JP2022513255A - ＨＤＭ２－ｐ５３相互作用阻害剤とＢＣＬ２阻害剤との組み合わせ及び癌を処置するためのその使用 - Google Patents
ＨＤＭ２－ｐ５３相互作用阻害剤とＢＣＬ２阻害剤との組み合わせ及び癌を処置するためのその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022513255A JP2022513255A JP2021534614A JP2021534614A JP2022513255A JP 2022513255 A JP2022513255 A JP 2022513255A JP 2021534614 A JP2021534614 A JP 2021534614A JP 2021534614 A JP2021534614 A JP 2021534614A JP 2022513255 A JP2022513255 A JP 2022513255A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hdm201
- treatment
- combination
- cancer
- dose
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 60
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 48
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 32
- 239000012664 BCL-2-inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 229940123711 Bcl2 inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 12
- 230000003993 interaction Effects 0.000 title claims abstract description 11
- AGBSXNCBIWWLHD-FQEVSTJZSA-N siremadlin Chemical compound COC1=NC(OC)=NC=C1C(N1C(C)C)=NC2=C1[C@H](C=1C=CC(Cl)=CC=1)N(C=1C(N(C)C=C(Cl)C=1)=O)C2=O AGBSXNCBIWWLHD-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims abstract description 125
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 93
- -1 5-chloro-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-pyridin-3-yl Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 11
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims abstract description 4
- LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N venetoclax Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C=1CC(C)(C)CCC=1CN(CC1)CCN1C(C=C1OC=2C=C3C=CNC3=NC=2)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1NCC1CCOCC1 LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- 229960001183 venetoclax Drugs 0.000 claims description 89
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 46
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 41
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 33
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 claims description 32
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 31
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 27
- 108010078814 Tumor Suppressor Protein p53 Proteins 0.000 claims description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 14
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 13
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 13
- 229940075628 hypomethylating agent Drugs 0.000 claims description 11
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims description 10
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 claims description 9
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 claims description 9
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 8
- 238000007596 consolidation process Methods 0.000 claims description 8
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 claims description 7
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 claims description 7
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 claims description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 6
- 108050002772 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Proteins 0.000 claims description 6
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 claims description 6
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 claims description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 6
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 5
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 claims description 4
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 claims description 4
- 208000016595 therapy related acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- RYAYYVTWKAOAJF-QISPRATLSA-N (3'r,4's,5'r)-n-[(3r,6s)-6-carbamoyltetrahydro-2h-pyran-3-yl]-6''-chloro-4'-(2-chloro-3-fluoropyridin-4-yl)-4,4-dimethyl-2''-oxo-1'',2''-dihydrodispiro[cyclohexane-1,2'-pyrrolidine-3',3''-indole]-5'-carboxamide Chemical compound C1CC(C)(C)CCC21[C@]1(C3=CC=C(Cl)C=C3NC1=O)[C@@H](C=1C(=C(Cl)N=CC=1)F)[C@H](C(=O)N[C@H]1CO[C@@H](CC1)C(N)=O)N2 RYAYYVTWKAOAJF-QISPRATLSA-N 0.000 claims description 3
- DRLCSJFKKILATL-YWCVFVGNSA-N 2-[(3r,5r,6s)-5-(3-chlorophenyl)-6-(4-chlorophenyl)-3-methyl-1-[(2s)-3-methyl-1-propan-2-ylsulfonylbutan-2-yl]-2-oxopiperidin-3-yl]acetic acid Chemical compound C1([C@@H]2[C@H](N(C([C@@](C)(CC(O)=O)C2)=O)[C@H](CS(=O)(=O)C(C)C)C(C)C)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC=CC(Cl)=C1 DRLCSJFKKILATL-YWCVFVGNSA-N 0.000 claims description 3
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 claims description 3
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010014778 ATSP-7041 Proteins 0.000 claims description 3
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 claims description 3
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 claims description 3
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 claims description 3
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 claims description 3
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 claims description 3
- 101150030213 Lag3 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 claims description 3
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 claims description 3
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 claims description 3
- GUWXKKAWLCENJA-WGWHJZDNSA-N [(2r,3s,5r)-5-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methyl [(2r,3s,5r)-5-(4-amino-2-oxo-1,3,5-triazin-1-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(N=C(N)N3)=O)N=C2)O)C1 GUWXKKAWLCENJA-WGWHJZDNSA-N 0.000 claims description 3
- 229940059359 dacogen Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 claims description 3
- 229950001546 guadecitabine Drugs 0.000 claims description 3
- 229940099279 idamycin Drugs 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229950010895 midostaurin Drugs 0.000 claims description 3
- BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N midostaurin Chemical compound CN([C@H]1[C@H]([C@]2(C)O[C@@H](N3C4=CC=CC=C4C4=C5C(=O)NCC5=C5C6=CC=CC=C6N2C5=C43)C1)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 claims description 3
- 229950007213 spartalizumab Drugs 0.000 claims description 3
- VDLGAZDAHPLOIR-VAZUXJHFSA-N sulanemadlin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@]2(C)CCCCCC\C=C\CCC[C@](C)(NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC3=CNC4=CC=CC=C34)NC(=O)[C@H](CC5=CC=C(O)C=C5)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC2=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O VDLGAZDAHPLOIR-VAZUXJHFSA-N 0.000 claims description 3
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 claims description 3
- 229940065658 vidaza Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000578 gemtuzumab Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000677 immunologic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940124541 immunological agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 102100032257 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Human genes 0.000 claims 1
- 102100021688 Rho guanine nucleotide exchange factor 5 Human genes 0.000 claims 1
- 101710149792 Triosephosphate isomerase, chloroplastic Proteins 0.000 claims 1
- 101710195516 Triosephosphate isomerase, glycosomal Proteins 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 101000721661 Homo sapiens Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 230000004044 response Effects 0.000 description 11
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 11
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 9
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 8
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 8
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000019691 hematopoietic and lymphoid cell neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 6
- 102000012199 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Human genes 0.000 description 5
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 5
- 101710083479 Hepatitis A virus cellular receptor 2 homolog Proteins 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 229940126547 T-cell immunoglobulin mucin-3 Drugs 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 5
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 5
- 239000012819 MDM2-Inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 210000001167 myeloblast Anatomy 0.000 description 4
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 4
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 108010063104 Apoptosis Regulatory Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000010565 Apoptosis Regulatory Proteins Human genes 0.000 description 3
- 229940083338 MDM2 inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 102000017274 MDM4 Human genes 0.000 description 3
- 108050005300 MDM4 Proteins 0.000 description 3
- 102100037510 Metallothionein-1E Human genes 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 3
- 238000011134 hematopoietic stem cell transplantation Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical group N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVTXCJFHQKSQQM-LJQIRTBHSA-N 4-[[(2r,3s,4r,5s)-3-(3-chloro-2-fluorophenyl)-4-(4-chloro-2-fluorophenyl)-4-cyano-5-(2,2-dimethylpropyl)pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1NC(=O)[C@H]1[C@H](C=2C(=C(Cl)C=CC=2)F)[C@@](C#N)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)F)[C@H](CC(C)(C)C)N1 TVTXCJFHQKSQQM-LJQIRTBHSA-N 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 102100026596 Bcl-2-like protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 101001042041 Bos taurus Isocitrate dehydrogenase [NAD] subunit beta, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- 201000004085 CLL/SLL Diseases 0.000 description 2
