡啶-4-基-苯磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯醯胺；(E)-N-(2-胺基-苯基)-3-[1-(4-吡啶-3-基-苯磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯醯胺；(E)-N-(2-胺基-苯基)-3-{1-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-丙烯醯胺；(E)-3-[1-(二苯基-3-磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-N-羥基丙烯醯胺；(E)-N-羥基3-[1-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯醯胺；(E)-N-羥基3-[1-(4-吡唑-1-基-苯磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯醯胺；(E)-N-(2-胺基-苯基)-3-[1-(5-吡啶 -2-基-噻吩-2-磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯醯胺；(E)-N-羥基3-[1-(4-啉-4-基甲基-苯磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯醯胺；(E)-N-羥基3-{1-[4-({(2-羥基乙基)-[2-(1H-吲哚-2-基)-乙基]-胺基}-甲基)-苯磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-丙烯醯胺；(E)-N-羥基3-[1-(3-吡啶-4-基-苯磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯醯胺；(E)-N-(2-胺基-苯基)-3-[1-(3-吡啶-4-基-苯磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯醯胺；(E)-N-(2-胺基-苯基)-3-[1-(3-吡啶-3-基-苯磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯醯胺；(E)-N-羥基3-{1-[3-(1H-吡唑-4-基)-苯磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-丙烯醯胺以及；(E)-N-(2-胺基-苯基)-3-{1-[3-(1H-吡唑-4-基)-苯磺醯基]-1H-吡咯-3-基)-丙烯醯胺、或其鹽。
在本發明的一個具體實施方式中，具有式I之化合物係瑞米司他。
在本發明的某些實施方式中，該HDAC抑制劑選自由以下各項組成之群組：西達本胺、4SC-202(4SC公司(4SC AG))、艾貝司他(abexinostat)、貝利司他、硼替佐米、CG-200745(晶體基因組學公司(CrystalGenomics))、CUDC-907(庫裡斯公司(Curis))、恩替諾特、非達司他、吉維司他、洛伐他汀、mocetinostat、帕比司他、pracinostat、quisinostat、瑞米司他、ricolinostat、羅咪酯肽、西維來司他、萊菔硫烷、tefinostat、沙利度胺、托舍多特、tucidinostat、丙戊酸、伏立諾他和VRx-3996(維拉科特醫療公司(Viracta Therapeutics))。
在本發明的某些實施方式中，該HDAC抑制劑選自由以下各項組成之群組：4SC-202(4SwAG)、艾貝司他(abexinostat)、貝利司他、CG-200745(晶體基因組學公司(CrystalGenomics))、CUDC-907(庫裡斯公司(Curis))、恩替諾特、非達司他、吉維司他、mocetinostat、帕比司他、pracinostat、quisinostat、瑞米司他、ricolinostat、西維來司他、tefinostat、托舍多特、tucidinostat、丙戊酸、伏立諾他、和VRx-3996(維拉科特醫療公司(Viracta Therapeutics))。
在本發明的某些具體實施方式中，該HDAC抑制劑係瑞米司他。
如本文中所使用，瑞米司他(它係國際非專有名，即INN)和(E)-3-[1-(4-二甲基胺基甲基-苯磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-N-羥基-丙烯醯胺(它的化學名)可互換地使用，並且二者是指具有以下化學式的化合物：
在本發明的某些實施方式中，瑞米司他的劑量可以是100-400mg/天，特別地100-300mg/天，更特別地190mg/天至210mg/天，甚至更特別地195mg/天至205mg/天，仍甚至更特別地約200mg/天。
在本發明的某些具體實施方式中，S-1以如下表所示的劑量給予：
甚至更特別地，S-1以替加氟80mg/天、吉莫斯特23.2mg/天、奧替拉西鉀78.4mg/天的劑量在具有<1.25m2的體表面積的患者中給予；或者以替加氟100mg/天、吉莫斯特29.0mg/天、奧替拉西鉀98.0mg/天的劑量在具有1.25-<1.5m2的體表面積的患者中給予；或者以替加氟120mg/天、吉莫斯特34.8mg/天、奧替拉西鉀117.6mg/天的劑量在具有1.5m2的體表面積的患者中給予。更 特別地，每個前述日劑量分兩部分給予(每次一半的前述量)，每日兩次。
