CN115279375A - 用于以navitoclax治疗骨髓纤维化和mpn相关病症的给药方案 - Google Patents

用于以navitoclax治疗骨髓纤维化和mpn相关病症的给药方案 Download PDF

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Abstract

本文所述的发明涉及治疗患有骨髓纤维化或MPN相关病症的人类受试者的方法，包括向所述受试者施用任选地与鲁索替尼组合的navitoclax。

Description

用于以NAVITOCLAX治疗骨髓纤维化和MPN相关病症的给药 方案
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年11月5日提交的美国临时专利申请序列号62/930,951和2020年3月3日提交的美国临时专利申请序列号62/984,518的优先权。这两篇参考文献的公开内容特此通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明涉及治疗受试者中的骨髓纤维化和骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的方法，包括向受试者施用任选地与治疗有效量的鲁索替尼组合的特定剂量的navitoclax。
背景技术
骨髓增生性肿瘤或MPN是一组罕见的慢性血癌，其中人的骨髓不能正常运作，影响血细胞形成。患有MPN的人会经历这些血细胞的异常产生，这可能会导致许多症状和并发症。骨髓纤维化(MF)是一种MPN，其特征在于骨髓巨核细胞增殖、网状蛋白和/或胶原纤维化，以及Janus激酶2基因(JAK-2)、血小板生成素受体基因(MPL)或钙网蛋白基因突变的存在。骨髓纤维化的特征在于全身症状、脾脏肿大、转化为急性髓性白血病(AML)的风险增加和预期寿命缩短。诊断时的中位年龄在60岁，并且90％的患者在40岁之后被诊断。
鲁索替尼(例如
Figure BDA0003686090270000011
)在美国和欧盟被批准用于治疗原发性骨髓纤维化患者。与安慰剂或最佳可用替代疗法相比，鲁索替尼诱导脾脏肿大和疾病相关症状的改善。然而，使用鲁索替尼治疗并不根除恶性克隆，对于改善骨髓纤维化未知，并且停止使用鲁索替尼的患者会迅速再次出现症状。一些患者对鲁索替尼没有反应，而另一些患者则产生继发性耐药。例如，在患有中等或高风险的原发性或继发性骨髓纤维化的患者中，只有大约40％使用鲁索替尼单一疗法的患者实现脾脏体积减小≥35％(SVR35)，并且SVR35如果发生，通常仅在鲁索替尼单一疗法开始的前12周内观察到。目前除造血干细胞移植外的疗法无法控制骨髓纤维化的所有临床表现。因此，需要骨髓纤维化(MF)和MPN相关病症如真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)和CMML(慢性粒单核细胞白血病)的新治疗以解决目前鲁索替尼疗法的问题，特别是对于对鲁索替尼单一疗法无反应的患者。
Navitoclax(ABT-263)是一种小分子BCL-2家族蛋白抑制剂，以高亲和力(Ki≤1nM)与BCL-XL、BCL-2和BCL-W结合。通过与这些蛋白质竞争性结合，navitoclax释放促凋亡家族成员，从而在敏感群体中引发凋亡导致的细胞死亡。某些癌细胞对navitoclax特别敏感。例如，navitoclax对源自小细胞肺癌和淋巴恶性肿瘤的人类肿瘤细胞系显示出基于机制的有效细胞毒性(EC50≤1μM)。Navitoclax对22种细胞系中的10种表现出有效的单一药剂活性，该细胞系由跨越B细胞和T细胞恶性肿瘤的多种白血病和淋巴瘤类型组成。Navitoclax和一种不同的BCL-2家族蛋白抑制剂化合物ABT-737也显示出对离体培养的骨髓增生性肿瘤患者样本和携带激活JAK-2V617F突变的骨髓增生性肿瘤来源细胞系的细胞杀伤活性，该突变在真性红细胞增多症和骨髓纤维化中是常见的。
异常的JAK-2-STAT3/5信号传导与navitoclax抗性因子MCL-1的过度表达有关，并且JAK-2抑制剂已显示降低MCL-1的表达。相反，BCL-XL升高与对JAK-2抑制剂的抗性有关，并且navitoclax已显示出克服该抗性的能力。
使用BCL-XL选择性抑制剂(WEHI-539)实现的单独BCL-XL抑制已显示出足以克服抗性。ABT-737还显示出在长期集落形成测定中阻断骨髓增生性肿瘤细胞增殖的能力，这用作恶性前体/干细胞存活和增殖的指标。例如，在500nM ABT-737存在下，能够在没有促红细胞生成素的情况下生长的代表恶性PV克隆的内源性红细胞集落被显著抑制，并且当100-300nM ABT-737与JAK-2抑制剂组合时可以被进一步抑制。在JAK-2抑制剂中添加navitoclax在JAK-2突变恶性肿瘤动物模型中也证明功效——例如，显著减缓携带Eμ-TEL-JAK-2转基因的小鼠或携带JAK-2突变的B-ALL细胞的患者来源的异种移植(PDX)小鼠中的肿瘤生长。在延长患有JAK-2突变肿瘤的小鼠的存活率方面，该组合也优于任一单独药剂，在某些情况下实现治愈。
鉴于BCL-2家族抑制剂与JAK-2抑制剂的组合施用所带来的优势，本发明人发现了一种组合和给药疗法，其将超越症状缓解，并对骨髓纤维化的潜在疾病进程产生影响。本发明人首次在人类患者中发现，施用特定剂量的navitoclax与特定剂量的鲁索替尼导致脾脏体积、等位基因负荷、总症状评分(TSS)，并且重要的是骨髓纤维化(BMF)有临床意义的减少，具有可控的安全性概况，因此将这种组合确立为潜在的治疗选择。
发明内容
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的方法，包括施用选自由50mg、100mg、200mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；与施用治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中人类受试者的治疗导致脾脏体积减小至少35％。在一方面，人类受试者的治疗导致到第24周脾脏体积减小至少35％(SVR35)。
在另一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的方法，包括施用选自由50mg、100mg、200mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；与施用至少10mg的治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中人类受试者的治疗导致脾脏体积减小至少35％(SVR35)。
在又一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的方法，包括施用选自由50mg、100mg、200mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；与施用至少10mg的治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中人类受试者的治疗导致脾脏体积减小至少35％(SVR35)；其中每天一次施用治疗有效量的navitoclax；并且其中每天两次施用治疗有效量的鲁索替尼。在一方面，navitoclax的治疗有效量是100mg。在另一个方面，navitoclax的治疗有效量是200mg。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的方法，包括施用选自由50mg、100mg、200mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；与施用至少10mg的治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中人类受试者的治疗导致脾脏体积减小至少35％(SVR35)；其中每天一次施用治疗有效量的navitoclax；其中每天两次施用治疗有效量的鲁索替尼；并且其中在施用治疗有效量的navitoclax之前已经用JAK-2抑制剂治疗了人类受试者。在一方面，navitoclax的治疗有效量是100mg；并且鲁索替尼的治疗有效量是10mg。在另一个方面，navitoclax的治疗有效量是200mg；并且鲁索替尼的治疗有效量是10mg。
在另一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化的人类受试者的方法，包括施用选自由50mg、100mg、200mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；与施用治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中骨髓纤维化是复发性或难治性(R/R)骨髓纤维化；并且其中人类受试者的治疗导致脾脏体积减小至少35％。在一方面，鲁索替尼的治疗有效量是至少10mg。
在另一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化的人类受试者的方法，包括施用选自由50mg、100mg、200mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；与施用至少10mg的治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中所述骨髓纤维化为复发性或难治性骨髓纤维化；并且其中人类受试者的治疗导致脾脏体积减小至少35％(SVR35)；其中每天一次施用治疗有效量的navitoclax；并且其中每天两次施用治疗有效量的鲁索替尼。在一方面，navitoclax的治疗有效量是100mg。在另一个方面，navitoclax的治疗有效量是200mg。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化的人类受试者的方法，包括施用选自由50mg、100mg、200mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；与施用治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中所述骨髓纤维化为复发性或难治性骨髓纤维化；其中人类受试者的治疗导致脾脏体积减小至少35％(SVR35)；并且其中所述人类受试者在施用治疗有效量的navitoclax之前已经接受了至少一剂鲁索替尼。
在另一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化的人类受试者的方法，包括施用选自由50mg、100mg、200mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；与施用治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中所述骨髓纤维化为复发性或难治性骨髓纤维化；其中人类受试者的治疗导致脾脏体积减小至少35％(SVR35)；并且其中在施用治疗有效量的navitoclax之前，所述人类受试者已经接受了至少10mg剂量的鲁索替尼，每天两次，持续12周。在一方面，navitoclax的治疗有效量是100mg。在另一个方面，navitoclax的治疗有效量是200mg。
在另一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化的人类受试者的方法，包括施用选自由50mg、100mg、200mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；与施用治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中所述骨髓纤维化为复发性或难治性骨髓纤维化；并且其中人类受试者的治疗导致骨髓纤维化等级相对于骨髓纤维化基线等级的改善。在一方面，鲁索替尼的治疗有效量是至少10mg。
在另一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化的人类受试者的方法，包括施用选自由50mg、100mg、200mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；与施用至少10mg的治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中骨髓纤维化为复发性或难治性骨髓纤维化；其中人类受试者的治疗导致骨髓纤维化等级相对于骨髓纤维化基线等级的改善；其中每天一次施用治疗有效量的navitoclax；并且其中每天两次施用治疗有效量的鲁索替尼。在一方面，navitoclax的治疗有效量是100mg。在另一个方面，navitoclax的治疗有效量是200mg。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的方法，包括施用选自由50mg、100mg、200mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；与施用治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中人类受试者在施用navitoclax之前未能实现脾脏体积减小至少35％；并且其中人类受试者的治疗导致脾脏体积减小至少35％。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的方法，包括施用选自由50mg、100mg、200mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；与施用治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中navitoclax的治疗有效量的初始剂量为50mg；其中在至少7天后，将navitoclax的治疗有效量增加至navitoclax的治疗有效量的下一个更高剂量；并且其中人类受试者的治疗导致脾脏体积减小至少35％。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的方法，包括施用选自由50mg、100mg、200mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；与施用治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中所述人类受试者在施用治疗有效量的navitoclax之前已经接受了至少一剂超过10mg的鲁索替尼；其中在施用治疗有效量的navitoclax之后，将鲁索替尼的剂量降低至10mg的治疗有效量的鲁索替尼；并且其中人类受试者的治疗导致脾脏体积减小至少35％。
在一个实施例中，提供了一种用于显著减小用JAK-2抑制剂治疗难治的患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的脾脏体积的方法，包括每天一次向人类受试者口服施用选自由50mg、100mg、200mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；与每天两次向人类受试者口服施用治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中在所述施用navitoclax与鲁索替尼的组合24周后，人类受试者的脾脏体积减小了至少35％。
在一个实施例中，提供了一种用于改善用JAK-2抑制剂治疗难治的患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的骨髓纤维化等级的方法，包括每天一次向人类受试者口服施用选自由50mg、100mg、200mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；与每天两次向人类受试者口服施用治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中在所述施用navitoclax与鲁索替尼的组合24周后，人类受试者的骨髓纤维化等级改善了至少一个等级。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗有此需要的人类受试者的骨髓纤维化的方法，包括向所述受试者口服施用有效量的navitoclax与有效量的鲁索替尼的组合，其中(i)如果人类受试者的基线血小板计数大于或等于150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次200mg，并且如果人类受试者的基线血小板计数小于150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次100mg，如果人类受试者的血小板计数大于或等于75×109/L，则在7天或更长时间后升级至每天一次200mg，并且(ii)鲁索替尼的有效量包含每天两次10mg；其中如果人类受试者到治疗的第24周未能实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)，则任选地将navitoclax的有效量增加到每天一次300mg。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗有此需要的人类受试者的骨髓纤维化的方法，包括向所述受试者口服施用有效量的navitoclax与有效量的鲁索替尼的组合，其中(i)如果人类受试者的基线血小板计数大于或等于150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次200mg，并且如果人类受试者的基线血小板计数小于150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次100mg，如果人类受试者的血小板计数大于或等于75×109/L，则在7天或更长时间后升级至每天一次200mg，并且(ii)鲁索替尼的有效量包含每天两次10mg；其中如果人类受试者到治疗的第24周未能实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)，则任选地将navitoclax的有效量增加到每天一次300mg；并且其中所述骨髓纤维化包含复发性/难治性(R/R)、中等或高风险的原发性或继发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症后或原发性血小板减少症后骨髓纤维化。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗有此需要的人类受试者的骨髓纤维化的方法，包括向所述受试者口服施用有效量的navitoclax与有效量的鲁索替尼的组合，其中(i)如果人类受试者的基线血小板计数大于或等于150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次200mg，并且如果人类受试者的基线血小板计数小于150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次100mg，如果人类受试者的血小板计数大于或等于75×109/L，则在7天或更长时间后升级至每天一次200mg，并且(ii)鲁索替尼的有效量包含每天两次10mg；其中如果人类受试者到治疗的第24周未能实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)，则任选地将navitoclax的有效量增加到每天一次300mg；并且其中navitoclax的有效量任选地由于血小板减少症或中性粒细胞减少症而被改变或中断。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗有此需要的人类受试者的骨髓纤维化的方法，包括向所述受试者口服施用有效量的navitoclax与有效量的鲁索替尼的组合，其中(i)如果人类受试者的基线血小板计数大于或等于150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次200mg，并且如果人类受试者的基线血小板计数小于150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次100mg，如果人类受试者的血小板计数大于或等于75×109/L，则在7天或更长时间后升级至每天一次200mg，并且(ii)鲁索替尼的有效量包含每天两次10mg；其中如果人类受试者到治疗的第24周未能实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)，则任选地将navitoclax的有效量增加到每天一次300mg；其中navitoclax的有效量任选地由于血小板减少症或中性粒细胞减少症而被改变或中断；并且其中(i)如果受试者的血小板计数在75×109/L至大于或等于50×109/L之间，则任选地减少navitoclax的有效量；(ii)如果受试者的血小板计数小于50×109/L，则中断或中止navitoclax直至血小板水平稳定在大于或等于50×109/L的水平之上；(iii)如果受试者的中性粒细胞绝对计数(ANC)小于1.0但大于0.5×109/L，则受试者任选地用G-CSF或抗生素支持直至ANC大于1.0×109/L；并且(iv)如果受试者的中性粒细胞绝对计数(ANC)小于0.5×109/L，则受试者任选地用G-CSF或抗生素支持直至ANC大于1.0×109/L，并中断或中止navitoclax直至ANC大于1.0×109/L。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗有此需要的人类受试者的骨髓纤维化的方法，包括向所述受试者口服施用有效量的navitoclax与有效量的鲁索替尼的组合，其中(i)如果人类受试者的基线血小板计数大于或等于150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次200mg，并且如果人类受试者的基线血小板计数小于150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次100mg，如果人类受试者的血小板计数大于或等于75×109/L，则在7天或更长时间后升级至每天一次200mg，并且(ii)鲁索替尼的有效量包含每天两次10mg；其中如果人类受试者到治疗的第24周未能实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)，则任选地将navitoclax的有效量增加到每天一次300mg；和其中鲁索替尼的有效量由于血小板减少症而被改变或中断。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗有此需要的人类受试者的骨髓纤维化的方法，包括向所述受试者口服施用有效量的navitoclax与有效量的鲁索替尼的组合，其中(i)如果人类受试者的基线血小板计数大于或等于150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次200mg，并且如果人类受试者的基线血小板计数小于150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次100mg，如果人类受试者的血小板计数大于或等于75×109/L，则在7天或更长时间后升级至每天一次200mg，并且(ii)如果人类受试者的基线血小板计数大于200×109/L，则鲁索替尼的有效量包含每天两次20mg，如果受试者的基线血小板计数在100×109/L和200×109/L之间，则鲁索替尼的有效量包含每天两次15mg，并且如果受试者的基线血小板计数在50×109/L至小于100×109/L之间，则鲁索替尼的有效量包含每天两次5mg；其中如果人类受试者到治疗的第24周未能实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)，则任选地将navitoclax的有效量增加到每天一次300mg。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗有此需要的人类受试者的骨髓纤维化的方法，包括向所述受试者口服施用有效量的navitoclax与有效量的鲁索替尼的组合，其中(i)如果人类受试者的基线血小板计数大于或等于150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次200mg，并且如果人类受试者的基线血小板计数小于150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次100mg，如果人类受试者的血小板计数大于或等于75×109/L，则在7天或更长时间后升级至每天一次200mg，并且(ii)如果人类受试者的基线血小板计数大于200×109/L，则鲁索替尼的有效量包含每天两次20mg，如果受试者的基线血小板计数在100×109/L和200×109/L之间，则鲁索替尼的有效量包含每天两次15mg，并且如果受试者的基线血小板计数在50×109/L至小于100×109/L之间，则鲁索替尼的有效量包含每天两次5mg；其中如果人类受试者到治疗的第24周未能实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)，则任选地将navitoclax的有效量增加到每天一次300mg；并且其中所述骨髓纤维化包含复发性/难治性(R/R)、中等或高风险的原发性或继发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症后或原发性血小板减少症后骨髓纤维化。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗有此需要的人类受试者的骨髓纤维化的方法，包括向所述受试者口服施用有效量的navitoclax与有效量的鲁索替尼的组合，其中(i)如果人类受试者的基线血小板计数大于或等于150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次200mg，并且如果人类受试者的基线血小板计数小于150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次100mg，如果人类受试者的血小板计数大于或等于75×109/L，则在7天或更长时间后升级至每天一次200mg，并且(ii)如果人类受试者的基线血小板计数大于200×109/L，则鲁索替尼的有效量包含每天两次20mg，如果受试者的基线血小板计数在100×109/L和200×109/L之间，则鲁索替尼的有效量包含每天两次15mg，并且如果受试者的基线血小板计数在50×109/L至小于100×109/L之间，则鲁索替尼的有效量包含每天两次5mg；其中如果人类受试者到治疗的第24周未能实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)，则任选地将navitoclax的有效量增加到每天一次300mg；并且其中navitoclax的有效量任选地由于血小板减少症或中性粒细胞减少症而被改变或中断。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗有此需要的人类受试者的骨髓纤维化的方法，包括向所述受试者口服施用有效量的navitoclax与有效量的鲁索替尼的组合，其中(i)如果人类受试者的基线血小板计数大于或等于150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次200mg，并且如果人类受试者的基线血小板计数小于150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次100mg，如果人类受试者的血小板计数大于或等于75×109/L，则在7天或更长时间后升级至每天一次200mg，并且(ii)如果人类受试者的基线血小板计数大于200×109/L，则鲁索替尼的有效量包含每天两次20mg，如果受试者的基线血小板计数在100×109/L和200×109/L之间，则鲁索替尼的有效量包含每天两次15mg，并且如果受试者的基线血小板计数在50×109/L至小于100×109/L之间，则鲁索替尼的有效量包含每天两次5mg；其中如果人类受试者到治疗的第24周未能实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)，则任选地将navitoclax的有效量增加到每天一次300mg；其中navitoclax的有效量任选地由于血小板减少症或中性粒细胞减少症而被改变或中断；并且其中(i)如果受试者的血小板计数在75×109/L至大于或等于50×109/L之间，则任选地减少navitoclax的有效量；(ii)如果受试者的血小板计数小于50×109/L，则中断或中止navitoclax直至血小板水平稳定在大于或等于50×109/L的水平之上；(iii)如果受试者的中性粒细胞绝对计数(ANC)小于1.0但大于0.5×109/L，则受试者任选地用G-CSF或抗生素支持直至ANC大于1.0×109/L；并且(iv)如果受试者的中性粒细胞绝对计数(ANC)小于0.5×109/L，则受试者任选地用G-CSF或抗生素支持直至ANC大于1.0×109/L，并中断或中止navitoclax直至ANC大于1.0×109/L。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗有此需要的人类受试者的骨髓纤维化的方法，包括向所述受试者口服施用有效量的navitoclax与有效量的鲁索替尼的组合，其中(i)如果人类受试者的基线血小板计数大于或等于150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次200mg，并且如果人类受试者的基线血小板计数小于150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次100mg，如果人类受试者的血小板计数大于或等于75×109/L，则在7天或更长时间后升级至每天一次200mg，并且(ii)如果人类受试者的基线血小板计数大于200×109/L，则鲁索替尼的有效量包含每天两次20mg，如果受试者的基线血小板计数在100×109/L和200×109/L之间，则鲁索替尼的有效量包含每天两次15mg，并且如果受试者的基线血小板计数在50×109/L至小于100×109/L之间，则鲁索替尼的有效量包含每天两次5mg；其中如果人类受试者到治疗的第24周未能实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)，则任选地将navitoclax的有效量增加到每天一次300mg；并且其中鲁索替尼的有效量任选地由于血小板减少症而被改变或中断。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗有此需要的人类受试者的骨髓纤维化的方法，包括(a)从所述人类受试者获得基线血小板计数；和(b)向所述受试者口服施用有效量的navitoclax与有效量的鲁索替尼的组合，其中(i)如果人类受试者的基线血小板计数大于或等于150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次200mg，并且如果人类受试者的基线血小板计数小于150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次100mg，如果人类受试者的血小板计数大于或等于75×109/L，则在7天或更长时间后升级至每天一次200mg，并且(ii)鲁索替尼的有效量包含每天两次10mg；其中如果人类受试者到治疗的第24周未能实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)，则任选地将navitoclax的有效量增加到每天一次300mg。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗有此需要的人类受试者的骨髓纤维化的方法，包括(a)从所述人类受试者获得基线血小板计数；和(b)向所述受试者口服施用有效量的navitoclax与有效量的鲁索替尼的组合，其中(i)如果人类受试者的基线血小板计数大于或等于150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次200mg，并且如果人类受试者的基线血小板计数小于150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次100mg，如果人类受试者的血小板计数大于或等于75×109/L，则在7天或更长时间后升级至每天一次200mg，并且(ii)鲁索替尼的有效量包含每天两次10mg；其中如果人类受试者到治疗的第24周未能实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)，则任选地将navitoclax的有效量增加到每天一次300mg；并且其中所述骨髓纤维化包含复发性/难治性(R/R)、中等或高风险原发性或继发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症后或原发性血小板减少症后骨髓纤维化。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗有此需要的人类受试者的骨髓纤维化的方法，包括(a)从所述人类受试者获得基线血小板计数；和(b)向所述受试者口服施用有效量的navitoclax与有效量的鲁索替尼的组合，其中(i)如果人类受试者的基线血小板计数大于或等于150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次200mg，并且如果人类受试者的基线血小板计数小于150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次100mg，如果人类受试者的血小板计数大于或等于75×109/L，则在7天或更长时间后升级至每天一次200mg，并且(ii)鲁索替尼的有效量包含每天两次10mg；其中如果人类受试者到治疗的第24周未能实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)，则任选地将navitoclax的有效量增加到每天一次300mg；并且其中navitoclax的有效量任选地由于血小板减少症或中性粒细胞减少症而被改变或中断。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗有此需要的人类受试者的骨髓纤维化的方法，包括(a)从所述人类受试者获得基线血小板计数；和(b)向所述受试者口服施用有效量的navitoclax与有效量的鲁索替尼的组合，其中(i)如果人类受试者的基线血小板计数大于或等于150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次200mg，并且如果人类受试者的基线血小板计数小于150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次100mg，如果人类受试者的血小板计数大于或等于75×109/L，则在7天或更长时间后升级至每天一次200mg，并且(ii)鲁索替尼的有效量包含每天两次10mg；其中如果人类受试者到治疗的第24周未能实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)，则任选地将navitoclax的有效量增加到每天一次300mg；其中navitoclax的有效量任选地由于血小板减少症或中性粒细胞减少症而被改变或中断；并且其中(i)如果受试者的血小板计数在75×109/L至大于或等于50×109/L之间，则任选地减少navitoclax的有效量；(ii)如果受试者的血小板计数小于50×109/L，则中断或中止navitoclax直至血小板水平稳定在大于或等于50×109/L的水平之上；(iii)如果受试者的中性粒细胞绝对计数(ANC)小于1.0但大于0.5×109/L，则受试者任选地用G-CSF或抗生素支持直至ANC大于1.0×109/L；并且(iv)如果受试者的中性粒细胞绝对计数(ANC)小于0.5×109/L，则受试者任选地用G-CSF或抗生素支持直至ANC大于1.0×109/L，并中断或中止navitoclax直至ANC大于1.0×109/L。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗有此需要的人类受试者的骨髓纤维化的方法，包括(a)从所述人类受试者获得基线血小板计数；和(b)向所述受试者口服施用有效量的navitoclax与有效量的鲁索替尼的组合，其中(i)如果人类受试者的基线血小板计数大于或等于150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次200mg，并且如果人类受试者的基线血小板计数小于150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次100mg，如果人类受试者的血小板计数大于或等于75×109/L，则在7天或更长时间后升级至每天一次200mg，并且(ii)鲁索替尼的有效量包含每天两次10mg；其中如果人类受试者到治疗的第24周未能实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)，则任选地将navitoclax的有效量增加到每天一次300mg；并且其中鲁索替尼的有效量由于血小板减少症而被改变或中断。