PT1933809E - Composições para administração por via nasal - Google Patents

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Elka Touitou
Biana Godin
Shaher Duchi
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Description

1
DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÕES PARA ADMINISTRAÇÃO POR VIA NASAL" A administração de fármacos por via nasal é uma forma popular para tratar enfermidades locais/respiratórias que tem sido tradicionalmente limitada à administração de fármacos para estados dos seios nasais, tais como a congestão e as alergias. Recentemente, no entanto, tem sido manifestado um aumento do interesse pelo nariz como alternativa para a administração por via oral e parentérica para muitos fármacos sistémicos e vacinas. A mucosa nasal fortemente vascularizada e imunogénica apresenta benefícios potenciais no que toca à absorção sistémica, em termos de uma acção rápida, se evitar qualquer degradação e/ou metabolismo entero/hepático indesejável do fármaco (melhor bio-disponibilidade) e observação do regime por parte do paciente, bem como uma melhor resposta imunológica para as vacinas. A via nasal também poderia proporcionar uma alternativa atractiva isenta de agulhas para os fármacos que são hoje em dia injectados, o que pode vir a melhorar a observância do regime por parte do paciente e permitir aumentar a utilização da medicação auto-administrada para muitas doenças crónicas ou estados agudos, ou vacinações. Alguns fármacos com acção sistémica, para o tratamento da osteoporose, medicamentos cardiovasculares e medicamentos contra a dor, já estão no mercado sob a forma de 2 formulações nasais.
No entanto, embora esta via esteja a começar a ser explorada através da administração sistémica de fármacos, a principal limitação da administração nasal é a permeação insuficiente dos fármacos através da mucosa nasal. Além disto, as caracteristicas anatómicas e fisiológicas do nariz não são ideais para a administração de fármacos, uma vez que uma área superficial relativamente pequena (150 cm2) confere constrangimentos consideráveis nas formulações e nos candidatos a fármacos. Só se podem utilizar moléculas muito potentes por esta via. Por exemplo, para péptidos existe a relação inversa entre a biodisponibilidade e a massa molecular do péptido, que faz prever que os péptidos com mais do que 30-40 aminoácidos necessitarão de agentes incrementadores da penetração para atingirem uma biodisponibilidade suficiente (na gama dos 10 %). Existem duas vias principais para a absorção das moléculas a partir da cavidade nasal: paracelular (promovida por uma difusão passiva) ou transcelular (promovida pelo transporte activo por um veiculo ou mediada por um receptor) . Na ausência de componentes de transporte activo, a maior parte dos péptidos atravessa o epitélio nasal pela via paracelular, promovida pela difusão passiva. Devido à hidrofilicidade dos péptidos, a via transcelular é relevante principalmente para os processos de transporte ou para a transcitose. Ambas as vias transcelulares são dependentes de energia e elas são portanto designadas processos de transporte activo. 3 0 problema de melhorar a absorção nasal é importante. Investigaram-se diversas estratégias durante a década transacta, tais como agentes quelantes do cálcio (EDTA), a inibição de enzimas nasais (boro-leucina, aprotinina), a inibição da limpeza muco-ciliar (conservantes), a dissolução da membrana nasal (ciclodextrina, ácidos gordos, tensioactivos) e a formação de micelas (tensioactivos). Muitos tensioactivos tais como os ácidos biliares, o Laureth 9 e o taurodesidrofusidato (STDHF) revelaram ser bastantes eficazes no aumento da absorção nasal, mas provocaram efeitos citotóxicos locais nas células ciliadas. Portanto, ainda não se conhecem incrementadores que possuam um perfil de segurança aceitável para tratamentos crónicos. Uma maior permeabilidade do fármaco através da mucosa nasal tem o potencial de ultrapassar as limitações da via oral e de se aproximar das vantagens da via de infusão endovenosa. Serão necessários incrementadores seguros e eficazes para existirem produtos comercialmente bem sucedidos. A administração de materiais biologicamente activos através da pele e das membranas celulares por intermédio de um veiculo aquoso que inclui uma combinação de vesículas lipídicas e solventes orgânicos miscíveis com a água já foi descrita na técnica.
Por exemplo, descreveu-se na EP 158.441 um sistema de transporte aquoso contendo fosfolípidos e 4 etanol, em que a razao ponderai entre as componentes mencionadas acima era de entre 40:1 e 1:20.
No US 2002/0048.551 AI descrevem-se composições para se administrarem por via nasal agentes incluindo entre 0,25 e 20 %, em peso, de lecitina, e entre 0,1 e 10 %, em peso, de etanol.
Na US 5.711.965 descreve-se uma solução contendo fosfolipidos, etanol e água, numa composição de respectivamente 10:16:74, em peso.
Nas US 5.540.934, US 5.716.638 e no WO 03/000.174 descreve-se uma composição aquosa contendo vesículas (etossomas) na presença de etanol.
Na US 6.627.211 descreve-se um veículo adequado para a administração de um agente anti-convulsivo nas membranas da mucosa nasal. Parece que o conteúdo em solventes orgânicos no veículo referido é relativamente elevado (30 % a 60 % de etanol e 30 % a 60 % de propilenoglicol).
Verificou-se agora que uma composição aquosa que contém fosfolípidos numa concentração de entre 0,2 e 10 %, em peso, em combinação com um ou mais álcoois com cadeia curta, em que a concentração ponderai em água seja não inferior a 30 %, em peso, e a concentração ponderai do(s) referido(s) álcool(is) seja de entre 12 to 30%, em peso, 5 pode ser adaptada para utilização a titulo de um veiculo para a entrega intranasal de fármacos.
Deste modo, a invenção presente proporciona a utilização de fosfolipido, um ou mais álcoois em C2-C4 e água para a preparação de uma composição vesicular adaptada para administração intranasal de um agente activo, em que as concentrações do referido fosfolipido e do ou dos referidos um ou mais álcoois na composição referida sejam respectivamente de entre 0,2 e 10 %, e de entre 12 e 30 %, em peso, sendo o conteúdo da composição referida em água não inferior a 30 %, em peso.
Preferivelmente, o conteúdo em água na composição é não inferior a 35 %, e mais preferivelmente não inferior a 45 %. A razão ponderai entre o(s) álcool(is) e os fosfolipidos é não inferior a 2:1, e mais preferivelmente não inferior 5:1.
Os fosfolipidos adequados para utilização na preparação da composição de acordo com a invenção presente incluem fosfatidilcolina (PC), fosfatidilcolina hidrogenada, ácido fosfatidico (PA), fosfatidilserina (PS), fosfatidiletanolamina (PE), fosfatidilglicerol (PPG) e fosfatidilinositol (PL). A estrutura química dos fosfolipidos que se podem utilizar de acordo com a invenção presente está descrita na US 4.614.730. Preferivelmente, os fosfolipidos estão presentes na composição da invenção a uma concentração de entre 0,5 e 5 %, em peso. 6 0 termo álcoois C2-C4, tal como se utiliza neste documento, refere-se a alcanóis contendo dois, três ou quatro átomos de carbono. Os álcoois a utilizar de acordo com a invenção presente incluem especificamente etanol, 1-propanol, álcool isopropílico e álcool terc-butílico, sendo o primeiro especialmente preferido. A concentração em etanol na composição que a invenção presente contempla para utilização a titulo de veiculo para entreqa intranasal de fármaco estará preferivelmente presente na gama de entre 15 e 27 %, em peso.
De acordo com uma concretização especialmente preferida da invenção, a composição contém também um ou mais polióis misciveis com a água, e em particular glicóis (1,2-dióis, tais como o etilenoglicol e o propilenoglicol; sendo especialmente preferido este último), a uma concentração de entre 1 e 30 %, em peso, e preferivelmente de entre 5 e 20 %, em peso.
Podem preparar-se as composições da invenção presente misturando em conjunto as diversas componentes, nomeadamente, água, fosfolipidos, um ou mais álcoois C2-C4 (e possivelmente também um ou mais polióis) bem como o ingrediente activo, em condições que permitam a formação de vesículas. Mais especificamente, as composições da invenção presente podem ser preparadas convenientemente dissolvendo os fosfolípidos no álcool (ou na mistura do álcool com o glicol), seguindo-se a adição do ingrediente activo, quer 7 sob a forma de uma sua solução aquosa, quer sob uma sua forma sólida, com uma adição subsequente de água. A preparação de composição é preferivelmente conduzida sob agitação, tipicamente à temperatura ambiente o a uma temperatura elevada, que preferivelmente será não superior a 50 °C.
Em alternativa, prepara-se uma dispersão dos fosfolipidos com o ingrediente activo em água, à qual se adiciona o álcool, opcionalmente em conjunto com poliol (por exemplo, uma mistura de etanol com propilenoglicol) sob agitação, possivelmente aquecendo.
Também é possível preparar em primeiro lugar vesículas lipídicas liofilizadas com o ingrediente activo nelas encapsulado, e depois dispersar estas vesículas numa mistura de água, o álcool C2-C4 e opcionalmente o poliol.
Tal como se mencionou acima, a combinação de fosfolipidos, água, e os solventes orgânicos miscíveis com água (nomeadamente, o álcool e o poliol) de acordo com as concentrações e razões ponderais especificadas acima permite a formação de uma composição vesicular não irritante, em que as vesículas presentes, com dimensões de entre 50 nm e alguns mícron, e mais especificamente, até 5 ym, exibem boas propriedades para uma absorção nasal incrementada. A Figura 1 representa uma micrografia da TE (transmissão electrónica) de uma composição específica de acordo com a invenção presente (contendo insulina a título 8 de agente activo; a composição exacta está descrita nos Exemplos adiante - entrada F na tabela IA). Pode ver-se que neste sistema especifico, as estruturas vesiculares são multilamelares. Visualizaram-se as vesículas por microscopia de transmissão electrónica (TEM) e por microscopia de varrimento electrónico. A análise por TEM foi levada a cabo num microscópio electrónico Philips TEM CM 12 (TEM, Eindhoven, Holanda) sob uma aceleração de uma voltagem de 100 kV.