如本文所述的抗代謝物和HDAC抑制劑的劑量可以特別在餐後給予，例如在早餐和/或晚餐後，視情況而定。
在本發明的某些具體實施方式中，在每種情況下具體地以在本文所述的相應劑量，在21天治療週期中第1-14天給予該抗代謝藥劑，具體地是S-1，並且在21天的治療週期中第1-5和8-12天給予HDAC抑制劑，具體地是瑞米司他。
如本文所用，嵌入劑係沿著DNA楔入鹼基之間，阻斷聚合酶和其他DNA結合蛋白，並且從而阻止DNA合成或轉錄的試劑。具體實例係鉑試劑，包括順鉑、卡鉑、雙環鉑、依鉑(Eptaplatin)、洛鉑(Lobaplatin)、米鉑(Miriplatin)、奈達鉑(Nedaplatin)、奧沙利鉑(Oxaliplatin)、吡鉑(Picoplatin)、賽特鉑(Satraplatin)、和四硝酸三鉑。
如本文所用，抗微管劑係能夠藉由干擾微管蛋白組裝和分解成微管聚合物來抑制有絲分裂的試劑。具體實例係紫杉烷，包括紫杉醇和多西紫杉醇(Docetaxel)，長春花生物鹼，包括長春鹼(Vinblastine)、長春新鹼(Vincristine)、長春地辛(Vindesine)、長春氟甯(vinflunine)和長春瑞濱(Vinorelbine)，秋水仙鹼(Colchicine)，鬼臼毒素(Podophyllotoxin)和灰黃黴素(Griseofulvin)。
如本文所用，抗PD-1劑係干擾PD-1/PDL-1相互作用的藥劑。具體實例係PD-1抗體，包括納武單抗(Nivolumab)、派姆單抗(Pembrolizumab)、皮立珠單抗(Pidilizumab)、BMS-936559(百時美施貴寶公司(Bristol Myers Squibb))和阿特珠單抗(Atezolizumab)(MPDL3280A，羅氏公司(Roche))。
用於HDAC抑制劑的合適的鹽係酸加成鹽或與鹼形成的鹽。可以具體提及的是藥理學上可耐受的無機酸和有機酸、以及在藥學上通常使用的 鹼。那些適合的鹽，在一方面，係水不溶性的並且，特別地是，水溶性酸加成鹽，該等酸以等莫耳定量比率或者與其不同的比率用於鹽製劑中，特別是以等莫耳定量比率使用。在另一方面，具有鹼的鹽係-取決於取代-同樣係適合的，該等鹼以等莫耳定量的比率或者與其不同的比率用於鹽製劑中。藉由熟習該項技術者已知的方法將藥理學上不可耐受的鹽(其可以例如在工業規模製備HDAC抑制劑期間作為過程產物而獲得)轉化為藥理學上可耐受的鹽。根據本發明，例如當以結晶形式分離時，HDAC抑制劑及其鹽可以包含不同量的溶劑。因此，在本發明的範圍內包括所有溶劑化物，並且特別地HDAC抑制劑的所有水合物以及所有溶劑化物，並且特別地HDAC抑制劑的所有水合物，特別地每分子HDAC抑制劑或其鹽包含約0.5、1或2個溶劑合物或水分子的此類溶劑化物或水合物。
在本發明的上下文中具體的鹽係具有甲磺酸的瑞米司他的鹽，特別地是處於約1：1的莫耳比。
可以製備瑞米司他及其鹽，例如，如分別在WO 2005/087724 A2、WO 2007/39404 A1、和WO 2009/112529 A1中詳細描述的。
S-1係可商購的，並且其製備方法係熟知的。
在先前技術(包括在本文引用的參考文獻)中詳細描述了瑞米司他及其對應的鹽的，連同S-1的生物學和醫藥學特性。
在本發明的某些實施方式中，該HDAC抑制劑和抗代謝藥劑可以同時地，順序地或分開地給予。
在本發明的進一步上下文中，術語“活性劑”係指對疾病或醫學病症施加醫療效果(例如，其緩解)的藥物製劑，並且所述術語具體地包括HDAC抑制劑和抗代謝藥劑，例如瑞米司他和S-1。
在本發明的實施方式中，可以將該活性劑提供於包括一種或多種所述活性劑和藥學上可接受的載體或稀釋劑的藥物組成物中。具體地，可以 將HDAC抑制劑和抗代謝藥劑，例如瑞米司他和S-1提供於相同的藥物組成物(又稱固定組合)或單獨的藥物組成物(例如，以兩種單獨的片劑)中。
在藥物產品的背景下可以提供此類藥物組成物，該藥物產品的背景包括例如一種或多種藥物組成物和包裝材料。所述包裝材料通常包括標籤或包裝插頁，其指出一種或多種活性劑可用於治療本文詳述的疾病。該包裝材料、標籤、和包裝插頁在其他情況下相似於或類似於通常被認為的具有相關實用性的藥物的標準包裝材料、標籤、和包裝插頁的物品。
藉由本身已知的和熟習該項技術者熟知的方法製備根據本發明的藥物組成物。作為藥物組成物，該等活性劑按原樣使用，抑或具體地與適合的藥物助劑和/或賦形劑，例如以片劑、包衣片劑、膠囊、囊片、栓劑、貼劑(例如像TTS)、乳劑、混懸劑、凝膠、或溶液的形式組合使用，該活性劑含量有利地處於0.1%和95%之間，並且其中藉由適當選擇助劑和/或賦形劑，可以實現完全適合於該活性劑和/或適合於所期望起的作用的藥物給予形式(例如，緩釋形式或腸溶形式)。
熟習該項技術者由於他/她的專業知識而熟悉適用於所期望的藥物配製物，製劑或組成物的助劑、媒介物、賦形劑、稀釋劑、載體或佐劑。除了溶劑之外，可以使用凝膠形成劑，軟膏基質和其他賦形劑(例如抗氧化劑、分散劑、乳化劑、防腐劑、增溶劑、著色劑、錯合劑、或促滲劑)。
在實踐本發明中，並且取決於以上提及的它們的用途的細節、特徵、或目的，可以將根據本發明的活性劑按單獨地、順序地、同時地或按時間順序交叉地(例如，以組合的單位劑型、以單獨的單位劑型或接近離散的單位劑型、以固定的或非固定的組合、以多部分套組(kit)、或以混合物)以聯合療法來給予。
