JP2022514280A

JP2022514280A - Ｍｄｍ２阻害剤のための延長低用量レジメン

Info

Publication number: JP2022514280A
Application number: JP2021534764A
Authority: JP
Inventors: ゲレイロ，ネルソン; ジュリオン，アストリッド; ミーレ，クリストフ
Original assignee: ノバルティスアーゲー
Priority date: 2018-12-20
Filing date: 2019-12-18
Publication date: 2022-02-10
Also published as: US20210386763A1; CN113226320A; EP4249513A3; WO2020128892A1; AU2019402151A1; AU2023200038A1; EP3897647B1; MX2021007391A; AU2019402151B2; CA3122727A1; AU2019400978A1; EP4249513A2; KR20210106491A; EP3897648A1; IL283900A; JP2022514017A; KR20210106484A; US20220281970A1; TW202038959A; EP3898686A1

Abstract

本発明は、血液腫瘍の処置での使用のためのＨＤＭ２－ｐ５３相互作用阻害剤（Ｓ）－５－（５－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イル）－６－（４－クロロ－フェニル）－２－（２，４－ジメトキシ－ピリミジン－５－イル）－１－イソプロピル－５，６－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－４－オン（ＨＤＭ２０１）であって、誘導中のより高い用量及び地固め中のより低い用量によって特徴付けられる延長低用量レジメンに従って投与される、ＨＤＭ２－ｐ５３相互作用阻害剤（Ｓ）－５－（５－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イル）－６－（４－クロロ－フェニル）－２－（２，４－ジメトキシ－ピリミジン－５－イル）－１－イソプロピル－５，６－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－４－オン（ＨＤＭ２０１）に関する。

Description

ｐ５３は、異常な増殖シグナル、ＤＮＡ損傷、紫外線及びプロテインキナーゼ阻害剤等の多くの潜在的な腫瘍形成過程により誘発及び活性化され（ＭｉｌｌａｒｄＭ，ｅｔａｌ．ＣｕｒｒＰｈａｒｍＤｅｓｉｇｎ２０１１；１７：５３６－５５９）、細胞増殖停止、ＤＮＡ修復、アポトーシス及び血管新生を制御する遺伝子を調節する（ＢｕｌｌｏｃｋＡＮ＆ＦｅｒｓｈｔＡＲ．ＮａｔＲｅｖＣａｎｃｅｒ２００１；１：６８－７６；ＶｏｇｅｌｓｔｅｉｎＢ，ｅｔａｌ．ＮａｔｕｒｅＥｄｕｃａｔｉｏｎ２０１０；３（９）：６）。

ヒト二重微小染色体－２（ＨＤＭ２）は、ｐ５３の最も重要な調節因子の１つである。ＨＤＭ２は、ｐ５３に直接結合し、ｐ５３のトランス活性化を阻害し、その後、ｐ５３を細胞質分解に導く（ＺｈａｎｇＹ，ｅｔａｌ．ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓ２０１０；３８：６５４４－６５５４）。

ｐ５３は、ＴＰ５３遺伝子の直接変異（全てのヒト癌の約５０％で見られる）（Ｖｏｇｅｌｓｔｅｉｎ，Ｂｅｔａｌ．Ｎａｔｕｒｅ２０００；４０８：３０７－３１０）又はＨＤＭ２の過剰発現等の抑制機序（ＺｈａｏＹ，ｅｔａｌ．ＢｉｏＤｉｓｃｏｖｅｒｙ２０１３；８：４）の何れかを介してヒト癌で最も頻繁に不活性化されるタンパク質の１つである。

ＨＤＭ２－ｐ５３相互作用の強力且つ選択的な阻害剤（ＨＤＭ２阻害剤又はＭＤＭ２阻害剤とも称される）、例えばＮＶＰ－ＨＤＭ２０１（本明細書ではＨＤＭ２０１と称される）は、前臨床細胞モデル及びインビボモデルにおいてｐ５３の機能を回復させることが分かっている（ＨｏｌｚｅｒＰ，ｅｔａｌ．ＡＡＣＲ２０１６，Ａｂｓｔｒａｃｔ＃４８５５，ＨｏｌｚｅｒＰ，Ｃｈｉｍｉａ２０１７，７１（１０），７１６－７２１で発表されたポスター）。ＨＤＭ２阻害剤ＨＤＭ２０１、即ち（Ｓ）－５－（５－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イル）－６－（４－クロロ－フェニル）－２－（２，４－ジメトキシ－ピリミジン－５－イル）－１－イソプロピル－５，６－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－４－オン及びその調製方法は、例えば、国際公開第２０１３／１１１１０５号パンフレットで開示された。

ＨＤＭ２阻害剤に関して様々な投与レジメンが説明されており、臨床研究で試験された。例えば、米国特許出願公開第２０１３／０２４５０８９号明細書には、癌に罹患している患者を処置する方法であって、この患者に、２８日処置サイクルの１～７日目に、最大約７日の投与期間にわたり約８００～約３０００ｍｇ／日の量で４－｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－４－シアノ－５－（２，２－ジメチル－プロピル）－ピロリジン－２－カルボニル］－アミノ｝－３－メトキシ－安息香酸を投与し、その後の約２１～約２３日の休止期間により患者を処置する方法が開示されている。

２０１４年５月のＢ．Ｈｉｇｇｉｎｓｅｔａｌ．によるＣｌｉｎｉｃａｌＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈにおける論文（ＨｉｇｇｉｎｓＢ．ｅｔａｌ．，ＰｒｅｃｌｉｎｉｃａｌＯｐｔｉｍｉｓａｔｉｏｎｏｆＭＤＭ２ＡｎｔａｇｏｎｉｓｔＳｃｈｅｄｕｌｉｎｇｆｏｒＣａｎｃｅｒＴｒｅａｔｍｅｎｔｂｙＵｓｉｎｇａＭｏｄｅｌ－ＢａｓｅｄＡｐｐｒｏａｃｈ．ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ２０１４；２０：３７４２－３７５２）は、２８日サイクルのスケジュールを開示し、ＲＧ７３８８を週に１回で３回投与し、続いて１３日間休薬する（２８日サイクルスケジュール）か、又は２８日スケジュールの５連続日にわたり薬物を投与する。

ＨＤＭ２阻害剤に対するさらなる投与レジメン、例えば断続的な高用量投与レジメン及び期間延長低用量レジメンは、国際公開第２０１５／１９８２６６号パンフレット、同第２０１８／０９２０２０号パンフレット及び同第２０１８／１７８９２５号パンフレットに開示されている。

しかし、後の処置サイクルにおける骨髄芽球上での薬物効果を制限する長期血小板枯渇及び／又は疾患抵抗性は、ＨＭＤ２阻害剤を含む治療で共通する課題である。従って、有害作用を最小限にするためにこれらの抗癌薬の用量及びレジメンを最適化することが依然として必要とされている。

ＨＤＭ２阻害薬の開発における目的の１つは、有効性を確実にするが、同時に有害事象の発生リスクを低下させる用量の投与を可能にする投与レジメンを見出すことである。

驚くべきことに、新しいタイプの投与レジメンがＨＤＭ２阻害剤ＨＤＭ２０１での血液腫瘍の処置に特に有用であることが発見された。

具体的には、本発明は、以下の項目で列挙されるような単独又は組み合わせのそれぞれでの以下の態様、有利な特性及び具体的な実施形態を提供する。

血液腫瘍の処置での使用のためのＨＤＭ２－ｐ５３相互作用阻害薬（Ｓ）－５－（５－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イル）－６－（４－クロロ－フェニル）－２－（２，４－ジメトキシ－ピリミジン－５－イル）－１－イソプロピル－５，６－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－４－オン（ＨＤＭ２０１）又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体（塩、溶媒和物、水和物、錯体、共結晶を含む）であって、
この薬物は、２８日処置サイクルの最初の３～７日のそれぞれに投与され、
処置は、少なくとも３回の２８日処置サイクルから構成され、
１回目及び２回目の処置サイクル（即ち誘導サイクル）のための１日薬物用量は、５０ｍｇ～１００ｍｇであり、且つ３回目及び任意のそれ以降の処置サイクル（即ち地固めサイクル）のための１日薬物用量は、１０ｍｇ～４５ｍｇである、ＨＤＭ２－ｐ５３相互作用阻害薬（Ｓ）－５－（５－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イル）－６－（４－クロロ－フェニル）－２－（２，４－ジメトキシ－ピリミジン－５－イル）－１－イソプロピル－５，６－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－４－オン（ＨＤＭ２０１）又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体（塩、溶媒和物、水和物、錯体、共結晶を含む）。

