JP2003508483A - 膜ミメティクスを用いた蛋白質性薬物の送達システム - Google Patents
膜ミメティクスを用いた蛋白質性薬物の送達システムInfo
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Abstract
Description
剤を投与するための送達システム(delivery system)の改良に関する。特に、本
発明は、口又は鼻の膜を経て、又は肺を通じて投与される薬剤に関する。投与の
一方法として、経口又は肺用として口の中へ投与するエアロゾルによるものがあ
る。
ている。研究された方法の1つに、膜ミメティック両親媒性物質(membrane-mime
tic amphiphiles)の使用に関するものがある。膜ミメティック両親媒性物質の研
究は、20世紀の最初の10年代に遡る。物理的及び化学的な方法を用いた実験
では、この様な分子は水の存在下で望ましい配列をとることが示されている。こ
れら配列の形成物は、ミセル、単一層及び二分子層を含み、その駆動には、水と
結合させるために、イオノゲン性又はイオノゲン性でない極性の頭部(head grou
ps)を必要とし、また、水から排除されるべき極性の疎水性尾部(tails)を必要と
する[Small, D; Handbook of Lipid Research, vol. 4, 1986; Tanford, J: Th
e Hydrophobic Effect, John Wiley & Sons, 1980; Fendler, J. Membrane Chem
istry, 1982]。どの構造型がとられるかは、正確には、両親媒性物質の性質、
その濃度、他の両親媒性物質の存在、温度、及び水相中の塩及びその他溶質の存
在に依存する。
と、限界条件下の水中でかなりの溶解性を有する分子とを含んでいる。前者の両
親媒性物質は、分子が分散された水溶液を生成するものではないが、水と共にか
なり膨張し、ラメラ相(lamellar phases)を生成する。後者の両親媒性物質は、
所定温度で、モノマーの分散水溶液を生成し、水中濃度が増すにつれて、モノマ
ー溶液からミセル溶液に変化する。非リン脂質両親媒性物質にリポソーム構造を
生成させるための非リン脂質リポソームの製造は、適当な時間シーケンスでの環
境変数(例えば、温度、水和性及び組成)の操作に依存する。
成を開示した[Nature, 243, 232, 1973: Chem. Phys. Lipids, 16, 142, 1976;
Biochem. Biophys. Res. Commun. 80, 704, 1978; Biochemistry, 17, 3759, 1
978]。このほかに、例えば、米国特許第4772471号及び第483085
7号、及び J. Microencapsul. 4, 321, 1987 においても、ポリグリセロールの
単一尾部(single tailed)のエーテル又はエステル誘導体から脂質小胞が生成さ
れることが開示されている。 これらリポソームは、化粧品に適することがわかった。ムラカミら(Murakami
et al.)は、単一区画の小胞に、アミノ酸残基を含むカチオン両親媒性物質から
構成される1又は2以上の二重層の壁を形成した[J. Am. Chem.Soc, 101, 1030
, 1979; J. Am Oil Chem Soc. 66, 599, 1989]。ケイラーら(Kaler et al.)は
、単一尾部のカチオン及びアニオン界面活性剤の適当な水性混合物は、おそらく
塩の生成を通じて、単一壁の小胞を自発的に生成することを明らかにした[Scie
nce, 245, 1371, 1989]。これらのほかにも、ポウシラメラ(paucilamellar)で
非リン脂質のリポソームの製造方法が開発されており、該リポソームは、リン脂
質と同じ様に、様々な両親媒性物質から生成される。リポソームは、無定形のコ
アを取り囲む2以上の膜を有しており、各膜は、二重層配列(bilayer array)の
両親媒性物質から構成されている。コアは、小胞の大部分を占め、物質を被包し
ている。
及びクリーム又はモイスチャライザーとして局所的又は外部で使用される化粧品
成分の送達用として使用される。そのようなリポソームは、数種類の薬品を送達
するために、軟膏として使用されることもある。前記薬品に利用される多くの成
分は、体内では許容されないことがわかっている。これらは、経口投与用や、救
命治療剤として巨大分子(蛋白質及びペプチド)を送達するための賦形剤としては
、世界的に規制され、認可されていない。 例えば、水性油ペイント、表面クレンザー、重工業用クレンザー、皮膚洗浄剤
などのような非薬学的用途においても、その他の非リン脂質系リポソームが開発
されてきた。
es)より小さい多重ラメラリポソームを生成するために、非リン脂質系両親媒性
物質(人間の薬剤用経口調製物として適当であり、所定機関により認可されたも
の)と特定のリン脂質との混合物からなる経口組成物を開発することである。
しては、ほとんど発展がないといってよい。蛋白質やペプチドの経口調製物を開
発する上で大きな障害となっているものに、固有吸収性(intrinsic permeabilit
y)の不足、内腔及び細胞の酵素分解、クリアランスが速いこと、及び消化管の化
学的安定性などがある。これらの障壁に取り組むための薬学的アプローチは、従
来の小さな有機薬物分子に対しては成功しているが、ペプチドや蛋白質調製物に
対しては容易に適用できなかった。課題は有意味であるが、特にインスリンを用
いる糖尿病治療の分野において、治療の潜在的利益は依然として大きいものがあ
る。
究してきた。大分子を効果的に送達するための投与ルートとして、口、鼻、直腸
、膣腔などがある。これまでは、これら4つのルートの中でも、口腔と鼻腔につ
いて関心がもたれていた。口膜と鼻膜は両方とも、その他のルートと比べて利点
があるからである。例えば、これらの膜を通じて投与された薬物は、作用の発現
が速く、治療的血漿レベルをもたらし、肝代謝の初回通過効果を回避し、敵対的
GI環境に対する薬物の曝露を回避する。さらなる利点として、膜部位へのアク
セスが容易であるので、薬物の服用、局所適用、取出しを容易に行なえることが
あげられる。さらに、これらの膜を経由すると、大分子の送達時間が長くなる利
点もある。
膜と口腔底部を含んでおり、頬粘膜は頬のライニングを構成している。舌下粘膜
は、かなりの浸透性を有しているので、多くの薬物に関して吸収が速く、生物学
的利用能(bioavailability)についても許容される。さらに、薬物を舌下粘膜の
所へもっていくことが容易であるので、都合が良い。この経口ルートは、大量の
薬剤を送達するために、臨床的に研究されてきた。
案されている。少なくとも蛋白質及びペプチド薬剤に対する作用メカニズムとし
て、(1)粘膜層の粘性及び/又は弾性を低下させること、(2)膜の脂質二重層の
流動性を増すことにより、経細胞輸送を容易にすること、(3)上皮細胞層の密着
結合(tight junction)を変えることにより、細胞間隙輸送を容易にすること、(
4)酵素バリヤーをなくすこと、(5)薬物の熱力学的活性を高めること、などが
挙げられる[Critical Rev. 117-125, 1992]。
。その中には、大分子の薬物の粘膜投与を容易にする上で効果的なものもあった