“固定組合”被定義為一種組合，其中第一活性成分和至少一 種另外的活性成分一起以單位劑量或以單個實體存在。“固定組合”的一個實例係一藥物組成物，其中所述的第一活性成分和所述的另外的活性成分以混合物存在用於同時給予，如以單個配製物。“固定組合”的另一個實例係一藥物組合，其中所述的第一活性成分和所述的另外的活性成分以一個單位而不是以混合物存在。
“多部分套組”被定義為一種組合，其中所述的第一活性成分和所述的另外的活性成分以多於一個單位存在。“多部分套組”的一個實例係一組合，其中所述的第一種活性成分和所述的另外的活性成分係單獨存在的。可以將多部分套組的組分按單獨地、順序地、同時地或按時間順序交叉地給予。
根據本發明的組合或多部分套組的第一活性成分和另外的活性成分可以按以下形式被提供：作為單獨的配製物(即彼此獨立地)，將其隨後放在一起用於在聯合療法中同時、順序、單獨、或按時間順序交叉使用；或按組合包的單獨的組分一起包裝和呈現，用於在聯合療法中同時、順序、單獨、或按時間順序交叉使用。
根據本發明的組合或多部分套組的第一活性成分和另外的活性成分的藥物配製物的類型可以是類似的，即兩種成分都被配製於獨立的片劑或膠囊中，或可以不同，即適合不同的給予形式，例如像，一種活性成分被配製為片劑或膠囊，並且另一種被配製為用於例如靜脈給予。
本發明的另一方面係一組合，該組合包括以非固定的形式，HDAC抑制劑，例如瑞米司他或其鹽，特別是瑞米司他甲磺酸鹽(即甲烷磺酸鹽)，和一種或多種本領域已知的標準療法，特別是技術已知的抗代謝藥劑，如上述提及的那些，特別是S-1用於在療法中以任何順序，順序、單獨、同時、或按時間順序交叉使用。視情況，所述的組合包括其在療法中的用途的說明書。
本發明的另一方面係組合製劑，例如像多部分套組，其包含 HDAC抑制劑，例如瑞米司他或其鹽和藥學上可接受的載體或稀釋劑的製劑；抗代謝藥劑，具體地是S-1和藥學上可接受的載體或稀釋劑的製劑；以及視情況，在治療中同時，順序，分開或按時間順序交錯使用的說明書。
本發明的另一方面係一種多部分套組，其包含一個劑量單位的HDAC抑制劑，例如瑞米司他或其鹽、一個劑量單位地抗代謝藥劑，具體地是S-1，以及視情況在治療中同時、順序、或分開使用的說明書。
本發明的另一方面係藥物產品，其包含：HDAC抑制劑，例如瑞米司他或其鹽，或包含所述化合物的一種或多種藥物組成物；和抗代謝藥劑，具體地是S-1，或包含所述治療劑的一種或多種藥物組成物，用於在治療中同時，順序或分開使用。視情況，本藥物產品包括在所述療法中使用的說明書。
本發明的另一方面係作為單一劑型的藥物組成物，其以混合物包含HDAC抑制劑，例如瑞米司他或其鹽、抗代謝藥劑，具體地是S-1，和視情況藥理學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本發明的另一方面係商業包裝，其包含HDAC抑制劑，例如瑞米司他或其鹽，連同用於與抗代謝藥劑，具體地是S-1同時，順序或分開使用的說明書。
此外，根據本發明的組合可以用於術前或術後治療。
在進一步的補充，可以將根據本發明的組合與放射療法組合使用，特別地在使患者對標準放射療法敏感方面。
根據本發明的組合和根據本發明的藥物組成物的給予可以按任何本領域可用的普遍接受的給予模式進行。適合的給予模式的示例性實例包括靜脈內、口、鼻、腸胃外、局部、經皮和直腸遞送。在本發明的一個具體實施方式中，經由口服遞送進行給予。
在本發明的實施方式中，劑量係指關於所述化合物的游離形式 (即所述化合物的游離酸形式或游離鹼形式)的化合物的量。因此，這種游離酸或游離鹼形式的加和物、鹽等實際將以對應的更高劑量給予，以便於說明反離子或加成配偶體的重量。例如，關於瑞米司他甲磺酸鹽，“200mg瑞米司他的劑量”涉及(經過四捨五入的)255mg瑞米司他甲磺酸鹽-包括200mg瑞米司他游離鹼和55mg甲磺酸(瑞米司他的分子量=349,4g/mol；瑞米司他甲磺酸鹽的分子量=445,5g/mol；因此200：349,4*445,5=255)。
已經詳細描述了本發明，本發明的範圍不僅限於所描述的特徵或實施方式的那些。如對於熟習該項技術者將明顯的是，可以在技術已知的知識的基礎上和/或，特別地，在本發明的揭露內容(例如，明確的，隱含的或固有的揭露內容)的基礎上，在不偏離如所附申請專利範圍的範圍所定義的本發明的精神或範圍的情況下，對所描述的本發明進行修飾、類比、變化、推導、同化和改編。
如本文所用，除非另有說明，否則術語“包括”應理解為表示“包括但不限於”。
在本發明中，活性劑的給予可以遵循一定的方案，其可以包括每日給予活性劑的時間段和其中只給予一種活性劑或不給予活性劑的時間段。例如，治療可以包括重複以下治療週期，例如1)給藥期為14天，其中每天給予抗代謝藥劑和HDAC抑制劑，然後2)7天的休息期，其中不給予活性劑(總共21天的週期)。1)給藥期為8-20天，其中每天給予抗代謝藥劑，並且將HDAC抑制劑以兩個3-7天週期每天給予的方式給予，隨後是1-4天，其中不給予HDAC抑制劑，然後是2)4-10天的休息期，其中不給予活性劑(總共12-30天的週期)；或1)給藥期為12-18天，其中每天給予抗代謝藥劑，並且將HDAC抑制劑以兩個4-6天週期每天給予的方式給予，隨後是2-3天，其中不給予HDAC抑制劑，然後是2)5-8天的休息期，其中不給予活性劑(總共17-26天的週期)；或1)給藥期為14 天，其中每天給予抗代謝藥劑，並且將HDAC抑制劑以兩個5天週期每天給予的方式給予，隨後是2天，其中不給予HDAC抑制劑，然後是2)7天的休息期，其中不給予活性劑(總共21天的週期)；或1)給藥期為14天，其中每天給予抗代謝藥劑，並且將HDAC抑制劑每隔一天(即在第1、3、5、7、9、11和13天)給予，然後2)7天的休息期，其中沒有給予活性劑(總共21天的週期)。所述後面的方案特別能很好的耐受。