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 2
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 2
- 208000035240 Disease Resistance Diseases 0.000 description 2
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101001056180 Homo sapiens Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000960234 Homo sapiens Isocitrate dehydrogenase [NADP] cytoplasmic Proteins 0.000 description 2
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 2
- 102100026539 Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Human genes 0.000 description 2
- 102100039905 Isocitrate dehydrogenase [NADP] cytoplasmic Human genes 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 2
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 2
- 101150080074 TP53 gene Proteins 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000007470 bone biopsy Methods 0.000 description 2
- 238000009583 bone marrow aspiration Methods 0.000 description 2
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000023738 chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 2
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 108700025694 p53 Genes Proteins 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 229950001626 quizartinib Drugs 0.000 description 2
- CVWXJKQAOSCOAB-UHFFFAOYSA-N quizartinib Chemical compound O1C(C(C)(C)C)=CC(NC(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C=2N=C3N(C4=CC=C(OCCN5CCOCC5)C=C4S3)C=2)=N1 CVWXJKQAOSCOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 208000037922 refractory disease Diseases 0.000 description 2
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 2
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 2
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- 238000012447 xenograft mouse model Methods 0.000 description 2
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CAAMSDWKXXPUJR-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydro-4H-imidazol-4-one Chemical compound O=C1CNC=N1 CAAMSDWKXXPUJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000051485 Bcl-2 family Human genes 0.000 description 1
- 108700038897 Bcl-2 family Proteins 0.000 description 1
- 102000001765 Bcl-2-Like Protein 11 Human genes 0.000 description 1
- 108010040168 Bcl-2-Like Protein 11 Proteins 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010041834 Growth Differentiation Factor 15 Proteins 0.000 description 1
- 102100040896 Growth/differentiation factor 15 Human genes 0.000 description 1
- 206010018852 Haematoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 101150007128 MDM4 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102000008300 Mutant Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010021466 Mutant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108091008121 PML-RARA Proteins 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 206010059440 Platelet toxicity Diseases 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002449 bone cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 1
- 229960002271 cobimetinib Drugs 0.000 description 1
- RESIMIUSNACMNW-BXRWSSRYSA-N cobimetinib fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F.C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F RESIMIUSNACMNW-BXRWSSRYSA-N 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000003631 expected effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000002866 fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 229950002843 idasanutlin Drugs 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000013388 immunohistochemistry analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000007775 late Effects 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 238000002624 low-dose chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000009149 molecular binding Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006384 oligomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000009522 phase III clinical trial Methods 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000002165 resonance energy transfer Methods 0.000 description 1
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 238000011476 stem cell transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 230000000901 tumorigenetic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
- A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
Abstract
本発明は、ＨＤＭ２－ｐ５３相互作用阻害薬（Ｓ）－５－（５－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イル）－６－（４－クロロ－フェニル）－２－（２，４－ジメトキシ－ピリミジン－５－イル）－１－イソプロピル－５，６－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－４－オン［ＨＤＭ２０１］と、ＢＣＬ２阻害剤４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－［（３－ニトロ－４－｛［（オキサン－４イル）メチル］アミノ｝フェニル）スルホニル］－２－［（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ］ベンズアミド［ベネトクラックス］との組み合わせに関する。本発明は、癌、特に血液腫瘍の処置における前記組み合わせの使用にさらに関する。本発明は、この組み合わせ癌処置に関する用量及び投与レジメンにさらに関する。
Description
本発明は、ＨＤＭ２－ｐ５３相互作用阻害薬（Ｓ）－５－（５－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イル）－６－（４－クロロ－フェニル）－２－（２，４－ジメトキシ－ピリミジン－５－イル）－１－イソプロピル－５，６－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－４－オン［ＨＤＭ２０１］と、ＢＣＬ２阻害剤４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－［（３－ニトロ－４－｛［（オキサン－４イル）メチル］アミノ｝フェニル）スルホニル］－２－［（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ］ベンズアミド［ベネトクラックス］との組み合わせに関する。本発明は、癌、特に血液腫瘍の処置における前記組み合わせの使用にさらに関する。本発明は、この組み合わせ癌処置に関する用量及び投与レジメンにさらに関する。
ＨＤＭ２０１
ｐ５３は、異常な増殖シグナル、ＤＮＡ損傷、紫外線及びプロテインキナーゼ阻害剤等の多くの潜在的な腫瘍形成過程により誘発及び活性化され（Ｍｉｌｌａｒｄ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍ Ｄｅｓｉｇｎ ２０１１；１７：５３６－５５９）、細胞増殖停止、ＤＮＡ修復、アポトーシス及び血管新生を制御する遺伝子を調節する（Ｂｕｌｌｏｃｋ ＡＮ＆Ｆｅｒｓｈｔ ＡＲ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ ２００１；１：６８－７６；Ｖｏｇｅｌｓｔｅｉｎ Ｂ，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ ２０１０；３（９）：６）。
ｐ５３は、異常な増殖シグナル、ＤＮＡ損傷、紫外線及びプロテインキナーゼ阻害剤等の多くの潜在的な腫瘍形成過程により誘発及び活性化され（Ｍｉｌｌａｒｄ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍ Ｄｅｓｉｇｎ ２０１１；１７：５３６－５５９）、細胞増殖停止、ＤＮＡ修復、アポトーシス及び血管新生を制御する遺伝子を調節する（Ｂｕｌｌｏｃｋ ＡＮ＆Ｆｅｒｓｈｔ ＡＲ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ ２００１；１：６８－７６；Ｖｏｇｅｌｓｔｅｉｎ Ｂ，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ ２０１０；３（９）：６）。
ヒト二重微小染色体－２（ＨＤＭ２）は、ｐ５３の最も重要な調節因子の１つである。ＨＤＭ２は、ｐ５３に直接結合し、ｐ５３のトランス活性化を阻害し、その後、ｐ５３を細胞質分解に導く（Ｚｈａｎｇ Ｙ，ｅｔ ａｌ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ ２０１０；３８：６５４４－６５５４）。
ｐ５３は、ＴＰ５３遺伝子の直接変異（全てのヒト癌の約５０％で見られる）（Ｖｏｇｅｌｓｔｅｉｎ，Ｂ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ２０００；４０８：３０７－３１０）又はＨＤＭ２の過剰発現等の抑制機序（Ｚｈａｏ Ｙ，ｅｔ ａｌ．ＢｉｏＤｉｓｃｏｖｅｒｙ ２０１３；８：４）の何れかを介してヒト癌で最も頻繁に不活性化されるタンパク質の１つである。
ＨＤＭ２－ｐ５３相互作用の強力且つ選択的な阻害剤（ＨＤＭ２阻害剤又はＭＤＭ２阻害剤とも称される）、例えばＮＶＰ－ＨＤＭ２０１（本明細書ではＨＤＭ２０１と称される）は、前臨床細胞モデル及びインビボモデルにおいてｐ５３の機能を回復させることが分かっている（Ｈｏｌｚｅｒ Ｐ，ｅｔ ａｌ．ＡＡＣＲ ２０１６，Ａｂｓｔｒａｃｔ ＃４８５５，Ｈｏｌｚｅｒ Ｐ，Ｃｈｉｍｉａ ２０１７，７１（１０），７１６－７２１で発表されたポスター）。ＨＤＭ２阻害剤ＨＤＭ２０１、即ち（Ｓ）－５－（５－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イル）－６－（４－クロロ－フェニル）－２－（２，４－ジメトキシ－ピリミジン－５－イル）－１－イソプロピル－５，６－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－４－オン及びその調製方法は、例えば、国際公開第２０１３／１１１１０５号パンフレットで開示された。
ＨＤＭ２阻害剤に関して様々な投与レジメンが説明されており、臨床研究で試験された。例えば、米国特許出願公開第２０１３／０２４５０８９号明細書には、癌に罹患している患者を処置する方法であって、この患者に、２８日処置サイクルの１～７日目に、最大約７日の投与期間にわたり約８００～約３０００ｍｇ／日の量で４－｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－３－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－４－シアノ－５－（２，２－ジメチル－プロピル）－ピロリジン－２－カルボニル］－アミノ｝－３－メトキシ－安息香酸を投与し、その後の約２１～約２３日の休止期間により患者を処置する方法が開示されている。
２０１４年５月のＢ．Ｈｉｇｇｉｎｓ ｅｔ ａｌ．によるＣｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈにおける論文（Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｐｔｉｍｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ ＭＤＭ２ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ Ｓｃｈｅｄｕｌｉｎｇ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｂｙ Ｕｓｉｎｇ ａ Ｍｏｄｅｌ－Ｂａｓｅｄ Ａｐｐｒｏａｃｈ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１４；２０：３７４２－３７５２）は、２８日サイクルのスケジュールを開示し、ＲＧ７３８８を週に１回で３回投与し、続いて１３日間休薬する（２８日サイクルスケジュール）か、又は２８日スケジュールの５連続日にわたり薬物を投与する。
ＨＤＭ２阻害剤に対するさらなる投与レジメン、例えば断続的な高用量投与レジメン及び期間延長低用量レジメンは、国際公開第２０１５／１９８２６６号パンフレット、同第２０１８／０９２０２０号パンフレット及び同第２０１８／１７８９２５号パンフレットに開示されている。
しかし、後の処置サイクルにおける骨髄芽球上での薬物効果を制限する長期血小板枯渇及び／又は疾患抵抗性は、ＨＭＤ２阻害剤を含む治療で共通する課題である。従って、有害作用を最小限にするためにこれらの抗癌薬の用量及びレジメンを最適化することが依然として必要とされている。
ベネトクラックス
ベネトクラックスは、抗アポトーシスタンパク質であるＢ細胞リンパ腫（ＢＣＬ）－２の強力な選択的阻害剤である。ベネトクラックスは、ＢＣＬ－２のＢＨ３結合溝に直接結合し、ＢＩＭのようなＢＨ３モチーフ含有アポトーシス促進性タンパク質に取って代わり、ミトコンドリア外膜透過性上昇（ＭＯＭＰ）、カスパーゼ活性化及びプログラム細胞死を開始させる。Ｂｃｌ－２は、とりわけＭｃｌ－１及びＢｃｌ－ｘＬを含むタンパク質のＢｃｌ－２ファミリーの抗アポトーシスタンパク質である。Ｍｃｌ－１及びＢｃｌ－ｘＬのように、Ｂｃｌ－２は、Ｂａｘ／Ｂａｋなどのアポトーシス促進性エフェクター分子に結合し、それらのオリゴマー化及びミトコンドリア膜上での膜貫通孔の形成を妨害し得る。そのようにすることにより、Ｂｃｌ－２は、チトクロムＣの放出を妨げ、それによりカスパーゼ活性化を阻止し、続いてアポトーシスを阻害する。アポトーシス回避は、癌の特徴の１つであり、従って、この回避の促進因子であるＢｃｌ－２などの抗アポトーシスタンパク質は、納得できる治療標的に相当する（Ｃｅｒｔｏ ｅｔ ａｌ．２００６）。ベネトクラックスは、Ｂｃｌ－２依存性白血病及びリンパ腫細胞株で活性を示したＢｃｌ－２の非常に選択的な経口生体利用可能な小分子阻害剤である（Ｓｏｕｅｒｓ ｅｔ ａｌ．２０１３）。ベネトクラックスは、両方ともインビトロであるＡＭＬ／ＭＤＳ細胞株、原発性ＡＭＬ／ＭＤＳ対象試料及びマウス異種移植モデルにおいてアポトーシス細胞死を誘導する（Ｐａｎ ｅｔ ａｌ．２０１４）。
ベネトクラックスは、抗アポトーシスタンパク質であるＢ細胞リンパ腫（ＢＣＬ）－２の強力な選択的阻害剤である。ベネトクラックスは、ＢＣＬ－２のＢＨ３結合溝に直接結合し、ＢＩＭのようなＢＨ３モチーフ含有アポトーシス促進性タンパク質に取って代わり、ミトコンドリア外膜透過性上昇（ＭＯＭＰ）、カスパーゼ活性化及びプログラム細胞死を開始させる。Ｂｃｌ－２は、とりわけＭｃｌ－１及びＢｃｌ－ｘＬを含むタンパク質のＢｃｌ－２ファミリーの抗アポトーシスタンパク質である。Ｍｃｌ－１及びＢｃｌ－ｘＬのように、Ｂｃｌ－２は、Ｂａｘ／Ｂａｋなどのアポトーシス促進性エフェクター分子に結合し、それらのオリゴマー化及びミトコンドリア膜上での膜貫通孔の形成を妨害し得る。そのようにすることにより、Ｂｃｌ－２は、チトクロムＣの放出を妨げ、それによりカスパーゼ活性化を阻止し、続いてアポトーシスを阻害する。アポトーシス回避は、癌の特徴の１つであり、従って、この回避の促進因子であるＢｃｌ－２などの抗アポトーシスタンパク質は、納得できる治療標的に相当する（Ｃｅｒｔｏ ｅｔ ａｌ．２００６）。ベネトクラックスは、Ｂｃｌ－２依存性白血病及びリンパ腫細胞株で活性を示したＢｃｌ－２の非常に選択的な経口生体利用可能な小分子阻害剤である（Ｓｏｕｅｒｓ ｅｔ ａｌ．２０１３）。ベネトクラックスは、両方ともインビトロであるＡＭＬ／ＭＤＳ細胞株、原発性ＡＭＬ／ＭＤＳ対象試料及びマウス異種移植モデルにおいてアポトーシス細胞死を誘導する（Ｐａｎ ｅｔ ａｌ．２０１４）。
