JP2022514280A - Mdm2阻害剤のための延長低用量レジメン - Google Patents
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Abstract
Description
この薬物は、28日処置サイクルの最初の3~7日のそれぞれに投与され、
処置は、少なくとも3回の28日処置サイクルから構成され、
1回目及び2回目の処置サイクル(即ち誘導サイクル)のための1日薬物用量は、50mg~100mgであり、且つ3回目及び任意のそれ以降の処置サイクル(即ち地固めサイクル)のための1日薬物用量は、10mg~45mgである、HDM2-p53相互作用阻害薬(S)-5-(5-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-6-(4-クロロ-フェニル)-2-(2,4-ジメトキシ-ピリミジン-5-イル)-1-イソプロピル-5,6-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-d]イミダゾール-4-オン(HDM201)又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体(塩、溶媒和物、水和物、錯体、共結晶を含む)。
1.血液腫瘍の処置での使用のためのHDM2-p53相互作用阻害薬(S)-5-(5-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-6-(4-クロロ-フェニル)-2-(2,4-ジメトキシ-ピリミジン-5-イル)-1-イソプロピル-5,6-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-d]イミダゾール-4-オン(HDM201)又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体(塩、溶媒和物、水和物、錯体、共結晶を含む)であって、
この薬物は、28日処置サイクルの最初の3~7日のそれぞれに投与され、
処置は、少なくとも3回の28日処置サイクルから構成され、
1回目及び2回目の処置サイクル(即ち誘導サイクル)のための1日薬物用量は、50mg~100mgであり、且つ3回目及び任意のそれ以降の処置サイクル(即ち地固めサイクル)のための1日薬物用量は、10mg~45mgである、HDM2-p53相互作用阻害薬(S)-5-(5-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-6-(4-クロロ-フェニル)-2-(2,4-ジメトキシ-ピリミジン-5-イル)-1-イソプロピル-5,6-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-d]イミダゾール-4-オン(HDM201)又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体(塩、溶媒和物、水和物、錯体、共結晶を含む)。
2.薬物は、28日処置サイクルの最初の4~6日のそれぞれ、好ましくは最初の5日に投与される、実施形態1に記載の血液腫瘍の処置での使用のためのHDM2-p53相互作用阻害薬HDM201又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体。
3.誘導サイクルの1日薬物用量は、50mg~80mg、好ましくは60mg~80mg、より好ましくは60mgである、実施形態1~2の何れか1つに記載の血液腫瘍の処置での使用のためのHDM2-p53相互作用阻害薬HDM201又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体。
4.地固めサイクルの1日薬物用量は、20mg~40mg、好ましくは30mg~40mg、より好ましくは40mgである、実施形態1~3の何れか1つに記載の血液腫瘍の処置での使用のためのHDM2-p53相互作用阻害薬HDM201又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体。
5.薬物は、28日処置サイクルの最初の5日のそれぞれに投与され、誘導サイクルの1日薬物用量は、60mg~80mgであり、地固めサイクルの1日薬物用量は、40mgである、実施形態1~4の何れか1つに記載の血液腫瘍の処置での使用のためのHDM2-p53相互作用阻害薬HDM201又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体。