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗有此需要的人类受试者的骨髓纤维化的方法，包括(a)从所述人类受试者获得基线血小板计数；和(b)向所述受试者口服施用有效量的navitoclax与有效量的鲁索替尼的组合，其中(i)如果人类受试者的基线血小板计数大于或等于150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次200mg，并且如果人类受试者的基线血小板计数小于150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次100mg，如果人类受试者的血小板计数大于或等于75×109/L，则在7天或更长时间后升级至每天一次200mg，并且(ii)如果人类受试者的基线血小板计数大于200×109/L，则鲁索替尼的有效量包含每天两次20mg，如果受试者的基线血小板计数在100×109/L和200×109/L之间，则鲁索替尼的有效量包含每天两次15mg，并且如果受试者的基线血小板计数在50×109/L至小于100×109/L之间，则鲁索替尼的有效量包含每天两次5mg；其中如果人类受试者到治疗的第24周未能实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)，则任选地将navitoclax的有效量增加到每天一次300mg。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗有此需要的人类受试者的骨髓纤维化的方法，包括(a)从所述人类受试者获得基线血小板计数；和(b)向所述受试者口服施用有效量的navitoclax与有效量的鲁索替尼的组合，其中(i)如果人类受试者的基线血小板计数大于或等于150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次200mg，并且如果人类受试者的基线血小板计数小于150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次100mg，如果人类受试者的血小板计数大于或等于75×109/L，则在7天或更长时间后升级至每天一次200mg，并且(ii)如果人类受试者的基线血小板计数大于200×109/L，则鲁索替尼的有效量包含每天两次20mg，如果受试者的基线血小板计数在100×109/L和200×109/L之间，则鲁索替尼的有效量包含每天两次15mg，并且如果受试者的基线血小板计数在50×109/L至小于100×109/L之间，则鲁索替尼的有效量包含每天两次5mg；其中如果人类受试者到治疗的第24周未能实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)，则任选地将navitoclax的有效量增加到每天一次300mg；并且其中所述骨髓纤维化包含复发性/难治性(R/R)、中等或高风险原发性或继发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症后或原发性血小板减少症后骨髓纤维化。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗有此需要的人类受试者的骨髓纤维化的方法，包括(a)从所述人类受试者获得基线血小板计数；和(b)向所述受试者口服施用有效量的navitoclax与有效量的鲁索替尼的组合，其中(i)如果人类受试者的基线血小板计数大于或等于150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次200mg，并且如果人类受试者的基线血小板计数小于150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次100mg，如果人类受试者的血小板计数大于或等于75×109/L，则在7天或更长时间后升级至每天一次200mg，并且(ii)如果人类受试者的基线血小板计数大于200×109/L，则鲁索替尼的有效量包含每天两次20mg，如果受试者的基线血小板计数在100×109/L和200×109/L之间，则鲁索替尼的有效量包含每天两次15mg，并且如果受试者的基线血小板计数在50×109/L至小于100×109/L之间，则鲁索替尼的有效量包含每天两次5mg；其中如果人类受试者到治疗的第24周未能实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)，则任选地将navitoclax的有效量增加到每天一次300mg；并且其中navitoclax的有效量任选地由于血小板减少症或中性粒细胞减少症而被改变或中断。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗有此需要的人类受试者的骨髓纤维化的方法，包括(a)从所述人类受试者获得基线血小板计数；和(b)向所述受试者口服施用有效量的navitoclax与有效量的鲁索替尼的组合，其中(i)如果人类受试者的基线血小板计数大于或等于150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次200mg，并且如果人类受试者的基线血小板计数小于150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次100mg，如果人类受试者的血小板计数大于或等于75×109/L，则在7天或更长时间后升级至每天一次200mg，并且(ii)如果人类受试者的基线血小板计数大于200×109/L，则鲁索替尼的有效量包含每天两次20mg，如果受试者的基线血小板计数在100×109/L和200×109/L之间，则鲁索替尼的有效量包含每天两次15mg，并且如果受试者的基线血小板计数在50×109/L至小于100×109/L之间，则鲁索替尼的有效量包含每天两次5mg；其中如果人类受试者到治疗的第24周未能实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)，则任选地将navitoclax的有效量增加到每天一次300mg；其中navitoclax的有效量任选地由于血小板减少症或中性粒细胞减少症而被改变或中断；并且其中(i)如果受试者的血小板计数在75×109/L至大于或等于50×109/L之间，则任选地减少navitoclax的有效量；(ii)如果受试者的血小板计数小于50×109/L，则中断或中止navitoclax直至血小板水平稳定在大于或等于50×109/L的水平之上；(iii)如果受试者的中性粒细胞绝对计数(ANC)小于1.0但大于0.5×109/L，则受试者任选地用G-CSF或抗生素支持直至ANC大于1.0×109/L；并且(iv)如果受试者的中性粒细胞绝对计数(ANC)小于0.5×109/L，则受试者任选地用G-CSF或抗生素支持直至ANC大于1.0×109/L，并中断或中止navitoclax直至ANC大于1.0×109/L。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗有此需要的人类受试者的骨髓纤维化的方法，包括(a)从所述人类受试者获得基线血小板计数；和(b)向所述受试者口服施用有效量的navitoclax与有效量的鲁索替尼的组合，其中(i)如果人类受试者的基线血小板计数大于或等于150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次200mg，并且如果人类受试者的基线血小板计数小于150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次100mg，如果人类受试者的血小板计数大于或等于75×109/L，则在7天或更长时间后升级至每天一次200mg，并且(ii)如果人类受试者的基线血小板计数大于200×109/L，则鲁索替尼的有效量包含每天两次20mg，如果受试者的基线血小板计数在100×109/L和200×109/L之间，则鲁索替尼的有效量包含每天两次15mg，并且如果受试者的基线血小板计数在50×109/L至小于100×109/L之间，则鲁索替尼的有效量包含每天两次5mg；其中如果人类受试者到治疗的第24周未能实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)，则任选地将navitoclax的有效量增加到每天一次300mg；和其中鲁索替尼的有效量由于血小板减少症而被改变或中断。
附图说明
图1是描述如实例1所述在第24周脾脏体积相对于基线的变化百分比的瀑布图。如所示的，29％的患者在第24周达到SVR35。
图2是实例2中描述的通过navitoclax和鲁索替尼的组合抑制血小板的暴露-反应模型的示意图。
图3A、3B显示了如实例2所述的navitoclax和鲁索替尼(10mg，每天两次(BID))的组合在幼稚骨髓纤维化和复发性或难治性骨髓纤维化中的3级(图3A)和4级(图3B)血小板减少症的预测发生率百分比。
图4是如实例2所述的通过navitoclax和鲁索替尼的组合抑制脾脏体积的暴露-反应模型的示意图。
图5显示了实例2中描述的navitoclax和鲁索替尼的不同剂量组合的脾脏体积随时间相对于基线的预测平均变化。
图6显示了navitoclax和鲁索替尼的不同剂量组合的脾脏体积减小至少35％(SVR35)的受试者随时间的预测百分比。
图7显示了一项2期、多中心、开放标签研究的设计，以评价navitoclax单独或与鲁索替尼的组合在原发性或继发性骨髓纤维化受试者中的耐受性和功效。
具体实施方式
已完成一项2期临床研究，以评价将navitoclax添加到鲁索替尼对患有原发性或继发性骨髓纤维化的受试者的影响(实施例1同上)，并且正在进行两项3期临床研究，评价在未使用JAK2抑制剂的患者(实例4)和复发性或难治性(R/R)环境(实例5)中的navitoclax与骨髓纤维化的组合。如实例1所示，在用navitoclax和鲁索替尼治疗24周后，29％的受试者实现脾脏体积减小≥35％(SVR35)，并且54％的受试者实现触诊评估的脾脏长度(cm，肋缘以下)减少＞50％。此外，治疗24周后脾脏反应加深，并且最佳总体SVR35进一步提高至42％，79％的受试者实现触诊脾脏长度减少＞50％。在42％的受试者中观察到等位基因频率减少＞5％，并且在25％的受试者中观察到≥1级的骨髓纤维化减少，这表明这种药物组合可能会改善疾病。
目前，鲁索替尼是唯一获批的靶向疗法，并且被认为是治疗中等或高风险的骨髓纤维化患者的护理标准。鲁索替尼单一疗法在改善中等或高风险的原发性或继发性骨髓纤维化受试者的脾脏肿大和症状方面显示出临床益处；然而，仍然存在显著未满足的医疗需求，因为只有大约40％的患者实现了脾脏体积减小≥35％(SVR35)，并且这些改善通常仅在施用的前12周内观察到，如果它们要发生的话(Verstovsek S，Mesa R，Gotlib J等人，鲁索替尼用于骨髓纤维化的双盲、安慰剂对照试验《新英格兰医学杂志(N Engl J Med.)》2012；366(9)：799-807，特此通过引用整体并入)。同种异体移植是唯一已知的骨髓纤维化治疗方法；然而，这仅适用于年轻且身体适合的患者，并且与大量发病率和死亡率相关。本发明提出了骨髓纤维化治疗的新选择，特别用于对鲁索替尼单一疗法难治的患者，因为大多数患者在使用鲁索替尼单一疗法时未实现SVR35，但42％的患者在接受navitoclax与鲁索替尼的组合时实现SVR35，甚至在使用鲁索替尼单一疗法未实现SVR35的患者中也是如此。
本公开涉及用于治疗患有骨髓纤维化或MPN相关病症如真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)或慢性粒单核细胞白血病(CMML)的人类受试者的方法，包括施用治疗有效量的特定剂量的navitoclax与治疗有效量的鲁索替尼的组合。在一些实施例中，鲁索替尼或另一种JAK2抑制剂的预给药在施用navitoclax之前至少十二周开始，然后施用治疗有效量的navitoclax。
Navitoclax
Navitoclax(也称为ABT-263)是一种新型小分子BCL-2家族蛋白抑制剂，以高亲和力(Ki≤1nM)与BCL-XL、BCL-2和BCL-W结合。Navitoclax的CAS登记号为923564-51-6；经验式为C47H55ClF3N5O6S3；克分子量为974.61；并且在2007年2月1日公开的美国专利7,390,799中进行了描述，该专利特此通过引用整体并入。
Figure BDA0003686090270000151
使用术语“4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-1-环己烯-1-基]甲基}-1-哌嗪基)-N-[(4-{[(2R)-4-(4-吗啉基)-1-(苯基硫烷基)-2-丁基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]苯甲酰胺”或“N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺”涵盖(除非另有说明)溶剂化物(包括水合物)和navitoclax的多晶型形式或其盐。“4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-1-环己烯-1-基]甲基}-1-哌嗪基)-N-[(4-{[(2R)-4-(4-吗啉基)-1-(苯基硫烷基)-2-丁基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]苯甲酰胺”或“N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺”的药物组合物包括所有包含“4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-1-环己烯-1-基]甲基}-1-哌嗪基)-N-[(4-{[(2R)-4-(4-吗啉基)-1-(苯基硫烷基)-2-丁基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]苯甲酰胺”或“N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺”和一种或多种稀释剂、媒介物和/或赋形剂的药学上可接受的组合物。
用于骨髓纤维化的推荐Navitoclax剂量方案
对于大多数基线血小板计数≥150×109/L的患者，推荐的navitoclax起始剂量为200mg navitoclax，每天一次。对于基线血小板计数≤150×109/L的受试者，推荐的起始剂量为100mg navitoclax，每天一次。见下表1。下表2中描述了在开始navitoclax后基于毒性的进一步剂量修改。navitoclax诱导的血小板减少症的作用机制可以在特此通过引用整体并入的Kaefer等人，《癌症化疗与药理学(Cancer Chemother Pharmacol)》(2014)74：593-602中找到。此外，根据医生的判断或处方药剂，对于脾脏反应欠佳的受试者，例如到第24周未能实现SVR35，患者可以将navitoclax的剂量增加直至每天一次300mg。应指导受试者每天大约在同一时间服用navitoclax片剂，优选随餐和水一起服用。Navitoclax片剂应整片吞服，并且吞咽前不得咀嚼、压碎或破碎。健康志愿者中navitoclax的生物利用度和食物效应可以在特此通过引用整体并入的Xiong等人，《抗癌研究(Anticancer Research)》34：3739-3746(2014)中找到。
表1.Navitoclax用于骨髓纤维化的推荐起始剂量
Figure BDA0003686090270000161
表2.针对毒性推荐的Navitoclax剂量调整
Figure BDA0003686090270000162
Figure BDA0003686090270000171
如果受试者在通常服用时间的8小时内错过了navitoclax的剂量，则受试者应尽快服用错过的剂量并恢复正常的每天给药方案。如果受试者错过剂量超过8小时，则受试者不应服用错过的剂量，并应在第二天恢复通常的给药方案。
如果受试者在给药后呕吐，则当天不应服用额外的剂量。下一次处方剂量应在通常时间服用。
用于CYP3A抑制剂/诱导剂的剂量调整
navitoclax与CYP3A4抑制剂或诱导剂或P-gp抑制剂的共同施用应谨慎进行。例如，当与强CYP3A4抑制剂共同施用时，处方药剂应考虑调整navitoclax和/或CYP3A4抑制剂的剂量，或完全避免与强CYP3A4抑制剂共同施用，例如通过在使用强CYP3A4抑制剂治疗期间中止navitoclax。应在经常监测安全性和有效性的情况下增加剂量。在10名癌症受试者中共同施用每天一次400mg酮康唑(强CYP3A、P-gp和BCRP抑制剂)使navitoclax AUC∞增加1.55倍，并且对Cmax没有影响。在11名癌症受试者中共同施用每天一次600mg利福平(强CYP3A诱导剂)4天使navitoclax Cmax降低16％和AUC∞降低41％。在实体瘤受试者中的navitoclax与单独的紫杉醇或卡铂/紫杉醇的联合研究中，navitoclax对紫杉醇及其代谢物6-α-羟基紫杉醇的Cmax和AUC的影响可以忽略不计(＜13％变化)，该代谢物的形成主要通过CYP28酶介导。在此通过引用整体并入的Yang等人，《临床药学与治疗学杂志(Journal ofClinical Pharmacy and Therapeutics)》，2014，39，680-684描述了navitoclax与CYP3A4抑制剂在癌症患者中的作用。
鲁索替尼
如本领域已知的，鲁索替尼是一种JAK1和JAK2双重抑制剂，其CAS登记号为1092939-17-7；经验式为C17H18N6·H3PO4；并且克分子量为404.36。
Figure BDA0003686090270000181
使用术语“(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈”或“(3R)-3-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)吡唑-1-基]丙腈”，或者“(3R)-3-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈”涵盖(除非另有说明)鲁索替尼或其盐的游离碱、溶剂化物(包括水合物)和多晶型形式。鲁索替尼的药物组合物包括所有药学上可接受的组合物，其包含鲁索替尼或磷酸鲁索替尼，以及一种或多种稀释剂、媒介物和/或赋形剂。
包含磷酸鲁索替尼的药物组合物的一个实例是
Figure BDA0003686090270000182
(Incyte)。
Figure BDA0003686090270000183
片剂含有相当于5mg、10mg、15mg、20mg和25mg鲁索替尼游离碱的磷酸鲁索替尼以及非活性成分微晶纤维素、乳糖一水合物、硬脂酸镁、胶体二氧化硅、羟基乙酸淀粉钠、聚维酮和羟丙基纤维素。
每个适应症的建议起始剂量如下，并且
Figure BDA0003686090270000184
的剂量应根据安全性和功效个体化。
对于骨髓纤维化，FDA批准的
Figure BDA0003686090270000185
起始剂量基于患者的基线血小板计数，如下：如果基线血小板计数大于200×109/L，则每天两次口服给予20mg；如果基线血小板计数为100×109/L至200×109/L，则每天两次口服给予15mg；并且如果基线血小板计数为50×109/L至小于100×109/L，则每天两次口服给予5mg。应每2至4周一次监测全血细胞计数，直至剂量稳定，然后根据临床指征进行监测。应针对血小板减少症调整或中断给药。
对于真性红细胞增多症，FDA批准的
Figure BDA0003686090270000186
起始剂量为每天两次口服给予10mg。
对于急性移植物抗宿主病，FDA批准的
Figure BDA0003686090270000187
起始剂量为每天两次口服给予5mg。
Figure BDA0003686090270000188
经FDA批准用于治疗中等或高风险的骨髓纤维化(MF)，包括成人原发性MF、真性红细胞增多症后MF和原发性血小板增多症后MF。
Figure BDA0003686090270000191
还适用于治疗真性红细胞增多症，以及治疗对羟基脲反应不足或不耐受的成人真性红细胞增多症(PV)。
本公开的以下部分涉及FDA批准的
Figure BDA0003686090270000192
给药方案，它是含有鲁索替尼的商业制剂的一个实例。本部分及其内容并不意味着以任何方式进行限制，并且是旨在补充本文公开的发明的实例和实施例/公开。例如，用于骨髓纤维化和任何MPN相关病症的
Figure BDA0003686090270000193
的剂量/给药方案，包括但不限于与例如下文公开的血小板减少症、中性粒细胞减少症、肝和/或肾损伤相关的剂量/给药方案修改，可以被并入本文公开的任何实施例和方案中，并且明确旨在被认为在本公开的范围内。
Figure BDA0003686090270000194
标签摘要
Figure BDA0003686090270000195
用于骨髓纤维化的推荐起始剂量基于血小板计数(表3)。在开始疗法之前，必须进行全血细胞计数(CBC)和血小板计数，并且每2至4周一次直至剂量稳定，然后根据临床指征进行。可以基于安全性和有效性来滴定剂量。
表3：骨髓纤维化的
Figure BDA0003686090270000196
起始剂量
血小板计数 起始剂量
大于200×10<sup>9</sup>/L 每天两次口服20mg
100×10<sup>9</sup>/L至200×10<sup>9</sup>/L 每天两次口服15mg
50×10<sup>9</sup>/L至小于100×10<sup>9</sup>/L 每天两次口服5mg
以血小板计数为100×109/L或更高开始治疗的骨髓纤维化患者的血液学毒性剂量调整指南
治疗中断和重新开始给药
血小板计数小于50×109/L或中性粒细胞绝对计数(ANC)小于0.5×109/L应中断治疗。一旦血小板计数恢复到高于50×109/L并且ANC恢复到高于0.75×109/L，就可以重新开始给药。表4说明在先前中断后重新启动
Figure BDA0003686090270000197
时可使用的最大允许剂量。
表4：骨髓纤维化：以血小板计数为100×109/L或更高开始治疗的血小板减少症患者的安全性中断后
Figure BDA0003686090270000198
的最大重新开始剂量
Figure BDA0003686090270000199
Figure BDA0003686090270000201
a显示最大剂量。重新开始时，以低于中断剂量的每天两次至少5mg的剂量开始。
在ANC低于0.5×109/L的治疗中断后，在ANC恢复到0.75×109/L或更高后，在治疗中断之前，可以低于周最大剂量的每天一次5mg或每天两次5mg中的较高者重新开始给药。
如果血小板计数如表5所述减少，则应考虑减少剂量，目的是避免针对血小板减少症的剂量中断。
表5：骨髓纤维化：以血小板计数为100×109/L或更高开始治疗的血小板减少症患者的给药建议
Figure BDA0003686090270000202
基于以血小板计数为100×109/L或更高开始治疗的骨髓纤维化患者的反应不足的剂量调整
如果反应不足且血小板和中性粒细胞计数充足，则剂量可以以每天两次5mg的增量增加至最大每天两次25mg。在疗法的前4周期间不应增加剂量，并且不应比每2周一次更频繁。考虑在满足以下所有条件的患者中增加剂量：a.未达到可触及脾脏长度距治疗前基线减少50％或脾脏体积减小35％，如通过计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)所测量的；b.4周时血小板计数大于125×109/L，并且血小板计数从未低于100×109/L；c.ANC水平大于0.75×109/L。根据有限的临床数据，长期维持每天两次5mg的剂量未显示出反应，并且应将在该剂量下的继续使用限于益处大于潜在风险的患者。如果治疗6个月后脾脏大小没有减小或症状没有改善，则中止
Figure BDA0003686090270000203
治疗中断和重新开始给药
血小板计数小于25×109/L或ANC小于0.5×109/L应中断治疗。在血小板计数恢复高于35×109/L和ANC恢复高于0.75×109/L后，可以重新开始给药。在血小板计数降低至低于25×109/L或ANC低于0.5×109/L导致剂量中断之前，以低于周最大剂量的每天一次5mg或每天两次5mg重新开始给药。
剂量减少
如表6所述，对于血小板计数小于35×109/L，减少
Figure BDA0003686090270000211
剂量。
表6：骨髓纤维化：起始血小板计数为50×109/L至小于100×109/L的血小板减少症患者的剂量调整
Figure BDA0003686090270000212
基于患有骨髓纤维化和起始血小板计数为50×109/L至小于100×109/L的患者的反应不足的剂量调整
在疗法的前4周期间不应增加剂量，或比每2周一次更频繁。如果反应不足(基于以血小板计数为100×109/L或更高开始治疗的骨髓纤维化患者的反应不足的剂量调整)，则剂量可以每天增加5mg增至最大每天两次10mg，如果：a)血小板计数保持至少40×109/L，和b)血小板计数在前4周内下降不超过20％，则c)ANC大于1×109/L，和d)在前4周内没有因不良事件或血液学毒性而减少或中断剂量。持续治疗超过6个月应限于获益大于潜在风险的患者。如果疗法6个月后脾脏大小没有减小或症状没有改善，则应中止
Figure BDA0003686090270000213
出血剂量调整
无论当前的血小板计数如何，都对需要干预的出血进行中断治疗。一旦出血事件解决，如果出血的根本原因已得到控制，就考虑以先前的剂量恢复治疗。如果出血事件已解决但根本原因仍然存在，则考虑以较低剂量恢复
Figure BDA0003686090270000214
治疗。
真性红细胞增多症(PCV)
对于真性红细胞增多症(一种MPN相关病症)，
Figure BDA0003686090270000215
的推荐起始剂量为每天两次10mg。可以基于安全性和有效性来滴定剂量。真性红细胞增多症患者的剂量调整指南。必须在开始治疗前进行全血细胞计数(CBC)和血小板计数，每2至4周一次直至剂量稳定，然后根据临床指征进行。
剂量减少
如表7所述，对于血红蛋白和血小板计数降低，应考虑剂量减少。
表7：真性红细胞增多症：剂量减少
Figure BDA0003686090270000221
治疗中断和重新开始给药
对于血红蛋白小于8g/dL、血小板计数小于50x109/L或ANC小于1.0x109/L，应中断治疗。在血液学参数恢复到可接受的水平后，可以重新开始给药。表8说明在先前中断后可用于重新开始
Figure BDA0003686090270000222
的剂量。使用患者血红蛋白、血小板计数或ANC异常的最严重类别来确定相应的最大重新开始剂量。
表8：真性红细胞增多症：血液学参数安全性中断后
Figure BDA0003686090270000223
的重新开始剂量
Figure BDA0003686090270000224
a继续治疗至少2周；如果稳定，可以增加剂量到每天两次5mg。
一旦血红蛋白大于或等于10g/dL，血小板计数大于或等于75×109/L，且ANC大于或等于1.5×109/L，在接受每天两次5mg剂量时需要剂量中断的患者就可以每天两次5mg或每天一次5mg的剂量重新开始，但剂量不能更高。
重新开始治疗后的剂量管理
在治疗中断后重新开始
Figure BDA0003686090270000231
后，可以滴定剂量，但最大每天总剂量不应超过小于导致剂量中断的剂量5mg。一个例外是静脉切开术相关贫血后的剂量中断，在这种情况下，重新开始
Figure BDA0003686090270000232
后允许的最大每天总剂量将不受限制。
基于对真性红细胞增多症患者反应不足的剂量调整
如果反应不充分且血小板、血红蛋白和中性粒细胞计数充足，则剂量可以以每天两次5mg的增量增加至最大每天两次25mg。在治疗的前4周期间不应增加剂量，并且不应比每两周一次更频繁。
考虑在满足以下所有条件的患者中增加剂量：
1.下列一项或多项证明的功效不足：
a.持续需要静脉切开术
b.WBC大于正常范围上限
c.血小板计数大于正常范围上限
d.相对于基线减小少于25％的可触及脾脏
2.血小板计数大于或等于140×109/L
3.血红蛋白大于或等于12g/dL
4.ANC大于或等于1.5×109/L
伴随使用强CYP3A4抑制剂或氟康唑的剂量调整
根据表10，当与强CYP3A4抑制剂和剂量小于或等于200mg的氟康唑共同施用时，可以修改
Figure BDA0003686090270000233
剂量。应通过频繁监测安全性和功效进行额外的剂量调整。应避免与
Figure BDA0003686090270000234
一起使用每天超过200mg的氟康唑剂量。
表10：伴随使用强CYP3A4抑制剂或氟康唑的剂量调整
Figure BDA0003686090270000235
Figure BDA0003686090270000241
a与伊曲康唑共同施用时，更频繁地监测血细胞计数以用于毒性，并且必要时调整
Figure BDA0003686090270000242
的剂量。
肾损伤或肝损伤肾损伤的剂量调整
中度或重度肾损伤患者
中度或重度肾损伤患者的
Figure BDA0003686090270000243
剂量可根据表11进行修改。透析终末期肾病患者根据表12修改透析终末期肾病(ESRD)患者的
Figure BDA0003686090270000244
剂量。通过频繁监测安全性和功效进行额外的剂量调整。应避免在不需要透析的ESRD(CLcr小于15mL/min)患者中使用
Figure BDA0003686090270000245
表11：肾损伤的剂量调整
Figure BDA0003686090270000246
ESRD＝终末期肾病，和CLcr＝肌酐清除率
肝损伤
可根据表12调整肝损伤患者的
Figure BDA0003686090270000247
剂量。
表12：肝损伤的剂量调整
Figure BDA0003686090270000248
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的方法，包括施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；与施用治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中人类受试者的治疗任选地导致脾脏体积减小至少35％。在一方面，鲁索替尼的治疗有效量是至少10mg。在另一个方面，鲁索替尼的治疗有效量是10mg。应当理解，治疗有效量的navitoclax与治疗有效量的鲁索替尼组合的各种组合被考虑。在一些实施例中，MPN相关病症包含真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)或慢性粒单核细胞白血病(CMML)。
例如，在治疗患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的方法中，包括施用治疗有效量的navitoclax；与施用治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中对人类受试者的治疗任选地导致脾脏体积减小至少35％，navitoclax的治疗有效量可以是50mg并且鲁索替尼的治疗有效量可以是10mg；或者navitoclax的治疗有效量可以是100mg并且鲁索替尼的治疗有效量可以是10mg；或者navitoclax的治疗有效量可以是200mg并且鲁索替尼的治疗有效量可以是10mg；或者navitoclax的治疗有效量可以是300mg并且鲁索替尼的治疗有效量可以是10mg。在一些实施例中，MPN相关病症包含真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)或慢性粒单核细胞白血病(CMML)。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的方法，包括施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；与施用至少10mg的治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中人类受试者的治疗任选地导致脾脏体积减小至少35％；其中每天一次施用治疗有效量的navitoclax；并且其中每天两次施用治疗有效量的鲁索替尼。在一方面，navitoclax的治疗有效量是50mg。在另一个方面，navitoclax的治疗有效量是100mg。在又一方面，navitoclax的治疗有效量是200mg。在另一方面，navitoclax的治疗有效量是300mg。在一些实施例中，MPN相关病症包含真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)或慢性粒单核细胞白血病(CMML)。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的方法，包括施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；与施用治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中人类受试者的治疗任选地导致到第24周脾脏体积减小至少35％。在一方面，脾脏体积减小可以通过MRI测量。在一方面，鲁索替尼的治疗有效量是至少10mg。在另一个方面，鲁索替尼的治疗有效量是10mg。在一些实施例中，MPN相关病症包含真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)或慢性粒单核细胞白血病(CMML)。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的方法，包括施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；与施用至少10mg的治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中人类受试者的治疗任选地导致到第24周脾脏体积减小至少35％；其中每天一次施用治疗有效量的navitoclax；并且其中每天两次施用治疗有效量的鲁索替尼。在一方面，navitoclax的治疗有效量是50mg。在另一个方面，navitoclax的治疗有效量是100mg。在又一方面，navitoclax的治疗有效量是200mg。在另一方面，navitoclax的治疗有效量是300mg。在一些实施例中，MPN相关病症包含真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)或慢性粒单核细胞白血病(CMML)。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的方法，包括施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；与施用至少10mg的治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中人类受试者的治疗任选地导致脾脏体积减小至少35％；其中每天一次施用治疗有效量的navitoclax；其中每天两次施用治疗有效量的鲁索替尼；并且其中在施用治疗有效量的navitoclax之前，人类受试者已经用JAK-2抑制剂治疗。在一方面，navitoclax的治疗有效量是100mg。在另一个方面，navitoclax的治疗有效量是100mg并且鲁索替尼的治疗有效量是10mg。在又一方面，navitoclax的治疗有效量是200mg。在又一方面，navitoclax的治疗有效量是200mg，并且鲁索替尼的治疗有效量是10mg。在一些实施例中，MPN相关病症包含真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)或慢性粒单核细胞白血病(CMML)。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的方法，包括施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；与施用至少10mg的治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中人类受试者的治疗任选地导致脾脏体积减小至少35％；其中每天一次施用治疗有效量的navitoclax；其中每天两次施用治疗有效量的鲁索替尼；其中在施用治疗有效量的navitoclax之前，人类受试者已经用JAK2抑制剂治疗；并且其中JAK2抑制剂是鲁索替尼。在一些实施例中，MPN相关病症包含真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)或慢性粒单核细胞白血病(CMML)。