Deste modo, a invenção presente diz respeito a métodos para administração intranasal, e a composições para administração intranasal que incluam sistemas vesiculares formados a partir de pelo menos uma molécula activa, fosfolípido, álcool (C2-C4) e água. Opcionalmente, a composição inclui além disto um glicol (propilenoglicol, transcutol, tetraglicol, etc.).
Verificámos que as formulações farmacêuticas incluindo os ingredientes acima podiam transportar quantidades terapêuticas de agentes até à circulação sistémica ou o cérebro dos mamíferos, manifestando um efeito terapêutico ou profiláctico eficaz. A invenção pode ser utilizada para aplicações, farmacêuticas, cosméticas, medicinais, veterinárias, de diagnóstico e de investigação. A invenção presente inclui administrar-se ao mamífero por via nasal uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico do ingrediente activo, por intermédio das composições que se descreveram acima. A administração nasal 9 pode destinar-se quer a objectivos locais (para a mucosa do nariz), quer a ser uma administração sistémica através da circulação, quer ainda a uma administração para o SNC, para curar doenças cerebrais.
Deve anotar-se que a composição de acordo com a invenção presente pode incluir excipientes adicionais que são bem conhecidos na técnica, tais como tensioactivos, conservantes, agentes espessantes, co-solventes, adesivos, antioxidantes, tampões, agentes que aumentem a viscosidade a absorção e agentes capazes de ajustar o pH a osmolaridade da formulação.
Incluem-se nos tensioactivos adequados que se podem utilizar de acordo com a invenção presente, os tensioactivos iónicos, não iónicos, ou anfotéricos. Mais especificamente, os tensioactivos hidrofílicos (por exemplo os Tween, Tween 80, Myrj, Brjs, Labrasol, etc.) ou os tensioactivos lipofílicos (por exemplo, Span 20, Span 60, Myrj, Arlacel 83 e outros semelhantes) podem ser adequadamente utilizados, preferivelmente a uma concentração na gama de entre 0-25 %, em peso.
Podem utilizar-se conservantes adequados com as formulações presentes, nos quais de incluem, por exemplo, benzilo, álcool, parabenos, clorobutanol, sais de benzalcónio e combinações todos estes. Incluem-se em alguns exemplos de antioxidantes os tocoferóis, o butil-hidroxitolueno, o metabissulfito de sódio, o metabissulfito 10 de potássio, o palmitato de ascorbilo e outros semelhantes. Estes conservantes e antioxidantes podem estar presentes nas formulações numa concentração de entre cerca de 0,001 % e cerca de 5 %, em peso.
No que toca aos tampões, o sistema de transporte nasal pode incluir um tampão para manter a formulação a um pH de cerca de 7,0. O tampão especifico, evidentemente, pode variar consoante o sistema de transporte nasal utilizado, bem como a molécula activa especifica que se seleccionar. Incluem-se nos tampões adequados para utilização na invenção presente, por exemplo, acetato, citrato, prolamina, carbonato e fosfato, e combinações de todos eles. As formulações farmacêuticas da invenção presente podem incluir um agente de ajustamento do pH.
No que toca aos agentes espessantes, a viscosidade das formulações da invenção presente pode ser mantida a um valor desejável utilizando um agente espessante aceitável do ponto de vista farmacêutico. Incluem-se nos agentes espessantes que se podem adicionar às composições da invenção presente, por exemplo, metilcelulose, goma xantana, goma de tragacanto, adesivos, goma de guar, carboximetilcelulose, hidroxipropilcelulose, carbómeros, álcool polivinílico, alginatos, goma-arábica, quitosanas, sistemas poliméricos muco-adesivos tais como poli(acrilatos), derivados de celulose, ácido hialurónico, derivados de ácido hialurónico, quitina, colagéneo, pectina, amido, poli(etilenoglicol), polissacáridos 11 sulfatados, carragenana, alginato de sódio, gelatina, pectina e combinações de todos estes. A concentração pretendida de agente espessante dependerá do agente que se seleccionar e da viscosidade que se pretender.
As composições também podem conter compostos que formem geles ou bio-adesivos, tais como os carbopoles, alginatos, escleroglucana, derivados de celulose, amido, albumina, geles plurónicos, dietilaminoetil(DEAE)-sephadex, policarbofilo, ácido hialurónico, hialuronatos, amido, gelatina, colagénio e outros. Também se podem incorporar composições em creme de óleo em água ou de água em óleo, unguentos hidrofílicos ou unguentos lipofilicos, geles, e noutras bases semi-sólidas. As composições podem ser administradas na cavidade nasal sob a forma de gotas, neblinas, aerossóis, instilações, recorrendo a uma pipeta, com dispositivos especiais, utilizando evaporadores, vaporizadores e outros semelhantes.
As formulações da invenção presente também podem incluir agentes tais como incrementadores da tolerância, para diminuir ou evitar a secagem da do muco da membrana e evitar a sua irritação.
As composições de acordo com a invenção presente podem ser aplicadas à cavidade nasal sob a forma de líquidos, de aspersões, de aerossóis, de nebulizados ou de preparações semi-sólidas. As preparações semi-sólidas podem ser baseadas em geles, em cremes água em óleo ou óleo em 12 água ou em unguentos hidrofílicos/lipofílicos. As composições podem conter agente activo molecularmente disperso (solúvel, dissolvido, etc.) ou partículas finas/cristais do agente activo. Podem administrar-se as composições com aspersores nasais, aspersores com doses quantificadas, frascos de apertar, conta-gotas, conta-gotas descartáveis de dose única, nebulizadores, sistemas com cartuchos de ampolas com bombas de dose única, bombas de duas doses, bombas para múltiplas doses ou qualquer outro dispositivo. Por exemplo, as composições da invenção podem ser armazenadas em/administradas a partir de um dispositivo aspersor ou de aerossol ou um contentor tal como são descritos no Remington, Pharmaceutical Sciences (16a edição, Capítulos 83 e 92).
No que toca aos dispositivos aspersores, deve anotar-se que se podem utilizar sistemas tanto de dose simples (única) como de doses múltiplas. Tipicamente, um dispositivo de aspersão inclui um frasco e uma bomba; estes dispositivos estão disponíveis junto de diversos fornecedores. Tipicamente, o volume de líquido que é dispensado de cada vez que o dispersor é actuado pode variar entre 5 e 250 microlitros/narina/administração, e a concentração do ingrediente activo na formulação pode ser facilmente ajustada de tal modo que uma ou mais aspersões em cada narina cumpram o regime de dosagem.
Além disto, um dispositivo de aspersão ou um cartucho descrito com uma dose podem ser utilizados num 13 dispositivo de administraçao nasal, carregados com uma composição tal como se descreveu acima.
Também se descreve um método de administrar um ingrediente farmacêutico activo a um paciente que dele necessite, método este que inclua a administração intranasal de uma composição vesicular incluindo uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico do ingrediente referido, fosfolipidos, um ou mais álcoois C2-C4 e água, em que as concentrações nos fosfolipidos referidos e nos referidos um ou mais álcoois na composição sejam respectivamente de entre 0,2 e 10 % e de entre 12 e 30 %, em peso, sendo o conteúdo em água na composição referida não inferior a 20 %, e preferivelmente não inferior a 30 %, em peso.
Incluem-se nos mamíferos os seres humanos, os animais de estimação, os animais de laboratório, os animais domésticos e os animais selvagens. O veículo para administração intranasal do fármaco de acordo com a invenção presente pode ser adaptado para a administração de agentes activos que podem ser utilizados com objectivos medicinais, farmacêuticos, veterinários, de investigação ou de diagnóstico. No entanto, incluem-se nos agentes activos especialmente preferidos que se podem utilizar de acordo com a invenção presente, um agente anti-diabético (por exemplo, insulina ou um seu derivado) , um agente contra a malária (que será 14 de preferência dihidroartemisinina); um agente contra a e um anti-convulsivo (que é de preferência o diazepam) bem como um agente anti-emético (que é de preferência cloridrato de granisetron); um agente anti-ansiedade/anti-depressão (que é de preferência cloridrato de buspirona); um agente contra a esclerose múltipla (que é de preferência acetato de glatirâmero); um agente anti-depressivo e contra os afrontamentos (que é de preferência paroxetina ou um seu sal de adição a ácidos aceitável do ponto de vista farmacêutico); um agente contra a demência/doença de Alzheimer (que é de preferência rivastigmina); e um agente contra a obesidade (que é de preferência sibutramina).
Mais especificamente, verificou-se agora que o veiculo para administração intranasal do fármaco de acordo com a invenção presente pode ser utilizado para a administração intranasal da insulina. 0 termo insulina ou um seu derivado, tal como se utiliza neste documento, inclui agentes com acção rápida (por exemplo insulina aspart, insulina glulisina, insulina lispro), com acção de curta duração (regular), de duração intermédia (NPH), misturas de insulinas com acções de curta duração e de duração intermédia (por exemplo insulina glargina, insulina detemir) (de acordo com a classificação da FDA, tal como se encontra em A insulina é tipicamente administrada a uma dose diária de 1,5 a 150 UI. 15
Deste modo, noutro aspecto, a invenção presente proporciona uma composição farmacêutica para administração intranasal, que inclui uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico de insulina ou de um seu derivado em conjunto com água, fosfolipidos e um ou mais álcoois C2-C4, em que as concentrações dos referidos fosfolipidos e dos um ou mais álcoois referidos sejam de entre, respectivamente, 0,2 e 10 % e entre 12 a 30 %, em peso, e em que o conteúdo em água da composição referida seja não inferior a 30 %, em peso. Preferivelmente, a composição inclui também um poliol, e mais especificamente, propilenoglicol, a uma concentração de entre 1 e 30 %, em peso.