。しかしながら、吸収促進剤として市場要求レベルに達したものは殆どなかった
。この理由として、刺激(irritation)に関する十分な安全プロフィルの欠如、バ
リヤー機能の低下、粘膜毛様体クリアランス(mucocilliary clearance)の保護メ
カニズムの悪化などが挙げられる。一般的な吸収促進剤の中でも特に胆汁酸塩に
関するものや蛋白質溶解剤は、極端に苦く、不快な味をもたらすことが知られて
いる。このため、人間が毎日それらを摂取することは殆ど不可能である。 胆汁酸塩の送達システムの味を改良する幾つかの提案がなされているが、人間
が毎日摂取する上で商業的に満足し得るものはなかった。これまで提案されたも
のとして、頬粘膜用パッチ、二層層タブレット、放出制御されたタブレット、リ
ポソーム調製物、プロテアーゼ阻害剤の使用、頬投与されたフィルムパッチデバ
イス、種々のポリマーマトリクスなどがある。また、パッチは、局部的副作用に
より、口の中でひどい組織損傷を惹起する問題がある。
ので、蛋白質性薬剤、水、濃度が調製物全体の1−10wt./wt.%であるアルカ
リ金属C8−C22アルキルサルフェート、少なくとも1種の膜ミメティック両
親媒性物質、及び少なくとも1種のリン脂質を含んでいる。
される塩、ラウラアミドプロピルベタイン、ラウラミドモノイソパノールアミド
、ココアンホプロピオン酸ナトリウム、ビスヒドロキシプロピルジヒドロキシプ
ロピルステアロアンモニウムクロリド、ポリオキシエチレンジヒドロキシプロピ
ルステアロアンモニウムクロリド、ジオクタデシルジメチルアンモニウムクロリ
ド、スルホサクシネート、ステアロアミドDEA、ガンマリノール酸、ルリヂサ
油、マツヨイグサ油、モノオレイン、タウロジヒドロフシジン酸ナトリウム、フ
シジン酸、アルカリ金属イソステアリールラクチレート、アルカリ土類金属イソ
ステアリールラクチレート、トリ酢酸パンテニル、コカミドプロピルホスファチ
ジルPG−ジアンモニウムクロリド、ステアロアミドプロピルホスファチジルP
G−ジアンモニウムクロリド、ボレージアミドプロピルホスファチジルPG−ジ
アンモニウムクロリド、ボレージアミドプロピルホスファチジルコリン、ポリシ
ロキシピロリドンリノレイルホスホリピド、トリヒドロキシ−オキソ−コラニル
グリシン、トリヒドロキシ−オキソ−コラニルグリシンのアルカリ金属塩、オク
チルフェノキシポリトキシエタノール、ポリデカノールX−ラウリルエーテル(
但し、Xは9−20)、ポリデカノールX−オレイルエーテル(但し、Xは9−2
0)、及びそれらの組合せからなる群から選択される。
チジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、イノシトールホスファチド、
ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、スフィンゴミエリン、セラミド
、セファリン、トリオレイン、不飽和レシチン、飽和レシチン及びライソレシチ
ン、及びそれらの組合せからなる群から選択される。 各々の膜ミメティック両親媒性物質とリン脂質は、調製物全体の1−10wt./
wt.%の濃度で存在し、膜ミメティック両親媒性物質及びリン脂質の合計濃度は
、調製物の50wt./wt.%より少ない。
リル硫酸ナトリウムである。
に、少なくとも1種のプロテアーゼ阻害剤が調製物に加えられる。既知のプロテ
アーゼ阻害剤の大部分は、濃度が調製物の1−3wt./wt.%のときに効果がある
。
ニン、及び、例えばバシトラシンメチレンジサリシレートのようなバシトラシン
誘導体があるが、これらに限定されるものではない。これらの中で、バシトラシ
ンは、1.5−2wt./wt.%の濃度で使用される場合に最も効果的である。大豆ト
リプシンとアプロチニンは、調製物の約1−2wt./wt.%の濃度で使用すること
ができる。
ン酸の薬学的に許容される塩及びその混合物からなる群から選択され、このよう
な吸収促進化合物の濃度は約1−約5wt./wt.%である。
ウリル硫酸ナトリウム(sodium lauryl sulphate)と、次の(i)乃至(vii)からなる
群から選択されるものを含んでいる。 (i) トリヒドロキシ−オキソ−コラニルグリシンのナトリウム塩、スフィン
ゴミエリン及びステアロアミドDEA; (ii) トリヒドロキシ−オキソ−コラニルグリシンのナトリウム塩及びホスホ
リピドGLA (iii) セラミド及びステアロアミドプロピルホスファチジルPG−ジアンモ
ニウムクロリド; (iv) ボレージアミドプロピルホスファチジルPG−ジアンモニウムクロリド
及びレシチン; (v) オクチルフェノキシポリエトキシエタノール及び飽和レシチン; (vi) ヒアルロン酸ナトリウム、ポリデカノール9−ラウリルエーテル、レシ
チン及びマツヨイグサ油; 及び (vii) モノオレイン、飽和レシチン、ヒアルロン酸ナトリウム及びマツヨイ
グサ油。 他のさらなる実施例において、局部的経皮送達に適した調製物として、ラウリ
ル硫酸ナトリウムと、次の(i)乃至(ii)からなる群から選択されるものを含んで
いる。 (i) レシチン、ヒアルロン酸ナトリウム、グリコール酸及びプロピレングリ
コール; 及び (ii) ヒアルロン酸ナトリウム、スフィンゴミエリン、グリコール酸、及びプ
ロピレングリコール。 レシチンは、飽和レシチンが望ましい。
分解と酸化を防止するために、通常は、少なくとも一種の抗酸化剤を加えること
は理解されるであろう。当該分野の専門家であれば、着色剤、着香剤、及び治療
的有効量ではないその他化合物が、調製物の中に含まれてもよいことは理解され
るであろう。
eroxime mesylate)、メチルパラベン、エチルパラベン、アスコルビン酸及びそ
れらの混合物からなる群から選択される。望ましい抗防止剤は、トコフェロール
である。 口粘膜を通じて送達するのに適当な調製物として、噛むことのできる形態(che
wable form)であってよい。その場合、そのような形態に適した成分を添加する
ことが必要であろう。そのような成分として、グアーガム、粉末アカシア、カラ
ゲーニン、密ろう、ザンサンガムを挙げることができる。
圧力容器を提供するもので、前記中間調製物は、 i) 蛋白質性薬剤、 ii) 水、 iii) 濃度が調製物全体の1−10wt./wt.%であるアルカリ金属C8−C22
アルキルサルフェート、 iv) ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の薬学的に許容される塩、ラウラアミドプロ
ピルベタイン、ラウラミドモノイソパノールアミド、ココアンホプロピオン酸ナ
トリウム、ビスヒドロキシプロピルジヒドロキシプロピルステアロアンモニウム
クロリド、ポリオキシエチレンジヒドロキシプロピルステアロアンモニウムクロ
リド、ジオクタデシルジメチルアンモニウムクロリド、スルホサクシネート、ス
テアロアミドDEA、ガンマリノール酸、ルリヂサ油、マツヨイグサ油、モノオ
レイン、タウロジヒドロフシジン酸ナトリウム、フシジン酸、アルカリ金属イソ
ステアリールラクチレート、アルカリ土類金属イソステアリールラクチレート、
トリ酢酸パンテニル、コカミドプロピルホスファチジルPG−ジアンモニウムク
ロリド、ステアロアミドプロピルホスファチジルPG−ジアンモニウムクロリド
、ボレージアミドプロピルホスファチジルPG−ジアンモニウムクロリド、ボレ
ージアミドプロピルホスファチジルコリン、ポリシロキシピロリドンリノレイル