在一个实施例中，提供了一种用于显著减小患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的JAK2抑制剂治疗难治的人类受试者的脾脏体积的方法，包括每天一次向患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者口服施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；与每天两次向患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者口服施用治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中在所述施用navitoclax与鲁索替尼的组合24周后，患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的脾脏体积任选地减小了至少35％。在一方面，鲁索替尼的治疗有效量选自由5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、40mg和50mg组成的群组。在另一个方面，鲁索替尼的治疗有效量选自由10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、40mg和50mg组成的群组。在另一个方面，鲁索替尼的治疗有效量是5mg。在一方面，鲁索替尼的治疗有效量是至少10mg。在另一个方面，鲁索替尼的治疗有效量是10mg。在另一个方面，鲁索替尼的治疗有效量是5mg。在另一个方面，鲁索替尼的治疗有效量是15mg。在另一个方面，鲁索替尼的治疗有效量是20mg。在另一个方面，鲁索替尼的治疗有效量是25mg。在另一方面，鲁索替尼的治疗有效量是30mg。在另一个方面，鲁索替尼的治疗有效量是40mg。在另一方面，鲁索替尼的治疗有效量是50mg。在一些实施例中，MPN相关病症包含真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)或慢性粒单核细胞白血病(CMML)。
在一个实施例中，提供了一种用于显著减小患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的JAK2抑制剂治疗难治的人类受试者的脾脏体积的方法，包括每天一次向患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者口服施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；与每天两次向患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者口服施用每天两次10mg的治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中在所述施用navitoclax与鲁索替尼的组合24周后，患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的脾脏体积任选地减小了至少35％。在一方面，navitoclax的治疗有效量是50mg。在另一个方面，navitoclax的治疗有效量是100mg。在又一方面，navitoclax的治疗有效量是200mg。在另一方面，navitoclax的治疗有效量是300mg。在一些实施例中，MPN相关病症包含真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)或慢性粒单核细胞白血病(CMML)。
在一个实施例中，提供了一种用于显著减小用JAK-2抑制剂治疗难治的患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的脾脏体积的方法，包括每天一次向患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者口服施用50mg的治疗有效量的navitoclax：与每天两次向患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者口服施用每天两次10mg的治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中至少7天后，navitoclax的治疗有效量从50mg增加到100mg；其中在所述施用navitoclax与鲁索替尼的组合24周后，患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的脾脏体积任选地减小了至少35％。在一方面，人类受试者在增加navitoclax的治疗有效量之前具有至少75×109/L的血小板计数。在另一方面，在100mg navitoclax至少7天后，navitoclax的治疗有效量从100mg增加到200mg。在一些实施例中，MPN相关病症包含真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)或慢性粒单核细胞白血病(CMML)。
在一个实施例中，提供了一种用于显著减小用JAK-2抑制剂治疗难治的患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的脾脏体积的方法，包括每天一次向患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者口服施用100mg的治疗有效量的navitoclax；与每天两次向患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者口服施用每天两次10mg的治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中至少7天后，navitoclax的治疗有效量增加到200mg；其中在所述施用navitoclax与鲁索替尼的组合24周后，患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的脾脏体积任选地减小了至少35％。在一方面，人类受试者在增加navitoclax的治疗有效量之前具有至少75×109/L的血小板计数。在一些实施例中，MPN相关病症包含真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)或慢性粒单核细胞白血病(CMML)。
在一个实施例中，提供了一种用于显著减小用JAK-2抑制剂治疗难治的患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的脾脏体积的方法，包括每天一次向患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者口服施用200mg的治疗有效量的navitoclax；与每天两次向患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者口服施用每天两次10mg的治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中人类受试者在第一次施用navitoclax之前具有至少150×109/L的血小板计数；其中在所述施用navitoclax与鲁索替尼的组合24周后，患有骨髓纤维化的人类受试者的脾脏体积任选地减小了至少35％。在一些实施例中，MPN相关病症包含真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)或慢性粒单核细胞白血病(CMML)。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗人类受试者的方法，包括施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；与施用治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中骨髓纤维化为复发性或难治性骨髓纤维化；并且其中人类受试者的治疗任选地导致脾脏体积减小至少35％。在一方面，鲁索替尼的治疗有效量是至少10mg。在另一个方面，鲁索替尼的治疗有效量选自由5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、40mg和50mg组成的群组。在另一方面，鲁索替尼的治疗有效量选自由10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、40mg和50mg组成的群组。在一方面，鲁索替尼的治疗有效量是10mg。在另一个方面，鲁索替尼的治疗有效量是5mg。在另一个方面，鲁索替尼的治疗有效量是15mg。在另一个方面，鲁索替尼的治疗有效量是20mg。在另一个方面，鲁索替尼的治疗有效量是25mg。在另一方面，鲁索替尼的治疗有效量是30mg。在另一个方面，鲁索替尼的治疗有效量是40mg。在另一个方面，鲁索替尼的治疗有效量是50mg。应当理解，治疗有效量的navitoclax与治疗有效量的鲁索替尼组合的各种组合被考虑。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化的人类受试者的方法，包括施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；与施用至少10mg的治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中骨髓纤维化为复发性或难治性骨髓纤维化；其中人类受试者的治疗任选地导致脾脏体积减小至少35％；其中每天一次施用治疗有效量的navitoclax；并且其中每天两次施用治疗有效量的鲁索替尼。在一方面，navitoclax的治疗有效量是100mg。在另一个方面，navitoclax的治疗有效量是100mg并且鲁索替尼的治疗有效量是10mg。在又一方面，navitoclax的治疗有效量是200mg。在另一方面，navitoclax的治疗有效量是200mg，并且鲁索替尼的治疗有效量是10mg。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化的人类受试者的方法，包括施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；与施用治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中所述骨髓纤维化为复发性或难治性骨髓纤维化；其中所述人类受试者在施用治疗有效量的navitoclax之前已经接受了至少一剂鲁索替尼；并且其中人类受试者的治疗任选地导致脾脏体积减小至少35％。在一方面，人类受试者在施用治疗有效量的navitoclax之前已经接受了至少一剂至少10mg的鲁索替尼。在另一个方面，人类受试者在施用治疗有效量的navitoclax之前已经接受了至少一剂10mg的鲁索替尼。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的方法，包括施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax与施用治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中所述人类受试者在施用治疗有效量的navitoclax之前已经接受了至少一剂鲁索替尼；并且其中人类受试者的治疗任选地导致脾脏体积减小至少35％。在一方面，navitoclax的治疗有效量是50mg。在另一个方面，navitoclax的治疗有效量是100mg。在又一方面，navitoclax的治疗有效量是200mg。在另一方面，navitoclax的治疗有效量是300mg。在一些实施例中，MPN相关病症包含真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)或慢性粒单核细胞白血病(CMML)。
在另一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的方法，包括施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；与施用治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中所述人类受试者在施用治疗有效量的navitoclax之前已经接受了至少一剂至少10mg的鲁索替尼；并且其中人类受试者的治疗任选地导致脾脏体积减小至少35％。在一些实施例中，MPN相关病症包含真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)或慢性粒单核细胞白血病(CMML)。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的方法，包括施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；与施用治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中所述人类受试者在施用治疗有效量的navitoclax之前已经接受了至少一剂鲁索替尼；其中鲁索替尼的剂量大于10mg，其中在施用治疗有效量的navitoclax之前将鲁索替尼的剂量降低至10mg的治疗有效量的鲁索替尼；并且其中人类受试者的治疗任选地导致脾脏体积减小至少35％。在一方面，每天两次施用10mg的治疗有效量的鲁索替尼。在一些实施例中，MPN相关病症包含真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)或慢性粒单核细胞白血病(CMML)。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的方法，包括施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；与施用治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中所述人类受试者在施用治疗有效量的navitoclax之前已经接受了至少一剂鲁索替尼；其中鲁索替尼的剂量大于10mg，其中在施用治疗有效量的navitoclax之后，将鲁索替尼的剂量降低至10mg的治疗有效量的鲁索替尼；并且其中人类受试者的治疗任选地导致脾脏体积减小至少35％。在一方面，每天两次施用10mg的治疗有效量的鲁索替尼。在一些实施例中，MPN相关病症包含真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)或慢性粒单核细胞白血病(CMML)。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化的人类受试者的方法，包括施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；与施用至少10mg的治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中所述骨髓纤维化为复发性或难治性骨髓纤维化；其中在施用治疗有效量的navitoclax之前，所述人类受试者已经接受了至少10mg剂量的鲁索替尼，每天两次，持续12周；并且其中人类受试者的治疗任选地导致脾脏体积减小至少35％。在一方面，navitoclax的治疗有效量是100mg。在另一个方面，navitoclax的治疗有效量是100mg并且鲁索替尼的治疗有效量是10mg。在又一方面，navitoclax的治疗有效量是200mg。在又一方面，navitoclax的治疗有效量是200mg，并且鲁索替尼的治疗有效量是10mg。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的方法，包括施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；与施用治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中人类受试者在被施用navitoclax之前未能实现脾脏体积减小至少35％；并且其中人类受试者的治疗任选地导致脾脏体积减小至少35％。在一方面，鲁索替尼的治疗有效量是至少10mg。在另一个方面，鲁索替尼的治疗有效量选自由5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、40mg和50mg组成的群组。在另一方面，鲁索替尼的治疗有效量选自由10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、40mg和50mg组成的群组。在一方面，鲁索替尼的治疗有效量是10mg。在另一个方面，鲁索替尼的治疗有效量是5mg。在另一个方面，鲁索替尼的治疗有效量是15mg。在另一个方面，鲁索替尼的治疗有效量是20mg。在另一个方面，鲁索替尼的治疗有效量是25mg。在另一方面，鲁索替尼的治疗有效量是30mg。在另一个方面，鲁索替尼的治疗有效量是40mg。在另一个方面，鲁索替尼的治疗有效量是50mg。应当理解，治疗有效量的navitoclax与治疗有效量的鲁索替尼组合的各种组合被考虑。在一些实施例中，MPN相关病症包含真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)或慢性粒单核细胞白血病(CMML)。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的方法，包括施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；与施用至少10mg的治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中人类受试者在被施用navitoclax之前未能实现脾脏体积减小至少35％；其中人类受试者的治疗任选地导致脾脏体积减小至少35％；其中每天一次施用治疗有效量的navitoclax；并且其中每天两次施用治疗有效量的鲁索替尼。在一方面，navitoclax的治疗有效量是100mg。在另一个方面，navitoclax的治疗有效量是100mg并且鲁索替尼的治疗有效量是10mg。在又一方面，navitoclax的治疗有效量是200mg。在另一方面，navitoclax的治疗有效量是200mg，并且鲁索替尼的治疗有效量是10mg。在一些实施例中，MPN相关病症包含真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)或慢性粒单核细胞白血病(CMML)。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的方法，包括施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；与施用治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中人类受试者在被施用navitoclax之前未能实现脾脏体积减小至少35％；其中所述人类受试者在施用治疗有效量的navitoclax之前已经接受了至少一剂鲁索替尼；并且其中人类受试者的治疗任选地导致脾脏体积减小至少35％。在一方面，人类受试者在施用治疗有效量的navitoclax之前已经接受了至少一剂至少10mg的鲁索替尼。在另一个方面，人类受试者在施用治疗有效量的navitoclax之前已经接受了至少一剂10mg的鲁索替尼。在一些实施例中，MPN相关病症包含真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)或慢性粒单核细胞白血病(CMML)。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的方法，包括施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；与施用至少10mg的治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中人类受试者在被施用navitoclax之前未能实现脾脏体积减小至少35％；其中在施用治疗有效量的navitoclax之前，所述人类受试者已经接受了至少10mg剂量的鲁索替尼，每天两次，持续12周；并且其中人类受试者的治疗任选地导致脾脏体积减小至少35％。在一方面，navitoclax的治疗有效量是100mg。在另一个方面，navitoclax的治疗有效量是100mg并且鲁索替尼的治疗有效量是10mg。在又一方面，navitoclax的治疗有效量是200mg。在又一方面，navitoclax的治疗有效量是200mg，并且鲁索替尼的治疗有效量是10mg。在一些实施例中，MPN相关病症包含真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)或慢性粒单核细胞白血病(CMML)。
在一个实施例中，提供了一种用于改善用JAK-2抑制剂治疗难治的患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的骨髓纤维化等级的方法，包括每天一次向患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者口服施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；与每天两次向患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者口服施用治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中在所述施用navitoclax与鲁索替尼的组合24周后，患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的骨髓纤维化等级改善了至少一个等级。在一方面，骨髓纤维化等级根据欧洲共识分级系统测量。在一方面，骨髓纤维化等级提高到MF-2。在一方面，骨髓纤维化等级提高到MF-1。在一方面，骨髓纤维化等级提高到MF-0。在一方面，骨髓纤维化基线等级≥1。在一些实施例中，MPN相关病症包含真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)或慢性粒单核细胞白血病(CMML)。
在一个实施例中，提供了一种用于改善用JAK-2抑制剂治疗难治的患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的骨髓纤维化等级的方法，包括每天一次向患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者口服施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；与每天两次向患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者口服施用至少10mg的治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中在所述施用navitoclax与鲁索替尼的组合24周后，患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的骨髓纤维化等级改善了至少一个等级。在一方面，navitoclax的治疗有效量是100mg。在一方面，navitoclax的治疗有效量是200mg。在一些实施例中，MPN相关病症包含真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)或慢性粒单核细胞白血病(CMML)。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化的人类受试者的方法，包括施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；与施用治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中骨髓纤维化为复发性或难治性骨髓纤维化；并且其中人类受试者的治疗导致骨髓纤维化等级相对于骨髓纤维化基线等级的改善。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗人类受试者的方法，包括施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；与施用治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中骨髓纤维化为复发性或难治性骨髓纤维化；其中人类受试者的治疗导致骨髓纤维化等级相对于骨髓纤维化基线等级的改善；并且其中根据欧洲共识分级系统测量骨髓纤维化等级的改善。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化的人类受试者的方法，包括施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；与施用治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中所述骨髓纤维化为复发性或难治性骨髓纤维化；并且其中人类受试者的治疗导致骨髓纤维化等级相对于骨髓纤维化基线等级的改善≥1。在一方面，navitoclax的治疗有效量是100mg。在另一个方面，navitoclax的治疗有效量是100mg并且鲁索替尼的治疗有效量是10mg。在又一方面，navitoclax的治疗有效量是200mg。在又一方面，navitoclax的治疗有效量是200mg，并且鲁索替尼的治疗有效量是10mg。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化的人类受试者的方法，包括施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；与施用治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中所述骨髓纤维化为复发性或难治性骨髓纤维化；其中人类受试者的治疗导致骨髓纤维化等级相对于骨髓纤维化基线等级的改善≥1；其中每天一次施用治疗有效量的navitoclax；并且其中每天两次施用治疗有效量的鲁索替尼。在一方面，navitoclax的治疗有效量是100mg。在另一个方面，navitoclax的治疗有效量是100mg并且鲁索替尼的治疗有效量是10mg。在又一方面，navitoclax的治疗有效量是200mg。在又一方面，navitoclax的治疗有效量是200mg，并且鲁索替尼的治疗有效量是10mg。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的方法，包括施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；与施用治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中navitoclax的治疗有效量的初始剂量为50mg；并且其中人类受试者的治疗导致脾脏体积减小至少35％。在一些实施例中，MPN相关病症包含真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)或慢性粒单核细胞白血病(CMML)。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的方法，包括施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；与施用治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中navitoclax的治疗有效量的初始剂量为50mg；其中在至少7天后，将navitoclax的治疗有效量增加至navitoclax的治疗有效量的下一个更高剂量；并且其中人类受试者的治疗导致脾脏体积减小至少35％。在一方面，navitoclax的最大剂量是200mg。在一方面，navitoclax的最大剂量是300mg。在一些实施例中，MPN相关病症包含真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)或慢性粒单核细胞白血病(CMML)。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的方法，包括向人类受试者施用治疗有效量的鲁索替尼，所述改善包括施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；与所述鲁索替尼的组合，其中人类受试者的治疗导致脾脏体积减小至少35％，并且其中MPN相关病症选自由真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)和慢性粒单核细胞白血病(CMML)组成的群组。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的方法，包括向人类受试者施用10mg鲁索替尼，所述改善包括施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；与所述鲁索替尼的组合，其中人类受试者的治疗导致脾脏体积减小至少35％，并且其中MPN相关病症选自由真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)和慢性粒单核细胞白血病(CMML)组成的群组。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的方法，包括向人类受试者施用20mg鲁索替尼，所述改善包括施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；与所述鲁索替尼的组合，其中人类受试者的治疗导致脾脏体积减小至少35％，并且其中MPN相关病症选自由真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)和慢性粒单核细胞白血病(CMML)组成的群组。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的方法，包括每天两次向人类受试者施用10mg的鲁索替尼，所述改善包括施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；与所述鲁索替尼的组合，其中人类受试者的治疗导致脾脏体积减小至少35％，并且其中MPN相关病症选自由真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)和慢性粒单核细胞白血病(CMML)组成的群组。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的方法，包括每天两次向人类受试者施用20mg鲁索替尼，所述改善包括施用选自由50mg、100mg、200mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；与所述鲁索替尼的组合，其中人类受试者的治疗导致脾脏体积减小至少35％，并且其中MPN相关病症选自由真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)和慢性粒单核细胞白血病(CMML)组成的群组。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的方法，包括向人类受试者施用治疗有效量的鲁索替尼，所述改善包括施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；与所述鲁索替尼的组合，其中人类受试者的治疗导致脾脏体积减小至少35％，其中MPN相关病症选自由真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)和慢性粒单核细胞白血病(CMML)组成的群组，其中每天一次施用治疗有效量的navitoclax；并且其中每天两次施用治疗有效量的鲁索替尼。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的方法，包括向人类受试者施用治疗有效量的鲁索替尼，所述改善包括向所述人类受试者施用100mg navitoclax，其中人类受试者的治疗导致脾脏体积减小至少35％，并且其中MPN相关病症选自由真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)和慢性粒单核细胞白血病(CMML)组成的群组。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的方法，包括向人类受试者施用治疗有效量的鲁索替尼，所述改善包括向所述人类受试者施用200mg navitoclax，其中人类受试者的治疗导致脾脏体积减小至少35％，并且其中MPN相关病症选自由真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)和慢性粒单核细胞白血病(CMML)组成的群组。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的方法，包括向人类受试者施用治疗有效量的鲁索替尼，所述改善包括施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；与所述鲁索替尼的组合，其中人类受试者的治疗导致脾脏体积减小至少35％，其中MPN相关病症选自由真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)和慢性粒单核细胞白血病(CMML)组成的群组，其中在施用治疗有效量的navitoclax之前，人类受试者已经用JAK-2抑制剂治疗。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的方法，包括向人类受试者施用10mg鲁索替尼，所述改善包括向人类受试者施用100mg navitoclax，其中人类受试者的治疗导致脾脏体积减小至少35％，并且其中MPN相关病症选自由真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)和慢性粒单核细胞白血病(CMML)组成的群组。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的方法，包括向人类受试者施用20mg鲁索替尼，所述改善包括向人类受试者施用100mg navitoclax，其中人类受试者的治疗导致脾脏体积减小至少35％，并且其中MPN相关病症选自由真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)和慢性粒单核细胞白血病(CMML)组成的群组。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的方法，包括向人类受试者施用10mg鲁索替尼，所述改善包括向人类受试者施用100mg navitoclax，其中人类受试者的治疗导致脾脏体积减小至少35％，并且其中MPN相关病症选自由真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)和慢性粒单核细胞白血病(CMML)组成的群组。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的方法，包括向人类受试者施用20mg鲁索替尼，所述改善包括向人类受试者施用100mg navitoclax，其中人类受试者的治疗导致脾脏体积减小至少35％，并且其中MPN相关病症选自由真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)和慢性粒单核细胞白血病(CMML)组成的群组。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的方法，包括向人类受试者施用10mg鲁索替尼，所述改善包括向人类受试者施用200mg navitoclax，其中人类受试者的治疗导致脾脏体积减小至少35％，并且其中MPN相关病症选自由真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)和慢性粒单核细胞白血病(CMML)组成的群组。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的方法，包括向人类受试者施用20mg鲁索替尼，所述改善包括向人类受试者施用200mg navitoclax，其中人类受试者的治疗导致脾脏体积减小至少35％，并且其中MPN相关病症选自由真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)和慢性粒单核细胞白血病(CMML)组成的群组。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的方法，包括向人类受试者施用治疗有效量的鲁索替尼，所述改善包括施用选自由50mg、100mg、200mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；与所述鲁索替尼的组合，其中人类受试者的治疗导致脾脏体积减小至少35％，其中MPN相关病症选自由真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)和慢性粒单核细胞白血病(CMML)组成的群组，其中人类受试者的治疗导致到第24周脾脏体积减小至少35％。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的方法，包括施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；其中人类受试者的治疗任选地导致脾脏体积减小至少35％。在一些实施例中，MPN相关病症包含真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)或慢性粒单核细胞白血病(CMML)。