この投与レジメンは、白血病、例えばＡＭＬ又はＭＤＳの処置のために、且つ／又は血液腫瘍がＴＰ５３野生型である場合に特に有利である。

本発明によるＨＤＭ２０１での血液腫瘍の処置は、１つ以上のさらなる抗癌剤（癌免疫薬を含め、この分野における標準治療薬物及び／又は新規抗癌剤）も含み得る。

以下の項目は、本発明の特に好ましい実施形態である：
１．血液腫瘍の処置での使用のためのＨＤＭ２－ｐ５３相互作用阻害薬（Ｓ）－５－（５－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イル）－６－（４－クロロ－フェニル）－２－（２，４－ジメトキシ－ピリミジン－５－イル）－１－イソプロピル－５，６－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－４－オン（ＨＤＭ２０１）又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体（塩、溶媒和物、水和物、錯体、共結晶を含む）であって、
この薬物は、２８日処置サイクルの最初の３～７日のそれぞれに投与され、
処置は、少なくとも３回の２８日処置サイクルから構成され、
１回目及び２回目の処置サイクル（即ち誘導サイクル）のための１日薬物用量は、５０ｍｇ～１００ｍｇであり、且つ３回目及び任意のそれ以降の処置サイクル（即ち地固めサイクル）のための１日薬物用量は、１０ｍｇ～４５ｍｇである、ＨＤＭ２－ｐ５３相互作用阻害薬（Ｓ）－５－（５－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イル）－６－（４－クロロ－フェニル）－２－（２，４－ジメトキシ－ピリミジン－５－イル）－１－イソプロピル－５，６－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－４－オン（ＨＤＭ２０１）又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体（塩、溶媒和物、水和物、錯体、共結晶を含む）。
２．薬物は、２８日処置サイクルの最初の４～６日のそれぞれ、好ましくは最初の５日に投与される、実施形態１に記載の血液腫瘍の処置での使用のためのＨＤＭ２－ｐ５３相互作用阻害薬ＨＤＭ２０１又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体。
３．誘導サイクルの１日薬物用量は、５０ｍｇ～８０ｍｇ、好ましくは６０ｍｇ～８０ｍｇ、より好ましくは６０ｍｇである、実施形態１～２の何れか１つに記載の血液腫瘍の処置での使用のためのＨＤＭ２－ｐ５３相互作用阻害薬ＨＤＭ２０１又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体。
４．地固めサイクルの１日薬物用量は、２０ｍｇ～４０ｍｇ、好ましくは３０ｍｇ～４０ｍｇ、より好ましくは４０ｍｇである、実施形態１～３の何れか１つに記載の血液腫瘍の処置での使用のためのＨＤＭ２－ｐ５３相互作用阻害薬ＨＤＭ２０１又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体。
５．薬物は、２８日処置サイクルの最初の５日のそれぞれに投与され、誘導サイクルの１日薬物用量は、６０ｍｇ～８０ｍｇであり、地固めサイクルの１日薬物用量は、４０ｍｇである、実施形態１～４の何れか１つに記載の血液腫瘍の処置での使用のためのＨＤＭ２－ｐ５３相互作用阻害薬ＨＤＭ２０１又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体。
６．血液腫瘍は、白血病である、実施形態１～５の何れか１つに記載の血液腫瘍の処置での使用のためのＨＤＭ２－ｐ５３相互作用阻害薬ＨＤＭ２０１又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体。
７．血液腫瘍は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、好ましくは再発／難治性ＡＭＬ、初回（１Ｌ）ＡＭＬ（新規及び二次ＡＭＬの両方を含む）である、実施形態１～６の何れか１つに記載の血液腫瘍の処置での使用のためのＨＤＭ２－ｐ５３相互作用阻害薬ＨＤＭ２０１又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体。
８．血液腫瘍は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、好ましくは高リスクＭＤＳ（ｒＩＰＳＳ（改定国際予後判定システム）による高及び超高リスクＭＤＳを含む）である、実施形態１～７の何れか１つに記載の血液腫瘍の処置での使用のためのＨＤＭ２－ｐ５３相互作用阻害薬ＨＤＭ２０１又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体。
９．血液腫瘍は、ＴＰ５３野生型血液腫瘍である、実施形態１～８の何れか１つに記載の血液腫瘍の処置での使用のためのＨＤＭ２－ｐ５３相互作用阻害薬ＨＤＭ２０１又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体。
１０．薬物は、非共有結合誘導体として存在し、好ましくは、前記非共有結合誘導体は、塩、溶媒和物、水和物、錯体及び共結晶からなる群から選択され、より好ましくは、非共有結合誘導体は、共結晶であり、さらにより好ましくはコハク酸共結晶として存在する、実施形態１～９の何れか１つに記載の血液腫瘍の処置での使用のためのＨＤＭ２－ｐ５３相互作用阻害薬ＨＤＭ２０１又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体。
１１．薬物は、コハク酸非共有結合誘導体として、好ましくは１：１（モル比）コハク酸：ＨＤＭ２０１非共有結合誘導体として、より好ましくは１：１（モル比）コハク酸：ＨＤＭ２０１共結晶として存在する、実施形態１０に記載の血液腫瘍の処置での使用のためのＨＤＭ２－ｐ５３相互作用阻害薬ＨＤＭ２０１又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体。
１２．ＨＤＭ２０１薬は、１つ以上の他の抗癌剤と組み合わされ、好ましくは、前記抗癌剤は、癌免疫薬（例えば、ＰＤ－１［例えば、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、ＩＮＮスパルタリズマブ）］、ＰＤ－Ｌ１、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３［例えば、ＭＢＧ４５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）］、ＧＴＩＲ、ＴＧＦ－ベータ、ＩＬ１５阻害剤）、ＦＬＴ３阻害剤（例えば、ギルテリニブ（ｇｉｌｔｅｒｉｎｉｂ）、キザルチニブ、ミドスタウリン）、ＢＣＬ２阻害剤（例えば、ナビトクラックス、ベネトクラックス）、他のＨＤＭ２阻害剤（例えば、イダサヌトリン、ＡＭＧ２３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＬＲＮ６９２４／ＡＴＳＰ７０４１）、低メチル化剤（ＨＭＡ）（例えば、Ｖｉｄａｚａ［アザシチジン、５－アザシチジン］、Ｄａｃｏｇｅｎ［デシタビン］、グアデシタビン）、アントラサイクリン（例えば、イダルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ルビドマイシン）；抗ＣＤ３３抗体（例えばマイロターグ［ゲムツズマブ］、バダスツキシマブ）及び他の薬剤（例えば、ＡｒａＣ［シタラビン、アラシチン］）から選択される、実施形態１～１１の何れか１つに記載の血液腫瘍の処置での使用のためのＨＤＭ２－ｐ５３相互作用阻害薬ＨＤＭ２０１又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体。
１３．薬物ＨＤＭ２０１は、シタラビン（Ａｒａ－Ｃ）、アントラサイクリン、ダウノルビシン、イダルビシン、ルビドマイシン、イダマイシン、ミドスタウリン及びアザシチジンから選択される１つ以上の治療活性剤と組み合わされる、実施形態１～１２の何れか１つに記載の血液腫瘍の処置での使用のためのＨＤＭ２－ｐ５３相互作用阻害薬ＨＤＭ２０１又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体。
１４．薬物ＨＤＭ２０１は、ＢＣＬ２阻害剤、好ましくはベネトクラックスと組み合わされる、実施形態１～１３の何れか１つに記載の血液腫瘍の処置での使用のためのＨＤＭ２－ｐ５３相互作用阻害薬ＨＤＭ２０１又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体。
１５．薬物ＨＤＭ２０１は、ＴＩＭ－３阻害剤ＭＢＧ４５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）と組み合わされる、実施形態１～１４の何れか１つに記載の血液腫瘍の処置での使用のためのＨＤＭ２－ｐ５３相互作用阻害薬ＨＤＭ２０１又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体。

上記のような本発明の投与レジメンは、非常に好都合な治療指数、治療に関連する曝露を達成する一方、グレード３／４血小板減少症の低発生率、ｐ５３経路活性化（ＧＤＦ－１５上方制御）及び臨床活性をもたらす。

特に、上記のような本発明の投与レジメンは、その後の処置サイクル（サイクル３及びそれ以降）での安全性を効果的に管理しながら、最初の２回の処置サイクル内で良好な骨髄（ＢＭ）芽球応答を提供する。図３、変形形態２及び図６～７を参照されたい。

以下の記載では、以下の付随する図面を参照して本発明を詳細に記載する。

臨床試験ＣＨＤＭ２０１Ｘ２１０１からの個々の血小板（ＰＬＴ）プロファイル（レジメン２Ｃ、即ちｄ１－７ｑ２８ｄ、４５ｍｇ）の例を示す。ＰＬＴプロファイルにおける投与レジメン２Ｃ（１日用量４５ｍｇＨＤＭ２０１でｄ１－ｄ７ｑ２８ｄ）の影響が回復なく限定されることを示す。長期血小板枯渇、ＰＬＴ（Ｇ／Ｌ）対時間（ｄ）、中央値及び四分位範囲。芽球カイネティクスにおける投与レジメンの影響をさらに示す：４５ｍｇ１日用量ＨＤＭ２０１でのレジメン２Ｃは、良好なＢＭ芽球枯渇を達成する。早期及び低い最下点。ＢＭ芽球（％）対時間（ｄ）。レジメン２Ｃ変形形態１、２及び３に対する模擬プロファイルを示す。変形形態１：６０ｍｇ（４サイクル）；変形形態２：６０ｍｇ（２サイクル）→３０ｍｇ（２サイクル）；変形形態３：６０ｍｇ（２サイクル）→０。変形形態２～３は、続くサイクル（サイクル３及び４）において、安全性を管理しながら、最初の２サイクル内でＢＭ芽球応答を最大にするための用量を提供する。続くサイクル（サイクル３～５）において、安全性を管理しながら、最初の２サイクル内でＢＭ芽球応答を最大にするためのＨＤＭ２０１Ｘ２１０１用量からの血小板（ＰＬＴ）及び骨髄（ＢＭ）芽球指標のシミュレーションを示す。続くサイクル（サイクル３～５）において、安全性を管理しながら、最初の２サイクル内でＢＭ芽球応答を最大にするためのＨＤＭ２０１Ｘ２１０１用量からの血小板（ＰＬＴ）及び骨髄（ＢＭ）芽球指標のシミュレーションを示す。続くサイクル（サイクル３～５）において、安全性を管理しながら、最初の２サイクル内でＢＭ芽球応答を最大にするためのＨＤＭ２０１Ｘ２１０１用量からの血小板（ＰＬＴ）及び骨髄（ＢＭ）芽球指標のシミュレーションを示す。続くサイクル（サイクル３～５）において、安全性を管理しながら、最初の２サイクル内でＢＭ芽球応答を最大にするためのＨＤＭ２０１Ｘ２１０１用量からの血小板（ＰＬＴ）及び骨髄（ＢＭ）芽球指標のシミュレーションを示す。サイクル１中のベネトクラックスの増量（ＲＵ）を示す（処置群２：ＨＤＭ２０１＋ベネトクラックス）。

以下では、本発明をさらに詳細に説明し、例示する。

定義
以下において且つ本願全体を通してさらなる用語を定義する。

本明細書で使用されるとき、冠詞「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」は、その冠詞の文法上の指示対象の１つ又は２つ以上（例えば、少なくとも１つ）を指す。

用語「又は」は、本明細書では、文脈上特に明らかに指示されない限り、用語「及び／又は」を意味して使用され、且つそれと同義的に使用される。

「約」及び「近似的に」は、概して、測定の性質又は精度を所与として測定された分量についての許容できる誤差の程度を意味するものとする。例示的な誤差の程度は、所与の値又は値の範囲の２０パーセント（％）以内、典型的には１０％以内及びより典型的には５％以内である。