Descreve-se também um método para tratar a diabetes num mamífero, método este que inclui administrar-se por via intranasal a referida composição contendo insulina.
Org.
Verificou-se também agora que o veículo para administração intranasal de fármacos de acordo com a invenção presente pode ser utilizada para a administração intranasal de diazepam. O diazepam é a 7-cloro-l,3-dihidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzo-diazepin-2-ona. Um método para a síntese do diazepam foi já descrito, por exemplo por Sternbach LH, Reeder E, Keller O, & Metlesics W. [Quinazolines and 1,4-benzodiazepines III substituted 2-amino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepine 4-oxides, J. 16
Chem., 26: 4488-4497, 1961]. Administra-se tipicamente o diazepam a uma dose diária de 0,2 a 100 mg.
Deste modo, noutro aspecto, a invenção presente proporciona uma composição farmacêutica, que inclui uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico de diazepam em conjunto com água, fosfolípidos e um ou mais álcoois C2-C4, em que as concentrações dos referidos fosfolípidos e dos referidos um ou mais álcoois sejam respectivamente de entre 0,2 e 10 %, e de entre 12 e 30 %, em peso, e em que o conteúdo em água da composição referida seja não inferior a 30 %, em peso. Preferivelmente, a composição também conterá um poliol, e mais especificamente, propilenoglicol, numa concentração de entre 1 e 30 %, em peso.
Também se descreve um método para evitar e/ou para tratar convulsões epilépticas num mamífero, método este que inclui administrar-se por via intranasal a composição contendo diazepam que se mencionou acima.
Verificou-se também agora que é possível preparar uma composição farmacêutica de Granisetron [um agente anti-eméctico, cujo nome químico é: endo-l-metil-N-(9-metil-9-azabicucle[3.3.1]ηοη-3-il)-lH-indazole-3-carboxamida] que é adequada para administração intranasal do referido fármaco. O Granisetron está descrito na EP 200.444; também estão descritos métodos para preparar o granisetron no W003/080.606. Administra-se tipicamente o Granisetron a uma dose diária de 0,1 a 10 mg. 17
Deste modo, noutro aspecto, a invenção presente proporciona uma composição farmacêutica, que contém uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico de qranisetron ou de um seu sal aceitável do ponto de vista terapêutico, em conjunto com áqua, fosfolípidos e um ou mais álcoois C2-C4, em que as concentrações dos referidos fosfolípidos e dos referidos um ou mais álcoois sejam respectivamente de entre 0,2 e 10 %, e de entre 12 e 30 %, em peso, e em que o conteúdo em água da composição referida seja não inferior a 30 %, em peso. Preferivelmente, a composição também conterá um poliol, e mais especificamente, propilenoglicol, numa concentração de entre 1 e 30 %, em peso.
Descreve-se também um método para tratar e/ou para evitar os vómitos num mamífero, método este que inclui a administração intranasal da composição contendo granisetron que se mencionou acima.
Incluem-se noutras composições para administração intranasal contempladas pela invenção presente: (i) uma quantidade eficaz do ponto de vista farmacêutico de um ingrediente activo do ponto de vista farmacêutico, seleccionado de entre o conjunto constituído por buspirona, glatirâmero, paroxetina, rivastigmina e sibutramina e um seu 18 sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, em conjunto com: (ii) água; (iii) fosfolipidos; e (iv) um ou mais álcoois C2-C4; em que as concentrações dos referidos fosfolípidos e dos referidos um ou mais álcoois sejam respectivamente de entre 0,2 e 10 % e de entre 12 e 30%, em peso, sendo o conteúdo em água na composição referida, não inferior a 30 %, em peso. Preferivelmente, a composição também conterá um poliol, e mais especificamente, propilenoglicol, numa concentração de entre 1 e 30 %, em peso.
Também se descreve um método para evitar e/ou para tratar obesidade num mamífero, método este que inclui a administração intranasal da composição que se mencionou acima, contendo sibutramina. A sibutramina é tipicamente administrada a uma dose diária de entre 1 e 30 mg. A sua preparação foi descrita por Jeffery et al., [Synthesis of Sibutramine, A Novel Cyclobutylalkylamine Useful in the Treatment of Obesity and its Major Human Metabolites, J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1, 2583-2589 (1996)] e também nas Patentes US Nos. 4.746.680; 4.929.629; e 5.436.272. 19
Também se descreve um método para evitar e/ou para tratar a demência, e especificamente, a doença de Alzheimer num mamífero, método este que inclui a administração intranasal da composição que se mencionou acima, contendo rivastigmina. A rivastigmina pode ser administrada sob a forma do seu sal hidrogenotartrato, a uma dose diária de entre 1 e 20 mg.
Também se descreve um método para tratar a esclerose múltipla num mamífero, método este que inclui a administração intranasal da composição que se mencionou acima, contendo glatirâmero. O glatirâmero é tipicamente administrado a uma dose diária de 1 a 60 mg. O acetato de glatirâmero é uma mistura de polipéptidos constituídos por alanina, ácido glutâmico, lisina, e tirosina, a razões molares de cerca de 4,6:1,5:3,6:1,0, respectivamente, que é sintetizada polimerizando quimicamente os quatro aminoácidos, formando produtos com massas moleculares e entre cerca de 4.000 e cerca de 13.000 Dalton. As fracções molares correspondentes são cerca de 0,427 para a alanina, 0,141 para o ácido glutâmico, 0,337 para a lisina e 0,093 para a tirosina, e podem variar de cerca de ±10 %.
Também se descreve um método para tratar a depressão e/ou os afrontamentos num mamífero, método este que inclui a administração intranasal da composição acima mencionada, contendo paroxetina. Administra-se a paroxetina tipicamente a uma dose diária de entre 5 e 100 mg. A sua 20 preparação está descrita, por exemplo, nas US 6.956.121 e US 6.686.473.
Um aspecto especialmente importante diz respeito ao tratamento da malária. Nas regiões do mundo em que a malária prevalece, as infecções com Plasmodium são responsáveis por taxas de mortalidade muito elevadas (centenas de milhar de mortes), nomeadamente de crianças. Muitos pacientes com malária aguda são incapazes de tolerar terapia oral e seria necessário um tratamento parentérico, que só poderia estar disponível em hospitais. No entanto, estas amenidades são em geral inacessíveis.
Verificou-se agora que um fármaco contra a malária administrado por via intranasal é pelo menos tão eficaz ou mesmo mais eficaz do que por via i.p. Este facto abre caminho a uma formulação de uma composição farmacêutica para administração intranasal, constituída por um veículo e pelo menos um agente anti-malária São exemplos de fármacos anti-malária os derivados da artemisinina, a dihidroartemisinina, o artemotilo, a cloroquina, a primaquina, a doxicilina, o quinino, as aminoquinolinas, os alcaloides cinchona, os antifolatos, a quinidina, a melfoquina, a halofantrina, a lumefantrina, a amodiaquina, a pironaridina, a tafenoquina, os artesunatos, o arteméter, o artemotil, os biguanidos, o proguanilo, o cloproguanilo, as diaminopirimidinas, a piremetamina, o trimetoprim, a dapsona, as sulfonamidas, a 21 atovaquona, a sulfadoxina-pirimetamina, a N-acetilcisteína, a piperaquina, a DHA-piperaquina, a lumefantrina, as derma-septinas, os bisfosfonatos, a quercitina, etc.
Também se descreve uma composição farmacêutica para administração intranasal incluindo um veiculo e pelo menos um fármaco anti-malária, em que o referido veiculo seja de preferência um veiculo vesicular (nomeadamente, um veiculo que contenha vesículas nele suspensas), e também utilizando um aqente anti-malária na preparação de um medicamento para tratar a malária por via intranasal.
Uma composição intranasal pode incluir qualquer veículo ou combinação de veículos que se saiba sejam adequados para administração intranasal. A composição pode incluir pelo menos um agente anti-malária em combinação com o veículo para administração intranasal do fármaco tal como se descreveu acima, veículo este que inclui não menos do que 30 %, em peso, de água, entre 12 e 30 %, em peso, de álcool(is) C2-C4, entre 1 e 30 %, em peso, de poliol(is) miscível(is) com a água, entre 0,2 e 10 %, em peso, de fosfolípidos, dispostos numa estrutura vesicular. Outras características da composição anti-malária são tal como se descreveram acima a propósito do referido veículo para administração intranasal do fármaco.
Também se descreve um método para tratar a malária (incluindo a malária cerebral) que inclui administrar-se por via intranasal a um sujeito que dela 22 necessite, uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico, de pelo menos um fármaco anti-malária. 0 fármaco anti-malária pode ser a dihidroartemisinina, que se administra tipicamente sob o sequinte regime de dosagem: Adultos: 40-120 mg/dia em doses divididas, ao longo de 6-7 dias; Crianças: 2-4 mg/kg numa dose dividida no primeiro dia, seguida por 1-2 mg/kg diariamente ao longo de 6 dias. Pode preparar-se a dihidroartemisinina por redução da artemisinina com borohidreto de sódio; [A. Brossi et al., Arteether, a New Antimalarial Drug: Synthesis and Antimalarial Properties, J. Med. Chem. 31, 645-650 (1988)].
Tal como se utiliza neste documento, a administração nasal inclui a administração de composições nas narinas do nariz até às membranas mucosas da passagem ou à cavidade nasal do mamífero. Podem administrar-se estas formulações, por exemplo, sob a forma de uma aspersão nasal, usando um inalador nasal, gotas nasais, um aerossol, fluidos de arrastamento, uma dispersão sob pressão, um aerossol aquoso, um nebulizador, uma suspensão nasal, por instilação, um gel nasal, um unguento nasal e um creme nasal, recorrendo a um dispositivo qualquer, de um tipo novo ou conhecido. A administração de composições da invenção presente também pode ocorrer utilizando um tampão nasal ou uma esponja nasal contendo as composições. também se pode colocar o ingrediente activo numa base viscosa adicionando aos sistemas de administração listados acima ingredientes convencionalmente utilizados 23 tais como gomas naturais, celulose e os seus derivados, polímeros acrílicos (por exemplo carbopol) e polímeros vinílicos (polivinilpirrolidona), escleroglucanas, xilana, alginatos, alginato de cálcio, hialuronatos, colagenatos, geles de amido, sistemas de gelatina, veículos de quitosana.