ベネトクラックス単剤療法は、少なくとも１回の以前の治療が行われた１７ｐ欠失あり又はなしのＣＬＬ／ＳＬＬ（慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫）の処置に対してＦＤＡにより承認されている［Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ ＵＳ ＰＩ］。欧州では、ベネトクラックスは、Ｂ細胞受容体経路阻害剤に不適切であるか又はそれが奏効しなかった成人対象における１７ｐ欠失又はＴＰ５３突然変異が存在するＣＬＬの処置に対して；癌免疫療法及びＢ細胞受容体経路阻害剤の両方が奏効しなかった成人対象における１７ｐ欠失又はＴＰ５３突然変異がないＣＬＬの処置に対してＥＭＡにより承認されている［Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ ＥＵ ＳｍＰＣ］。
ベネトクラックスは、単剤療法並びに標準治療及び／又は標的治療との組み合わせの両方において、標準的な誘導化学療法に不適切であるか又は再発／難治性の何れかのＡＭＬ対象並びに高リスクＭＤＳの両方での第Ｉ／ＩＩ相及び第ＩＩＩ相臨床試験でＡＭＬ／ＭＤＳにおいて試験されている（［ＮＣＴ０１９９４８３７］、［ＮＣＴ０２６７００４４］、［ＮＣＴ０３２１４５６２］、［ＮＣＴ０２２８７２３３］、［ＮＣＴ０３０６９３５２］、［ＮＣＴ０２９９３５２３］、［ＮＣＴ０２９６６７８２］、［ＮＣＴ０２９４２２９０］及び［ＮＣＴ０３４０４１９３］）。単剤療法として、ベネトクラックスは、中程度の活性があり、ＣＲ／ＣＲｉ率は、Ｒ／Ｒ又は化学療法に不適切なＡＭＬ対象において１９％（６名／３２名対象）である（Ｋｏｎｏｐｌｅｖａ ｅｔ ａｌ．２０１６）。低メチル化剤又は低用量アラシチン（ＬＤＡＣ）と組み合わせた場合、化学療法に不適切なＡＭＬ対象で５９～６２％のＣＲ／ＣＲｉ率が報告されている。
組み合わせ
癌単剤療法は、持続的な有効性の欠如及び／又は安全性の問題により左右されることが多い。相乗効果を示す組み合わせパートナーに基づく組み合わせ癌療法は、実質的な長期有効性の向上及び安全性プロファイルの改善という長所を提供する。このため、抗癌薬の組み合わせについての研究が依然として望まれている。
癌単剤療法は、持続的な有効性の欠如及び／又は安全性の問題により左右されることが多い。相乗効果を示す組み合わせパートナーに基づく組み合わせ癌療法は、実質的な長期有効性の向上及び安全性プロファイルの改善という長所を提供する。このため、抗癌薬の組み合わせについての研究が依然として望まれている。
癌処置のための新規組み合わせ：ＨＤＭ２－ｐ５３相互作用阻害薬ＨＤＭ２０１及びＢＣＬ２阻害剤ベネトクラックスを見出した。
あるタイプの投与レジメンが、ベネトクラックスと組み合わせたＨＤＭ２阻害剤ＨＤＭ２０１での血液腫瘍の処置に特に有用であることがさらに発見された。
具体的には、本発明は、以下の実施形態で列挙されるような単独又は組み合わせのそれぞれでの以下の態様、有利な特性及び具体的な実施形態を提供する。
１．ＨＤＭ２－ｐ５３相互作用阻害薬（Ｓ）－５－（５－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イル）－６－（４－クロロ－フェニル）－２－（２，４－ジメトキシ－ピリミジン－５－イル）－１－イソプロピル－５，６－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－４－オン［ＨＤＭ２０１］又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体（塩、溶媒和物、水和物、錯体、共結晶を含む）と、ＢＣＬ２阻害剤４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－［（３－ニトロ－４－｛［（オキサン－４イル）メチル］アミノ｝フェニル）スルホニル］－２－［（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ］ベンズアミド［ベネトクラックス］又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体（塩、溶媒和物、水和物、錯体、共結晶を含む）との組み合わせ。
２．癌の処置での使用のための、実施形態１に記載の組み合わせ。
３．癌は、血液腫瘍である、実施形態２に記載の癌の処置での使用のための組み合わせ。
４．血液腫瘍は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、好ましくは再発／難治性ＡＭＬ又は初回（１Ｌ）ＡＭＬ（新規及び二次ＡＭＬの両方を含む）である、実施形態３に記載の癌の処置での使用のための組み合わせ。
５．血液腫瘍は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、好ましくは高リスクＭＤＳ（ｒＩＰＳＳ（改定国際予後判定システム）による高及び超高リスクＭＤＳを含む）である、実施形態３に記載の癌の処置での使用のための組み合わせ。
６．癌は、ＴＰ５３野生型腫瘍である、実施形態２～５の何れか１つに記載の癌の処置での使用のための組み合わせ。
７．ＨＤＭ２０１は、２８日処置サイクルの最初の３～７日のそれぞれ、好ましくは最初の４～６日のそれぞれ、より好ましくは最初の５日のそれぞれに投与され、
ＨＤＭ２０１処置は、少なくとも３回の２８日処置サイクルから構成され、
１回目及び２回目の処置サイクル（即ち誘導サイクル）のためのＨＤＭ２０１の１日薬物用量は、５０ｍｇ～１００ｍｇ、好ましくは５０ｍｇ～８０ｍｇ、より好ましくは６０ｍｇ～８０ｍｇ、さらにより好ましくは６０ｍｇであり、且つ３回目及び任意のそれ以降の処置サイクル（即ち地固めサイクル）のための１日のＨＤＭ２０１用量は、１０ｍｇ～４５ｍｇ、好ましくは２０ｍｇ～４０ｍｇ、より好ましくは３０ｍｇ～４０ｍｇ、さらにより好ましくは４０ｍｇである、実施形態３～６の何れか１つに記載の癌の処置での使用のための組み合わせ。
８．ＨＤＭ２０１は、２８日処置サイクルの最初の５日のそれぞれに投与され、
ＨＤＭ２０１処置は、少なくとも３回の２８日処置サイクルから構成され、
誘導サイクル（サイクル１及び２）の１日のＨＤＭ２０１用量は、６０ｍｇ～８０ｍｇであり、地固めサイクル（サイクル３及びそれ以降）の１日のＨＤＭ２０１用量は、４０ｍｇである、実施形態３～６の何れか１つに記載の癌の処置での使用のための組み合わせ。
９．ベネトクラックスは、２０ｍｇ～１０００ｍｇ、好ましくは５０ｍｇ～６００ｍｇ、より好ましくは３００ｍｇ～６００ｍｇ、さらにより好ましくは４００ｍｇ～６００ｍｇ、さらにより好ましくは４００ｍｇ又は６００ｍｇの１日用量で投与される、実施形態３～８の何れか１つに記載の癌の処置での使用のための組み合わせ。
１０．ＨＤＭ２０１は、２８日処置サイクルの最初の５日のそれぞれに投与され、ＨＤＭ２０１処置は、少なくとも３回の２８日処置サイクルから構成され、誘導サイクル（サイクル１及び２）の１日のＨＤＭ２０１用量は、６０ｍｇ～８０ｍｇであり、地固めサイクル（サイクル３及びそれ以降）の１日のＨＤＭ２０１用量は、４０ｍｇであり、
ベネトクラックスは、４００ｍｇ又は６００ｍｇの１日用量で投与される、実施形態３～６の何れか１つに記載の癌の処置での使用のための組み合わせ。
１１．ＨＤＭ２０１は、非共有結合誘導体として存在し、好ましくは、前記非共有結合誘導体は、塩、溶媒和物、水和物、錯体及び共結晶からなる群から選択され、より好ましくは、非共有結合誘導体は、共結晶であり、さらにより好ましくはコハク酸共結晶として、さらにより好ましくは１：１（モル比）コハク酸：ＨＤＭ２０１共結晶として存在する、実施形態１～１０の何れか１つに記載の組み合わせ又は癌の処置での使用のための組み合わせ。
１２．１つ以上の他の抗癌剤をさらに含み、好ましくは、前記抗癌剤は、癌免疫薬（例えば、ＰＤ－１［例えば、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、ＩＮＮ スパルタリズマブ）］、ＰＤ－Ｌ１、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３［例えば、ＭＢＧ４５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）］、ＧＴＩＲ、ＴＧＦ－ベータ、ＩＬ１５阻害剤）、ＦＬＴ３阻害剤（例えば、ギルテリニブ（ｇｉｌｔｅｒｉｎｉｂ）、キザルチニブ、ミドスタウリン）、ＢＣＬ２阻害剤（例えば、ナビトクラックス、ベネトクラックス）、他のＨＤＭ２阻害剤（例えば、イダサヌトリン、ＡＭＧ２３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＬＲＮ６９２４／ＡＴＳＰ７０４１）、低メチル化剤（ＨＭＡ）（例えば、Ｖｉｄａｚａ［アザシチジン、５－アザシチジン］、Ｄａｃｏｇｅｎ［デシタビン］、グアデシタビン）、アントラサイクリン（例えば、イダルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ルビドマイシン）；抗ＣＤ３３抗体（例えばマイロターグ［ゲムツズマブ］、バダスツキシマブ）及び他の薬剤（例えば、ＡｒａＣ［シタラビン、アラシチン］）から選択される、実施形態１～１１の何れか１つに記載の組み合わせ又は癌の処置での使用のための組み合わせ。
１３．１つ以上の他の抗癌剤をさらに含み、好ましくは、この抗癌剤は、シタラビン（Ａｒａ－Ｃ）、アントラサイクリン、ダウノルビシン、イダルビシン、ルビドマイシン、イダマイシン、ミドスタウリン及びアザシチジンから選択される、実施形態１～１２の何れか１つに記載の組み合わせ又は癌の処置での使用のための組み合わせ。
２．癌の処置での使用のための、実施形態１に記載の組み合わせ。
３．癌は、血液腫瘍である、実施形態２に記載の癌の処置での使用のための組み合わせ。
４．血液腫瘍は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、好ましくは再発／難治性ＡＭＬ又は初回（１Ｌ）ＡＭＬ（新規及び二次ＡＭＬの両方を含む）である、実施形態３に記載の癌の処置での使用のための組み合わせ。
５．血液腫瘍は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、好ましくは高リスクＭＤＳ（ｒＩＰＳＳ（改定国際予後判定システム）による高及び超高リスクＭＤＳを含む）である、実施形態３に記載の癌の処置での使用のための組み合わせ。
６．癌は、ＴＰ５３野生型腫瘍である、実施形態２～５の何れか１つに記載の癌の処置での使用のための組み合わせ。
７．ＨＤＭ２０１は、２８日処置サイクルの最初の３～７日のそれぞれ、好ましくは最初の４～６日のそれぞれ、より好ましくは最初の５日のそれぞれに投与され、
ＨＤＭ２０１処置は、少なくとも３回の２８日処置サイクルから構成され、
１回目及び２回目の処置サイクル（即ち誘導サイクル）のためのＨＤＭ２０１の１日薬物用量は、５０ｍｇ～１００ｍｇ、好ましくは５０ｍｇ～８０ｍｇ、より好ましくは６０ｍｇ～８０ｍｇ、さらにより好ましくは６０ｍｇであり、且つ３回目及び任意のそれ以降の処置サイクル（即ち地固めサイクル）のための１日のＨＤＭ２０１用量は、１０ｍｇ～４５ｍｇ、好ましくは２０ｍｇ～４０ｍｇ、より好ましくは３０ｍｇ～４０ｍｇ、さらにより好ましくは４０ｍｇである、実施形態３～６の何れか１つに記載の癌の処置での使用のための組み合わせ。
８．ＨＤＭ２０１は、２８日処置サイクルの最初の５日のそれぞれに投与され、
ＨＤＭ２０１処置は、少なくとも３回の２８日処置サイクルから構成され、
誘導サイクル（サイクル１及び２）の１日のＨＤＭ２０１用量は、６０ｍｇ～８０ｍｇであり、地固めサイクル（サイクル３及びそれ以降）の１日のＨＤＭ２０１用量は、４０ｍｇである、実施形態３～６の何れか１つに記載の癌の処置での使用のための組み合わせ。
９．ベネトクラックスは、２０ｍｇ～１０００ｍｇ、好ましくは５０ｍｇ～６００ｍｇ、より好ましくは３００ｍｇ～６００ｍｇ、さらにより好ましくは４００ｍｇ～６００ｍｇ、さらにより好ましくは４００ｍｇ又は６００ｍｇの１日用量で投与される、実施形態３～８の何れか１つに記載の癌の処置での使用のための組み合わせ。
１０．ＨＤＭ２０１は、２８日処置サイクルの最初の５日のそれぞれに投与され、ＨＤＭ２０１処置は、少なくとも３回の２８日処置サイクルから構成され、誘導サイクル（サイクル１及び２）の１日のＨＤＭ２０１用量は、６０ｍｇ～８０ｍｇであり、地固めサイクル（サイクル３及びそれ以降）の１日のＨＤＭ２０１用量は、４０ｍｇであり、
ベネトクラックスは、４００ｍｇ又は６００ｍｇの１日用量で投与される、実施形態３～６の何れか１つに記載の癌の処置での使用のための組み合わせ。
１１．ＨＤＭ２０１は、非共有結合誘導体として存在し、好ましくは、前記非共有結合誘導体は、塩、溶媒和物、水和物、錯体及び共結晶からなる群から選択され、より好ましくは、非共有結合誘導体は、共結晶であり、さらにより好ましくはコハク酸共結晶として、さらにより好ましくは１：１（モル比）コハク酸：ＨＤＭ２０１共結晶として存在する、実施形態１～１０の何れか１つに記載の組み合わせ又は癌の処置での使用のための組み合わせ。
１２．１つ以上の他の抗癌剤をさらに含み、好ましくは、前記抗癌剤は、癌免疫薬（例えば、ＰＤ－１［例えば、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、ＩＮＮ スパルタリズマブ）］、ＰＤ－Ｌ１、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３［例えば、ＭＢＧ４５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）］、ＧＴＩＲ、ＴＧＦ－ベータ、ＩＬ１５阻害剤）、ＦＬＴ３阻害剤（例えば、ギルテリニブ（ｇｉｌｔｅｒｉｎｉｂ）、キザルチニブ、ミドスタウリン）、ＢＣＬ２阻害剤（例えば、ナビトクラックス、ベネトクラックス）、他のＨＤＭ２阻害剤（例えば、イダサヌトリン、ＡＭＧ２３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＬＲＮ６９２４／ＡＴＳＰ７０４１）、低メチル化剤（ＨＭＡ）（例えば、Ｖｉｄａｚａ［アザシチジン、５－アザシチジン］、Ｄａｃｏｇｅｎ［デシタビン］、グアデシタビン）、アントラサイクリン（例えば、イダルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ルビドマイシン）；抗ＣＤ３３抗体（例えばマイロターグ［ゲムツズマブ］、バダスツキシマブ）及び他の薬剤（例えば、ＡｒａＣ［シタラビン、アラシチン］）から選択される、実施形態１～１１の何れか１つに記載の組み合わせ又は癌の処置での使用のための組み合わせ。
１３．１つ以上の他の抗癌剤をさらに含み、好ましくは、この抗癌剤は、シタラビン（Ａｒａ－Ｃ）、アントラサイクリン、ダウノルビシン、イダルビシン、ルビドマイシン、イダマイシン、ミドスタウリン及びアザシチジンから選択される、実施形態１～１２の何れか１つに記載の組み合わせ又は癌の処置での使用のための組み合わせ。
本発明の組み合わせ療法は、長期有効性の実質的な向上及び安全性プロファイルの改善という長所を提供する。
上記のような本発明の投与レジメンは、非常に好都合な治療指数、治療に関連する曝露を達成する一方、グレード３／４血小板減少症の低発生率、ｐ５３経路活性化（ＧＤＦ－１５上方制御）及び臨床活性をもたらす。
特に、上記のような本発明の投与レジメンは、その後の処置サイクル（サイクル３及びそれ以降）での安全性を効果的に管理しながら、最初の２回の処置サイクル内で良好な骨髄（ＢＭ）芽球応答を提供する。図３、変形形態２及び図６～７を参照されたい。
以下の記載では、以下の付随する図面を参照して本発明を詳細に記載する。
以下では、本発明をさらに詳細に説明し、例示する。
定義
以下において且つ本願全体を通してさらなる用語を定義する。
以下において且つ本願全体を通してさらなる用語を定義する。
本明細書で使用されるとき、冠詞「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」は、その冠詞の文法上の指示対象の１つ又は２つ以上（例えば、少なくとも１つ）を指す。
用語「又は」は、本明細書では、文脈上特に明らかに指示されない限り、用語「及び／又は」を意味して使用され、且つそれと同義的に使用される。
「約」及び「近似的に」は、概して、測定の性質又は精度を所与として測定された分量についての許容できる誤差の程度を意味するものとする。例示的な誤差の程度は、所与の値又は値の範囲の２０パーセント（％）以内、典型的には１０％以内及びより典型的には５％以内である。
「組み合わせ」又は「～と組み合わせて」とは、その療法又は治療用薬剤を同じ時点で投与しなければならず、且つ／又は一緒に送達するために製剤化しなければならないことを含意するように意図するものではないが、しかし、そうした送達方法は、本明細書に記載される範囲内にある。本組み合わせにおける治療用薬剤は、１つ以上の他の追加の療法又は治療用薬剤と同時、その前又はその後に投与することができる。治療用薬剤又は療法プロトコルは、いかなる順序でも投与することができる。一般に、各薬剤は、その薬剤について決められた用量及び／又はタイムスケジュールで投与されることになる。さらに、この組み合わせに利用される追加の治療用薬剤は、単一の組成物で一緒に投与されるか又は異なる組成物で個別に投与され得ることが理解されるであろう。一般に、組み合わせに利用される追加の治療用薬剤は、それが個々に利用されるレベルを超えないレベルで利用されることが予想される。一部の実施形態において、組み合わせに利用されるレベルは、個々に利用されるレベルよりも低くなるであろう。
ＨＤＭ２０１は、以下の化学名及び構造により定義される。
ベネトクラックスは、以下の化学名及び構造により定義される。
ベネトクラックスは、１０ｍｇ、５０ｍｇ及び１００ｍｇのフィルムコーティング錠として商品名Ｖｅｎｃｌｙｘｔｏにおいて入手可能である。
「ＨＤＭ２－ｐ５３相互作用阻害剤」又は略して「ＨＤＭ２阻害剤」という用語は、「ＨＤＭ２ｉ」、「Ｈｄｍ２ｉ」、「ＭＤＭ２阻害剤」、「ＭＤＭ２ｉ」、「Ｍｄｍ２ｉ」とも呼ばれ、本明細書中では、時間分解蛍光エネルギー移動（ＴＲ－ＦＲＥＴ）アッセイにより測定して１０μＭ未満、好ましくは１μＭ未満、好ましくはｎＭの範囲のＩＣ50を有するＨＤＭ－２／ｐ５３又はＨＤＭ－４／ｐ５３相互作用を阻害するあらゆる化合物を指す。ｐ５３－Ｈｄｍ２及びｐ５３－Ｈｄｍ４相互作用の阻害は、時間分解蛍光エネルギー移動（ＴＲ－ＦＲＥＴ）により測定される。蛍光エネルギー移動（又はＦｏｅｒｓｔｅｒ共鳴エネルギー移動）は、ドナーとアクセプターとの間の５つの蛍光分子のエネルギー移動を述べる。このアッセイに対して、Ｃ末端ビオチン部分がタグ付加されたＭＤＭ２タンパク質（アミノ酸２～１８８）及びＭＤＭ４タンパク質（アミノ酸２～１８５）を、ドナーフルオロフォアとしての役割を果たすユーロピウム標識ストレプトアビジンと組み合わせて使用する（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ，ＵＳＡ）。ｐ５３由来のＣｙ５標識ペプチドＣｙ５－ＴＦＳＤＬＷＫＬＬ（ｐ５３ａａ１８－２６）は、エネルギーアクセプターである。３４０ｎｍでのドナー１０分子の励起時、ＭＤＭ２又はＭＤＭ４とｐ５３ペプチドとの間の結合相互作用は、エネルギー移動及び６６５ｎｍのアクセプター発光波長での反応促進を誘導する。ＭＤＭ２又はＭＤＭ４のｐ５３結合部位に対する阻害剤分子結合によるｐ５３－ＭＤＭ２又はｐ５３－ＭＤＭ４錯体の形成の破壊の結果、６１５ｎｍでのドナー発光が増加する。比率計測ＦＲＥＴアッセイ読み取りは、時間分解モードで測定した２つの別個の蛍光シグナルの１５個の生データから計算される（カウント値６６５ｎｍ／カウント値６１５ｎｍ×１０００）。このアッセイは、以下の手順に従って行われ得る：試験は、反応緩衝液（ＰＢＳ、１２５ｍＭ ＮａＣｌ、０．００１％Ｎｏｖｅｘｉｎ（タンパク質の溶解度及び安定性を向上させるために設計された炭水化物ポリマー（Ｎｏｖｅｘｉｎポリマー）からなり；Ｎｏｖｅｘｉｎ Ｌｔｄ．，ａｍｂｒｉｄｇｅｓｈｉｒｅ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ）、ゼラチン０．０１％、０．２％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（エチルエノキシド及びプロピレンオキシドからのブロックコポリマー、ＢＡＳＦ，Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、１ｍＭ ＤＴＴ）中の２μＬユーロピウム２０標識ストレプトアビジン（最終濃度２．５ｎＭ）と９０％ＤＭＳＯ／１０％Ｈ２Ｏ中で希釈される１００ｎＬの化合物（３．２％最終ＤＭＳＯ濃度）を組み合わせ、続いてアッセイ緩衝液中で希釈した０．５μＬ ＭＤＭ２－Ｂｉｏ又はＭＤＭ４－Ｂｉｏ（最終濃度１０ｎＭ）を添加することにより、３．１μＬの総体積で白色１５３６ｗマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅ ＧｍｂＨ，Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）で行う。この溶液を室温で１５分間予め温置し、続いてアッセイ緩衝液中の０．５μＬ Ｃｙ５－ｐ５３ペプチドを添加する（最終濃度２０ｎＭ）。プレートの読み取りを行う前に室温で１０分間温置する。試料の測定に対して、以下の設定３０でＡｎａｌｙｓｔ ＧＴマルチモードマイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用する：ダイクロイックミラー３８０ｎｍ、励起３３０ｎｍ、発光ドナー６１５ｎｍ及び発光アクセプター６６５ｎｍ。ＸＬｆｉｔを用いて曲線フィッティングを行うことによりＩＣ５０値を計算する。指定されない場合、試薬は、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから購入する。