關於與其一般和特定形式的某種第二藥劑組合的某種化合物用於製造癌症治療藥物的用途的參考文獻和申請專利範圍同樣涉及與所述第二藥劑組合使用的所述化合物用於製造癌症治療藥物之用途；涉及治療所述疾病或醫學病症之方法，所述方法包括向對其有需要的受試者給予治療有效並且可耐受量的所述某種化合物，並向所述受試者給予治療有效並且可耐受量的所述第二藥劑；涉及治療所述疾病或醫學病症之方法，所述方法包括給予對其有需要的受試者治療有效並且可耐受量的所述某種化合物，所述某種化合物與所述第二藥劑組合使用；涉及包含所述某種化合物的組成物，用於與所述第二藥劑組合治療所述疾病或醫學病症；涉及包含所述某種化合物的組成物，用於治療所述疾病或醫學病症，所述組成物與所述第二藥劑組合使用；涉及用於與所述第二藥劑組合用於治療所述疾病或醫學病症的所述某種化合物；與所述第二藥劑組合使用的用於治療所述疾病或醫學病症的所述某種化合物；反之亦然。
【實例】
以下實施方式用於進一步說明本發明而不限制本發明。
A)對癌細胞系的體外-瑞米司他效果
材料和方法
從生命科技公司(Life Technologies)獲得細胞培養基和抗生素，並且從西格瑪公司(SIGMA)獲得FBS和5-FU。從美國典型培養物保藏中心 (American Type Culture Collection)獲得HuCCT1、HuH28、OUGC-1、Aspc-1、MIA PaCa-2和PANC-1細胞系。所有細胞系在補充有10%的FBS的RPMI1640培養基(Gibco)中培養，並且維持在37℃，5%CO2中。
RNA提取，cDNA合成和即時-PCR：
- 將HuCCT1和OUGC-1細胞以150,000個細胞/孔接種，將HuH28細胞以40,000個細胞/孔接種，並將Aspc-1、MIA PaCa-2和PANC-1細胞以100,000個細胞/孔接種在6孔板中過夜。
- 將瑞米司他和5-FU添加到培養基中，經24小時，使用RNA Spinmini(生命科技公司(Life Technologies))提取總RNA。
- 藉由使用高通量cDNA逆轉錄試劑(生命科技公司(Life Technologies))製備cDNA用於即時-PCR。
- 藉由使用Go Taq qPCR Master預混液(Go Taq qPCR Master Mix)(普洛麥格公司(Promega))和Quant Studio 12K Flex(生命科技公司(Life Technologies))進行即時-PCR。
- 表現TYMS(人類胸苷酸合酶，GenBank登錄號：NM_001071.2)的基因的引物如下：5’-ATGCAGGCGCGCTACAG-3‘
5‘-TCCAGAACACACGTTTGGTTGT-3‘
蛋白質印跡分析：用磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)洗滌細胞一次，並且然後用包含磷酸酶抑制劑混合物(Nacalai Tesc公司(Nacalai Tesc)，產品編號0757-61)和蛋白酶抑制劑混合物(Nacalai Tesc公司(Nacalai Tesc)，產品編號25955-11)的50μL至80μL的RIPA緩衝液(25mM Tris-HCl，pH 7.6，150mM NaCl，1%NP-40，1%去氧膽酸鈉，0.1%SDS)裂解。使用BCA蛋白質測定套組(賽默飛世爾科技公司(Thermo Fisher Scientific)，產品編號23225)估算總蛋 白質濃度。將包含β-巰基乙醇的4 x SDS樣品緩衝液(250mM Tris-HCl，pH 6.7，40mM EDTA，pH 8.0，12%SDS，40%甘油，40μg/mL溴酚藍)以1至3的體積體積比添加到溶解的蛋白質樣品中。將蛋白質樣品在95℃煮沸5分鐘。藉由在10%聚丙烯醯胺-SDS凝膠上電泳分離樣品，並且使用半乾轉移裝置(BIO CRAFT公司(BIO CRAFT)，產品編號BE-330)電泳轉移至Immobilon-P轉移膜(默克密理博公司(Merck Millipore)，產品編號IPVH00010)上。使用包含5%BSA的TBS-T緩衝液封閉膜1h，並且然後在4℃用在Can Get信號免疫反應增強劑溶液1(東洋紡公司(TOYOBO)，產品編碼NKB-201)中稀釋的抗胸苷酸合酶兔mAb(細胞信號轉導技術公司(Cell Signaling Technology)，產品編號5449S，批號0001)探測過夜。使用TBS-T緩衝液洗滌膜，並且用在Can Get信號免疫反應增強劑溶液2(東洋紡公司(TOYOBO)，產品編號NKB-301)中稀釋的抗兔IgG、HRP-連接的全mAb(通用電氣醫療集團(GE Healthcare)，產品編號NA934V，批號9670531)一起孵育在室溫下保持2h。然後使用ECL Prime蛋白質印跡法檢測系統(通用電氣醫療集團(GE Healthcare)，產品編號RPN2235和RPN2232)和LAS-3000(富士膠片(FUJIFILM))顯影印跡以視覺化蛋白質條帶。
