JP2002532536A - 口及び肺に適用されるエアロゾル調製物 - Google Patents
口及び肺に適用されるエアロゾル調製物Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】
【解決手段】 混合ミセルエアロゾル薬学的調製物は、ミセル蛋白質性薬剤、アルカリ金属ラウリルサルフェート、少なくとも３種のミセル生成化合物、フェノール及び噴射剤を含んでいる。ミセル生成化合物は、レシチン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の薬学的に許容される塩、グリコール酸、乳酸、カモミール抽出物、キュウリ抽出物、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、モノオレイン、モノオレエート、モノラウレート、ルリヂサ油、マツヨイグサ油、メントール、トリヒドロキシオキソコラニルグリシン、トリヒドロキシオキソコラニルグリシンの薬学的に許容される塩、グリセリン、ポリグリセリン、リシン、ポリリジン、トリオレイン、ポリオキシエチレンエーテル、ポリオキシエチレンエーテルのアナローグ、ポリドカノールアルキルエーテル、ポリドカノールアルキルエーテルのアナローグ、ケノデオキシコレート及びデオキシコレートからなる群から選択される。各ミセル生成化合物の量は、調製物全体の１〜２０wt./wt.％の濃度で存在し、合計濃度が調製物の５０wt./wt.％未満である。噴射剤、例えばフルオロカーボン噴射剤は、特に口腔内における薬剤の吸収を高める。
Description
【０００１】 この特許出願は、１９９８年１２月２１日に出願された仮出願第６０／１１３
２３９号の継続として、１９９９年２月１７日に出願された特許出願第０９／２
５１４６４号の一部継続出願である。
２３９号の継続として、１９９９年２月１７日に出願された特許出願第０９／２
５１４６４号の一部継続出願である。
【０００２】
本発明は、ペプチド薬物、ワクチン及びホルモンなどの大分子(高分子)の薬剤
を投与するための送達システムの改良に関する。特に、本発明は、口腔又は肺に
適用される薬剤であって、エアロゾルの手段によって口の中へ投与される薬剤に
関する。
を投与するための送達システムの改良に関する。特に、本発明は、口腔又は肺に
適用される薬剤であって、エアロゾルの手段によって口の中へ投与される薬剤に
関する。
【０００３】
経口ペプチド及び蛋白質調製物については、大学や企業の研究所において多大
な努力が払われているにも拘わらず、大きな躍進は成し遂げられていない。ペプ
チド及び蛋白質に関して、安全で効果的な経口調製物を得るという目標について
は、ほとんど進展がないといってもよい。蛋白質及びペプチドの経口調製物を発
展させる上で大きな障壁となっているものに、固有透過性(intrinsic permeabil
ity)の不足、ルーメン及び細胞の酵素分解、クリアランスの速さ及び、胃腸(gas
trointestinal: GI)管の化学的安定性などがある。これらの障壁に取り組むため
の薬学的アプローチは、従来の小さな有機薬剤分子に対しては成功しているが、
有効ペプチドや蛋白質調製物では成功していない。挑戦することは有意義である
けれども、特にインスリンを使用する糖尿病治療の分野において、潜在的な治療
的利益は依然として大きい。
な努力が払われているにも拘わらず、大きな躍進は成し遂げられていない。ペプ
チド及び蛋白質に関して、安全で効果的な経口調製物を得るという目標について
は、ほとんど進展がないといってもよい。蛋白質及びペプチドの経口調製物を発
展させる上で大きな障壁となっているものに、固有透過性(intrinsic permeabil
ity)の不足、ルーメン及び細胞の酵素分解、クリアランスの速さ及び、胃腸(gas
trointestinal: GI)管の化学的安定性などがある。これらの障壁に取り組むため
の薬学的アプローチは、従来の小さな有機薬剤分子に対しては成功しているが、
有効ペプチドや蛋白質調製物では成功していない。挑戦することは有意義である
けれども、特にインスリンを使用する糖尿病治療の分野において、潜在的な治療
的利益は依然として大きい。
【０００４】 科学者らは、蛋白質やペプチドについては、注射よりも他の様々な投与ルート
を研究してきた。口腔及び鼻腔は、科学者にとって大いに関心のある箇所である
。口膜と鼻膜は両方とも、その他の投与ルートと比べて利点がある。例えば、こ
れらの膜を通じて投与された薬剤は、作用の発現が速く、治療的血漿レベルをも
たらし、肝代謝の第１パス効果を回避し、好ましくないＧＩ環境へ薬剤が曝露さ
れないようにすることができる。また、膜部位へのアクセスが容易なので、薬剤
の適用、位置決め、取出しを容易に行なえる追加の利点がある。さらに、大分子
のものが時間をかけてこれら膜の中を送達される利点がある。
を研究してきた。口腔及び鼻腔は、科学者にとって大いに関心のある箇所である
。口膜と鼻膜は両方とも、その他の投与ルートと比べて利点がある。例えば、こ
れらの膜を通じて投与された薬剤は、作用の発現が速く、治療的血漿レベルをも
たらし、肝代謝の第１パス効果を回避し、好ましくないＧＩ環境へ薬剤が曝露さ
れないようにすることができる。また、膜部位へのアクセスが容易なので、薬剤
の適用、位置決め、取出しを容易に行なえる追加の利点がある。さらに、大分子
のものが時間をかけてこれら膜の中を送達される利点がある。
【０００５】 経口ルートは、その他のルートよりも多く注目されてきた。舌下粘膜には、舌
下面の膜と、口腔底部があり、頬粘膜(口腔粘膜)は頬のライニングを構成してい
る。舌下粘膜は比較的透過性にすぐれるから、多くの薬剤に関して吸収が速く、
生物学的利用能(bioavailability)についても許容される。さらに、薬剤を舌下
粘膜の所へもっていくことが容易であるので、都合が良い。このルートは、大量
の薬剤を送達させるために、臨床的に研究されてきた。
下面の膜と、口腔底部があり、頬粘膜(口腔粘膜)は頬のライニングを構成してい
る。舌下粘膜は比較的透過性にすぐれるから、多くの薬剤に関して吸収が速く、
生物学的利用能(bioavailability)についても許容される。さらに、薬剤を舌下
粘膜の所へもっていくことが容易であるので、都合が良い。このルートは、大量
の薬剤を送達させるために、臨床的に研究されてきた。
【０００６】 分子が口腔粘膜を浸透する能力は、分子の大きさ、脂質溶解性及びペプチド蛋
白質のイオン化と関係があると考えられる。１０００ダルトンより小さい分子は
、粘膜を速やかに通過すると考えられる。分子サイズが増すにつれて、透過性は
急激に低下する。脂質溶解性化合物は、脂質非溶解性分子よりも透過しやすい。
吸収が最大となるのは、イオン化されていないか、電荷がニュートラルのときで
ある。それゆえ、荷電分子は、口粘膜を通じて吸収する際の最大の課題となる。
白質のイオン化と関係があると考えられる。１０００ダルトンより小さい分子は
、粘膜を速やかに通過すると考えられる。分子サイズが増すにつれて、透過性は
急激に低下する。脂質溶解性化合物は、脂質非溶解性分子よりも透過しやすい。
吸収が最大となるのは、イオン化されていないか、電荷がニュートラルのときで
ある。それゆえ、荷電分子は、口粘膜を通じて吸収する際の最大の課題となる。
【０００７】 多くの蛋白質性薬剤(proteinic drug)は、分子量が６０００ダルトンを越える
非常に大きな分子である。これらの大分子は、脂質溶解性が大変乏しく、事実上
、不浸透性である。大分子(＞２０００ダルトン)の生体膜への吸収又は運搬を容
易にする物質は、エンハンサー(enhancers)として知られている [Lee et al., C
ritical Reviews in Therapeutic drug Carrier Systems, 8, 115, 1991, 1992]
。エンハンサーは、キレート化剤、胆汁酸塩、脂肪酸、合成親水性化合物、合成
疎水性化合物、及び生物分解性のポリマー化合物として特徴づけられている。
非常に大きな分子である。これらの大分子は、脂質溶解性が大変乏しく、事実上
、不浸透性である。大分子(＞２０００ダルトン)の生体膜への吸収又は運搬を容
易にする物質は、エンハンサー(enhancers)として知られている [Lee et al., C
ritical Reviews in Therapeutic drug Carrier Systems, 8, 115, 1991, 1992]
。エンハンサーは、キレート化剤、胆汁酸塩、脂肪酸、合成親水性化合物、合成
疎水性化合物、及び生物分解性のポリマー化合物として特徴づけられている。
【０００８】 エンハンサーの作用に関しては、様々なメカニズムが提案されている。作用の
これらメカニズムには、少なくとも蛋白質及びペプチド薬剤については、(１)粘
膜層の粘性及び／又は弾性を低下させること、(２)膜の脂質二重層の流動性を増
すことにより、経細胞輸送(transcellular transport)を容易にすること、(３)
薬剤の熱力学的活性を高めること、が挙げられる [Critical Rev, 117-125, 199
1, 1992]。
これらメカニズムには、少なくとも蛋白質及びペプチド薬剤については、(１)粘
膜層の粘性及び／又は弾性を低下させること、(２)膜の脂質二重層の流動性を増
すことにより、経細胞輸送(transcellular transport)を容易にすること、(３)
薬剤の熱力学的活性を高めること、が挙げられる [Critical Rev, 117-125, 199
1, 1992]。
【０００９】 これまでにも、多くのエンハンサーが試験されてきた。その中には、大分子の