「組み合わせ」又は「～と組み合わせて」とは、その療法又は治療用薬剤を同じ時点で投与しなければならず、且つ／又は一緒に送達するために製剤化しなければならないことを含意するように意図するものではないが、しかし、そうした送達方法は、本明細書に記載される範囲内にある。本組み合わせにおける治療用薬剤は、１つ以上の他の追加の療法又は治療用薬剤と同時、その前又はその後に投与することができる。治療用薬剤又は療法プロトコルは、いかなる順序でも投与することができる。一般に、各薬剤は、その薬剤について決められた用量及び／又はタイムスケジュールで投与されることになる。さらに、この組み合わせに利用される追加の治療用薬剤は、単一の組成物で一緒に投与されるか又は異なる組成物で個別に投与され得ることが理解されるであろう。一般に、組み合わせに利用される追加の治療用薬剤は、それが個々に利用されるレベルを超えないレベルで利用されることが予想される。一部の実施形態において、組み合わせに利用されるレベルは、個々に利用されるレベルよりも低くなるであろう。

「ＨＤＭ２－ｐ５３相互作用阻害剤」又は略して「ＨＤＭ２阻害剤」という用語は、「ＨＤＭ２ｉ」、「Ｈｄｍ２ｉ」、「ＭＤＭ２阻害剤」、「ＭＤＭ２ｉ」、「Ｍｄｍ２ｉ」とも呼ばれ、本明細書中では、時間分解蛍光エネルギー移動（ＴＲ－ＦＲＥＴ）アッセイにより測定して１０μＭ未満、好ましくは１μＭ未満、好ましくはｎＭの範囲のＩＣ₅₀を有するＨＤＭ－２／ｐ５３又はＨＤＭ－４／ｐ５３相互作用を阻害するあらゆる化合物を指す。ｐ５３－Ｈｄｍ２及びｐ５３－Ｈｄｍ４相互作用の阻害は、時間分解蛍光エネルギー移動（ＴＲ－ＦＲＥＴ）により測定される。蛍光エネルギー移動（又はＦｏｅｒｓｔｅｒ共鳴エネルギー移動）は、ドナーとアクセプターとの間の５つの蛍光分子のエネルギー移動を述べる。このアッセイに対して、Ｃ末端ビオチン部分がタグ付加されたＭＤＭ２タンパク質（アミノ酸２～１８８）及びＭＤＭ４タンパク質（アミノ酸２～１８５）を、ドナーフルオロフォアとしての役割を果たすユーロピウム標識ストレプトアビジンと組み合わせて使用する（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ，ＵＳＡ）。ｐ５３由来のＣｙ５標識ペプチドＣｙ５－ＴＦＳＤＬＷＫＬＬ（ｐ５３ａａ１８－２６）は、エネルギーアクセプターである。３４０ｎｍでのドナー１０分子の励起時、ＭＤＭ２又はＭＤＭ４とｐ５３ペプチドとの間の結合相互作用は、エネルギー移動及び６６５ｎｍのアクセプター発光波長での反応促進を誘導する。ＭＤＭ２又はＭＤＭ４のｐ５３結合部位に対する阻害剤分子結合によるｐ５３－ＭＤＭ２又はｐ５３－ＭＤＭ４錯体の形成の破壊の結果、６１５ｎｍでのドナー発光が増加する。比率計測ＦＲＥＴアッセイ読み取りは、時間分解モードで測定した２つの別個の蛍光シグナルの１５個の生データから計算される（カウント値６６５ｎｍ／カウント値６１５ｎｍ×１０００）。このアッセイは、以下の手順に従って行われ得る：試験は、反応緩衝液（ＰＢＳ、１２５ｍＭＮａＣｌ、０．００１％Ｎｏｖｅｘｉｎ（タンパク質の溶解度及び安定性を向上させるために設計された炭水化物ポリマー（Ｎｏｖｅｘｉｎポリマー）からなり；ＮｏｖｅｘｉｎＬｔｄ．，ａｍｂｒｉｄｇｅｓｈｉｒｅ，ＵｎｉｔｅｄＫｉｎｇｄｏｍ）、ゼラチン０．０１％、０．２％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（エチルエノキシド及びプロピレンオキシドからのブロックコポリマー、ＢＡＳＦ，Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、１ｍＭＤＴＴ）中の２μＬユーロピウム２０標識ストレプトアビジン（最終濃度２．５ｎＭ）と９０％ＤＭＳＯ／１０％Ｈ２Ｏ中で希釈される１００ｎＬの化合物（３．２％最終ＤＭＳＯ濃度）を組み合わせ、続いてアッセイ緩衝液中で希釈した０．５μＬＭＤＭ２－Ｂｉｏ又はＭＤＭ４－Ｂｉｏ（最終濃度１０ｎＭ）を添加することにより、３．１μＬの総体積で白色１５３６ｗマイクロタイタープレート（ＧｒｅｉｎｅｒＢｉｏ－ＯｎｅＧｍｂＨ，Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）で行う。この溶液を室温で１５分間予め温置し、続いてアッセイ緩衝液中の０．５μＬＣｙ５－ｐ５３ペプチドを添加する（最終濃度２０ｎＭ）。プレートの読み取りを行う前に室温で１０分間温置する。試料の測定に対して、以下の設定３０でＡｎａｌｙｓｔＧＴマルチモードマイクロプレートリーダー（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ）を使用する：ダイクロイックミラー３８０ｎｍ、励起３３０ｎｍ、発光ドナー６１５ｎｍ及び発光アクセプター６６５ｎｍ。ＸＬｆｉｔを用いて曲線フィッティングを行うことによりＩＣ５０値を計算する。指定されない場合、試薬は、ＳｉｇｍａＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから購入する。

本発明によるＨＤＭ２阻害剤は、ＨＤＭ２０１、即ち（Ｓ）－５－（５－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イル）－６－（４－クロロ－フェニル）－２－（２，４－ジメトキシ－ピリミジン－５－イル）－１－イソプロピル－５，６－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－４－オンである。

ＨＤＭ２０１は、遊離分子として又は塩、溶媒和物、水和物、錯体、共結晶若しくはそれらの混合物を含む何らかの他の非共有結合誘導体で存在し得る。ＨＤＭ２０１は、酸誘導体として存在し得る。酸誘導体は、酸とともにＨＤＭ２０１から形成される塩若しくはＨＤＭ２０１酸錯体であり得るか又はＨＤＭ２０１酸共結晶としてのものであり得る。好ましくは、ＨＤＭ２０１は、共結晶として存在する。好ましくは、酸は、コハク酸である。最も好ましくは、ＨＤＭ２０１は、コハク酸共結晶として存在する。ＨＤＭ２０１の非共有結合誘導体は、国際公開第２０１３／１１１１０５号パンフレットに記載されている。

好ましい実施形態では、ＨＤＭ２０１は、コハク酸－（６Ｓ）－５－（５－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－（４－クロロフェニル）－２－（２，４ジメトキシピリミジン－５－イル）－１－イソプロピル－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－４（１Ｈ）－オン（１：１）と呼ばれる。

例えば、本明細書中でＨＤＭ２０１の投与量にｍｇ（ミリグラム）で言及する場合、これは、塩、溶媒和物、錯体又は共結晶と異なり、遊離塩基としてのＨＤＭ２０１の量であることを意味する。

「血液腫瘍」という用語は、本明細書中で血液形成組織、例えば骨髄など、又は免疫系の細胞で始まる癌を指す。血液腫瘍の例は、白血病、リンパ腫及び多発性骨髄腫である。これらは、血液癌と呼ばれることも多い。

本発明の好ましい血液腫瘍は、白血病である。より好ましくは、血液腫瘍は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）及び急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）から選択される。さらにより好ましくは、血液腫瘍は、ＡＭＬ及び／又はＭＤＳである。

本発明の特に好ましい血液腫瘍は、ＴＰ５３野生型血液腫瘍である。より好ましくは、本発明のＴＰ５３野生型血液腫瘍は、ＴＰ５３野生型白血病である。さらにより好ましくは、ＴＰ５３野生型血液腫瘍は、ＴＰ５３野生型急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ＴＰ５３野生型骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）及びＴＰ５３野生型急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）から選択される。さらにより好ましくは、ＴＰ５３野生型血液腫瘍は、ＴＰ５３野生型ＡＭＬ及び／又はＭＤＳである。

本発明によれば、薬物ＨＤＭ２０１は、２８日（４週間）処置サイクルの最初の３～７日のそれぞれに投与され、好ましくは、本薬物は、２８日処置サイクルの最初の４～６日のそれぞれ、より好ましくは２８日処置サイクルの最初の５日に投与される。

「２８日処置サイクルの最初の５日のそれぞれに」は、第１日（ｄ１）、ｄ２、ｄ３、ｄ４及びｄ５にＨＤＭ２０１が患者に投与され、その後、第６日～第２８日まで薬物投与を行わない期間（休薬期間又は休息期間とも呼ばれる）を置くことを意味する。第２９日に次の処置サイクルを開始し、その日が次のこの処置サイクルのｄ１となる。

好ましくは、本薬物は、各投与日（即ち２８日サイクルのｄ１～ｄ５）におよそ同じ時間に投与される。好ましくは、本薬物は、各投与日に１日１回（ｑｄ）投与される。より好ましくは、本薬物は、午前中に投与される。

好ましくは、本薬物は、絶食状態、即ち少なくとも食事の１時間前以前又は食事の２時間後以降に投与される。

好ましくは、本薬物は、コップ１杯の水とともに且つカプセル又は錠剤を噛まずに摂取される。

患者が複数のカプセル／錠剤を摂取すべき用量レベルに割り当てられる場合、カプセル／錠剤は、できる限り短時間内、例えば５分以内に連続的に摂取すべきである。

好ましくは、薬物投与は、経口送達、即ち経口投与により、経口（ｐ．ｏ．）で行う。

好ましくは、本薬物は、経口剤形の形態、より好ましくは固体経口剤形、例えばカプセル又は錠剤の形態で提供される。

用量範囲が本明細書中で与えられる場合、例えば「１日薬物用量が５０ｍｇ～１００ｍｇである」場合、エンドポイント及びこれらのエンドポイント間のあらゆる全部のｍｇ数、例えば５０ｍｇ、５１ｍｇ、５２ｍｇ、５３ｍｇ、５４ｍｇ、５５ｍｇ、５６ｍｇ、５７ｍｇ、．．．９８ｍｇ、９９ｍｇ、１００ｍｇが本明細書により開示されるものとする。