瑞米司他降低了測試的BTC細胞系中的TYMS mRNA表現，與和5-FU的組合一樣，而TYMS的mRNA表現沒有被單獨的5-FU改變(參見圖1)。
在測試的胰腺癌細胞系中，瑞米司他降低了TYMS mRNA表現，與和5-FU的組合一樣，而TYMS的mRNA表現被單獨的5-FU略微增加(參見圖3)。
瑞米司他降低了測試的BTC細胞系中的TYMS蛋白表現，而TYMS的蛋白表現藉由5-FU在三種細胞系中增加。瑞米司他和5-FU的組合示出藉由瑞米司他對TYMS表現的弱抑制(參見圖2)。
在測試的胰腺癌細胞系中，瑞米司他降低了TYMS蛋白的表現，而TYMS的蛋白表現藉由5-FU在三種細胞系中增加。在瑞米司他和5-FU的組合 中，瑞米司他傾向於抑制TYMS表現(參見圖4)。
B)在預治療膽道癌或胰腺癌患者中對瑞米司他/S-1組合的臨床I期研究
納入臨床研究的資格標準：
(1)在提供知情同意書時，年齡至少為20歲且低於80歲。
(2)診斷為不可切除/復發性膽道癌(肝內膽管癌、肝外膽管癌、膽囊癌或壺腹癌)或不可切除/復發性胰腺癌。
(3)以下情形：基於“日本膽道癌分類(第6版)”，將肝外膽管癌、膽囊癌或壺腹癌，病理診斷為腺癌或腺鱗癌；基於“日本原發性肝癌分類(第5版補充)”，將肝內膽管癌，病理診斷為腺癌；基於“日本胰腺癌分類(第6版，補充)”，將胰腺癌，病理診斷為腺癌或腺鱗癌，並且被認為係侵襲性胰腺導管癌。
(4)接受一種或多種膽道癌或胰腺癌全身化療方案的病史。如果在輔助化療的情況下給予最後一天后超過180天，或在新輔助化療的情況下術後超過180天確認復發，則其不計為一種方案。
(5)東部腫瘤協作組(ECOG)的行為狀態(PS)為0或1。
(6)從招募起預期壽命>12週。
(7)在招募前7天內進行的實驗室測試揭示存在如下定義的足夠的器官和骨髓功能。在實驗室測試前14天內不給予輸血或造血生長因子。
中性粒細胞計數：1500/mm3；血小板計數：100000/mm3；總膽紅素：2.0mg/dL；AST和ALT：2.5 x機構ULN；(如果患者具有肝轉移或膽汁引流史，則允許150IU/L)；血清肌酐：1.5mg/dL；肌酐清除率*：60mL/min(可以藉由使用Cockcroft-Gault公式估算肌酐清除率：[肌酐清除率=(140-年齡)×體重(kg)/(72×血清肌酐)(※在女性案例的情況下，該結果乘以0.85)；QTcF間隔：<460msec
(8)有生育潛力的女性*必須在招募前14天內，在血清或尿液妊娠測試中呈陰性。有生育潛力的婦女*和具有生育潛力的女性為伴的男子必須同意使用有效的避孕方法(如激素避孕藥**、避孕器具、和避孕手術)，並在整個研究期間和完成研究治療後長達6個月內避免懷孕。
*：這不適用於具有子宮切除術史的女性或自然絕經後的女性(12個月或更長時間沒有月經)。
**：基於激素的避孕藥必須與其他避孕方法結合使用，因為同時使用瑞米司他會降低其避孕有效性。
(9)能夠攝入口服藥物並且沒有根據研究者的判斷，可能會影響藥物的吸收的胃腸道紊亂。
(10)先前沒有使用S-1或任何HDAC抑制劑進行全身治療。
該研究的排除標準係：
(1)具有放射治療史，除了姑息性放射治療骨轉移外。
(2)需要治療的活動性傳染病(局部感染除外)。
(3)在招募前20天內用任何其他研究藥物的治療歷史或在招募前13天內用化學療法的治療歷史。
(4)藥物超敏反應的既往症不適合該研究。
(5)招募前6個月內心血管併發症或心肌梗死病史。心血管併發症定義為由心臟病、需要治療的心律失常、或缺血性或嚴重的心臟瓣膜病引起的不穩定性心絞痛、控制不良的高血壓、或充血性心力衰竭紐約心臟病協會(NYHA)III級或IV級。
(6)嚴重的醫學障礙或精神或神經系統疾病的症狀，使他們難以遵守研究的要求。
(7)招募時接受氟胞嘧啶、苯妥英或華法林鉀(warfarin potassium)。
(8)控制不佳的腹瀉。
(9)基於臨床症狀的腦轉移或疑似腦轉移。
(10)需要治療例如利尿劑或引流術的體腔液體(例如，胸腔積液、腹水或心包積血)。
(11)除了藉由局部療法適當治療的原位癌(上皮內癌)或對應於粘膜內癌的病變之外，活動性多原發癌(同步或異時癌症，在本研究中招募前的無病間隔為小於5年)。
(12)已知HB抗原陽性或HIV抗體陽性
(13)孕婦和哺乳期母親*
*：如果患者已經同意在整個研究期間以及在研究完成後長達6個月停止母乳餵養，則允許招募。
(14)由於任何其他原因，由研究員判斷為不符合研究資格。
藉由在重複的21天週期的第1-14天口服給予S1(在具有<1.25m2的體表面積的患者中替加氟80mg/天，吉莫斯特23.2mg/天，奧替拉西鉀78.4mg/天；或在具有1.25-<1.5m2的體表面積的患者中，替加氟100mg/天，吉莫斯特29.0mg/天，奧替拉西鉀98.0mg/天；或在具有1.5m2的體表面積的患者中，替加氟120mg/天，吉莫斯特34.8mg/天，奧替拉西鉀117.6mg/天)和在第1-5和8-12天口服給予瑞米司他200mg來治療患者。瑞米司他S-1在早餐後和晚餐後每天兩次分兩等份給予；瑞米司他在進食後或晚餐後每天一次給予。
基於總體存活(OS)、無進展存活(PFS)、響應率(RR)、和疾病控制率(DCR)評估功效。
