JP5779591B2 - Abt−263カプセル剤 - Google Patents
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Description
(a)少なくとも1種のリン脂質、
(b)少なくとも1種のリン脂質の溶解補助剤としてグリコール、グリコリド、グリセリド及びその混合物から構成される群から選択される少なくとも1種の溶解補助剤、
(c)少なくとも1種の非リン脂質界面活性剤、および
(d)保存後のABT−263の酸化的分解を抑制するために有効な量の少なくとも1種の含硫黄酸化防止剤
を含有する実質的に非エタノール性の担体にABT−263又はその医薬的に許容可能な塩を少なくとも約40mg/mlのABT−263遊離塩基相当濃度で溶解した溶液をカプセル当たり約1000mg以下の量でカプセルシェルの内部に封入した医薬カプセル剤を提供する。
約50mgのABT−263遊離塩基と、
約150mgのホスファチジルコリンと、
約75mgの中鎖トリグリセリドと、
約90mgの中鎖モノ及びジグリセリドと、
約90mgのポリソルベート80界面活性剤と、
約0.25mgのメタ重亜硫酸ナトリウム又はメタ重亜硫酸カリウムと、
約0.025mgのEDTA(キレート剤であるエチレンジアミン四酢酸)又はその塩と、
約2.5mgの水
を含有する溶液をサイズ0のハードゼラチンカプセルシェルの内部に封入したものである。
ABT−263又はその塩から本質的に構成されるAPI(医薬品有効成分)を少なくともリン脂質と溶解補助剤に溶解し、脂質溶液を得ること、
非リン脂質界面活性剤を溶解補助剤又は脂質溶液と混合すること、
低脂溶性含硫黄酸化防止剤を水に溶解し、ストック水溶液を調製すること、
ストック水溶液を脂質溶液と混合し、封入用溶液を得ること、
溶液をカプセルシェルに封入すること
を含む上記カプセル剤の製造方法を提供する。
nは0、1又は2であり;
Y1はSであり;
Y2はNHR1、OH又はHであり、ここでR1はアルキル又はアルキルカルボニルであり;
Y3はCOOR2又はCH2OHであり、ここでR2はH又はアルキルであり;
R3はH又はアルキルであり;
上記アルキル基は独立して、場合により独立してカルボキシル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノ及びアルキルカルボニルアミノから構成される群から選択される1個以上の置換基で置換されている)の化合物;その医薬的に許容可能な塩;又はY1がSであり、R3がHである場合にはその−S−S−二量体もしくはこのような二量体の医薬的に許容可能な塩;あるいは式:
YはS又はS−Sであり;
R4及びR5は独立してH、アルキル及び(CH2)nR6から選択され、ここでnは0〜10であり、R6はアリールカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシル又はCHR7R8で置換されたアルキルであり、ここでR7及びR8は独立してCO2R9、CH2OH、水素又はNHR10であり、ここでR9はH、アルキル、置換のアルキル又はアリールアルキルであり、R10は水素、アルキル、アルキルカルボニル又はアルコキシカルボニルである]の化合物が挙げられる。
約5から約20重量%のABT−263遊離塩基、
約15から約60重量%のホスファチジルコリン、
約7から約30重量%の中鎖トリグリセリド、
約7から約30重量%の中鎖モノ及びジグリセリド、
約7%から約30%のポリソルベート80界面活性剤、
約0.02から約0.2重量%のメタ重亜硫酸ナトリウム又はメタ重亜硫酸カリウム、
約0.003%から約0.01%のEDTA又はその塩、および
約0.2%から約0.8%の水分を含有する。
約50mgのABT−263遊離塩基、
約150mgのホスファチジルコリン、
約75mgの中鎖トリグリセリド、
約90mgの中鎖モノ及びジグリセリド、
約90mgのポリソルベート80界面活性剤、
約0.25mgのメタ重亜硫酸ナトリウム又はメタ重亜硫酸カリウム、
約0.025mgのEDTA又はその塩、および
約2.5mgの水
を含有する溶液をサイズ0のハードゼラチンカプセルシェルの内部に封入したものである。
脂質溶媒へのABT−263親及びビスHCl塩の溶解度