ホスホリピド、トリヒドロキシ−オキソ−コラニルグリシン、トリヒドロキシ−
オキソ−コラニルグリシンのアルカリ金属塩、オクチルフェノキシポリトキシエ
タノール、ポリデカノールX−ラウリルエーテル(但し、Xは9−20)、ポリデ
カノールX−オレイルエーテル(但し、Xは9−20)、及びそれらの組合せから
なる群から選択される少なくとも1種の膜ミメティック両親媒性物質と、ホスホ
リピドGLA、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、イノ
シトールホスファチド、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、スフィ
ンゴミエリン、セラミド、セファリン、トリオレイン、不飽和レシチン、飽和レ
シチン及びライソレシチン、及びそれらの組合せからなる群から選択される少な
くとも1種のリン脂質と(但し、各々の膜ミメティック両親媒性物質とリン脂質
は、調製物全体の1−10wt./wt.%の濃度で存在し、膜ミメティック両親媒性
物質及びリン脂質の合計濃度は、調製物の50wt./wt.%より少ない) v) フェノール及びメチルフェノールからなる群から選択され、濃度が調製物全
体の1−10wt./wt.%であるフェノール化合物と、 を含んでいる。
、フルオロカーボン噴射剤、水素含有フルオロカーボン噴射剤、クロロフルオロ
カーボン噴射剤、水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤及びその混合物からな
る群から選択される。
合物からなる群から選択され、中間調製物全体の1−40wt./wt.%の量の化合
物を含んでいる。 さらなる実施例において、中間調製物と噴射剤の重量比は、5:95乃至25
:75である。
が、中間調製物の2−8wt./wt.%である。 さらなる実施例において、メチルフェノールはm−クレゾールである。 他の実施例において、アルカリ金属C8−C22アルキルサルフェートは、ラ
ウリル硫酸ナトリウムである。 さらに他の実施例において、膜ミメティック両親媒性物質の合計濃度は、約1
−25wt./wt.%である。
ロプロパン、ジメチルフルオロプロパン、ヘプタフルオロプロパン、ジメチルエ
ーテル、n−ブタン及びイソブタンからなる群から選択される。 さらなる実施例において、中間調製物と噴射剤の重量比は、5:95乃至25
:75である。
ンサーを提供するものである。 本発明はまた、計量付きスプレー装置を用いて、予め定められた量の組成物を
口の中へスプレーすることにより、本発明のエアロゾル薬学的組成物を投与する
方法を提供するものである。
量の混合物をヒトの口腔内へスプレーすることにより、吸入することなく、ヒト
の口腔内へ蛋白質性薬剤を投与する方法を提供するものである。 一実施例において、蛋白質性薬剤を投与する直前に、計量付きスプレーディス
ペンサーを激しく揺するようにしている。
される。選択される分子量は、一般的には、約1000より大きく、特に約10
00−2000000である。本発明に有用な薬剤として、インスリン、ヘパリ
ン、低分子量ヘパリン、ヒルゲン(hirugen)、ヒルロス(hirulos)、ヒルジン(hir
udine)、インターフェロン、インターロイキン、サイトカイン、モノクローナル
抗体、ポリクローナル抗体、化学治療剤、ワクチン、糖蛋白、細菌性トキソイド
、成長ホルモン、副甲状腺ホルモン(PTH)、カルシトニン、インスリン様成長
因子(IGF)、グルガゴン様ペプチド(GLP−1及びGLP−2)、ステロイド
、レチノイド、注入可能な大分子抗生物質、蛋白質基の血栓溶解化合物、血小板
阻害剤、DNA、遺伝子治療剤、RNA、及びアンチセンスオリゴヌクレオチド
が挙げられる。
及び経皮粘膜のルートを通じて人間及び動物へ投与するのに適当な投薬形態を提
供し、投与部位へ容易に接近できることが望ましい。巨大分子の薬物の局所吸収
は、薬物の吸収を最大のものとするために、長い時間かけて行われることが望ま
しい。 さらにまた、組織の損傷をできるだけ少なくし、組織に適合できる投薬形態を
提供することが望ましい。患者がどの治療についても適合し受け入れることがで
きるように、痛みが無く、大きなフレキシビリティを以て投与されることが容易
なシステムを提供することが望ましい。
粒子サイズ(1−4nm)は、粘膜表面のどのポアよりも小さくなるようにしてい
る。
の皮膚又は膜を通じて行なう方法の改良を提供することである。送達は、口腔及
び鼻腔を通じて行うことが望ましい。口腔への送達は、計量付きディスペンサー
を用いて行なうことがより望ましい。薬剤は、広範囲に亘り、例えば、蛋白質、
ペプチド、ホルモン、ワクチンなどの薬物が挙げられる。巨大分子の薬剤の分子
量は、1000以上、特に1000−2000000の範囲にあることが望まし
い。
ン、卵胞刺激ホルモン、卵黄ホルモン、アンドロゲン、エストロゲン、プロスト
グランジン(prostoglandins)、ソマトロピン、ゴナドトロピン、エリスロポエチ
ン、インターフェロン、インターロイキン、ステロイド、及びサイトカインが挙
げられる。
があり、これらワクチンの例として、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、インフル
エンザ、結核、カナリア痘、水疱瘡、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、肺炎、BC
G、HIV、ヘリコバクターピロリ及びAIDSが挙げられる。
傷風、シュードモナス及び結核菌が含まれる。 特異的な心臓血管又は血栓溶解の薬剤の例として、ヘパリン、低分子量ヘパリ
ン、ヒルゲン、ヒルロス及びヒルジンが挙げられる。
生理学的状態を調節するのに十分な量であることは、理解されるであろう。投与
される薬剤の濃度又は量は、薬剤によって決められるパラメータと、投与の方法
、例えば、口、鼻、皮膚、肺のどこに投与するかによって異なる。例えば、鼻か
ら投与される調製物の場合、鼻孔の刺激又は炎症を回避するため、成分によって
はかなり低い濃度を要求される傾向がある。鼻から投与される好適な調製物を供
給するために、経口用調製物を10〜100倍に希釈することが望まれる場合も
ある。
の望ましい方法は、脂質の両親媒性物質及びリン脂質の相の挙動に依存する。こ
の方法は、タービンを用いた高速乱流混合法又は高速ノズルを用いた高速剪断混
合法を使用する。膜ミメティック両親媒性物質は、例えば、ノズルを通じて、リ
ン脂質の水相へ高速で注入される。或いはまた、膜ミメティック両親媒性物質と
リン脂質は、混合チャンバー内で混合される。該混合チャンバーへは、1又は2
本以上のノズルを通じてリン脂質が高速で注入され、膜ミメティック両親媒性物
質もまた1又は2本以上のノズルを通じて高速で注入される。その他に、例えば
、ナトリウムC8−C22アルキルサルフェート、プロテアーゼ阻害剤などの成
分を、膜ミメティック両親媒性物質又はリン脂質のどちらかと予め混合してもよ
い。2種類の液体の混合速度は、部分的には、物質の粘性及びノズルの直径に依
存する。例えば直径0.5−1.0mmのノズル孔を通るとき、10−15m/s
である。一般的に、膜ミメティック両親媒性物質の水溶液対リン脂質溶液の比は
、約5対1−約20対1であり、混合温度は、一般的に約10℃−20℃である
。