例如，在治疗患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的方法中，该方法包括施用治疗有效量的navitoclax；其中人类受试者的治疗任选地导致脾脏体积减小至少35％，navitoclax的治疗有效量可以是50mg，或者navitoclax的治疗有效量可以是100mg；或者navitoclax的治疗有效量可以是200mg；或者navitoclax的治疗有效量可以是300mg。在一些实施例中，MPN相关病症包含真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)或慢性粒单核细胞白血病(CMML)。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的方法，包括施用选自由50mg、100mg、200mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；其中人类受试者的治疗任选地导致脾脏体积减小至少35％；其中每天一次施用治疗有效量的navitoclax；在一方面，navitoclax的治疗有效量是50mg。在另一个方面，navitoclax的治疗有效量是100mg。在又一方面，navitoclax的治疗有效量是200mg。在另一方面，navitoclax的治疗有效量是300mg。在一些实施例中，MPN相关病症包含真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)或慢性粒单核细胞白血病(CMML)。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的方法，包括施用选自由50mg、100mg、200mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；其中人类受试者的治疗任选地导致到第24周脾脏体积减小至少35％。在一方面，脾脏体积减小可以通过MRI测量。在一些实施例中，MPN相关病症包含真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)或慢性粒单核细胞白血病(CMML)。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的方法，包括施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；其中人类受试者的治疗任选地导致到第24周脾脏体积减小至少35％；其中每天一次施用治疗有效量的navitoclax。在一方面，navitoclax的治疗有效量是50mg。在另一个方面，navitoclax的治疗有效量是100mg。在又一方面，navitoclax的治疗有效量是200mg。在另一方面，navitoclax的治疗有效量是300mg。在一些实施例中，MPN相关病症包含真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)或慢性粒单核细胞白血病(CMML)。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的方法，包括施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；其中人类受试者的治疗任选地导致脾脏体积减小至少35％；其中治疗有效量的navitoclax每天一次施用治疗有效量的navitoclax；并且其中在施用治疗有效量的navitoclax之前，人类受试者已经用JAK-2抑制剂治疗。在一方面，navitoclax的治疗有效量是100mg。在另一个方面，navitoclax的治疗有效量是100mg。在又一方面，navitoclax的治疗有效量是150mg。在又一方面，navitoclax的治疗有效量是200mg。在又一方面，navitoclax的治疗有效量是250mg。在又一方面，navitoclax的治疗有效量是300mg。在一些实施例中，MPN相关病症包含真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)或慢性粒单核细胞白血病(CMML)。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的方法，包括施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；与施用至少10mg的治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中人类受试者的治疗任选地导致脾脏体积减小至少35％；其中每天一次施用治疗有效量的navitoclax；其中每天两次施用治疗有效量的鲁索替尼；其中在施用治疗有效量的navitoclax之前，人类受试者已经用JAK2抑制剂治疗；并且其中JAK2抑制剂是鲁索替尼。在一些实施例中，MPN相关病症包含真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)或慢性粒单核细胞白血病(CMML)。
在一个实施例中，提供了一种用于显著减小患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的JAK2抑制剂治疗难治的人类受试者的脾脏体积的方法，包括每天一次向患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者口服施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；其中在施用navitoclax与鲁索替尼的组合24周后，患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的脾脏体积任选地减小了至少35％。在一些实施例中，MPN相关病症包含真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)或慢性粒单核细胞白血病(CMML)。
在一个实施例中，提供了一种用于显著减小患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的JAK2抑制剂治疗难治的人类受试者的脾脏体积的方法，包括每天一次向患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者口服施用选自由50mg、100mg、200mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；其中在所述施用navitoclax与鲁索替尼的组合24周后，患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的脾脏体积任选地减小了至少35％。在一方面，navitoclax的治疗有效量是50mg。在另一个方面，navitoclax的治疗有效量是100mg。在又一方面，navitoclax的治疗有效量是200mg。在另一方面，navitoclax的治疗有效量是300mg。在一些实施例中，MPN相关病症包含真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)或慢性粒单核细胞白血病(CMML)。
在一个实施例中，提供了一种用于显著减小用JAK-2抑制剂治疗难治的患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的脾脏体积的方法，包括每天一次向患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者口服施用50mg的治疗有效量的navitoclax；其中至少7天后，navitoclax的治疗有效量从50mg增加到100mg；其中在所述施用navitoclax 24周后，患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的脾脏体积任选地减小了至少35％。在一方面，人类受试者在增加navitoclax的治疗有效量之前具有至少75×109/L的血小板计数。在另一方面，在100mg navitoclax至少7天后，navitoclax的治疗有效量从100mg增加到200mg。在一些实施例中，MPN相关病症包含真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)或慢性粒单核细胞白血病(CMML)。
在一个实施例中，提供了一种用于显著减小用JAK-2抑制剂治疗难治的患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的脾脏体积的方法，包括每天一次向患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者口服施用100mg的治疗有效量的navitoclax；其中至少7天后，navitoclax的治疗有效量增加到200mg：其中在所述施用navitoclax24周后，患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的脾脏体积任选地减小了至少35％。在一方面，人类受试者在增加navitoclax的治疗有效量之前具有至少75×109/L的血小板计数。在一些实施例中，MPN相关病症包含真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)或慢性粒单核细胞白血病(CMML)。
在一个实施例中，提供了一种用于显著减小用JAK-2抑制剂治疗难治的患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的脾脏体积的方法，包括每天一次向患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者口服施用200mg的治疗有效量的navitoclax；其中人类受试者在第一次施用navitoclax之前具有至少150×109/L的血小板计数；其中在所述施用navitoclax 24周后，患有骨髓纤维化的人类受试者的脾脏体积任选地减小了至少35％。在一些实施例中，MPN相关病症包含真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)或慢性粒单核细胞白血病(CMML)。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗人类受试者的方法，包括施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；其中所述骨髓纤维化为复发性或难治性骨髓纤维化；并且其中人类受试者的治疗任选地导致脾脏体积减小至少35％。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化的人类受试者的方法，包括施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；其中人类受试者的治疗任选地导致脾脏体积减小至少35％；其中每天一次施用治疗有效量的navitoclax。在一方面，navitoclax的治疗有效量是100mg。在又一方面，navitoclax的治疗有效量是200mg。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化的人类受试者的方法，包括施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；其中所述骨髓纤维化为复发性或难治性骨髓纤维化；其中所述人类受试者在施用治疗有效量的navitoclax之前已经接受了至少一剂鲁索替尼；并且其中人类受试者的治疗任选地导致脾脏体积减小至少35％。在一方面，人类受试者在施用治疗有效量的navitoclax之前已经接受了至少一剂至少10mg的鲁索替尼。在另一个方面，人类受试者在施用治疗有效量的navitoclax之前已经接受了至少一剂20mg的鲁索替尼。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的方法，包括施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；其中所述人类受试者在施用治疗有效量的navitoclax之前已经接受了至少一剂JAK2抑制剂；并且其中人类受试者的治疗任选地导致脾脏体积减小至少35％。在一方面，navitoclax的治疗有效量是50mg。在另一个方面，navitoclax的治疗有效量是100mg。在又一方面，navitoclax的治疗有效量是200mg。在另一方面，navitoclax的治疗有效量是300mg。在一些实施例中，MPN相关病症包含真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)或慢性粒单核细胞白血病(CMML)。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的方法，包括施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；其中所述人类受试者在施用治疗有效量的navitoclax之前已经接受了至少一剂鲁索替尼；并且其中人类受试者的治疗任选地导致脾脏体积减小至少35％。在一方面，navitoclax的治疗有效量是50mg。在另一个方面，navitoclax的治疗有效量是100mg。在又一方面，navitoclax的治疗有效量是200mg。在另一方面，navitoclax的治疗有效量是300mg。在一些实施例中，MPN相关病症包含真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)或慢性粒单核细胞白血病(CMML)。
在另一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的方法，包括施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；其中所述人类受试者在施用治疗有效量的navitoclax之前已经接受了至少一剂至少10mg的鲁索替尼；并且其中人类受试者的治疗任选地导致脾脏体积减小至少35％。在一些实施例中，MPN相关病症包含真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)或慢性粒单核细胞白血病(CMML)。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的方法，包括施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；其中所述人类受试者在施用治疗有效量的navitoclax之前已经接受了至少一剂鲁索替尼；其中鲁索替尼的剂量大于10mg，其中在施用治疗有效量的navitoclax之前将鲁索替尼的剂量降低至10mg的治疗有效量的navitoclax；并且其中人类受试者的治疗任选地导致脾脏体积减小至少35％。在一些实施例中，MPN相关病症包含真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)或慢性粒单核细胞白血病(CMML)。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的方法，包括施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；其中所述人类受试者在施用治疗有效量的navitoclax之前已经接受了至少一剂鲁索替尼；并且其中人类受试者的治疗任选地导致脾脏体积减小至少35％。在一些实施例中，MPN相关病症包含真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)或慢性粒单核细胞白血病(CMML)。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化的人类受试者的方法，包括施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；其中骨髓纤维化为复发性或难治性骨髓纤维化；其中在施用治疗有效量的navitoclax之前，所述人类受试者已经接受了至少10mg剂量的鲁索替尼，每天两次，持续12周；并且其中人类受试者的治疗任选地导致脾脏体积减小至少35％。在一方面，navitoclax的治疗有效量是100mg。在又一方面，navitoclax的治疗有效量是200mg。在又一方面，navitoclax的治疗有效量是300mg。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的方法，包括施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；其中人类受试者在被施用navitoclax之前未能实现脾脏体积减小至少35％；并且其中人类受试者的治疗任选地导致脾脏体积减小至少35％。在一些实施例中，MPN相关病症包含真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)或慢性粒单核细胞白血病(CMML)。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的方法，包括施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；其中人类受试者在被施用navitoclax之前未能实现脾脏体积减小至少35％；其中人类受试者的治疗任选地导致脾脏体积减小至少35％；其中每天一次施用治疗有效量的navitoclax。在一方面，navitoclax的治疗有效量是100mg。在又一方面，navitoclax的治疗有效量是200mg。在另一方面，navitoclax的治疗有效量是300mg。在一些实施例中，MPN相关病症包含真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)或慢性粒单核细胞白血病(CMML)。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的方法，包括施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；其中人类受试者在被施用navitoclax之前未能实现脾脏体积减小至少35％；其中所述人类受试者在施用治疗有效量的navitoclax之前已经接受了至少一剂鲁索替尼；并且其中人类受试者的治疗任选地导致脾脏体积减小至少35％。在一方面，人类受试者在施用治疗有效量的navitoclax之前已经接受了至少一剂至少10mg的鲁索替尼。在另一个方面，人类受试者在施用治疗有效量的navitoclax之前已经接受了至少一剂10mg的鲁索替尼。在一些实施例中，MPN相关病症包含真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)或慢性粒单核细胞白血病(CMML)。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的方法，包括施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；其中人类受试者在被施用navitoclax之前未能实现脾脏体积减小至少35％；其中在施用治疗有效量的navitoclax之前，所述人类受试者已经接受了至少10mg剂量的鲁索替尼，每天两次，持续12周；并且其中人类受试者的治疗任选地导致脾脏体积减小至少35％。在一方面，navitoclax的治疗有效量是100mg。在又一方面，navitoclax的治疗有效量是200mg。在又一方面，navitoclax的治疗有效量是300mg。在一些实施例中，MPN相关病症包含真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)或慢性粒单核细胞白血病(CMML)。
在一个实施例中，提供了一种用于改善用JAK-2抑制剂治疗难治的患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的骨髓纤维化等级的方法，包括每天一次向患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者口服施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax：其中在所述施用navitoclax 24周后，患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的骨髓纤维化等级改善了至少一个等级。在一方面，骨髓纤维化等级根据欧洲共识分级系统测量。在一方面，骨髓纤维化等级提高到MF-2。在一方面，骨髓纤维化等级提高到MF-1。在一方面，骨髓纤维化等级提高到MF-0。在一方面，骨髓纤维化基线等级≥1。在一些实施例中，MPN相关病症包含真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)或慢性粒单核细胞白血病(CMML)。
在一个实施例中，提供了一种用于改善用JAK-2抑制剂治疗难治的患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的骨髓纤维化等级的方法，包括每天一次向患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者口服施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；其中在所述施用navitoclax 24周后，患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的骨髓纤维化等级改善了至少一个等级。在一方面，navitoclax的治疗有效量是100mg。在一方面，navitoclax的治疗有效量是200mg。在一些实施例中，MPN相关病症包含真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)或慢性粒单核细胞白血病(CMML)。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化的人类受试者的方法，包括施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有原发性骨髓纤维化的人类受试者的方法，包括施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的方法，包括施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有复发性或难治性骨髓纤维化的人类受试者的方法，包括施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有真性红细胞增多症(PCV)的人类受试者的方法，包括施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有原发性血小板减少症(ET)的人类受试者的方法，包括施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有慢性粒单核细胞白血病(CMML)的人类受试者的方法，包括施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化的人类受试者的方法，包括施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax和施用选自由每天两次5mg、每天两次10mg、每天两次15mg、每天两次20mg和每天两次25mg组成的群组的治疗有效量的鲁索替尼。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化的人类受试者的方法，包括施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax和施用选自由每天两次5mg、每天两次10mg、每天两次15mg、每天两次20mg和每天两次25mg组成的群组的治疗有效量的鲁索替尼。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有复发性或难治性骨髓纤维化的人类受试者的方法，包括施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax和施用选自由每天两次5mg、每天两次10mg、每天两次15mg、每天两次20mg和每天两次25mg组成的群组的治疗有效量的鲁索替尼。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有真性红细胞增多症(PCV)的人类受试者的方法，包括施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax和施用选自由每天两次5mg、每天两次10mg、每天两次15mg、每天两次20mg和每天两次25mg组成的群组的治疗有效量的鲁索替尼。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有原发性血小板减少症(ET)的人类受试者的方法，包括施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax和施用选自由每天两次5mg、每天两次10mg、每天两次15mg、每天两次20mg和每天两次25mg组成的群组的治疗有效量的鲁索替尼。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有慢性粒单核细胞白血病(CMML)的人类受试者的方法，包括施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax和施用选自由每天两次5mg、每天两次10mg、每天两次15mg、每天两次20mg和每天两次25mg组成的群组的治疗有效量的鲁索替尼。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化的人类受试者的方法，包括施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax和施用选自由每天一次5mg、每天一次10mg、每天一次15mg、每天一次20mg和每天一次25mg组成的群组的治疗有效量的鲁索替尼。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有复发性或难治性骨髓纤维化的人类受试者的方法，包括施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax和施用选自由每天一次5mg、每天一次10mg、每天一次15mg、每天一次20mg和每天一次25mg组成的群组的治疗有效量的鲁索替尼。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有真性红细胞增多症(PCV)的人类受试者的方法，包括施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax和施用选自由每天一次5mg、每天一次10mg、每天一次15mg、每天一次20mg和每天一次25mg组成的群组的治疗有效量的鲁索替尼。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有原发性血小板减少症(ET)的人类受试者的方法，包括施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax和施用选自由每天一次5mg、每天一次10mg、每天一次15mg、每天一次20mg和每天一次25mg组成的群组的治疗有效量的鲁索替尼。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有慢性粒单核细胞白血病(CMML)的人类受试者的方法，包括施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax和施用选自由每天一次5mg、每天一次10mg、每天一次15mg、每天一次20mg和每天一次25mg组成的群组的治疗有效量的鲁索替尼。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗人类受试者的方法，包括施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；其中所述骨髓纤维化为复发性或难治性骨髓纤维化；其中人类受试者的治疗导致骨髓纤维化等级相对于骨髓纤维化基线等级的改善；并且其中根据欧洲共识分级系统测量骨髓纤维化等级的改善。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化的人类受试者的方法，包括施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；其中所述骨髓纤维化为复发性或难治性骨髓纤维化；并且其中人类受试者的治疗导致骨髓纤维化等级相对于骨髓纤维化基线等级的改善≥1。在一方面，navitoclax的治疗有效量是100mg。在又一方面，navitoclax的治疗有效量是200mg。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化的人类受试者的方法，包括施用选自由25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；与施用治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中所述骨髓纤维化为复发性或难治性骨髓纤维化；其中人类受试者的治疗导致骨髓纤维化等级相对于骨髓纤维化基线等级的改善≥1；其中每天一次施用治疗有效量的navitoclax。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化的人类受试者的方法，包括向人类受试者施用治疗有效量的navitoclax与治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中鲁索替尼的有效量包含每天两次施用的10mg；其中如果人类受试者的血小板计数≤150×109/L，则navitoclax的有效量包含100mg，如果人类受试者的血小板计数≥75×109/L，则在≥7天后任选地增加至200mg navitoclax。在一方面，该治疗方法用于骨髓纤维化的一线治疗。在另一个方面，人类受试者之前没有接受过JAK-2抑制剂的治疗。在一方面，navitoclax的最大剂量是300mg。在一方面，人类受试者实现了脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在另一个方面，人类受试者到第24周实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在另一个方面，人类受试者在第24周后实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在又一方面，根据国际工作组(IWG)标准，根据磁共振成像(MRI)或计算机断层扫描(CT)扫描测量脾脏体积减小至少35％(SVR35)。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化的人类受试者的方法，包括向人类受试者施用治疗有效量的navitoclax与治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中鲁索替尼的有效量包含每天两次施用的10mg；其中如果人类受试者的血小板计数＞150×109/L，则navitoclax的有效量包含200mg。在一方面，该治疗方法用于骨髓纤维化的一线治疗。在另一个方面，人类受试者之前没有接受过JAK-2抑制剂的治疗。在一方面，navitoclax的最大剂量包含300mg。在一方面，人类受试者实现了脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在另一个方面，人类受试者到第24周实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在另一个方面，人类受试者在第24周后实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在又一方面，根据国际工作组(IWG)标准，根据磁共振成像(MRI)或计算机断层扫描(CT)扫描测量脾脏体积减小至少35％(SVR35)。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化的人类受试者的方法，包括向人类受试者施用治疗有效量的navitoclax与治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中鲁索替尼的有效量包含20mg；其中如果人类受试者的血小板计数≤150×109/L，则navitoclax的有效量包含100mg，如果人类受试者的血小板计数≥75×109/L，则在≥7天后任选地增加至200mg navitoclax。在一方面，该治疗方法用于骨髓纤维化的一线治疗。在另一个方面，人类受试者之前没有接受过JAK-2抑制剂的治疗。在一方面，navitoclax的最大剂量包含300mg。在一方面，人类受试者实现了脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在另一个方面，人类受试者到第24周实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在另一个方面，人类受试者在第24周后实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在又一方面，根据国际工作组(IWG)标准，根据磁共振成像(MRI)或计算机断层扫描(CT)扫描测量脾脏体积减小至少35％(SVR35)。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化的人类受试者的方法，包括向人类受试者施用治疗有效量的navitoclax与治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中鲁索替尼的有效量包含20mg；其中如果人类受试者的血小板计数＞150x109/L，则navitoclax的有效量包含200mg。在一方面，该治疗方法用于骨髓纤维化的一线治疗。在另一个方面，人类受试者之前没有接受过JAK-2抑制剂的治疗。在一方面，navitoclax的最大剂量包含300mg。在一方面，人类受试者实现了脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在另一个方面，人类受试者到第24周实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在另一个方面，人类受试者在第24周后实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在又一方面，根据国际工作组(IWG)标准，根据磁共振成像(MRI)或计算机断层扫描(CT)扫描测量脾脏体积减小至少35％(SVR35)。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化的人类受试者的方法，包括向人类受试者施用治疗有效量的navitoclax与治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中鲁索替尼的有效量包含20mg；其中(a)如果人类受试者的血小板计数＞150×109/L，则navitoclax的有效量包含200mg，(b)如果人类受试者的血小板计数≤150×109/L，则navitoclax的有效量包含100mg，如果人类受试者的血小板计数≥75×109/L，则在≥7天后任选地增加至200mg navitoclax；并且其中如果24周后患者未能实现至少10％的脾脏体积减小(SVR)，则(a)或(b)中的navitoclax的有效量可以增加到300mg。在一方面，该治疗方法用于骨髓纤维化的一线治疗。在另一个方面，人类受试者之前没有接受过JAK-2抑制剂的治疗。在一方面，人类受试者实现了脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在另一个方面，人类受试者到第24周实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在另一个方面，人类受试者在第24周后实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在又一方面，根据国际工作组(IWG)标准，根据磁共振成像(MRI)或计算机断层扫描(CT)扫描测量脾脏体积减小至少35％(SVR35)。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化的人类受试者的方法，包括向人类受试者施用治疗有效量的navitoclax与治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中鲁索替尼的有效量包含每天两次施用的10mg；其中(a)如果人类受试者的血小板计数＞150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次施用的200mg navitoclax，(b)如果人类受试者的血小板计数≤150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次施用的100mg，如果人类受试者的血小板计数≥75×109/L，则在≥7天后任选地增加至每天一次施用的200mgnavitoclax；并且其中如果24周后患者未能实现至少10％的脾脏体积减小(SVR)，则(a)或(b)中的navitoclax的有效量可以增加到每天一次施用的300mg。在一方面，该治疗方法用于骨髓纤维化的一线治疗。在另一个方面，人类受试者之前没有接受过JAK-2抑制剂的治疗。在一方面，人类受试者实现了脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在另一个方面，人类受试者到第24周实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在另一个方面，人类受试者在第24周后实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在又一方面，根据国际工作组(IWG)标准，根据磁共振成像(MRI)或计算机断层扫描(CT)扫描测量脾脏体积减小至少35％(SVR35)。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化的人类受试者的方法，包括向人类受试者施用治疗有效量的navitoclax与治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中鲁索替尼的有效量包含每天两次施用的10mg；其中(a)如果人类受试者的血小板计数＞150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次施用的200mg navitoclax，(b)如果人类受试者的血小板计数≤150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次施用的100mg，如果人类受试者的血小板计数≥75×109/L，则在≥7天后任选地增加至每天一次施用的200mgnavitoclax；并且其中如果24周后患者未能实现至少10％的脾脏体积减小(SVR)，则(a)或(b)中的navitoclax的有效量可以增加到每天一次施用的300mg。在一方面，该治疗方法用于骨髓纤维化的一线治疗。在另一个方面，人类受试者之前没有接受过JAK-2抑制剂的治疗。在一方面，人类受试者实现了脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在另一个方面，人类受试者到第24周实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在另一个方面，人类受试者在第24周后实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在又一方面，根据国际工作组(IWG)标准，根据磁共振成像(MRI)或计算机断层扫描(CT)扫描测量脾脏体积减小至少35％(SVR35)。