本発明のさらなる態様として、以下が提供される。

本明細書中に記載のような投与レジメンの何れか１つに記載の血液腫瘍の処置での使用のためのＨＤＭ２－ｐ５３相互作用阻害薬ＨＤＭ２０１又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体であって、このＨＤＭ２０１薬は、１つ以上の他の／さらなる抗癌剤と組み合わされ、好ましくは、前記抗癌剤は、癌免疫薬（例えば、ＰＤ－１［例えば、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、ＩＮＮスパルタリズマブ）］、ＰＤ－Ｌ１、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３［例えば、ＭＢＧ４５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）］、ＧＴＩＲ、ＴＧＦ－ベータ、ＩＬ１５阻害剤）、ＦＬＴ３阻害剤（例えば、ギルテリニブ、キザルチニブ、ミドスタウリン）、ＢＣＬ２阻害剤（例えば、ナビトクラックス、ベネトクラックス）、他のＨＤＭ２阻害剤（例えば、イダサヌトリン、ＡＭＧ２３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＬＲＮ６９２４／ＡＴＳＰ７０４１）、低メチル化剤（ＨＭＡ）（例えば、Ｖｉｄａｚａ［アザシチジン、５－アザシチジン］、Ｄａｃｏｇｅｎ［デシタビン］、グアデシタビン）、アントラサイクリン（例えば、イダルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ルビドマイシン）；抗ＣＤ３３抗体（例えば、マイロターグ［ゲムツズマブ］、バダスツキシマブ）及び他の薬剤（例えば、ＡｒａＣ［シタラビン、アラシチン］）から選択される、ＨＤＭ２－ｐ５３相互作用阻害薬ＨＤＭ２０１又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体。

好ましくは、薬物ＨＤＭ２０１は、シタラビン（Ａｒａ－Ｃ）、アントラサイクリン、ダウノルビシン、イダルビシン、ルビドマイシン、イダマイシン、ミドスタウリン及びアザシチジンから選択される１つ以上の治療活性剤と組み合わされる。

特に好ましい実施形態では、薬物ＨＤＭ２０１は、ＢＣＬ２阻害剤、好ましくはベネトクラックスと組み合わされる。

他の特定の好ましい実施形態では、薬物ＨＤＭ２０１は、ＴＩＭ－３阻害剤、好ましくはＴＩＭ－３阻害剤ＭＢＧ４５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）と組み合わされる。ＴＩＭ－３阻害剤、例えばＭＢＧ４５３は、その全体の内容が参照により本明細書中に組み込まれる国際公開第２０１５／１１７００２号パンフレットに記載されている。

他の／さらなる活性剤は、ＨＤＭ２０１と同じ日又はＨＤＭ２０１用量が投与されない日に投与され得る。

本発明の実施形態に記載のような第２の医学的使用は、以下の様々な代替的な方式で述べられ得る：
血液腫瘍の処置での使用のためのＨＤＭ２－ｐ５３相互作用阻害薬ＨＤＭ２０１又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体（塩、溶媒和物、水和物、錯体、共結晶を含む）であって、
この薬物は、２８日処置サイクルの最初の３～７日のそれぞれに投与され、
処置は、少なくとも３回の２８日処置サイクルから構成され、
１回目及び２回目の処置サイクル（即ち誘導サイクル）のための１日薬物用量は、５０ｍｇ～１００ｍｇであり、且つ３回目及び任意のそれ以降の処置サイクル（即ち地固めサイクル）のための１日薬物用量は、１０ｍｇ～４５ｍｇである、ＨＤＭ２－ｐ５３相互作用阻害薬ＨＤＭ２０１又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体（塩、溶媒和物、水和物、錯体、共結晶を含む）。

血液腫瘍の処置を、そのような処置を必要とするヒト患者において行うための方法であって、有効量のＨＤＭ２－ｐ５３相互作用阻害薬ＨＤＭ２０１又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体（塩、溶媒和物、水和物、錯体、共結晶を含む）を含み、
前記処置は、２８日処置サイクルの最初の３～７日のそれぞれに薬物が投与されることを特徴とし、
この処置は、少なくとも３回の２８日処置サイクルから構成され、
１回目及び２回目の処置サイクル（即ち誘導サイクル）のための１日薬物用量は、５０ｍｇ～１００ｍｇであり、且つ３回目及び任意のそれ以降の処置サイクル（即ち地固めサイクル）のための１日薬物用量は、１０ｍｇ～４５ｍｇである、方法。

血液腫瘍の処置用の医薬品の製造／調製のためのＨＤＭ２－ｐ５３相互作用阻害薬ＨＤＭ２０１又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体（塩、溶媒和物、水和物、錯体、共結晶を含む）の使用であって、
薬物は、２８日処置サイクルの最初の３～７日のそれぞれに投与され、
処置は、少なくとも３回の２８日処置サイクルから構成され、
１回目及び２回目の処置サイクル（即ち誘導サイクル）のための１日薬物用量は、５０ｍｇ～１００ｍｇであり、且つ３回目及び任意のそれ以降の処置サイクル（即ち地固めサイクル）のための１日薬物用量は、１０ｍｇ～４５ｍｇである、使用。

血液腫瘍の処置での使用のためのＨＤＭ２－ｐ５３相互作用阻害薬ＨＤＭ２０１又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体（塩、溶媒和物、水和物、錯体、共結晶を含む）であって、
薬物は、２８日処置サイクルの最初の３～７日のそれぞれに投与され、
処置は、少なくとも３回の２８日処置サイクルから構成され、
１回目及び２回目の処置サイクル（即ち誘導サイクル）のための１日薬物用量は、５０ｍｇ～１００ｍｇであり、且つ３回目及び任意のそれ以降の処置サイクル（即ち地固めサイクル）のための１日薬物用量は、１０ｍｇ～４５ｍｇである、ＨＤＭ２－ｐ５３相互作用阻害薬ＨＤＭ２０１又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体（塩、溶媒和物、水和物、錯体、共結晶を含む）。

ＨＤＭ２－ｐ５３相互作用阻害薬ＨＤＭ２０１又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体（塩、溶媒和物、水和物、錯体、共結晶を含む）を含む、血液腫瘍の処置の処置のための薬剤であって、
薬物は、２８日処置サイクルの最初の３～７日のそれぞれに投与され、
処置は、少なくとも３回の２８日処置サイクルから構成され、
１回目及び２回目の処置サイクル（即ち誘導サイクル）のための１日薬物用量は、５０ｍｇ～１００ｍｇであり、且つ３回目及び任意のそれ以降の処置サイクル（即ち地固めサイクル）のための１日薬物用量は、１０ｍｇ～４５ｍｇである、薬剤。

実施例１：血小板及びＢＭ芽球モデリング及び新しい投与レジメン
血小板モデル
臨床試験ＣＨＤＭ２０１Ｘ２１０１の集団ＰＫ／ＰＤデータに基づき、疾患が血小板産生の制御に影響を与えることを認識するＡＭＬ患者血小板モデルを開発した。以下の図画は、このモデルを明らかにする。

骨髄芽球モデル
晩発性の効果、抵抗性成分により再現される時間での効果喪失を認識し、集中的な投与により抵抗性の影響が低下する、骨髄芽球ＰＫＰＤモデルを開発した。以下の図画は、このモデルを明らかにする。

模擬血小板及び芽球プロファイルからの重要な指標の誘導
実施例１及び２の集団ＰＫ／ＰＤモデルを使用して、個体間の変動性とともに経時的にＰＫ、血小板及び芽球プロファイルのシミュレーションを行った。

これらのプロファイルにおける投与レジメンの変更の影響を試験した。

考慮されたシミュレーション設計：サイクルの持続時間、用量レベル、投与回数、処置の持続時間、誘導／地固め期間。
重要な指標は、以下のとおりであった：経時的な血小板数がある一定の閾値を下回る／上回る患者の割合、ＰＫ閾値を上回る患者の割合、芽球値がベースラインを下回る日数。

ＳｈｉｎｙｐａｃｋａｇｅとともにＲ（統計学ソフトウェア）を用いてシミュレーションを行った。

モデル確立のために、ＣＨＤＭ２０１Ｘ２１０１のＰＫ／ＰＤデータセットを使用し、ＮＬＭＥ推定（Ｍｏｎｏｌｉｘ４．３．２）を行った。モデル構造及びパラメーター推定を以下で与える。これは、Ｒ／ｓｈｉｎｙに対するインプットを与えた。ＭＬＸＴＲＡＮモデルからの長期的データのシミュレーションのためにｍｌｘＲパッケージを使用した。

モデル構造

パラメーター推定

ＰＫＰＤシミュレーションからの重要な知見として、以下の事項を見出した：
・長期血小板枯渇、及び
・長期処置（＞６カ月）は、用量減量又は中断なく持続可能ではない：
－処置サイクル増加に伴う血小板数の漸減
－サイクル３又は４を超えた際の芽球における薬物効果を制限する疾患抵抗性。

このシミュレーションは、ＡＭＬにおける第２相試験に対する用量及びレジメン選択を裏付ける。

臨床試験ＣＨＤＭ２０１Ｘ２１０１からの知識として、ＡＭＬにおけるＨＤＭ２１０の投与での課題は、以下のとおりである。
・累積的な血小板毒性
・地固めでの投与を妨げる造血回復の遅れがこの適応症に対するリスクをもたらす。

本シミュレーションにより、これらの課題が良好に制御される：
誘導の１又は２、好ましくは２サイクル後の用量減量。

臨床試験ＨＤＭ２０１Ａ２１０１での用量漸増ストラテジーを支援するために、本シミュレーションを使用した：レジメンＤ１～Ｄ７（４ｗｋサイクル）の代わりの新しいＤ１～Ｄ５（４ｗｋサイクル）レジメンを特定した。以下の表は、新しい用量漸増及び新しい投与レジメンの詳細を提供する。

実施例２：臨床試験
以下で概説されるような臨床試験により、本明細書中に記載のような新しい投与レジメンの有利な効果が実証され得る。

１．臨床試験ＣＨＤＭ２０１Ａ２１０１
再発／難治性（Ｒ／Ｒ）又は新たに診断された急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の成人対象における化学療法にＨＤＭ２０１を加えた第Ｉ／ＩＩ相多施設試験。