6.血液腫瘍は、白血病である、実施形態1~5の何れか1つに記載の血液腫瘍の処置での使用のためのHDM2-p53相互作用阻害薬HDM201又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体。
7.血液腫瘍は、急性骨髄性白血病(AML)、好ましくは再発/難治性AML、初回(1L)AML(新規及び二次AMLの両方を含む)である、実施形態1~6の何れか1つに記載の血液腫瘍の処置での使用のためのHDM2-p53相互作用阻害薬HDM201又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体。
8.血液腫瘍は、骨髄異形成症候群(MDS)、好ましくは高リスクMDS(rIPSS(改定国際予後判定システム)による高及び超高リスクMDSを含む)である、実施形態1~7の何れか1つに記載の血液腫瘍の処置での使用のためのHDM2-p53相互作用阻害薬HDM201又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体。
9.血液腫瘍は、TP53野生型血液腫瘍である、実施形態1~8の何れか1つに記載の血液腫瘍の処置での使用のためのHDM2-p53相互作用阻害薬HDM201又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体。
10.薬物は、非共有結合誘導体として存在し、好ましくは、前記非共有結合誘導体は、塩、溶媒和物、水和物、錯体及び共結晶からなる群から選択され、より好ましくは、非共有結合誘導体は、共結晶であり、さらにより好ましくはコハク酸共結晶として存在する、実施形態1~9の何れか1つに記載の血液腫瘍の処置での使用のためのHDM2-p53相互作用阻害薬HDM201又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体。
11.薬物は、コハク酸非共有結合誘導体として、好ましくは1:1(モル比)コハク酸:HDM201非共有結合誘導体として、より好ましくは1:1(モル比)コハク酸:HDM201共結晶として存在する、実施形態10に記載の血液腫瘍の処置での使用のためのHDM2-p53相互作用阻害薬HDM201又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体。
12.HDM201薬は、1つ以上の他の抗癌剤と組み合わされ、好ましくは、前記抗癌剤は、癌免疫薬(例えば、PD-1[例えば、PDR001(Novartis、INN スパルタリズマブ)]、PD-L1、LAG-3、TIM-3[例えば、MBG453(Novartis)]、GTIR、TGF-ベータ、IL15阻害剤)、FLT3阻害剤(例えば、ギルテリニブ(gilterinib)、キザルチニブ、ミドスタウリン)、BCL2阻害剤(例えば、ナビトクラックス、ベネトクラックス)、他のHDM2阻害剤(例えば、イダサヌトリン、AMG232、DS-3032B、ALRN6924/ATSP7041)、低メチル化剤(HMA)(例えば、Vidaza[アザシチジン、5-アザシチジン]、Dacogen[デシタビン]、グアデシタビン)、アントラサイクリン(例えば、イダルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ルビドマイシン);抗CD33抗体(例えばマイロターグ[ゲムツズマブ]、バダスツキシマブ)及び他の薬剤(例えば、AraC[シタラビン、アラシチン])から選択される、実施形態1~11の何れか1つに記載の血液腫瘍の処置での使用のためのHDM2-p53相互作用阻害薬HDM201又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体。
13.薬物HDM201は、シタラビン(Ara-C)、アントラサイクリン、ダウノルビシン、イダルビシン、ルビドマイシン、イダマイシン、ミドスタウリン及びアザシチジンから選択される1つ以上の治療活性剤と組み合わされる、実施形態1~12の何れか1つに記載の血液腫瘍の処置での使用のためのHDM2-p53相互作用阻害薬HDM201又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体。
14.薬物HDM201は、BCL2阻害剤、好ましくはベネトクラックスと組み合わされる、実施形態1~13の何れか1つに記載の血液腫瘍の処置での使用のためのHDM2-p53相互作用阻害薬HDM201又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体。
15.薬物HDM201は、TIM-3阻害剤MBG453(Novartis)と組み合わされる、実施形態1~14の何れか1つに記載の血液腫瘍の処置での使用のためのHDM2-p53相互作用阻害薬HDM201又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体。