薬剤の粘膜投与を容易にすることに効果的なものもあることがわかった。しかし
ながら、浸透促進効果が市場要求レベルに達したものは殆んどなかった。この理
由として、刺激(irritation)に関して満足し得る安全プロファイルの欠如、バリ
ヤー機能の低下、粘膜毛様体クリアランス保護メカニズムの欠陥などが挙げられ
る。特に、胆汁酸塩及び幾つかの蛋白質溶解剤は、極端に苦く、味が不快なこと
が知られている。このため、ヒトが毎日それらを摂取することは殆ど不可能であ
る。胆汁酸塩ベースの送達システムの味を改良するために、幾つかの方法が行わ
れたが、どれ１つとして、ヒトが経口消費する上で商業的に満足し得るものはこ
れまでなかった。これまでの方法では、口腔粘膜用パッチ、二層タブレット、制
御放出タブレット、プロテアーゼ阻害剤が用いられたり、口腔に適用されるフィ
ルムパッチデバイス、及び種々のポリマーマトリックスが使用されている。
薬剤の粘膜投与を容易にすることに効果的なものもあることがわかった。しかし
ながら、浸透促進効果が市場要求レベルに達したものは殆んどなかった。この理
由として、刺激(irritation)に関して満足し得る安全プロファイルの欠如、バリ
ヤー機能の低下、粘膜毛様体クリアランス保護メカニズムの欠陥などが挙げられ
る。特に、胆汁酸塩及び幾つかの蛋白質溶解剤は、極端に苦く、味が不快なこと
が知られている。このため、ヒトが毎日それらを摂取することは殆ど不可能であ
る。胆汁酸塩ベースの送達システムの味を改良するために、幾つかの方法が行わ
れたが、どれ１つとして、ヒトが経口消費する上で商業的に満足し得るものはこ
れまでなかった。これまでの方法では、口腔粘膜用パッチ、二層タブレット、制
御放出タブレット、プロテアーゼ阻害剤が用いられたり、口腔に適用されるフィ
ルムパッチデバイス、及び種々のポリマーマトリックスが使用されている。
【００１０】 上記技術に関する基本的な問題は、膜の中を大分子が移動し易くするのに、パ
ッチやタブレットなどの局部的送達システムの形態で、大量の胆汁酸及びその塩
を使用することである。プロテアーゼ阻害剤及びポリマーコーティングを使用し
ているけれども、その技術では、蛋白質性薬剤を所望の治療濃度で送達させるこ
とができなかった。さらにまた、パッチの局部的作用により、口の中に組織損傷
を生じる問題があった。これまでは、胆汁酸又はエンハンサーのどちらか一方を
、プロテアーゼ阻害剤及び生体分解性ポリマー物質と組み合わせて使用し、大分
子を、口、鼻、直腸又は膣のルートを経て送達しようとするものが殆んどであっ
た。しかしながら、これら調製物を用いた場合、蛋白質性薬剤を治療レベルに到
達させることは極めて難しい。１種類のエンハンサーでは、大分子がさらに分解
することなく粘膜を通過できるようにするために、所定の時間内にて、口、鼻、
直腸及び膣などの腔内で強固な細胞結合を分離させることはできない。この問題
があるため、上記システムを商業的規模で用いることができない。
ッチやタブレットなどの局部的送達システムの形態で、大量の胆汁酸及びその塩
を使用することである。プロテアーゼ阻害剤及びポリマーコーティングを使用し
ているけれども、その技術では、蛋白質性薬剤を所望の治療濃度で送達させるこ
とができなかった。さらにまた、パッチの局部的作用により、口の中に組織損傷
を生じる問題があった。これまでは、胆汁酸又はエンハンサーのどちらか一方を
、プロテアーゼ阻害剤及び生体分解性ポリマー物質と組み合わせて使用し、大分
子を、口、鼻、直腸又は膣のルートを経て送達しようとするものが殆んどであっ
た。しかしながら、これら調製物を用いた場合、蛋白質性薬剤を治療レベルに到
達させることは極めて難しい。１種類のエンハンサーでは、大分子がさらに分解
することなく粘膜を通過できるようにするために、所定の時間内にて、口、鼻、
直腸及び膣などの腔内で強固な細胞結合を分離させることはできない。この問題
があるため、上記システムを商業的規模で用いることができない。
【００１１】 経口送達は、組織への薬剤送達に様々な利益をもたらす。例えば、浸透性粘膜
へのアクセスが簡単で、かつ侵襲(invasive)することなく行われ、これは、急速
な薬剤吸収と薬剤作用の速やかな発現を促進する。ＧＩ管や他の器官に較べて、
口腔環境は酵素活性が低く、ｐＨは中性である。
へのアクセスが簡単で、かつ侵襲(invasive)することなく行われ、これは、急速
な薬剤吸収と薬剤作用の速やかな発現を促進する。ＧＩ管や他の器官に較べて、
口腔環境は酵素活性が低く、ｐＨは中性である。
【００１２】 味が苦いとか、刺激があるといった前記の問題を解消し、舌下、口腔及びＧＩ
管の粘膜ライニングに大分子を浸透させるために、現在では、エンハンサーとの
組合せから成る混合ミセル(mixed micelles)の中に蛋白質性薬剤が包み込まれた
システムが作り出されている。
管の粘膜ライニングに大分子を浸透させるために、現在では、エンハンサーとの
組合せから成る混合ミセル(mixed micelles)の中に蛋白質性薬剤が包み込まれた
システムが作り出されている。
【００１３】 上記の不都合を実質的に克服する方法を見い出したものである。本発明の組成
物中における生理学的ペプチド又は蛋白質の量は、典型的には、投与されるペプ
チド又は蛋白質が生理学的活性(治療的血漿レベル)を作り出すのに有効な量の薬
剤又は薬物を提供できる量である。活性物質の生物学的利用能が１００％であり
得ないことを考慮すると、所定投薬量より若干多い量を含めることが望ましい。
物中における生理学的ペプチド又は蛋白質の量は、典型的には、投与されるペプ
チド又は蛋白質が生理学的活性(治療的血漿レベル)を作り出すのに有効な量の薬
剤又は薬物を提供できる量である。活性物質の生物学的利用能が１００％であり
得ないことを考慮すると、所定投薬量より若干多い量を含めることが望ましい。
【００１４】 混合ミセル調製物の浸透(penetration)と吸収は、噴射剤と共に混合ミセル調
製物を投与することによって改善されるものと考えられる。この噴射剤として、
例えば、テトラフルオロエタン、ヘプタフルオロエタン、ジメチルフルオロプロ
パン、テトラフルオロプロパン、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテル、その
他の非ＣＦＣ及びＣＦＣ噴射剤が挙げられる。 これらは、定量スプレー器具を通じて送達されることが望ましい。定量インヘ
ラー(定量噴霧式吸入器;Metered dose inhaler; ＭＤＩ)は知られており、幾種
類かの薬物について、肺への薬物送達の一般的な形態である。本発明の調製物は
噴射剤を含んでおり、多くの調製物の吸収、安定性及び性能に関する品質の改良
を企図している。組成物は、ポアへの浸透を高めると共に、血漿が治療レベルに
達するように薬剤の吸収を促進できるように選択される。アトマイザー又はイン
ヘラーを用いることの利点の１つとして、器具は自己収納式であるので汚染の可
能性が最少に抑えられることを挙げることができる。
製物を投与することによって改善されるものと考えられる。この噴射剤として、
例えば、テトラフルオロエタン、ヘプタフルオロエタン、ジメチルフルオロプロ
パン、テトラフルオロプロパン、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテル、その
他の非ＣＦＣ及びＣＦＣ噴射剤が挙げられる。 これらは、定量スプレー器具を通じて送達されることが望ましい。定量インヘ
ラー(定量噴霧式吸入器;Metered dose inhaler; ＭＤＩ)は知られており、幾種
類かの薬物について、肺への薬物送達の一般的な形態である。本発明の調製物は
噴射剤を含んでおり、多くの調製物の吸収、安定性及び性能に関する品質の改良
を企図している。組成物は、ポアへの浸透を高めると共に、血漿が治療レベルに
達するように薬剤の吸収を促進できるように選択される。アトマイザー又はイン
ヘラーを用いることの利点の１つとして、器具は自己収納式であるので汚染の可
能性が最少に抑えられることを挙げることができる。
【００１５】
本発明は、混合ミセル薬学的調製物及び噴射剤を提供するもので、該調製物及
び噴射剤は、i) ミセル形態の蛋白質性薬剤、ii) 水、iii) 濃度が調製物全体の
１〜２０wt./wt.％であるアルカリ金属Ｃ８−Ｃ２２アルキルサルフェート、iv) 少なくとも３種のミセル生成化合物であって、該化合物は、レシチン、ヒアル
ロン酸、ヒアルロン酸の薬学的に許容される塩、グリコール酸、乳酸、カモミー
ル抽出物、キュウリ抽出物、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、モノオレイ
ン、モノオレエート、モノラウレート、ルリヂサ油、マツヨイグサ油、メントー
ル、トリヒドロキシオキソコラニルグリシン、トリヒドロキシオキソコラニルグ
リシンの薬学的に許容される塩、グリセリン、ポリグリセリン、リシン、ポリリ
ジン、トリオレイン、ポリオキシエチレンエーテル、ポリオキシエチレンエーテ
ルのアナローグ、ポリドカノールアルキルエーテル、ポリドカノールアルキルエ
ーテルのアナローグ、ケノデオキシコレート、デオキシコレート、及びその混合
物からなる群から選択され、各ミセル生成化合物の量は、調製物全体の１〜２０
wt./wt.％の濃度で存在し、合計濃度が調製物の５０wt./wt.％未満であるミセル
生成化合物、v) フェノール及びメチルフェノールからなる群から選択され、濃
度が調製物全体の１〜１０wt./wt.％であるるフェノール化合物、並びに、vi)
噴射剤であって、Ｃ１−Ｃ２ジアルキルエーテル、ブタン、フルオロカーボン噴
射剤、水素含有フルオロカーボン噴射剤、クロロフルオロカーボン噴射剤、水素