Deverá entender-se que a administração intranasal do fármaco de acordo com a invenção presente não se limita à administração dos ingredientes activos específicos que se mencionaram acima. Deve anotar-se que o agente activo pode ser uma molécula sintética quimicamente definida, um péptido derivado natural ou sintético, uma proteína, um polissacárido, ou um ácido nucleico tal como um ARNA ou ADN. Também se pode referir o agente activo como composto activo, fármaco, substância farmacológica, substância medicinal, agente terapêutico, e outras designações semelhantes. Os agentes activos que podem ser administrados através das composições listadas acima, quer por si sós, quer em combinações, são, sem intuitos limitativos: • Agentes antimalária (por exemplo os derivados de artemisinina, a dihidroartemisinina, o artemotil, a cloroquina, a primaquina, a doxicilina, o quinino, as aminoquinolinas, os alcaloides cinchona, os antifolatos, a quinidina, a melfoquina, a halofantrina, a lumefantrina, a amodiaquina, a pironaridina, a tafenoquina, os artesunatos, o arteméter, o 24 artemotil, os biguanidos, o proguanilo, o cloproguanilo, as diaminopirimidinas, a piremetamina, o trimetoprim, a dapsona, as sulfonamidas, a atovaquona, a sulfadoxina-pirimetamina, a N-acetilcisteina, a piperaquina, a DHA-piperaquina, a lumefantrina, as dermaseptinas, os bisfosfonatos, a quercitina, etc. Os fármacos podem ser utilizados por si sós ou em combinações). • Fármacos OTC (por exemplo antipiréticos, anestésicos, agentes supressores da tosse, etc.). • Agentes anti-infecção. • Agentes anti-malária (tais como a dihidroartemisinina, etc.).
Antibióticos (por exemplo penicilinas, cefalosporinas , macrólidos, tetraciclinas, aminoglicósido s, agentes antituberculosos, doxiciclina, ciprofloxacina, moxifloxacina, gatifloxacina, carbapenemas, azitromicina, claritromicina , eritromicina, cetólidos, penemas, tobramicina, filgrastima, pentamidina, microcidina, clerocidina; amicacina, etc .) · 25 • Agentes antifúngicos/antimicóticos (metronidazole, cetoconazole, itraconazole, voriconazole, clotrimazole, bifonazole, fluconazole, anfotericina B, natamicina, nistatina, ciclopiroxolamina, etc.). • Moléculas genéticas (por exemplo oligonucleótidos de sentido reverso, ácidos nucleicos, oligonucleótidos, ADN, ARN. • Agentes contra o cancro (por exemplo agentes anti-proliferativos, agentes anti- vascularização, taxol, etoposido, cis-platina, etc.). • Agentes anti-protozoários. • Antivirais (por exemplo aciclovir, ganciclovir, ribavirina, agentes anti-HIV, agentes anti-hepatite, famciclovir, valaciclovir, didanosina, saquinavir, ritonavir, lamivudina, estavudina, zidovudina, etc.). • Fármacos anti-inflamatórios (por exemplo NSAID, agentes esteroidais, canabinóides, antagonistas de leucotrieno, tacrolimus, sirolimus, everolimus, etc.). 26 • Moléculas anti-alérgicas (por exemplo antihistaminicos, fexofenadina). • Broncodilatadores. • Vacinas e outras moléculas imunogénicas (por exemplo toxóide do tétano, toxóide diftérico reduzido, vacina acelular da tosse convulsa, vacina da papeira, vacina da varíola, vacinas anti-HIV, vacinas da hepatite, vacinas da pneumonia, vacinas da gripe, anticorpos TNF-alfa, etc.). • Anestésicos, anestésicos locais. • Antipiréticos (por exemplo paracetamol, ibuprofene, diclofenac, aspirina, etc.). • Agentes para o tratamento de acontecimentos severos tais como ataques cardiovasculares, convulsões, hipoglicémia, etc. • Afrodisíacos de plantas ou sintéticos. • Agentes anti-náusea e anti-vómitos. • Imunomoduladores (imunoglobulinas, etc.). 27 • Fármacos cardiovasculares (por exemplo bloqueadores beta, bloqueadores alfa, bloqueadores do cana de cálcio, etc.). • Hormonas peptidicas e esteróides (por exemplo insulina, derivados de insulina, insulina, detemir, insulina monomérica, oxitocina, LHRH, análogos de LHRH, hormona adreno- corticotrópica, somatropina, leuprolido, calcitonina, hormona paratiróide, estrogénios, testosterona, corticosteróides adrenais, megestrol, progesterona, hormonas sexuais, hormonas do crescimento, factores de crescimento, etc.). • Fármacos peptídicos e relacionados com proteínas (por exemplo aminoácidos, péptidos, polipéptidos, proteínas). • Vitaminas (por exemplo Vitamina A, Vitaminas do grupo B, ácido fólico, Vitamina C, Vitamina D, Vitamina E, Vitamina K, niacina, derivados da Vitamina D, etc.). • Fármacos autonômicos do Sistema Nervoso.
Agentes fertilizantes. 28 • Antidepressivos (por exemplo buspirona, venlafaxina, benzodiazepinas, inibidores selectivos da recaptação de serotonina (SSRI), sertralina, citalopram, antidepressivos triciclicos, paroxetina, trazodona, litio, bupropiona, sertralina, fluoxetina, etc.). • Agentes para parar de fumar (por exemplo bupropiona, nicotina, etc.). • Agentes para tratar o alcoolismo e a retirada do álcool. • Agentes que baixem os lípidos (por exemplo inibidores da 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductase, simvastatina, atorvastatina, etc.). • Fármacos para o SNC ou para a medula espinal (benzodiazepinas, lorazepam, hidromorfona, midazolam, acetaminofene, 4'- hidroxiacetanilida, barbituratos, anestésicos, etc.). • Agentes anti-epilépticos (por exemplo ácido valpróico e os seus derivados, carbamazepina, etc.). 29 • Antagonistas da angiotensina (por exemplo valsartan, etc.). • Agentes anti-psicóticos e anti-esquizofrénicos (por exemplo quetiapina, risperidona). • Agentes para o tratamento da síndrome do Parkinsonismo (por exemplo L-dopa e os seus derivados, trihexilfenidilo, etc.). • Fármacos anti-Alzheimer (por exemplo inibidores de colinesterase, galantamina, rivastigmina, donepezilo, tacrina, memantina, antagonistas de N-metil-D-aspartato (NMDA)). • Agentes para o tratamento da diabetes não dependente da insulina (por exemplo metformina. • Agentes contra a disfunção eréctil (por exemplo sildenafil, tadalafil, papaverina, vardenafil, PGE1, etc.). • Prostaglandinas. • Agentes para as disfunções da bexiga (por exemplo oxibutinina, brometo de propantelina, tróspio, succinato de solifenacina, etc.). 30 • Agentes para o tratamento da síndrome da menopausa (por exemplo estrogénios, compostos não estrogénicos, etc.). • Agentes para o tratamento dos afrontamentos em mulheres após a menopausa. • Agentes para o tratamento do hipogonadismo primário ou secundário (por exemplo testosterona, etc.). • Citoquinas (por exemplo TNF, interferões, IFN-alfa, IFN-beta, interleuquinas, etc.). • Estimulantes do SNC. • Relaxantes musculares. • Agentes contra o gás paralisante. • Estimulantes/depressores do apetite (por exemplo canabinóides, etc.). • Modificadores da absorção gastrointestinal. • Narcóticos e Antagonistas (por exemplo opióides, oxicodona, etc.). 31 • Analgésicos (opióides, endorfinas, tramadol, codeína, NSAID, gabapentina, etc.)· • Hipnóticos (Zolpidem, benzodiazepinas, barbituratos, ramelteon, etc.). • Histamínicos e Antihistamínios • Fármacos contra a enxaqueca (por exemplo imipramina, propranol, sumatriptano, etc.). • Agentes de diagnóstico (por exemplo fenolsulfonaftaleína, Corante T-1824, Corantes Vital, Ferrocianeto de Potássio, Secretina, Pentagastrina, Ceruleína, etc.). • Descongestionantes Tópicos ou fármacos anti-inflamatórios. • Agentes anti-acne (por exemplo derivados do ácido retinóico, doxicilina, minociclina, etc.). • Medicação relacionada como a ADHD (por exemplo metilfenidato, dexmetilfenidato, dextroanfetamina, mistura racémica de D- e L-anfetamina, pemolina, etc.).
Agentes diuréticos. 32 • Agentes contra a osteoporose (por exemplo bisfosfonatos, alendronato, pamidronato, tirfostinas, etc.). • Fármacos para tratar a asma. • Agentes anti-espasmódicos (por exemplo papaverina, etc.). • Agentes para o tratamento da esclerose múltipla e outras doenças neurodegenerativas (por exemplo mitoxantrona, acetato de glatirâmero, interferão beta-la, interferão beta-lb, etc.). • Agentes derivados de plantas a partir de extractos das folhas, das raízes, das flores, das sementes, dos caules ou dos ramos.