目的
ＨＤＭ２０１は、ＡＭＬ患者において有望な単剤活性がある新規治験薬である。試験ＣＨＤＭ２０１Ｘ２１０１は、Ｒ／ＲＡＭＬ対象において単剤ＨＤＭ２０１のいくつかの投与レジメンを試験した。４週間ごとに（Ｑ４Ｗ）Ｄ１～Ｄ７に４５ｍｇの用量で経口ＨＤＭ２０１を投与されたＲ／ＲＡＭＬの対象において（レジメン２Ｃ）２４％のＣＲ／ＣＲｉ率が報告され、これは、拡大のための推奨用量（ＲＤＥ）として評価した用量であった。ＨＤＭ２０１の最初の２サイクル内に急速に反応が見られ、ＨＤＭ２０１を用いて、奏効期間は、最長１５２日であった。最も高頻度のＡＥは、ＲＤＥで処置された対象（レジメン２Ｃ：４５ｍｇＤ１～Ｄ７Ｑ４Ｗ）において、血液（約２０％～５０％グレード３又は４好中球減少症及び血小板減少症）、胃腸（低グレードのみ）及び腫瘍崩壊症候群（ＴＬＳ）（約１０％グレード３又は４）であった。

この試験は、新たに診断された未処置（１ＬＡＭＬ）又は再発／難治性ＡＭＬ（Ｒ／ＲＡＭＬ）の対象で行われた用量漸増（パート１）及び拡大試験（パート２）であり、化学療法と組み合わせた場合のＨＤＭ２０１の安全性、忍容性及び予備的な活性を評価した。パート１の主目的は、１Ｌ及びＲ／ＲＡＭＬ対象におけるＲＤＥ（拡大のための推奨用量）を決定することである。パート２の主目的は、ＦＬＴ３突然変異が実証されていない１ＬＡＭＬ対象及びＦＬＴ３の状況を問わないＲ／ＲＡＭＬ対象での化学療法と組み合わせた場合のＨＤＭ２０１に対する推奨第３相用量（ＲＰ３Ｄ）を決定することである。このパートの別の目的は、ＦＬＴ３突然変異が実証された１ＬＡＭＬ対象においてミドスタウリン及び化学療法と組み合わせるか、又は二次ＡＭＬ対象においてリポソームシタラビン／ダウノルビシンと組み合わせたＨＤＭ２０１の全体的な安全性及び忍容性を評価することである。ＲＰ３Ｄの決定は、化学療法と組み合わせたＨＤＭ２０１の安全性及び忍容性の評価及びさらに適切な血球数回復（ＡＢＣＲ）率のＣＲ／ＣＲｉに基づく。Ｒ／ＲＡＭＬ対象におけるＲＰ３Ｄを決定した後、ポサコナゾール（強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤）の存在下でのＨＤＭ２０１の薬理学的特徴及びミダゾラム（高感度のＣＹＰ３Ａ４基質）の薬物動態におけるＨＤＭ２０１の潜在的効果を評価するために、Ｒ／ＲＡＭＬ対象においてＤＤＩ評価（パート３）を行う。

目的及びエンドポイント
目的及びエンドポイントは、以下の続く表におけるパートにより与えられる。

処置の用量／レジメン及び持続時間に対する理論的根拠
用量漸増におけるＨＤＭ２０１に対する出発用量及びレジメン選択は、Ｒ／ＲＡＭＬの対象における単剤としてのＨＤＭ２０１の以前の第Ｉ相用量漸増及び拡大試験（［ＨＤＭ２０１Ｘ２１０１］）に基づく。この第Ｉ相試験では、固形腫瘍及び血液悪性腫瘍がある対象においてＨＤＭ２０１を試験した。血液悪性腫瘍（２６名のＡＭＬ及び１名の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ））がある全部で２７名の対象を様々なレジメンにわたり登録した。これらの対象において、処置試験に対して想像されるものとして報告される最も多いグレード３／４ＡＥには、血小板減少症、好中球減少症、貧血及び腫瘍崩壊症候群（ＴＬＳ）が含まれた。ＨＤＭ２０１Ｘ２１０１に従い、レジメン２Ｃは、単剤としてのＨＤＭ２０１のさらなる開発のための推奨される第２相用量（ＲＰ２Ｄ）であると判定された。

ＨＤＭ２０１Ｘ２１０１においてレジメン２Ｃに従いＨＤＭ２０１で処置されるＡＭＬ対象で報告される安全性の知見及び活性のシグナルに基づき、本試験は、初回及び再発／難治性の設定の両方で、ＡＭＬ対象において使用される化学療法と組み合わせてＨＤＭ２０１をさらに試験する。Ｒ／ＲＡＭＬ及び１ＬＡＭＬ対象に対する用量漸増は、１日用量又は投与日数の何れかを増加させることによる総ＨＤＭ２０１用量の連続的な増加に基づく。漸増計画は、腫瘍保有ラットのトランスレーショナル前臨床モデリング並びにＲ／ＲＡＭＬ対象における試験［ＨＤＭ２０１Ｘ２１０１］からの血小板（ＰＬＴ）及びＢＭ芽球データの集団ＰＫ／ＰＤモデリングにより裏付けられる。

実施例１の表は、本試験のＨＤＭ２０１出発用量、頻度及びスケジュールを選択するためにモデル化されたＨＤＭ２０１単剤活性の様々な特性を例示する。

用量漸増のためのＨＤＭ２０１４０ｍｇＱＤＤ１－Ｄ３（用量コホート１）の出発投与レジメンが選択された。これは、ＨＤＭ２０１単剤ＲＤＥの予想される当量を下回る２つの用量レベルに対応し（即ち［ＨＤＭ２０１Ｘ２１０１］で評価される場合のレジメン２Ｃ：２８日サイクルで４５ｍｇＱＤ×７日又は３１５ｍｇ／サイクル）、この用量レベルで、対象の３５％がサイクルごとに前臨床からの平均目標有効濃度を達成すると予想され（表４－２を参照されたい）、これは、ベースラインからのおよそ１６．８日にわたる骨髄における臨床ＢＭ芽球の平均持続減少及び限定的な標的骨髄抑制に相当する。化学療法と組み合わせた４０ｍｇＱＤＤ１－Ｄ３でのＨＤＭ２０１（用量レベル１）が安全であることが予想される。その後のコホートにおける用量及びスケジュールを変更して、１サイクルあたりの総用量を増加させる。

≧２００ｍｇ／サイクルを投与された対象に対する２又は３回のサイクル後、臨床ＰＫ／ＰＤ安全性モデルから、累積的なＨＤＭ２０１関連の安全性の影響（例えば血小板減少症）の可能性が予想されるため、この試験は、地固めサイクルに対する１サイクルあたりの用量を最大２００ｍｇ（即ち４０ｍｇＱＤＤ１～Ｄ５）で維持し、同時に誘導サイクル用量は、１サイクルあたり２００ｍｇを上回って漸増させ得る（＞４０ｍｇＱＤＤ１～Ｄ５）。

集団
２つのＡＭＬ集団をこの試験で評価する。

第１の集団は、治験医師により化学療法での処置に適切とみなされる（適合）新規ＡＭＬ対象（即ち未処置の新たに診断された対象）及び二次ＡＭＬ対象を含む１ＬＡＭＬである：
・パート１及びパート２拡大コホート１及び２において新規ＡＭＬ対象を登録する。
・二次ＡＭＬ対象は、この試験のパート２拡大コホート３にのみ登録する。

第２の集団は、治験医師によりＩＤＡＣでの処置に適切とみなされるＲ／ＲＡＭＬ対象である。パート１、パート２拡大コホート４及びパート３でＲ／ＲＡＭＬ対象を登録する。
１ＬＡＭＬ及びＲ／ＲＡＭＬ対象の両方とも≧１８歳である。

組み入れ基準
本試験への組み入れに適格な対象は、以下の基準の全てを満たさなければならない：
全対象
１．試験に参加する前に署名があるインフォームドコンセントを得なければならない。
２．インフォームドコンセントフォーム（ＩＣＦ）への署名日に≧１８歳。
３．ＷＨＯ２０１６分類（Ａｒｂｅｒｅｔａｌ．，２０１６）に基づくＡＭＬの診断。ＰＭＬ－ＲＡＲＡがあるＡＰＬ（急性前骨髄球性白血病）患者は、適格ではない。
４．ＥａｓｔｅｒｎＣｏｏｐｅｒａｔｉｖｅＯｎｃｏｌｏｇｙＧｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス（ＰＳ）が０～２。
５．適切な臓器機能：
・アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）及びアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）≦３×正常の上限（ＵＬＮ）
・総ビリルビン（ＴＢＬ）≦１．５×ＵＬＮ（孤発性（ｉｓｏｌａｔｅｄ）ジルベール症候群の場合を除く）
・糸球体ろ過率（Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔの式に基づく推定）≧３０ｍＬ／ｍｉｎ
６．左心室駆出率（ＬＶＥＦ）＞４５％

Ｒ／ＲＡＭＬ対象に対するさらなる組み入れ基準
この試験での組み入れに適格なＲ／ＲＡＭＬ対象は、さらに以下の基準を満たさなければならない：
７．再発又は難治性ＡＭＬの診断
８．治験医師の判断により中間用量のシタラビン（ＩＤＡＣ）での処置に適切
９．パート３のみに対して：ＤＤＩコホート１又は２において参加することに対する意思があり、適切であること。

１ＬＡＭＬ対象に対するさらなる組み入れ基準：
この試験での組み入れに適格な１ＬＡＭＬ対象は、それらが登録されるべきパート／コホートに適用可能なものとしてさらに以下の基準を満たさなければならない：
パート１又はパート２拡大コホート１又はパート２拡大コホート２のみの場合：
１０．新規ＡＭＬの対象
１１．治験医師の判断によりシタラビン及びアントラサイクリンでの誘導処置に適切であること。