含有クロロフルオロカーボン噴射剤及びその混合物からなる群から選択される噴
射剤を含んでいる。
び噴射剤は、i) ミセル形態の蛋白質性薬剤、ii) 水、iii) 濃度が調製物全体の
１〜２０wt./wt.％であるアルカリ金属Ｃ８−Ｃ２２アルキルサルフェート、iv) 少なくとも３種のミセル生成化合物であって、該化合物は、レシチン、ヒアル
ロン酸、ヒアルロン酸の薬学的に許容される塩、グリコール酸、乳酸、カモミー
ル抽出物、キュウリ抽出物、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、モノオレイ
ン、モノオレエート、モノラウレート、ルリヂサ油、マツヨイグサ油、メントー
ル、トリヒドロキシオキソコラニルグリシン、トリヒドロキシオキソコラニルグ
リシンの薬学的に許容される塩、グリセリン、ポリグリセリン、リシン、ポリリ
ジン、トリオレイン、ポリオキシエチレンエーテル、ポリオキシエチレンエーテ
ルのアナローグ、ポリドカノールアルキルエーテル、ポリドカノールアルキルエ
ーテルのアナローグ、ケノデオキシコレート、デオキシコレート、及びその混合
物からなる群から選択され、各ミセル生成化合物の量は、調製物全体の１〜２０
wt./wt.％の濃度で存在し、合計濃度が調製物の５０wt./wt.％未満であるミセル
生成化合物、v) フェノール及びメチルフェノールからなる群から選択され、濃
度が調製物全体の１〜１０wt./wt.％であるるフェノール化合物、並びに、vi)
噴射剤であって、Ｃ１−Ｃ２ジアルキルエーテル、ブタン、フルオロカーボン噴
射剤、水素含有フルオロカーボン噴射剤、クロロフルオロカーボン噴射剤、水素
含有クロロフルオロカーボン噴射剤及びその混合物からなる群から選択される噴
射剤を含んでいる。
【００１６】 一実施例において、アルカリ金属Ｃ８−Ｃ２２アルキルサルフェートの濃度は
、調製物全体の２〜５wt./wt.％である。 他の実施例において、アルカリ金属Ｃ８−Ｃ２２アルキルサルフェートはラウ
リル硫酸ナトリウムである。
、調製物全体の２〜５wt./wt.％である。 他の実施例において、アルカリ金属Ｃ８−Ｃ２２アルキルサルフェートはラウ
リル硫酸ナトリウムである。
【００１７】 他の実施例において、レシチンは、飽和又は不飽和のどちらでもよく、ホスフ
ァチジルコリン、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリン、ホスファチジル
エタノールアミン、セファリン及びライソレシチンからなる群から選択されるこ
とが望ましい。
ァチジルコリン、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリン、ホスファチジル
エタノールアミン、セファリン及びライソレシチンからなる群から選択されるこ
とが望ましい。
【００１８】 さらに他の実施例において、ミセル生成化合物の少なくとも１種は、ヒアルロ
ン酸、ヒアルロン酸の薬学的に許容される塩、ポリドカノールアルキルエーテル
、トリヒドロキシオキソコラニルグリシン、ポリオキシエチレンエーテル、トリ
オレイン、及びその混合物からなる群から選択され、そのミセル生成化合物の濃
度は、約１〜約５wt./wt.％である。 蛋白質性薬剤(例えばインスリン)対噴射剤の比は、５：９５乃至２５：７５で
ある。
ン酸、ヒアルロン酸の薬学的に許容される塩、ポリドカノールアルキルエーテル
、トリヒドロキシオキソコラニルグリシン、ポリオキシエチレンエーテル、トリ
オレイン、及びその混合物からなる群から選択され、そのミセル生成化合物の濃
度は、約１〜約５wt./wt.％である。 蛋白質性薬剤(例えばインスリン)対噴射剤の比は、５：９５乃至２５：７５で
ある。
【００１９】 他の実施例において、噴射剤は、テトラフルオロエタン、テトラフルオロプロ
パン、ジメチルフルオロプロパン、ヘプタフルオロプロパン、ジメチルエーテル
、ｎ−ブタン及びイソブタンからなる群から選択される。
パン、ジメチルフルオロプロパン、ヘプタフルオロプロパン、ジメチルエーテル
、ｎ−ブタン及びイソブタンからなる群から選択される。
【００２０】 さらに他の実施例において、混合ミセル薬剤調製物及び噴射剤は、エアロゾル
ディスペンサーに容れられる。 インスリンを含有するその他組成物については、胃腸管のチャンネルを開く少
なくとも一種の無機塩を含んでもよく、インスリンを放出するために追加の刺激
を与えることもできる。無機塩の例として、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシ
ウム塩及び亜鉛塩などを挙げることができ、特に、塩化ナトリウム、塩化カリウ
ム、塩化カルシウム、塩化亜鉛及び炭酸水素ナトリウムなどを挙げることができ
るが、これらに限定されるものではない。
ディスペンサーに容れられる。 インスリンを含有するその他組成物については、胃腸管のチャンネルを開く少
なくとも一種の無機塩を含んでもよく、インスリンを放出するために追加の刺激
を与えることもできる。無機塩の例として、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシ
ウム塩及び亜鉛塩などを挙げることができ、特に、塩化ナトリウム、塩化カリウ
ム、塩化カルシウム、塩化亜鉛及び炭酸水素ナトリウムなどを挙げることができ
るが、これらに限定されるものではない。
【００２１】 当該分野の専門家であれば、多くの薬学的組成物について、薬学的活性成分の
分解と酸化を防止するために、通常は、少なくとも一種の抗酸化剤を加えられる
ことは理解されるであろう。当該分野の専門家であれば、着色剤、着香剤、及び
その他の化合物でも治療的作用をもたらさない量であれば、調製物の中に含まれ
てもよいことは理解されるであろう。代表的な着香剤として、メントール、ソル
ビトール及び果実香料を挙げることができる。
分解と酸化を防止するために、通常は、少なくとも一種の抗酸化剤を加えられる
ことは理解されるであろう。当該分野の専門家であれば、着色剤、着香剤、及び
その他の化合物でも治療的作用をもたらさない量であれば、調製物の中に含まれ
てもよいことは理解されるであろう。代表的な着香剤として、メントール、ソル
ビトール及び果実香料を挙げることができる。
【００２２】 一実施例において、抗酸化剤は、トコフェロール、デテルオキシムメシレート
(deteroxime mesylate)、メチルパラベン、エチルパラベン、アスコルビン酸及
びその混合物からなる群から選択される。望ましい抗酸化剤はトコフェロールで
ある。
(deteroxime mesylate)、メチルパラベン、エチルパラベン、アスコルビン酸及
びその混合物からなる群から選択される。望ましい抗酸化剤はトコフェロールで
ある。
【００２３】 望ましい実施例において、蛋白質分解酵素の作用による薬剤の分解を抑えるた
めに、少なくとも一種のプロテアーゼ阻害剤が調製物に加えられる。既知のプロ
テアーゼ抑制剤では、調製物の１〜３wt./wr.％の濃度が最も効果的である。
めに、少なくとも一種のプロテアーゼ阻害剤が調製物に加えられる。既知のプロ
テアーゼ抑制剤では、調製物の１〜３wt./wr.％の濃度が最も効果的である。
【００２４】 有効なプロテアーゼ阻害剤の例として、バシトラシン、大豆トリプシン、アプ
ロチニン、及び、例えばバシトラシンメチレンジサリシレートなどのバシトラシ
ン誘導体を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。これらの
中でバシトラシンは、濃度１.５〜２wt./wt.％で用いられるときに、最も有効で
ある。大豆トリプシンとアプロチニンはまた、調製物の約１〜２wt./wt.％濃度
で使用される。
ロチニン、及び、例えばバシトラシンメチレンジサリシレートなどのバシトラシ
ン誘導体を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。これらの
中でバシトラシンは、濃度１.５〜２wt./wt.％で用いられるときに、最も有効で
ある。大豆トリプシンとアプロチニンはまた、調製物の約１〜２wt./wt.％濃度
で使用される。
【００２５】 蛋白質性薬剤は、処置される疾患に応じて、広範囲に亘る高分子量剤から選択
される。選択される分子量は、一般的には、約１０００以上であり、特に約１０
００〜２００００００である。望ましい薬剤として、インスリン、ヘパリン、低
分子量ヘパリン、ヒルログ(hirulog)、ヒルゲン(hirugen)、ヒルジン(huridine)
、インターフェロン、インターロイキン、サイトカイン、モノクローナル抗体、
ポリクローナル抗体、イムノグロビン、化学療法剤、ワクチン、糖蛋白、細菌性
トキソイド、ホルモン、カルシトニン、インスリン様成長因子(ＩＧＦ)、グルガ
ゴン様ペプチド(ＧＬＰ−１)、大分子抗生物質、蛋白質基の血栓溶解化合物、血
小板阻害剤、ＤＮＡ、ＲＮＡ、遺伝子治療剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド
、オピオイド、麻酔剤、催眠剤、ステロイド及び鎮痛剤が挙げられる。
される。選択される分子量は、一般的には、約１０００以上であり、特に約１０
００〜２００００００である。望ましい薬剤として、インスリン、ヘパリン、低
分子量ヘパリン、ヒルログ(hirulog)、ヒルゲン(hirugen)、ヒルジン(huridine)
、インターフェロン、インターロイキン、サイトカイン、モノクローナル抗体、
ポリクローナル抗体、イムノグロビン、化学療法剤、ワクチン、糖蛋白、細菌性
トキソイド、ホルモン、カルシトニン、インスリン様成長因子(ＩＧＦ)、グルガ