周囲条件下で各種脂質溶媒及び溶媒混合物へのABT−263親(遊離塩基、I型結晶)及びABT−263ビスHCl塩の溶解度を試験した。上記に挙げたものを除き、本試験における商標登録溶媒は以下の通りである(他の製造業者の実質的に同等の製品が入手可能な場合には代用してもよい):
Sasol製品Miglyol 810(登録商標):カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド;
Abitec製品Capmul MCM(登録商標):カプリル酸/カプリン酸グリセリル;
Abitec製品Captex 300(登録商標):カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド;
Gattefosse製品Labrafil M 2125 CS(登録商標):リノール酸ポリオキシエチレングリセリル;
Uniqema製品Tween 20(登録商標):ポリソルベート20;
Gattefosse製品Labrasol(登録商標):カプリル酸/カプリン酸ポリオキシエチレングリセリル;
Cremophor RH40(登録商標):ポリオキシエチレン(40)水添ヒマシ油。
ABT−263親及びビスHCl塩に対する三元賦形剤系の混和性
20重量%のABT−263遊離塩基又は10重量%のABT−263ビスHCl塩を使用して2種類の溶媒と1種類の界面活性剤から構成される三元系を混和性と薬剤溶解性について評価した。評価した溶媒はLabrafil M 1944 CS(登録商標)、Imwitor 742(登録商標)、オレイン酸、Capmul PG−8(登録商標)、Capmul PG−12(登録商標)、Lauroglycol 90(登録商標)(Gattefosse製品であるモノラウリン酸プロピレングリコール)及びPhosal 53 MCT(登録商標)であった。評価した界面活性剤はTween 80(登録商標)、Cremophor RH40(登録商標)、Gelucire 44/14(登録商標)(Gattefosse製品であるラウリン酸ポリオキシエチレングリセリル)及びLabrasol(登録商標)であった。データを表5に示す。
脂質溶液中のABT−263遊離塩基及びビスHCl塩の化学的安定性
ビスHCl塩及び遊離塩基形態のABT−263の脂質溶液を並行比較するために予備安定性試験を実施した。Phosal 53 MCT(登録商標)/エタノール(9:1体積比;「PE−91」)とLabrafil M 1944 CS(登録商標)/オレイン酸/Tween 80(登録商標)(30:40:30重量比;「LOT−343」)の2種類の別個の脂質溶媒組合せにABT−263を溶解した。酸化防止剤は加えず、ヘッドスペース窒素パージも実施しなかった。40℃(ストレス条件)で3週間までサンプルのエージング後、総スルホキシドを分析した処、試験した溶液中で遊離塩基はビスHCl塩よりも著しく安定していることが判明した(表6)。総分解物濃度も同様の傾向を示した(データは示さず)。分解物濃度の上昇は変色を伴った。ビスHCl塩溶液はエージング後に顕著な暗色化を示したが、遊離塩基溶液は殆ど変色を示さなかった。
各種脂質溶液中のABT−263遊離塩基の化学的安定性
酸化防止剤又は窒素パージの不在下で40℃にて2週間ストレス試験を実施することにより各種脂質賦形剤溶液中のABT−263遊離塩基の化学的安定性を評価した。結果を表7に示す。
・Phosal 53 MCT(登録商標)やLipoid S75(登録商標)MCT等のホスファチジルコリン系脂質賦形剤中ではスルホキシド成長が殆ど又はほんの僅かしか認められなかった。
・Imwitor 742(登録商標)、Capmul PG−8(登録商標)及びオレイン酸(超高純度グレード)中ではスルホキシド成長が殆ど又はほんの僅かしか認められなかった。
・Tween 80(登録商標)中では中度のスルホキシド成長が認められた。より高純度グレードのポリソルベート80(Crillet 4HP(登録商標))を使用した場合には分解速度が遅くなった。
・Labrafil M 1944 CS(登録商標)とPlurol Oleique CC497(登録商標)はいずれもABT−263の有意分解が伴った。これらの賦形剤はいずれもその構造中にオレイン酸を含んでおり、オレイン酸の不飽和性は酸化反応を促進することが知られている。これらの賦形剤中で薬剤が化学的に不安定であったのはこのためであると思われる。