パート２拡大コホート２のみの場合：
１２．ＦＬＴ３突然変異（ＩＴＤ又はＴＫＤ）の存在の実証
１３．治験医師の判断によりミドスタウリン処置に適切であること。

パート３拡大コホート３のみの場合：
１４．二次ＡＭＬ（例えば脊髄形成異常症関連変化があるＡＭＬ／ＡＭＬ－ＭＲＣ、脊髄形成異常症／ＭＤＳに続発するＡＭＬ又は治療関連ＡＭＬ）の対象。以前の血液悪性腫瘍又は治療関連ＡＭＬを処置するための治癒目的での低メチル化剤又は他の治療の以前の使用が認められる。
１５．治験医師の判断によりリポソームシタラビン／ダウノルビシンでの誘導処置に適切。

２．臨床試験ＣＨＤＭ２０１Ｈ１２１０１Ｃ
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）又は高リスク骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の成人対象でのＭＢＧ４５３又はベネトクラックスと組み合わせたＨＤＭ２０１の第Ｉｂ相、多群オープンラベル試験。

ベネトクラックスと組み合わせたＨＤＭ２０１の用量／レジメン及び処置の持続時間に対する根拠及び設計
これは、ＡＭＬ又は高リスクＭＤＳの対象でのＭＢＧ４５３と組み合わせたＨＤＭ２０１の第１ｂ相試験、多群非盲検試験である。

全対象について、ＴＰ５３ｗｔの状況は、少なくともエクソン５、６、７及び８で記載される突然変異がないことを特徴としなければならない。

対象は、ＭＢＧ４５３と組み合わせてＨＤＭ２０１を投与される。

ＨＤＭ２０１用量を漸増させ得る（試験しようとする暫定的な用量レベルについては、表実施例２－１を参照されたい）。反復投与による累積的なＨＤＭ２０１が関連する安全性の影響についての可能性に基づき、対象は、サイクル３以降から、１日４０ｍｇ（＞２００ｍｇ／サイクル）の計画された最大用量を超えるＨＤＭ２０１用量を投与されない。

漸増パートの完了時、ＡＭＬ及び高リスクＭＤＳ対象においてＭＢＧ４５３と組み合わせたＨＤＭ２０１のＭＴＤ及び／又はＲＤを決定する。

試験処置は、２８日投与サイクルで行う。

各処置群は、将来的な使用に対するＭＴＤ及び／又はＲＤ及びレジメンが特定されるまでＨＤＭ２０１＋ＭＢＧ４５３で処置される３～６名の対象のコホートを登録する。

試験処置の安全性、忍容性、ＰＫ及び予備的な活性をより詳細に理解するために、一方又は両方の適応症において、予め試験し、公表される安全用量レベルで１～１０名の対象のさらなるコホートを登録させ得る。

この試験では、用量及びレジメンの選択は、ＨＤＭ２０１に対するヒト初回臨床試験ＣＨＤＭ２０１Ｘ２１０１からの現在利用可能な前臨床及び臨床安全性、有効性、ＰＫ及びＰＫ／ＰＤモデリング情報及びＭＢＧ４５３に対するＣＭＢＧ４５３Ｘ２１０１及びＣＰＤＲ００１Ｘ２１０５治験からの臨床データに基づく。

ＡＭＬ対象におけるＦＩＨ治験からの安全性及び有効性データから、２８日サイクルの第１日～第７日のＨＤＭ２０１の１日１回投与は、組み合わせを追跡するために興味深いことが示唆される。

このレジメンでは、ＲＤは、ＣＨＤＭ２０１Ｘ２１０１試験において血液腫瘍では４５ｍｇＨＤＭ２０１として決定されている。さらに、ラット異種移植データの前臨床ＰＫＰＤ腫瘍成長阻害モデリング並びに腫瘍成長の臨床ＰＫＰＤモデリング及び固形及び血液腫瘍からの骨髄芽球データから、ＨＤＭ２０１有効性は、１サイクルあたりの累積曝露により主に発揮されると思われるため、この元のレジメンから５連続日までＨＤＭ２０１投与を短縮することは、依然として適切な抗腫瘍活性につながることが示された（ＭｅｉｌｌｅＣ，ＧｕｅｒｒｅｉｒｏＮ，ＪｕｌｌｉｏｎＡｅｔａｌ（２０１７）ＯｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｄｏｓｅａｎｄｓｃｈｅｄｕｌｅｏｆａｎＨＤＭ２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒＮＶＰ－ＨＤＭ２０１ｉｎａｆｉｒｓｔ－ｉｎ－ｈｕｍａｎＰｈａｓｅＩｓｔｕｄｙｕｓｉｎｇａｍｅｃｈａｎｉｓｍ－ｂａｓｅｄＰＫ／ＰＤｍｏｄｅｌ．ＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｆｏｒＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈＡｎｎｕａｌＭｅｅｔｉｎｇ２０１７；２０１７Ａｐｒ１－５；Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ（ＰＡ）：ＡＡＣＲ；ＣａｎｃｅｒＲｅｓ２０１７；７７（１３Ｓｕｐｐｌ）：ＡｂｓｔｒａｃｔｎｒＣＴ１５４．ｄｏｉ：１０．１１５８／１５３８－７４４５．ＡＭ２０１７－ＣＴ１５４）。

ＭＢＧ４５３と組み合わせたＨＤＭ２０１の適切な用量を決定するために用量漸増アプローチを行う。ＭＢＧ４５３と組み合わせて試験したＨＤＭ２０１の出発用量は、２０ｍｇである。ＨＤＭ２０１は、２８日サイクルの第１日～第５日に１日１回経口投与される。サイクルごとの総ＨＤＭ２０１用量は、ＣＨＤＭ２０１Ｘ２１０１試験における元の７日レジメンで定められるＲＤを使用した総用量／サイクルよりも３．１５倍低い。従って、２８日サイクルの第１日～第５日の２０ｍｇの出発用量でのＨＤＭ２０１は、忍容性があると予想される。

血小板減少症のＰＫＰＤ安全性モデルは、≧２００ｍｇ／サイクルを投与される対象に対するサイクル２以降からの潜在的な累積ＨＤＭ２０１関連の安全性の影響（即ち血小板減少症）を示唆するため、この試験は、１サイクルあたり最大２００ｍｇの続くサイクルに対してその用量を維持する（即ち第１日～第５日に１日４０ｍｇ）一方、最初の２サイクルの用量をサイクルごとに２００ｍｇを上回って増量させ得る（即ち第１日～第５日に１日＞４０ｍｇ）ことを示唆する。ＨＤＭ２０１暫定用量レベルについては、表実施例２－１を参照されたい。

ＭＢＧ４５３単剤ＲＤは、標的（ＴＩＭ－３）占有のＰＫ及びＰＫＰＤモデリングに主に基づいて、固形腫瘍対象において８００ｍｇＱ４Ｗと決定された。８００ｍｇＱ４Ｗの用量レベルのＭＢＧ４５３は、対象の＞９０％の腫瘍において９０％の持続的な標的占有をもたらすと予想された。ＣＭＢＧ４５３Ｘ２１０１試験において１２００ｍｇＱ２Ｗ又はＱ４ＷまでのＭＢＧ４５３の何れの用量でも顕著な安全性シグナルが検出されなかった。Ｑ４Ｗ及びＱ２ＷレジメンによるＣＰＤＲ００１Ｘ２１０５試験においてＡＭＬ／ＭＤＳ対象でＭＢＧ４５３単剤も評価している。

ＡＭＬ／ＭＤＳにおけるＲＤは、依然として決定されていないが、予備的ＰＫ及び安全性データに基づくと、固形腫瘍と異なるとは予想されない。４００ｍｇＱ２Ｗ及び８００ｍｇＱ４Ｗの用量レベルのＭＢＧ４５３は、ＡＭＬ／ＭＤＳにおいて忍容性に優れており、両方とも有効性に対する標的要件としてのＴＩＭ－３の持続性の＞９０％枯渇を達成すると同様に予想される。

群１でのＭＢＧ４５３に対する提案される出発用量及びレジメンは、４００ｍｇＱ２Ｗであろう。しかし、進行中のＣＰＤＲ００１Ｘ２１０５試験からの新しいデータから代替レジメンが示唆される場合、固形腫瘍で決定されたＲＤである８００ｍｇＱ４Ｗへの変更が考慮され得る。ＭＢＧ４５３が４００ｍｇＱ２Ｗの固定用量で投与される一方、ＨＤＭ２０１のみが用量を増量される。ＣＰＤＲ００１Ｘ２１０５試験の最終結果に依存して、固形腫瘍対象で決定された８００ｍｇＭＢＧ４５３Ｑ４ＷのＲＤも探索され得る。

これらの事前安全性データ及びＤＤＩに対する前提に基づき、本組み合わせに対する出発用量は、ＢＨＬＲＭ内のＥＷＯＣ基準を満たす。

組み合わせ薬物の選択のための根拠
ＨＤＭ２０１及びＭＢＧ４５３を組み合わせるための根拠は、以下の証拠に基づく：
一次白血病性芽球は、ＴＩＭ－３を過剰発現し、ＴＩＭ－３は、ＭＤＭ２阻害剤で処置したエクスビボヒトＰＢＭＣ及び対象試料の両方でＭＤＭ２阻害時に調整される。

前臨床の証拠から、同一遺伝子のマウスモデルでのＭＤＭ２及びＴＩＭ－３の同時発生的な遮断が抗腫瘍反応を促進することが示される。

集団
本試験は、以下のＴＰ５３ｗｔ成人患者において行う：
以前のレジメンが≧１回、奏効しなかったＲ／ＲＡＭＬ、又は
標準的誘導化学療法に不適切な初回ＡＭＬ、又は
低メチル化剤療法が奏効しなかった高リスクＭＤＳ。

以下の組み入れ基準全てに合致し、排除基準の何れにも合致しない患者のみを本試験で処置する。ＮａｔｉｏｎａｌＣａｎｃｅｒＩｎｓｔｉｔｕｔｅＣＴＣＡＥバージョン５．０を全類別に使用する。