Nos desenhos A Figura 1 é uma micrografia usando TE de vesículas de insulina numa Composição F de acordo com a invenção. A Figura 2 é um gráfico mostrando teores de glucose no sangue (% dos iniciais) em murganhos, após administração intranasal de 25 pL de - 33 - composição G de insulina (controlo aquoso contendo 58 UI/mL) em relação aos de murganhos não tratados. A Figura 3 é um gráfico representando teores de glucose no sangue (% dos iniciais) em murganhos, após administração intranasal de 25 pL de composições C de insulina humana (uma composição da invenção contendo 58 UI/mL de insulina) e D (placebo), em relação aos de murganhos não tratados. A Figura 4 é um gráfico representando teores de glucose no sangue (% dos iniciais) em murganhos, após administração intranasal de 25 pL de composição F de insulina humana (uma composição da invenção contendo 20 UI/mL de insulina) em relação aos de murganhos não tratados. A Figura 5 é um gráfico representando teores de glucose (% dos iniciais) em murganhos, após administração intranasal de 25 pL de composições N e O de insulina (composições da invenção contendo 58 UI/mL de insulina), em relação aos de murganhos não tratados. A Figura 6 é um diagrama de barras mostrando os resultados do teste de contorção em murganhos após a administração de uma composição vesicular 34 com diazepam antes da indução de contorções com ácido acético, em relação a controlo não tratado. A Figura 7 é um diagrama de barras mostrando os resultados do teste de contorção em murganhos após a administração de uma composição vesicular com diazepam (dose de fármaco de 5 mg/kg) em simultâneo com a indução de contorções com uma solução de ácido acético, em relação a controlo não tratado. A Figura 8 é um diagrama de barras mostrando os resultados do teste de contorção em murganhos após a administração intranasal (IN) de uma composição com vesículas etanólicas e fosfolipídicas com diazepam (a 5 mg/kg), e por injecção subcutânea (SC) de diazepam, em simultâneo antes da indução de contorções com uma solução de ácido acético, em relação a controlo não tratado. A Figura 9 é um gráfico representando as alterações de massa corporal de ratos após administração de xarope de ipeca e da indução da síndrome de Pica no dia 3. Os animais tratados por via intranasal com a Composição B contendo granisetron»HCl (IN-GR, l,5mg fármaco/kg de 35 rato, n=5) sao comparados com o grupo de controlo não tratado (n=5). A Figura 10 é um gráfico ilustrando a alteração de consumo de alimentos de ratos após a administração de xarope de ipeca e da indução da sindrome de Pica no dia 3. Os animais tratados por via intranasal com a Composição B contendo granisetron»HCl (IN-GR, l,5mg fármaco/kg de rato, n=5) são comparados com o grupo de controlo não tratado (n=5). A Figura 11 é um gráfico ilustrando a alteração de consumo de caulino de ratos após a administração de xarope de ipeca e da indução da sindrome de Pica no dia 3. Os animais tratados por via intranasal com a Composição B contendo granisetron»HCl (IN-GR, l,5mg fármaco/kg de rato, n=5) são comparados com o grupo de controlo não tratado (n=5). A Figura 12 é uma micrografia por CLS (varrimento confocal com laser) ilustrando o transporte da Rodamina B através da mucosa nasal a partir da composição da invenção aplicada durante 0,5 h na narina do rato. Branco significa a mais elevada intensidade de fluorescência. 36 A Figura 13 é um gráfico ilustrando teores em glucose no sangue (% da inicial) em murganhos, após a administração intranasal de 25 pL das composições de insulina, num estudo de comparação. A concentração em insulina humana em todas as composições foi de 63 UI/mL. A composição I é uma composição da invenção; a composição II é uma composição de controlo contendo apenas 10 % de EtOH; A composição III é uma composição lipossomal de controlo.
Exemplos
Materiais A solução de insulina utilizada para a preparação das Composições C-V é uma solução aquosa de Insulina Humana Biossíntética a 100 UI/mL (Actrapid™, Novartis).
Exemplo 1
Composição contendo insulina
Dissolveram-se 20 mg de fosfolípidos (Phospholipon 90, Natterman) em 0,3 g de etanol (J.T. Baker) e adicionou-se a esta solução 0,1 g de propilenoglicol. Adicionou-se a solução obtida lentamente aos 0,58 g de solução aquosa de insulina humana (a 100 UI/mL) sob uma agitação constante à temperatura ambiente. 37
Agita-se a composição durante mais 5 minutos. Também se pode introduzir a solução aquosa de insulina humana na solução de fosfolípidos em etanol e propilenoglicol. A composição final contém 58 UI de insulina/g.
Exemplo 2
Composição contendo Insulina
Dissolvem-se 15 mg de fosfolípidos (Phospholipon 90) numa mistura de 225 mg de etanol e 75 mg de propilenoglicol. Adicionou-se lentamente e sob uma agitação constante, à solução obtida, 685 mg de solução aquosa de insulina (a 100 UI/mL), a uma temperatura de 40°C. Agita-se a composição durante mais 5 minutos. A composição final contém 68,5 UI de insulina/g. Também se prepara esta composição à temperatura ambiente.
Exemplo 3
Composição contendo insulina
Adicionou-se em alíquotas sob agitação constante e à temperatura ambiente, a lipossomas liofilizados contendo 40 mg de fosfolípido e 116 UI de insulina humana, uma mistura de 0,6 g de EtOH, 0,2 g de PG e 1,16 g de DDW. Agita-se a composição durante mais 5 minutos. A composição final contém 58 UI de insulina/g (1,45 UI de insulina/25 microlitro). 38
Exemplo 4
Composição contendo insulina
Adicionaram-se a uma dispersão de lipossomas contendo 30 mg de fosfolipido, 137 UI de insulina e 685 mg de DDW, 225 mg de EtOH e 75 mg de propilenoglicol, sob uma agitação constante e à. Agita-se a composição durante mais 5 minutos. A composição final contém 68,5 UI de insulina/g.
Exemplo 5
Composição contendo insulina
Dispersou-se 0,05 g de Carbopol 974P em 1 mL de solução aquosa de insulina (a 100 UI/mL). Noutro recipiente dissolveram-se 0,5 g de Phospholipon 90 e 0,15 g de colesterol em 1,85 g de etanol, e adicionou-se a esta solução 0,95 g de propilenoglicol. Adicionou-se a esta mistura 0,65 g de Tween 20. Adicionaram-se lentamente sob agitação constante e à temperatura ambiente ao sistema obtido, num misturador Heidolph (a 650 rpm), 4,8 mL de solução aquosa de insulina (a 100 UI/mL) . Agitou-se a composição durante mais 5 minutos. Adicionou-se esta fase lentamente sob uma agitação constante a 400 rpm, à dispersão de Carbopol em solução aquosa de insulina. Adicionou-se lentamente ao sistema obtido 0,05 g de trietanolamina (TEA), sob uma agitação constante a 400 rpm. 39
Exemplo 6
Composição contendo insulina
Dispersaram-se 0,01 g de Carbopol 974P em 1,18 mL de DDW. Noutro recipiente dissolveram-se 0,5 g de fosfolipidos (Phospholipon 90) e 0,02 g de ceramida em 1,48 g de etanol e adicionou-se a esta solução 1 g de propilenoglicol. Adicionou-se lentamente ao sistema obtido sob uma agitação constante à temperatura ambiente num misturador Heidolph (a 650 rpm), 5,8 mL de solução aquosa de insulina (a 100 UI/mL). Agitou-se a composição durante mais 5 minutos. Adicionou-se esta fase lentamente à dispersão de Carbopol em DDW, sob uma agitação constante a 400 rpm. Adicionou-se lentamente ao sistema obtido 0,01 g de trietanolamina (TEA), sob uma agitação constante a 400 rpm.
Exemplo 7
Composições contendo dihidroartemisinina 23-350 mg 70-250 mg 750-105 Omg 350-1000 mg 3,5 g
Dihidroartemisinina Fosfolipido Etanol
Propilenoglicol Água, q.b.p. 40
Preparação: Dissolveu-se o fosfolípido em etanol e adicionou-se o propilenoglicol a esta solução. Adicionou-se a DHA a esta solução e deixou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3-4 dias. Em seguida adicionou-se lentamente a DDW à composição, sob agitação constante. Agitou-se a composição durante mais 15 minutos.
Exemplo de Referência 8 Composição contendo diazepam
Dissolveu-se 1 g de fosfolípido de soja numa mistura de 3 g de etanol e 9,8 g de propilenoglicol, e adicionaram-se a esta solução 400 mg de diazepam e 2,4 g de Labrasol. Adicionou-se lentamente água (3,4 g) previamente aquecida a 40°C, sob uma agitação constante num misturador Heidolph (a 650 rpm). Agita-se a composição durante mais 15 minutos. A composição final contém 2 %, em peso, de diazepam.
Exemplo 9
Composição contendo Granisetron«HCl
Dissolveram-se 50 mg de fosfolípidos de soja em 150 mg de etanol. Adicionaram-se a esta solução 200 mg de propilenoglicol e 10 mg de Labrasol e misturou-se. Adicionou-se à mistura obtida 15 mg de granisetron e dissolveu-se. Adicionaram-se muito lentamente 575 41 microlitro de DDW (à temperatura ambiente), sob agitação constante com um vortex. Agita-se a composição durante mais 5 minutos.
Exemplo 10
Composição contendo Granisetron»HCl
Dissolveram-se 70 mg de Phospholipon 90 em 150 mg de etanol. Adicionaram-se a esta solução 230 mg de propilenoglicol e misturou-se. Adicionou-se à mistura obtida 20 mg de granisetron»HCl e dissolveu-se. Adicionaram-se muito lentamente 530 microlitro de DDW (à temperatura ambiente) , sob agitação constante com um vortex. Agita-se a composição durante mais 5 minutos.
Exemplo 11
Efeito hipoglicémico (teor diminuído de glucose no sangue) por administração intranasal de insulina
As tabelas IA e IB descrevem em pormenor diversas composições de insulina humana, que foram preparadas de acordo com os processos descritos nos Exemplos 1-6 acima.