本発明によるＨＤＭ２阻害剤は、ＨＤＭ２０１、即ち（Ｓ）－５－（５－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イル）－６－（４－クロロ－フェニル）－２－（２，４－ジメトキシ－ピリミジン－５－イル）－１－イソプロピル－５，６－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－４－オンである。
ＨＤＭ２０１は、遊離分子として又は塩、溶媒和物、水和物、錯体、共結晶若しくはそれらの混合物を含む何らかの他の非共有結合誘導体で存在し得る。ＨＤＭ２０１は、酸誘導体として存在し得る。酸誘導体は、酸とともにＨＤＭ２０１から形成される塩若しくはＨＤＭ２０１酸錯体であり得るか又はＨＤＭ２０１酸共結晶としてのものであり得る。好ましくは、ＨＤＭ２０１は、共結晶として存在する。好ましくは、酸は、コハク酸である。最も好ましくは、ＨＤＭ２０１は、コハク酸共結晶として存在する。ＨＤＭ２０１の非共有結合誘導体は、国際公開第２０１３／１１１１０５号パンフレットに記載されている。
好ましい実施形態では、ＨＤＭ２０１は、コハク酸－（６Ｓ）－５－（５－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－（４－クロロフェニル）－２－（２，４ジメトキシピリミジン－５－イル）－１－イソプロピル－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－４（１Ｈ）－オン（１：１）と呼ばれる。
例えば、本明細書中でＨＤＭ２０１の投与量にｍｇ（ミリグラム）で言及する場合、これは、塩、溶媒和物、錯体又は共結晶と異なり、遊離塩基としてのＨＤＭ２０１の量であることを意味する。
「血液腫瘍」という用語は、本明細書中で血液形成組織、例えば骨髄など、又は免疫系の細胞で始まる癌を指す。血液腫瘍の例は、白血病、リンパ腫及び多発性骨髄腫である。これらは、血液癌と呼ばれることも多い。
本発明の好ましい血液腫瘍は、白血病である。より好ましくは、血液腫瘍は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）及び急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）から選択される。さらにより好ましくは、血液腫瘍は、ＡＭＬ及び／又はＭＤＳである。
本発明の特に好ましい血液腫瘍は、ＴＰ５３野生型血液腫瘍である。より好ましくは、本発明のＴＰ５３野生型血液腫瘍は、ＴＰ５３野生型白血病である。さらにより好ましくは、ＴＰ５３野生型血液腫瘍は、ＴＰ５３野生型急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ＴＰ５３野生型骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）及びＴＰ５３野生型急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）から選択される。さらにより好ましくは、ＴＰ５３野生型血液腫瘍は、ＴＰ５３野生型ＡＭＬ及び／又はＭＤＳである。
本発明によれば、薬物ＨＤＭ２０１は、２８日（４週間）処置サイクルの最初の３～７日のそれぞれに投与され、好ましくは、本薬物は、２８日処置サイクルの最初の４～６日のそれぞれ、より好ましくは２８日処置サイクルの最初の５日に投与される。
「２８日処置サイクルの最初の５日のそれぞれに」は、第１日（ｄ１）、ｄ２、ｄ３、ｄ４及びｄ５にＨＤＭ２０１が患者に投与され、その後、第６日～第２８日まで薬物投与を行わない期間（休薬期間又は休息期間とも呼ばれる）を置くことを意味する。第２９日に次の処置サイクルを開始し、その日が次のこの処置サイクルのｄ１となる。
好ましくは、本薬物は、各投与日（即ち２８日サイクルのｄ１～ｄ５）におよそ同じ時間に投与される。好ましくは、本薬物は、各投与日に１日１回（ｑｄ）投与される。より好ましくは、本薬物は、午前中に投与される。
好ましくは、本薬物は、絶食状態、即ち少なくとも食事の１時間前以前又は食事の２時間後以降に投与される。
好ましくは、本薬物は、コップ１杯の水とともに且つカプセル又は錠剤を噛まずに摂取される。
患者が複数のカプセル／錠剤を摂取すべき用量レベルに割り当てられる場合、カプセル／錠剤は、できる限り短時間内、例えば５分以内に連続的に摂取すべきである。
好ましくは、薬物投与は、経口送達、即ち経口投与により、経口（ｐ．ｏ．）で行う。
好ましくは、本薬物は、経口剤形の形態、より好ましくは固体経口剤形、例えばカプセル又は錠剤の形態で提供される。
用量範囲が本明細書中で与えられる場合、例えば「１日薬物用量が５０ｍｇ～１００ｍｇである」場合、エンドポイント及びこれらのエンドポイント間のあらゆる全部のｍｇ数、例えば５０ｍｇ、５１ｍｇ、５２ｍｇ、５３ｍｇ、５４ｍｇ、５５ｍｇ、５６ｍｇ、５７ｍｇ、．．．９８ｍｇ、９９ｍｇ、１００ｍｇが本明細書により開示されるものとする。
本発明のさらなる態様として、以下が提供される。
本明細書中に記載の実施形態の何れか１つによるＨＤＭ２０１とベネトクラックスとの組み合わせであって、１つ以上の他の／さらなる抗癌剤と組み合わされ、好ましくは、前記抗癌剤は、癌免疫薬（例えば、ＰＤ－１［例えば、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、ＩＮＮ スパルタリズマブ）］、ＰＤ－Ｌ１、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３［例えば、ＭＢＧ４５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）］、ＧＴＩＲ、ＴＧＦ－ベータ、ＩＬ１５阻害剤）、ＦＬＴ３阻害剤（例えば、ギルテリニブ、キザルチニブ、ミドスタウリン）、ＢＣＬ２阻害剤（例えば、ナビトクラックス、ベネトクラックス）、他のＨＤＭ２阻害剤（例えば、イダサヌトリン、ＡＭＧ２３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＬＲＮ６９２４／ＡＴＳＰ７０４１）、低メチル化剤（ＨＭＡ）（例えば、Ｖｉｄａｚａ［アザシチジン、５－アザシチジン］、Ｄａｃｏｇｅｎ［デシタビン］、グアデシタビン）、アントラサイクリン（例えば、イダルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ルビドマイシン）；抗ＣＤ３３抗体（例えば、マイロターグ［ゲムツズマブ］、バダスツキシマブ）及び他の薬剤（例えば、ＡｒａＣ［シタラビン、アラシチン］）から選択される、組み合わせ。
好ましくは、ＨＤＭ２０１とベネトクラックスとの組み合わせは、シタラビン（Ａｒａ－Ｃ）、アントラサイクリン、ダウノルビシン、イダルビシン、ルビドマイシン、イダマイシン、ミドスタウリン及びアザシチジンから選択される１つ以上の治療活性剤と組み合わされる。
他の特定の好ましい実施形態では、ＨＤＭ２０１とベネトクラックスとの組み合わせは、ＴＩＭ－３阻害剤、好ましくはＴＩＭ－３阻害剤ＭＢＧ４５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）と組み合わされる。ＴＩＭ－３阻害剤、例えばＭＢＧ４５３は、その全体の内容が参照により本明細書中に組み込まれる国際公開第２０１５／１１７００２号パンフレットに記載されている。
他の／さらなる活性剤は、ＨＤＭ２０１と同じ日又はＨＤＭ２０１用量が投与されない日に投与され得る。
本発明の実施形態に記載のような第２の医学的使用は、以下の様々な代替的な方式で述べられ得る。
癌の処置での使用のためのＨＤＭ２０１及びベネトクラックスの組み合わせ。
ＨＤＭ２０１及びベネトクラックスの組み合わせの有効量を投与することを含む、癌の処置を必要とするヒト患者での癌の処置のための方法。
癌の処置用の薬剤の製造／調製のためのＨＤＭ２０１及びベネトクラックスの組み合わせの使用。
ＨＤＭ２０１及びベネトクラックスの組み合わせを含む癌の処置のための薬剤。
実施例１：ＨＤＭ２０１投与レジメンモデリング
血小板モデル
臨床試験ＣＨＤＭ２０１Ｘ２１０１の集団ＰＫ／ＰＤデータに基づき、疾患が血小板産生の制御に影響を与えることを認識するＡＭＬ患者血小板モデルを開発した。以下の図画は、このモデルを明らかにする。
血小板モデル
臨床試験ＣＨＤＭ２０１Ｘ２１０１の集団ＰＫ／ＰＤデータに基づき、疾患が血小板産生の制御に影響を与えることを認識するＡＭＬ患者血小板モデルを開発した。以下の図画は、このモデルを明らかにする。
骨髄芽球モデル
晩発性の効果、抵抗性成分により再現される時間での効果喪失を認識し、集中的な投与により抵抗性の影響が低下する、骨髄芽球ＰＫＰＤモデルを開発した。以下の図画は、このモデルを明らかにする。
晩発性の効果、抵抗性成分により再現される時間での効果喪失を認識し、集中的な投与により抵抗性の影響が低下する、骨髄芽球ＰＫＰＤモデルを開発した。以下の図画は、このモデルを明らかにする。
模擬血小板及び芽球プロファイルからの重要な指標の誘導
実施例１及び２の集団ＰＫ／ＰＤモデルを使用して、個体間の変動性とともに経時的にＰＫ、血小板及び芽球プロファイルのシミュレーションを行った。
実施例１及び２の集団ＰＫ／ＰＤモデルを使用して、個体間の変動性とともに経時的にＰＫ、血小板及び芽球プロファイルのシミュレーションを行った。
これらのプロファイルにおける投与レジメンの変更の影響を試験した。
考慮されたシミュレーション設計：サイクルの持続時間、用量レベル、投与回数、処置の持続時間、誘導／地固め期間。
重要な指標は、以下のとおりであった：経時的な血小板数がある一定の閾値を下回る／上回る患者の割合、ＰＫ閾値を上回る患者の割合、芽球値がベースラインを下回る日数。
重要な指標は、以下のとおりであった：経時的な血小板数がある一定の閾値を下回る／上回る患者の割合、ＰＫ閾値を上回る患者の割合、芽球値がベースラインを下回る日数。
Ｓｈｉｎｙ ｐａｃｋａｇｅとともにＲ（統計学ソフトウェア）を用いてシミュレーションを行った。
モデル確立のために、ＣＨＤＭ２０１Ｘ２１０１のＰＫ／ＰＤデータセットを使用し、ＮＬＭＥ推定（Ｍｏｎｏｌｉｘ ４．３．２）を行った。モデル構造及びパラメーター推定を以下で与える。これは、Ｒ／ｓｈｉｎｙに対するインプットを与えた。ＭＬＸＴＲＡＮモデルからの長期的データのシミュレーションのためにｍｌｘＲパッケージを使用した。
モデル構造
パラメーター推定
ＰＫＰＤシミュレーションからの重要な知見として、以下の事項を見出した：
・長期血小板枯渇、及び
・長期処置（＞６カ月）は、用量減量又は中断なく持続可能ではない：
－ 処置サイクル増加に伴う血小板数の漸減
－ サイクル３又は４を超えた際の芽球における薬物効果を制限する疾患抵抗性。
・長期血小板枯渇、及び
・長期処置（＞６カ月）は、用量減量又は中断なく持続可能ではない：
－ 処置サイクル増加に伴う血小板数の漸減
－ サイクル３又は４を超えた際の芽球における薬物効果を制限する疾患抵抗性。
このシミュレーションは、ＡＭＬにおける第２相試験に対する用量及びレジメン選択を裏付ける。
臨床試験ＣＨＤＭ２０１Ｘ２１０１からの知識として、ＡＭＬにおけるＨＤＭ２１０の投与での課題は、以下のとおりである。
・累積的な血小板毒性
・地固めでの投与を妨げる造血回復の遅れがこの適応症に対するリスクをもたらす。
・累積的な血小板毒性
・地固めでの投与を妨げる造血回復の遅れがこの適応症に対するリスクをもたらす。
本シミュレーションにより、これらの課題が良好に制御される：
誘導の１又は２、好ましくは２サイクル後の用量減量。
誘導の１又は２、好ましくは２サイクル後の用量減量。
臨床試験ＨＤＭ２０１Ａ２１０１での用量漸増ストラテジーを支援するために、本シミュレーションを使用した：レジメンＤ１～Ｄ７（４ｗｋサイクル）の代わりの新しいＤ１～Ｄ５（４ｗｋサイクル）レジメンを特定した。以下の表は、新しい用量漸増及び新しい投与レジメンの詳細を提供する。
実施例２：前臨床試験
実施例２：ＨＤＭ２０１及びベネトクラックスの組み合わせのインビボでの薬理学
ＨＤＭ２０１は、複数のＡＭＬ患者由来の同所性モデルにおいてインビボで選択的Ｂｃｌ－２阻害剤ベネトクラックスの抗腫瘍活性を促進することが示された。突然変異ＩＤＨ１／ＦＬＴ３－ＩＴＤを有するマウスにおいて、ＨＤＭ２０１処置単独が示す抗癌活性は、最小限のものであった（９２％Ｔ／Ｃ、ｐ＞０．０５）。対照的に、ベネトクラックスと組み合わせたＨＤＭ２０１は、完全な腫瘍退縮を誘導した（－１００％Ｒｅｇ）一方、ベネトクラックス単独では部分的な腫瘍退縮のみが認められた（－９～－５２％Ｒｅｇ）。図８及び９を参照されたい。
実施例２：ＨＤＭ２０１及びベネトクラックスの組み合わせのインビボでの薬理学
ＨＤＭ２０１は、複数のＡＭＬ患者由来の同所性モデルにおいてインビボで選択的Ｂｃｌ－２阻害剤ベネトクラックスの抗腫瘍活性を促進することが示された。突然変異ＩＤＨ１／ＦＬＴ３－ＩＴＤを有するマウスにおいて、ＨＤＭ２０１処置単独が示す抗癌活性は、最小限のものであった（９２％Ｔ／Ｃ、ｐ＞０．０５）。対照的に、ベネトクラックスと組み合わせたＨＤＭ２０１は、完全な腫瘍退縮を誘導した（－１００％Ｒｅｇ）一方、ベネトクラックス単独では部分的な腫瘍退縮のみが認められた（－９～－５２％Ｒｅｇ）。図８及び９を参照されたい。
末梢血での観察と一致して、脾臓重量及びＩＤＨ１R132H陽性白血病細胞のＩＨＣ染色によって脾臓における白血病細胞の枯渇も観察された。単剤としてのＨＤＭ２０１は、脾臓サイズ及び白血病密度の中程度の低下を導いた。対照的に、ベネトクラックスと組み合わせたＨＤＭ２０１により、脾臓における白血病細胞の完全に近い枯渇及びナイーブ動物と匹敵する脾臓サイズの顕著な縮小が起こった一方、ベネトクラックス単独が示した脾臓サイズ及び白血病密度の低下は、ビヒクル対照と比較した場合、部分的であった（図８を参照されたい）。
さらなる試験において、ベネトクラックスと組み合わせて、３種類の用量レベル（５、１０及び２０ｍｇ／ｋｇ ＨＤＭ２０１）でＨＤＭ２０１を試験した。ベネトクラックスと組み合わせて４分の１という低用量（５ｍｇ／ｋｇ対２０ｍｇ／ｋｇ）で与えられるＨＤＭ２０１は、未処置動物と同等のレベルまで血小板数を改善した一方、高い腫瘍退縮度が依然として維持された（－７５％Ｒｅｇ）（図９を参照されたい）。これらのデータから、この組み合わせの重複する血液毒性の可能性は、抗腫瘍活性を維持しながら、ＨＤＭ２０１のより低い用量の投与により軽減され得ることが示唆される。
実施例３：臨床試験
ベネトクラックスと組み合わせたＨＤＭ２０１の用量／レジメン及び処置の持続時間に対する根拠及び設計
これは、ＡＭＬ又は高リスクＭＤＳの対象でのベネトクラックスと組み合わせたＨＤＭ２０１の第１ｂ相試験、多群非盲検試験である。
ベネトクラックスと組み合わせたＨＤＭ２０１の用量／レジメン及び処置の持続時間に対する根拠及び設計
これは、ＡＭＬ又は高リスクＭＤＳの対象でのベネトクラックスと組み合わせたＨＤＭ２０１の第１ｂ相試験、多群非盲検試験である。
全対象について、ＴＰ５３ｗｔの状況は、少なくともエクソン５、６、７及び８で記載される突然変異がないことを特徴としなければならない。
対象は、ベネトクラックスと組み合わせてＨＤＭ２０１を投与される。
ベネトクラックス用量は、以下の図画で示されるように、試験しようとする目標１日用量（４００又は６００ｍｇの何れか）を達成するために、４～５日の期間にわたり徐々に増加（増量）させる。
サイクル１中のベネトクラックスの増量（ＲＵ）（処置群２：ＨＤＭ２０１＋ベネトクラックス）
サイクル１中のベネトクラックスの増量（ＲＵ）（処置群２：ＨＤＭ２０１＋ベネトクラックス）
対象が計画された目標１日用量を投与されたら、その対象は、ベネトクラックスのその用量で継続する。
ＨＤＭ２０１用量を漸増させ得る（試験しようとする暫定的な用量レベルについては、表実施例３－１を参照されたい）。反復投与による累積的なＨＤＭ２０１が関連する安全性の影響についての可能性に基づき、対象は、サイクル３以降から、１日４０ｍｇ（＞２００ｍｇ／サイクル）の計画された最大用量を超えるＨＤＭ２０１用量を投与されない。
漸増パートの完了時、ＡＭＬ及び高リスクＭＤＳ対象においてベネトクラックスと組み合わせたＨＤＭ２０１のＭＴＤ及び／又はＲＤを決定する。
試験処置は、２８日投与サイクルで行う。
各処置群は、将来的な使用に対するＭＴＤ及び／又はＲＤ及びレジメンが特定されるまでＨＤＭ２０１＋ベネトクラックスで処置される３～６名の対象のコホートを登録する。
試験処置の安全性、忍容性、ＰＫ及び予備的な活性をより詳細に理解するために、一方又は両方の適応症において、予め試験し、公表される安全用量レベルで１～１０名の対象のさらなるコホートを登録させ得る。
これは、ＨＤＭ２０１とベネトクラックスとの組み合わせを評価する最初の試験である。薬物動態学的な薬物－薬物相互作用の可能性があり、ＨＤＭ２０１とベネトクラックスとの組み合わせは、重複する毒性を有し得る。
この試験において、ＨＤＭ２０１に対する用量及びレジメンの選択は、単剤でのヒトにおける最初の臨床試験ＣＨＤＭ２０１Ｘ２１０１からの現在利用可能な前臨床及び臨床安全性、有効性、ＰＫ及びＰＫＰＤモデリング情報に基づく一方、ベネトクラックスの場合、用量及びレジメンは、ＡＭＬでのベネトクラックス試験に対して利用可能な臨床データから選択される（Ｋｏｎｏｐｌｅｖａ ｅｔ ａｌ．２０１６及びＤｉＮａｒｄｏ ｅｔ ａｌ．２０１８）。
ベネトクラックスと組み合わせたＨＤＭ２０１の適切な用量を決定するために用量漸増アプローチを行う。ベネトクラックスと組み合わせて試験したＨＤＭ２０１の出発用量は、２０ｍｇである。ＨＤＭ２０１は、２８日サイクルの第１日～第５日に１日１回経口投与される。ＰＢＰＫ ＳｉｍＣｙｐモデリングに基づき、ベネトクラックス（連続して毎日）と組み合わせて２０ｍｇ ＨＤＭ２０１出発用量で（第１日～５日まで毎日、２８日サイクル）、最初の増量期中及び定常状態で最小ＤＤＩ効果が予測され、ベネトクラックス曝露の～１．２０倍増加（ＡＵＣ）が予想される。ＨＤＭ２０１（第１日～５日まで毎日、４０又は６０ｍｇ、２８日サイクル）及びベネトクラックス（連続して毎日）に対する計画された組み合わせ投与下において、ベネトクラックスに対する曝露（ＡＵＣ及びＣｍａｘ）は、＜２倍増加すると予想された。しかし、ベネトクラックスのＰＫは、ＨＤＭ２０１の５回目及び最後の投与後３～５日以内に予想レベルへと徐々に戻ると予想される。ベネトクラックスの曝露におけるこの一時的で限定的な増加により、ＨＤＭ２０１との同時投与期間中にベネトクラックス用量調整が必要になる可能性は低いと思われる。さらに、最大忍容用量に達することなく１日最大１２００ｍｇまでベネトクラックスを投与した。従って、ＨＤＭ２０１との同時投与期間中にベネトクラックス曝露増加が予想されるとしても、予想される影響は小さい。
ＴＬＳ及びＤＤＩの影響のリスクを軽減するために、ベネトクラックスを継続的に１日１回投与し、コホートごとのベネトクラックスの目標１日用量に到達するまで、４～５日の増量（ＲＵ）期間で最初の処置サイクル中に徐々に増加させる。その後、対象は、ベネトクラックスのこの目標１日用量で継続する。
ベネトクラックスの目標用量に関して、第１ｂ相試験（［ＮＣＴ０２２０３７７３］）は、忍容可能な安全性プロファイルの低メチル化剤と組み合わせて、ベネトクラックス１日４００ｍｇによって全部で１０名のＡＭＬ対象を処置し、現在、４００ｍｇ（１日）及びより高い用量（断続的な投与スケジュールで８００ｍｇ）で組み合わせて拡大コホートに対して進められている（ＤｉＮａｒｄｏ ｅｔ ａｌ．２０１８）。さらに、Ｒ／Ｒで行われているいくつかの進行中の第２相試験及び第３相試験は、化学療法に不適切なＡＭＬ及び高リスクＭＤＳ対象において、４００ｍｇ又は６００ｍｇの目標用量のベネトクラックスの何れかを使用して、標準治療（低用量化学療法又は低メチル化剤）と組み合わせてベネトクラックスを試験している（［ＮＣＴ０３４０４１９３］、［ＮＣＴ０２９９３５２３］、［ＮＣＴ０３０６９３５２］）。上記に基づき、この試験におけるベネトクラックスの１日目標用量は、１日４００ｍｇ又は６００ｍｇの何れかであることを選択した。