三元脂質溶液系中のABT−263遊離塩基の化学的安定性
ABT−263は実施例4の2週間ストレス試験時に超高純度オレイン酸中で安定であるように見えたが、多成分溶媒を使用した後続試験の結果、オレイン酸を含有する薬剤溶液は放置後に変色することが分かった。Imwitor 742(登録商標)/オレイン酸/Tween 80(登録商標)(30:40:30重量比;「IOT−343」)とImwitor 742(登録商標)/Phosal 53 MCT(登録商標)/Tween 80(登録商標)(40:40:20重量比;「IPT−442」)を溶媒とするABT−263の溶液を使用して周囲温度で比較保存試験を実施した。IOT−343溶媒自体は無色であり、この溶媒に10重量%のABT−263遊離塩基を加えると、ほんの僅かに黄みがかったが、得られたABT−263溶液の色は保存後に著しく暗色化した。これとは対照的に、ABT−263遊離塩基をIPT−442溶液に10重量%で溶解した溶液は当初の溶媒が黄色であったが、保存後も僅かしか暗色化しなかった。周囲条件で3カ月間保存後のこれらの2種類の薬剤溶液のHPLC分析の結果、変色は分解に相関することが確認された(総スルホキシド値はIOT−343系では1.3%であり、IPT−442系では0.5%であった)。従って、オレイン酸はABT−263液体充填カプセル製剤に使用する脂質賦形剤から除外した。
脂質溶液系におけるABT−263遊離塩基の酸化防止剤試験
(1)Lipoid S75(登録商標)MCTと(2)三元脂質系(LIT−433;上記参照)の2種類の異なる脂質溶液系中に100mg/gのABT−263遊離塩基を含有する脂質溶液において種々の酸化防止剤が酸化的分解を抑制する効果を評価した。後者脂質溶液系は酸化防止剤スクリーニングとして短時間に有意分解を促進する系として意図的に選択した。窒素パージ下で40℃の2週間ストレス試験中のスルホキシド形成を表9に示す。
三元脂質溶液系におけるABT−263遊離塩基の酸化防止剤としてのBHA
BHAは有利な親油性であると共に脂質系で酸化防止剤として広く使用されているため、150mg/gのABT−263を含有するIPT−253及びLIT−433の更に2種類の三元溶媒系においてBHAにより典型的な濃度でBHAの酸化防止剤効果を試験した。窒素パージを実施せずに40℃のストレス条件下で試験を実施した。表10に示すように、どちらの系でも0.2%w/w BHAを加えた場合にスルホキシド形成の抑制は生じなかった。BHAやBHT等のフリーラジカル捕捉剤型の酸化防止剤は脂質溶液中でABT−263を酸化的分解から防ぐのに有用とは思われないと推測された。
ABT−263遊離塩基のリン脂質溶液系
上記試験によると、ホスファチジルコリンを含有する賦形剤であるPhosal 53 MCT(登録商標)とLipoid S75(登録商標)MCTはABT−263遊離塩基に良好な化学的安定性と薬剤溶解性をもたらすと推測された。しかし、これらの予混合賦形剤は高粘度(Phosal 53 MCT(登録商標))又は薬剤溶解性が不十分(Lipoid S75(登録商標)MCT)であるため、ABT−263液体充填カプセル剤の溶媒として単独で使用するには適していない。溶媒への薬剤溶解性を増すためにはポリソルベート80を使用することができる。脂質溶液の粘度を下げるためにはCapmul PG−8(登録商標)やImwitor 742(登録商標)等の賦形剤を使用することができる。どちらもABT−263と化学的に適合性であることが分かった。FDA認可薬品における従来の経験によると、Imwitor 742(登録商標)のほうがCapmul PG−8(登録商標)よりも好適であった。
ABT−263遊離塩基のリン脂質溶液の酸化防止剤選択
初期酸化防止剤スクリーニング(実施例6参照)に基づき、0.01%のEDTAと共に酸化防止剤としてメタ重亜硫酸ナトリウム(NaMTBS)又はチオグリセロールを使用した2種類のプロトタイプ製剤で加速安定性試験を更に実施した。
酸化防止剤を含有するリン脂質製剤におけるスルホキシド形成
表12に示すような2週間加速安定性試験(ストレス条件:窒素パージ下で40℃)の結果からチオグリセロールはどちらのプロトタイプ製剤中でもスルホキシド形成を抑制するのにNaMTBSほど有効ではないことが判明した。