ゴン様ペプチド(ＧＬＰ−１)、大分子抗生物質、蛋白質基の血栓溶解化合物、血
小板阻害剤、ＤＮＡ、ＲＮＡ、遺伝子治療剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド
、オピオイド、麻酔剤、催眠剤、ステロイド及び鎮痛剤が挙げられる。
【００２６】 本発明はまた、経皮膜を経た送達に適した薬学的組成物を調製する方法であっ
て： ａ）蛋白質性薬剤組成物を、水性媒体中で、アルカリ金属Ｃ８−Ｃ２２アルキ
ルサルフェート、少なくとも３種のミセル生成化合物と混合して、ミセル蛋白質
性薬剤組成物を生成するステップを有しており、前記ミセル化合物は、レシチン
、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の薬学的に許容される塩、グリコール酸、乳酸、
カモミール抽出物、キュウリ抽出物、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、モ
ノオレイン、モノオレエート、モノラウレート、ルリヂサ油、マツヨイグサ油、
メントール、トリヒドロキシオキソコラニルグリシン、トリヒドロキシオキソコ
ラニルグリシンの薬学的に許容される塩、グリセリン、ポリグリセリン、リシン
、ポリリジン、トリオレイン、ポリオキシエチレンエーテル、ポリオキシエチレ
ンエーテルのアナローグ、ポリドカノールアルキルエーテル、ポリドカノールア
ルキルエーテルのアナローグ、ケノデオキシコレート、デオキシコレート、及び
その混合物からなる群から選択され； ｂ）フェノール化合物を加えるステップを有し、該フェノール化合物は、フェ
ノール、ｍ−クレゾール及びその混合物からなる群から選択され、フェノール化
合物の添加は、アルカリ金属Ｃ８−Ｃ２２アルキルサルフェートを加える前、又
はアルカリ金属Ｃ８−Ｃ２２アルキルサルフェートを加えている間、又はアルカ
リ金属Ｃ８−Ｃ２２アルキルサルフェートを加えた後、又は少なくとも１種のミ
セル生成化合物を加える前、又は少なくとも１種のミセル生成化合物を加えてい
る間、又は少なくとも１種のミセル生成化合物を加えた後に行われ、次に、 ｄ）調製物をエアロゾルディスペンサーに入れ、ディスペンサーに噴射剤を充
填するステップ、を有しており、 組成物は、少なくとも３種のミセル生成化合物を有しており、各々のミセル
生成化合物の量は、調製物全体の１〜２０wt./wt.％の濃度で存在しており、ア
ルカリ金属アルキルサルフェート及びミセル生成化合物の合計濃度は、調製物の
５０wt./wt.％未満である。
て： ａ）蛋白質性薬剤組成物を、水性媒体中で、アルカリ金属Ｃ８−Ｃ２２アルキ
ルサルフェート、少なくとも３種のミセル生成化合物と混合して、ミセル蛋白質
性薬剤組成物を生成するステップを有しており、前記ミセル化合物は、レシチン
、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の薬学的に許容される塩、グリコール酸、乳酸、
カモミール抽出物、キュウリ抽出物、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、モ
ノオレイン、モノオレエート、モノラウレート、ルリヂサ油、マツヨイグサ油、
メントール、トリヒドロキシオキソコラニルグリシン、トリヒドロキシオキソコ
ラニルグリシンの薬学的に許容される塩、グリセリン、ポリグリセリン、リシン
、ポリリジン、トリオレイン、ポリオキシエチレンエーテル、ポリオキシエチレ
ンエーテルのアナローグ、ポリドカノールアルキルエーテル、ポリドカノールア
ルキルエーテルのアナローグ、ケノデオキシコレート、デオキシコレート、及び
その混合物からなる群から選択され； ｂ）フェノール化合物を加えるステップを有し、該フェノール化合物は、フェ
ノール、ｍ−クレゾール及びその混合物からなる群から選択され、フェノール化
合物の添加は、アルカリ金属Ｃ８−Ｃ２２アルキルサルフェートを加える前、又
はアルカリ金属Ｃ８−Ｃ２２アルキルサルフェートを加えている間、又はアルカ
リ金属Ｃ８−Ｃ２２アルキルサルフェートを加えた後、又は少なくとも１種のミ
セル生成化合物を加える前、又は少なくとも１種のミセル生成化合物を加えてい
る間、又は少なくとも１種のミセル生成化合物を加えた後に行われ、次に、 ｄ）調製物をエアロゾルディスペンサーに入れ、ディスペンサーに噴射剤を充
填するステップ、を有しており、 組成物は、少なくとも３種のミセル生成化合物を有しており、各々のミセル
生成化合物の量は、調製物全体の１〜２０wt./wt.％の濃度で存在しており、ア
ルカリ金属アルキルサルフェート及びミセル生成化合物の合計濃度は、調製物の
５０wt./wt.％未満である。
【００２７】 本発明の一実施例にかかる方法は、 ａ）水性媒体中で、蛋白質性薬剤組成物を、アルカリ金属Ｃ８−Ｃ２２アルキ
ルサルフェート及び少なくとも１種のミセル生成化合物と混合して、ミセル蛋白
質性薬剤組成物を生成するステップを有し、前記ミセル生成化合物は、レシチン
、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の薬学的に許容される塩、グリコール酸、乳酸、
カモミール抽出物、キュウリ抽出物、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、モ
ノオレイン、モノオレエート、モノラウレート、ルリヂサ油、マツヨイグサ油、
メントール、トリヒドロキシオキソコラニルグリシン、トリヒドロキシオキソコ
ラニルグリシンの薬学的に許容される塩、グリセリン、ポリグリセリン、リシン
、ポリリジン、トリオレイン、ポリオキシエチレンエーテル、ポリオキシエチレ
ンエーテルのアナローグ、ポリドカノールアルキルエーテル、ポリドカノールア
ルキルエーテルのアナローグ、ケノデオキシコレート、デオキシコレート、及び
その混合物からなる群から選択され； ｂ）ステップａの間又はステップａの後に、ステップａで加えられた化合物と
は異なるミセル生成化合物を少なくとも１種加えるステップと； ｃ）ステップａの間又はステップａの後に、フェノール、ｍ−クレゾール及び
その混合物からなる群から選択されるフェノール化合物を加えるステップと；次
に、 ｄ）調製物をエアロゾルディスペンサーの中に入れ、ディスペンサーに噴射剤
を充填するステップと、を有しており、 組成物は少なくとも３種のミセル生成化合物を含み、ミセル生成化合物は、各
々が、調製物全体の１−２０wt./wt.％の濃度で存在し、アルカリ金属アルキル
サルフェートとミセル生成化合物の合計濃度は、調製物の５０wt./wt.％未満で
ある。
ルサルフェート及び少なくとも１種のミセル生成化合物と混合して、ミセル蛋白
質性薬剤組成物を生成するステップを有し、前記ミセル生成化合物は、レシチン
、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の薬学的に許容される塩、グリコール酸、乳酸、
カモミール抽出物、キュウリ抽出物、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、モ
ノオレイン、モノオレエート、モノラウレート、ルリヂサ油、マツヨイグサ油、
メントール、トリヒドロキシオキソコラニルグリシン、トリヒドロキシオキソコ
ラニルグリシンの薬学的に許容される塩、グリセリン、ポリグリセリン、リシン
、ポリリジン、トリオレイン、ポリオキシエチレンエーテル、ポリオキシエチレ
ンエーテルのアナローグ、ポリドカノールアルキルエーテル、ポリドカノールア
ルキルエーテルのアナローグ、ケノデオキシコレート、デオキシコレート、及び
その混合物からなる群から選択され； ｂ）ステップａの間又はステップａの後に、ステップａで加えられた化合物と
は異なるミセル生成化合物を少なくとも１種加えるステップと； ｃ）ステップａの間又はステップａの後に、フェノール、ｍ−クレゾール及び
その混合物からなる群から選択されるフェノール化合物を加えるステップと；次
に、 ｄ）調製物をエアロゾルディスペンサーの中に入れ、ディスペンサーに噴射剤
を充填するステップと、を有しており、 組成物は少なくとも３種のミセル生成化合物を含み、ミセル生成化合物は、各
々が、調製物全体の１−２０wt./wt.％の濃度で存在し、アルカリ金属アルキル
サルフェートとミセル生成化合物の合計濃度は、調製物の５０wt./wt.％未満で
ある。
【００２８】 本発明の他の実施例にかかる方法は、 ａ'）水性媒体中で、蛋白質性薬剤組成物を、アルカリ金属Ｃ８−Ｃ２２アル
キルサルフェートと、所望により少なくとも１種のミセル生成化合物とを混合し
て、ミセル形態の蛋白質性薬剤組成物を生成するステップと、 ｂ'）ステップａ'で加えられた化合物とは異なる少なくとも１種のミセル生成
化合物を、ゆっくりした速度で加え、激しく混合することにより、混合ミセル組
成物を生成するステップと、 ｃ'）ステップａ'及びｂ'で生じた混合ミセル組成物をフェノール化合物と混
合するステップと、次に、 ｄ'）調製物をエアロゾルディスペンサーに入れ、ディスペンサーに噴射剤を
充填するステップ、を有している。
キルサルフェートと、所望により少なくとも１種のミセル生成化合物とを混合し
て、ミセル形態の蛋白質性薬剤組成物を生成するステップと、 ｂ'）ステップａ'で加えられた化合物とは異なる少なくとも１種のミセル生成
化合物を、ゆっくりした速度で加え、激しく混合することにより、混合ミセル組
成物を生成するステップと、 ｃ'）ステップａ'及びｂ'で生じた混合ミセル組成物をフェノール化合物と混
合するステップと、次に、 ｄ'）調製物をエアロゾルディスペンサーに入れ、ディスペンサーに噴射剤を
充填するステップ、を有している。
【００２９】 本発明のさらなる実施例にかかる方法は、 ａ"）水性媒体中で、蛋白質性薬剤組成物を、アルカリ金属Ｃ８−Ｃ２２アル
キルサルフェートと、所望により少なくとも１種のミセル生成化合物とを混合し
、激しく混合することにより、混合ミセル組成物を生成するステップと、 ｂ"）ステップａ"で得られた混合ミセル組成物をフェノール化合物と混合する
ステップと、次に、 ｃ"）調製物をエアロゾルディスペンサーに入れ、ディスペンサーに噴射剤を
充填するステップ、を有している。
キルサルフェートと、所望により少なくとも１種のミセル生成化合物とを混合し
、激しく混合することにより、混合ミセル組成物を生成するステップと、 ｂ"）ステップａ"で得られた混合ミセル組成物をフェノール化合物と混合する
ステップと、次に、 ｃ"）調製物をエアロゾルディスペンサーに入れ、ディスペンサーに噴射剤を
充填するステップ、を有している。
【００３０】 他の実施例において、アルカリ金属Ｃ８−Ｃ２２アルキルサルフェートはラウ
リル硫酸ナトリウムである。 さらに他の実施例において、調製物は、ミセル生成化合物の組合せを含んでお
り、該組合せは、ｉ) ヒアルロン酸ナトリウム、モノオレイン及び飽和リン脂質
、ii) 飽和リン脂質、モノオレイン及びグリコール酸、iii) ヒアルロン酸ナト
リウム、ポリオキシエチレンエーテル及びレシチン、iv) ポリオキシエチレンエ
ーテル、トリヒドロキシオキソコラニル及びレシチン、v) ポリドカノール９ラ
ウリルエーテル、ポリリジン及びトリオレイン、vi) 飽和リン脂質、ポリオキシ
エチレンエーテル及びグリコール酸、並びに、vii) トリヒドロキシオキソコラ
ニルグリシン、レシチン及びケノデオキシコレートからなる群から選択される。 激しい混合は、例えば、磁気攪拌機又はプロペラ攪拌機などの高速攪拌機や、
超音波処理(sonication)によって行なうことができる。
リル硫酸ナトリウムである。 さらに他の実施例において、調製物は、ミセル生成化合物の組合せを含んでお
り、該組合せは、ｉ) ヒアルロン酸ナトリウム、モノオレイン及び飽和リン脂質
、ii) 飽和リン脂質、モノオレイン及びグリコール酸、iii) ヒアルロン酸ナト
リウム、ポリオキシエチレンエーテル及びレシチン、iv) ポリオキシエチレンエ
ーテル、トリヒドロキシオキソコラニル及びレシチン、v) ポリドカノール９ラ
ウリルエーテル、ポリリジン及びトリオレイン、vi) 飽和リン脂質、ポリオキシ
エチレンエーテル及びグリコール酸、並びに、vii) トリヒドロキシオキソコラ
ニルグリシン、レシチン及びケノデオキシコレートからなる群から選択される。 激しい混合は、例えば、磁気攪拌機又はプロペラ攪拌機などの高速攪拌機や、
超音波処理(sonication)によって行なうことができる。
【００３１】 一実施例において、混合ミセル状調製物の生成は、水性ミセル薬剤組成物を超
音波処理することにより行われ、ミセル生成化合物のうちの１種はレシチンであ
る。
音波処理することにより行われ、ミセル生成化合物のうちの１種はレシチンであ
る。
【００３２】 本発明はまた、本発明の組成物が入れられた定量エアロゾルディスペンサーを
提供するものであり、蛋白質性薬剤が入れられた水溶液と噴射剤は、単一の相で
ある。
提供するものであり、蛋白質性薬剤が入れられた水溶液と噴射剤は、単一の相で
ある。
【００３３】 本発明はまた、定量スプレー器具を用いて、本発明の混合ミセル薬学的調製物
を口の中へスプレーすることにより前記調製物を投与する方法を提供するもので
ある。
を口の中へスプレーすることにより前記調製物を投与する方法を提供するもので
ある。
【００３４】 本発明はまた、定量スプレーディスペンサーから、混合ミセル薬剤調製物及び
噴射剤を、ヒトの口腔内へスプレーすることにより、吸入することなく、口腔内
へ蛋白質性薬剤を投与する方法を提供するものであって、混合ミセル薬剤調製物
及び噴射剤は、 i) ミセル形態の蛋白質性薬剤、ii) 水、iii) 濃度が調製物全体の１〜２０wt
./wt.％であるアルカリ金属Ｃ８−Ｃ２２アルキルサルフェート、iv) 少なくと
も３種のミセル生成化合物であって、該化合物は、レシチン、ヒアルロン酸、ヒ
アルロン酸の薬学的に許容される塩、グリコール酸、乳酸、カモミール抽出物、
キュウリ抽出物、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、モノオレイン、モノオ
レエート、モノラウレート、ルリヂサ油、マツヨイグサ油、メントール、トリヒ
ドロキシオキソコラニルグリシン、トリヒドロキシオキソコラニルグリシンの薬
学的に許容される塩、グリセリン、ポリグリセリン、リシン、ポリリジン、トリ
オレイン、ポリオキシエチレンエーテル、ポリオキシエチレンエーテルのアナロ
ーグ、ポリドカノールアルキルエーテル、ポリドカノールアルキルエーテルのア
ナローグ、ケノデオキシコレート、デオキシコレート、及びその混合物からなる
群から選択され、各ミセル生成化合物の量は、調製物全体の１〜２０wt./wt.％
の濃度で存在し、合計濃度が調製物の５０wt./wt.％未満であるミセル生成化合
物、v) フェノール及びメチルフェノールからなる群から選択され、濃度が調製
物全体の１〜１０wt./wt.％であるるフェノール化合物、並びに、vi) Ｃ１−Ｃ
２ジアルキルエーテル、ブタン、フルオロカーボン噴射剤、水素含有フルオロカ
ーボン噴射剤、クロロフルオロカーボン噴射剤、水素含有クロロフルオロカーボ
ン噴射剤及びその混合物からなる群から選択される噴射剤、を含んでいる。
噴射剤を、ヒトの口腔内へスプレーすることにより、吸入することなく、口腔内
へ蛋白質性薬剤を投与する方法を提供するものであって、混合ミセル薬剤調製物
及び噴射剤は、 i) ミセル形態の蛋白質性薬剤、ii) 水、iii) 濃度が調製物全体の１〜２０wt
./wt.％であるアルカリ金属Ｃ８−Ｃ２２アルキルサルフェート、iv) 少なくと
も３種のミセル生成化合物であって、該化合物は、レシチン、ヒアルロン酸、ヒ
アルロン酸の薬学的に許容される塩、グリコール酸、乳酸、カモミール抽出物、
キュウリ抽出物、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、モノオレイン、モノオ
レエート、モノラウレート、ルリヂサ油、マツヨイグサ油、メントール、トリヒ
ドロキシオキソコラニルグリシン、トリヒドロキシオキソコラニルグリシンの薬
学的に許容される塩、グリセリン、ポリグリセリン、リシン、ポリリジン、トリ
オレイン、ポリオキシエチレンエーテル、ポリオキシエチレンエーテルのアナロ
ーグ、ポリドカノールアルキルエーテル、ポリドカノールアルキルエーテルのア
ナローグ、ケノデオキシコレート、デオキシコレート、及びその混合物からなる
群から選択され、各ミセル生成化合物の量は、調製物全体の１〜２０wt./wt.％
の濃度で存在し、合計濃度が調製物の５０wt./wt.％未満であるミセル生成化合
物、v) フェノール及びメチルフェノールからなる群から選択され、濃度が調製
物全体の１〜１０wt./wt.％であるるフェノール化合物、並びに、vi) Ｃ１−Ｃ
２ジアルキルエーテル、ブタン、フルオロカーボン噴射剤、水素含有フルオロカ
ーボン噴射剤、クロロフルオロカーボン噴射剤、水素含有クロロフルオロカーボ
ン噴射剤及びその混合物からなる群から選択される噴射剤、を含んでいる。
【００３５】 一実施例において、ディスペンサーは、薬剤調製物及び噴射剤を口腔内にスプ
レーする前に、振るようにする。
レーする前に、振るようにする。
【００３６】
本発明は、巨大分子(高分子量)の薬剤を、特に、鼻又は肺の膜を経て送達する
ための改良された方法を提供するものである。薬剤とは、蛋白質、ペプチド、ホ
ルモン、ワクチン及び薬物等を広範囲に含むものである。巨大分子薬剤の分子量
は、１０００以上、特に１０００〜２００００００の範囲が望ましい。
ための改良された方法を提供するものである。薬剤とは、蛋白質、ペプチド、ホ
ルモン、ワクチン及び薬物等を広範囲に含むものである。巨大分子薬剤の分子量
は、１０００以上、特に１０００〜２００００００の範囲が望ましい。
【００３７】 本発明で投与されることのできるホルモンとして、例えば、チロイド、アンド
ロゲン、エストロゲン、プロスタグランジン、ソマトトロピン、ゴナドトロピン
、エリトロポエチン、インターフェロン、インターロイキン、ステロイド及びサ
イトカインを挙げることができる。本発明で投与されることのできるワクチンと
して、細菌性ワクチンとウイルス性ワクチンがあり、例えば、肝炎、インフルエ
ンザ、結核、カナリア痘、水疱瘡、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、肺炎、ＢＣＧ
、ＨＩＶ及びＡＩＤＳに対するワクチンがある。本発明を用いて投与されること
のできる細菌トキソイドには、ジフテリア、破傷風、シュードモナス及びミコバ
クテリウム結核が挙げられる。特異的な心臓血管又は血栓溶解剤の例として、ヘ
パリン、ヒルゲン、ヒルロス及びヒルジンを挙げることができる。本発明におい
て有効に投与されることのできる大分子には、モノクローナル抗体、ポリクロー
ナル抗体及びイムノグロビンがある。
ロゲン、エストロゲン、プロスタグランジン、ソマトトロピン、ゴナドトロピン
、エリトロポエチン、インターフェロン、インターロイキン、ステロイド及びサ
イトカインを挙げることができる。本発明で投与されることのできるワクチンと
して、細菌性ワクチンとウイルス性ワクチンがあり、例えば、肝炎、インフルエ
ンザ、結核、カナリア痘、水疱瘡、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、肺炎、ＢＣＧ