在一个实施例中，提供了一种用于患有骨髓纤维化的人类受试者的一线治疗的方法，包括每天两次向人类受试者施用治疗有效量的navitoclax与10mg的鲁索替尼的组合；其中(a)如果人类受试者的血小板计数＞150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次施用的200mg navitoclax，(b)如果人类受试者的血小板计数≤150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次施用的100mg，如果人类受试者的血小板计数≥75×109/L，则在≥7天后任选地增加至每天一次施用的200mg navitoclax；并且其中如果24周后患者未能实现至少10％的脾脏体积减小(SVR)，则(a)或(b)中的navitoclax的有效量可以增加到每天一次施用的300mg。在一方面，人类受试者以前没有接受过JAK-2抑制剂的治疗。在另一个方面，人类受试者实现了脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在另一个方面，人类受试者到第24周实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在另一个方面，人类受试者在第24周后实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在又一方面，根据国际工作组(IWG)标准，根据磁共振成像(MRI)或计算机断层扫描(CT)扫描测量脾脏体积减小至少35％(SVR35)。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化的先前未接受过JAK-2抑制剂治疗的人类受试者的方法，包括每天两次向人类受试者施用治疗有效量的navitoclax与10mg的鲁索替尼的组合；其中(a)如果人类受试者的血小板计数＞150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次施用的200mg navitoclax，(b)如果人类受试者的血小板计数≤150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次施用的100mg，如果人类受试者的血小板计数≥75×109/L，则在≥7天后任选地增加至每天一次施用的200mgnavitoclax；并且其中如果24周后患者未能实现至少10％的脾脏体积减小(SVR)，则(a)或(b)中的navitoclax的有效量可以增加到每天一次施用的300mg。在一方面，人类受试者实现了脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在另一个方面，人类受试者到第24周实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在另一个方面，人类受试者在第24周后实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在又一方面，根据国际工作组(IWG)标准，根据磁共振成像(MRI)或计算机断层扫描(CT)扫描测量脾脏体积减小至少35％(SVR35)。
在一个实施例中，提供了一种用于患有骨髓纤维化的人类受试者的一线治疗的方法，包括向人类受试者施用治疗有效量的navitoclax与治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中鲁索替尼的有效量包含每天两次施用的10mg；其中(a)如果人类受试者的血小板计数＞150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次施用的200mg navitoclax，(b)如果人类受试者的血小板计数≤150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次施用的100mg，如果人类受试者的血小板计数≥75×109/L，则在≥7天后任选地增加至每天一次施用的200mg navitoclax；并且其中如果24周后患者未能实现至少10％的脾脏体积减小(SVR)，则(a)或(b)中的navitoclax的有效量可以增加到每天一次施用的300mg。在一方面，人类受试者以前没有接受过JAK-2抑制剂的治疗。在另一个方面，人类受试者实现了脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在另一个方面，人类受试者到第24周实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在另一个方面，人类受试者在第24周后实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在又一方面，根据国际工作组(IWG)标准，根据磁共振成像(MRI)或计算机断层扫描(CT)扫描测量脾脏体积减小至少35％(SVR35)。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化的先前未接受过JAK-2抑制剂治疗的人类受试者的方法，包括向人类受试者施用治疗有效量的navitoclax与治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中鲁索替尼的有效量包含每天两次施用的10mg；其中(a)如果人类受试者的血小板计数＞150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次施用的200mgnavitoclax，(b)如果人类受试者的血小板计数≤150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次施用的100mg，如果人类受试者的血小板计数≥75×109/L，则在≥7天后任选地增加至每天一次施用的200mg navitoclax；并且其中如果24周后患者未能实现至少10％的脾脏体积减小(SVR)，则(a)或(b)中的navitoclax的有效量可以增加到每天一次施用的300mg。在一方面，人类受试者实现了脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在另一个方面，人类受试者到第24周实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在另一个方面，人类受试者在第24周后实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在又一方面，根据国际工作组(IWG)标准，根据磁共振成像(MRI)或计算机断层扫描(CT)扫描测量脾脏体积减小至少35％(SVR35)。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化的人类受试者的方法，包括向人类受试者施用治疗有效量的navitoclax与治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中鲁索替尼的有效量包含每天两次施用的10mg；其中(a)如果人类受试者的血小板计数＞150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次施用的200mg navitoclax，(b)如果人类受试者的血小板计数≤150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次施用的100mg，如果人类受试者的血小板计数≥75×109/L，则在≥7天后任选地增加至每天一次施用的200mgnavitoclax；并且其中(a)或(b)中的navitoclax的有效量可以增加到每天一次施用的300mg。在一方面，该治疗方法用于骨髓纤维化的一线治疗。在另一个方面，人类受试者之前没有接受过JAK-2抑制剂的治疗。在一方面，人类受试者实现了脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在另一个方面，人类受试者到第24周实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在另一个方面，人类受试者在第24周后实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在又一方面，根据国际工作组(IWG)标准，根据磁共振成像(MRI)或计算机断层扫描(CT)扫描测量脾脏体积减小至少35％(SVR35)。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化的人类受试者的方法，包括向人类受试者施用治疗有效量的navitoclax与治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中鲁索替尼的有效量包含每天两次施用的10mg；其中(a)如果人类受试者的血小板计数＞150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次施用的200mg navitoclax，(b)如果人类受试者的血小板计数≤150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次施用的100mg，如果人类受试者的血小板计数≥75×109/L，则在≥7天后任选地增加至每天一次施用的200mgnavitoclax；并且其中在24周后(a)或(b)中的navitoclax的有效量可以增加到每天一次施用的300mg。在一方面，该治疗方法用于骨髓纤维化的一线治疗。在另一个方面，人类受试者之前没有接受过JAK-2抑制剂的治疗。在一方面，人类受试者实现了脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在另一个方面，人类受试者到第24周实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在另一个方面，人类受试者在第24周后实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在又一方面，根据国际工作组(IWG)标准，根据磁共振成像(MRI)或计算机断层扫描(CT)扫描测量脾脏体积减小至少35％(SVR35)。
在一个实施例中，提供了一种用于患有骨髓纤维化的人类受试者的一线治疗的方法，包括每天两次向人类受试者施用治疗有效量的navitoclax与10mg的鲁索替尼的组合；其中(a)如果人类受试者的血小板计数＞150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次施用的200mg navitoclax，(b)如果人类受试者的血小板计数≤150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次施用的100mg，如果人类受试者的血小板计数≥75×109/L，则在≥7天后任选地增加至每天一次施用的200mg navitoclax；并且其中(a)或(b)中的navitoclax的有效量可以增加到每天一次施用的300mg。在一方面，人类受试者以前没有接受过JAK-2抑制剂的治疗。在另一个方面，人类受试者实现了脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在另一个方面，人类受试者到第24周实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在另一个方面，人类受试者在第24周后实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在又一方面，根据国际工作组(IWG)标准，根据磁共振成像(MRI)或计算机断层扫描(CT)扫描测量脾脏体积减小至少35％(SVR35)。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化的先前未接受过JAK-2抑制剂治疗的人类受试者的方法，包括每天两次向人类受试者施用治疗有效量的navitoclax与10mg的鲁索替尼的组合；其中(a)如果人类受试者的血小板计数＞150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次施用的200mg navitoclax，(b)如果人类受试者的血小板计数≤150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次施用的100mg，如果人类受试者的血小板计数≥75×109/L，则在≥7天后任选地增加至每天一次施用的200mgnavitoclax；并且其中(a)或(b)中的navitoclax的有效量可以增加到每天一次施用的300mg。在一方面，人类受试者实现了脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在另一个方面，人类受试者到第24周实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在另一个方面，人类受试者在第24周后实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在又一方面，根据国际工作组(IWG)标准，根据磁共振成像(MRI)或计算机断层扫描(CT)扫描测量脾脏体积减小至少35％(SVR35)。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化的先前未接受过JAK-2抑制剂治疗的人类受试者的方法，包括每天两次向人类受试者施用治疗有效量的navitoclax与10mg的鲁索替尼的组合；其中(a)如果人类受试者的血小板计数＞150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次施用的200mg navitoclax，(b)如果人类受试者的血小板计数≤150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次施用的100mg，如果人类受试者的血小板计数≥75×109/L，则在≥7天后任选地增加至每天一次施用的200mgnavitoclax；并且其中在24周后(a)或(b)中的navitoclax的有效量可以增加到每天一次施用的300mg。在一方面，人类受试者实现了脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在另一个方面，人类受试者到第24周实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在另一个方面，人类受试者在第24周后实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在又一方面，根据国际工作组(IWG)标准，根据磁共振成像(MRI)或计算机断层扫描(CT)扫描测量脾脏体积减小至少35％(SVR35)。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化的人类受试者的方法，包括向人类受试者施用治疗有效量的navitoclax与治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中鲁索替尼的有效量包含每天两次施用的10mg；其中(a)如果人类受试者的血小板计数＞150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次施用的200mg navitoclax，和(b)如果人类受试者的血小板计数≤150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次施用的100mg，任选地增加到每天一次施用的200mg。在一方面，骨髓纤维化是复发性或难治性的。在一方面，人类受试者实现了脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在另一个方面，人类受试者到第24周实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在另一个方面，人类受试者在第24周后实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在又一方面，根据国际工作组(IWG)标准，根据磁共振成像(MRI)或计算机断层扫描(CT)扫描测量脾脏体积减小至少35％(SVR35)。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化的人类受试者的方法，包括向人类受试者施用治疗有效量的navitoclax与治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中鲁索替尼的有效量包含每天两次施用的10mg；其中(a)如果人类受试者的血小板计数＞150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次施用的200mg navitoclax，(b)如果人类受试者的血小板计数≤150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次施用的100mg，如果人类受试者的血小板计数≥75×109/L，则在≥7天后任选地增加至每天一次施用的200mgnavitoclax；并且其中如果24周后患者未能实现至少10％的脾脏体积减小(SVR)，则(a)或(b)中的navitoclax的有效量可以增加到每天一次施用的300mg。在一方面，骨髓纤维化是复发性或难治性的。在一方面，人类受试者实现了脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在另一个方面，人类受试者到第24周实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在另一个方面，人类受试者在第24周后实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在又一方面，根据国际工作组(IWG)标准，根据磁共振成像(MRI)或计算机断层扫描(CT)扫描测量脾脏体积减小至少35％(SVR35)。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有复发性或难治性骨髓纤维化的人类受试者的方法，包括向人类受试者施用治疗有效量的navitoclax与治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中鲁索替尼的有效量包含每天两次施用的10mg；其中(a)如果人类受试者的血小板计数＞150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次施用的200mg navitoclax，(b)如果人类受试者的血小板计数≤150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次施用的100mg，如果人类受试者的血小板计数≥75×109/L，则在≥7天后任选地增加至每天一次施用的200mg navitoclax；并且其中如果24周后患者未能实现至少10％的脾脏体积减小(SVR)，则(a)或(b)中的navitoclax的有效量可以增加到每天一次施用的300mg。在一方面，人类受试者实现了脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在另一个方面，人类受试者到第24周实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在另一个方面，人类受试者在第24周后实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在又一方面，根据国际工作组(IWG)标准，根据磁共振成像(MRI)或计算机断层扫描(CT)扫描测量脾脏体积减小至少35％(SVR35)。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有复发性或难治性骨髓纤维化的人类受试者的方法，包括向人类受试者施用治疗有效量的navitoclax与治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中鲁索替尼的有效量包含每天两次施用的10mg；其中(a)如果人类受试者的血小板计数＞150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次施用的200mg navitoclax，和(b)如果人类受试者的血小板计数≤150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次施用的100mg，任选地增加到每天一次施用的200mg。在一方面，人类受试者实现了脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在另一个方面，人类受试者到第24周实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在另一个方面，人类受试者在第24周后实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在又一方面，根据国际工作组(IWG)标准，根据磁共振成像(MRI)或计算机断层扫描(CT)扫描测量脾脏体积减小至少35％(SVR35)。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有复发性或难治性骨髓纤维化的人类受试者的方法，包括向人类受试者施用治疗有效量的navitoclax与治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中鲁索替尼的有效量包含每天两次施用的10mg；其中(a)如果人类受试者的血小板计数＞150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次施用的200mg navitoclax，和(b)如果人类受试者的血小板计数≤150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次施用的100mg，任选地增加到每天一次施用的200mg。在一方面，人类受试者实现了脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在另一个方面，人类受试者到第24周实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在另一个方面，人类受试者在第24周后实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在又一方面，根据国际工作组(IWG)标准，根据磁共振成像(MRI)或计算机断层扫描(CT)扫描测量脾脏体积减小至少35％(SVR35)。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有复发性或难治性骨髓纤维化的人类受试者的方法，包括向人类受试者施用治疗有效量的navitoclax与治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中鲁索替尼的有效量包含每天两次施用的10mg；其中(a)如果人类受试者的血小板计数＞150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次施用的200mg navitoclax，和(b)如果人类受试者的血小板计数≤150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次施用的100mg，任选地增加到每天一次施用的200mg。在一方面，navitoclax的有效量任选地增加到每天一次施用的300mg。在一方面，人类受试者实现了脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在另一个方面，人类受试者到第24周实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在另一个方面，人类受试者在第24周后实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在又一方面，根据国际工作组(IWG)标准，根据磁共振成像(MRI)或计算机断层扫描(CT)扫描测量脾脏体积减小至少35％(SVR35)。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有复发性或难治性骨髓纤维化的人类受试者的方法，包括向人类受试者施用治疗有效量的navitoclax与治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中鲁索替尼的有效量包含每天两次施用的10mg；其中(a)如果人类受试者的血小板计数＞150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次施用的200mg navitoclax，和(b)如果人类受试者的血小板计数≤150×109/L，则navitoclax的有效量包含每天一次施用的100mg，任选地增加到每天一次施用的200mg。在一方面，navitoclax的有效量任选地增加到每天一次施用的300mg。在一方面，人类受试者实现了脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在另一个方面，人类受试者到第24周实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在另一个方面，人类受试者在第24周后实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在又一方面，根据国际工作组(IWG)标准，根据磁共振成像(MRI)或计算机断层扫描(CT)扫描测量脾脏体积减小至少35％(SVR35)。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化的人类受试者的方法，包括向人类受试者施用治疗有效量的navitoclax与治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中鲁索替尼的有效量包含20mg；其中(a)如果人类受试者的血小板计数＞150×109/L，则navitoclax的有效量包含200mg，和(b)如果人类受试者的血小板计数≤150×109/L，则navitoclax的有效量包含100mg，任选地增加到200mg。在一方面，骨髓纤维化是复发性或难治性的。在一方面，人类受试者实现了脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在另一个方面，人类受试者到第24周实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在另一个方面，人类受试者在第24周后实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在又一方面，根据国际工作组(IWG)标准，根据磁共振成像(MRI)或计算机断层扫描(CT)扫描测量脾脏体积减小至少35％(SVR35)。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化的人类受试者的方法，包括向人类受试者施用治疗有效量的navitoclax与治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中如果人类受试者的血小板计数＞200×109/L，则鲁索替尼的有效量包含每天两次20mg，并且如果人类受试者的血小板计数为100×109/L至200×109/L，则鲁索替尼的有效量包含每天两次15mg；其中如果人类受试者的血小板计数＞150×109/L，则navitoclax的每天有效量包含200mg；其中如果人类受试者的血小板计数≤150×109/L，则navitoclax的每天有效量包含100mg，如果人类受试者的血小板计数≥75×109/L，则在≥7天后任选地增加至200mgnavitoclax；并且其中如果人类受试者到治疗的第24周未能实现SVR35，则可以任选地将navitoclax剂量增加到每天一次300mg。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化的人类受试者的方法，包括向人类受试者施用治疗有效量的navitoclax与治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中如果人类受试者的血小板计数＞200×109/L，则鲁索替尼的有效量包含每天两次20mg，其中如果人类受试者的血小板计数计数为100×109/L至200×109/L，则鲁索替尼的有效量包含每天两次15mg；其中如果人类受试者的血小板计数＞150×109/L，则navitoclax的每天有效量包含200mg；其中如果人类受试者的血小板计数≤150×109/L，则navitoclax的每天有效量包含100mg，如果人类受试者的血小板计数≥75×109/L，则在≥7天后任选地增加至200mg navitoclax；并且其中如果人类受试者到治疗的第24周未能实现SVR35，则可以任选地将navitoclax剂量增加到每天一次300mg。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化的人类受试者的方法，包括向人类受试者施用治疗有效量的navitoclax与治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中navitoclax的剂量可以针对血小板减少症进行调整。在另一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化的人类受试者的方法，包括向人类受试者施用治疗有效量的navitoclax与治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中navitoclax的剂量可以针对血小板减少症进行调整，其中如果血小板≥75×109/L，则navitoclax的当前剂量维持或增加一个剂量水平，不超过每天一次200mg或300mg。在另一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化的人类受试者的方法，包括向人类受试者施用治疗有效量的navitoclax与治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中navitoclax的剂量可以针对血小板减少症进行调整，其中如果血小板≥75×109/L，则维持navitoclax的当前剂量。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化的人类受试者的方法，包括向人类受试者施用治疗有效量的navitoclax与治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中navitoclax的剂量可以针对血小板减少症进行调整。在另一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化的人类受试者的方法，包括向人类受试者施用治疗有效量的navitoclax与治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中navitoclax的剂量可以针对血小板减少症进行调整，其中如果血小板≥75×109/L，则navitoclax的当前剂量维持或增加一个剂量水平，不超过每天一次200mg或300mg。在另一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化的人类受试者的方法，包括向人类受试者施用治疗有效量的navitoclax与治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中navitoclax的剂量可以针对血小板减少症进行调整，其中如果血小板≥75×109/L，则维持navitoclax的当前剂量。
在另一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化的人类受试者的方法，包括向人类受试者施用治疗有效量的navitoclax与治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中navitoclax的剂量可以针对血小板减少症进行调整，其中如果血小板＜75×109/L-≥50×109/L，则维持当前navitoclax剂量水平或将当前navitoclax剂量水平降低至低一个剂量水平。在另一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化的人类受试者的方法，包括向人类受试者施用治疗有效量的navitoclax与治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中navitoclax的剂量可以针对血小板减少症进行调整，其中如果血小板＜75×109/L-≥50×109/L，则维持当前navitoclax剂量水平或将当前navitoclax剂量水平降低至低一个剂量水平，并且还任选地减少鲁索替尼的剂量，其中大约每7天一次重新检查血小板计数，直至≥2个连续的实验室值表明血小板计数稳定。
在另一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化的人类受试者的方法，包括向人类受试者施用治疗有效量的navitoclax与治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中navitoclax的剂量可以针对血小板减少症进行调整，其中如果血小板＜75×109/L-≥50×109/L，则维持当前navitoclax剂量水平或将当前navitoclax剂量水平降低至低一个剂量水平。在另一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化的人类受试者的方法，包括向人类受试者施用治疗有效量的navitoclax与治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中navitoclax的剂量可以针对血小板减少症进行调整，其中如果血小板＜75×109/L-≥50×109/L，则维持当前navitoclax剂量水平或将当前navitoclax剂量水平降低至低一个剂量水平，并且鲁索替尼的剂量也任选地减少。在另一个实施例中，应大约每7天一次重新检查血小板计数，直至≥2个连续实验室值表明血小板计数稳定。