Tabela IA 42 Componente, % ponderai C D (referência) E F (referência) H (referência) Sol. aq. de insulina 58 — 68,5 20 58 58 Phospholipon 90 2 2 1,5 2 - 2 Etanol 30 30 22, 5 30 - 10 Propilenoglicol 10 10 7, 5 10 - 10 Agua (bidestilada) - 58 - 38 42 20 Dose final de insulina administrada a murganhos, UI/25 pL de composição 1,45 0 1, 71 0, 5 1, 45 1, 45
Tabela IA (continuação)
Componente, % ponderai H ^ (referência) J K L M Sol. aq. de insulina 58 ~ 58 58 58 58 Phospholipon 90 2 2 1 0,25 0, 5 5 Etanol 12 12 15 15 15 12, 5 Propilenoglicol 10 10 5 10 12 5 Agua (bidestilada) 18 76 21 16, 75 14,5 19,5 Dose final de insulina administrada a murganhos, UI/25 pL de composição 1,45 0 1, 45 1,45 1,45 1,45
Tabela IB (Componente, % em peso íijSol. aq. de insulina iijPhospholipon 9 0 íiColesterol ijlCeramida
SjTween 20 ijlEtanol ((Propilenoglicol iiÁgua (bidestilada) (ÍHidroxipropilcelulose jjiCarbopol \N I \0 ! P ; \Q \ \R 58] [58] !'58j ] 58 ] [58] 5 Ί [YfT] [”-”!”Tl i[ 8 - : Ϊ - ií - : ii.....í..... EI - 15 i íl 5c| 2 o] Í"2Õ"] ["2Õ" [TÕ] Γΐ0|Ϊ2Ί CO [Tõ] Γΐ] Íl5f’-1 S - ; [ili - : - fo’,”2’] ]ο]Ί s l \T \ :(u \ 58 ] [ 58 ] ! 58 ] [58 .......1......| l.......5....... |.......5....... 1.......1...... :o] [III] | - | - - - ! 0,2 i - - ]’”6”, 5”] I - - .....2Õ""| ^18,-5-^ fl4,’8 i |.....12"" ZIO [ΊΓ] i[[Tõ] j 1.....15"" 171] - [ΐ'ϊ',9] ! 13,5 - - | 0,5 "o'[""í] i[”b’,’5l Γοτπ - 43
Testou-se como se segue o efeito da administração nasal de insulina a murganhos, através das composições descritas nas Tabelas IA e IB.
Conduziram-se as experiências em murganhos do sexo masculino C75/bl (pesando 22-28 g). Aplicaram-se 25 pL das Composições (vejam-se as Figuras e a Tabela) na cavidade nasal do animal sob uma anestesia de curta duração com isoflurano. Os murganhos não foram alimentados durante a experiência. Determinaram-se os teores em glucose no sangue pelo método da glucose oxidase utilizando o Glucometer Elite (tiras descartáveis). As medições foram obtidas a partir de uma hora antes da administração intranasal das Composições, e até a um máximo de 8 horas depois da administração. Utilizaram-se as Composições Del a titulo de controlos Placebo, respectivamente para as Composições C e Η. A Composição G serviu como solução aquosa de insulina de controlo.
As Figuras 2-5 apresentam os perfis dos teores em glucose no sangue (BGL) após administração de diversas composições com insulina. A administração das composições D e I (controlos placebo), ou da composição G (controlo aquoso) não tinham qualquer efeito sobre o BGL (Figuras 2 e 3) . As Composições C, F, N e 0 melhoravam significativamente a absorção intranasal de insulina diminuindo o BGL.
Exemplo 12 44
Tratamento e profilaxia da malária por administração intranasal de dihidroartemisinina (DHA) A Tabela II pormenoriza as composições com dihidroartemisinina, que se prepararam de acordo com o procedimento descrito acima no Exemplo 7. Tabela II: |Componente, % ponderai U | \b ]c ÍD 1E I iiDihidroartemisinina (DHA) 0,6 6 | P, 66 33 |θ, 40 I101 jijPhospholipon 90 2 2 I5 I2 Is | lEtanol \ Í27 (20 |l 7 I22 I281 iPropilenoglicol 1 ilO \20 I20 |15 I25 |Tween 20 i 10 P — |b I2 ! fÁgua (bidestilada) Í54, 34 1 i 4 7,3 4 Í5 7 ,67 |bb, 6 Í3 0 |
As composições descritas na Tabela II foram testadas como se segue.
Conduziram-se as experiências in vivo em murganhos fêmea ICR infectados com 106 eritrócitos parasitizados com Plasmodium berghei anka, um modelo de malária cerebral com semelhanças notáveis com a doença humana. Monitorizaram-se as infecções utilizando plaqueamentos pouco espessos com sangue obtido da veia da cauda, contrastado com Giemsa. Trataram-se os animais sob anestesia com isoflurano, com 10 mg DHA/kg/dia em duas 45 doses diárias divididas, usando dois regimes de dosagem: regime de profilaxia - com inicio 2 dias antes da infecção para um total de 6 dias; regime de tratamento - a partir do dia 2 após a infecção (primeira detecção da parasitemia) para um total de 4 dias. Os murganhos foram tratados quer por administração intranasal, quer por injecção i.p., contendo as mesmas doses de DHA. Incluíram-se controlos por placebo (apenas o veículo de administração) e por animais infectados e não tratados. Conduziram-se as experiências de acordo com as linhas gerais institucionais de bem-estar animal.
Os resultados mostram que os parasitas não eram detectados no grupo de animais sob regime de profilaxia com administração intranasal de DHA no veículo potenciador da permeação, mas apareciam em 74 % dos murganhos tratados sob o mesmo regime por injecção i.p. de DHA. No regime de tratamento, 75 % dos murganhos que receberam DHA por via intranasal sobreviveram, em comparação com apenas 19 % no grupo de tratamento por i.p.. A anestesia com isoflurano e a administração do placebo de veículo não afectaram o desenvolvimento da doença. Todos os murganhos dos grupos de controlo sucumbiram à parasitemia.
Em conclusão, demonstrou-se eu a administração intranasal de DHA a partir de um veículo que potência a permeação era eficaz para a profilaxia e para o tratamento de malária anémica e cerebral em murganhos. 46
Exemplo 13
Administração intranasal de diazepam
Testou-se a eficácia da administração intranasal da composição contendo diazepam, preparada de acordo com o Exemplo de Referência 8, recorrendo às seguintes experiências.
Experiências 1: Estas experiências foram levadas a cabo sobre murganhos fêmea Balb/c (21-26 g). Utilizaram-se dois grupos experimentais: o de controlo (não tratado) (n=6) e o grupo tratado (n=6). Administrou-se o Diazepam aos animais do grupo em tratamento activo usando as composições vesiculares etanólicas com fosfolipidos de Diazepam por via intranasal a 2,9 pL em cada narina (5 mg/kg de animal). Meia hora depois da aplicação nasal, administrou-se a cada animal dos grupos tratado e de controlo, por via IP, ácido acético a 0,6 % (10 mL/kg) e alojaram-se individualmente em jaulas com pavimento liso e plano. Registou-se o efeito antinocicepção contando o número de contorções 5 minutos após a injecção do ácido acético, e durante um período de 10 minutos. Uma contorção é indicada pela constrição abdominal e pelo estiramento de pelo menos uma pata traseira. A Figura 6 é um diagrama de barras que ilustra os resultados obtidos, que mostram que a administração intranasal do diazepam a partir da composição vesicular, 47 0,5 h antes da injecção com ácido acético, evitava eficientemente os episódios de contorções.
Experiência 2; Levou-se a cabo esta experiência sobre murganhos fêmea Balb/c (21-26 g). Utilizaram-se dois grupos experimentais: o de controlo (não tratado) (n=6) e o grupo tratado (n=6). Administrou-se o Diazepam aos animais do grupo em tratamento activo usando as composições vesiculares de Diazepam por via intranasal a 2,9 pL em cada narina (5 mg/kg de animal). Imediatamente depois da aplicação nasal (t=0), administrou-se por via IP a cada animal, dos grupos tratado e de controlo, ácido acético a 0,6 % (10 mL/kg) e alojaram-se individualmente em jaulas com um pavimento liso e plano. Registou-se a antinocicepção contando o número de contorções 5 minutos depois da injecção do ácido acético, e durante um período de 10 minutos. A Figura 7 é um diagrama de barras que ilustra os resultados obtidos, que mostram que a administração intranasal do diazepam proveniente da composição vesicular, em simultâneo com a injecção da solução de ácido acético, era eficiente para o tratamento dos episódios de contorções.
Experiência 3 Levou-se a cabo esta experiência sobre murganhos fêmea Balb/c (21-26 g) . Utilizaram-se três grupos experimentais: controlo (não fartados) (n=4), murganhos a que se administrou por via intranasal a 48 composição vesicular IN de Diazepam (2,8 pL em cada narina = dose de diazepam de 5 mg/kg de animal) (n=4), e murganhos a que se administrou por via subcutânea a solução de Diazepam a 0,125 %, a uma dose de 5 mg/kg de animal (n=4) . Os animais dos grupos em tratamento activo foram tratados por administração da composição intranasal de Diazepam, e com diazepam subcutâneo. Em simultâneo, administrou-se por via IP a cada animal, dos grupos tratado e de controlo, ácido acético a 0,6 % (10 mL/kg) e alojaram-se individualmente em jaulas com um pavimento liso e plano. Registou-se a antinocicepção contando o número de contorções 5 minutos depois da injecção do ácido acético, e durante um período de 10 minutos. A Figura 8 é um diagrama de barras que ilustra os resultados obtidos, que mostram que a administração intranasal do diazepam proveniente da composição vesicular era significativamente mais eficiente para tratar os episódios de contorções em comparação com a mesma dose do fármaco administrada por via subcutânea.
Exemplo 14
Administração intranasal de granisetron*HCl
Na Tabela III descrevem-se em pormenor as composições de granisetron, que se prepararam de acordo com os procedimentos descritos nos Exemplos 9-10 acima.