、ＨＩＶ及びＡＩＤＳに対するワクチンがある。本発明を用いて投与されること
のできる細菌トキソイドには、ジフテリア、破傷風、シュードモナス及びミコバ
クテリウム結核が挙げられる。特異的な心臓血管又は血栓溶解剤の例として、ヘ
パリン、ヒルゲン、ヒルロス及びヒルジンを挙げることができる。本発明におい
て有効に投与されることのできる大分子には、モノクローナル抗体、ポリクロー
ナル抗体及びイムノグロビンがある。
【００３８】 薬剤の濃度は、疾病の治療又は予防に効果があって、また、動物又はヒトの生
理学的状態を調整するのに十分な量であればよいことは、理解されるべきである
。投与される薬剤の濃度又は量は、薬剤毎に決められているパラメータと、例え
ば鼻、口、肺等への投与方法に依存する。例えば、鼻へ投与される調製物では、
鼻孔の刺激は炎症を回避するために、成分によってはかなり低い濃度を要求され
る傾向がある。鼻へ投与される適当な調製物の場合、経口調製物を１０〜１００
倍に希釈することが望ましい場合がときどきある。
理学的状態を調整するのに十分な量であればよいことは、理解されるべきである
。投与される薬剤の濃度又は量は、薬剤毎に決められているパラメータと、例え
ば鼻、口、肺等への投与方法に依存する。例えば、鼻へ投与される調製物では、
鼻孔の刺激は炎症を回避するために、成分によってはかなり低い濃度を要求され
る傾向がある。鼻へ投与される適当な調製物の場合、経口調製物を１０〜１００
倍に希釈することが望ましい場合がときどきある。
【００３９】 混合ミセル調製物は、薬剤の水溶液、アルカリ金属Ｃ８−Ｃ２２アルキルスル
フェート、少なくとも３種のミセル生成化合物、及び、所望によるフェノール化
合物を混合することにより調製される。ミセル生成化合物は、アルカリ金属アル
キルスルフェートの添加と同時又は添加した後に加えられる。混合ミセルは、成
分をどのように混合しても生成されるが、より小さいサイズのミセルを生成する
ために激しく混合することが望ましい。
フェート、少なくとも３種のミセル生成化合物、及び、所望によるフェノール化
合物を混合することにより調製される。ミセル生成化合物は、アルカリ金属アル
キルスルフェートの添加と同時又は添加した後に加えられる。混合ミセルは、成
分をどのように混合しても生成されるが、より小さいサイズのミセルを生成する
ために激しく混合することが望ましい。
【００４０】 １つの方法において、薬学的に活性な薬剤及び少なくともアルカリ金属アルキ
ルスルフェートを含む第１ミセル組成物が作られる。第１ミセル組成物は次に、
少なくとも３種のミセル生成化合物と混合され、混合ミセル組成物が生成される
。 他の方法において、ミセル組成物は、薬学的に活性な薬剤、アルカリ金属アル
キルスルフェート及び少なくとも１種のミセル生成化合物を混合し、次に、残り
のミセル生成化合物を加え、激しく混合することにより調製される。
ルスルフェートを含む第１ミセル組成物が作られる。第１ミセル組成物は次に、
少なくとも３種のミセル生成化合物と混合され、混合ミセル組成物が生成される
。 他の方法において、ミセル組成物は、薬学的に活性な薬剤、アルカリ金属アル
キルスルフェート及び少なくとも１種のミセル生成化合物を混合し、次に、残り
のミセル生成化合物を加え、激しく混合することにより調製される。
【００４１】 フェノール及び／又はｍ−クレゾールは、調製物を安定化させ、バクテリアの
増殖から保護するために加えられる。或いはまた、フェノール及び／又はｍ−ク
レゾールは、ミセル生成成分と共に加えてもよい。グリセリンのような等張剤も
また、混合ミセル状組成物の調製後に加えられる。調製物は、次に、エアロゾル
ディスペンサーに入れられ、ディスペンサーには噴射剤が充填される。 噴射剤は、圧力下にあり、ディスペンサー内で液体状である。本発明では、本
発明の組成物がディスペンサーの中にあるとき、水性相は、噴射剤の相と分離し
ている。しかしながら、成分の割合は、水成相と噴射剤の相が一つの相になるよ
うに、簡単な実験によって調節されるのが望ましい。２相である場合、内容物の
一部を例えば定量弁を介して分配する前に、ディスペンサーを振る必要がある。
分配量の薬剤は、定量弁から微細なスプレー状態で噴射される。
増殖から保護するために加えられる。或いはまた、フェノール及び／又はｍ−ク
レゾールは、ミセル生成成分と共に加えてもよい。グリセリンのような等張剤も
また、混合ミセル状組成物の調製後に加えられる。調製物は、次に、エアロゾル
ディスペンサーに入れられ、ディスペンサーには噴射剤が充填される。 噴射剤は、圧力下にあり、ディスペンサー内で液体状である。本発明では、本
発明の組成物がディスペンサーの中にあるとき、水性相は、噴射剤の相と分離し
ている。しかしながら、成分の割合は、水成相と噴射剤の相が一つの相になるよ
うに、簡単な実験によって調節されるのが望ましい。２相である場合、内容物の
一部を例えば定量弁を介して分配する前に、ディスペンサーを振る必要がある。
分配量の薬剤は、定量弁から微細なスプレー状態で噴射される。
【００４２】 望ましい噴射剤は、水素含有クロロフルオロカーボン、水素含有フルオロカー
ボン、ジメチルエーテル及びジエチルエーテルである。さらに望ましい噴射剤は
、ＨＦＡ１３４ａ(１,１,１,２テトラフルオロエタン)である。
ボン、ジメチルエーテル及びジエチルエーテルである。さらに望ましい噴射剤は
、ＨＦＡ１３４ａ(１,１,１,２テトラフルオロエタン)である。
【００４３】 本発明は幅広い適用可能性を有しているが、以下では、糖尿病治療に使用され
るインスリンとそのアナローグについて説明する。 前述したように、本発明の組成物は、薬剤調製物は混合ミセルの形態であるこ
とが要求される。
るインスリンとそのアナローグについて説明する。 前述したように、本発明の組成物は、薬剤調製物は混合ミセルの形態であるこ
とが要求される。
【００４４】 インスリンの場合、口腔を通じて投与されるものであるが、第１ミセル溶液は
、粉末インスリンに、水、次に塩酸(典型的には５Ｍ)を添加し、粉末が溶けて、
透明な溶液が得られるまで撹拌することによって作ることができる。溶液は、次
に水酸化ナトリウムで中和される。アルキル硫酸ナトリウムは、低速で攪拌しな
がら、単独で或いは少なくとも１種のミセル生成化合物と共に加えられる。アル
キル硫酸ナトリウムとしてのアルキル硫酸ナトリウムの水溶液における典型的濃
度は、溶液の約３〜２０wt./wt.％である。一般的に、インスリンはミセル溶液
中に存在し、その量は、最終調製物の約２〜４wt./wt.％の濃度である。
、粉末インスリンに、水、次に塩酸(典型的には５Ｍ)を添加し、粉末が溶けて、
透明な溶液が得られるまで撹拌することによって作ることができる。溶液は、次
に水酸化ナトリウムで中和される。アルキル硫酸ナトリウムは、低速で攪拌しな
がら、単独で或いは少なくとも１種のミセル生成化合物と共に加えられる。アル
キル硫酸ナトリウムとしてのアルキル硫酸ナトリウムの水溶液における典型的濃
度は、溶液の約３〜２０wt./wt.％である。一般的に、インスリンはミセル溶液
中に存在し、その量は、最終調製物の約２〜４wt./wt.％の濃度である。
【００４５】 このように生成されたミセル溶液は、次に、超音波処理又は高速攪拌等によっ
て激しく混合され、混合ミセルリポソーム溶液が生成される。他のミセル生成化
合物が加えられてもよい。１種又は２種以上のミセル生成化合物が加えられる。
ミセル生成化合物として、例えば、レシチン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の薬
学的に許容される塩、グリコール酸、乳酸、カモミール抽出物、キュウリ抽出物
、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、モノオレイン、モノオレエート、モノ
ラウレート、ルリヂサ油、マツヨイグサ油、メントール、トリヒドロキシオキソ
コラニルグリシン、トリヒドロキシオキソコラニルグリシンの薬学的に許容され
る塩、グリセリン、ポリグリセリン、リシン、ポリリジン、トリオレイン、ポリ
オキシエチレンエーテル、ポリオキシエチレンエーテルのアナローグ、ポリドカ
ノールアルキルエーテル、ポリドカノールアルキルエーテルのアナローグ、ケノ
デオキシコレート、及びデオキシコレートからなる群から選択されるものを挙げ
ることができる。混合は、高速ミキサー又は超音波処理機を用いて行なうことに
より、調製物の中に均一なミセル粒子サイズ分布を確実に得ることができる。
て激しく混合され、混合ミセルリポソーム溶液が生成される。他のミセル生成化
合物が加えられてもよい。１種又は２種以上のミセル生成化合物が加えられる。
ミセル生成化合物として、例えば、レシチン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の薬
学的に許容される塩、グリコール酸、乳酸、カモミール抽出物、キュウリ抽出物
、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、モノオレイン、モノオレエート、モノ
ラウレート、ルリヂサ油、マツヨイグサ油、メントール、トリヒドロキシオキソ
コラニルグリシン、トリヒドロキシオキソコラニルグリシンの薬学的に許容され
る塩、グリセリン、ポリグリセリン、リシン、ポリリジン、トリオレイン、ポリ
オキシエチレンエーテル、ポリオキシエチレンエーテルのアナローグ、ポリドカ
ノールアルキルエーテル、ポリドカノールアルキルエーテルのアナローグ、ケノ
デオキシコレート、及びデオキシコレートからなる群から選択されるものを挙げ
ることができる。混合は、高速ミキサー又は超音波処理機を用いて行なうことに