以下において且つ本願全体を通してさらなる用語を定義する。
血液腫瘍の処置での使用のためのHDM2-p53相互作用阻害薬HDM201又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体(塩、溶媒和物、水和物、錯体、共結晶を含む)であって、
この薬物は、28日処置サイクルの最初の3~7日のそれぞれに投与され、
処置は、少なくとも3回の28日処置サイクルから構成され、
1回目及び2回目の処置サイクル(即ち誘導サイクル)のための1日薬物用量は、50mg~100mgであり、且つ3回目及び任意のそれ以降の処置サイクル(即ち地固めサイクル)のための1日薬物用量は、10mg~45mgである、HDM2-p53相互作用阻害薬HDM201又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体(塩、溶媒和物、水和物、錯体、共結晶を含む)。
前記処置は、28日処置サイクルの最初の3~7日のそれぞれに薬物が投与されることを特徴とし、
この処置は、少なくとも3回の28日処置サイクルから構成され、
1回目及び2回目の処置サイクル(即ち誘導サイクル)のための1日薬物用量は、50mg~100mgであり、且つ3回目及び任意のそれ以降の処置サイクル(即ち地固めサイクル)のための1日薬物用量は、10mg~45mgである、方法。
薬物は、28日処置サイクルの最初の3~7日のそれぞれに投与され、
処置は、少なくとも3回の28日処置サイクルから構成され、
1回目及び2回目の処置サイクル(即ち誘導サイクル)のための1日薬物用量は、50mg~100mgであり、且つ3回目及び任意のそれ以降の処置サイクル(即ち地固めサイクル)のための1日薬物用量は、10mg~45mgである、使用。
薬物は、28日処置サイクルの最初の3~7日のそれぞれに投与され、
処置は、少なくとも3回の28日処置サイクルから構成され、
1回目及び2回目の処置サイクル(即ち誘導サイクル)のための1日薬物用量は、50mg~100mgであり、且つ3回目及び任意のそれ以降の処置サイクル(即ち地固めサイクル)のための1日薬物用量は、10mg~45mgである、HDM2-p53相互作用阻害薬HDM201又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体(塩、溶媒和物、水和物、錯体、共結晶を含む)。
薬物は、28日処置サイクルの最初の3~7日のそれぞれに投与され、
処置は、少なくとも3回の28日処置サイクルから構成され、
1回目及び2回目の処置サイクル(即ち誘導サイクル)のための1日薬物用量は、50mg~100mgであり、且つ3回目及び任意のそれ以降の処置サイクル(即ち地固めサイクル)のための1日薬物用量は、10mg~45mgである、薬剤。
血小板モデル
臨床試験CHDM201X2101の集団PK/PDデータに基づき、疾患が血小板産生の制御に影響を与えることを認識するAML患者血小板モデルを開発した。以下の図画は、このモデルを明らかにする。
実施例1及び2の集団PK/PDモデルを使用して、個体間の変動性とともに経時的にPK、血小板及び芽球プロファイルのシミュレーションを行った。
重要な指標は、以下のとおりであった:経時的な血小板数がある一定の閾値を下回る/上回る患者の割合、PK閾値を上回る患者の割合、芽球値がベースラインを下回る日数。
・長期血小板枯渇、及び
・長期処置(>6カ月)は、用量減量又は中断なく持続可能ではない:
- 処置サイクル増加に伴う血小板数の漸減
- サイクル3又は4を超えた際の芽球における薬物効果を制限する疾患抵抗性。
・累積的な血小板毒性
・地固めでの投与を妨げる造血回復の遅れがこの適応症に対するリスクをもたらす。
誘導の1又は2、好ましくは2サイクル後の用量減量。
以下で概説されるような臨床試験により、本明細書中に記載のような新しい投与レジメンの有利な効果が実証され得る。
再発/難治性(R/R)又は新たに診断された急性骨髄性白血病(AML)の成人対象における化学療法にHDM201を加えた第I/II相多施設試験。
HDM201は、AML患者において有望な単剤活性がある新規治験薬である。試験CHDM201X2101は、R/R AML対象において単剤HDM201のいくつかの投与レジメンを試験した。4週間ごとに(Q4W)D1~D7に45mgの用量で経口HDM201を投与されたR/R AMLの対象において(レジメン2C)24%のCR/CRi率が報告され、これは、拡大のための推奨用量(RDE)として評価した用量であった。HDM201の最初の2サイクル内に急速に反応が見られ、HDM201を用いて、奏効期間は、最長152日であった。最も高頻度のAEは、RDEで処置された対象(レジメン2C:45mg D1~D7 Q4W)において、血液(約20%~50%グレード3又は4好中球減少症及び血小板減少症)、胃腸(低グレードのみ)及び腫瘍崩壊症候群(TLS)(約10%グレード3又は4)であった。