プロトタイプ液体充填カプセル剤のインビボ薬物動態
100mg/gのABT−263遊離塩基を含有する液体を充填したプロトタイプカプセル製剤2錠をイヌに(非空腹条件下で単回)投与し、Phosal 53 MCT(登録商標)/エタノール 9:1v/v+0.01% EDTAを溶媒とするABT−263遊離塩基及びビスHCl塩の50mg/ml経口溶液と比較してそのインビボ薬物動態を評価した。
NaMTBS添加時及び非添加時のプロトタイプ製剤の保存安定性
プロトタイプABT−263液体充填カプセル製剤の2種類の実験室規模バッチで予備物理的及び化学的安定性結果を得た。2種類のバッチの唯一の相違は酸化防止剤(メタ重亜硫酸ナトリウム)の有無である。2種類のバッチの組成を表15に示す。
NaMTBS添加時及び非添加時のプロトタイプ製剤の保存安定性
実施例12に記載したと同一のプロトタイプABT−263液体充填カプセル製剤の2種類の実験室規模バッチで9カ月間保存安定性試験を実施した。この場合も2種類のバッチの唯一の相違は酸化防止剤(メタ重亜硫酸ナトリウム)の有無である。2種類のバッチの組成を表15に示す。
プロトタイプ液体充填カプセル剤のヒトインビボ薬物動態
Phosal 53 MCT(登録商標)/エタノール 9:1v/v+0.01% EDTAを溶媒とするABT−263ビスHCl塩の25mg/ml脂質溶液と比較して50mgのABT−263を含有するプロトタイプ液体充填カプセル剤(上記表15に示すバッチ1)のインビボ薬物動態をヒト癌患者ボランティアで試験した。食事の影響を評価するために、空腹時の被験者と高脂肪食を与えた被験者に液体充填カプセル剤を投与した。
Claims (34)
- 医薬的に許容可能な賦形剤として(a)少なくとも1種のリン脂質、(b)少なくとも1種のリン脂質の溶解補助剤としてグリコール、グリコリド、グリセリド及びその混合物から構成される群から選択される少なくとも1種の溶解補助剤、(c)少なくとも1種の非リン脂質界面活性剤、および(d)保存時のN−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドの酸化的分解を抑制するために有効な量の少なくとも1種の含硫黄酸化防止剤を含有する実質的に非エタノール性の担体に、N−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド又はその医薬的に許容可能な塩の、少なくとも40mg/mlのN−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドの遊離塩基相当濃度の溶液を、カプセル当たり1000mg以下の量で内部に封入したカプセルシェルを含む、医薬カプセル剤。
- N−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドが遊離塩基形態で存在する、請求項1のカプセル剤。
- 前記賦形剤がカプセル当たり少なくとも40mgのN−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドの遊離塩基を溶液中に維持するために有効な量で選択及び添加される、請求項2のカプセル剤。
- 前記封入溶液の量がカプセル当たり300から600mgである、請求項1から3のいずれかのカプセル剤。
- 少なくとも1種のリン脂質がホスファチジルコリンを含む、請求項1から4のいずれかのカプセル剤。
- 少なくとも1種の溶解補助剤が1種以上の中鎖トリグリセリドを含む、請求項1から5のいずれかのカプセル剤。
- 少なくとも1種の溶解補助剤が更に1種以上の中鎖モノ及び/又はジグリセリドを含む、請求項6のカプセル剤。
- 少なくとも1種の非リン脂質界面活性剤が1種以上のポリソルベートを含む、請求項1から7のいずれかのカプセル剤。
- 1種以上のポリソルベートが5未満の過酸化物価をもつ、請求項8のカプセル剤。
- 少なくとも1種の含硫黄酸化防止剤が低脂溶性であり、ならびに封入溶液が酸化防止剤をストック水溶液として導入するために十分な1重量%までの量の水を含有する、請求項1から9のいずれかのカプセル剤。