在另一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化的人类受试者的方法，包括向人类受试者施用治疗有效量的navitoclax与治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中navitoclax的剂量可以针对血小板减少症进行调整，其中如果血小板＜50×109/L，则中断当前的navitoclax剂量水平。在另一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化的人类受试者的方法，包括向人类受试者施用治疗有效量的navitoclax与治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中navitoclax的剂量可以针对血小板减少症进行调整，其中如果血小板＜50×109/L，则中断当前的navitoclax剂量水平，并且中断鲁索替尼的剂量，其中大约2-3天重新检查血小板计数直至恢复到≥50×109/L，其中以低一个剂量水平恢复navitoclax施用，并且还任选地减少鲁索替尼，并且其中应大约每7天一次重新检查血小板计数，直至≥2个连续实验室值表明血小板计数稳定。
在另一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化的人类受试者的方法，包括向人类受试者施用治疗有效量的navitoclax与治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中navitoclax的剂量可以针对血小板减少症进行调整，其中如果血小板＜50×109/L，则当前的navitoclax剂量水平被中断或中止。在另一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化的人类受试者的方法，包括向人类受试者施用治疗有效量的navitoclax与治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中navitoclax的剂量可以针对血小板减少症进行调整，其中如果血小板＜50×109/L，则中断当前的navitoclax剂量水平，其中大约2-3天重新检查血小板计数直至恢复到≥50×109/L，其中以低一个剂量水平恢复navitoclax施用，并且其中应大约每7天一次重新检查血小板计数，直至≥2个连续实验室值表明血小板计数稳定。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化的人类受试者的方法，包括向人类受试者施用治疗有效量的navitoclax与治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中如果人类受试者的血小板计数＞150×109/L，则navitoclax的每天有效量包含200mg；其中如果人类受试者的血小板计数≤150×109/L，则navitoclax的每天有效量包含100mg，其中如果100mg剂量是可耐受的，则navitoclax的每天有效量任选地增加到200mg navitoclax；其中对于脾脏反应欠佳的受试者，剂量可增加至每天一次300mg，该脾脏反应欠佳定义为在24周后未能实现至少10％的脾脏体积减小。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化的人类受试者的方法，包括向人类受试者施用治疗有效量的navitoclax与治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中接受鲁索替尼的人类受试者继续处于每天两次≥10mg的当前稳定剂量，其中未接受鲁索替尼的受试者以每天两次10mg的剂量接受鲁索替尼；并且其中任选地调整肝或肾损害受试者中的鲁索替尼剂量调整。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化或MPN(骨髓增生性肿瘤)相关病症的人类受试者的方法，包括施用治疗有效量的navitoclax。在一些实施例中，MPN相关病症包含真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)或慢性粒单核细胞白血病(CMML)。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化或MPN(骨髓增生性肿瘤)相关病症的标准疗法失败、不耐受标准疗法或拒绝标准疗法的人类受试者的方法，包括施用治疗有效量的navitoclax。在一些实施例中，MPN相关病症包含真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)或慢性粒单核细胞白血病(CMML)。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化或MPN(骨髓增生性肿瘤)相关病症的标准疗法失败、不耐受标准疗法或拒绝标准疗法的人类受试者的方法，包括施用治疗有效量的navitoclax，其中基于包括血小板计数在内的个体耐受性，可以以逐步方式每周增加navitoclax的剂量。在一些实施例中，MPN相关病症包含真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)或慢性粒单核细胞白血病(CMML)。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化或MPN(骨髓增生性肿瘤)相关病症的标准疗法失败、不耐受标准疗法或拒绝标准疗法的人类受试者的方法，包括施用治疗有效量的navitoclax，其中基于包括血小板计数在内的个体耐受性，可以以逐步方式每周增加navitoclax的剂量，其中navitoclax的剂量可以每≥7天一次增加至下一个剂量水平直至每天一次300mg navitoclax的最大剂量。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化或MPN(骨髓增生性肿瘤)相关病症的标准疗法失败、不耐受标准疗法或拒绝标准疗法的人类受试者的方法，包括施用治疗有效量的navitoclax，其中基于包括血小板计数在内的个体耐受性，可以以逐步方式每周增加navitoclax的剂量，其中navitoclax的剂量可以每≥7天一次增加至下一个剂量水平直至每天一次300mg navitoclax的最大剂量，条件是血小板计数＞100×109/L。在一些实施例中，MPN相关病症包含真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)或慢性粒单核细胞白血病(CMML)。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化或MPN(骨髓增生性肿瘤)相关病症的标准疗法失败、不耐受标准疗法或拒绝标准疗法的人类受试者的方法，包括每天一次施用50mg navitoclax，其中基于包括血小板计数在内的个体耐受性，可以以逐步方式每周增加navitoclax的剂量，其中navitoclax的剂量可以每≥7天一次增加至下一个剂量水平直至每天一次300mg navitoclax的最大剂量，条件是血小板计数＞100×109/L。在一些实施例中，MPN相关病症包含真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)或慢性粒单核细胞白血病(CMML)。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化或MPN(骨髓增生性肿瘤)相关病症的人类受试者的方法，包括施用治疗有效量的navitoclax与治疗有效量的鲁索替尼的组合。在一些实施例中，MPN相关病症包含真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)或慢性粒单核细胞白血病(CMML)。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有原发性骨髓纤维化(PMF)或继发性骨髓纤维化(SMF)的人类受试者的方法，包括施用治疗有效量的navitoclax与治疗有效量的鲁索替尼的组合。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有原发性骨髓纤维化(PMF)或继发性骨髓纤维化(SMF)的人类受试者的方法，包括施用治疗有效量的navitoclax与治疗有效量的鲁索替尼的组合，其中人类受试者在开始navitoclax之前已接受鲁索替尼疗法至少12周。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有原发性骨髓纤维化(PMF)或继发性骨髓纤维化(SMF)的人类受试者的方法，包括施用治疗有效量的navitoclax与治疗有效量的鲁索替尼的组合，其中人类受试者在开始navitoclax之前已接受鲁索替尼疗法至少12周，其中人类受试者目前处于每天两次≥10mg鲁索替尼的稳定剂量。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有原发性骨髓纤维化(PMF)或继发性骨髓纤维化(SMF)的人类受试者的方法，包括施用治疗有效量的navitoclax与治疗有效量的鲁索替尼的组合，其中人类受试者在开始navitoclax之前已接受鲁索替尼疗法至少12周，其中人类受试者目前处于每天两次≥10mg鲁索替尼的稳定剂量。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有原发性骨髓纤维化(PMF)或继发性骨髓纤维化(SMF)的人类受试者的方法，包括施用治疗有效量的navitoclax与治疗有效量的鲁索替尼的组合，其中人类受试者在开始navitoclax之前已接受鲁索替尼疗法至少12周，其中人类受试者目前处于每天两次≥10mg鲁索替尼的稳定剂量，包括施用治疗有效量的navitoclax；其中基于包括血小板计数在内的个体耐受性，以逐步方式增加navitoclax的剂量直至至少300mg。每天一次施用navitoclax。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有原发性骨髓纤维化(PMF)或继发性骨髓纤维化(SMF)的人类受试者的方法，包括施用治疗有效量的navitoclax与治疗有效量的鲁索替尼的组合，其中人类受试者在开始navitoclax之前已接受鲁索替尼疗法至少12周，其中人类受试者目前处于每天两次≥10mg鲁索替尼的稳定剂量，包括施用治疗有效量的navitoclax，其中基于包括血小板计数在内的个体耐受性，以逐步方式每周增加navitoclax的剂量，其中navitoclax的剂量每≥7天一次增加，直至每天一次施用的300mgnavitoclax的最大剂量。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有原发性骨髓纤维化(PMF)或继发性骨髓纤维化(SMF)的人类受试者的方法，包括施用治疗有效量的navitoclax与治疗有效量的鲁索替尼的组合，其中人类受试者在开始navitoclax之前已接受鲁索替尼疗法至少12周，其中人类受试者目前处于每天两次≥10mg鲁索替尼的稳定剂量，包括施用治疗有效量的navitoclax，其中基于包括血小板计数在内的个体耐受性，可以以逐步方式每周增加navitoclax的剂量，其中navitoclax的剂量每≥7天一次增加，直至navitoclax 300mg QD的最大剂量，条件是人类受试者的血小板计数＞100×109/L。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有原发性骨髓纤维化(PMF)或继发性骨髓纤维化(SMF)的人类受试者的方法，包括施用治疗有效量的navitoclax与治疗有效量的鲁索替尼的组合，其中人类受试者在开始navitoclax之前已接受鲁索替尼疗法至少12周，其中人类受试者目前处于每天两次≥10mg鲁索替尼的稳定剂量，包括每天一次施用50mgnavitoclax，其中基于包括血小板计数在内的个体耐受性，以逐步方式每周增加navitoclax的剂量，其中navitoclax的剂量每≥7天一次增加，直至每天一次300mgnavitoclax的最大剂量，条件是受试者的血小板计数＞100×109/L。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有CMML(慢性粒单核细胞白血病)的人类受试者的方法，包括施用治疗有效量的navitoclax。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有CMML(慢性粒单核细胞白血病)的人类受试者的方法，包括施用治疗有效量的navitoclax，任选地与鲁索替尼的治疗量。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有CMML(慢性粒单核细胞白血病)的人类受试者的方法，包括施用25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg的navitoclax中的一种。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有CMML(慢性粒单核细胞白血病)的人类受试者的方法，包括每天一次施用25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg的navitoclax中的一种。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有CMML(慢性粒单核细胞白血病)的人类受试者的方法，包括每天一次施用25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg的navitoclax中的一种，任选地与治疗有效量的鲁索替尼。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有CMML(慢性粒单核细胞白血病)的人类受试者的方法，包括每天一次施用50mg、100mg、150mg、200mg、250mg或300mg navitoclax中的一种，任选地与治疗有效量的鲁索替尼。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有CMML(慢性粒单核细胞白血病)的人类受试者的方法，包括每天一次施用25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg的navitoclax中的一种，任选地与选自由每天两次5mg、每天两次10mg、每天两次15mg、每天两次20mg和每天两次25mg组成的群组的治疗有效量的鲁索替尼。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有CMML(慢性粒单核细胞白血病)的人类受试者的方法，包括每天一次施用25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg的navitoclax中的一种，任选地与选自由每天一次5mg、每天一次10mg、每天一次15mg、每天一次20mg和每天一次25mg组成的群组的治疗有效量的鲁索替尼。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有真性红细胞增多症(PCV)的人类受试者的方法，包括施用治疗有效量的navitoclax。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有真性红细胞增多症(PCV)的人类受试者的方法，包括施用治疗有效量的navitoclax，任选地与鲁索替尼的治疗量。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有真性红细胞增多症(PCV)的人类受试者的方法，包括施用25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg的navitoclax中的一种。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有真性红细胞增多症(PCV)的人类受试者的方法，包括每天一次施用25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg的navitoclax中的一种。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有真性红细胞增多症(PCV)的人类受试者的方法，包括每天一次施用25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg的navitoclax中的一种，任选地与治疗有效量的鲁索替尼。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有真性红细胞增多症(PCV)的人类受试者的方法，包括每天一次施用25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg的navitoclax中的一种，任选地与治疗有效量的鲁索替尼。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有真性红细胞增多症(PCV)的人类受试者的方法，包括每天一次施用25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg的navitoclax中的一种，任选地与选自由每天两次5mg、每天两次10mg、每天两次15mg、每天两次20mg和每天两次25mg组成的群组的治疗有效量的鲁索替尼。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有真性红细胞增多症(PCV)的人类受试者的方法，包括每天一次施用25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg的navitoclax中的一种，任选地与选自由每天一次5mg、每天一次10mg、每天一次15mg、每天一次20mg和每天一次25mg组成的群组的治疗有效量的鲁索替尼。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有原发性血小板减少症(ET)的人类受试者的方法，包括施用治疗有效量的navitoclax。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有原发性血小板减少症(ET)的人类受试者的方法，包括施用治疗有效量的navitoclax，任选地与鲁索替尼的治疗量。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有原发性血小板减少症(ET)的人类受试者的方法，包括施用25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg的navitoclax中的一种。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有原发性血小板减少症(ET)的人类受试者的方法，包括每天一次施用25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg的navitoclax中的一种。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有原发性血小板减少症(ET)的人类受试者的方法，包括每天一次施用25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg的navitoclax中的一种，任选地与治疗有效量的鲁索替尼。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有原发性血小板减少症(ET)的人类受试者的方法，包括每天一次施用25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg的navitoclax中的一种，任选地与治疗有效量的鲁索替尼。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有原发性血小板减少症(ET)的人类受试者的方法，包括每天一次施用25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg的navitoclax中的一种，任选地与选自由每天两次5mg、每天两次10mg、每天两次15mg、每天两次20mg和每天两次25mg组成的群组的治疗有效量的鲁索替尼。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有原发性血小板减少症(ET)的人类受试者的方法，包括每天一次施用25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg的navitoclax中的一种，任选地与选自由每天一次5mg、每天一次10mg、每天一次15mg、每天一次20mg和每天一次25mg组成的群组的治疗有效量的鲁索替尼。
在本文公开的任何实施例中，navitoclax的有效量可以包含25mg。
在本文公开的任何实施例中，navitoclax的有效量可以包含50mg。
在本文公开的任何实施例中，navitoclax的有效量可以包含75mg。
在本文公开的任何实施例中，navitoclax的有效量可以包含100mg。
在本文公开的任何实施例中，navitoclax的有效量可以包含125mg。
在本文公开的任何实施例中，navitoclax的有效量可以包含150mg。
在本文公开的任何实施例中，navitoclax的有效量可以包含175mg。
在本文公开的任何实施例中，navitoclax的有效量可以包含200mg。
在本文公开的任何实施例中，navitoclax的有效量可以包含225mg。
在本文公开的任何实施例中，navitoclax的有效量可以包含250mg。
在本文公开的任何实施例中，navitoclax的有效量可以包含275mg。
在本文公开的任何实施例中，navitoclax的有效量可以包含300mg。
在本文公开的任何实施例中，navitoclax的有效量可以包含超过300mg。在本文公开的任何实施例中，navitoclax的有效量可以包含每天一次施用的50mg。
在本文公开的任何实施例中，navitoclax的有效量可以包含每天一次施用的75mg。
在本文公开的任何实施例中，navitoclax的有效量可以包含每天一次施用的100mg。
在本文公开的任何实施例中，navitoclax的有效量可以包含每天一次施用的125mg。
在本文公开的任何实施例中，navitoclax的有效量可以包含每天一次施用的150mg。
在本文公开的任何实施例中，navitoclax的有效量可以包含每天一次施用的175mg。
在本文公开的任何实施例中，navitoclax的有效量可以包含每天一次施用的200mg。
在本文公开的任何实施例中，navitoclax的有效量可以包含每天一次施用的225mg。
在本文公开的任何实施例中，navitoclax的有效量可以包含每天一次施用的250mg。
在本文公开的任何实施例中，navitoclax的有效量可以包含每天一次施用的275mg。
在本文公开的任何实施例中，navitoclax的有效量可以包含每天一次施用的300mg。
在本文公开的任何实施例中，navitoclax的有效量可以包含超过每天一次施用的300mg。
在本文公开的任何实施例中，navitoclax的有效量可以包含每天一次施用的50mg，任选地增加到每天一次施用的100mg。
在本文公开的任何实施例中，navitoclax的有效量可以包含每天一次施用的100mg，任选地增加到每天一次施用的150mg。
在本文公开的任何实施例中，navitoclax的有效量可以包含每天一次施用的100mg，任选地增加到每天一次施用的200mg。
在本文公开的任何实施例中，navitoclax的有效量可以包含每天一次施用的150mg，任选地增加到每天一次施用的200mg。
在本文公开的任何实施例中，navitoclax的有效量可以包含每天一次施用的150mg，任选地增加到每天一次施用的250mg。
在本文公开的任何实施例中，navitoclax的有效量可以包含每天一次施用的150mg，任选地增加到每天一次施用的200mg。
在本文公开的任何实施例中，navitoclax的有效量可以包含每天一次施用的150mg，任选地增加到每天一次施用的250mg。
在本文公开的任何实施例中，navitoclax的有效量可以包含每天一次施用的200mg，任选地增加到每天一次施用的250mg。
在本文公开的任何实施例中，navitoclax的有效量可以包含每天一次施用的200mg，任选地增加到每天一次施用的300mg。
在本文公开的任何实施例中，navitoclax的有效量可以包含每天一次施用的100mg，如果人类受试者的血小板计数≥75×109/L，则在≥7天后任选地增加至每天一次施用的200mg。
在本文公开的任何实施例中，navitoclax的有效量可以增加到每天一次施用的300mg。
在本文公开的任何实施例中，如果24周后患者未能实现至少10％的脾脏体积减小(SVR)，则可以将navitoclax的有效量增加到每天一次施用的300mg。
在本文公开的任何实施例中，鲁索替尼的有效量可以包含每天一次施用的5mg。
在本文公开的任何实施例中，鲁索替尼的有效量可以包含每天一次施用的10mg。
在本文公开的任何实施例中，鲁索替尼的有效量可以包含每天一次施用的15mg。
在本文公开的任何实施例中，鲁索替尼的有效量可以包含每天一次施用的20mg。
在本文公开的任何实施例中，鲁索替尼的有效量可以包含每天一次施用的25mg。
在本文公开的任何实施例中，鲁索替尼的有效量可以包含超过每天一次施用的25mg。
在本文公开的任何实施例中，鲁索替尼的有效量可以包含每天两次施用的5mg。
在本文公开的任何实施例中，鲁索替尼的有效量可以包含每天两次施用的10mg。
在本文公开的任何实施例中，鲁索替尼的有效量可以包含每天两次施用的15mg。
在本文公开的任何实施例中，鲁索替尼的有效量可以包含每天两次施用的20mg。
在本文公开的任何实施例中，鲁索替尼的有效量可以包含每天两次施用的25mg。
在本文公开的任何实施例中，鲁索替尼的有效量可以包含超过每天两次施用的25mg。
在本文公开的任何实施例中，鲁索替尼的有效量可以包含5mg。
在本文公开的任何实施例中，鲁索替尼的有效量可以包含10mg。
在本文公开的任何实施例中，鲁索替尼的有效量可以包含15mg。
在本文公开的任何实施例中，鲁索替尼的有效量可以包含20mg。
在本文公开的任何实施例中，鲁索替尼的有效量可以包含25mg。
在本文公开的任何实施例中，鲁索替尼的有效量可以包含30mg。
在本文公开的任何实施例中，鲁索替尼的有效量可以包含40mg。
在本文公开的任何实施例中，鲁索替尼的有效量可以包含50mg。
在本文公开的任何实施例中，鲁索替尼的有效量可以包含超过50mg。
在本文公开的任何实施例中，navitoclax的施用可以包括口服施用。
在本文公开的任何实施例中，鲁索替尼的施用可以包括口服施用。
在本文公开的任何实施例中，navitoclax的施用可以包括口服施用并且鲁索替尼的施用可以包括口服施用。
在本文公开的任何实施例中，人类受试者可以实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在任何前述实施例中，人类受试者可到第24周实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)。在任何前述实施例中，人类受试者可在第24周后实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)。
在本文公开的任何实施例中，根据国际工作组(IWG)的标准，可以根据磁共振成像(MRI)或计算机断层扫描(CT)扫描测量脾脏体积减小至少35％(SVR35)。
在本文公开的任何实施例中，如果人类受试者的血小板计数＞150×109/L，则鲁索替尼的有效量可以包含每天两次20mg。
在本文公开的任何实施例中，如果人类受试者的血小板计数＞200×109/L，则鲁索替尼的有效量可以包含每天两次20mg。
在本文公开的任何实施例中，如果人类受试者的血小板计数为100×109/L至200×109/L，则鲁索替尼的有效量可以包含每天两次15mg。
在本文公开的任何实施例中，如果人类受试者的血小板计数＞150×109/L，则navitoclax的每天有效量可以包含200mg。
在本文公开的任何实施例中，如果人类受试者的血小板计数≤150×109/L，则navitoclax的每天有效量可以包含100mg，如果人类受试者的血小板计数≥75×109/L，则在≥7天后任选地增加至200mg navitoclax。
在本文公开的任何实施例中，基于脾脏反应欠佳的受试者的血小板计数，navitoclax剂量可以增加到每天一次300mg，该脾脏反应欠佳定义为未能实现至少10％的脾脏体积减小。
在本文公开的任何实施例中，如果人类受试者的血小板计数≥75×109/L，则可以维持navitoclax的当前剂量。
在本文公开的任何实施例中，如果人类受试者的血小板计数≥75×109/L，则navitoclax的当前剂量可增至200mg或任选地每天一次300mg。
在本文公开的任一实施例中，如果人类受试者的血小板计数≥75×109/L，则可以维持navitoclax的当前剂量，其中navitoclax的剂量可以针对血小板减少症进行调整。
在本文公开的任何实施例中，如果人类受试者的血小板计数＜75×109/L-≥50×109/L，则可以维持或减少当前的navitoclax剂量水平。
在本文公开的任何实施例中，如果人类受试者的血小板计数＜50×109/L，则可以中断当前的navitoclax剂量水平，其中大约2-3天重新检查血小板计数直至恢复到≥50×109/L，其中可以恢复navitoclax施用，任选地以较低的剂量水平恢复。
在本文公开的任何实施例中，仅当navitoclax的当前剂量已被施用至少7天时，才可增加navitoclax的剂量，其中可在navitoclax剂量增加后约7天重新检查血小板计数。
在本文公开的任何实施例中，如果人类受试者的血小板计数＞150×109/L，则施用于人类受试者的navitoclax的每天治疗有效量可以包含200mg。
在本文公开的任何实施例中，如果人类受试者的血小板计数≤150×109/L，则施用于人类受试者的navitoclax的每天治疗有效量可以包含100mg。
在本文公开的任何实施例中，如果人类受试者的血小板计数＞150×109/L，则施用于人类受试者的navitoclax的每天治疗有效量可以包含300mg。
在本文公开的任何实施例中，如果人类受试者的血小板计数≤150×109/L，则施用于人类受试者的navitoclax的每天治疗有效量可以包含200mg。
在本文公开的任何实施例中，如果人类受试者的血小板计数＞200×109/L，则施用于人类受试者的navitoclax的每天治疗有效量可以包含200mg。
在本文公开的任何实施例中，如果人类受试者的血小板计数≤200×109/L，则施用于人类受试者的navitoclax的每天治疗有效量可以包含100mg。
在本文公开的任何实施例中，如果人类受试者的血小板计数＞200×109/L，则施用于人类受试者的navitoclax的每天治疗有效量可以包含300mg。
在本文公开的任何实施例中，如果人类受试者的血小板计数≤200×109/L，则施用于人类受试者的navitoclax的每天治疗有效量可以包含200mg。
在本文公开的任何实施例中，在筛选时接受鲁索替尼的人类受试者可以继续处于每天两次≥10mg的当前稳定剂量。
在本文公开的任何实施例中，其中在开始navitoclax之前未接受鲁索替尼的人类受试者可以接受每天两次10mg剂量的鲁索替尼。
在本文公开的任何实施例中，鲁索替尼剂量可在肝或肾损伤受试者中调整。
在本文公开的任何实施例中，navitoclax剂量可在肝或肾损伤受试者中调整。
在本文公开的任何实施例中，可以在接受用CYP3A底物或CYP3A抑制剂治疗的受试者中临时或永久地调整、修改或中止鲁索替尼剂量。
在本文公开的任何实施例中，可以在接受用CYP3A底物或CYP3A抑制剂治疗的受试者中临时或永久地调整、修改或中止navitoclax剂量。
在本文公开的任何实施例中，可以在具有异常血红蛋白水平的受试者中暂时或永久地调整、修改或中止鲁索替尼剂量。
在本文公开的任何实施例中，可以在具有异常血小板水平的受试者中临时或永久地调整、修改或中止鲁索替尼剂量。
在本文公开的任何实施例中，可以在具有异常血小板水平的受试者中临时或永久地调整、修改或中止navitoclax剂量。
在本文公开的任何实施例中，可以在具有异常中性粒细胞绝对计数(ANC)的受试者中临时或永久地调整、修改或中止鲁索替尼剂量。
在本文公开的任何实施例中，骨髓纤维化可包含复发性/难治性(R/R)骨髓纤维化。
在本文公开的任何实施例中，骨髓纤维化可包含中等或中等风险的原发性骨髓纤维化。
在本文公开的任何实施例中，骨髓纤维化可包含高风险的原发性骨髓纤维化。
在本文公开的任何实施例中，骨髓纤维化可包含中等或中等风险的继发性骨髓纤维化。
在本文公开的任何实施例中，骨髓纤维化可包含高风险的继发性骨髓纤维化。
在本文公开的任何实施例中，骨髓纤维化可包含真性红细胞增多症后(PCV后)骨髓纤维化。
在本文公开的任何实施例中，骨髓纤维化可包含原发性血小板减少症后(ET后)骨髓纤维化。
本文中使用的章节标题仅出于组织目的，而不应被解释为对所描述的主题进行限制。在本申请中引用的所有文件或文件的部分，包含但不局限于专利、专利申请、论文、书籍和专著，均特此出于任何目的通过引用整体明确地并入。在通过引用并入的文件与含在本说明书中的公开相矛盾的程度上，本说明书将取代任何矛盾的材料。
通常，与本文所描述的细胞和组织培养、分子生物学、免疫学、微生物学、基因学和蛋白质以及核酸化学以及杂交结合使用的术语表是本领域众所周知和常用的术语表。除非另外说明，否则与本文所描述的分析化学、合成有机化学以及医药和药物化学结合使用的术语表是本领域众所周知和常用的那些。
为了可以更容易地理解本公开，下面对选择的术语进行定义。
定义
如在说明书和所附权利要求书中使用的，除非有相反的说明，否则下列术语具有所指示的含义：
如本文所用，术语“ANC”是指中性粒细胞绝对计数。
如本文所用，术语“aPTT”是指活化部分凝血活酶时间。
如本文所用，术语“ALT”是指丙氨酸氨基转移酶。
如本文所用，术语“AST”是指天冬氨酸氨基转移酶。
如本文所用，术语“BID”是指一天两次。
如本文所用，术语“CYP3A”是指细胞色素P450 3A。
如本文所用，术语“CT”是指计算机断层扫描，如CT扫描。
如本文所用，术语“ECOG”是指东部肿瘤协作组。
如本文所用，术语“INR”是指国际标准化比率。
如本文所用，术语“IWG”是指国际工作组，如骨髓纤维化的IWG标准，描述于特此通过引用整体并入的Tefferi等人，《血液(Blood)》，2013年8月22日，Vol.122，第8号中。
如本文所用，术语“JAK2”或“JAK-2”是指Janus激酶2。
如本文所用，术语“LMWH”是指低分子量肝素。
如本文所用，术语“MF”是指骨髓纤维化。
如本文所用，术语“MRI”是指磁共振成像。
如本文所用，术语“PET-MF”是指原发性血小板增多症后骨髓纤维化。
如本文所用，术语“PPV-MF”是指真性红细胞增多症后骨髓纤维化。
如本文所用，术语“QD”是指一天一次。
如本文所用，术语“SVR”是指脾脏体积减小。
如本文所用，术语“ULN”是指正常上限。
术语“复发”是指在缓解一段时间后再次出现或再次生长的疾病。
术语“难治”用于描述疾病对治疗没有反应(意味着癌细胞继续生长)或对治疗的反应不会持续很长时间。
如本文所用，术语“治疗有效量”或“有效量”是指足以治疗病症的化合物量，其具有适用于合理医学判断范围内的任何医学治疗的合理收益/风险比。任何特定患者的具体治疗有效剂量水平可能取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；所用特定化合物的活性；所用具体组成；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所用特定化合物的施用时间、施用途径和排泄速率；治疗的持续时间；与所用特定化合物组合或一致使用的药物；和医学领域中的类似因素n。
术语“组合”是指所施用的药物同时或依次给予。如果依次给予，则在开始施用另一种化合物时，通常可在受试者的血清中检测到两种化合物中的一种。
本文引用的所有参考文献，包含出版物、专利申请和专利特此通过引用并入，其程度与每篇参考文献被单独并且具体地指明通过引用并入并且在本文中整体阐述一样。
除非本文中另外指明或明显与上下文相矛盾，否则在描述本发明的上下文中(特别是在以下权利要求的上下文中)使用的术语“一个/一种(a/an)”和“所述(the)”以及类似的指代词应被解释为涵盖单数和复数两者。除非另外指出，否则术语“包含”、“具有”、“包括”和“含有”应理解为开放式术语(即，意指“包括(但不限于)”)。除非在本文中另外指示，否则对本文中位数范围的叙述仅意图充当个别提及属于所述范围的每一单独值的速记方法，并且每一单独值并入本说明书中，如同在本文中个别地叙述一般。除非在本文另外指出或以其它方式与上下文明显相矛盾，否则本文所描述的所有方法可以按任何适合的顺序进行。除非另外主张，否则本文中所提供的任何和所有实例或例示性语言(例如，“如”)仅意图更好地阐明本发明并且不对本发明的范围造成限制。本说明书中的任何语言都不应被解释为将任何未要求保护的元件指示为实践本发明所必须的。
本文描述了本发明的优选实施例，包含诸位发明人已知的用于实施本发明的最佳模式。在阅读前文描述后，对本领域普通技术人员而言，那些优选的实施例的变化可能变得显而易见。发明人期望熟练的技术人员视需要采用这样的变化，并且发明人希望本发明以不同于本文具体描述的其他方式来实施。因此，本发明包括适用法律所允许的所附权利要求书中所叙述主题的所有修改和等同物。此外，除非本文另有说明或者与上下文明显矛盾，否则本发明涵盖上述要素呈其所有可能变化形式的任何组合。