1.1.評估功效的方法
根據RECIST指南(1.1版，參見Eisenhauer等人，Eur.J.Canc.[歐洲癌症雜誌]45(2009)228-247)確定抗腫瘤作用。計算RFS、RR和DCR以評估 功效。
1.2.評估抗腫瘤作用的標準
根據RECIST指南(版本1.1)，根據以下程序評估抗腫瘤作用。
(1)鑒定靶病變/非靶病變
基於以下1.2-1：“病變標準”來鑒定靶病變和非靶病變，將病變分類為可測量和不可測量的病變。對於CT掃描，使用厚度為5mm或更小的切片；此外，給予前後施加的成像條件(例如，切片厚度、造影劑的使用)不應有所不同。
1.2-1：病變標準
可測量的病變：腫瘤：使用診斷成像模式例如CT掃描(切片厚度不大於5mm)或用胸部X射線20mm，在直徑10mm的至少一個維度(測量平面中的最長直徑)測量。淋巴結：藉由例如CT掃描評估短軸15mm(切片厚度不大於5mm)。
不可測量的病變：所有其他病變，包括小病變(最長直徑<10mm或短軸10mm至<15mm的病理性淋巴結)連同真正不可測量的病變。被認為真正不可測量的病變包括：軟腦膜疾病、腹水、胸膜或心包積液、炎性乳房疾病、皮膚或肺的淋巴管損害、藉由體檢檢定的腹部腫塊/腹部器官腫大，其係藉由可重複的成像技術不可測量的。
靶病變：當在基線處存在多於一個可測量的病變時，應將代表所有涉及器官的高達最大值總計五個病變(並且每個器官最大值兩個病變)的全部病變鑒定為靶病變，並且將在基線處記錄和測量(這意味著在患者僅具有一個或兩個涉及的器官部位時，將分別記錄最大值兩個和四個病變)。應基於其大小(最長直徑的病變)選擇靶病變，靶病變代表所有涉及的器官，但此外應該是使其具有可重現的重複測量值的那些。除靶病變外的所有病變(或疾病 部位)都被認為係非靶病變。
(2)每個觀察時間點的評估
根據以下“1.2-2：響應評估標準”，在每個觀察時間點評估靶和非靶病變。還將評估是否存在新病變。
1.2-2：響應評估標準
評估靶病變
完全響應(CR)：所有靶病變消失。任何病理性淋巴結必須在短軸上減少至<10mm。部分響應(PR)：以基線總直徑為參考，靶病變的直徑總和減小至少30%。進行性疾病(PD)：以研究時的最小總和(這包括研究時為最小情況下的基線總和)為參考，靶病變的直徑總和增加至少20%。除了20%的相對增加之外，總和還必須展示出至少5mm的絕對增加。穩定疾病(SD)：以研究時的最小總直徑為參考，既沒有足夠的縮小以符合PR，又沒有足夠的增加以符合PD。未評估(NE)：由於某些原因不能進行檢查，或評估結果不屬於CR、PR、PD、或SD中的任何一項。
評估非靶病變
完全響應(CR)：所有非靶病變的消失和腫瘤標誌物水平的正常化。所有淋巴結的大小必須是非病理性的(短軸<10mm)。非完全響應/非進行性疾病(非CR/非PD)：持續存在一種或多種非靶病變和/或維持腫瘤標誌物水平高於正常限度。進行性疾病(PD)：現有非靶病變的明確進展。未評估(NE)：由於某些原因不能進行檢查，或評估結果不屬於CR、非CR/非PD、或PD中的任何一項。
(3)最佳整體響應的最終確定
基於上述(2)中的評估結果，根據下表“1.2-3：最佳整體響應的最終確定，1)整體響應的確定”，確定每個觀察時間點的整體響應”；最佳 整體響應然後最終根據下表“1.2-3：最佳整體響應的最終確定，2)最佳整體響應的最終確定”，進行確定。
OS：從第1週期治療開始日到由於所有原因導致的死亡的時間的時間段。如果沒有觀察到死亡，OS將被視為在確認生存的最後日期被檢查設限。
PFS：任何PD(基於RECIST指南(版本1.1))，或由所有原因導致 的死亡被認為係一事件，從第1週期治療的開始日至最早的事件的時間段被定義為PFS。如果未觀察到任何事件，PFS將被視為在最後一張圖像的日期時被檢查設限。
RR：基於RECIST指南(版本1.1)中的標準，評估為CR或PR的受試者在最佳整體響應中的比例。
DCR：基於RECIST指南(版本1.1)中的標準，評估為CR、PR或SD的受試者在最佳整體響應中的比例。
結果：
患者特徵：
縮寫：GEM=吉西他濱；GC=吉西他濱和順鉑的組合。
S1單一治療的比較數據
已經在不同的研究中研究了-S1單一治療的功效，並且由不同的作者進行描述。代表性數據總結在下表中，與本發明的相應結果進行比較。
縮寫：n=患者數量；m=月；DCR=疾病控制率；PFS/TTP=無進展存活/進展時間
在Suzuki等人描述的II期研究中，用S-1治療40名吉西他濱難治的晚期膽道癌患者，並且評估其功效。S-1以40mg/m2的劑量口服給予，每日兩次，持續28天，然後休息期為14天；每六週重複一次治療方案。中值PFS為2.5個月。
在Sasaki等人報導的另一項II期研究中，在22名患者(類似的患者群體，即晚期膽道癌和吉西他濱難治性)中評估了S-1的功效。S-1以80mg/m2的劑量口服給予，持續28天，然後休息期為14天；每六週重複一次治療方案。在本研究中，總體疾病控制率為50.0%，並且中值進展時間為5.4個月。
與該歷史數據相比，明顯S-1與瑞米司他的組合治療提供了更好的結果，例如對於二線治療，DCR為91.7%。
<110> 德商4SC製藥公司 日商養樂多本社股份有限公司
<120> HDAC抑制劑與抗代謝藥劑組合用於 癌症治療
<130> S75159WO
<150> EP17188794.6
<151> 2017-08-31