Ｒ／Ｒ、化学療法に不適切なＡＭＬ及びＭＤＳ対象で同様の増量（即ち３～５日間）を用いて、単剤として又は組み合わせの何れかでベネトクラックスを試験するいくつかの試験から、ＴＬＳの発生率が非常に低い（＜５％）ことが報告された（［ＮＣＴ０１９９４８３７］、［ＮＣＴ０２６７００４４］、［ＮＣＴ０３２１４５６２］、［ＮＣＴ０２２８７２３３］、［ＮＣＴ０２９９３５２３］）。増量の目的は、特に相乗的であると予想される試験薬物の組み合わせに関連して、ＴＬＳのリスクを軽減するために腫瘍量を徐々に減少させることである。
ＡＭＬ及びＭＤＳにおいて単剤として又は組み合わせの何れかでベネトクラックスを試験するいくつかの試験から、１日２０ｍｇ、５０ｍｇ又は１００ｍｇの何れかの異なる出発用量が報告された。単剤としてベネトクラックスを試験する第２相試験において、出発用量は、１日２０ｍｇであり、５日間にわたり増量させ、ＴＬＳは、観察されなかった（［ＮＣＴ０１９９４８３７］）。５７名の登録対象の低メチル化剤とともにベネトクラックスを試験する第１ｂ相試験（［ＮＣＴ０２２０３７７３］）において、１０名のみがベネトクラックス２０ｍｇで開始した一方、他はより高い用量（１日５０ｍｇ又は１００ｍｇ）の何れかで開始して５日間にわたり増量を行い、ＴＬＳは、報告されなかった（ＤｉＮａｒｄｏ ＣＤ，Ｐｒａｔｚ ＫＷ，Ｌｅｔａｉ Ａ，ｅｔ ａｌ（２０１８）Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ ｗｉｔｈ ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ ｏｒ ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ ｉｎ ｅｌｄｅｒｌｙ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ ｕｎｔｒｅａｔｅｄ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋａｅｍｉａ：ａ ｎｏｎ－ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｏｐｅｎ－ｌａｂｅｌ，ｐｈａｓｅ １ｂ ｓｔｕｄｙ．Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ；１９（２）：２１６－２２８）。ＬＤＡＣと組み合わせてベネトクラックスを試験する別の第１ｂ／２相試験（［ＮＣＴ０２２８７２３３］）は、出発用量として５０ｍｇを使用し、５日間にわたり増量して、臨床的に著明なＴＬＳの症例は、報告されなかった（Ｌｉｎ ＴＬ，Ｓｔｒｉｃｋｌａｎｄ ＳＡ，Ｆｉｅｄｌｅｒ Ｗ，ｅｔ ａｌ（２０１６）Ｐｈａｓｅ Ｉｂ／２ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ ｗｉｔｈ ｌｏｗ－ｄｏｓｅ ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ ｉｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ－ｎａｉｖｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ａｇｅ≧６５ ｗｉｔｈ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ；３４（１５）：ｓｕｐｐｌ ７００７－７００７）。上記に基づき、ベネトクラックスの出発用量は、１日５０ｍｇであり、最初に検討する増量は、４００ｍｇのベネトクラックス１日目標用量で４日間にわたる。代わりに、ＢＨＬＲＭに従い、観察される臨床安全性及びＰＫデータに基づき、６００ｍｇのベネトクラックスの１日目標用量で５日間にわたる増量を検討し得る。この群でＨＤＭ２０１及びベネトクラックスの両方に対して用量漸増を行い得るが、一度に２つの治験薬の１つのみ（即ちＨＤＭ２０１又はベネトクラックス）に対して漸増を行う。両方の漸増がＢＨＬＲＭにより許可される場合（即ち対応する用量の組み合わせが受け入れられる場合）、コホートサイズを小さくした２つの異なるコホートで２つの試験薬のそれぞれの漸増を並行して試験し得る。
これらの事前安全性データ及びＤＤＩに対する前提に基づき、本組み合わせに対する出発用量は、ＢＨＬＲＭ内のＥＷＯＣ基準を満たす。
組み合わせ薬物の選択のための根拠
ＨＤＭ２０１及びベネトクラックスを組み合わせるための根拠は、以下の証拠に基づく：
・前臨床のエビデンスは、ＭＤＭ２及びＢｃｌ－２の同時遮断がｐ５３ｗｔ ＡＭＬ対象試料において相乗的な活性を有し、異なるＡＭＬ異種移植マウスモデル（実施例２）において相乗的な抗腫瘍活性を発揮することを示す。
・ベネトクラックスとの組み合わせにおけるＭＤＭ２阻害剤イダサヌトリンの早期臨床データは、ＡＭＬ対象において予備的な活性を報告する（Ｄａｖｅｒ Ｎ，Ｐｏｌｌｙｅａ ＤＡ，Ｙｅｅ Ｋ，ｅｔ ａｌ（２０１７）Ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ Ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ａ Ｐｈａｓｅ Ｉｂ Ｓｔｕｄｙ Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ ＢＣＬ－２ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ ｉｎ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ＭＥＫ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｃｏｂｉｍｅｔｉｎｉｂ ｏｒ ＭＤＭ２ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｉｄａｓａｎｕｔｌｉｎ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｒｅｌａｐｓｅｄ ｏｒ Ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ（Ｒ／Ｒ）ＡＭＬ．Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ－５９ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ａｎｄ Ｅｘｐｏｓｉｔｉｏｎ，Ａｔｌａｎｔａ，Ｇｅｏｒｇｉａ）。
ＨＤＭ２０１及びベネトクラックスを組み合わせるための根拠は、以下の証拠に基づく：
・前臨床のエビデンスは、ＭＤＭ２及びＢｃｌ－２の同時遮断がｐ５３ｗｔ ＡＭＬ対象試料において相乗的な活性を有し、異なるＡＭＬ異種移植マウスモデル（実施例２）において相乗的な抗腫瘍活性を発揮することを示す。
・ベネトクラックスとの組み合わせにおけるＭＤＭ２阻害剤イダサヌトリンの早期臨床データは、ＡＭＬ対象において予備的な活性を報告する（Ｄａｖｅｒ Ｎ，Ｐｏｌｌｙｅａ ＤＡ，Ｙｅｅ Ｋ，ｅｔ ａｌ（２０１７）Ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ Ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ａ Ｐｈａｓｅ Ｉｂ Ｓｔｕｄｙ Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ ＢＣＬ－２ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ ｉｎ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ＭＥＫ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｃｏｂｉｍｅｔｉｎｉｂ ｏｒ ＭＤＭ２ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｉｄａｓａｎｕｔｌｉｎ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｒｅｌａｐｓｅｄ ｏｒ Ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ（Ｒ／Ｒ）ＡＭＬ．Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ－５９ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ａｎｄ Ｅｘｐｏｓｉｔｉｏｎ，Ａｔｌａｎｔａ，Ｇｅｏｒｇｉａ）。
集団
本試験は、以下のＴＰ５３ｗｔ成人患者において行う：
以前のレジメンが≧１回、奏効しなかったＲ／Ｒ ＡＭＬ、又は
標準的誘導化学療法に不適切な初回ＡＭＬ、又は
低メチル化剤療法が奏効しなかった高リスクＭＤＳ。
本試験は、以下のＴＰ５３ｗｔ成人患者において行う：
以前のレジメンが≧１回、奏効しなかったＲ／Ｒ ＡＭＬ、又は
標準的誘導化学療法に不適切な初回ＡＭＬ、又は
低メチル化剤療法が奏効しなかった高リスクＭＤＳ。
以下の組み入れ基準全てに合致し、排除基準の何れにも合致しない患者のみを本試験で処置する。Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ＣＴＣＡＥバージョン５．０を全類別に使用する。
組み入れ基準
この試験の対象となる組み入れ患者は、以下の基準全てに合致しなければならない：
１．以下の１つを呈する、インフォームドコンセント用紙への署名日に≧１８歳の男性又は女性患者：
ａ．ＡＭＬ患者に対するシタラビン又は他の確立された化学療法レジメンでの再誘導を含む、難治性疾患を再発したか又はそれを呈しており（一次無効）、標準的治療に対する候補ではないと治験責任者によりみなされる、≧１回の以前の治療（しかし、≦３回の以前の治療）後の再発／難治性ＡＭＬ（標準的な再誘導化学療法又は造血幹細胞移植に適切であり、それを受ける意思がある患者は、排除される）。一実施形態では、ＡＭＬは、難治性疾患を再発したか又は呈した患者（一次無効）における１回以上の以前の治療後の再発／難治性ＡＭＬである。
ｂ．初回ＡＭＬ患者は、標準的な誘導化学療法に不適切である（新規及び二次ＡＭＬの両方を含む）。造血性幹細胞移植に適切であり、それを受ける意思がある患者を除外する。別の実施形態では、ＡＭＬは、特に標準的な誘導化学療法に適さない患者における初回ＡＭＬである（ＡＭＬは、新規及び二次ＡＭＬの両方を含む）。
ｃ．低メチル化剤療法が奏効しなかった高リスクＭＤＳ患者（ｒＩＰＳＳによる高及び超高リスク群）。別の実施形態では、ＭＤＳは、高リスクＭＤＳ患者（ｒＩＰＳＳによる高及び超高リスク群）、特に低メチル化剤療法が奏効しなかった患者である。２．Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスが≦１。
３．患者の腫瘍がＴＰ５３ｗｔである。ＴＰ５３遺伝子の少なくともエクソン５、６、７及び８が配列決定され、突然変異を含有しないと判定されなければならない。ＴＰ５３の状態は、主要なＩＣＦに署名する前３カ月以内に骨髄試料から得られ、回収されなければならない。
４．患者は、本研究所の指針に従う連続的な骨髄穿刺及び／又は生検に対する候補であり、スクリーニング時、本研究の治療中、治療終了時に骨髄穿刺及び／又は生検を行う。
この試験の対象となる組み入れ患者は、以下の基準全てに合致しなければならない：
１．以下の１つを呈する、インフォームドコンセント用紙への署名日に≧１８歳の男性又は女性患者：
ａ．ＡＭＬ患者に対するシタラビン又は他の確立された化学療法レジメンでの再誘導を含む、難治性疾患を再発したか又はそれを呈しており（一次無効）、標準的治療に対する候補ではないと治験責任者によりみなされる、≧１回の以前の治療（しかし、≦３回の以前の治療）後の再発／難治性ＡＭＬ（標準的な再誘導化学療法又は造血幹細胞移植に適切であり、それを受ける意思がある患者は、排除される）。一実施形態では、ＡＭＬは、難治性疾患を再発したか又は呈した患者（一次無効）における１回以上の以前の治療後の再発／難治性ＡＭＬである。
ｂ．初回ＡＭＬ患者は、標準的な誘導化学療法に不適切である（新規及び二次ＡＭＬの両方を含む）。造血性幹細胞移植に適切であり、それを受ける意思がある患者を除外する。別の実施形態では、ＡＭＬは、特に標準的な誘導化学療法に適さない患者における初回ＡＭＬである（ＡＭＬは、新規及び二次ＡＭＬの両方を含む）。
ｃ．低メチル化剤療法が奏効しなかった高リスクＭＤＳ患者（ｒＩＰＳＳによる高及び超高リスク群）。別の実施形態では、ＭＤＳは、高リスクＭＤＳ患者（ｒＩＰＳＳによる高及び超高リスク群）、特に低メチル化剤療法が奏効しなかった患者である。２．Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスが≦１。
３．患者の腫瘍がＴＰ５３ｗｔである。ＴＰ５３遺伝子の少なくともエクソン５、６、７及び８が配列決定され、突然変異を含有しないと判定されなければならない。ＴＰ５３の状態は、主要なＩＣＦに署名する前３カ月以内に骨髄試料から得られ、回収されなければならない。
４．患者は、本研究所の指針に従う連続的な骨髄穿刺及び／又は生検に対する候補であり、スクリーニング時、本研究の治療中、治療終了時に骨髄穿刺及び／又は生検を行う。
原則除外基準：
この試験に適格な患者は、以下の規準の何れにも合致してはならない：
・同じ作用方式を有する化合物での以前の組み合わせ処置：
－ Ｂｃｌ－２阻害剤と組み合わせたｍｄｍ２又はｍｄｍ４阻害剤
・試験薬物及び他のモノクローナル抗体（ｍＡｂ）及び／又はそれらの賦形剤のあらゆる成分に対する重篤な過敏反応の病歴。
・ＰＭＬ－ＲＡＲＡがある急性前骨髄球性白血病の患者。
・過去６カ月以内の、同種幹細胞移植（ＨＳＣＴ）及び／又は全身免疫抑制療法を必要とする活動性ＧｖＨＤ。
・経口ＨＤＭ２０１又はベネトクラックスの吸収に影響を及ぼすＧＩ障害。
・活動性出血又は出血素因又は重度の凝固障害（家族性を含む）のエビデンス。
この試験に適格な患者は、以下の規準の何れにも合致してはならない：
・同じ作用方式を有する化合物での以前の組み合わせ処置：
－ Ｂｃｌ－２阻害剤と組み合わせたｍｄｍ２又はｍｄｍ４阻害剤
・試験薬物及び他のモノクローナル抗体（ｍＡｂ）及び／又はそれらの賦形剤のあらゆる成分に対する重篤な過敏反応の病歴。
・ＰＭＬ－ＲＡＲＡがある急性前骨髄球性白血病の患者。
・過去６カ月以内の、同種幹細胞移植（ＨＳＣＴ）及び／又は全身免疫抑制療法を必要とする活動性ＧｖＨＤ。
・経口ＨＤＭ２０１又はベネトクラックスの吸収に影響を及ぼすＧＩ障害。
・活動性出血又は出血素因又は重度の凝固障害（家族性を含む）のエビデンス。
処置及び試験薬物
この試験に対して、「治験薬」又は「試験薬物」という用語は、ＨＤＭ２０１又はベネトクラックスを指す。「処置群」又は「試験処置」は、具体的な組み合わせ処置、即ちＨＤＭ２０１＋ベネトクラックスを指す。この試験で使用される治験薬は、以下のとおりである：
ＨＤＭ２０１、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、経口使用のためのカプセル、２０ｍｇ（出発用量）、第１日～第５日（２８日サイクル）、オープンラベル患者固有；ボトル。
この試験に対して、「治験薬」又は「試験薬物」という用語は、ＨＤＭ２０１又はベネトクラックスを指す。「処置群」又は「試験処置」は、具体的な組み合わせ処置、即ちＨＤＭ２０１＋ベネトクラックスを指す。この試験で使用される治験薬は、以下のとおりである：
ＨＤＭ２０１、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、経口使用のためのカプセル、２０ｍｇ（出発用量）、第１日～第５日（２８日サイクル）、オープンラベル患者固有；ボトル。
ベネトクラックス、経口使用のための錠剤、４００ｍｇ又は６００ｍｇ、４～５日間増量＋毎日（２８日サイクル）、オープンラベル患者特異的；現地で入手可能であるようなもの。
この試験では、無作為化は、行われない。
絶食状態、少なくとも食事の１時間前以前又は食事の２時間後以降にＨＤＭ２０１カプセルを経口投与する（ｐ．ｏ．）。対象は、各投与日に午前中、ほぼ同じ時刻にコップ１杯の水とともに、カプセルを噛まずにカプセルを摂取すべきである。患者が、複数カプセルを摂取する用量レベルに割り当てられる場合、カプセルは、可能な限り短時間内に連続的に摂取すべきである。対象は、来院日には治験医師又は計画者の監督下でクリニックにおいて且つ他の日には自宅においてＨＤＭ２０１を摂取する。対象がその人の１日用量を飲み忘れた場合、その対象は、飲み忘れた用量を埋め合わせずにスケジュールされた次の投与日に投与を再開すべきである。試験薬の飲み忘れは、何れも次の試験来院時に治験医師に報告すべきである。ＨＤＭ２０１は、最初に投与されるものとする。
ベネトクラックスフィルムコーティング錠は、ローカルラベル推奨に従って１日１回経口投与される。対象に対して、各日ほぼ同じ時刻に錠剤を丸ごと水と一緒に飲み込むよう指示すべきである。錠剤は、有効性喪失に対するリスクを回避するために食事とともに（理想的には朝食中）摂取すべきである。
増量期間中、実験室モニタリングを促進するためにベネトクラックスを午前中に摂取すべきである。
対象において通常摂取する時間の８時間以内のベネトクラックスの飲み忘れがある場合、その対象は、同じ日に可能な限り直ちに飲み忘れた分を摂取すべきである。対象が飲み忘れて８時間を超えた場合、対象は、飲み忘れた分を摂取すべきでなく、翌日、通常の時間に通常の投与スケジュールを再開すべきである。しかし、ベネトクラックスの増量期間中に飲み忘れが起こった場合、その対象は、増量中にベネトクラックスの用量増加をスキップしないように、飲み忘れた用量で翌日に再開すべきである。
ＰＫ試料採取日には、自分の薬物供給品をその施設に持参し、現場職員の監督下でクリニックにおいてその回の用量を摂取するように対象に指示する。
対象は、対象が許容できない毒性、疾患進行を経験するまで試験処置を継続し得る（Ｃｈｅｓｏｎ ＢＤ，Ｂｅｎｎｅｔｔ ＪＭ，Ｋｏｐｅｃｋｙ Ｋ，ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｒｅｖｉｓｅｄ ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ（ＩＷＧ）ｆｏｒ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ，ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ａｎｄ ｒｅ ｏｒｔｉｎｇ ｓｔａｎｄａｒｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔｒｉａｌｓ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ；２１（２４）：４６４２－９及びＣｈｅｓｏｎ ＢＤ，Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ Ｐ，Ｂｅｎｎｅｔｔ Ｊ，ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｏｐｏｓａｌ ｆｏｒ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ（ＯＷＧ）ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｉａ．Ｂｌｏｏｄ；１０８：４１９－４２５）。薬物関連毒性のためにＨＤＭ２０１＋ベネトクラックスの２回を超える連続サイクルを省略しなければならない場合、本薬物の組み合わせを永久的に中断すべきである。
用量漸増及び用量調整
出発用量
用量漸増におけるＨＤＭ２０１に対する出発用量及びレジメン選択は、ＡＭＬ／ＭＤＳの対象における単剤としてのＨＤＭ２０１の以前の第Ｉ相用量漸増及び拡大試験（ＣＨＤＭ２０１Ｘ２１０１）に基づき、その試験では、４５ｍｇ／日の用量（第１～７日／２８日サイクル）がＲＤであることが決定された。この試験において、用量漸増に対する２０ｍｇ／日ＨＤＭ２０１の出発用量及びレジメン（第１～５日／２８日サイクル）を選択した。用量及びレジメンの選択は、腫瘍保有ラットの単剤トランスレーショナル前臨床モデリング及び血小板減少症の集団ＰＫ／ＰＤモデリング及びＡＭＬ／ＭＤＳ対象におけるＣＨＤＭ２０１Ｘ２１０１試験からの骨髄芽球データにより裏付けられた。この出発用量は、ＨＤＭ２０１単剤ＲＤ（４５ｍｇ／日（第１～７日／２８日サイクル）又は３１５ｍｇ／サイクルでＣＨＤＭ２０１Ｘ２１０１において評価される場合）の累積用量を約３１５％下回る量に相当する。この用量レベルで、対象の～１５％が、いくつかの見込まれる臨床活性（骨髄芽球減少）及び標的骨髄抑制の制限とともに、１サイクルあたりのＨＤＭ２０１の前臨床由来の平均標的有効濃度を達成すると予想される。さらに、２０ｍｇ ＨＤＭ２０１出発用量のＰＢＰＫ ＳｉｍＣｙｐモデリングは、最初の増量相中及び定常状態でのベネトクラックス曝露の約１．２０倍の上昇を予測した。
出発用量