- 少なくとも1種の低脂溶性酸化防止剤が封入溶液の0.02から0.2重量%の量で存在する、請求項10のカプセル剤。
- 少なくとも1種の低脂溶性酸化防止剤が亜硫酸塩、重亜硫酸塩、メタ重亜硫酸塩、チオ硫酸塩及びその混合物から構成される群から選択される、請求項10又は11のカプセル剤。
- 少なくとも1種の低脂溶性酸化防止剤がメタ重亜硫酸ナトリウム又はメタ重亜硫酸カリウムを含む、請求項10又は11のカプセル剤。
- 更に少なくとも1種の医薬的に許容可能なキレート剤を含有する、請求項10から13のいずれかのカプセル剤。
- 少なくとも1種のキレート剤がEDTA又はその塩を含む、請求項14のカプセル剤。
- 封入溶液が5から20重量%のN−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドの遊離塩基、15から60重量%のホスファチジルコリン、7から30重量%の中鎖トリグリセリド、7から30重量%の中鎖モノ及びジグリセリド、7から30%のポリソルベート80界面活性剤、0.02から0.2重量%のメタ重亜硫酸ナトリウム又はメタ重亜硫酸カリウム、0.003から0.01%のEDTA又はその塩、および0.2から0.8%の水を含有する、請求項1のカプセル剤。
- 封入溶液が5から20重量%のN−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドの遊離塩基、15から60重量%のホスファチジルコリン、7から30重量%の中鎖トリグリセリド、7から30重量%の中鎖モノ及びジグリセリド、7から30%のポリソルベート80界面活性剤、0.02から0.2重量%のメタ重亜硫酸ナトリウム又はメタ重亜硫酸カリウム、0.003から0.01%のEDTA又はその塩、および0.2から0.8%の水から本質的に構成される、請求項1のカプセル剤。
- 請求項10のカプセル剤の製造方法であって、N−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド又はその塩から本質的に構成される医薬品有効成分を少なくともリン脂質と溶解補助剤に溶解し、脂質溶液を得ること、非リン脂質界面活性剤を溶解補助剤又は脂質溶液と混合すること、低脂溶性含硫黄酸化防止剤を水に溶解し、ストック水溶液を調製すること、ストック水溶液を脂質溶液と混合し、封入用溶液を得ること、および溶液をカプセルシェルに封入することを含む、方法。
- リン脂質と溶解補助剤の少なくとも一部を予混合製品として提供する、請求項18の方法。
- リン脂質がホスファチジルコリンを含み、ならびにリン脂質と予混合された溶解補助剤が中鎖トリグリセリドを含む、請求項19の方法。
- 予混合製品が50%から75%のホスファチジルコリンおよび15%から30%の中鎖トリグリセリドを含有する、請求項20の方法。
- 医薬有効成分がI型又はII型N−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドの結晶性遊離塩基から本質的に構成される、請求項18から21のいずれかの方法。
- アポトーシス不全及び/又は抗アポトーシスBcl−2ファミリー蛋白質の過剰発現を特徴とする疾患に罹患した対象に、カプセル剤として製剤化された治療有効量のN−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドを経口投与することによる、前記疾患の治療における使用のための請求項1から17のいずれかのカプセル剤。
- 疾患が新生物疾患である、前記使用のための請求項23のカプセル剤。
- 新生物疾患が癌、中皮腫、膀胱癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚又は眼内メラノーマ、卵巣癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、骨癌、結腸癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、胃腸(胃、結腸・直腸及び/又は十二指腸)癌、慢性リンパ球性白血病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、精巣癌、肝細胞(肝細胞及び/又は胆管細胞)癌、原発性又は二次性中枢神経系腫瘍、原発性又は二次性脳腫瘍、ホジキン病、慢性又は急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、T細胞又はB細胞性悪性リンパ腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、口腔癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、小細胞肺癌、腎臓及び/又は尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系の新生物、原発性中枢神経系リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊椎腫瘍、脳幹部神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、脾臓癌、胆管癌、線維肉腫、神経芽腫、網膜芽細胞腫並びにその併発から構成される群から選択される、前記使用のための請求項24のカプセル剤。
- 新生物疾患が悪性リンパ腫である、前記使用のための請求項24のカプセル剤。
- 悪性リンパ腫が非ホジキンリンパ腫である、前記使用のための請求項26のカプセル剤。
- 新生物疾患が慢性リンパ球性白血病又は急性リンパ球性白血病である、前記使用のための請求項24のカプセル剤。
- 1日当たり50から500mgのN−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドの遊離塩基相当量の用量で、1錠から複数錠のカプセル剤を3時間から7日間の平均治療間隔で投与する、前記使用のための請求項23から28のいずれかのカプセル剤。
- 1日当たり200から400mgのN−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドの遊離塩基相当量の用量で、1錠から複数錠のカプセル剤を1日1回投与する、前記使用のための請求項29のカプセル剤。
- 50mgのN−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドの遊離塩基、150mgのホスファチジルコリン、75mgの中鎖トリグリセリド、90mgの中鎖モノ及びジグリセリド、90mgのポリソルベート80界面活性剤、0.25mgのメタ重亜硫酸ナトリウム又はメタ重亜硫酸カリウム、0.025%のEDTA又はその塩、および2.5mgの水を含有する溶液をサイズ0のハードゼラチンカプセルシェルの内部に封入した、前記使用のための請求項30のカプセル剤。
- 1日当たり50から500mgのN−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドの遊離塩基相当量の用量で、1錠から複数錠のカプセル剤を3時間から7日間の平均治療間隔で対象に経口投与することによる、ヒト対象におけるN−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド及び/又は1種以上のその代謝物の治療有効血漿中濃度の維持における使用のための、請求項1から17のいずれかのカプセル剤。
- 維持される血漿中濃度が定常状態において3から8μg/mlのN−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドの最高値と1から5μg/mlのN−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドの最低値を示す、前記使用のための請求項32のカプセル剤。
- 50mgのN−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドの遊離塩基、150mgのホスファチジルコリン、75mgの中鎖トリグリセリド、90mgの中鎖モノ及びジグリセリド、90mgのポリソルベート80界面活性剤、0.25mgのメタ重亜硫酸ナトリウム又はメタ重亜硫酸カリウム、0.025%のEDTA又はその塩、および2.5mgの水を含有する溶液をサイズ0のハードゼラチンカプセルシェルの内部に封入した、前記使用のための請求項32又は33のカプセル剤。
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