<160> 2
<170> PatentIn版本3.5
<210> 1
<211> 17
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1
<210> 2
<211> 22
<212> DNA
<213> 智人
<400> 2

Claims (13)

  1. 一種HDAC抑制劑與抗代謝藥劑組合用於製造治療癌症之藥物之用途。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該HDAC抑制劑選自由以下各項組成之群組：西達本胺、AP-001(阿文祖爾製藥公司(Avenzoar Pharmaceuticals))、KA-2507(卡魯斯治療劑公司(Karus Therapeutics))、HG-3001(先導藥物公司(HitGen))、萊菔硫烷、CG-1255(錯誤基因療法公司(Errant Gene Therapeutics))、CS-3158(深圳微芯生物科技股份有限公司(Shenzhen Chipscreen Biosciences))、洛伐他汀、AR-42(阿諾療法公司(Arno Therapeutics))、VRx-3996(維拉科特醫療公司(Viracta Therapeutics))、JW-1521(錯誤基因療法公司(Errant Gene Therapeutics))、CG-200745(晶體基因組學公司(CrystalGenomics))、CUDC-907(庫裡斯公司(Curis))、MPT-0E028(台耀化學股份有限公司(Formosa Laboratories)；國立臺灣大學(National Taiwan University)；臺北醫學大學(Taipei Medical University))、OCID-4681(BEXEL 製藥公司(BEXEL Pharmaceuticals))、QTX-125(Quimatryx公司(Quimatryx))、SP-2528(Salarius製藥公司(Salarius Pharmaceuticals))、RG-2833(生物馬林製藥公司(BioMarin Pharmaceutical))、SF-2558HA(SignalRx製藥公司(SignalRx Pharmaceuticals))、KDAC-001(kDAC醫療公司(kDAC Therapeutics))、LB-201(利克斯特生物科技公司(Lixte Biotechnology))、LB-205(利克斯特生物科技公司(Lixte Biotechnology))、硼替佐米、沙利度胺、羅咪酯肽、ACY-1083(Acetylon製藥公司(Acetylon Pharmaceuticals))、ACY-257(Acetylon製藥公司(Acetylon Pharmaceuticals))、ACY-738(Acetylon製藥公司(Acetylon Pharmaceuticals)；塞吉恩公司(Celgene))、citarinostat、4SC-202(4SC AG)、艾貝司他(abexinostat)、貝利司他、吉維司他(givinostat)、帕比司他(panobinostat)、pracinostat、西維來司他(sivelestat)、tefinostat、ricolinostat、quisinostat、tucidinostat、丙戊酸、伏立諾他、mocetinostat、托舍多特(tosedostat)、恩替諾特(entinostat)、非達司他(fidarestat)，以及具有通式(I)之化合物 其中R1係氫、1-4C-烷基、鹵素、或1-4C-烷氧基，R2和R3獨立地是氫或1-4C-烷基，R4和R5獨立地是氫、1-4C-烷基、鹵素、或1-4C-烷氧基，R6係-T1-Q1，其中T1係鍵、或1-4C-伸烷基，Q1係Ar1、Aa1、Hh1、或Ah1，其中At1係苯基、或R61-和/或R62-取代的苯基，其中R61係1-4C-烷基、或-T2-N(R611)R612，其中T2係鍵，並且R611係氫、1-4C-烷基、羥基2-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、苯基-1-4C-烷基、或Har1-1-4C-烷基，其中Har1係被R6111和/或R6112視情況取代的，並且是單環或稠合雙環的5-至10-員不飽和雜芳環，該雜芳環包含一至三個雜原子，每個選自由氮、氧和硫組成之群組，其中R6111係鹵素、或1-4C-烷基，R6112係1-4C-烷基，並且R612係氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基 -2-4C-烷基或羥基2-4C-烷基，或R611和R612一起並且同時包括它們所結合的氮原子形成雜環Het1，其中Het1係 啉基、硫代 啉基、S-側氧基-硫代 啉基、S,S-二側氧基-硫代 啉基、哌啶基、吡咯啶基、哌 基、或4N-(1-4C-烷基)-哌 