用量漸増におけるＨＤＭ２０１に対する出発用量及びレジメン選択は、ＡＭＬ／ＭＤＳの対象における単剤としてのＨＤＭ２０１の以前の第Ｉ相用量漸増及び拡大試験（ＣＨＤＭ２０１Ｘ２１０１）に基づき、その試験では、４５ｍｇ／日の用量（第１～７日／２８日サイクル）がＲＤであることが決定された。この試験において、用量漸増に対する２０ｍｇ／日ＨＤＭ２０１の出発用量及びレジメン（第１～５日／２８日サイクル）を選択した。用量及びレジメンの選択は、腫瘍保有ラットの単剤トランスレーショナル前臨床モデリング及び血小板減少症の集団ＰＫ／ＰＤモデリング及びＡＭＬ／ＭＤＳ対象におけるＣＨＤＭ２０１Ｘ２１０１試験からの骨髄芽球データにより裏付けられた。この出発用量は、ＨＤＭ２０１単剤ＲＤ（４５ｍｇ／日（第１～７日／２８日サイクル）又は３１５ｍｇ／サイクルでＣＨＤＭ２０１Ｘ２１０１において評価される場合）の累積用量を約３１５％下回る量に相当する。この用量レベルで、対象の～１５％が、いくつかの見込まれる臨床活性（骨髄芽球減少）及び標的骨髄抑制の制限とともに、１サイクルあたりのＨＤＭ２０１の前臨床由来の平均標的有効濃度を達成すると予想される。さらに、２０ｍｇ ＨＤＭ２０１出発用量のＰＢＰＫ ＳｉｍＣｙｐモデリングは、最初の増量相中及び定常状態でのベネトクラックス曝露の約１．２０倍の上昇を予測した。
ＨＤＭ２０１＋ベネトクラックス処置群２において、ＨＤＭ２０１に対する出発用量は、２０ｍｇ／日である（第１～５日／２８日サイクル）。５０ｍｇのベネトクラックス出発用量を、ベネトクラックスの４００ｍｇ／日の計画された目標用量に到達するために４日間の期間にわたり徐々に増量する。この目標用量に到達したら、対象は、そのベネトクラックス用量で継続する（２８日サイクル）。一度に増加させ得るのは、２つの治験薬の１つのみ（即ちＨＤＭ２０１又はベネトクラックス）である。しかし、両方の漸増がＢＨＬＲＭにより可能になる（即ち対応する用量の組み合わせが許容できる）場合、２つの試験薬物のそれぞれの漸増を２つの異なるコホートで、しかしコホートサイズを小さくして、並行して試験し得る。
暫定的な用量レベル
以下の表実施例３－１は、ＨＤＭ２０１＋ベネトクラックスの組み合わせ（１サイクル＝２８日）中に評価され得るＨＤＭ２０１の出発用量及び投与レジメンを記載する。
以下の表実施例３－１は、ＨＤＭ２０１＋ベネトクラックスの組み合わせ（１サイクル＝２８日）中に評価され得るＨＤＭ２０１の出発用量及び投与レジメンを記載する。
以下の表は、ＨＤＭ２０１＋ベネトクラックスの組み合わせ中に評価され得るベネトクラックスの出発用量及び増量を記載する（処置群２）。増量期間中の投与時の詳細については、上の段落を参照されたい。
目的及びエンドポイント
略語リスト：
ＡＥ 有害事象
ＳＡＥ 重篤な有害事象
ＡＵＣ 曲線下面積
ＡＭＬ 急性骨髄性白血病
Ｒ／Ｒ 再発／難治性
ＢＨＬＲＭ ベイズ階級ロジスティック回帰モデル
ＢＭ 骨髄
ＣＲ 完全寛解
ＣＴＣＡＥ 有害事象共通用語規準
ＭＤＳ 骨髄異形成症候群
ＭＴＤ 最大耐量
ＲＤ 推奨用量
ＦＩＨ ヒトで最初
ＥＷＯＣ 過大用量制御を伴う増量
Ｑ４Ｗ ４週間ごと
Ｑ２Ｗ ２週間ごと
ＴＰ５３ 腫瘍タンパク質５３
Ｗｔ 野生型
ＰＭＬ－ＲＡＲＡ 前骨髄球性白血病／レチノイン酸受容体アルファ
ＧｖＨＤ 移植片対宿主病
ＧＩ 胃腸
ＥＣＧ 心電図
ＤＬＴ 用量制限毒性
ＯＲＲ 奏効率
ＢＯＲ 最良総合効果
ＰＦＳ 無増悪生存期間
ＴＴＲ 奏効までの期間
ＤＯＲ 奏効持続期間
ｒＩＰＳＳ 改定国際予後判定システム
ＤＤＩ 薬物－薬物相互作用
ＩＣＦ インフォームドコンセント用紙
ＡＥ 有害事象
ＳＡＥ 重篤な有害事象
ＡＵＣ 曲線下面積
ＡＭＬ 急性骨髄性白血病
Ｒ／Ｒ 再発／難治性
ＢＨＬＲＭ ベイズ階級ロジスティック回帰モデル
ＢＭ 骨髄
ＣＲ 完全寛解
ＣＴＣＡＥ 有害事象共通用語規準
ＭＤＳ 骨髄異形成症候群
ＭＴＤ 最大耐量
ＲＤ 推奨用量
ＦＩＨ ヒトで最初
ＥＷＯＣ 過大用量制御を伴う増量
Ｑ４Ｗ ４週間ごと
Ｑ２Ｗ ２週間ごと
ＴＰ５３ 腫瘍タンパク質５３
Ｗｔ 野生型
ＰＭＬ－ＲＡＲＡ 前骨髄球性白血病／レチノイン酸受容体アルファ
ＧｖＨＤ 移植片対宿主病
ＧＩ 胃腸
ＥＣＧ 心電図
ＤＬＴ 用量制限毒性
ＯＲＲ 奏効率
ＢＯＲ 最良総合効果
ＰＦＳ 無増悪生存期間
ＴＴＲ 奏効までの期間
ＤＯＲ 奏効持続期間
ｒＩＰＳＳ 改定国際予後判定システム
ＤＤＩ 薬物－薬物相互作用
ＩＣＦ インフォームドコンセント用紙
Claims (13)
- ＨＤＭ２－ｐ５３相互作用阻害薬（Ｓ）－５－（５－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イル）－６－（４－クロロ－フェニル）－２－（２，４－ジメトキシ－ピリミジン－５－イル）－１－イソプロピル－５，６－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－４－オン［ＨＤＭ２０１］又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体（塩、溶媒和物、水和物、錯体、共結晶を含む）と、ＢＣＬ２阻害剤４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－［（３－ニトロ－４－｛［（オキサン－４イル）メチル］アミノ｝フェニル）スルホニル］－２－［（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ］ベンズアミド［ベネトクラックス］又はその薬学的に許容可能な非共有結合誘導体（塩、溶媒和物、水和物、錯体、共結晶を含む）との組み合わせ。
- 癌の処置での使用のための、請求項１に記載の組み合わせ。
- 前記癌は、血液腫瘍である、請求項２に記載の癌の処置での使用のための組み合わせ。
- 前記血液腫瘍は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、好ましくは再発／難治性ＡＭＬ又は初回（１Ｌ）ＡＭＬ（新規及び二次ＡＭＬの両方を含む）である、請求項３に記載の癌の処置での使用のための組み合わせ。
- 前記血液腫瘍は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、好ましくは高リスクＭＤＳ（ｒＩＰＳＳ（改定国際予後判定システム）による高及び超高リスクＭＤＳを含む）である、請求項３に記載の癌の処置での使用のための組み合わせ。
- 前記癌は、ＴＰ５３野生型腫瘍である、請求項２～５の何れか一項に記載の癌の処置での使用のための組み合わせ。
- ＨＤＭ２０１は、２８日処置サイクルの最初の３～７日のそれぞれ、好ましくは最初の４～６日のそれぞれ、より好ましくは最初の５日のそれぞれに投与され、
ＨＤＭ２０１処置は、少なくとも３回の２８日処置サイクルから構成され、
１回目及び２回目の処置サイクル（即ち誘導サイクル）のためのＨＤＭ２０１の１日薬物用量は、５０ｍｇ～１００ｍｇ、好ましくは５０ｍｇ～８０ｍｇ、より好ましくは６０ｍｇ～８０ｍｇ、さらにより好ましくは６０ｍｇであり、且つ３回目及び任意のそれ以降の処置サイクル（即ち地固めサイクル）のための１日のＨＤＭ２０１用量は、１０ｍｇ～４５ｍｇ、好ましくは２０ｍｇ～４０ｍｇ、より好ましくは３０ｍｇ～４０ｍｇ、さらにより好ましくは４０ｍｇである、請求項３～６の何れか一項に記載の癌の処置での使用のための組み合わせ。 - ＨＤＭ２０１は、２８日処置サイクルの最初の５日のそれぞれに投与され、
ＨＤＭ２０１処置は、少なくとも３回の２８日処置サイクルから構成され、
誘導サイクル（サイクル１及び２）の１日のＨＤＭ２０１用量は、６０ｍｇ～８０ｍｇであり、地固めサイクル（サイクル３及びそれ以降）の１日のＨＤＭ２０１用量は、４０ｍｇである、請求項３～６の何れか一項に記載の癌の処置での使用のための組み合わせ。 - ベネトクラックスは、２０ｍｇ～１０００ｍｇ、好ましくは５０ｍｇ～６００ｍｇ、より好ましくは３００ｍｇ～６００ｍｇ、さらにより好ましくは４００ｍｇ～６００ｍｇ、さらにより好ましくは４００ｍｇ又は６００ｍｇの１日用量で投与される、請求項３～８の何れか一項に記載の癌の処置での使用のための組み合わせ。
- ＨＤＭ２０１は、２８日処置サイクルの最初の５日のそれぞれに投与され、ＨＤＭ２０１処置は、少なくとも３回の２８日処置サイクルから構成され、誘導サイクル（サイクル１及び２）の１日のＨＤＭ２０１用量は、６０ｍｇ～８０ｍｇであり、地固めサイクル（サイクル３及びそれ以降）の１日のＨＤＭ２０１用量は、４０ｍｇであり、
ベネトクラックスは、４００ｍｇ又は６００ｍｇの１日用量で投与される、請求項３～６の何れか一項に記載の癌の処置での使用のための組み合わせ。 - ＨＤＭ２０１は、非共有結合誘導体として存在し、好ましくは、前記非共有結合誘導体は、塩、溶媒和物、水和物、錯体及び共結晶からなる群から選択され、より好ましくは、前記非共有結合誘導体は、共結晶であり、さらにより好ましくはコハク酸共結晶として、さらにより好ましくは１：１（モル比）コハク酸：ＨＤＭ２０１共結晶として存在する、請求項１～１０の何れか一項に記載の組み合わせ又は癌の処置での使用のための組み合わせ。
- １つ以上の他の抗癌剤をさらに含み、好ましくは、前記抗癌剤は、癌免疫薬（例えば、ＰＤ－１［例えば、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、ＩＮＮ スパルタリズマブ）］、ＰＤ－Ｌ１、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３［例えば、ＭＢＧ４５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）］、ＧＴＩＲ、ＴＧＦ－ベータ、ＩＬ１５阻害剤）、ＦＬＴ３阻害剤（例えば、ギルテリニブ、キザルチニブ、ミドスタウリン）、ＢＣＬ２阻害剤（例えば、ナビトクラックス、ベネトクラックス）、他のＨＤＭ２阻害剤（例えば、イダサヌトリン、ＡＭＧ２３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＡＬＲＮ６９２４／ＡＴＳＰ７０４１）、低メチル化剤（ＨＭＡ）（例えば、Ｖｉｄａｚａ［アザシチジン、５－アザシチジン］、Ｄａｃｏｇｅｎ［デシタビン］、グアデシタビン）、アントラサイクリン（例えば、イダルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ルビドマイシン）；抗ＣＤ３３抗体（例えば、マイロターグ［ゲムツズマブ］、バダスツキシマブ）及び他の薬剤（例えば、ＡｒａＣ［シタラビン、アラシチン］）から選択される、請求項１～１１の何れか一項に記載の組み合わせ又は癌の処置での使用のための組み合わせ。
- １つ以上の他の抗癌剤をさらに含み、好ましくは、前記抗癌剤は、シタラビン（Ａｒａ－Ｃ）、アントラサイクリン、ダウノルビシン、イダルビシン、ルビドマイシン、イダマイシン、ミドスタウリン及びアザシチジンから選択される、請求項１～１２の何れか一項に記載の組み合わせ又は癌の処置での使用のための組み合わせ。
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201862782727P | 2018-12-20 | 2018-12-20 | |
| US201862782735P | 2018-12-20 | 2018-12-20 | |
| US201862782730P | 2018-12-20 | 2018-12-20 | |
| US62/782,727 | 2018-12-20 | ||
| US62/782,730 | 2018-12-20 | ||
| US62/782,735 | 2018-12-20 | ||
| PCT/IB2019/061014 WO2020128894A1 (en) | 2018-12-20 | 2019-12-18 | Combinations of a hdm2-p53 interaction inhibitor and a bcl2 inhibitor and their use for treating cancer |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2022513255A true JP2022513255A (ja) | 2022-02-07 |
Family
ID=69159861
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2021534764A Pending JP2022514280A (ja) | 2018-12-20 | 2019-12-18 | Ｍｄｍ２阻害剤のための延長低用量レジメン |
| JP2021535059A Pending JP2022514017A (ja) | 2018-12-20 | 2019-12-18 | 医薬の組み合わせ |
| JP2021534614A Pending JP2022513255A (ja) | 2018-12-20 | 2019-12-18 | ＨＤＭ２－ｐ５３相互作用阻害剤とＢＣＬ２阻害剤との組み合わせ及び癌を処置するためのその使用 |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2021534764A Pending JP2022514280A (ja) | 2018-12-20 | 2019-12-18 | Ｍｄｍ２阻害剤のための延長低用量レジメン |
| JP2021535059A Pending JP2022514017A (ja) | 2018-12-20 | 2019-12-18 | 医薬の組み合わせ |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20220281970A1 (ja) |
| EP (4) | EP3897648B1 (ja) |
| JP (3) | JP2022514280A (ja) |
| KR (3) | KR20210106483A (ja) |
| CN (3) | CN113195539A (ja) |
| AU (4) | AU2019400980A1 (ja) |
| CA (3) | CA3122727A1 (ja) |
| ES (1) | ES2964697T3 (ja) |
| IL (3) | IL283859A (ja) |
| MX (1) | MX2021007391A (ja) |
| TW (1) | TW202038959A (ja) |
| WO (3) | WO2020128894A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW201613576A (en) | 2014-06-26 | 2016-04-16 | Novartis Ag | Intermittent dosing of MDM2 inhibitor |
| WO2021079188A1 (en) * | 2019-10-21 | 2021-04-29 | Novartis Ag | Combination therapies with venetoclax and tim-3 inhibitors |
| CN115279375A (zh) | 2019-11-05 | 2022-11-01 | 艾伯维公司 | 用于以navitoclax治疗骨髓纤维化和mpn相关病症的给药方案 |
| TW202329968A (zh) * | 2021-10-19 | 2023-08-01 | 瑞士商諾華公司 | 包含mdm2抑制劑、bcl2抑制劑和低甲基化劑的藥物組合及其用於治療血液惡性腫瘤之用途 |
| WO2023129667A1 (en) | 2021-12-30 | 2023-07-06 | Biomea Fusion, Inc. | Pyrazine compounds as inhibitors of flt3 |
Family Cites Families (146)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4433059A (en) | 1981-09-08 | 1984-02-21 | Ortho Diagnostic Systems Inc. | Double antibody conjugate |
| US4444878A (en) | 1981-12-21 | 1984-04-24 | Boston Biomedical Research Institute, Inc. | Bispecific antibody determinants |
| US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
| JPS6147500A (ja) | 1984-08-15 | 1986-03-07 | Res Dev Corp Of Japan | キメラモノクロ−ナル抗体及びその製造法 |
| EP0173494A3 (en) | 1984-08-27 | 1987-11-25 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Chimeric receptors by dna splicing and expression |
| GB8422238D0 (en) | 1984-09-03 | 1984-10-10 | Neuberger M S | Chimeric proteins |
| JPS61134325A (ja) | 1984-12-04 | 1986-06-21 | Teijin Ltd | ハイブリツド抗体遺伝子の発現方法 |
| GB8607679D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
| US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
| US5869620A (en) | 1986-09-02 | 1999-02-09 | Enzon, Inc. | Multivalent antigen-binding proteins |
| DE3883899T3 (de) | 1987-03-18 | 1999-04-22 | Sb2 Inc | Geänderte antikörper. |
| JPH021556A (ja) | 1988-06-09 | 1990-01-05 | Snow Brand Milk Prod Co Ltd | ハイブリッド抗体及びその作製方法 |
| EP1541682A3 (en) | 1988-09-02 | 2005-07-06 | Dyax Corp. | Generation and selection of recombinant varied binding proteins |
| US5223409A (en) | 1988-09-02 | 1993-06-29 | Protein Engineering Corp. | Directed evolution of novel binding proteins |
| US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
| GB8905669D0 (en) | 1989-03-13 | 1989-04-26 | Celltech Ltd | Modified antibodies |
| DE3920358A1 (de) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
| WO1991000906A1 (en) | 1989-07-12 | 1991-01-24 | Genetics Institute, Inc. | Chimeric and transgenic animals capable of producing human antibodies |
| WO1991003493A1 (en) | 1989-08-29 | 1991-03-21 | The University Of Southampton | Bi-or trispecific (fab)3 or (fab)4 conjugates |
| US5208020A (en) | 1989-10-25 | 1993-05-04 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
| ATE356869T1 (de) | 1990-01-12 | 2007-04-15 | Amgen Fremont Inc | Bildung von xenogenen antikörpern |
| US5273743A (en) | 1990-03-09 | 1993-12-28 | Hybritech Incorporated | Trifunctional antibody-like compounds as a combined diagnostic and therapeutic agent |
| US5427908A (en) | 1990-05-01 | 1995-06-27 | Affymax Technologies N.V. | Recombinant library screening methods |
| GB9012995D0 (en) | 1990-06-11 | 1990-08-01 | Celltech Ltd | Multivalent antigen-binding proteins |