目的及びエンドポイントは、以下の続く表におけるパートにより与えられる。
用量漸増におけるHDM201に対する出発用量及びレジメン選択は、R/R AMLの対象における単剤としてのHDM201の以前の第I相用量漸増及び拡大試験([HDM201X2101])に基づく。この第I相試験では、固形腫瘍及び血液悪性腫瘍がある対象においてHDM201を試験した。血液悪性腫瘍(26名のAML及び1名の急性リンパ芽球性白血病(ALL))がある全部で27名の対象を様々なレジメンにわたり登録した。これらの対象において、処置試験に対して想像されるものとして報告される最も多いグレード3/4AEには、血小板減少症、好中球減少症、貧血及び腫瘍崩壊症候群(TLS)が含まれた。HDM201X2101に従い、レジメン2Cは、単剤としてのHDM201のさらなる開発のための推奨される第2相用量(RP2D)であると判定された。
2つのAML集団をこの試験で評価する。
・パート1及びパート2拡大コホート1及び2において新規AML対象を登録する。
・二次AML対象は、この試験のパート2拡大コホート3にのみ登録する。
1L AML及びR/R AML対象の両方とも≧18歳である。
本試験への組み入れに適格な対象は、以下の基準の全てを満たさなければならない:
全対象
1.試験に参加する前に署名があるインフォームドコンセントを得なければならない。
2.インフォームドコンセントフォーム(ICF)への署名日に≧18歳。
3.WHO2016分類(Arber et al.,2016)に基づくAMLの診断。PML-RARAがあるAPL(急性前骨髄球性白血病)患者は、適格ではない。
4.Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)パフォーマンスステータス(PS)が0~2。
5.適切な臓器機能:
・アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)及びアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)≦3×正常の上限(ULN)
・総ビリルビン(TBL)≦1.5×ULN(孤発性(isolated)ジルベール症候群の場合を除く)
・糸球体ろ過率(Cockcroft-Gaultの式に基づく推定)≧30mL/min
6.左心室駆出率(LVEF)>45%
この試験での組み入れに適格なR/R AML対象は、さらに以下の基準を満たさなければならない:
7.再発又は難治性AMLの診断
8.治験医師の判断により中間用量のシタラビン(IDAC)での処置に適切
9.パート3のみに対して:DDIコホート1又は2において参加することに対する意思があり、適切であること。
この試験での組み入れに適格な1L AML対象は、それらが登録されるべきパート/コホートに適用可能なものとしてさらに以下の基準を満たさなければならない:
パート1又はパート2拡大コホート1又はパート2拡大コホート2のみの場合:
10.新規AMLの対象
11.治験医師の判断によりシタラビン及びアントラサイクリンでの誘導処置に適切であること。
12.FLT3突然変異(ITD又はTKD)の存在の実証
13.治験医師の判断によりミドスタウリン処置に適切であること。
14.二次AML(例えば脊髄形成異常症関連変化があるAML/AML-MRC、脊髄形成異常症/MDSに続発するAML又は治療関連AML)の対象。以前の血液悪性腫瘍又は治療関連AMLを処置するための治癒目的での低メチル化剤又は他の治療の以前の使用が認められる。
15.治験医師の判断によりリポソームシタラビン/ダウノルビシンでの誘導処置に適切。
急性骨髄性白血病(AML)又は高リスク骨髄異形成症候群(MDS)の成人対象でのMBG453又はベネトクラックスと組み合わせたHDM201の第Ib相、多群オープンラベル試験。
これは、AML又は高リスクMDSの対象でのMBG453と組み合わせたHDM201の第1b相試験、多群非盲検試験である。
HDM201及びMBG453を組み合わせるための根拠は、以下の証拠に基づく:
一次白血病性芽球は、TIM-3を過剰発現し、TIM-3は、MDM2阻害剤で処置したエクスビボヒトPBMC及び対象試料の両方でMDM2阻害時に調整される。
本試験は、以下のTP53wt成人患者において行う:
以前のレジメンが≧1回、奏効しなかったR/R AML、又は
標準的誘導化学療法に不適切な初回AML、又は
低メチル化剤療法が奏効しなかった高リスクMDS。
この試験の対象となる組み入れ患者は、以下の基準全てに合致しなければならない:
1.以下の1つを呈する、インフォームドコンセント用紙への署名日に≧18歳の男性又は女性患者:
a.AML患者に対するシタラビン又は他の確立された化学療法レジメンでの再誘導を含む、難治性疾患を再発したか又はそれを呈しており(一次無効)、標準的治療に対する候補ではないと治験責任者によりみなされる、≧1回の以前の治療(しかし、≦3回の以前の治療)後の再発/難治性AML(標準的な再誘導化学療法又は造血幹細胞移植に適切であり、それを受ける意思がある患者は、排除される)。
b.標準的な誘導化学療法に不適切である初回AML患者(新規及び二次性AMLの両方を含む)。
c.低メチル化剤療法が奏効しなかった高リスクMDS患者(rIPSSによる高リスク及び超高リスク群)。
2.Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)パフォーマンスステータスが≦1。
3.患者の腫瘍がTP53wtである。TP53遺伝子の少なくともエクソン5、6、7及び8が配列決定され、突然変異を含有しないと判定されなければならない。TP53の状態は、主要なICFに署名する前3カ月以内に骨髄試料から得られ、回収されなければならない。
4.患者は、本研究所の指針に従う連続的な骨髄穿刺及び/又は生検に対する候補であり、スクリーニング時、本研究の治療中、治療終了時に骨髄穿刺及び/又は生検を行う。
この試験に適格な患者は、以下の規準の何れにも合致してはならない:
・同じ作用方式を有する化合物での以前の組み合わせ処置:
-TIM-3阻害剤と組み合わせたmdm2又はmdm4阻害剤(処置群1で登録された患者に対して)
-Bcl-2阻害剤と組み合わせたmdm2又はmdm4阻害剤(処置群2で登録された患者に対して)
・試験薬物及び他のモノクローナル抗体(mAb)及び/又はそれらの賦形剤のあらゆる成分に対する重篤な過敏反応の病歴。
・PML-RARAがある急性前骨髄球性白血病の患者。
・過去6カ月以内の、同種幹細胞移植(HSCT)及び/又は全身免疫抑制療法を必要とする活動性GvHD。
・経口HDM201又はベネトクラックスの吸収に影響を及ぼすGI障害。
・活動性出血又は出血素因又は重度の凝固障害(家族性を含む)のエビデンス。
・活動性の、既知の自己免疫疾患又は自己免疫疾患が疑われる患者(処置群1で登録された患者に対して)。
この試験に対して、「治験薬」又は「試験薬物」という用語は、HDM201又はMBG453を指す。「処置群」又は「試験処置」は、具体的な組み合わせ処置、即ちHDM201+MBG453を指す。この試験で使用される治験薬は、以下のとおりである:
HDM201:10mg、20mg、40mg、経口使用のためのカプセル、20mg(出発用量)、第1日~第5日(28日サイクル)、オープンラベル患者固有;ボトル。
MBG453:100mg/mL LIVI、(バイアル中の液体)、点滴のための溶液に対する濃度;静脈内使用、2週間ごとに1回400mg(28日サイクルの第1、15日)又は800mg、4週間ごとに1回(28日サイクルの第1日);オープンラベルバルク、供給;バイアル。
出発用量
用量漸増におけるHDM201に対する出発用量及びレジメン選択は、AML/MDSの対象における単剤としてのHDM201の以前の第I相用量漸増及び拡大試験(CHDM201X2101)に基づき、その試験では、45mg/日の用量(第1~7日/28日サイクル)がRDであることが決定された。この試験において、用量漸増に対する20mg/日HDM201の出発用量及びレジメン(第1~5日/28日サイクル)を選択した。用量及びレジメンの選択は、腫瘍保有ラットの単剤トランスレーショナル前臨床モデリング及び血小板減少症の集団PK/PDモデリング及びAML/MDS対象におけるCHDM201X2101試験からの骨髄芽球データにより裏付けられた。この出発用量は、HDM201単剤RD(45mg/日(第1~7日/28日サイクル)又は315mg/サイクルでCHDM201X2101において評価される場合)の累積用量を約315%下回る量に相当する。この用量レベルで、対象の~15%が、いくつかの見込まれる臨床活性(骨髄芽球減少)及び標的骨髄抑制の制限とともに、1サイクルあたりのHDM201の前臨床由来の平均標的有効濃度を達成すると予想される。さらに、20mg HDM201出発用量のPBPK SimCypモデリングは、最初の増量相中及び定常状態でのベネトクラックス曝露の約1.20倍の上昇を予測した。