物質とその他成分を加熱することが必要になることもある。蛋白質性薬剤の性質
によっては、混合が行われる温度範囲に影響を与える場合がある。混合温度は、
一般的には、室温以下であるが、調製物によっては室温より高い場合もある。得
られた調製物は、多重ラメラのリポソーム小胞を含んでいる。調製物が混合中に
加熱される場合、多重ラメラ小胞の生成を助けるために、混合中、混合物を冷却
することが望ましい場合もある。
い(例えば10nmよりも小さい)ので、殆どの保存条件下で安定である。
向に配置されたノズルを通じて、リン脂質溶液に注入されることが望ましい。膜
ミメティック両親媒性物質溶液について、1又は2本以上のノズルを使用し、リ
ン脂質溶液について、互い違いに1又は2本以上のノズルを使用することが望ま
しい。2種類の液体のノズルへの送達は、流れ制御された容積ポンプ(positive
displacement pump)によることが望ましい。
されるインスリン及びそのアナローグに関して説明する。
ず最初に、水性のアルカリ金属C8−C22アルキルサルフェート(例えばラウ
リル硫酸ナトリウム)を粉末インスリンに加え、次に、粉末が溶解して、澄んだ
溶液が得られるまで攪拌することによって行なわれる。緩衝溶液は、サリチル酸
ナトリウムを含有してもよい。サリチル酸ナトリウム及びラウリル硫酸ナトリウ
ム水溶液の典型的な濃度は、溶液中の各化合物の約3−20wt./wt.%である。
一般的には、溶液中に存在するインスリンは、濃度が最終調製物の約2−4wt./
wt.%である。
激しく混合しながら加えられ、これによって、多重ラメラのリポソーム小胞が生
成する。
される塩、ラウラアミドプロピルベタイン、ラウラミドモノイソパノールアミド
、ココアンホプロピオン酸ナトリウム、ビスヒドロキシプロピルジヒドロキシプ
ロピルステアロアンモニウムクロリド、ポリオキシエチレンジヒドロキシプロピ
ルステアロアンモニウムクロリド、ジオクタデシルジメチルアンモニウムクロリ
ド、スルホサクシネート、ステアロアミドDEA、ガンマリノール酸、ルリヂサ
油、マツヨイグサ油、モノオレイン、タウロジヒドロフシジン酸ナトリウム、フ
シジン酸、アルカリ金属イソステアリールラクチレート、アルカリ土類金属イソ
ステアリールラクチレート、トリ酢酸パンテニル、コカミドプロピルホスファチ
ジルPG−ジアンモニウムクロリド、ステアロアミドプロピルホスファチジルP
G−ジアンモニウムクロリド、ボレージアミドプロピルホスファチジルPG−ジ
アンモニウムクロリド、ボレージアミドプロピルホスファチジルコリン、ポリシ
ロキシピロリドンリノレイルホスホリピド、トリヒドロキシ−オキソ−コラニル
グリシン、トリヒドロキシ−オキソ−コラニルグリシンのアルカリ金属塩、オク
チルフェノキシポリトキシエタノール、ポリデカノールX−ラウリルエーテル(
但し、Xは9−20)、ポリデカノールX−オレイルエーテル(但し、Xは9−2
0)、それらの組合せからなる群から選択される。Xは、9、10又は20が望
ましい。
タノールアミン、イノシトールホスファチド、ジオレオイルホスファチジルエタ
ノールアミン、スフィンゴミエリン、セラミド、セファリン、トリオレイン、不
飽和レシチン、飽和レシチン及びライソレシチンからなる群から選択される。 各々の膜ミメティック両親媒性物質及びリン脂質は、調製物全体の1−10wt
./wt.%の濃度で存在する。
ヒアルロン酸塩及びアルミニウムのヒアルロン酸塩である。望ましい塩は、ヒア
ルロン酸ナトリウムである。ヒアルロン酸又はヒアルロン酸の薬学的に許容され
る塩の望ましい濃度は、調製物全体の1−5wt./wt.%である。なお、より望ま
しい濃度は、調製物全体の1.5−3.5wt./wt.%である。
分解と酸化を防止するために、少なくとも一種の酸化防止剤を加えてもよいこと
は理解されるであろう。当該分野の専門家であれば、着色剤、着香剤、及びその
他の化合物でも治療的作用をもたらさない量であれば、調製物の中に含まれても
よいことは理解されるであろう。代表的な着香剤として、メントール、ソルビト
ール、果実香料を挙げることができる。
late)、メチルパラベン、エチルパラベン、アスコルビン酸及びその混合物から
なる群から選択することができる。望ましい酸化防止剤はトコフェロールである
。 望ましい実施例において、蛋白質分解酵素の作用による薬剤の分解を抑えるた
め、少なくとも一種のプロテアーゼ阻害剤が調製物に加えられる。公知のプロテ
アーゼ抑制剤の場合、調製物の1−3wt./wr.%の濃度が最も効果的である。
ロチニン、及び例えばバシトラシンメチレンジサリシレートなどのバシトラシン
誘導体を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。これらの中
でバシトラシンが、濃度1.5−2wt./wt.%で用いられるときに、最も有効であ
る。大豆トリプシンとアプロチニンは、調製物の約1−2wt./wt.%濃度で使用
される。
を開く作用を有する少なくとも一種の無機塩を含んでもよく、インスリンを放出
するために追加の刺激を与えることもできる。無機塩の例として、ナトリウム塩
、カリウム塩、カルシウム塩及び亜鉛塩などを挙げることができ、特に、塩化ナ
トリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化亜鉛及び炭酸水素ナトリウムな
どを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
り、1−5nmが望ましい。このようなサイズ分布により、調製物つまり薬剤は
、例えば口腔又は鼻腔内の膜を通じて、効果的な吸収が確実に行われる。
口腔を通じて吸収させる場合、消化管を通じて投与するのに通常必要とされる服
用量の例えば2倍又は3倍に増やすのが望ましいことがある。
れるであろう。 経口投与の場合、ナトリウムC8−C22アルキルサルフェート及びエデト酸
ナトリウムは、それだけでは不十分であるので、巨大分子の経口吸収を促進して
治療効果を得るために、少なくとも1種の膜ミメティック両親媒性物質と少なく
とも1種のリン脂質と組み合わせる必要がある。
(i)乃至(ix)のいづれかの組合せを含むものが望ましい: (i) トリヒドロキシ−オキソ−コラニルグリシンのナトリウム塩、スフィン
ゴミエリン及びステアロアミドDEA; (ii) トリヒドロキシ−オキソ−コラニルグリシンのナトリウム塩及びホスホ
リピドGLA; (iii) ホスホリピドGLA、ポリデカノール9−ラウリルエーテル及びオク
チルフェノキシエトキシエタノール; (iv) セラミド及びステアロアミドプロピルホスファチジルPG−ジアンモニ
ウムクロリド; (v) ボレージアミドプロピルホスファチジルPG−ジアンモニウムクロリド
及びレシチン; (vi) オクチルフェノキシポリエトキシエタノール及び飽和レシチン; (vii) レシチン、マツヨイグサ油及びトリヒドロキシ−オキソ−コラニルグ
リシン; (viii) ヒアルロン酸ナトリウム、トリヒドロキシ−オキソ−コラニルグリシ
ン、レシチン及びマツヨイグサ油; 及び (ix) 飽和レシチン、ヒアルロン酸ナトリウム及びマツヨイグサ油。
ウムに加えて、次の(i)又は(ii)の吸収増進化合物の組合せを含むこともできる
: (i) ヒアルロン酸ナトリウム、飽和レシチン、グリコール酸及びプロピレン
グリコール; (ii) ヒアルロン酸ナトリウム、スフィンゴミエリン、グリコール酸及びプロ