实例
为了可以更充分地理解本文所述的发明，阐述了以下实例。
实例1
患有原发性或继发性骨髓纤维化的受试者中Navitoclax与鲁索替尼的组合的2期研究
方法
这项2期单臂、多中心、开放标签研究评估了navitoclax与鲁索替尼的组合在患有骨髓纤维化(MF)的受试者中的功效和安全性。符合条件的受试者(≥18岁，诊断为原发性骨髓纤维化、原发性血小板增多症后(PET-MF)或真性红细胞增多症后骨髓纤维化(PPV-MF)，东部肿瘤协作组活动状态(ECOG)0-2，研究治疗开始前接受至少12周的连续鲁索替尼疗法)接受了每天一次50mg navitoclax的起始剂量和鲁索替尼(≥10mg，一天两次(BID))的当前稳定剂量的组合。根据耐受性和血小板计数，允许每周受试者内navitoclax剂量增加，首先从50mg增加到100mg，然后增加到200mg，直至300mg的每天最大剂量。治疗持续直至临床获益、不可接受的毒性或中止结束。主要功效终点是脾脏体积相对于基线减小的百分比。次要终点包括对总症状评分(TSS)、总体反应、贫血反应率、骨髓纤维化改善和安全性概况的影响。
受试者纳入标准
对于这项研究，纳入标准包括以下内容：
1.受试者必须≥18岁。
2.受试者具有世界卫生组织分类定义的中等或高风险的原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症后骨髓纤维化(PPV-MF)或原发性血小板增多症后骨髓纤维化(PET-MF)的诊断记录。
3.受试者在进入研究时必须没有资格或不愿意经历干细胞移植。
4.受试者的东部肿瘤协作组(ECOG)活动评分必须为0、1或2。
5.仅队列1a：受试者必须已接受鲁索替尼疗法至少12周，并且在第一剂navitoclax之前，目前处于≥10mg BID的鲁索替尼的稳定剂量，持续≥8周。
6.仅队列1b：受试者必须已接受JAK-2抑制剂疗法至少12周的先前治疗
7.仅队列2：受试者必须已接受JAK-2抑制剂疗法的先前治疗并满足以下标准之一(a或b)：
a.JAK-2抑制剂的先前治疗，持续至少12周
b.JAK-2抑制剂的先前治疗，持续至少28天，并发以下任何一种情况：
i.发展红细胞输血需求(至少2单位/月，持续2个月，
或者
ii.接受JAK-2抑制剂治疗时出现≥3级的血小板减少症、贫血、血肿和/或出血的不良事件
8.仅队列3：受试者必须未接受过JAK-2抑制剂的先前治疗。
9.受试者患有脾脏肿大，定义为脾脏触诊测量在肋缘以下≥5cm或脾脏体积≥450cm3，如通过MRI所评估的。
10.受试者在筛选时必须满足每个当地实验室参考范围的以下实验室参数：
○充足的骨髓储备；没有生长因子、血小板生成因子或血小板输注至少14天：
●血小板计数≥100×109/L(队列1a、1b或3)
●血小板计数≥75×109/L(队列2)
●ANC≥1×109/L
○肾功能：计算出的肌酐清除率≥30mL/分钟。
○肝功能和酶：
●AST和ALT≤3.0×正常上限(ULN)
●总胆红素≤1.5×ULN(例外：吉尔伯特综合征患者的胆红素＞1.5×ULN)
○凝血：aPTT和INR≤1.5×ULN
关键排除标准
1.筛选前6个月内的脾脏照射或在先的脾脏切除术。
2.白血病转化(外周血或骨髓活检中有＞10％的原始细胞)。
3.受试者目前正在服用干扰凝血(包括华法林)或血小板功能的药物，但低剂量阿司匹林(最高100mg)和低分子量肝素(LMWH)除外。
4.先前使用BH3模拟化合物进行治疗。
5.受试者在施用第一剂navitoclax前14天内曾接受强或中度CYP3A抑制剂(例如，酮康唑、克拉霉素和氟康唑)。
表13：骨髓纤维化的骨髓分级
Figure BDA0003686090270000751
*应在造血(细胞)区域评估纤维密度。(ThieleJ、Kvasnicka HM、Facchetti F等人，欧洲骨髓纤维化分级和细胞性评估共识，《血液学(Haematologica)》.2005；90(8)：1128-32.)
结果
34名受试者(原发性骨髓纤维化，n＝16；PET-MF，n＝5；PPV-MF，n＝13)接受了≥1剂量的navitoclax与鲁索替尼的组合。中位年龄为68岁(范围为42岁-86岁)，68％为男性，并且9名受试者(26％)具有≥3线骨髓纤维化疗法。
受试者需要在研究入组前连续接受鲁索替尼疗法至少12周，具有脾脏肿大，定义为可触及脾脏在肋缘以下≥5cm，并且目前处于≥10mg BID的鲁索替尼的稳定剂量。先前鲁索替尼暴露的中位持续时间为745天(范围为134-4549天)。在入组的34名受试者中，27名(79％)患有JAK-2，并且7名受试者(21％)患有CALR突变。没有患有三阴性骨髓纤维化的受试者入组。在具有可用基线测试的33名受试者中，17名(52％)具有高分子风险，由ASXL1、EZH2、IDH1/2、SRSF2或U2AF1内的突变定义。平均基线血小板计数为231×109/L(范围为99-706)。平均基线血红蛋白(Hgb)为10.8g/dL。19名(56％)受试者的基线白细胞计数(WBC)升高(＞1.5×ULN(正常上限))。
Navitoclax以50mg口服QD的起始剂量施用。根据包括血小板计数在内的个体耐受性，navitoclax的剂量每周增加至300mg QD的最大剂量。在入组的34名患者中，23名受试者(68％)达到了300mg的最大navitoclax剂量。如表14所示，83％(19/23)的患者随后减少了navitoclax的剂量，减少剂量的主要原因是血小板减少症(47.8％)。因此，选择了200mgnavitoclax的最佳剂量。
表14：Navitoclax剂量减少
Figure BDA0003686090270000761
Figure BDA0003686090270000771
an＝受试者数量
在入组的25名受试者中，(74％)鲁索替尼剂量＞10mg BID，22名(88％)受试者随后将鲁索替尼的剂量减少到10mg BID。在此分析时，24名受试者的功效可评估，其中20名受试者完成≥24周的研究，并且4名受试者在24周前中止治疗。图1显示了第24周脾脏体积相对于基线的变化的瀑布图。
功效数据在表15中示出。在使用navitoclax和鲁索替尼组合治疗的第24周，24名受试者中有7名(29％)实现相对于基线的脾脏体积减小≥35％(SVR35)，通过MRI(磁共振成像)由预先指定的中枢性回顾确定，并且54％的受试者实现脾脏长度(厘米，肋缘以下)减少＞50％，通过触诊评估。此外，脾脏反应在治疗24周后加深，并且10名受试者(42％)在研究的任何时间都实现最佳的总体SVR35，其中79％的受试者实现触诊脾脏长度减少＞50％。在10名受试者(42％)中观察到驱动突变等位基因负荷减少＞5％；6名受试者(25％)的骨髓纤维化(BMF)改善≥1级，这表明navitoclax和鲁索替尼的组合可以改善疾病。
表15：功效可评估群体中的最佳响应率
Navitoclax QD+鲁索替尼BID(N<sup>a</sup>＝24)<sup>b</sup> N<sup>a</sup>(％)
第24周的SVR<sub>35</sub><sup>c</sup> 7(29)
研究最佳SVR<sub>35</sub><sup>c</sup> 10(42)
骨髓纤维化减少≥1级 6(25)
等位基因频率相对于基线减少＞5％ 10(42)
aN＝受试者数量
b四名受试者在第24周之前中止治疗，出于分析目的被视为无反应者
cSVR35＝脾脏体积减小35％
在于基线和第24周可获得总症状评分(TSS)数据的13名受试者中，54％的受试者报告TSS减少，其中3名患者(23％)在添加navitoclax后实现相对于基线的TSS减少≥50％。第24周的中值TSS为7.4(范围：0-23)，相对于基线改善20.4％。接受navitoclax和鲁索替尼组合疗法的所有患者(N＝34)都经历了至少1次治疗中出现的不良事件(TEAE)。最常见(≥20％)是血小板减少症(82％)、腹泻(62％)、疲劳(53％)、贫血(27％)、恶心(27％)、挫伤(24％)和呕吐(21％)。26名受试者(77％)发生TEAE等级≥3TEAE；最常见的是血小板减少症(n＝15，44％；4级，n＝1，3％)和贫血(n＝8，24％；无4级)。五名受试者(15％)经历了消退的严重不良事件，包括贫血、上腹痛、呕吐、胸痛、C反应蛋白升高和肝功能测试异常(各3％)。一名受试者(4％)有贫血反应；第24周的平均Hgb比基线略有改善，为11.3g/dL。在基线白细胞计数升高的19名受试者中，16名(84％)在治疗期间降低至正常范围内，中值白细胞计数(WBC)减少17.7×109/L。值得注意的是，没有明显的出血事件，也没有与TEAE相关的死亡。
2期临床数据首次在人类患者中证明，navitoclax和鲁索替尼的组合疗法，特别是对于鲁索替尼单一疗法难治的患者，导致临床上有意义的脾脏体积减小、等位基因负荷减少、总症状评分改善，并且重要的是，令人鼓舞的骨髓纤维化受试者的骨髓纤维化(BMF)改善，该受试者已接受鲁索替尼的先前治疗，具有可管理的安全性概况。每周navitoclax剂量(从每天一次50mg增加到每天一次300mg)与鲁索替尼≥10mg的组合通常是安全的，没有临床相关的血小板减少症相关出血。此外，83％的受试者在研究治疗期间经历了navitoclax的剂量减少，主要原因是血小板减少症。在因血小板减少症而减少navitoclax剂量的受试者中，60％接受了300mg navitoclax。因此，骨髓纤维化患者似乎更好地耐受每天一次navitoclax＜300mg的剂量。
实例2
Navitoclax和鲁索替尼在骨髓纤维化受试者的3期研究中的剂量选择
使用暴露-血小板反应模型选择Navitoclax剂量
暴露-血小板反应模型
开发了评价navitoclax和鲁索替尼对血小板计数的影响的机理模型，以指导在MF中与鲁索替尼组合的3期研究(实例4和5，同上)中的navitoclax剂量选择。该模型基于文献(Kaefer，A.，Yang，J.，Noertersheuser，P.等人，《癌症化疗与药理学(Cancer ChemotherPharmacol)》(2014)74：593.doi：10.1007/s00280-014-2530-2530；和Friberg，Lena E.，等人，“具有跨药物参数一致性的化学疗法诱导的骨髓抑制模型。”《临床肿瘤学杂志(Journalof clinical oncology)》20.24(2002)：4713-4721，两篇参考文献均特此通过引用整体并入)中描述的已建立模型。该模型还用于模拟navitoclax在稳定的鲁索替尼剂量下的附加效应。图2显示了使用的模型方案，其中
Ka是一级吸收速率常数，
ALAG1是navitoclax的吸收滞后时间，
ALAG2是鲁索替尼的吸收滞后时间，
kel是一级消除速率常数，
kcp和kpc是中枢和外周PK隔室之间的一级室间速率常数，
增殖是祖细胞隔室，
成熟1、成熟2和成熟3是代表祖细胞成熟的转运隔室，
血小板t+血小板2是相对于基线的循环血小板，
kin和kin2是零级血小板增殖速率常数，
ktrans是描述不同转运隔室之间转移的速率常数，
kout是描述血液中循环细胞损失的速率常数，
γ是反馈机制的幂项，
POOL是祖细胞隔室的初始大小，
EffNAV和EffRUX分别是navitoclax和鲁索替尼对血小板的影响，
EC50NAV和EC50RUX分别是获得半数最大药物效应时的navitoclax和鲁索替尼浓度，
EmaxNAV和EmaxRUX分别是navitoclax和鲁索替尼对血小板的最大影响，和
ConcNAV，c和ConcRUX，c分别是中枢血浆隔室中的navitoclax和鲁索替尼浓度。
机理模型在
Figure BDA0003686090270000791
(版本7.4.3，3)中拟合到个体浓度(navitoclax和鲁索替尼)和来自34名受试者的血小板反应数据，该受试者接受口服navitoclax(从50mg QD开始，每周剂量逐步增加至100mg QD、200mg QD和300mg QD)和≥10mg BID鲁索替尼(数据来自实例1，下文)。
Navitoclax药代动力学(PK)模型是吸收滞后时间的两室模型(方程1a到1c)。鲁索替尼的PK模型由吸收滞后时间的两室模型描述(方程2a到2c)。
随后，分析了navitoclax和鲁索替尼暴露与纵向血小板反应之间的关系。使用半生理模型对血小板反应的时间过程进行建模，该模型包含祖细胞隔室、三个代表骨髓成熟链的转运隔室和外周血隔室(参见图2)。在该模型中使用反馈系统来描述当血液隔室中的血小板水平低于基线时骨髓成熟率的增加和当血液中的血小板水平高于基线时成熟率的降低。该模型还包括祖细胞“POOL”，其描述了navitoclax和鲁索替尼治疗开始时的大血小板祖细胞池。对Navitoclax效应进行建模以增加循环血小板的消除(增加血小板的消除)。由于评估鲁索替尼效果的数据不足，并且观察到鲁索替尼对血小板的影响与navitoclax相比存在差异(由于在引入navitoclax之前暴露于鲁索替尼的时间更长)，因此根据可用模型(4)描述了鲁索替尼对血小板的影响，并且推测该影响是抑制血小板增殖。药物作用作为基于navitoclax和鲁索替尼浓度的Emax-EC50抑制模型并入。方程3到9代表PD模型。
Navitoclax PK模型
Figure BDA0003686090270000801
Figure BDA0003686090270000802
Figure BDA0003686090270000803
鲁索替尼PK模型
Figure BDA0003686090270000804
Figure BDA0003686090270000805
Figure BDA0003686090270000806
药效学(PD)模型
Figure BDA0003686090270000807
Figure BDA0003686090270000808
Figure BDA0003686090270000809
Figure BDA00036860902700008010
Figure BDA00036860902700008011
Figure BDA00036860902700008012
Figure BDA00036860902700008013
在PK模型中，术语
“Gut”是从肠道吸收的剩余navitoclax或鲁索替尼的量
“ka”代表一级吸收速率常数
“ConcNAV，c”和“ConcRUX，c”分别代表中枢血浆隔室中的navitoclax和鲁索替尼浓度，
“ConcNAV，p”和“ConcRUX，p”分别代表外周隔室中的navitoclax和鲁索替尼浓度，
“VNAV，c”和“VRUX，c”分别代表navitoclax和鲁索替尼中枢分布容积，
“VNAV，p”和“VRUX，p”分别代表navitoclax和鲁索替尼外周分布容积，
“kcp”和“kpc”代表中枢和外周PK隔室之间的一级室间速率常数，和
“kel”代表一级消除速率常数。
在药效学(PD)模型中，术语
“PROLIF”代表经历活跃增殖的祖细胞隔室，
“MAT1”、“MAT2”、“MAT3”是代表祖细胞成熟的转运隔室，
“PLT1”和“PLT2”一起代表相对于基线的循环血小板，
“kin”和“kin2”代表零级血小板增殖速率常数，
“ktrans”是描述不同转运隔室之间转移的速率常数，
“kout”是描述血液中循环细胞损失的速率常数，
“γ”是反馈机理的幂项，
“POOL”代表祖细胞隔室的初始大小，
“EC50NAV”和“EC50RUX”分别代表获得半数最大药物效应时的navitoclax和鲁索替尼浓度，并且
EmaxNAV和EmaxRUX分别代表navitoclax和鲁索替尼对血小板的最大影响。
PK相关隔室的模型初始化为0，PROLIF隔室的模型初始化为POOL，并且成熟和循环隔室的模型初始化为1。血小板预测由以下获得(基线血小板)×PLT1×PLT2.由于没有治疗干扰的稳态假设，血小板1模型的速率设置为相同的ktrans＝kin＝kout。
一些参数固定为文献中公布的值。根据特此通过引用整体并入的Kaefer等人(Kaefer，A.，Yang，J.，Noertersheuser，P.等人，《癌症化疗与药理学(Cancer ChemotherPharmacol)》(2014)74：593.doi：10.1007/s00280-014-2530-2530)，kout固定为0.5211/天，γ固定为0.667，navitoclax的Emax固定为5。鲁索替尼的EC50值固定为公布值0.08248mg/L，kout2固定为0.03121/天，并且假设鲁索替尼的Emax值为1(
Figure BDA0003686090270000811
(鲁索替尼)片剂的美国药物批准包，临床药理学和生物药学综述；申请号：202192Orig1s000)，特此通过引用整体并入。
考虑到经历鲁索替尼的受试者性质，假设Navitoclax(基线)开始时的血小板受到鲁索替尼治疗的挑战。基线血小板计数中包括因子，使得
基线(t＝-84天)＝因子×基线(t＝0天)
其中t＝0是开始navitoclax的时间。这在开始使用鲁索替尼时产生了相对的假基线(称为基线血小板计数的“鲁索替尼因子”)。因此，该模型在navitoclax开始前运行了84天(鲁索替尼作为单一疗法施用)，以说明鲁索替尼在施用navitoclax前12周的效果。然而，由于研究开始前个体鲁索替尼治疗的历史不完整，未拟合navitoclax开始前的数据。对前56天的数据进行了拟合，以避免长期疾病效果对模型的影响。
Navitoclax的EC50、POOL大小和假基线的鲁索替尼因子是唯一估计的参数。在navitoclax EC50上并入个体间变异性，并使用组合的比例和相加误差模型来表征残差变异性。由于有限的数据排除了其适当的估计，因此估计鲁索替尼EC50没有个体间变异性。
结果
估计的模型参数列于表16。所有参数均以良好的精度进行了估计。
由于假设开始时观察到的基线小于开始鲁索替尼时观察到的基线，因此估计在开始鲁索替尼时产生相对假基线的因子。该因子估计为1.53倍，因此，在平均鲁索替尼浓度下，鲁索替尼估计会导致血小板计数下降约36％(从1.53下降至1)。这一估计与鲁索替尼的美国FDA临床药理学审查(
Figure BDA0003686090270000821
(鲁索替尼)片剂的药物批准包临床药理学和生物药学综述；申请号：202192Orig1s000)和Verstovsek等人(Verstovsek S，Gotlib J，Gupta V，Atallah E，Mascarenhas J，Quintas-Cardama A，Sun W，Sarlis NJ，Sandor V，Levy RS，Kantarjian HM，Mesa RA.鲁索替尼治疗的骨髓纤维化患者血细胞减少的管理以及剂量调整对功效结果的影响，《肿瘤靶向疗法(Onco Targets Ther.)》2013 Dec 17；7：13-21.doi：10.2147/OTT.S53348.PMID：24368888；PMCID：PMC3869911)中公开的观察到的下降一致，所有参考文献均特此通过引用整体并入。
表16.Navitoclax和鲁索替尼组合的暴露-血小板反应模型的参数估计
Figure BDA0003686090270000822
模拟
考虑到对应于R/R MF群体和未治疗MF(未对MF进行先前治疗)群体的两个给药方案进行血小板计数模拟，每种情景招募100名受试者入组。在这些情景中的每一种中，都以不同的navitoclax剂量与10mg BID鲁索替尼的组合进行模拟：
R/R MF受试者：在目前处于10mg BID的鲁索替尼治疗的R/R MF受试者中，不同剂量的navitoclax的模拟如下：
■navitoclax的固定起始剂量(100mg QD、200mg QD、300mg QD)
■以100mg QD navitoclax开始，每周增加到200mg QD。
未治疗MF：在未治疗MF受试者中，不同剂量的navitoclax与10mg BID鲁索替尼的组合的模拟如下：
■navitoclax的固定起始剂量(100mg QD、200mg QD、300mg QD)
■以100mg QD navitoclax开始，每周增加到200mg QD。
在治疗两周后，使用血小板计数依赖性剂量增加(从100mg QD增加到200mg QDnavitoclax)方案探索适应性给药的影响(仅当血小板计数＞＝100×109个细胞/L时)。
每种方案和场景模拟了100名受试者。运行并总结了250次模拟重复。总体而言，施用了12周的各种navitoclax每天剂量加上鲁索替尼的连续10mg BID治疗。假设navitoclax和鲁索替尼连续给药而没有任何剂量减少或中断。
所有模拟均使用来自实例1的34名受试者估计的模型进行。对于模拟，根据可用模型(4)，鲁索替尼EC50的个体间变异性被假设为98.2％。在模拟中只允许在开始navitoclax时血小板计数在100和500之间的受试者。对于R/R，使用来自实例1的观察基线(约200×109个细胞/L)，CV为51％)并用估计的基线因子进行调整。在施用第一navitoclax剂量之前，R/R群体用鲁索替尼治疗12周。对于未治疗群体，没有使用基线因子，但使用基于可用模型的稍高基线(276×109个细胞/L，CV为57％)(
Figure BDA0003686090270000831
(鲁索替尼)片剂的药物批准包。临床药理学和生物药学综述；申请号：202192Orig1s000)，特此通过引用整体并入。假设基线血小板计数呈对数正态分布。
使用所有重复计算患有3/4级血小板减少症的受试者的平均百分比。基于这些百分比，置信区间使用二项分布假设得出。表17显示使用受试者到基线组的分配(由如上定义的基线分布产生)。
表17.在模拟中受试者到不同基线组的分配
Figure BDA0003686090270000832
模拟结果
根据模拟，在每周从100mg增加到200mg QD期间，血小板的最大减少和3/4级血小板减少症的发生率类似于或略低于R/R和未治疗MF中以200mg的固定起始剂量预测的那些(基线血小板＞150×109/L和≤150×109/L的差异＜6％)(图3，表18)。
表18.未治疗MF和R/R MF中Navitoclax和鲁索替尼(10mgBID)组合的模拟平均(90％CI)相对于基线的变化百分比、3/4级血小板减少症的发生率百分比
Figure BDA0003686090270000841
使用这种基于模型的方法，在基线血小板＞150×109/L的受试者中，建议200mgQD的navitoclax固定起始剂量，并且在基线血小板≤150×109/L的受试者中，建议100mgQD的保守剂量与鲁索替尼组合以最小化临床相关血小板减少症的风险。
使用暴露-脾脏体积反应模型选择R/R MF中的鲁索替尼剂量
实例1允许受试者处于≥10mg BID的稳定鲁索替尼剂量至少8周。主要由于血小板减少症(86.4％)和贫血(182％)，以剂量＞10mg每天两次开始研究的25名受试者中有22名出现鲁索替尼剂量减少。到12周时，鲁索替尼的平均每天剂量约为10mg BID。进行暴露-脾脏体积反应分析以评价＞10mg BID鲁索替尼与navitoclax的组合在R/R MF受试者中是否更有效。
暴露-脾脏体积反应模型
使用来自实例1的队列1a的数据评价复发/难治性MF患者中navitoclax和鲁索替尼对脾脏体积的影响。包含navitoclax和鲁索替尼对脾脏体积的抑制作用的间接反应模型最好地描述了来自实例1的数据。该模型还用于模拟不同剂量水平的navitoclax和鲁索替尼的组合。图4显示了模型方案。
PK/PD模型在
Figure BDA0003686090270000851
(版本7.4.3，3)中拟合到个体浓度(navitoclax和鲁索替尼)和来自34名受试者的脾脏体积数据，该受试者接受口服navitoclax(从50mg QD开始，每周剂量逐步增加至100mg QD、200mg QD和300mg QD)和≥10mg BID鲁索替尼(数据来自实例1)。
上面已经描述了navitoclax和鲁索替尼PK模型(方程1a到2c)。分析了navitoclax和鲁索替尼暴露与纵向脾脏体积之间的关系。脾脏体积的时间过程使用间接反应模型建模，该模型由与navitoclax和鲁索替尼中枢隔室连接的单个脾脏隔室以navitoclax和鲁索替尼对脾脏体积的抑制作用代表(参见图3和方程10)。药物作用作为基于navitoclax和鲁索替尼浓度的Emax-EC50模型并入。
PD模型
Figure BDA0003686090270000852
其中术语“SV”代表脾脏体积，
“kin”代表零级脾脏生长速率常数，
“kout”代表一级脾脏体积损失速率常数，
“Eprog”是在“kin”上引入的疾病进展效应，
“EC50NAV”和“EC50RUX”分别代表获得半数最大药物效应时的navitoclax和鲁索替尼浓度，并且
EmaxNAV和EmaxRUX分别代表navitoclax和鲁索替尼对脾脏体积的最大影响。
模型中使用了直至仅第40周的脾脏体积数据，以改善模型的可预测性。Navitoclax的Emax固定为1，而鲁索替尼的Emax固定为公布值0.765(4)。使用指数函数在估计的基线脾脏体积、kout、EC50NAV和EC50RUX上并入全相关矩阵的个体间变异性，并使用组合的比例和相加误差模型来表征残量变异性。
在基线时，由于没有治疗干扰的理论稳态假设，脾脏体积模型的速率设置为相同的kin＝kout。这导致SV隔室的初始条件为1，其中SV预测通过将此隔室与基线相乘得出。疾病进展被包括在模型中，因子“Eprog”在“kin”上。
结果
估计的模型参数列于表19。由于模型估计的％CV大，因此在建模期间使用全协方差矩阵来说明变异性的相关性，从而降低整体变异性。个体间变异性的收缩(高估变异性的统计量度)可接受地低，在12％到39％的范围内。
表19.Navitoclax和鲁索替尼组合的脾脏体积抑制模型的参数估计
Figure BDA0003686090270000861
模拟
在100mg QD、200mg QD和300mg QD的不同navitoclax剂量与10mg BID、15mg BID和20mg BID的不同鲁索替尼剂量的组合下进行模拟。模拟了5000名受试者/剂量组。关键假设或模拟包括连续给药场景，没有任何剂量减少或中断，并且基线脾脏体积(中值1.63)和个体间变异性(68.7％CV)估计自观察数据(限制至0.35-5.5cm3)。
模拟结果
模拟表明navitoclax和鲁索替尼二者的相对于基线的脾脏体积变化百分比的中度剂量依赖性降低(图5)。
还模拟了在作为研究的主要终点的第24周时脾脏体积减小至少35％(称为SVR35)的受试者百分比。第24周的预测SVR35为33％，这与观察到的30％的SVR率一致。对于更高剂量的navitoclax和鲁索替尼，预计SVR35受试者的百分比更高。具体而言，与200mg QDnavitoclax组合时，在第24周与10mg BID相比，预计20mg BID剂量的鲁索替尼的SVR35高10％(图6)。
因此，模拟不同navitoclax和鲁索替尼剂量组合下的脾脏体积反应表明，在安全性允许的情况下，较高的鲁索替尼剂量可能会为R/R MF患者提供更好的脾脏体积反应。
使用基于模型的方法，建议在进入研究时处于鲁索替尼稳定剂量的受试者可以继续处于该剂量与navitoclax(100mg QD或200mg QD，基于基线血小板计数)的组合。此外，在3期试验中建立的剂量减少策略以及来自实例1的安全性和耐受性数据支持开始鲁索替尼在＞10mg BID，例如200mg QD或100mg QD Navitoclax和10、15或20mg鲁索替尼BID，取决于基线血小板计数。对于在进入研究时尚未处于鲁索替尼稳定剂量的受试者，建议以10mgBID与navitoclax的组合开始鲁索替尼疗法。
实例3
评价Navitoclax单独或与鲁索替尼组合在骨髓纤维化受试者中的耐受性和功效的拓展2期开放标签研究
目标
在实施例1的基础上，本研究的主要目的是评价navitoclax单独或与鲁索替尼组合对脾脏体积减小的影响。
该研究的次要目标是：评估navitoclax单独或与鲁索替尼组合对由骨髓纤维化症状评估表(MFSAF)4.0版日记评估的总症状评分(TSS)的影响，评价navitoclax单独或与鲁索替尼组合对骨髓纤维化的影响，确定与navitoclax单独或与鲁索替尼组合相关的贫血反应率，和描述由navitoclax单独或与鲁索替尼组合观察到的安全性概况和PK概况。
研究的探索性目标包括但不限于评价疾病反应持续时间，包括对脾脏和贫血的影响、生存期、对生活质量的影响和转化生物标志物。
研究群体
大约164名原发性或继发性(真性红细胞增多症后MF[PPV-MF])、原发性血小板增多症后[PET-MF])骨髓纤维化受试者，该受试者已接受鲁索替尼或其他JAK-2抑制剂的先前治疗(队列1a、1b和2)或未接受过JAK-2抑制剂或BET抑制剂的先前治疗(队列3)。
方法学
这项扩展的2期、多中心、开放标签研究(图7)评价了navitoclax单独或与鲁索替尼组合在原发性或继发性骨髓纤维化受试者中的耐受性和功效。对于队列1a，受试者必须已接受鲁索替尼疗法至少12周，并且目前处于≥10mg每天两次鲁索替尼的稳定剂量。对于队列1b或2，受试者必须已接受JAK-2抑制剂的先前治疗。对于队列3，受试者必须未接受过JAK-2抑制剂或BET抑制剂的先前治疗。Navitoclax将以每天一次50mg(队列1a)或每天一次100或200mg(队列1b、2和3)的起始剂量施用。
Navitoclax剂量
队列1a
navitoclax的剂量可以在大约7天或更长时间后增加至下一个剂量水平，条件是血小板计数≥75×109/L，直至每天一次300mg navitoclax的最大剂量。
队列1b、2或3
基线血小板计数＞150×109/L：每天一次200mg navitoclax起始剂量。
基线血小板计数≤150×109/L：每天一次100mg navitoclax起始剂量。7天后可将navitoclax的剂量增加到每天一次200mg，条件是血小板计数≥75×109/L。
在治疗的前24周内，navitoclax的剂量不应超过每天一次200mg。
在第24周疾病评估后，对于脾脏反应欠佳的受试者，navitoclax的剂量可增加到每天一次300mg，该脾脏反应欠佳定义为影像学评估的未能实现至少10％的脾脏体积减小。
鲁索替尼剂量
队列1a和1b
如果在筛选时目前未服用鲁索替尼，则受试者接受每天两次口服施用的每天两次≥10mg的当前稳定剂量或每天两次10mg剂量的鲁索替尼。
队列3
根据当地批准的鲁索替尼标签，例如FDA批准的美国
Figure BDA0003686090270000881
标签，基于基线血小板计数，受试者接受每天两次口服施用的个体化起始剂量的鲁索替尼。
队列2
受试者接受Navitoclax单一疗法。
诊断和纳入/排除的主要标准
关键纳入
受试者≥18岁
具有世界卫生组织分类定义的原发性MF、PPV-MF或PETMF诊断记录的受试者。
由动态国际预后评分系统(DIPSS.)定义的分类为中度2或高风险MF的受试者
受试者在进入研究时必须没有资格或不愿意经历干细胞移植。
ECOG 0、1或2。
仅队列1a
受试者必须已接受鲁索替尼疗法至少12周，并且在第1剂navitoclax之前，目前处于每天两次≥10mg的鲁索替尼的稳定剂量≥8周。(在研究入组前8周内减少鲁索替尼剂量的受试者可以考虑处于稳定剂量，假设在第1剂navitoclax之前稳定在该降低剂量的鲁索替尼≥2周。如果剂量减少是由于血小板减少症，则必须通过重复实验室测试确认血小板是稳定的)。
仅队列1b
受试者必须已接受JAK-2抑制剂疗法的先前治疗并符合以下标准之一：
JAK-2抑制剂的先前治疗≥24周，因缺乏功效或不耐受而停止，
JAK-2抑制剂的先前治疗＜24周，有疾病进展记录，同时处于JAK-2抑制剂疗法，定义如以下任一项：
a.在开始JAK-2抑制剂之前没有脾脏肿大证据的受试者中出现新的脾脏肿大，可触及到左肋缘(LCM)以下至少5cm。
b.在开始JAK-2抑制剂之前，可测量脾脏距离5至10cm的受试者的LCM以下可触及距离增加≥100％。
c.在开始JAK-2抑制剂之前，可测量脾脏距离＞10cm的受试者的LCM以下可触及距离增加≥50％。
d.在开始JAK-2抑制剂之前进行脾脏体积评估的受试者的脾脏体积增加≥25％(通过MRI或CT扫描评估)。
JAK-2抑制剂的先前治疗≥28天，并发i或ii，同时接受每天总剂量≥30mg的鲁索替尼，但由于缺乏功效而无法进一步减少剂量。
i.出现RBC输血需求(至少2单位/月，持续2个月)，或
ii.中性粒细胞减少和/或贫血不良事件≥3级，同时处于JAK-2抑制剂治疗。
仅队列2
受试者必须已接受JAK-2抑制剂疗法的先前治疗并符合以下标准之一(a或b)：
a.JAK-2抑制剂的先前治疗至少12周
b.JAK-2抑制剂的先前治疗至少28天，并发以下以下任一项：
i.出现红细胞输血需求(至少2单位/月，持续2个月)或
ii.接受JAK-2抑制剂治疗时出现≥3级的血小板减少症、贫血、血肿和/或出血的不良事件
仅队列3
受试者必须未接受过JAK-2或BET抑制剂的先前治疗。
受试者具有脾脏肿大，定义为脾脏触诊测量在肋缘以下≥5cm或脾脏体积≥450cm3，由MRI/CT评估，
仅队列1b和3
根据MFSAF v4.0测量，受试者至少有2种症状，每一种症状的得分≥3或总分≥12。
受试者在筛选时必须满足每个当地实验室参考范围的以下实验室参数：
充足的骨髓储备；没有生长因子、血小板生成因子或血小板输注至少14天：
a.血小板计数≥100×109/L(队列1a、1b或3)
b.血小板计数≥75×109/L(队列2)
c.ANC≥1×109/L
肾功能：
a.计算的肌酐清除率≥30mL/min
肝功能和酶：
a.AST和ALT≤3.0×正常上限(ULN)
b.总胆红素≤1.5×ULN(例外：吉尔伯特综合征患者的胆红素＞1.5×ULN)
凝血：
a.aPTT和INR≤1.5×ULN
关键排除
筛选前6个月内的脾脏照射或在先的脾脏切除术
白血病转化(外周血或骨髓活检中有＞10％的原始细胞)
受试者目前正在服用干扰凝血(包括华法林)或血小板功能的药物，但低剂量阿司匹林(最高100mg)和低分子量肝素(LMWH)除外。
先前使用BH3模拟化合物进行治疗。
仅队列1b药物-药物相互作用(DDI)子研究受试者：受试者在施用第一剂navitoclax前14天内已接受强或中度CYP3A抑制剂(例如，酮康唑、克拉霉素和氟康唑)。
队列1a计划的Navitoclax剂量(施用方式：口服)
剂量水平-1：每天一次25mg
剂量水平1(起始剂量)：每天一次50mg
剂量水平2：每天一次100mg
剂量水平3：每天一次200mg
剂量水平4：每天一次300mg
队列1b、2和3计划的Navitoclax剂量(施用方式：口服)
剂量水平-3：每天一次25mg
剂量水平-2：每天一次50mg
剂量水平-1：每天一次100mg(起始剂量；基线血小板计数≤150×109/L)
剂量水平1：每天一次200mg(起始剂量；基线血小板计数＞150×109/L)
剂量水平2：每天一次300mg(第24周后反应不足)
所有队列计划的鲁索替尼剂量(施用方式：口服)
每天两次≥10mg
如果需要管理毒性，在研究期间允许将剂量减少至每天两次5mg。
治疗持续时间
直至临床获益结束或出现不可接受的毒性或满足中止标准。
血小板减少症的毒性管理
Navitoclax加速循环成熟血小板的凋亡，无论是内源性的还是输血的。这种毒性机制不同于鲁索替尼和其他常规化疗引起的血小板减少症(即对骨髓中血小板祖细胞的毒性)，并且因此应根据以下指南进行管理。
血小板减少症的剂量调整指南
如果血小板≥75×109/L，则维持navitoclax的当前剂量或将navitoclax剂量增加一个剂量水平，不超过每天一次200mg(队列1b、2或3)或每天一次300mg(队列1a和24周后进行疾病评估的队列1b、2或3)。仅当navitoclax的当前剂量已施用至少7天时，才应增加navitoclax的剂量。如果适用，根据批准的当地鲁索替尼标签修改鲁索替尼剂量。在navitoclax剂量增加后约7天应重新检查血小板计数。
如果血小板＜75×109/L-≥50×109/L，则维持当前navitoclax剂量水平或考虑将navitoclax剂量减少到低一个剂量水平。如果适用，根据批准的当地标签指南减少鲁索替尼的剂量。应大约每7天一次重新检查血小板计数，直至≥2个连续的实验室值表明血小板计数稳定。
如果血小板＜50×109/L，则中断队列1a、1b和3的鲁索替尼和navitoclax。每2-3天一次重新检查血小板，直至恢复到≥50×109/L。然后按照批准的当地标签指南以低一个剂量水平恢复navitoclax和鲁索替尼。应大约每7天一次重新检查血小板计数，直至≥2个连续的实验室值表明血小板计数稳定。
如果血小板＜50×109/L，则中断队列2的navitoclax。每2-3天一次重新检查血小板，直至血小板恢复到≥50×109/L，然后以低一个剂量水平恢复navitoclax。应大约每7天一次重新检查血小板计数，直至≥2个连续的实验室值表明血小板计数稳定。
评价标准
功效
为了确定初始疾病状态，在筛选所有受试者时获得MRI、骨髓活检和抽吸物。局部骨髓评价包括纤维化和细胞遗传学染色。为了评估功效，在整个指定时间点进行骨髓活检、抽吸、MRI、MFSAF和实验室测试，直至记录疾病进展。
根据国际工作组-骨髓增生性肿瘤研究和欧洲白血病网(IWG-MRT/ELN)评估功效。
在第1天开始navitoclax之前的12周时间段期间记录输血要求。
统计方法
主要功效终点
在第24周时脾脏体积相对于基线减小至少35％(SVR35w24)，由MRI/CT测量。
次要功效终点
第24周时总症状评分(TSS)相对于基线减少至少50％，由MFSAF v4测量。
贫血反应。
骨髓纤维化等级的变化。
样本量
对于队列1a，大约34名受试者入组；对于队列1b，大约70名受试者入组；对于队列2和3，大约30名受试者被纳入每个队列。
表20提供了SVR35w24率的点估计和相应的95％置信区间(CI)，考虑到建议样本量，假设不同响应率场景。
表20.