より、調製物の中に均一なミセル粒子サイズ分布を確実に得ることができる。
【００４６】 混合ミセル調製物の生成後、フェノール及び／又はｍ−クレゾールが、組成物
のエアロゾルディスペンサーへの充填前に加えられる。前述したように、例えば
等張剤、着香剤、抗酸化剤、塩、プロテアーゼ阻害剤、その他の薬学的に許容さ
れる化合物などのその他成分を加えることもできる。調製物がエアロゾルディス
ペンサーに入れられた後、ディスペンサーには、既知の方法で噴射剤が充填され
る。
のエアロゾルディスペンサーへの充填前に加えられる。前述したように、例えば
等張剤、着香剤、抗酸化剤、塩、プロテアーゼ阻害剤、その他の薬学的に許容さ
れる化合物などのその他成分を加えることもできる。調製物がエアロゾルディス
ペンサーに入れられた後、ディスペンサーには、既知の方法で噴射剤が充填され
る。
【００４７】 ミセル生成化合物の各々は、存在する場合には、調製物全体の１〜２０wt./wt
.％の濃度で存在する。
.％の濃度で存在する。
【００４８】 ヒアルロン酸の望ましい塩は、ヒアルロン酸アルカリ金属、ヒアルロン酸アル
カリ土類金属及びヒアルロン酸アルミニウムである。望ましい塩は、ヒアルロン
酸ナトリウムである。ヒアルロン酸又はヒアルロン酸の薬学的に許容される塩の
濃度は、調製物全体の１〜５wt./wt.％である。より望ましい範囲は、調製物全
体の１.５〜３.５wt./wt.％である。
カリ土類金属及びヒアルロン酸アルミニウムである。望ましい塩は、ヒアルロン
酸ナトリウムである。ヒアルロン酸又はヒアルロン酸の薬学的に許容される塩の
濃度は、調製物全体の１〜５wt./wt.％である。より望ましい範囲は、調製物全
体の１.５〜３.５wt./wt.％である。
【００４９】 必須成分の具体的な濃度は、比較的簡単な方法によって決めることができる。
スプレーされる時、微細な霧状ではなく泡状となる組成物を回避するために、特
定の成分の量を限定する必要があることは理解されるであろう。口腔を通じて吸
収させる場合、注射による投与又は消化管経由の投与に通常必要とされる投与量
の２倍又は３倍に増やすのが望ましいことがある。
スプレーされる時、微細な霧状ではなく泡状となる組成物を回避するために、特
定の成分の量を限定する必要があることは理解されるであろう。口腔を通じて吸
収させる場合、注射による投与又は消化管経由の投与に通常必要とされる投与量
の２倍又は３倍に増やすのが望ましいことがある。
【００５０】 調製物の各成分の量は、薬剤及び適用部位によって異なることは理解されるべ
きである。口腔に適用される調製物の望ましい組合せは次の通りである：ｉ) ラ
ウリル硫酸ナトリウム、ポリドカノール１０ラウリルエーテル、オキソコラニル
グリシンナトリウム及びレシチン、ii) ラウリル硫酸ナトリウム、ポリドカノー
ル１０ラウリルエーテル、ホスファチジルコリン及びオレイン酸、iii) ラウリ
ル硫酸ナトリウム、ポリドカノール１０ラウリルエーテル、ヒアルロン酸ナトリ
ウム及びレシチン、iv) ラウリル硫酸ナトリウム、ポリドカノール９ラウリルエ
ーテル、トリオレイン及びポリリジン、v) ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキ
シエチレンエーテル(１０ラウリル)、トリヒドロキシオキソコラニルグリシン及
びレシチン、vi) ラウリル硫酸ナトリウム、ポリドカノール２０ラウリルエーテ
ル、マツヨイグサ油及びレシチン、並びに、vii) ラウリル硫酸ナトリウム、ト
リヒドロキシオキソコラニルグリシン、レシチン及びケノデオキシコレート。
きである。口腔に適用される調製物の望ましい組合せは次の通りである：ｉ) ラ
ウリル硫酸ナトリウム、ポリドカノール１０ラウリルエーテル、オキソコラニル
グリシンナトリウム及びレシチン、ii) ラウリル硫酸ナトリウム、ポリドカノー
ル１０ラウリルエーテル、ホスファチジルコリン及びオレイン酸、iii) ラウリ
ル硫酸ナトリウム、ポリドカノール１０ラウリルエーテル、ヒアルロン酸ナトリ
ウム及びレシチン、iv) ラウリル硫酸ナトリウム、ポリドカノール９ラウリルエ
ーテル、トリオレイン及びポリリジン、v) ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキ
シエチレンエーテル(１０ラウリル)、トリヒドロキシオキソコラニルグリシン及
びレシチン、vi) ラウリル硫酸ナトリウム、ポリドカノール２０ラウリルエーテ
ル、マツヨイグサ油及びレシチン、並びに、vii) ラウリル硫酸ナトリウム、ト
リヒドロキシオキソコラニルグリシン、レシチン及びケノデオキシコレート。
【００５１】 本発明の治療用組成物は、室温又は低温で保存することができる。蛋白質性薬
物は、薬物の劣化を防止し、貯蔵寿命を延ばすために、低温で保存することが望
ましい。
物は、薬物の劣化を防止し、貯蔵寿命を延ばすために、低温で保存することが望
ましい。
【００５２】 本発明の混合ミセルは、高い割合(＞９０％の被包)で、分子を被包するものと
考えられている。一般的に、混合ミセル組成物中のミセル粒子のサイズは、約１
〜１０ｎｍ又はそれより小さく、１〜５ｎｍが望ましい。このような混合ミセル
は、口腔又はＧＩ管内の膜のポアより小さい傾向にある。このように、混合ミセ
ルのサイズが極めて小さくなると、被包された分子は口腔の粘膜を通じて透過し
易くなると考えられている。
考えられている。一般的に、混合ミセル組成物中のミセル粒子のサイズは、約１
〜１０ｎｍ又はそれより小さく、１〜５ｎｍが望ましい。このような混合ミセル
は、口腔又はＧＩ管内の膜のポアより小さい傾向にある。このように、混合ミセ
ルのサイズが極めて小さくなると、被包された分子は口腔の粘膜を通じて透過し
易くなると考えられている。
【００５３】 エアロゾルディスペンサーからスプレーされるエアロゾル液滴の望ましいサイ
ズは、薬剤が沈着(deposition)する場所に部分的に依存する。例えば、肺の中に
沈着する場合、望ましい粒子サイズは約５μｍより小さく、口腔で吸収する場合
、望ましい粒子サイズは約６〜１０μｍである。
ズは、薬剤が沈着(deposition)する場所に部分的に依存する。例えば、肺の中に
沈着する場合、望ましい粒子サイズは約５μｍより小さく、口腔で吸収する場合
、望ましい粒子サイズは約６〜１０μｍである。
【００５４】 本発明の組成物における生理学的ペプチド又は蛋白質の量は、一般的には、投
与されるペプチド又は蛋白質が生理学的活性(治療的血漿レベル)を作り出すのに
有効な薬剤及び薬物の量である。どんな活性物質も生物学的利用能が１００％に
なることはあり得ず、投与された活性薬物が完全に吸収されるものでないことを
考慮すると、所望の投与量より若干多くの量を含めることが望ましい。
与されるペプチド又は蛋白質が生理学的活性(治療的血漿レベル)を作り出すのに
有効な薬剤及び薬物の量である。どんな活性物質も生物学的利用能が１００％に
なることはあり得ず、投与された活性薬物が完全に吸収されるものでないことを
考慮すると、所望の投与量より若干多くの量を含めることが望ましい。
【００５５】 混合ミセル調製物の浸透及び吸収は、混合ミセル調製物を噴射剤と混合するこ
とによって改善される。この噴射剤として、例えば、テトラフルオロエタン、ヘ
プタフルオロエタン、ジメチルフルオロプロパン、テトラフルオロプロパン、ブ
タン、イソブタン、ジメチルエーテル、その他の非ＣＦＣ及びＣＦＣ噴射剤が挙
げられる。これらは、定量スプレー器具を通じて送達されることが望ましい。定
量インヘラーは知られており、幾つかの薬物にとっては、肺への薬物送達形態と
して一般的である。器具自体は自己収納式であるので、アトマイザー又はインヘ
ラーを使用する利点の１つとして、汚染の可能性が最少に抑えられることを挙げ
ることができる。
とによって改善される。この噴射剤として、例えば、テトラフルオロエタン、ヘ
プタフルオロエタン、ジメチルフルオロプロパン、テトラフルオロプロパン、ブ
タン、イソブタン、ジメチルエーテル、その他の非ＣＦＣ及びＣＦＣ噴射剤が挙
げられる。これらは、定量スプレー器具を通じて送達されることが望ましい。定
量インヘラーは知られており、幾つかの薬物にとっては、肺への薬物送達形態と
して一般的である。器具自体は自己収納式であるので、アトマイザー又はインヘ
ラーを使用する利点の１つとして、汚染の可能性が最少に抑えられることを挙げ
ることができる。
【００５６】 前記のように、調製物中の成分の濃度に合わせて調節することにより、エアロ
ゾル容器内の調製物は単一相になることができ、噴射剤と、調製物の残部は、互
いによく混じり合っている。この場合において、単一相は、一般的に何か月も安
定した状態に維持される。他の組合せでは、調製物は２相になっていてもよく、
一方の相が噴射剤、他方の相が調製物の残部である。調製物が口の中にスプレー
される前に、調製物を激しく振ることにより、定量供給式アプリケータ(エアロ
ゾル容器)から送達されるショット毎の薬剤量は均一になる。
ゾル容器内の調製物は単一相になることができ、噴射剤と、調製物の残部は、互
いによく混じり合っている。この場合において、単一相は、一般的に何か月も安
定した状態に維持される。他の組合せでは、調製物は２相になっていてもよく、
一方の相が噴射剤、他方の相が調製物の残部である。調製物が口の中にスプレー
される前に、調製物を激しく振ることにより、定量供給式アプリケータ(エアロ
ゾル容器)から送達されるショット毎の薬剤量は均一になる。
【００５７】 噴射剤を含んだ本発明の調製物は、多くの調製物の吸収、安定性及び性能の品
質を改良することが企図される。また、ポアを通る浸透が向上し、薬物の吸収が
促進されて、血漿が治療レベルに達するように、組成物が選択される。