ピレングリコール。
ールとリポソームとの組合せによって促進することができる。 本発明の治療用組成物は、室温又は低温で保存することができる。蛋白質性薬
物の保存は、薬物の劣化を防止し、貯蔵寿命を延ばすために、例えば4℃の低温
で保存することが望ましい。
が、組成物は、直腸又は膣の粘膜に施すこともできる。薬理学的に活性なペプチ
ド又は蛋白質が使用される場合、投与形態や投与部位に応じて、具体的な投与方
法を選択することができる。
物質及びリン脂質の特性に適した組合せとにより、超微細な多重ラメラのリポソ
ーム小胞粒子(1−10nm以下)として調製される。
に適用する場合、スプレーが望ましい。その他の方法として、ドロップ、チュー
イングタブレット、チューイングガム、座剤、ローションや軟膏の使用が挙げら
れる。鼻腔又は口腔から効果的に吸入するために、粒子サイズをさらに小さくす
るために、アトマイザー又はエアゾールスプレー装置(計量付きインヘラー又は
ネブライザー)を用いることができる。これにより、薬物は、特定の部位に、特
に肺までうまく到達して、吸収される。
ングを施すことにより、ミセルが十二指腸又は大腸の近傍でのみ放出され、胃の
中で放出されないようにすることもできる。
サーを用いて投与されることが望ましく、薬剤調製物は噴射剤と共に送達される
。
安定化させ、バクテリアの増殖から保護するために加えられる。グリセリンのよ
うな等張剤を加えてもよい。調製物は、次に、エアロゾルディスペンサーに入れ
られ、ディスペンサーには噴射剤が充填される。噴射剤は、圧力下にあり、ディ
スペンサー内で液体状である。本発明では、本発明の組成物がディスペンサーの
中にあるとき、水性相は、噴射剤の相と分離していてもよい。しかしながら、成
分の割合は、水成相と噴射剤の相が一つの相になるように、簡単な実験によって
調節されるのが望ましい。2相である場合、内容物の一部を例えば定量弁を介し
て分配する前に、ディスペンサーを振る必要がある。所定量に分配された薬剤は
、定量弁から微細なスプレー状態で噴射される。
ボン、ジメチルエーテル及びジエチルエーテルである。さらに望ましい噴射剤は
、ヒドロフルオロアルカン(HFA)134a(1,1,1,2テトラフルオロエタン
)である。
正確な投与量で供給できることであり、例えば、1ユニットのインスリン投与範
囲内で、注入物の滴定が可能である。調製物の液滴サイズについては、液滴が頬
粘膜に浸透できるように、また深肺部の表面にまで到達できるようにするために
、1〜5μmであることが望ましい。したがって、本発明は、糖尿病治療用のイ
ンスリンのような蛋白質性薬剤の送達に適している。
。この送達方式では、投与量の95%以上が目的領域に達する。加圧式インヘラ
ーを用いると小さな粒子サイズ(1〜5μm)が得られるので、肺腔内部に行き渡
る範囲が広く、投薬効果は高められる。このように、インスリンのような薬剤が
行き渡る範囲が広いと、薬剤はより多く吸収されることができる。さらに、これ
らの器具自体は自己収納式であるので、潜在汚染は回避される。
スプレーされる時、組成物が微細な霧状ではなく泡状とならないようにするため
に、特定の成分の量を限定する必要があることは理解されるであろう。口腔を通
じて吸収させる場合、注射による投与又は消化管経由の投与に通常必要とされる
投与量の2倍又は3倍に増やすのが望ましいことがある。
れるであろう。 調製物の口腔への投与は、調製物を口の中にスプレーすることにより、吸入な
しで行われるので、液滴は、肺の中へ引き込まれることなく、口の中に残る。 次に実施例を挙げて、本発明を説明する。
ン結晶を懸濁し、結晶が完全に溶解するまで溶液を攪拌した。pHは、0.3M
水酸化ナトリウムで中和することにより7.0に調整した。最終的な量は、26
0mLに調整し、100ユニット/mLのインスリンを得た。 インスリン溶液10mLに、ラウリル硫酸ナトリウム50mgを添加し、これ
を完全に溶かした。水50mLの中に、トリヒドロキシ−オキソ−コラニルグリ
シン50mg及びポリデカノール20−オレイルエーテル50mgを添加して溶
解し、次にインスリン溶液と混合した。この混合物を加圧下でホスホリピドGL
Aの1重量%溶液にスプレー投与し、混合ミセルを生成した。この工程により、
50ユニット/mLの混合された両親媒性インスリン溶液を得た。
光散乱によって分析した。平均粒子サイズは、約2−10nmと推定された。
について行なわれた。被験者には、インスリンを経口投与した。被験者は、試験
前の夜12時から絶食し、4時間の検査の間、食事を摂らなかった。
付きスプレーを用いてインスリンを経口投与した。第2の試験では、インスリン
を注射により投与した。Bayer社のグルコメータエリート(Glucometer Elit
e)を用いて、15−30分毎に、血糖値(mmol/L)をモニターした。 試験結果について、10人の被験者の平均値を表1に示す。
、同じ投与量では、注射によるインスリンと同等であることがわかる。
gを添加し、これを完全に溶解した。水50mLの中に、ラウラミドプロピルベ
タイン50mgとポリデカノール9−ラウリルエーテル50mgを添加し、溶解
した後、次にインスリン溶液と混合した。この混合物を、加圧下で、ホスホリポ
ン−H(登録商標)飽和レシチンの1重量%溶液の中へスプレー投与し、混合ミセ
ルを生成した。この工程により、50ユニット/mLの多重ラメラの混合両親媒
性インスリン溶液を得た。
ズはレーザー光散乱によって分析した。平均粒子サイズは、約2−10nmと推
定された。
与は、経口と注射により行なった。被験者は、試験前の夜12時から絶食し、4
時間の検査の間、食事を摂らなかった。
付きスプレーを用いてインスリンを経口投与した。第2の試験では、インスリン
を注射により投与した。Bayer社のグルコメータエリートを用いて、30分
毎に、血糖値(mmol/L)をモニターした。 試験結果について、10人の被験者の平均値を表2に示す。
、同じ投与量では、注射によるインスリンと同等であることがわかる。
gを添加し、これを完全に溶解した。この混合物を、加圧下で、ホスホリポン−
H(登録商標)飽和レシチンの1重量%溶液の中へスプレー投与し、混合ミセルを
生成した。この工程により、50ユニット/mLの多重ラメラの混合両親媒性イ
ンスリン溶液を得た。
康な被験者10人について試験を行ない、注射によるインスリン投与の場合と比
較した。 試験結果について、10人の被験者の平均値を表3に示す。
、同じ投与量では、殆ど効果がないことがわかる。これは、おそらく、インスリ
ンが吸収されずに急速に分解したためと思われる。
mgを添加し、これを完全に溶解した。 この組成物は本発明の範囲外である。この組成物を、実験2と同じように、健
康な被験者10人について試験を行ない、注射によるインスリン投与の場合と比
較した。 試験結果について、10人の被験者の平均値を表4に示す。
、同じ投与量では、殆ど効果がないことがわかる。
の1重量%溶液に添加した。 この組成物は本発明の範囲外である。この組成物を、実験2と同じように、健
康な被験者10人について試験を行ない、注射によるインスリン投与の場合と比
較した。 試験結果について、10人の被験者の平均値を表5に示す。
、同じ投与量では、殆ど効果がないことがわかる。
gを添加し、これを完全に溶解した。水50mLの中に、トリヒドロキシ−オキ
ソ−コラニルグリシン50mgとステアロアミドDEA50mgを添加し、溶解