Figure BDA0003686090270000921
Figure BDA0003686090270000931
根据上表，这项具有建议样本量的研究提供了对每个队列的SVR35w24受试者比例的合理精确估计。此外，如果由于研究药物而经历严重不良事件(SAE)的真实概率为10％，则在队列1a中，34名受试者中观察到至少一个SAE的概率超过97％；在队列1b中，在70名受试者中观察到至少一种SAE的概率超过99％；并且在队列2或队列3中，在30名受试者中观察到至少一种SAE的概率超过95％。因此，从安全性评估的角度来看，建议样本量是足够的。
实例4
Navitoclax与鲁索替尼的组合在原发性或继发性骨髓纤维化受试者中的3期研究设计
M16-191：Navitoclax与鲁索替尼的组合与单独鲁索替尼在骨髓纤维化受试者中的随机、开放标签、3期研究
目标
主要目标是评价在患有MF的受试者中，与单独鲁索替尼相比，navitoclax与鲁索替尼的组合对脾脏肿大反应的影响。
次要目标是评价navitoclax与鲁索替尼的组合对疾病反应的发作、程度和持续时间的影响，包括总症状评分(TSS)、对脾脏、骨髓纤维化和贫血的影响，评价navitoclax与鲁索替尼的组合对健康相关生活质量(HRQoL)量度的影响，包括疲劳和身体机能，以及评价navitoclax与鲁索替尼的组合对总生存期(OS)和无白血病生存期(LFS)的影响。
探索性目标是评价具有高分子风险(HMR)突变的受试者中对navitoclax和鲁索替尼与鲁索替尼的反应，评价navitoclax与鲁索替尼的组合对无进展生存期(PFS)的影响，评价navitoclax与鲁索替尼的组合对突变等位基因频率的影响，可以进行navitoclax活性的生物标志物预测和反应的探索。潜在分析可能包括但不限于评价：BCL-2家族剖析，炎性细胞因子减少，和/或突变状态。
终点
主要功效终点
第24周时脾脏体积相对于基线减小至少35％(SVR35W24)，根据国际工作组(IWG)标准通过磁共振成像(MRI)或计算机断层扫描(CT)扫描测量。
次要功效终点
第24周时总症状评分(TSS)相对于基线减少至少50％，通过骨髓纤维化症状评估表(MFSAF)v4.0测量
脾脏体积相对于基线减小至少35％(SVR35)，根据IWG标准通过MRI或CT扫描测量
SVR35的持续时间
相对于基线的疲劳变化，通过PROMIS疲劳SF 7a测量
身体机能恶化的时间，通过欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)生活质量调查问卷(QLQ)-C30的身体机能领域测量
根据IWG标准的贫血反应
总生存期
无白血病生存期
根据IWG标准的总体反应和复合反应。
骨髓纤维化等级相对于基线的减少，通过欧洲共识分级系统测量
探索性端点
可触及的脾脏肿大相对于基线减小至少50％，根据IWG标准
研究药物治疗期间的红细胞(RBC)输血
生活质量相对于基线的变化，通过EORTC-QLQ-C30的全球健康状况/生活质量领域测量EORTC QLQ-C30总分相对于基线的变化
无进展生存期，根据IWG标准
等位基因突变频率相对于基线的变化
转化生物标志物
具有高分子风险(HMR)突变的受试者的反应。
EQ-5D-5L相对于基线的变化
与疲劳相关的影响相对于基线的变化，通过PROMIS疲劳7a影响项目评估
疲劳相关症状相对于基线的变化，通过PROMIS疲劳7a症状项目评估
安全性终点
安全性终点将基于以下评价：不良事件(AE)监测、体格检查、生命体征测量、心电图(ECG)变量和临床实验室测试(血液学和化学)。
研究群体
大约230名先前未用JAK-2抑制剂疗法治疗的中等2或高风险MF成年受试者
调查计划
大约230名受试者将接受每天一次的navitoclax和每天两次的鲁索替尼(A组)，或每天一次的安慰剂和每天两次的鲁索替尼(B组，对照)，直至临床获益结束或出现不可接受的毒性或满足中止标准。分层将基于中等2与高风险(动态国际预后评分系统加强版[DIPSS+])和血小板计数≤200×109/L与＞200×109/L。
受试者纳入标准
受试者≥18岁。
具有世界卫生组织分类定义的原发性MF或继发性MF(真性红细胞增多症后[PPV]-MF或原发性血小板增多症后[PET]-MF)的诊断记录的受试者。
受试者必须能够在第1周第1天之前的7天中的至少4天完成MFSAF v4.0。
受试者具有至少2种症状，其评分≥3或总分≥12，该评分由MFSAFv4.0测量。
动态国际预后评分系统定义的分类为中等2或高风险MF的受试者。
受试者必须未接受过JAK-2抑制剂的先前治疗。
受试者必须未接受过BH3模拟化合物或溴结构域和额外末端基序(BET)抑制剂的先前治疗。
受试者具有脾脏肿大，定义为脾脏触诊测量在肋缘以下≥5cm或脾脏体积≥450cm3，由MRI/CT扫描中枢评估。
受试者在进入研究时必须没有资格进行干细胞移植。
东部肿瘤协作组(ECOG)活动状态为0、1或2的受试者。
受试者在首剂研究药物前3天内或研究治疗阶段期间必须不接受干扰凝血或血小板功能的药物，低剂量阿司匹林(每天最多100mg)和低分子量肝素(LMWH)除外。
研究药物和治疗持续时间
Navitoclax以薄膜包衣片剂(25mg和100mg)的形式提供，口服施用。
A组-实验组：navitoclax+鲁索替尼
B组-对照组：安慰剂匹配navitoclax加鲁索替尼
研究药物的给药：
Navitoclax/安慰剂：
血小板计数＞150×109/L：每天一次200mg，起始剂量
血小板计数≤150×109/L：每天一次100mg，起始剂量；如果可以耐受的话(血小板≥75×109/L)，≥7天后增至每天一次200mg。
在第25周的第1天就诊后，根据脾脏反应欠佳的受试者(定义为未能实现至少10％的脾脏体积减小)的血小板计数，研究者可酌情将剂量增加到每天一次300mg。
鲁索替尼的剂量(根据USPI/SmPC/当地处方指南施用)：
血小板计数＞200×109/L：每天两次20mg，起始剂量
血小板计数100×109/L至200×109/L：每天两次15mg，起始剂量。
肝或肾损伤受试者的鲁索替尼剂量调整应根据当地标签/处方指南确定。
治疗一直持续到临床获益结束或出现不可接受的毒性或满足中止标准。
实例5
Navitoclax与鲁索替尼的组合在复发性或难治性骨髓纤维化受试者中的3期研究设计
M20-178：Navitoclax与鲁索替尼的组合与最佳可用疗法在复发型/难治性骨髓纤维化受试者中的随机、开放标签、3期研究
目标
主要目标是评价navitoclax与鲁索替尼的组合与BAT相比对复发型/难治性MF受试者脾脏肿大反应的影响。
次要目标是：评价与BAT相比，navitoclax与鲁索替尼的组合对健康相关生活质量(HRQoL)量度的影响，包括总症状评分、疲劳和身体机能，评价navitoclax与鲁索替尼的组合与BAT相比对疾病反应的发生、程度和持续时间的影响，包括对脾脏、骨髓纤维化和贫血的影响，以及评价navitoclax与鲁索替尼的组合与BAT相比对总生存期(OS)和无白血病生存期(LFS)的影响)。
探索性目标是评价具有高分子风险(HMR)突变的受试者中对navitoclax与鲁索替尼的组合与BAT的反应，评价navitoclax与鲁索替尼的组合对无进展生存期的影响，评价navitoclax与鲁索替尼的组合与BAT相比对突变等位基因频率的影响，以及可以进行navitoclax活性的生物标志物预测和反应的探索，其中潜在分析可能包括但不限于：评价BCL-2家族剖析；评价炎性细胞因子的减少；和评价突变状态。
终点
主要功效终点
第24周时脾脏体积相对于基线减小至少35％(SVR35W24)，根据国际工作组(IWG)标准通过磁共振成像(MRI)或计算机断层扫描(CT)扫描测量。
次要功效终点
第24周时总症状评分(TSS)相对于基线减少至少50％，通过骨髓纤维化症状评估表(MFSAF)v4.0测量
脾脏体积相对于基线减小至少35％(SVR35)，根据IWG标准通过MRI或CT扫描测量
SVR35的持续时间
相对于基线的疲劳变化，通过PROMIS疲劳SF 7a测量
身体机能恶化的时间，通过EORTC QLQ-C30的身体机能领域测量
根据IWG标准的贫血反应
总生存期
无白血病生存期
根据IWG标准的总体反应和复合反应
骨髓纤维化等级相对于基线的减少，通过欧洲共识分级系统测量
探索性端点
可触及的脾脏肿大相对于基线减小至少50％，根据IWG标准
研究治疗期间的红细胞(RBC)输血
生活质量相对于基线的变化，通过EORTC-QLQ-C30的全球健康状况/生活质量领域测量EORTC QLQ-C30总分相对于基线的变化
无进展生存期，根据IWG标准
等位基因突变频率相对于基线的变化
转化生物标志物
具有高分子风险(HMR)突变的受试者的反应
EQ-5D-5L相对于基线的变化
疲劳相关症状相对于基线的变化，通过PROMIS疲劳7a症状项目评估
与疲劳相关的影响相对于基线的变化，通过PROMIS疲劳7a影响项目评估
安全性终点
安全性终点将基于以下评价：
不良事件监测
体格检查
生命体征测量
心电图(ECG)变量
临床实验室测试(血液学和化学)。
研究群体
大约330名患有复发性或难治性MF的先前未用JAK-2抑制剂治疗的成年受试者具有可测量的脾脏肿大，并且不是同种异体干细胞移植的候选者。
调查计划
这是一项3期、开放标签、随机、2组研究，评价与BAT相比，navitoclax和鲁索替尼的组合在中等2或高风险MF受试者中的功效和安全性。
大约330名受试者将随机接受每天一次的navitoclax和每天两次的鲁索替尼(A组)或BAT(B组，对照)。分层将基于地区(美国与日本与欧洲与世界其他地区)、动态国际评分系统加强版(DIPSS+；中等2与高风险)、随机化时的JAK-2抑制剂疗法(处于稳定的鲁索替尼与未处于鲁索替尼/JAK-2抑制剂)。
受试者纳入标准
受试者≥18岁。
受试者必须能够在随机化前7天中的至少4天完成MFSAFv4.0。
受试者具有至少2种症状，其评分≥3或总分≥12，该评分由MFSAFv4.0测量。
具有世界卫生组织分类定义的原发性MF、真性红细胞增多症后(PPV)-MF或原发性血小板增多症后(PET)-MF的诊断记录的受试者。
动态国际预后评分系统(DIPSS)定义的分类为中等2或高风险MF的受试者。
受试者必须已接受单一JAK-2抑制剂的先前治疗，并符合以下标准之一(除了合格还需要的最低脾脏肿大和症状负担外)：
a.JAK-2抑制剂的先前治疗≥24周，该治疗由于脾脏反应不足(难治性)，或先前反应后脾脏反应或症状控制丧失(复发性)而停止，或尽管复发性/难治性状态仍继续
b.JAK-2抑制剂的先前治疗＜24周，有疾病进展记录，同时处于JAK-2抑制剂疗法，定义如以下任一项：
i.在开始JAK-2抑制剂之前没有脾脏肿大证据的受试者中出现新的脾脏肿大，可触及到左肋缘(LCM)以下至少5cm。
ii.在开始JAK-2抑制剂之前，可测量脾脏距离5至10cm的受试者的LCM以下可触及距离增加≥100％。
iii.在开始JAK-2抑制剂之前，可测量脾脏距离＞10cm的受试者的LCM以下可触及距离增加≥50％。
iv.在开始JAK-2抑制剂之前进行脾脏体积评估的受试者的脾脏体积增加≥25％(通过MRI或CT扫描评估)。
受试者必须未接受过BH3模拟化合物的先前治疗或＞1种JAK-2抑制剂的先前使用。
受试者具有脾脏肿大，定义为脾脏触诊测量在肋缘以下≥5cm或脾脏体积≥450cm3，由MRI/CT扫描中枢评估。
受试者的基线血小板计数≥100×109/L。
受试者在首剂研究药物前3天内或研究治疗阶段期间必须不接受干扰凝血或血小板功能的药物，低剂量阿司匹林(每天最多100mg)和低分子量肝素(LMWH)除外。
受试者在首剂研究药物前30天内和研究治疗阶段期间(作为选定BAT的一部分的任何重叠疗法除外)必须不接受抗癌疗法，包括化学疗法、放射疗法、激素疗法(用于甲状腺病况的激素或雌激素替代疗法除外)。
研究药物和治疗持续时间
Navitoclax以薄膜包衣片剂(25mg和100mg)的形式提供，口服施用。
A组-实验组：navitoclax+鲁索替尼
Navitoclax给药
血小板计数＞150×109/L：每天一次200mg
血小板计数≤150×109/L：每天一次100mg；如果可以耐受的话，可以增加到每天一次200mg
在第25周的第1天就诊后，根据脾脏反应欠佳的受试者(定义为未能实现至少10％的脾脏体积减小)的血小板计数，研究者可酌情将剂量增加到每天一次300mg。
鲁索替尼给药
在筛选时接受鲁索替尼的受试者将继续处于每天两次≥10mg的当前稳定剂量
在筛选时未接受鲁索替尼的受试者将接受每天两次10mg剂量的鲁索替尼。
肝或肾损伤受试者的鲁索替尼剂量调整根据当地标签/处方指南确定。
B组——对照组：最佳可用疗法
研究人员为每个受试者预随机化确定以下治疗选择之一：鲁索替尼、羟基脲、PEG-干扰素-α2或达那唑，其中BAT是当地来源的其他选择包括其他当地可用的被批准用于复发性/难治性MF的干扰素和菲达替尼制剂。
治疗一直持续到临床获益结束、出现不可接受的毒性或满足中止标准。

Claims (48)

1.一种用于治疗患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的方法，包括
施用选自由50mg、100mg、200mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；
与
施用治疗有效量的鲁索替尼的组合；
其中所述人类受试者的治疗导致脾脏体积减小至少35％，
其中所述MPN相关病症选自由真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)和慢性粒单核细胞白血病(CMML)组成的群组。
2.根据权利要求1所述的方法，其中鲁索替尼的所述治疗有效量是至少10mg。
3.根据权利要求2所述的方法，其中每天一次施用所述治疗有效量的navitoclax；并且其中每天两次施用所述治疗有效量的鲁索替尼。
4.根据权利要求3所述的方法，其中navitoclax的所述治疗有效量是100mg。
5.根据权利要求3所述的方法，其中navitoclax的所述治疗有效量是200mg。
6.根据权利要求3所述的方法，其中在施用所述治疗有效量的navitoclax之前，所述人类受试者已经用JAK-2抑制剂治疗。
7.根据权利要求6所述的方法，其中navitoclax的所述治疗有效量是100mg；并且其中鲁索替尼的所述治疗有效量是10mg。
8.根据权利要求6所述的方法，其中navitoclax的所述治疗有效量是200mg；并且其中鲁索替尼的所述治疗有效量是10mg。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述人类受试者的治疗导致到第24周时脾脏体积减小至少35％。
10.一种治疗患有骨髓纤维化的人类受试者的方法，包括
施用选自由50mg、100mg、200mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；
与
施用治疗有效量的鲁索替尼的组合；
其中所述骨髓纤维化为复发性或难治性骨髓纤维化；并且
其中所述人类受试者的治疗导致脾脏体积减小至少35％。
11.根据权利要求10所述的方法，其中鲁索替尼的所述治疗有效量是至少10mg。
12.根据权利要求11所述的方法，其中每天一次施用所述治疗有效量的navitoclax；并且其中每天两次施用所述治疗有效量的鲁索替尼。
13.根据权利要求12所述的方法，其中navitoclax的所述治疗有效量是100mg。
14.根据权利要求12所述的方法，其中navitoclax的所述治疗有效量是200mg。
15.根据权利要求10所述的方法，其中所述人类受试者在施用治疗有效量的navitoclax之前已经接受了至少一剂鲁索替尼。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述人类受试者在施用治疗有效量的navitoclax之前已经接受了至少10mg剂量的鲁索替尼，每天两次，持续12周。
17.根据权利要求16所述的方法，其中navitoclax的所述治疗有效量是100mg。
18.根据权利要求16所述的方法，其中navitoclax的所述治疗有效量是200mg。
19.一种用于治疗患有骨髓纤维化的人类受试者的方法，包括
施用选自由50mg、100mg、200mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；
与
施用治疗有效量的鲁索替尼的组合；
其中所述骨髓纤维化为复发性或难治性骨髓纤维化；并且
其中所述人类受试者的治疗导致骨髓纤维化等级相对于骨髓纤维化基线等级的改善。
20.根据权利要求19所述的方法，其中鲁索替尼的所述治疗有效量是至少10mg。
21.根据权利要求20所述的方法，并且其中每天一次施用所述治疗有效量的navitoclax；并且其中每天两次施用所述鲁索替尼剂量。
22.根据权利要求21所述的方法，其中navitoclax的所述治疗有效量是100mg。
23.根据权利要求21所述的方法，其中navitoclax的所述治疗有效量是200mg。
24.根据权利要求1所述的方法，其中所述人类受试者在被施用navitoclax之前未能实现脾脏体积减小至少35％。
25.根据权利要求1所述的方法，其中navitoclax的治疗有效量的初始剂量为50mg；并且
其中在至少7天后，将navitoclax的所述治疗有效量增加至navitoclax的所述治疗有效量的下一个更高剂量。
26.根据权利要求1所述的方法，其中在施用所述治疗有效量的navitoclax之前，所述人类受试者已经接受了至少一剂超过10mg的鲁索替尼；
其中在施用所述治疗有效量的navitoclax之后，将所述鲁索替尼剂量降低至10mg的治疗有效量的鲁索替尼。
27.一种显著减小用JAK-2抑制剂治疗难治的患有骨髓纤维化的人类受试者的脾脏体积的方法，包括
每天一次向所述患有骨髓纤维化的人类受试者口服施用选自由50mg、100mg、200mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；与
每天两次向所述患有骨髓纤维化的人类受试者口服施用治疗有效量的鲁索替尼的组合；
其中在所述施用navitoclax与鲁索替尼的组合24周后，所述患有骨髓纤维化的人类受试者的脾脏体积减小至少35％。
28.一种用于改善用JAK-2抑制剂治疗难治的患有骨髓纤维化的人类受试者的骨髓纤维化等级的方法，包括
每天一次向所述患有骨髓纤维化的人类受试者口服施用选自由50mg、100mg、200mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；与
每天两次向所述患有骨髓纤维化的人类受试者口服施用治疗有效量的鲁索替尼的组合；
其中在所述施用navitoclax与鲁索替尼的组合24周后，所述患有骨髓纤维化的人类受试者的骨髓纤维化等级改善至少一个等级。
29.一种用于治疗有此需要的人类受试者的骨髓纤维化的方法，包括向所述受试者口服施用有效量的navitoclax与有效量的鲁索替尼的组合，其中
(i)如果所述人类受试者的基线血小板计数大于或等于150×109/L，则navitoclax的所述有效量包含每天一次200mg，并且如果所述人类受试者的基线血小板计数小于150×109/L，则navitoclax的所述有效量包含每天一次100mg，如果所述人类受试者的血小板计数大于或等于75×109/L，则在7天或更长时间后增加至每天一次200mg，并且
(ii)鲁索替尼的所述有效量包含每天两次10mg；
其中如果所述人类受试者到治疗的第24周未能实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)，则任选地将navitoclax的所述有效量增加到每天一次300mg。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述骨髓纤维化包含复发性/难治性(R/R)、中等或高风险原发性或继发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症后或原发性血小板减少症后骨髓纤维化。
31.根据权利要求29所述的方法，其中navitoclax的所述有效量任选地由于血小板减少症或中性粒细胞减少症而被改变或中断。
32.根据权利要求31所述的方法，其中
(i)如果所述受试者的血小板计数在75×109/L至大于或等于50×109/L之间，则任选地减少navitoclax的所述有效量；
(ii)如果所述受试者的血小板计数小于50×109/L，则中断或中止所述navitoclax直至血小板水平稳定在大于或等于50×109/L的水平之上；
(iii)如果所述受试者的中性粒细胞绝对计数(ANC)小于1.0但大于0.5×109/L，则所述受试者任选地用G-CSF或抗生素支持直至ANC大于1.0×109/L；并且
(iv)如果所述受试者的中性粒细胞绝对计数(ANC)小于0.5×109/L，则所述受试者任选地用G-CSF或抗生素支持直至ANC大于1.0×109/L，并且中断或中止navitoclax直至ANC大于1.0×109/L。
33.根据权利要求29所述的方法，其中鲁索替尼的所述有效量由于血小板减少症而被改变或中断。
34.一种用于治疗有此需要的人类受试者的骨髓纤维化的方法，包括向所述受试者口服施用有效量的navitoclax与有效量的鲁索替尼的组合，其中
(i)如果所述人类受试者的基线血小板计数大于或等于150×109/L，则navitoclax的所述有效量包含每天一次200mg，并且如果所述人类受试者的基线血小板计数小于150×109/L，则navitoclax的所述有效量包含每天一次100mg，如果所述人类受试者的血小板计数大于或等于75×109/L，则在7天或更长时间后增加至每天一次200mg，并且
(ii)如果所述人类受试者的基线血小板计数大于200×109/L，则鲁索替尼的所述有效量包含每天两次20mg，如果所述受试者的基线血小板计数在100×109/L和200×109/L之间，则鲁索替尼的所述有效量包含每天两次15mg，并且如果所述受试者的基线血小板计数在50×109/L至小于100×109/L之间，则鲁索替尼的所述有效量包含每天两次5mg；
其中如果所述人类受试者到治疗的第24周未能实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)，则任选地将navitoclax的所述有效量增加到每天一次300mg。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述骨髓纤维化包含复发性/难治性(R/R)、中等或高风险原发性或继发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症后或原发性血小板减少症后骨髓纤维化。
36.根据权利要求34所述的方法，其中navitoclax的所述有效量任选地由于血小板减少症或中性粒细胞减少症而被改变或中断。
37.根据权利要求36所述的方法，其中
(i)如果所述受试者的血小板计数在75×109/L至大于或等于50×109/L之间，则任选地减少navitoclax的所述有效量；
(ii)如果所述受试者的血小板计数小于50×109/L，则中断或中止所述navitoclax直至血小板水平稳定在大于或等于50×109/L的水平之上；
(iii)如果所述受试者的中性粒细胞绝对计数(ANC)小于1.0但大于0.5×109/L，则所述受试者任选地用G-CSF或抗生素支持直至ANC大于1.0×109/L；并且
(iv)如果所述受试者的中性粒细胞绝对计数(ANC)小于0.5×109/L，则所述受试者任选地用G-CSF或抗生素支持直至ANC大于1.0×109/L，并且中断或中止navitoclax直至ANC大于1.0×109/L。
38.根据权利要求34所述的方法，其中鲁索替尼的所述有效量由于血小板减少症而被改变或中断。
39.一种用于治疗有此需要的人类受试者的骨髓纤维化的方法，包括
(a)从所述人类受试者获得基线血小板计数；和
(b)向所述受试者口服施用有效量的navitoclax与有效量的鲁索替尼的组合，其中
(i)如果所述人类受试者的基线血小板计数大于或等于150×109/L，则navitoclax的所述有效量包含每天一次200mg，并且如果所述人类受试者的基线血小板计数小于150×109/L，则navitoclax的所述有效量包含每天一次100mg，如果所述人类受试者的血小板计数大于或等于75×109/L，则在7天或更长时间后增加至每天一次200mg，并且
(ii)鲁索替尼的所述有效量包含每天两次10mg；
其中如果所述人类受试者到治疗的第24周未能实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)，则任选地将navitoclax的所述有效量增加到每天一次300mg。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述骨髓纤维化包含复发性/难治性(R/R)、中等或高风险原发性或继发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症后或原发性血小板减少症后骨髓纤维化。
41.根据权利要求39所述的方法，其中navitoclax的所述有效量任选地由于血小板减少症或中性粒细胞减少症而被改变或中断。
42.根据权利要求41所述的方法，其中
(i)如果所述受试者的血小板计数在75×109/L至大于或等于50×109/L之间，则任选地减少navitoclax的所述有效量；
(ii)如果所述受试者的血小板计数小于50×109/L，则中断或中止所述navitoclax直至血小板水平稳定在大于或等于50×109/L的水平之上；
(iii)如果所述受试者的中性粒细胞绝对计数(ANC)小于1.0但大于0.5×109/L，则所述受试者任选地用G-CSF或抗生素支持直至ANC大于1.0×109/L；并且
(iv)如果所述受试者的中性粒细胞绝对计数(ANC)小于0.5×109/L，则所述受试者任选地用G-CSF或抗生素支持直至ANC大于1.0×109/L，并且中断或中止navitoclax直至ANC大于1.0×109/L。
43.根据权利要求39所述的方法，其中鲁索替尼的所述有效量由于血小板减少症而被改变或中断。
44.一种用于治疗有此需要的人类受试者的骨髓纤维化的方法，包括
(a)从所述人类受试者获得基线血小板计数；和
(b)向所述受试者口服施用有效量的navitoclax与有效量的鲁索替尼的组合，其中
(i)如果所述人类受试者的基线血小板计数大于或等于150×109/L，则navitoclax的所述有效量包含每天一次200mg，并且如果所述人类受试者的基线血小板计数小于150×109/L，则navitoclax的所述有效量包含每天一次100mg，如果所述人类受试者的血小板计数大于或等于75×109/L，则在7天或更长时间后增加至每天一次200mg，并且
(ii)如果所述人类受试者的基线血小板计数大于200×109/L，则鲁索替尼的所述有效量包含每天两次20mg，如果所述受试者的基线血小板计数在100×109/L和200×109/L之间，则鲁索替尼的所述有效量包含每天两次15mg，并且如果所述受试者的基线血小板计数在50×109/L至小于100×109/L之间，则鲁索替尼的所述有效量包含每天两次5mg；
其中如果所述人类受试者到治疗的第24周未能实现脾脏体积减小至少35％(SVR35)，则任选地将navitoclax的所述有效量增加到每天一次300mg。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述骨髓纤维化包含复发性/难治性(R/R)、中等或高风险原发性或继发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症后或原发性血小板减少症后骨髓纤维化。
46.根据权利要求44所述的方法，其中navitoclax的所述有效量任选地由于血小板减少症或中性粒细胞减少症而被改变或中断。
47.根据权利要求46所述的方法，其中
(i)如果所述受试者的血小板计数在75×109/L至大于或等于50×109/L之间，则任选地减少navitoclax的所述有效量；
(ii)如果所述受试者的血小板计数小于50×109/L，则中断或中止所述navitoclax直至血小板水平稳定在大于或等于50×109/L的水平之上；
(iii)如果所述受试者的中性粒细胞绝对计数(ANC)小于1.0但大于0.5×109/L，则所述受试者任选地用G-CSF或抗生素支持直至ANC大于1.0×109/L；并且
(iv)如果所述受试者的中性粒细胞绝对计数(ANC)小于0.5×109/L，则所述受试者任选地用G-CSF或抗生素支持直至ANC大于1.0×109/L，并且中断或中止navitoclax直至ANC大于1.0×109/L。
48.根据权利要求44所述的方法，其中鲁索替尼的所述有效量由于血小板减少症而被改变或中断。
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