| CA2109602C (en) | 1990-07-10 | 2002-10-01 | Gregory P. Winter | Methods for producing members of specific binding pairs |
| GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
| ATE352612T1 (de) | 1990-08-29 | 2007-02-15 | Pharming Intellectual Pty Bv | Homologe rekombination in säugetier-zellen |
| ES2108048T3 (es) | 1990-08-29 | 1997-12-16 | Genpharm Int | Produccion y utilizacion de animales inferiores transgenicos capaces de producir anticuerpos heterologos. |
| ES2113940T3 (es) | 1990-12-03 | 1998-05-16 | Genentech Inc | Metodo de enriquecimiento para variantes de proteinas con propiedades de union alteradas. |
| US5582996A (en) | 1990-12-04 | 1996-12-10 | The Wistar Institute Of Anatomy & Biology | Bifunctional antibodies and method of preparing same |
| DE69233697T2 (de) | 1991-03-01 | 2008-01-24 | Dyax Corp., Cambridge | Verfahren zur Entwicklung von bindenden Mikroproteinen |
| EP0580737B1 (en) | 1991-04-10 | 2004-06-16 | The Scripps Research Institute | Heterodimeric receptor libraries using phagemids |
| EP0519596B1 (en) | 1991-05-17 | 2005-02-23 | Merck & Co. Inc. | A method for reducing the immunogenicity of antibody variable domains |
| DE4118120A1 (de) | 1991-06-03 | 1992-12-10 | Behringwerke Ag | Tetravalente bispezifische rezeptoren, ihre herstellung und verwendung |
| US6511663B1 (en) | 1991-06-11 | 2003-01-28 | Celltech R&D Limited | Tri- and tetra-valent monospecific antigen-binding proteins |
| US5637481A (en) | 1993-02-01 | 1997-06-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Expression vectors encoding bispecific fusion proteins and methods of producing biologically active bispecific fusion proteins in a mammalian cell |
| DE4122599C2 (de) | 1991-07-08 | 1993-11-11 | Deutsches Krebsforsch | Phagemid zum Screenen von Antikörpern |
| US5932448A (en) | 1991-11-29 | 1999-08-03 | Protein Design Labs., Inc. | Bispecific antibody heterodimers |
| ATE151113T1 (de) | 1992-01-23 | 1997-04-15 | Merck Patent Gmbh | Fusionsproteine von monomeren und dimeren von antikörperfragmenten |
| DE69334255D1 (de) | 1992-02-06 | 2009-02-12 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Marker für Krebs und biosynthetisches Bindeprotein dafür |
| CA2076465C (en) | 1992-03-25 | 2002-11-26 | Ravi V. J. Chari | Cell binding agent conjugates of analogues and derivatives of cc-1065 |
| ATE165113T1 (de) | 1992-05-08 | 1998-05-15 | Creative Biomolecules Inc | Mehrwertige chimäre proteine anologe und verfahren zu deren anwendungen |
| US6005079A (en) | 1992-08-21 | 1999-12-21 | Vrije Universiteit Brussels | Immunoglobulins devoid of light chains |
| ES2162823T5 (es) | 1992-08-21 | 2010-08-09 | Vrije Universiteit Brussel | Inmunoglobulinas desprovistas de cadenas ligeras. |
| JPH08504320A (ja) | 1992-09-25 | 1996-05-14 | コモンウエルス・サイエンティフィック・アンド・インダストリアル・リサーチ・オーガニゼーション | 標的結合性ポリペプチド |
| GB9221657D0 (en) | 1992-10-15 | 1992-11-25 | Scotgen Ltd | Recombinant bispecific antibodies |
| WO1994009817A1 (en) | 1992-11-04 | 1994-05-11 | City Of Hope | Novel antibody construct |
| GB9323648D0 (en) | 1992-11-23 | 1994-01-05 | Zeneca Ltd | Proteins |
| JP3720353B2 (ja) | 1992-12-04 | 2005-11-24 | メディカル リサーチ カウンシル | 多価および多重特異性の結合タンパク質、それらの製造および使用 |
| US6476198B1 (en) | 1993-07-13 | 2002-11-05 | The Scripps Research Institute | Multispecific and multivalent antigen-binding polypeptide molecules |
| US5635602A (en) | 1993-08-13 | 1997-06-03 | The Regents Of The University Of California | Design and synthesis of bispecific DNA-antibody conjugates |
| WO1995009917A1 (en) | 1993-10-07 | 1995-04-13 | The Regents Of The University Of California | Genetically engineered bispecific tetravalent antibodies |
| WO1996013583A2 (en) | 1994-10-20 | 1996-05-09 | Morphosys Gesellschaft Für Proteinoptimierung Mbh | Targeted hetero-association of recombinant proteins to multi-functional complexes |
| US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
| EP0827544B1 (en) | 1995-05-23 | 2004-08-18 | MorphoSys AG | Multimeric proteins |
| WO1997014719A1 (en) | 1995-10-16 | 1997-04-24 | Unilever N.V. | A bifunctional or bivalent antibody fragment analogue |
| DK0894135T3 (da) | 1996-04-04 | 2004-12-06 | Unilever Nv | Multivalent og multispecifikt antigenbindingsprotein |
| CA2288994C (en) | 1997-04-30 | 2011-07-05 | Enzon, Inc. | Polyalkylene oxide-modified single chain polypeptides |
| US20030207346A1 (en) | 1997-05-02 | 2003-11-06 | William R. Arathoon | Method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components |
| US20020062010A1 (en) | 1997-05-02 | 2002-05-23 | Genentech, Inc. | Method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components |
| CA2304254C (en) | 1997-06-11 | 2012-05-22 | Hans Christian Thogersen | Trimerising module |
| AU2152299A (en) | 1997-10-27 | 1999-05-24 | Unilever Plc | Multivalent antigen-binding proteins |
| AU2719099A (en) | 1998-01-23 | 1999-08-09 | Vlaams Interuniversitair Instituut Voor Biotechnologie Vzw | Multipurpose antibody derivatives |
| HUP9900956A2 (hu) | 1998-04-09 | 2002-04-29 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh. | Egyláncú, több antigéntkötőhely kialakítására képes molekulák, előállításuk és alkalmazásuk |
| DE19819846B4 (de) | 1998-05-05 | 2016-11-24 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts | Multivalente Antikörper-Konstrukte |
| GB9812545D0 (en) | 1998-06-10 | 1998-08-05 | Celltech Therapeutics Ltd | Biological products |
| ATE251181T1 (de) | 1998-07-28 | 2003-10-15 | Micromet Ag | Heterominikörper |
| US6333396B1 (en) | 1998-10-20 | 2001-12-25 | Enzon, Inc. | Method for targeted delivery of nucleic acids |
| US7527787B2 (en) | 2005-10-19 | 2009-05-05 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Multivalent immunoglobulin-based bioactive assemblies |
| US7534866B2 (en) | 2005-10-19 | 2009-05-19 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for generating bioactive assemblies of increased complexity and uses |
| HUP0300369A2 (hu) | 2000-04-11 | 2003-06-28 | Genentech, Inc. | Többértékű antitestek és alkalmazásuk |
| EP1299419A2 (en) | 2000-05-24 | 2003-04-09 | Imclone Systems, Inc. | Bispecific immunoglobulin-like antigen binding proteins and method of production |
| CA2410551A1 (en) | 2000-06-30 | 2002-01-10 | Vlaams Interuniversitair Instituut Voor Biotechnologie Vzw (Vib) | Heterodimeric fusion proteins |
| CN1461344A (zh) | 2000-07-25 | 2003-12-10 | 免疫医疗公司 | 多价靶结合蛋白 |
| US20040242847A1 (en) | 2000-10-20 | 2004-12-02 | Naoshi Fukushima | Degraded agonist antibody |
| US7829084B2 (en) | 2001-01-17 | 2010-11-09 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding constructs and methods for use thereof |
| WO2002072635A2 (en) | 2001-03-13 | 2002-09-19 | University College London | Specific binding members |
| JP4303105B2 (ja) | 2001-06-28 | 2009-07-29 | ドマンティス リミテッド | 二重特異性リガンドとその利用 |
| US6833441B2 (en) | 2001-08-01 | 2004-12-21 | Abmaxis, Inc. | Compositions and methods for generating chimeric heteromultimers |
| DE60124912T2 (de) | 2001-09-14 | 2007-06-14 | Affimed Therapeutics Ag | Multimerische, einzelkettige, Tandem-Fv-Antikörper |
| US20030211078A1 (en) | 2001-12-07 | 2003-11-13 | Heavner George A. | Pseudo-antibody constructs |
| EP3020413A1 (en) | 2002-01-30 | 2016-05-18 | The Brigham and Women's Hospital, Inc. | Compositions and methods related to TIM-3, a TH1-specific cell surface molecule |
| US20040018557A1 (en) | 2002-03-01 | 2004-01-29 | Immunomedics, Inc. | Bispecific antibody point mutations for enhancing rate of clearance |
| AU2003227504A1 (en) | 2002-04-15 | 2003-10-27 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | METHOD OF CONSTRUCTING scDb LIBRARY |
| GB0230203D0 (en) | 2002-12-27 | 2003-02-05 | Domantis Ltd | Fc fusion |
| GB0305702D0 (en) | 2003-03-12 | 2003-04-16 | Univ Birmingham | Bispecific antibodies |
| AU2004232928A1 (en) | 2003-04-22 | 2004-11-04 | Ibc Pharmaceuticals | Polyvalent protein complex |
| US20050163782A1 (en) | 2003-06-27 | 2005-07-28 | Biogen Idec Ma Inc. | Modified binding molecules comprising connecting peptides |
| AU2004255216B2 (en) | 2003-07-01 | 2010-08-19 | Immunomedics, Inc. | Multivalent carriers of bi-specific antibodies |
| US7696322B2 (en) | 2003-07-28 | 2010-04-13 | Catalent Pharma Solutions, Inc. | Fusion antibodies |
| CA2542046A1 (en) | 2003-10-08 | 2005-04-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Fused protein composition |
| US20050136051A1 (en) | 2003-12-22 | 2005-06-23 | Bernard Scallon | Methods for generating multimeric molecules |
| GB0329825D0 (en) | 2003-12-23 | 2004-01-28 | Celltech R&D Ltd | Biological products |
| US20050266425A1 (en) | 2003-12-31 | 2005-12-01 | Vaccinex, Inc. | Methods for producing and identifying multispecific antibodies |
| US8383575B2 (en) | 2004-01-30 | 2013-02-26 | Paul Scherrer Institut | (DI)barnase-barstar complexes |
| JP2008512352A (ja) | 2004-07-17 | 2008-04-24 | イムクローン システムズ インコーポレイティド | 新規な四価の二重特異性抗体 |
| AU2005282700A1 (en) | 2004-09-02 | 2006-03-16 | Genentech, Inc. | Heteromultimeric molecules |
| EP3050963B1 (en) | 2005-03-31 | 2019-09-18 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Process for production of polypeptide by regulation of assembly |
| AU2006232920B2 (en) | 2005-04-06 | 2011-09-29 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Methods for generating stably linked complexes composed of homodimers, homotetramers or dimers of dimers and uses |
| US9296816B2 (en) | 2005-04-15 | 2016-03-29 | Macrogenics, Inc. | Covalent diabodies and uses thereof |