した後、次にインスリン溶液と混合した。この混合物を、加圧下で、スフィンゴ
ミエリンの1重量%溶液の中にスプレー投与し、混合ミセルを生成した。この工
程により、50ユニット/mLの混合両親媒性インスリン溶液を得た。
光散乱によって分析した。 この組成物は、本発明の範囲内である。この組成物を、実験1と同じように、
糖尿病患者10人の被験者について試験を行ない、注射によるインスリン投与の
場合と比較した。 試験結果について、10人の被験者の平均値を表6に示す。
は、同じ投与量のとき、注射によるインスリンと同等であることがわかる。
mgを添加し、これを完全に溶解した。水50mLの中に、100mgのヒアル
ロン酸ナトリウム、0.5mLのグリコール酸及び0.5mLのプロピレングリコ
ールを添加し、溶解した後、次にインスリン溶液と混合した。この混合物を、加
圧下で、ホスホリポン−H(登録商標)飽和レシチンの1重量%溶液の中にスプレ
ー投与し、混合ミセルを生成した。
与は、局所的投与と注射により行なった。被験者は、試験前の夜12時から絶食
し、4時間の検査の間、食事を摂らなかった。
スリンを手の甲の2cm2の局所的領域に適用した。第2の試験は、インスリン
を注射により投与した。Bayer社のグルコメータエリートを用いて、30分
毎に、血糖値(mmol/L)をモニターした。 試験結果について、10人の被験者の平均値を表7に示す。
は、同じ投与量のとき、注射によるインスリンと同等であることがわかる。
Claims (34)
- 【請求項1】 多重ラメラ小胞を有する混合リポソーム薬剤調製物であって
、該調製物は、蛋白質性薬剤、水、濃度が調製物全体の1−10wt./wt.%であ
るアルカリ金属C8−C22アルキルサルフェート、少なくとも一種の膜ミメテ
ィック両親媒性物質及び、及び少なくとも一種のリン脂質を含んでおり、 膜ミメティック両親媒性物質は、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の薬学的に許容
される塩、ラウラアミドプロピルベタイン、ラウラミドモノイソパノールアミド
、ココアンホプロピオン酸ナトリウム、ビスヒドロキシプロピルジヒドロキシプ
ロピルステアロアンモニウムクロリド、ポリオキシエチレンジヒドロキシプロピ
ルステアロアンモニウムクロリド、ジオクタデシルジメチルアンモニウムクロリ
ド、スルホサクシネート、ステアロアミドDEA、ガンマリノール酸、ルリヂサ
油、マツヨイグサ油、モノオレイン、タウロジヒドロフシジン酸ナトリウム、フ
シジン酸、アルカリ金属イソステアリールラクチレート、アルカリ土類金属イソ
ステアリールラクチレート、トリ酢酸パンテニル、コカミドプロピルホスファチ
ジルPG−ジアンモニウムクロリド、ステアロアミドプロピルホスファチジルP
G−ジアンモニウムクロリド、ボレージアミドプロピルホスファチジルPG−ジ
アンモニウムクロリド、ボレージアミドプロピルホスファチジルコリン、ポリシ
ロキシピロリドンリノレイルホスホリピド、トリヒドロキシ−オキソ−コラニル
グリシン、トリヒドロキシ−オキソ−コラニルグリシンのアルカリ金属塩、オク
チルフェノキシポリトキシエタノール、ポリデカノールX−ラウリルエーテル(
但し、Xは9−20)、ポリデカノールX−オレイルエーテル(但し、Xは9−2
0)、及びそれらの組合せからなる群から選択され、 リン脂質は、ホスホリピドGLA、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエ
タノールアミン、イノシトールホスファチド、ジオレオイルホスファチジルエタ
ノールアミン、スフィンゴミエリン、セラミド、セファリン、トリオレイン、レ
シチン、飽和レシチン及びライソレシチン、及びそれらの組合せからなる群から
選択され、 各々の膜ミメティック両親媒性物質及びリン脂質は、調製物全体の1−10wt
./wt.%の濃度で存在し、膜ミメティック両親媒性物質及びリン脂質の合計濃度
は、調製物の50wt./wt.%より少ない、混合リポソーム薬剤調製物。 - 【請求項2】 アルカリ金属C8−C22アルキルサルフェートはラウリル
硫酸ナトリウムである請求項1に記載の調製物。 - 【請求項3】 膜ミメティック両親媒性物質は二種以上存在する請求項1に
記載の調製物。 - 【請求項4】 膜ミメティック両親媒性物質は、ヒアルロン酸、ヒアルロン
酸の薬学的に許容される塩及びその混合物からなる群から選択され、吸収促進化
合物の濃度は約1−約5wt./wt.%である請求項1に記載の調製物。 - 【請求項5】 ラウリル硫酸ナトリウムと、次の(i)乃至(xi)からなる群か
ら選択される組合せを含んでいる請求項1に記載の調整物。 (i) トリヒドロキシ−オキソ−コラニルグリシンのナトリウム塩、スフィン
ゴミエリン及びステアロアミドDEA; (ii) トリヒドロキシ−オキソ−コラニルグリシンのナトリウム塩及びホスホ
リピドGLA; (iii) ホスホリピドGLA、ポリデカノール9−ラウリルエーテル及びオク
チルフェノキシエトキシエタノール; (iv) セラミド及びステアロアミドプロピルホスファチジルPG−ジアンモニ
ウムクロリド; (v) ボレージアミドプロピルホスファチジルPG−ジアンモニウムクロリド
及びレシチン; (vi) オクチルフェノキシポリエトキシエタノール及び飽和レシチン; (vii) レシチン、マツヨイグサ油及びトリヒドロキシ−オキソ−コラニルグ
リシン; (viii) ヒアルロン酸ナトリウム、トリヒドロキシ−オキソ−コラニルグリシ
ン、レシチン及びマツヨイグサ油; (ix) ヒアルロン酸ナトリウム、飽和レシチン及びマツヨイグサ油; (x) ヒアルロン酸ナトリウム及び飽和レシチン;及び (xi) ヒアルロン酸ナトリウム及びスフィンゴミエリン。 - 【請求項6】 薬剤は、インスリン、ヘパリン、低分子量ヘパリン、低分子
量ヘパリン、ヒルゲン、ヒルロス、ヒルジン、インターフェロン、インターロイ
キン、サイトカイン、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、化学療法剤、
ワクチン、糖蛋白、ホルモン、細菌性トキソイド、成長ホルモン、カルシトニン
、インスリン様成長因子(IGF)、グルカゴン様ペプチド(GLP−1又はGL
P−2)、ステロイド、レチノイド、注入可能な大分子抗生物質、蛋白質基の血
栓溶解化合物、血小板阻害剤、DNA、遺伝子治療剤、RNA及びアンチセンス
オリゴヌクレオチドからなる群から選択される請求項1に記載の調製物。 - 【請求項7】 薬剤組成物を作る方法であって、高速剪断ミキサーの中で、
蛋白質性薬剤、水、濃度が調製物全体の1−10wt./wt.%であるアルカリ金属
C8−C22アルキルサルフェート、少なくとも一種の膜ミメティック両親媒性
物質及び少なくとも一種のリン脂質を混合することを含んでおり、 膜ミメティック両親媒性物質は、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の薬学的に許容
される塩、ラウラアミドプロピルベタイン、ラウラミドモノイソパノールアミド
、ココアンホプロピオン酸ナトリウム、ビスヒドロキシプロピルジヒドロキシプ
ロピルステアロアンモニウムクロリド、ポリオキシエチレンジヒドロキシプロピ
ルステアロアンモニウムクロリド、ジオクタデシルジメチルアンモニウムクロリ
ド、スルホサクシネート、ステアロアミドDEA、ガンマリノール酸、ルリヂサ