組み入れ基準
この試験の対象となる組み入れ患者は、以下の基準全てに合致しなければならない：
１．以下の１つを呈する、インフォームドコンセント用紙への署名日に≧１８歳の男性又は女性患者：
ａ．ＡＭＬ患者に対するシタラビン又は他の確立された化学療法レジメンでの再誘導を含む、難治性疾患を再発したか又はそれを呈しており（一次無効）、標準的治療に対する候補ではないと治験責任者によりみなされる、≧１回の以前の治療（しかし、≦３回の以前の治療）後の再発／難治性ＡＭＬ（標準的な再誘導化学療法又は造血幹細胞移植に適切であり、それを受ける意思がある患者は、排除される）。
ｂ．標準的な誘導化学療法に不適切である初回ＡＭＬ患者（新規及び二次性ＡＭＬの両方を含む）。
ｃ．低メチル化剤療法が奏効しなかった高リスクＭＤＳ患者（ｒＩＰＳＳによる高リスク及び超高リスク群）。
２．ＥａｓｔｅｒｎＣｏｏｐｅｒａｔｉｖｅＯｎｃｏｌｏｇｙＧｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスが≦１。
３．患者の腫瘍がＴＰ５３ｗｔである。ＴＰ５３遺伝子の少なくともエクソン５、６、７及び８が配列決定され、突然変異を含有しないと判定されなければならない。ＴＰ５３の状態は、主要なＩＣＦに署名する前３カ月以内に骨髄試料から得られ、回収されなければならない。
４．患者は、本研究所の指針に従う連続的な骨髄穿刺及び／又は生検に対する候補であり、スクリーニング時、本研究の治療中、治療終了時に骨髄穿刺及び／又は生検を行う。

原則除外基準：
この試験に適格な患者は、以下の規準の何れにも合致してはならない：
・同じ作用方式を有する化合物での以前の組み合わせ処置：
－ＴＩＭ－３阻害剤と組み合わせたｍｄｍ２又はｍｄｍ４阻害剤（処置群１で登録された患者に対して）
－Ｂｃｌ－２阻害剤と組み合わせたｍｄｍ２又はｍｄｍ４阻害剤（処置群２で登録された患者に対して）
・試験薬物及び他のモノクローナル抗体（ｍＡｂ）及び／又はそれらの賦形剤のあらゆる成分に対する重篤な過敏反応の病歴。
・ＰＭＬ－ＲＡＲＡがある急性前骨髄球性白血病の患者。
・過去６カ月以内の、同種幹細胞移植（ＨＳＣＴ）及び／又は全身免疫抑制療法を必要とする活動性ＧｖＨＤ。
・経口ＨＤＭ２０１又はベネトクラックスの吸収に影響を及ぼすＧＩ障害。
・活動性出血又は出血素因又は重度の凝固障害（家族性を含む）のエビデンス。
・活動性の、既知の自己免疫疾患又は自己免疫疾患が疑われる患者（処置群１で登録された患者に対して）。

処置及び試験薬物
この試験に対して、「治験薬」又は「試験薬物」という用語は、ＨＤＭ２０１又はＭＢＧ４５３を指す。「処置群」又は「試験処置」は、具体的な組み合わせ処置、即ちＨＤＭ２０１＋ＭＢＧ４５３を指す。この試験で使用される治験薬は、以下のとおりである：
ＨＤＭ２０１：１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、経口使用のためのカプセル、２０ｍｇ（出発用量）、第１日～第５日（２８日サイクル）、オープンラベル患者固有；ボトル。
ＭＢＧ４５３：１００ｍｇ／ｍＬＬＩＶＩ、（バイアル中の液体）、点滴のための溶液に対する濃度；静脈内使用、２週間ごとに１回４００ｍｇ（２８日サイクルの第１、１５日）又は８００ｍｇ、４週間ごとに１回（２８日サイクルの第１日）；オープンラベルバルク、供給；バイアル。

この試験では、無作為化は、行われない。

絶食状態、少なくとも食事の１時間前以前又は食事の２時間後以降にＨＤＭ２０１カプセルを経口投与する（ｐ．ｏ．）。対象は、各投与日に午前中、ほぼ同じ時刻にコップ１杯の水とともに、カプセルを噛まずにカプセルを摂取すべきである。患者が、複数カプセルを摂取する用量レベルに割り当てられる場合、カプセルは、可能な限り短時間内に連続的に摂取すべきである。対象がその者の１日用量を摂取し忘れた場合、その対象は、飲み忘れた用量に対する埋め合わせを行わずにスケジュール化された次の投与日に投与を再開すべきである。ＨＤＭ２０１は、最初に投与されるものとする。

ＭＢＧ４５３は、投与する場合、ＨＤＭ２０１投与後およそ１時間以内に開始して、薬局マニュアルに記載のように、ｉ．ｖ．点滴を介して３０分間（臨床的に指示される場合には最長２時間）にわたり投与される。

対象は、対象が許容できない毒性、疾患進行を経験するまで試験処置を継続し得る（ＣｈｅｓｏｎＢＤ，ＢｅｎｎｅｔｔＪＭ，ＫｏｐｅｃｋｙＫ，ｅｔａｌ．（２００３）ＲｅｖｉｓｅｄｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓｏｆｔｈｅＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＷｏｒｋｉｎｇＧｒｏｕｐ（ＩＷＧ）ｆｏｒｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎｏｆｒｅｓｐｏｎｓｅｃｒｉｔｅｒｉａ，ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｕｔｃｏｍｅｓａｎｄｒｅｏｒｔｉｎｇｓｔａｎｄａｒｄｓｆｏｒｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔｒｉａｌｓｉｎａｃｕｔｅｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋｅｍｉａ．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ；２１（２４）：４６４２－９及びＣｈｅｓｏｎＢＤ，ＧｒｅｅｎｂｅｒｇＰ，ＢｅｎｎｅｔｔＪ，ｅｔａｌ．（２００６）ＣｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎａｎｄｐｒｏｐｏｓａｌｆｏｒｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＷｏｒｋｉｎｇＧｒｏｕｐ（ＯＷＧ）ｒｅｓｐｏｎｓｅｃｒｉｔｅｒｉａｉｎｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｉａ．Ｂｌｏｏｄ；１０８：４１９－４２５）。薬物関連毒性のためにＨＤＭ２０１＋ベネトクラックスの２回を超える連続サイクルを省略しなければならない場合、本薬物の組み合わせを永久的に中断すべきである。

用量漸増及び用量調整
出発用量
用量漸増におけるＨＤＭ２０１に対する出発用量及びレジメン選択は、ＡＭＬ／ＭＤＳの対象における単剤としてのＨＤＭ２０１の以前の第Ｉ相用量漸増及び拡大試験（ＣＨＤＭ２０１Ｘ２１０１）に基づき、その試験では、４５ｍｇ／日の用量（第１～７日／２８日サイクル）がＲＤであることが決定された。この試験において、用量漸増に対する２０ｍｇ／日ＨＤＭ２０１の出発用量及びレジメン（第１～５日／２８日サイクル）を選択した。用量及びレジメンの選択は、腫瘍保有ラットの単剤トランスレーショナル前臨床モデリング及び血小板減少症の集団ＰＫ／ＰＤモデリング及びＡＭＬ／ＭＤＳ対象におけるＣＨＤＭ２０１Ｘ２１０１試験からの骨髄芽球データにより裏付けられた。この出発用量は、ＨＤＭ２０１単剤ＲＤ（４５ｍｇ／日（第１～７日／２８日サイクル）又は３１５ｍｇ／サイクルでＣＨＤＭ２０１Ｘ２１０１において評価される場合）の累積用量を約３１５％下回る量に相当する。この用量レベルで、対象の～１５％が、いくつかの見込まれる臨床活性（骨髄芽球減少）及び標的骨髄抑制の制限とともに、１サイクルあたりのＨＤＭ２０１の前臨床由来の平均標的有効濃度を達成すると予想される。さらに、２０ｍｇＨＤＭ２０１出発用量のＰＢＰＫＳｉｍＣｙｐモデリングは、最初の増量相中及び定常状態でのベネトクラックス曝露の約１．２０倍の上昇を予測した。

ＨＤＭ２０１＋ＭＢＧ４５３処置群１において、ＨＤＭ２０１及びＭＢＧ４５３に対する出発用量は、それぞれ２０ｍｇ／日（第１～５日／２８日サイクル）及び４００ｍｇ（Ｑ２Ｗ、２８日サイクル）である。

進行中のＣＰＤＲ００１Ｘ２１０５試験の結果に依存して、８００ｍｇＱ４ＷのＭＢＧ４５３も探索され得る。ＨＤＭ２０１のみが増量される一方、ＭＢＧ４５３は、固定用量で、ある一定のレジメン、即ち４００ｍｇＱ２Ｗ又は８００ｍｇＱ４Ｗの何れかで投与される。代替的なレジメンが探索されるか又は付加されるべきであり（例えば、ＭＢＧ４５３Ｑ４Ｗ）、ＢＨＬＲＭを使用した新しいレジメンの出発用量を導き出すために進行中のレジメン（例えば、ＭＢＧ４５３Ｑ２Ｗ）から入手可能な用量－ＤＬＴデータが含まれ、ＥＷＯＣが満たされるべきである。

暫定的な用量レベル
以下の表実施例２－１は、ＨＤＭ２０１＋ベネトクラックスの組み合わせ（１サイクル＝２８日）中に評価され得るＨＤＭ２０１の出発用量及び投与レジメンを記載する。

以下の表は、２８日サイクルにわたるＱ２Ｗ及びＱ４ＷレジメンのためのＨＤＭ２０１＋ＭＢＧ４５３の組み合わせ（処置群１）中に評価され得るＭＢＧ４５３の出発用量及び投与レジメンを記載する。

目的及びエンドポイント

同じように、組み合わせＨＤＭ２０１及びベネトクラックスを試験する。この場合、以下が提供される。

ベネトクラックスフィルムコーティング錠は、ローカルラベル推奨に従って１日１回経口投与される。対象に対して、各日ほぼ同じ時刻に錠剤を丸ごと水と一緒に飲み込むよう指示すべきである。錠剤は、有効性喪失に対するリスクを回避するために食事とともに（理想的には朝食中）摂取すべきである。

増量期間中、実験室モニタリングを促進するためにベネトクラックスを午前中に摂取すべきである。

対象において通常摂取する時間の８時間以内のベネトクラックスの飲み忘れがある場合、その対象は、同じ日に可能な限りすぐに飲み忘れた分を摂取すべきである。対象が飲み忘れて８時間を超えた場合、対象は飲み忘れた分を摂取すべきでなく、翌日、通常の時間に通常の投与スケジュールを再開すべきである。しかし、ベネトクラックスの増量期間中に飲み忘れが起こった場合、その対象は、増量中にベネトクラックスの用量増加をスキップしないように、飲み忘れた用量で翌日に再開すべきである。