| US20060263367A1 (en) | 2005-05-23 | 2006-11-23 | Fey Georg H | Bispecific antibody devoid of Fc region and method of treatment using same |
| US7612181B2 (en) | 2005-08-19 | 2009-11-03 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof |
| EP1757622B1 (en) | 2005-08-26 | 2009-12-23 | PLS Design GmbH | Bivalent IgY antibody constructs for diagnostic and therapeutic applications |
| WO2007044887A2 (en) | 2005-10-11 | 2007-04-19 | Transtarget, Inc. | Method for producing a population of homogenous tetravalent bispecific antibodies |
| US8623356B2 (en) | 2005-11-29 | 2014-01-07 | The University Of Sydney | Demibodies: dimerization-activated therapeutic agents |
| BRPI0707824A2 (pt) | 2006-02-15 | 2011-05-10 | Imclone Systems Inc | proteÍna de ligaÇço a antÍgeno, e, mÉtodos de neutralizaÇço da ativaÇço de um receptor de tirosina quinase, de inibiÇço de angiogÊnese, de reduÇço de crescimento de tumor e de produÇço de uma proteÍna de ligaÇço a antÍgeno |
| KR101516823B1 (ko) | 2006-03-17 | 2015-05-07 | 바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드 | 안정화된 폴리펩티드 조성물 |
| US8946391B2 (en) | 2006-03-24 | 2015-02-03 | The Regents Of The University Of California | Construction of a multivalent scFv through alkyne-azide 1,3-dipolar cycloaddition |
| PT1999154E (pt) | 2006-03-24 | 2013-01-24 | Merck Patent Gmbh | Domínios proteicos heterodiméricos modificados |
| EP4218801A3 (en) | 2006-03-31 | 2023-08-23 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antibody modification method for purifying bispecific antibody |
| JP5189082B2 (ja) | 2006-05-25 | 2013-04-24 | バイエル・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト | 二量体分子複合体 |
| US20070274985A1 (en) | 2006-05-26 | 2007-11-29 | Stefan Dubel | Antibody |
| MX2008015524A (es) | 2006-06-12 | 2009-01-13 | Trubion Pharmaceuticals Inc | Proteinas de union multivalentes monocatenarias con funcion efectora. |
| WO2008022349A2 (en) | 2006-08-18 | 2008-02-21 | Armagen Technologies, Inc. | Agents for blood-brain barrier delivery |
| WO2008027236A2 (en) | 2006-08-30 | 2008-03-06 | Genentech, Inc. | Multispecific antibodies |
| NZ576445A (en) | 2006-11-02 | 2012-03-30 | Daniel J Capon | Hybrid immunoglobulins with moving parts |
| CN101802015B (zh) | 2007-03-29 | 2015-05-06 | 根马布股份公司 | 双特异性抗体及其制造方法 |
| CA2682605A1 (en) | 2007-04-18 | 2008-10-30 | Zymogenetics, Inc. | Single chain fc, methods of making and methods of treatment |
| JP2010535032A (ja) | 2007-07-31 | 2010-11-18 | メディミューン，エルエルシー | 多重特異性エピトープ結合性タンパク質およびその用途 |
| ES2628395T3 (es) | 2007-08-15 | 2017-08-02 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Anticuerpo regulado por proteasa |
| EP2215125A1 (en) | 2007-11-27 | 2010-08-11 | Ablynx N.V. | Method for obtaining polypeptide constructs comprising two or more single domain antibodies |
| US20110008345A1 (en) | 2007-11-30 | 2011-01-13 | Claire Ashman | Antigen-binding constructs |
| US9266967B2 (en) | 2007-12-21 | 2016-02-23 | Hoffmann-La Roche, Inc. | Bivalent, bispecific antibodies |
| US8242247B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-08-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Bivalent, bispecific antibodies |
| US20090162359A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-06-25 | Christian Klein | Bivalent, bispecific antibodies |
| US8227577B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-07-24 | Hoffman-La Roche Inc. | Bivalent, bispecific antibodies |
| MX350962B (es) | 2008-01-07 | 2017-09-27 | Amgen Inc | Metodo para fabricar moleculas heterodimericas de fragmentos cristalizables de anticuerpo, utilizando efectos electrostaticos de direccion. |
| CA2759233C (en) | 2009-04-27 | 2019-07-16 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Method for making heteromultimeric molecules |
| IT1395574B1 (it) | 2009-09-14 | 2012-10-16 | Guala Dispensing Spa | Dispositivo di erogazione |
| SG10201800757TA (en) | 2010-04-20 | 2018-02-27 | Genmab As | Heterodimeric antibody fc-containing proteins and methods for production thereof |
| TWI629483B (zh) | 2010-06-11 | 2018-07-11 | 協和醱酵麒麟有限公司 | anti-TIM-3 antibody |
| CA2802344C (en) | 2010-06-18 | 2023-06-13 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Bi-specific antibodies against tim-3 and pd-1 for immunotherapy in chronic immune conditions |
| WO2013006490A2 (en) | 2011-07-01 | 2013-01-10 | Cellerant Therapeutics, Inc. | Antibodies that specifically bind to tim3 |
| AU2012328322A1 (en) | 2011-10-27 | 2014-06-12 | Genmab A/S | Production of heterodimeric proteins |
| UY34591A (es) | 2012-01-26 | 2013-09-02 | Novartis Ag | Compuestos de imidazopirrolidinona |
| US20130245089A1 (en) | 2012-03-19 | 2013-09-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method for administration |
| JOP20200096A1 (ar) | 2014-01-31 | 2017-06-16 | Children’S Medical Center Corp | جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها |
| TW201613576A (en) | 2014-06-26 | 2016-04-16 | Novartis Ag | Intermittent dosing of MDM2 inhibitor |
| PT3215532T (pt) | 2014-11-06 | 2019-12-18 | Hoffmann La Roche | Anticorpos anti-tim3 e métodos de utilização |
| WO2016111947A2 (en) | 2015-01-05 | 2016-07-14 | Jounce Therapeutics, Inc. | Antibodies that inhibit tim-3:lilrb2 interactions and uses thereof |
| AR103867A1 (es) | 2015-03-06 | 2017-06-07 | Sorrento Therapeutics Inc | Anticuerpos contra inmunoglobulina y dominio 3 que contiene mucina de células t (anti-tim3), útiles como agentes terapéuticos |
| MA41867A (fr) | 2015-04-01 | 2018-02-06 | Anaptysbio Inc | Anticorps dirigés contre l'immunoglobuline de cellule t et protéine 3 de mucine (tim-3) |
| US20180207273A1 (en) * | 2015-07-29 | 2018-07-26 | Novartis Ag | Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3 |
| PT3541387T (pt) | 2016-11-15 | 2021-07-14 | Novartis Ag | Dose e regime para inibidores de interação de hdm2-p53 |
| WO2018158225A1 (en) * | 2017-02-28 | 2018-09-07 | Les Laboratoires Servier | Combination of a bcl-2 inhibitor and a mdm2 inhibitor, uses and pharmaceutical compositions thereof |
| US20200281925A1 (en) | 2017-03-31 | 2020-09-10 | Novartis Ag | Dose and regimen for an hdm2-p53 interaction inhibitor in hematological tumors |
-
2019
- 2019-12-18 WO PCT/IB2019/061014 patent/WO2020128894A1/en unknown
- 2019-12-18 CA CA3122727A patent/CA3122727A1/en active Pending
- 2019-12-18 JP JP2021534764A patent/JP2022514280A/ja active Pending
- 2019-12-18 EP EP19836558.7A patent/EP3897648B1/en active Active
- 2019-12-18 KR KR1020217022091A patent/KR20210106483A/ko unknown
- 2019-12-18 CA CA3123377A patent/CA3123377A1/en active Pending
- 2019-12-18 AU AU2019400980A patent/AU2019400980A1/en active Pending
- 2019-12-18 JP JP2021535059A patent/JP2022514017A/ja active Pending
- 2019-12-18 CN CN201980083603.3A patent/CN113195539A/zh active Pending
- 2019-12-18 MX MX2021007391A patent/MX2021007391A/es unknown
- 2019-12-18 US US17/414,211 patent/US20220281970A1/en active Pending
- 2019-12-18 CA CA3123356A patent/CA3123356A1/en active Pending
- 2019-12-18 US US17/415,985 patent/US20210386763A1/en active Pending
- 2019-12-18 WO PCT/IB2019/061012 patent/WO2020128892A1/en unknown
- 2019-12-18 CN CN201980083667.3A patent/CN113226320A/zh active Pending
- 2019-12-18 WO PCT/IB2019/061018 patent/WO2020128898A1/en unknown
- 2019-12-18 CN CN201980083690.2A patent/CN113194952A/zh active Pending
- 2019-12-18 EP EP19835804.6A patent/EP3898686A1/en active Pending
- 2019-12-18 TW TW108146480A patent/TW202038959A/zh unknown
- 2019-12-18 AU AU2019402151A patent/AU2019402151B2/en active Active
- 2019-12-18 JP JP2021534614A patent/JP2022513255A/ja active Pending
- 2019-12-18 ES ES19836558T patent/ES2964697T3/es active Active
- 2019-12-18 AU AU2019400978A patent/AU2019400978A1/en not_active Abandoned
- 2019-12-18 KR KR1020217022092A patent/KR20210106484A/ko unknown
- 2019-12-18 KR KR1020217022295A patent/KR20210106491A/ko unknown
- 2019-12-18 EP EP19835803.8A patent/EP3897647B1/en active Active
- 2019-12-18 EP EP23185429.0A patent/EP4249513A3/en active Pending
-
2021
- 2021-06-09 IL IL283859A patent/IL283859A/en unknown
- 2021-06-10 IL IL283900A patent/IL283900A/en unknown
- 2021-06-10 IL IL283899A patent/IL283899A/en unknown
-
2023
- 2023-01-04 AU AU2023200038A patent/AU2023200038A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2022513255A (ja) | ＨＤＭ２－ｐ５３相互作用阻害剤とＢＣＬ２阻害剤との組み合わせ及び癌を処置するためのその使用 | |
| TWI607754B (zh) | 醫藥組合 | |
| US20230390290A1 (en) | Treatment of her2 positive cancers | |
| JP2022082565A (ja) | がんを処置するための方法 | |
| TWI771398B (zh) | HDM2-p53交互作用抑制劑於血液腫瘤中之劑量及療法 | |
| TW202011966A (zh) | 用pi3k抑制劑gdc-0077治療癌症之方法 | |
| US10220091B2 (en) | Combination treatments with sonic hedgehog inhibitors | |
| JP2022553041A (ja) | Ｈｅｒ２陽性乳がんをカペシタビンおよびトラスツズマブと併用してツカチニブで治療する方法 | |
| RU2793123C2 (ru) | Комбинации ингибитора взаимодействия hdm2-p53 и ингибитора bcl2 и их применение для лечения рака | |
| EA044960B1 (ru) | Лечение her2-положительных злокачественных новообразований | |
| Cloughesy et al. | Drug Distribution and Pharmacodynamic Study of Pulsatile Lapatinib in Surgically Accessible EGFR-Amplified Recurrent High-Grade Glioma |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221012 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20221012 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20221215 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20231117 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20231121 |