油、マツヨイグサ油、モノオレイン、タウロジヒドロフシジン酸ナトリウム、フ
シジン酸、アルカリ金属イソステアリールラクチレート、アルカリ土類金属イソ
ステアリールラクチレート、トリ酢酸パンテニル、コカミドプロピルホスファチ
ジルPG−ジアンモニウムクロリド、ステアロアミドプロピルホスファチジルP
G−ジアンモニウムクロリド、ボレージアミドプロピルホスファチジルPG−ジ
アンモニウムクロリド、ボレージアミドプロピルホスファチジルコリン、ポリシ
ロキシピロリドンリノレイルホスホリピド、トリヒドロキシ−オキソ−コラニル
グリシン、トリヒドロキシ−オキソ−コラニルグリシンのアルカリ金属塩、オク
チルフェノキシポリトキシエタノール、ポリデカノールX−ラウリルエーテル(
但し、Xは9−20)、及びポリデカノールX−オレイルエーテル(但し、Xは9
−20)からなる群から選択され、 リン脂質は、ホスホリピドGLA、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエ
タノールアミン、イノシトールホスファチド、ジオレオイルホスファチジルエタ
ノールアミン、スフィンゴミエリン、セラミド、セファリン、トリオレイン、レ
シチン、飽和レシチン及びライソレシチンからなる群から選択され、 各々の膜ミメティック両親媒性物質及びリン脂質は、調製物全体の1−10wt
./wt.%の濃度で存在し、膜ミメティック両親媒性物質及びリン脂質の合計濃度
は、調製物の50wt./wt.%よりも少なく、 混合は、組成物が多重ラメラ小胞の形態になるまで続けられる薬剤組成物の調
製方法。 - 【請求項8】 膜ミメティック両親媒性物質は、ヒアルロン酸、ヒアルロン
酸の薬学的に許容される塩及びその混合物からなる群から選択され、吸収促進化
合物の濃度は約1−約5wt./wt.%である請求項7に記載の方法。 - 【請求項9】 アルカリ金属C8−C22アルキルサルフェートは、ラウリ
ル硫酸ナトリウムである請求項7に記載の方法。 - 【請求項10】 リン脂質と両親媒性物質は、 (i) トリヒドロキシ−オキソ−コラニルグリシンのナトリウム塩、スフィン
ゴミエリン及びステアロアミドDEA; (ii) トリヒドロキシ−オキソ−コラニルグリシンのナトリウム塩及びホスホ
リピドGLA; (iii) ホスホリピドGLA、ポリデカノール9−ラウリルエーテル及びオク
チルフェノキシエトキシエタノール; (iv) セラミド及びステアロアミドプロピルホスファチジルPG−ジアンモニ
ウムクロリド; (v) ボレージアミドプロピルホスファチジルPG−ジアンモニウムクロリド
及びレシチン; (vi) オクチルフェノキシポリトキシエタノール及び飽和レシチン; (vii) レシチン、マツヨイグサ油及びトリヒドロキシ−オキソ−コラニルグ
リシン; (viii) ヒアルロン酸ナトリウム、トリヒドロキシ−オキソ−コラニルグリシ
ン、レシチン及びマツヨイグサ油; (ix) 飽和レシチン、ヒアルロン酸ナトリウム及びマツヨイグサ油; (x) 飽和レシチン及びヒアルロン酸ナトリウム; 及び (xi) ヒアルロン酸ナトリウム及びスフィンゴミエリン からなる群から選択される組合せを含んでいる請求項7に記載の方法。 - 【請求項11】 蛋白質性薬剤は、インスリン、ヘパリン、いわゆる低分子
量ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヒルゲン、ヒルロス、ヒルジン、インターフェ
ロン、インターロイキン、サイトカイン、モノクローナル抗体、ポリクローナル
抗体、化学療法剤、ワクチン、糖蛋白、細菌性トキソイド、ホルモン、カルシト
ニン、インスリン様成長因子(IGF)、グルカゴン様ペプチド(GLP−1又は
GLP−2)、大分子抗生物質、蛋白質基の血栓溶解化合物、血小板阻害剤、D
NA、RNA、遺伝子治療剤及びアンチセンスオリゴヌクレオチドからなる群か
ら選択される請求項7に記載の方法。 - 【請求項12】 混合方法は、高速乱流混合方法又は高速剪断混合方法であ
る請求項7に記載の方法。 - 【請求項13】 (i)液状のリン脂質を、膜ミメティック両親媒性物質の水
相の中へ、少なくとも1つのノズルを通じて高速で注入すること、(ii)液状の膜
ミメティック両親媒性物質を、リン脂質の水相の中へ、少なくとも1つのノズル
を通じて高速で注入すること、(iii)液状のリン脂質と液状の両親媒性物質を、
夫々、少なくとも1つのノズルを通じて、混合チャンバーへ高速で注入すること
、からなる群から選択され、 アルカリ金属C8−C22アルキルサルフェートは、リン脂質又は膜ミメティ
ック両親媒性物質のどちらか一方と共に存在する請求項12に記載の方法。 - 【請求項14】 リン脂質及び両親媒性物質の液体は、直径0.5−1.0m
mのノズル孔を、0−15m/sの速度で通過する請求項13に記載の方法。 - 【請求項15】 膜ミメティック両親媒性物質水溶液対リン脂質溶液の比は
、約5対1乃至約20対1である請求項12に記載の方法。 - 【請求項16】 膜ミメティック両親媒性物質水溶液対リン脂質溶液の比は
、約5対1乃至約20対1である、請求項13に記載の方法。 - 【請求項17】 加圧下で液体の噴射剤と中間調製物が入れられた圧力容器
であって、中間調製物は、 i) 蛋白質性薬剤と、 ii) 水と、 iii) 濃度が調製物全体の1−10wt./wt.%であるアルカリ金属C8−C22
アルキルサルフェートと、 iv) ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の薬学的に許容される塩、ラウラアミドプロ
ピルベタイン、ラウラミドモノイソパノールアミド、ココアンホプロピオン酸ナ
トリウム、ビスヒドロキシプロピルジヒドロキシプロピルステアロアンモニウム
クロリド、ポリオキシエチレンジヒドロキシプロピルステアロアンモニウムクロ
リド、ジオクタデシルジメチルアンモニウムクロリド、スルホサクシネート、ス
テアロアミドDEA、ガンマリノール酸、ルリヂサ油、マツヨイグサ油、モノオ
レイン、タウロジヒドロフシジン酸ナトリウム、フシジン酸、アルカリ金属イソ
ステアリールラクチレート、アルカリ土類金属イソステアリールラクチレート、
トリ酢酸パンテニル、コカミドプロピルホスファチジルPG−ジアンモニウムク
ロリド、ステアロアミドプロピルホスファチジルPG−ジアンモニウムクロリド
、ボレージアミドプロピルホスファチジルPG−ジアンモニウムクロリド、ボレ
ージアミドプロピルホスファチジルコリン、ポリシロキシピロリドンリノレイル
ホスホリピド、トリヒドロキシ−オキソ−コラニルグリシン、トリヒドロキシ−
オキソ−コラニルグリシンのアルカリ金属塩、オクチルフェノキシポリトキシエ
タノール、ポリデカノールX−ラウリルエーテル(但し、Xは9−20)、ポリデ
カノールX−オレイルエーテル(但し、Xは9−20)、及びそれらの組合せから
なる群から選択される少なくとも一種の膜ミメティック両親媒性物質と、 ホスホリピドGLA、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミ
ン、イノシトールホスファチド、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン
、スフィンゴミエリン、セラミド、セファリン、トリオレイン、不飽和レシチン
、飽和レシチン、ライソレシチン、及びそれらの組合せからなる群から選択され