対象は、対象が許容できない毒性、疾患進行を経験するまで試験処置を継続し得る（ＡＭＬに対してＣｈｅｓｏｎｅｔａｌ．，２００３及びＭＤＳに対してＣｈｅｓｏｎｅｔａｌ．，２００６）。薬物関連毒性のためにＨＤＭ２０１＋ベネトクラックスの２回を超える連続サイクルをスキップしなければならない場合、この薬物の組み合わせを永久的に中断すべきである。

ＨＤＭ２０１＋ベネトクラックス処置群２において、ＨＤＭ２０１に対する出発用量は、２０ｍｇ／日である（第１～５日／２８日サイクル）。ベネトクラックスの４００ｍｇ／日の計画された目標用量に到達するために、図８で示されるように、５０ｍｇのベネトクラックス出発用量を４日間の期間にわたり徐々に増量する。この目標用量に到達したら、対象は、その用量のベネトクラックス（２８日サイクル）で継続する。２つの試験薬物の１つのみ（即ちＨＤＭ２０１又はベネトクラックス）を一度に増加させ得る。しかし、両方の漸増がＢＨＬＲＭにより可能になる（即ち対応する用量の組み合わせが許容できる）場合、２つの試験薬物のそれぞれの漸増を２つの異なるコホートで、しかしコホートサイズを小さくして並行して試験し得る。

以下の表は、ＨＤＭ２０１＋ベネトクラックスの組み合わせ中に評価され得るベネトクラックスの出発用量及び増量を記載する（処置群２）。

略語リスト：
ＡＥ有害事象
ＳＡＥ重篤な有害事象
ＡＵＣ曲線下面積
ＡＭＬ急性骨髄性白血病
Ｒ／Ｒ再発／難治性
ＢＨＬＲＭベイズ階級ロジスティック回帰モデル
ＢＭ骨髄
ＣＲ完全寛解
ＣＴＣＡＥ有害事象共通用語規準
ＭＤＳ骨髄異形成症候群
ＭＴＤ最大耐量
ＲＤ推奨用量
ＦＩＨヒトで最初
ＥＷＯＣ過大用量制御を伴う増量
Ｑ４Ｗ４週間ごと
Ｑ２Ｗ２週間ごと
ＴＰ５３腫瘍タンパク質５３
Ｗｔ野生型
ＰＭＬ－ＲＡＲＡ前骨髄球性白血病／レチノイン酸受容体アルファ
ＧｖＨＤ移植片対宿主病
ＧＩ胃腸
ＥＣＧ心電図
ＤＬＴ用量制限毒性
ＯＲＲ奏効率
ＢＯＲ最良総合効果
ＰＦＳ無増悪生存期間
ＴＴＲ奏効までの期間
ＤＯＲ奏効持続期間
ｒＩＰＳＳ改定国際予後判定システム
ＭＦＣ多パラメーターフローサイトメトリー

Claims

血液腫瘍の処置での使用のためのＨＤＭ２－ｐ５３相互作用阻害薬（Ｓ）－５－（５－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イル）－６－（４－クロロ－フェニル）－２－（２，４－ジメトキシ－ピリミジン－５－イル）－１－イソプロピル－５，６－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－４－オン（ＨＤＭ２０１）又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体（塩、溶媒和物、水和物、錯体、共結晶を含む）であって、
前記薬物は、２８日処置サイクルの最初の３～７日のそれぞれに投与され、
前記処置は、少なくとも３回の２８日処置サイクルから構成され、
１回目及び２回目の処置サイクル（即ち誘導サイクル）のための１日薬物用量は、５０ｍｇ～１００ｍｇであり、且つ３回目及び任意のそれ以降の処置サイクル（即ち地固めサイクル）のための１日薬物用量は、１０ｍｇ～４５ｍｇである、ＨＤＭ２－ｐ５３相互作用阻害薬（Ｓ）－５－（５－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イル）－６－（４－クロロ－フェニル）－２－（２，４－ジメトキシ－ピリミジン－５－イル）－１－イソプロピル－５，６－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－４－オン（ＨＤＭ２０１）又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体（塩、溶媒和物、水和物、錯体、共結晶を含む）。
前記薬物は、２８日処置サイクルの最初の４～６日のそれぞれ、好ましくは最初の５日に投与される、請求項１に記載の血液腫瘍の処置での使用のためのＨＤＭ２－ｐ５３相互作用阻害薬ＨＤＭ２０１又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体。
前記誘導サイクルの前記１日薬物用量は、５０ｍｇ～８０ｍｇ、好ましくは６０ｍｇ～８０ｍｇ、より好ましくは６０ｍｇである、請求項１又は２項に記載の血液腫瘍の処置での使用のためのＨＤＭ２－ｐ５３相互作用阻害薬ＨＤＭ２０１又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体。
前記地固めサイクルの前記１日薬物用量は、２０ｍｇ～４０ｍｇ、好ましくは３０ｍｇ～４０ｍｇ、より好ましくは４０ｍｇである、請求項１～３の何れか一項に記載の血液腫瘍の処置での使用のためのＨＤＭ２－ｐ５３相互作用阻害薬ＨＤＭ２０１又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体。
前記薬物は、２８日処置サイクルの最初の５日のそれぞれに投与され、前記誘導サイクルの前記１日薬物用量は、６０ｍｇ～８０ｍｇであり、前記地固めサイクルの前記１日薬物用量は、４０ｍｇである、請求項１～４の何れか一項に記載の血液腫瘍の処置での使用のためのＨＤＭ２－ｐ５３相互作用阻害薬ＨＤＭ２０１又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体。
前記血液腫瘍は、白血病である、請求項１～５の何れか一項に記載の血液腫瘍の処置での使用のためのＨＤＭ２－ｐ５３相互作用阻害薬ＨＤＭ２０１又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体。
前記血液腫瘍は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、好ましくは再発／難治性ＡＭＬ、初回（１Ｌ）ＡＭＬ（新規及び二次ＡＭＬの両方を含む）である、請求項１～６の何れか一項に記載の血液腫瘍の処置での使用のためのＨＤＭ２－ｐ５３相互作用阻害薬ＨＤＭ２０１又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体。
前記血液腫瘍は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、好ましくは高リスクＭＤＳ（ｒＩＰＳＳ（改定国際予後判定システム）による高及び超高リスクＭＤＳを含む）である、請求項１～７の何れか一項に記載の血液腫瘍の処置での使用のためのＨＤＭ２－ｐ５３相互作用阻害薬ＨＤＭ２０１又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体。
前記血液腫瘍は、ＴＰ５３野生型血液腫瘍である、請求項１～８の何れか一項に記載の血液腫瘍の処置での使用のためのＨＤＭ２－ｐ５３相互作用阻害薬ＨＤＭ２０１又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体。
前記薬物は、非共有結合誘導体として存在し、好ましくは、前記非共有結合誘導体は、塩、溶媒和物、水和物、錯体及び共結晶からなる群から選択され、より好ましくは、前記非共有結合誘導体は、共結晶であり、さらにより好ましくはコハク酸共結晶として存在する、請求項１～９の何れか一項に記載の血液腫瘍の処置での使用のためのＨＤＭ２－ｐ５３相互作用阻害薬ＨＤＭ２０１又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体。
前記薬物は、コハク酸非共有結合誘導体として、好ましくは１：１（モル比）コハク酸：ＨＤＭ２０１非共有結合誘導体として、より好ましくは１：１（モル比）コハク酸：ＨＤＭ２０１共結晶として存在する、請求項１０に記載の血液腫瘍の処置での使用のためのＨＤＭ２－ｐ５３相互作用阻害薬ＨＤＭ２０１又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体。
前記ＨＤＭ２０１薬は、１つ以上の他の抗癌剤と組み合わされ、好ましくは、前記抗癌剤は、癌免疫薬（例えば、ＰＤ－１［例えば、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、ＩＮＮスパルタリズマブ）］、ＰＤ－Ｌ１、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３［例えば、ＭＢＧ４５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）］、ＧＴＩＲ、ＴＧＦ－ベータ、ＩＬ１５阻害剤）、ＦＬＴ３阻害剤（例えば、ギルテリニブ、キザルチニブ、ミドスタウリン）、ＢＣＬ２阻害剤（例えば、ナビトクラックス、ベネトクラックス）、他のＨＤＭ２阻害剤（例えば、イダサヌトリン、ＡＭＧ２３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＬＲＮ６９２４／ＡＴＳＰ７０４１）、低メチル化剤（ＨＭＡ）（例えば、Ｖｉｄａｚａ［アザシチジン、５－アザシチジン］、Ｄａｃｏｇｅｎ［デシタビン］、グアデシタビン）、アントラサイクリン（例えば、イダルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ルビドマイシン）；抗ＣＤ３３抗体（例えば、マイロターグ［ゲムツズマブ］、バダスツキシマブ）及び他の薬剤（例えば、ＡｒａＣ［シタラビン、アラシチン］）から選択される、請求項１～１１の何れか一項に記載の血液腫瘍の処置での使用のためのＨＤＭ２－ｐ５３相互作用阻害薬ＨＤＭ２０１又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体。
前記薬物ＨＤＭ２０１は、シタラビン（Ａｒａ－Ｃ）、アントラサイクリン、ダウノルビシン、イダルビシン、ルビドマイシン、イダマイシン、ミドスタウリン及びアザシチジンから選択される１つ以上の治療活性剤と組み合わされる、請求項１～１２の何れか一項に記載の血液腫瘍の処置での使用のためのＨＤＭ２－ｐ５３相互作用阻害薬ＨＤＭ２０１又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体。
前記薬物ＨＤＭ２０１は、ＢＣＬ２阻害剤、好ましくはベネトクラックスと組み合わされる、請求項１～１３の何れか一項に記載の血液腫瘍の処置での使用のためのＨＤＭ２－ｐ５３相互作用阻害薬ＨＤＭ２０１又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体。
前記薬物ＨＤＭ２０１は、前記ＴＩＭ－３阻害剤ＭＢＧ４５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）と組み合わされる、請求項１～１４の何れか一項に記載の血液腫瘍の処置での使用のためのＨＤＭ２－ｐ５３相互作用阻害薬ＨＤＭ２０１又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体。