Tabela III 49
Componente, % ponderai (referência) B C D E Granisetron»HCl 1,5 1,5 2 3 4 Phospholipon 90 5 5 5 5 5 Etanol 10 15 18 25 27 Propilenoglicol 20 20 12 5 20 Labrasol - 1 1 1 1 Agua (bidestilada) 63,5 57,5 62 61 46
Tabela III (continuação)
Componente, % ponderai (referência) c ^ (referência) H I ^(referência) ^ (referência) Granisetron»HCl 5 1,5 2 1,5 2 1 Phospholipon 90 5 0,5 7 10 5 5 Etanol 10 10 15 12 10 10 Propilenoglicol 20 20 23 15 20 20 Labrasol 1 1 - 2 12 6 Agua (bidestilada) 59 67 53 59,5 51 58
Utilizaram-se as composições pormenorizadamente descritas na Tabela III para administração intranasal de cloridrato de granisetron a ratos e avaliou-se como se segue a resposta farmacodinâmica dos ratos.
Levaram-se a cabo as experiências sobre ratos macho SD/H pesando 200-240 g. Alojaram-se os animais individualmente em jaulas (23x23x20 cm) numa dependência provida de um ciclo alternado com 12 h de luz/12 h de escuridão (luzes acesas das 06:00 às 18:00 h) a uma temperatura constante (27±1°C) e humidade constante (50±5 %) . Estava disponível alimento em pastilhas e água, ad libitum. As jaulas tinham um pavimento em rede metálica para permitir recuperar caulino e alimento derramados. Prepararam-se pastilhas em caulino de acordo com os métodos descritos por Takeda et al. (1993). Em suma, misturaram-se 50 goma-arábica e silicato de alumínio hidratado (caulino -argila de porcelana) um com o outro (a 1:100 em peso) com água destilada, para se formar uma pasta espessa. Enformaram-se pastilhas da mistura com caulino resultante de modo a terem dimensões parecidas com a dieta normal no laboratório. Secaram-se completamente as pastilhas à temperatura ambiente.
Introduziram-se as pastilhas de caulino nas jaulas 3 dias antes da administração do fármaco. Mantiveram-se em contentores idênticos em aço inoxidável (7x8x3 cm, montados sobre um lado da jaula) às pastilhas de alimento. Os contentores de caulino e de alimento foram removidos diariamente (às 10:00 h) e recolheram-se o caulino e o alimento derramados, para se determinar o consumo dos ratos, durante cada período de 24 h, até a um total de 72 h de período de observação. Registou-se também diariamente o peso de cada rato.
Administrou-se o xarope de ipeca a 5 mL/kg por via oral e os animais foram devolvidos às jaulas da experiência. Administrou-se aos ratos a Composição B de Granisetron*HCl por via intranasal (a uma dose de 1,5 mg de granisetron*HCl/kg7rato). Uma hora depois da administração intranasal do granisetron, fez-se uma alimentação forçada com xarope de Ipeca por via oral, a cada animal do grupo tratado (n=5) e do grupo não tratado (controlo, n=5) . Imediatamente após o xarope de ipeca, administrou-se aos animais do grupo tratado uma dose adicional do cloridrato 51 de Granisetron por via intranasal e em seguida administrou-se por via intranasal o fármaco regularmente de 12 em 12 horas durante mais 2,5 dias. Mediram-se o consumo de caulino e de alimento bem como o peso de cada rato às 24, 48 e 72 h após o Ipeca.
Os resultados obtidos estão representados nas Figuras 9 a 11. Os Resultados mostram que a administração intranasal do granisetron»HCl da composição B era eficiente impedindo a perda de peso (Fig. 9), estimulando o consumo de alimentos (Fig. 10) e evitando o consumo de caulino (Fig. 11) nos ratos com a sindrome de Pica (equivalente a enjoo e vómitos em seres humanos).
Exemplo 15
Transporte de uma sonda fluorescente através da mucosa nasal após administração in vivo
Levou-se a cabo uma visualização da permeação da Rodamina B (sonda hidrofilica, MM 479) através da mucosa nasal utilizando a composição da invenção (contendo 0,05 % (0,5 mg/mL) de Rodamina B), como se segue.
Preparou-se uma solução de reserva de Rodamina B (a 2 mg/mL) em água. Dissolveram-se 50 mg de fosfolípido em 200 mg de etanol. Adicionaram-se a esta solução 100 mg de propilenoglicol e 10 mg de Labrasol e misturou-se. Adicionou-se lentamente à mistura obtida 250 microlitro da 52 solução aquosa mencionada acima de Rodamina B (a 2 mg/ml), sob uma agitação constante. Adicionaram-se lentamente os 390 microlitro residuais de DDW ao sistema obtido, sob agitação constante num vortex. Agita-se a composição durante mais 5 minutos. Descreve-se a composição na Tabela IV.
Tabela IV
Componente Composição de Rodamina B, % ponderai Solução aquosa de reserva de Rodamina B 25 Phospholipon 90 5 Etanol 20 Propilenoglicol 10 Labrasol 1 Água (DDW) 39
Aplicou-se a composição por via intranasal na narina direita de ratos SD/H macho com 220-250 g (volume da aplicação de 100 pL) anestesiados por via i.p. com mistura de Cetamina-Xilazina. Sacrificaram-se os animais 1/2 hora depois da aplicação e removeu-se cuidadosamente de cada animal o septo nasal com a membrana epitelial adjunta, separando-os do osso. Fixou-se o septo colhido com Formalina a 3,8 % em PBS (pH 7,4) durante 1 hora à temperatura ambiente. Separaram-se do septo os epitélios não tratados do lado esquerdo do septo. Colocaram-se os septos com os epitélios do lado direito sobre lamelas, 53 cobriram-se com as lamelas de cobertura, fixaram-se com adesivo e observaram-se com o microscópio de CLS (sistema confocal Zeiss LSM 410 com um microscópio invertido Axiovert 135 e uma lente Neofluor 10-40X/0.6 plan). A Figura 12 é uma fotografia mostrando que a composição da invenção transportava eficientemente a rodamina B através da mucosa nasal (Branco significa a intensidade fluorescente mais elevada).
Exemplo 16
Composição sob a forma de um liquido viscoso contendo Granisetron*HCL
Dissolveram-se 700 mg de Phospholipon 90 em 1.500 mg de etanol. Adicionou-se a esta solução 2.300 mg de propilenoglicol e misturou-se. Adicionou-se à mistura obtida 200 mg de granisetron e dissolveu-se. Adicionaram-se muito lentamente e sob uma agitação constante num misturador Heidolph (a 650 rpm), 5.280 microlitro de DDW (previamente aquecida a 40°C). Misturou-se a composição durante mais 15 minutos. Adicionou-se lentamente ao sistema obtido 20 mg de hidroxipropilcelulose e misturou-se durante mais 15 minutos num misturador Heidolph (a 650 rpm). Deixou-se repousar a composição obtida durante 30 minutos à temperatura ambiente e depois misturou-se durante mais 5 minutos. 54
Exemplo 17
Composição contendo insulina, sob a forma de um semi-sólido
Dissolveram-se 0,2 g de Phospholipon 90 em 3 g de etanol e adicionou-se a esta solução 0,94 g de propilenoglicol. Adicionou-se lentamente a solução obtida a 5,8 mL da solução aquosa de insulina (a 100 UI/mL), sob uma agitação constante à temperatura ambiente, num misturador Heidolph (a 650 rpm). Agitou-se a composição durante mais 5 minutos. Adicionou-se lentamente ao sistema obtido 60 mg de hidroxipropilcelulose e misturou-se durante mais 15 minutos num misturador Heidolph (a 650 rpm). Deixou-se repousar a composição obtida durante 30 minutos à temperatura ambiente e depois misturou-se durante mais 10 minutos. A composição semi-sólida final contém 58 UI de insulina/g.
Exemplo 18
Composição contendo insulina sob a forma de um gel
Dispersaram-se 0,2g de Carbopol 980 em 2,48 g de DDW num misturador Heidolph (a 400 rpm) e em seguida adicionou-se lentamente 0,2 g de TEA. Deixou-se repousar a mistura durante 10 minutos à temperatura para se obter a fase de gel. 55
Noutro recipiente dissolveram-se 0,2 g de Phospholipon 90 em 2 g de EtOH e adicionaram-se a esta solução 1 g de propilenoglicol e 0,02 g de Vitamina E, misturando-se num misturador Heidolph (a 700 rpm) para se obter um sistema límpido. Agitou-se o sistema obtido durante mais 5 minutos e adicionou-se lentamente à fase de gel, sob uma agitação constante a 400 rpm. Adicionou-se à preparação semi-sólida resultante 3,9 mL da solução aquosa de insulina contendo 250 UI/mL (preparada dissolvendo 40,6 mg de insulina humana em pó contendo 24 Ul/mg (Sigma), em DDW). Misturou-se a composição obtida durante mais 5 minutos. É de anotar que a solução de insulina pode ser adicionada em qualquer dos passos da preparação. A composição semi-sólida final contém 97,5 UI de insulina/g.
Exemplo 19 (de comparação)
Prepararam-se composições contendo insulina, tal como se descrevem na Tabela V adiante: 56
Tabela V ÍComposições, iponderal
Componente | I | 1 II III Solução aquosa de insulina UI/mL "a.....10 Ol........... '] | 6 J : 63 63 Phospholipon 90 """""""".............I~n 2"""' Etanol Propilenoglicol | η - DDW 1 - Dose final de insulina! ___ i Si; 1 .575 ; ......25........] i 1,575 j Γ33Γ ;1,575 administrada a murganhos, pL da Composição u1/2 51 0I ; u i i UI
Protocolo experimental:
Levaram-se a cabo as experiências de absorção nasal com as composições com insulina I, II (composição de controlo contendo 10 % de EtOH), e III (composição lipossomal de controlo contendo 2 % de EtOH) em murganhos macho ICR (7-10 semanas de idade) obtidos de Harlan/Israel. Jejuaram-se os animais durante 1 h antes de uma administração de insulina e durante o período da experiência, com acesso livre a água. Administraram-se as composições por via intranasal aos animais (12,5 pL em cada narina, num total de 25 pL por animal - metade em cada narina), utilizando uma pipeta com uma ponta plástica descartável. Administraram-se as formulações nasais de insulina no instante 0 h, após uma leve anestesia com isoflurano. A quantidade total de insulina administrada por via nasal a cada animal foi de 1,575 UI. Determinaram-se os teores de glucose no sangue utilizando o Glucometer Elite 57 (fitas descartáveis). Fizeram-se medições a partir de uma hora antes da administração intranasal das Composições, e até 6 horas após a administração.