る少なくとも一種のリン脂質と(但し、各々の膜ミメティック両親媒性物質とリ
ン脂質は、調製物全体の1−10wt./wt.%の濃度で存在し、膜ミメティック両
親媒性物質及びリン脂質の合計濃度は、調製物の50wt./wt.%より少ない)、 v) フェノール及びメチルフェノールからなる群から選択され、濃度が調製物全
体の1−10wt./wt.%であるフェノール化合物と、 を含んでいる、圧力容器。 - 【請求項18】 噴射剤は、C1−C2ジアルキルエーテル、ブタン、フル
オロカーボン噴射剤、水素含有フルオロカーボン噴射剤、クロロフルオロカーボ
ン噴射剤、水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤及びその混合物からなる群か
ら選択される請求項17の容器。 - 【請求項19】 中間調製物は、グリセリン、ポリグリセリン及びその混合
物からなる群から選択され、中間調製物全体の1−40wt./wt.%の量の化合物
を含んでいる請求項18の容器。 - 【請求項20】 中間調製物と噴射剤の重量比は、5:95乃至25:75
である請求項18の容器。 - 【請求項21】 アルカリ金属C8−C22アルキルサルフェートはラウリ
ル硫酸ナトリウムである請求項18の容器。 - 【請求項22】 噴射剤は、テトラフルオロエタン、テトラフルオロプロパ
ン、ジメチルフルオロプロパン、ヘプタフルオロプロパン、ジメチルエーテル、
n−ブタン及びイソブタンからなる群から選択される請求項18の容器。 - 【請求項23】 蛋白質性薬剤は、インスリン、ヘパリン、いわゆる低分子
量ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヒルゲン、ヒルロス、ヒルジン、インターフェ
ロン、インターロイキン、サイトカイン、モノクローナル抗体、ポリクローナル
抗体、化学治療剤、ワクチン、糖蛋白、細菌性トキソイド、ホルモン、カルシト
ニン、インスリン様成長因子(IGF)、グルガゴン様ペプチド(GLP−1又は
GLP−2)、大分子抗生物質、蛋白質基の血栓溶解化合物、血小板阻害剤、D
NA、RNA、遺伝子治療剤、及びアンチセンスオリゴヌクレオチドから選択さ
れる請求項17の容器。 - 【請求項24】 蛋白質性薬剤はインスリンである請求項17の容器。
- 【請求項25】 容器は計量付きエアロゾルディスペンサーである請求項1
7の容器。 - 【請求項26】 噴射剤と中間調製物の所定量の混合物をスプレーすること
により、本発明のエアロゾル薬学的組成物を投与する方法であって、 中間調製物は、 i) 蛋白質性薬剤と、 ii) 水と、 iii) 濃度が調製物全体の1−10wt./wt.%であるアルカリ金属C8−C22
アルキルサルフェートと、 iv) ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の薬学的に許容される塩、ラウラアミドプロ
ピルベタイン、ラウラミドモノイソパノールアミド、ココアンホプロピオン酸ナ
トリウム、ビスヒドロキシプロピルジヒドロキシプロピルステアロアンモニウム
クロリド、ポリオキシエチレンジヒドロキシプロピルステアロアンモニウムクロ
リド、ジオクタデシルジメチルアンモニウムクロリド、スルホサクシネート、ス
テアロアミドDEA、ガンマリノール酸、ルリヂサ油、マツヨイグサ油、モノオ
レイン、タウロジヒドロフシジン酸ナトリウム、フシジン酸、アルカリ金属イソ
ステアリールラクチレート、アルカリ土類金属イソステアリールラクチレート、
トリ酢酸パンテニル、コカミドプロピルホスファチジルPG−ジアンモニウムク
ロリド、ステアロアミドプロピルホスファチジルPG−ジアンモニウムクロリド
、ボレージアミドプロピルホスファチジルPG−ジアンモニウムクロリド、ボレ
ージアミドプロピルホスファチジルコリン、ポリシロキシピロリドンリノレイル
ホスホリピド、トリヒドロキシ−オキソ−コラニルグリシン、トリヒドロキシ−
オキソ−コラニルグリシンのアルカリ金属塩、オクチルフェノキシポリトキシエ
タノール、ポリデカノールX−ラウリルエーテル(但し、Xは9−20)、ポリデ
カノールX−オレイルエーテル(但し、Xは9−20)、及びそれらの組合せから
なる群から選択される少なくとも一種の膜ミメティック両親媒性物質と、 ホスホリピドGLA、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミ
ン、イノシトールホスファチド、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン
、スフィンゴミエリン、セラミド、セファリン、トリオレイン、不飽和レシチン
、飽和レシチン、ライソレシチン、及びそれらの組合せからなる群から選択され
る少なくとも一種のリン脂質と(但し、各々の膜ミメティック両親媒性物質とリ
ン脂質は、調製物全体の1−10wt./wt.%の濃度で存在し、膜ミメティック両
親媒性物質及びリン脂質の合計濃度は、調製物の50wt./wt.%より少ない)、 v) フェノール及びメチルフェノールからなる群から選択され、濃度が調製物全
体の1−10wt./wt.%であるフェノール化合物と、を含んでおり、 噴射剤は、C1−C2ジアルキルエーテル、ブタン、フルオロカーボン噴射剤
、水素含有フルオロカーボン噴射剤、クロロフルオロカーボン噴射剤、水素含有
クロロフルオロカーボン噴射剤及びその混合物からなる群から選択される、エア
ロゾル薬学的組成物の投与方法。 - 【請求項27】 混合物は計量付きエアロゾルディスペンサーから投与され
る請求項26の方法。 - 【請求項28】 噴射剤は、C1−C2ジアルキルエーテル、ブタン、フル
オロカーボン噴射剤、水素含有フルオロカーボン噴射剤、クロロフルオロカーボ
ン噴射剤、水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤及びその混合物からなる群か
ら選択される請求項27の方法。 - 【請求項29】 中間調製物は、グリセリン、ポリグリセリン及びその混合
物からなる群から選択され、中間調製物全体の1−40wt./wt.%の量の化合物
を含んでいる請求項28の方法。 - 【請求項30】 蛋白質性薬剤は、インスリン、ヘパリン、いわゆる低分子
量ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヒルゲン、ヒルロス、ヒルジン、インターフェ
ロン、インターロイキン、サイトカイン、モノクローナル抗体、ポリクローナル
抗体、化学治療剤、ワクチン、糖蛋白、細菌性トキソイド、ホルモン、カルシト
ニン、インスリン様成長因子(IGF)、グルガゴン様ペプチド(GLP−1又は
GLP−2)、大分子抗生物質、蛋白質基の血栓溶解化合物、血小板阻害剤、D
NA、RNA、遺伝子治療剤、及びアンチセンスオリゴヌクレオチドから選択さ
れる請求項28の方法。 - 【請求項31】 蛋白質性薬剤はインスリンである請求項28の方法。
- 【請求項32】 混合物は、ヒトの口腔内へ、吸入なしでスプレーされる請
求項28の方法。 - 【請求項33】 混合物は、ヒトの口腔内へ、吸入なしでスプレーされる請
求項30の方法。 - 【請求項34】 混合物は、ヒトの口腔内へ、吸入なしでスプレーされる請
求項31の方法。
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