以下の表実施例2-1は、HDM201+ベネトクラックスの組み合わせ(1サイクル=28日)中に評価され得るHDM201の出発用量及び投与レジメンを記載する。
AE 有害事象
SAE 重篤な有害事象
AUC 曲線下面積
AML 急性骨髄性白血病
R/R 再発/難治性
BHLRM ベイズ階級ロジスティック回帰モデル
BM 骨髄
CR 完全寛解
CTCAE 有害事象共通用語規準
MDS 骨髄異形成症候群
MTD 最大耐量
RD 推奨用量
FIH ヒトで最初
EWOC 過大用量制御を伴う増量
Q4W 4週間ごと
Q2W 2週間ごと
TP53 腫瘍タンパク質53
Wt 野生型
PML-RARA 前骨髄球性白血病/レチノイン酸受容体アルファ
GvHD 移植片対宿主病
GI 胃腸
ECG 心電図
DLT 用量制限毒性
ORR 奏効率
BOR 最良総合効果
PFS 無増悪生存期間
TTR 奏効までの期間
DOR 奏効持続期間
rIPSS 改定国際予後判定システム
MFC 多パラメーターフローサイトメトリー
Claims (15)
- 血液腫瘍の処置での使用のためのHDM2-p53相互作用阻害薬(S)-5-(5-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-6-(4-クロロ-フェニル)-2-(2,4-ジメトキシ-ピリミジン-5-イル)-1-イソプロピル-5,6-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-d]イミダゾール-4-オン(HDM201)又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体(塩、溶媒和物、水和物、錯体、共結晶を含む)であって、
前記薬物は、28日処置サイクルの最初の3~7日のそれぞれに投与され、
前記処置は、少なくとも3回の28日処置サイクルから構成され、
1回目及び2回目の処置サイクル(即ち誘導サイクル)のための1日薬物用量は、50mg~100mgであり、且つ3回目及び任意のそれ以降の処置サイクル(即ち地固めサイクル)のための1日薬物用量は、10mg~45mgである、HDM2-p53相互作用阻害薬(S)-5-(5-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-6-(4-クロロ-フェニル)-2-(2,4-ジメトキシ-ピリミジン-5-イル)-1-イソプロピル-5,6-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-d]イミダゾール-4-オン(HDM201)又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体(塩、溶媒和物、水和物、錯体、共結晶を含む)。 - 前記薬物は、28日処置サイクルの最初の4~6日のそれぞれ、好ましくは最初の5日に投与される、請求項1に記載の血液腫瘍の処置での使用のためのHDM2-p53相互作用阻害薬HDM201又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体。
- 前記誘導サイクルの前記1日薬物用量は、50mg~80mg、好ましくは60mg~80mg、より好ましくは60mgである、請求項1又は2項に記載の血液腫瘍の処置での使用のためのHDM2-p53相互作用阻害薬HDM201又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体。
- 前記地固めサイクルの前記1日薬物用量は、20mg~40mg、好ましくは30mg~40mg、より好ましくは40mgである、請求項1~3の何れか一項に記載の血液腫瘍の処置での使用のためのHDM2-p53相互作用阻害薬HDM201又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体。
- 前記薬物は、28日処置サイクルの最初の5日のそれぞれに投与され、前記誘導サイクルの前記1日薬物用量は、60mg~80mgであり、前記地固めサイクルの前記1日薬物用量は、40mgである、請求項1~4の何れか一項に記載の血液腫瘍の処置での使用のためのHDM2-p53相互作用阻害薬HDM201又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体。
- 前記血液腫瘍は、白血病である、請求項1~5の何れか一項に記載の血液腫瘍の処置での使用のためのHDM2-p53相互作用阻害薬HDM201又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体。
- 前記血液腫瘍は、急性骨髄性白血病(AML)、好ましくは再発/難治性AML、初回(1L)AML(新規及び二次AMLの両方を含む)である、請求項1~6の何れか一項に記載の血液腫瘍の処置での使用のためのHDM2-p53相互作用阻害薬HDM201又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体。
- 前記血液腫瘍は、骨髄異形成症候群(MDS)、好ましくは高リスクMDS(rIPSS(改定国際予後判定システム)による高及び超高リスクMDSを含む)である、請求項1~7の何れか一項に記載の血液腫瘍の処置での使用のためのHDM2-p53相互作用阻害薬HDM201又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体。
- 前記血液腫瘍は、TP53野生型血液腫瘍である、請求項1~8の何れか一項に記載の血液腫瘍の処置での使用のためのHDM2-p53相互作用阻害薬HDM201又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体。
- 前記薬物は、非共有結合誘導体として存在し、好ましくは、前記非共有結合誘導体は、塩、溶媒和物、水和物、錯体及び共結晶からなる群から選択され、より好ましくは、前記非共有結合誘導体は、共結晶であり、さらにより好ましくはコハク酸共結晶として存在する、請求項1~9の何れか一項に記載の血液腫瘍の処置での使用のためのHDM2-p53相互作用阻害薬HDM201又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体。
- 前記薬物は、コハク酸非共有結合誘導体として、好ましくは1:1(モル比)コハク酸:HDM201非共有結合誘導体として、より好ましくは1:1(モル比)コハク酸:HDM201共結晶として存在する、請求項10に記載の血液腫瘍の処置での使用のためのHDM2-p53相互作用阻害薬HDM201又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体。
- 前記HDM201薬は、1つ以上の他の抗癌剤と組み合わされ、好ましくは、前記抗癌剤は、癌免疫薬(例えば、PD-1[例えば、PDR001(Novartis、INN スパルタリズマブ)]、PD-L1、LAG-3、TIM-3[例えば、MBG453(Novartis)]、GTIR、TGF-ベータ、IL15阻害剤)、FLT3阻害剤(例えば、ギルテリニブ、キザルチニブ、ミドスタウリン)、BCL2阻害剤(例えば、ナビトクラックス、ベネトクラックス)、他のHDM2阻害剤(例えば、イダサヌトリン、AMG232、DS-3032B、ALRN6924/ATSP7041)、低メチル化剤(HMA)(例えば、Vidaza[アザシチジン、5-アザシチジン]、Dacogen[デシタビン]、グアデシタビン)、アントラサイクリン(例えば、イダルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ルビドマイシン);抗CD33抗体(例えば、マイロターグ[ゲムツズマブ]、バダスツキシマブ)及び他の薬剤(例えば、AraC[シタラビン、アラシチン])から選択される、請求項1~11の何れか一項に記載の血液腫瘍の処置での使用のためのHDM2-p53相互作用阻害薬HDM201又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体。
- 前記薬物HDM201は、シタラビン(Ara-C)、アントラサイクリン、ダウノルビシン、イダルビシン、ルビドマイシン、イダマイシン、ミドスタウリン及びアザシチジンから選択される1つ以上の治療活性剤と組み合わされる、請求項1~12の何れか一項に記載の血液腫瘍の処置での使用のためのHDM2-p53相互作用阻害薬HDM201又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体。
- 前記薬物HDM201は、BCL2阻害剤、好ましくはベネトクラックスと組み合わされる、請求項1~13の何れか一項に記載の血液腫瘍の処置での使用のためのHDM2-p53相互作用阻害薬HDM201又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体。
- 前記薬物HDM201は、前記TIM-3阻害剤MBG453(Novartis)と組み合わされる、請求項1~14の何れか一項に記載の血液腫瘍の処置での使用のためのHDM2-p53相互作用阻害薬HDM201又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体。
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