Os resultados apresentados na Figura 13 mostram que a Composição I diminui eficientemente os teores em glucose no sangue, enquanto a administração das Composições II e III (controlos) não tinha qualquer efeito sobre o BGL.
Exemplo 20
Composição contendo Buspirona»HCl
Prepararam-se as seguintes composições: lComponente, % ponderai i \A \b i| iiBuspirona»HCl d |2 l IPhospholipon 90 i d \2 i! iiEtanol i 2 0 ! 2 5 l IPropilenoglicol i dO \ — j! iiVitamina E i ÍO, 2 i 0,2 i! ÍCarbopol 980 i il 1 — j; íjTrietanolamina (TEA) : :1 :j — j: iÁgua (DDW) ; 6 4, 8 bo,8 \ 58 Método de preparação da Composição A de
Buspirona:
Dispersou-se 0,1 g de Carbopol 980 em 2,48 g de DDW num misturador Heidolph (a 400 rpm) , e adicionou-se a esta dispersão 1 g de EtOH sob uma agitação constante, seguindo-se uma adição lenta de 0,1 g de TEA. Deixou-se repousar a mistura durante 10 minutos à temperatura ambiente para se obter a fase de gel.
Noutro recipiente dissolveram-se 0,2 g de
Phospholipon 90 em 1 g de EtOH e adicionaram-se a esta solução 1 g de propilenoglicol e 0,02 g de Vitamina E, misturando-se para se obter um sistema límpido. Adicionou-se lentamente a este sistema uma solução de 0,1 g de buspirona»HCl em 4 g de DDW, sob uma agitação constante à temperatura ambiente, num misturador Heidolph (a 700 rpm) . Agitou-se o sistema obtido durante mais 5 minutos, e adicionou-se lentamente à fase de gel sob uma agitação constante a 400 rpm. A composição A obtida foi misturada durante mais 5 minutos. Método de preparação da Composição B de
Buspirona: este
Dissolveram-se 0,2 g de Phospholipon 90 em 2,5 g de EtOH; adicionaram-se a esta solução 0,02 g de Vitamina E e misturou-se para se obter um sistema límpido. Adicionaram-se lentamente a este sistema 0,2 g de 59 buspirona*HCl dissolvidos em 7,08 g de DDW sob uma agitação constante e à temperatura ambiente, num misturador Heidolph (a 700 rpm) . Agitou-se o sistema obtido durante mais 5 minutos.
Exemplo 21
Composição contendo insulina
Dissolveram-se 0,2 g mg de fosfolipidos (Phospholipon 90) em 1,5 g de etanol e adicionaram-se a esta solução 0,5 g de propilenoglicol.
Preparou-se uma solução aquosa contendo 250 UI/mL de insulina dissolvendo 81,25 mg de insulina humana em pó contendo 24 Ul/mg (Sigma) em 7,8 mL de DDW. Adicionou-se lentamente a solução aquosa contendo insulina sob uma agitação constante e à temperatura ambiente, à solução de fosfolipidos preparada anteriormente. Agita-se a composição durante mais 5 minutos. A composição final contém 195 UI de insulina/g.
Exemplo 22
Composição contendo acetato de glatirâmero
Prepararam-se as seguintes composições:
60 jA |B |C Acetato de glatirâmero |i i2 2 Fosfolípidos de soja I2 I2 3 Etanol I20 I25 115 Propilenoglicol |1 o s- |io Vitamina E lo,2 lo,2 lo,2 Carbopol 980 |i s- 0.1 Trietanolamina (TEA) li s- Água (DDW) 16 4, 8 17 0,8 §6 9, 6
Exemplo 23
Composição contendo paroxetina
Prepararam-se as seguintes composições: :Componente, % ponderai i \A lB 1 ÍParoxetina i !o, 5 d 1 iiFosf at idilcolina l \2,5 I3 1 :Etanol : 23 115 | iPropilenoglicol ; do 115 | íVitamina E i lo, 2 lo, 2 | iiLabrasol ; 1 l— l iiÁgua (DDW) 62,8 16 5, 8 1
Exemplo 24
Composição contendo rivastigmina 61
Prepararam-se as seguintes composições: |Componente, % ponderai |: |
| p jS |Tartarato de rivastigmina |0,5 10,75 |Fosfolípidos de soja Ni2 |5 lEtanol Πί 12 12 0 |Propilenoglicol jlO 115 |Água (DDW) ::i75,5 1:59,25
Exemplo 25
Composição contendo sibutramina
Prepararam-se as seguintes composições: iComponente, % ponderai | 1 | |P Ib ISibutramina jl |1,5 iiPhospholipon 9 0 |5 |2 lEtanol 114 |2 2 iPropilenoglicol 115 |- |Vitamina E 10,2 |- iLabrasol |1 |- |Água (DDW) 163,8 174,5
Lisboa, 16 de Abril de 2012.

Claims (34)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de fosfolipidos, um ou mais álcoois C2-C4 e água na preparação de uma composição vesicular adaptada para a administração intranasal de um agente activo, em que as concentrações dos fosfolípidos referidos e do um ou mais álcoois referidos na composição referida seja respectivamente de entre 0,2 e 10 % e de 12 a 30 %, em peso, sendo o conteúdo em água na composição referida não inferior a 30 %, em peso.
2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, na qual a composição contenha também um ou mais polióis solúveis em água, e em que a concentração dos referidos um ou mais polióis seja de entre 1 e 30 %, em peso.
3. Utilização de acordo com a reivindicação 2, na qual o álcool em C2-C4 seja etanol e o poliol seja propilenoglicol.
4. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, na qual a razão ponderai entre o álcool C2-C4 e os fosfolípidos seja não inferior a 2:1.
5. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que a composição referida seja uma composição para tratar e/ou evitar vómitos, diabetes, 2 malária, depressão, doença de Alzheimer, esclerose múltipla, sintomas de afrontamentos e obesidade.
6. Utilização de acordo com a reivindicação 1, na qual a composição inclua uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico de um agente anti-emético.
7. Utilização de acordo com a reivindicação 6, na qual o agente anti-emético seja granisetron ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.
8. Utilização de acordo com a reivindicação 1, na qual a composição inclua uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico de um agente anti-diabético.
9. Utilização de acordo com a reivindicação 8, em que o agente anti-diabético seja insulina.
10. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a composição contenha uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico de um agente anti-malária.
11. Utilização de acordo com a reivindicação 10, em que o agente anti-malária seja a dihidroartemisinina.
12. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a composição contenha uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico de um agente anti-ansiedade e/ou anti-convulsivo. 3
13. Utilização de acordo com a reivindicação 12, em que o agente anti-ansiedade e/ou anti-convulsivo seja seleccionado de entre diazepam e cloridrato de buspirona.
14. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a composição contenha uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico de um agente anti-obesidade.
15. Utilização de acordo com a reivindicação 14, em que o agente anti-obesidade seja a sibutramina ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.
16. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a composição contenha uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico de um agente antidepressivo ou contra os afrontamentos.
17. Utilização de acordo com a reivindicação 16, em que o agente antidepressivo ou contra os afrontamentos seja a paroxetina ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.
18. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a composição contenha uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico de um agente anti-esclerose múltipla. 4
19. Utilização de acordo com a reivindicação 18, em que o agente anti-esclerose múltipla seja o acetato de glatirâmero.
20. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a composição contenha uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico de um agente anti-demência.
21. Utilização de acordo com a reivindicação 20, em que o agente anti-demência seja a rivastigmina ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.
22. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a composição contenha uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico de um agente analgésico.
23. Utilização de acordo com a reivindicação 22, em que o referido agente analgésico seja o tramadol.
24. Uma composição farmacêutica para administração intranasal de um agente activo, que inclua o referido agente activo, água, fosfolipidos e um ou mais álcoois C2-C4, em que as concentrações dos fosfolipidos referidos e do um ou mais álcoois referidos sejam respectivamente de entre 0,2 e 10 % e de 12 a 30 %, em peso, e em que o conteúdo em água da referida composição seja não inferior a 30 %, em peso, sendo a composição referida uma composição vesicular, em que o agente activo seja seleccionado de entre os elementos do conjunto 5 constituído por granisetron e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, insulina, diazepam, sibutramina e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, paroxetina e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, acetato de glatirâmero, rivastigmina e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, tramadol, e buspirona e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
25. Uma composição farmacêutica para administração intranasal de acordo com a reivindicação 24, que contenha também um ou mais polióis miscíveis com a água, a uma concentração de entre 1 e 30 %, em peso.
26. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 24 ou a 25, na qual o agente activo seja o granisetron ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.
27. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 24 ou a 25, na qual o agente activo seja a insulina.
28. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 24 ou a 25, na qual o agente activo seja o diazepam.
29 . reivindicação Uma composição farmacêutica de acordo com a 24 ou a 25, na qual o agente activo seja a 6 sibutramina ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.
30. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 24 ou a 25, na qual o agente activo seja a paroxetina ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.
31. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 24 ou a 25, na qual o agente activo seja o acetato de glatirâmero.
32. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 24 ou a 25, na qual o agente activo seja a rivastigmina ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.
33. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 24 ou a 25, na qual o agente activo seja o tramadol.
34. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 24 ou a 25, na qual o agente activo seja a buspirona ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico. Lisboa, 16 de Abril de 2012.
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