基，或者T2係1-4C-伸烷基、或間雜有氧的2-4C-伸烷基，並且R611係氫、1-4C-烷基、羥基2-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、苯基-1-4C-烷基、或Har1-1-4C-烷基，其中Har1係被R6111和/或R6112視情況取代的，並且是單環或稠合雙環5-至10-員的不飽和雜芳環，該雜芳環包含一至三個雜原子，每個選自由氮、氧和硫組成之群組，其中R6111係鹵素、或1-4C-烷基，R6112係1-4C-烷基，並且R612係氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基或羥基2-4C-烷基，或R611和R612一起並且同時包括它們所結合的氮原子形成雜環Het1，其中Het1係 啉基、硫代 啉基、S-側氧基-硫代 啉基、S,S-二側氧基-硫代 啉基、哌啶基、吡咯啶基、哌 基、4N-(1-4C-烷基)-哌 基、咪唑、吡咯并或吡唑并，R62係1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、鹵素、氰基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基胺基、或1-4C-烷基磺醯基胺基，Aa1係由兩個芳基組成的雙芳基，其獨立地選自由苯基和萘基組成之群組，並且經由單鍵連接在一起，Hh1係由兩個雜芳基組成的雙雜芳基，其獨立地選自由包括一個或兩個雜原子的單環5-或6-員雜芳基組成之群組，每個雜原子選自由氮、氧和硫組成之群組，並且雜原子經由單鍵連接在一起，Ah1係雜芳基-芳基或芳基-雜芳基，其由雜芳基(所述雜芳基選自由包括一個或兩個雜原子的單環5-或6-員雜芳基組成之群組，每個雜原子選自由氮、氧 和硫)和選自由苯基和萘基組成之群組的芳基組成，其中所述雜芳基和芳基經由單鍵連接在一起，R7係羥基、或Cyc1，其中Cyc1係具有式Ia的環系統 其中A和B係C(碳)，R71和R72獨立地是氫、鹵素、1-4C-烷基、或1-4C-烷氧基，M同時包括A和B係環Ar2或環Har2，其中Ar2係苯環，Har2係單環5-或6-員不飽和的雜芳環，該雜芳環包含一至三個雜原子，每個選自由氮、氧和硫組成之群組，或其鹽。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該HDAC抑制劑係瑞米司他((E)-3-[1-(4-二甲基胺基甲基-苯磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-N-羥基丙烯醯胺)。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之用途，其中以100-400mg/天的劑量給予瑞米司他。
  5. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之用途，其中該抗代謝藥劑包括氟嘧啶衍生物。
  6. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之用途，其中該抗代謝藥劑係S-1。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之用途，其中S-1以替加氟80mg/天、吉莫斯特23.2mg/天、奧替拉西鉀78.4mg/天的劑量在具有<1.25m2的體 表面積的患者中給予；或者以替加氟100mg/天、吉莫斯特29.0mg/天、奧替拉西鉀98.0mg/天的劑量在具有 1.25-<1.5m2的體表面積的患者中給予；或者以替加氟120mg/天、吉莫斯特34.8mg/天、奧替拉西鉀117.6mg/天的劑量在具有 1.5m2的體表面積的患者中給予。
  8. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之用途，其中該治療包括在第1天至第5天和第8天至第12天將HDAC抑制劑給予癌症患者，並在21天治療週期的第1至14天將抗代謝藥劑給予所述癌症患者。
  9. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之用途，其中所述癌症選自由以下各項組成之群組：膽道癌(BTC)(包括膽囊(GB)癌、肝內膽管(IHBD)癌、肝外膽管(EHBD)癌和肝胰管(也稱為肝胰壺腹或肝胰管壺腹)癌)、胃癌、肝癌(具體地是HCC)、大腸癌、乳癌、胰腺癌、子宮頸癌、子宮癌(子宮內膜癌)、卵巢癌、食道癌、肺癌(特別是NSCLC)、頭頸癌、膀胱癌、尿路上皮癌、惡性淋巴瘤、惡性胸膜間皮瘤、急性白血病、慢性髓細胞性白血病、慢性淋巴球性白血病、絨毛膜癌、成人T細胞白血病、毛細胞白血病、前列腺癌和胰腺癌(PC)。
  10. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之用途，其中所述癌症係不可切除的和/或復發和/或轉移的。
  11. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之用途，其中患有所述癌症的患者已接受至少一種針對所述癌症的在前的全身治療。
  12. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之用途，其中所述癌症對抗代謝藥劑治療有抗性。
  13. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之用途，其中患有所述癌症的患者表現出高水平的胸苷酸合酶表現。
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