質を改良することが企図される。また、ポアを通る浸透が向上し、薬物の吸収が
促進されて、血漿が治療レベルに達するように、組成物が選択される。
【００５８】 調製物の口腔への投与は、調製物を吸入することなく口の中へスプレーするこ
とによって行われるので、液滴は肺の中へ引き込まれることなく、口の中にとど
まっている。
とによって行われるので、液滴は肺の中へ引き込まれることなく、口の中にとど
まっている。
【００５９】 以下の実施例を参照して、本発明を説明する。実験１ 第１の実験は、比較目的のデータを得るために実施した。この実験例は、本発
明の範囲に含まれない。
明の範囲に含まれない。
【００６０】 攪拌器付きガラスビーカに粉末インスリンを入れた。蒸留水を加えて、溶液を
低速で攪拌した。インスリンが完全に溶解するまで、この溶液に５Ｍ ＨＣｌ(
ｐＨ２)溶液を滴下した。この溶液を、ｐＨが７〜８になるまで５Ｍ ＮａＯＨ
溶液を滴下して中和した。この溶液に、フェノール７ｍｇとｍ−クレゾール７ｍ
ｇを加えて、十分に混合した。溶液１ミリリットル当たり、２００ユニットのイ
ンスリンになるまで、溶液を蒸留水で希釈した。次に、その１ミリリットルをガ
ラス製バイアルへ移し、Pamasol(商標名)２００８の半自動式ガス充填装置を用
いて、ＨＦＡ１３４ａ噴射剤を１０.８ｇ充填した。
低速で攪拌した。インスリンが完全に溶解するまで、この溶液に５Ｍ ＨＣｌ(
ｐＨ２)溶液を滴下した。この溶液を、ｐＨが７〜８になるまで５Ｍ ＮａＯＨ
溶液を滴下して中和した。この溶液に、フェノール７ｍｇとｍ−クレゾール７ｍ
ｇを加えて、十分に混合した。溶液１ミリリットル当たり、２００ユニットのイ
ンスリンになるまで、溶液を蒸留水で希釈した。次に、その１ミリリットルをガ
ラス製バイアルへ移し、Pamasol(商標名)２００８の半自動式ガス充填装置を用
いて、ＨＦＡ１３４ａ噴射剤を１０.８ｇ充填した。
【００６１】 １０人の糖尿病患者に対して、投与前夜から絶食し、投与前に朝食をとらない
ようにしてもらった。第１日目、患者に１０ユニットのインスリン(エリ・リリ
ー(Eli Lilly)から入手可能で、効き目の速い標準のインスリン)を注射した。第
２日目、患者は、この実験のインスリン６０ユニットを、吸入なしで、口の中に
投与した(６ユニットを１０パフ)。バイヤー社(Bayer)のグルコメータ・エリー
ト(Elite)を用いて、血糖値を所定時間間隔で測定し、３時間にわたり血糖値の
状態をモニターした。平均結果(ミリモル／リットルで表す)を表１に示している
。
ようにしてもらった。第１日目、患者に１０ユニットのインスリン(エリ・リリ
ー(Eli Lilly)から入手可能で、効き目の速い標準のインスリン)を注射した。第
２日目、患者は、この実験のインスリン６０ユニットを、吸入なしで、口の中に
投与した(６ユニットを１０パフ)。バイヤー社(Bayer)のグルコメータ・エリー
ト(Elite)を用いて、血糖値を所定時間間隔で測定し、３時間にわたり血糖値の
状態をモニターした。平均結果(ミリモル／リットルで表す)を表１に示している
。
【００６２】
【表１】
【００６３】 この実験から明らかなように、アルカリ金属アルキルサルフェート及び本発明
の吸収促進剤を含まない調製物をスプレーしても、注射法とは異なり、糖尿病患
者の血糖値を下げることはできなかった。このように、前記調製物とスプレー法
による投与との組合せは、代謝効果を全くもたらさなかった。
の吸収促進剤を含まない調製物をスプレーしても、注射法とは異なり、糖尿病患
者の血糖値を下げることはできなかった。このように、前記調製物とスプレー法
による投与との組合せは、代謝効果を全くもたらさなかった。
【００６４】実験２ 攪拌器付きガラスビーカの中に粉末インスリンを入れた。蒸留水を加えて、溶
液を低速で攪拌した。インスリンが完全に溶解するまで、５Ｍ ＨＣｌ(ｐＨ２)
溶液を滴下した。この溶液をゆっくりと撹拌しながら、ｐＨが７〜８になるまで
５Ｍ ＮａＯＨ溶液を滴下して中和した。次に、この溶液に、ラウリル硫酸ナト
リウム７ｍｇ、ポリオキシエチレンエーテル(１０ラウリル)７ｍｇ及びトリヒド
ロキシオキソコラニルグリシン７ｍｇを加えて、完全に溶かした。次に、水アル
コール溶液にレシチン７ｍｇを溶解した液(７ｍｇ／ｍＬ)を、高速(例えば２０
００ｒｐｍ)で撹拌しながら加えた。溶液は３０分間撹拌した後、１０℃で保存
した。得られた混合ミセル溶液は約２００ユニットのインスリンを含んでいた。
この混合物にフェノール５ｍｇ、ｍ−クレゾール５ｍｇ及びグリシン１０ｍｇを
加えた。
液を低速で攪拌した。インスリンが完全に溶解するまで、５Ｍ ＨＣｌ(ｐＨ２)
溶液を滴下した。この溶液をゆっくりと撹拌しながら、ｐＨが７〜８になるまで
５Ｍ ＮａＯＨ溶液を滴下して中和した。次に、この溶液に、ラウリル硫酸ナト
リウム７ｍｇ、ポリオキシエチレンエーテル(１０ラウリル)７ｍｇ及びトリヒド
ロキシオキソコラニルグリシン７ｍｇを加えて、完全に溶かした。次に、水アル
コール溶液にレシチン７ｍｇを溶解した液(７ｍｇ／ｍＬ)を、高速(例えば２０
００ｒｐｍ)で撹拌しながら加えた。溶液は３０分間撹拌した後、１０℃で保存
した。得られた混合ミセル溶液は約２００ユニットのインスリンを含んでいた。
この混合物にフェノール５ｍｇ、ｍ−クレゾール５ｍｇ及びグリシン１０ｍｇを
加えた。
【００６５】 溶液をピペット(１ｍＬ／バイアル)にて１０ｍＬ容量のガラス製バイアルに入
れた。次にPamasol２００８自動ガス充填装置を用いて、ＨＦＡ１３４ａ噴射剤
をバイアルに充填した。エアロゾルバイアルの１回の操作(actuation)で２ユニ
ットのインスリンが送達されるように、噴射剤の量を９ｍＬのショットサイズに
調節した。バイアルの弁は、１回の操作で１００μＬ(２ユニットのインスリン
が含まれる)噴霧されるように設計されている。ガラスバイアルの中で噴射剤を
含む調製物は、単一の相であり、均質であった。
れた。次にPamasol２００８自動ガス充填装置を用いて、ＨＦＡ１３４ａ噴射剤
をバイアルに充填した。エアロゾルバイアルの１回の操作(actuation)で２ユニ
ットのインスリンが送達されるように、噴射剤の量を９ｍＬのショットサイズに
調節した。バイアルの弁は、１回の操作で１００μＬ(２ユニットのインスリン
が含まれる)噴霧されるように設計されている。ガラスバイアルの中で噴射剤を
含む調製物は、単一の相であり、均質であった。
【００６６】 空気力学的な粒子サイズは、８ステージのＵＳＰアンダーソンのカスケードイ
ンパクター・マークII(商標名)により求めた。インパクターは、メタノールで洗
浄し、３０℃で空気乾燥した。グラスファイバーフィルターを収集プレートに載
置した。アクチュエータをインパクターのマウスピースに取り付けて、ＵＳＰの
導入ポート及びジェットステージの上で組み立てた。真空ポンプを接続し、空気
流量を毎分２８.３リットルに設定した。バイアルは、使用前に１０秒間振り動
かし、２回の操作で廃棄する。ショットの送達は、アクチュエータをマウスピー
スの中に投入し、２５回繰り返すことによって行なった。１０ｍＬ中に０.６ｍ
ＬのＥＤＴＡを含有するｐＨ８.７の水でマウスピースを洗って、沈着したイン
スリンを集めた。フィルターを取り除いて、シンチレーションバイアルの中に入
れ、１５分間超音波処理が施された。次に、インスリンの量をＲＰ−ＨＰＬＣを
用いて分析した。結果を表２(１回の操作で２ユニット)及び表３(１回の操作で
４ユニット)に示している。
ンパクター・マークII(商標名)により求めた。インパクターは、メタノールで洗
浄し、３０℃で空気乾燥した。グラスファイバーフィルターを収集プレートに載
置した。アクチュエータをインパクターのマウスピースに取り付けて、ＵＳＰの
導入ポート及びジェットステージの上で組み立てた。真空ポンプを接続し、空気
流量を毎分２８.３リットルに設定した。バイアルは、使用前に１０秒間振り動
かし、２回の操作で廃棄する。ショットの送達は、アクチュエータをマウスピー
スの中に投入し、２５回繰り返すことによって行なった。１０ｍＬ中に０.６ｍ
ＬのＥＤＴＡを含有するｐＨ８.７の水でマウスピースを洗って、沈着したイン
スリンを集めた。フィルターを取り除いて、シンチレーションバイアルの中に入
れ、１５分間超音波処理が施された。次に、インスリンの量をＲＰ−ＨＰＬＣを
用いて分析した。結果を表２(１回の操作で２ユニット)及び表３(１回の操作で
４ユニット)に示している。
【００６７】
【表２】
【００６８】
【表３】
【００６９】 これらの試験結果に基づいて、粒子サイズは、約７μｍであると決定された。
ステージ３〜８ではインスリンの沈着は認められなかった。これは、大部分の粒
子が約６μｍより大きいことを意味する。これにより、深肺部には調製物の沈着
なく、調製物の大部分は口腔に沈着されるであろうことが示唆される。
ステージ３〜８ではインスリンの沈着は認められなかった。これは、大部分の粒
子が約６μｍより大きいことを意味する。これにより、深肺部には調製物の沈着
なく、調製物の大部分は口腔に沈着されるであろうことが示唆される。
【００７０】 ショットサイズの精度を判定するために、さらなる試験を行ない、複数のティ
ール管(thiel tubes)にショットを放ち、サンプル収集の前と後に、管の重さを
測定した。操作１回当たり２ユニットのショットの重量は、０.０７５〜０.０８
３グラムであり、約±５％以内であった。操作１回当たり４ユニットのショット
の重量は０.０７６〜０.０８３グラムであり、約±５％以内であった。操作１回
当たり６ユニットのショットの重量は０.０７０〜０.０８２グラムであり、約±
８％以内であった。 ＨＰＬＣ分析では、送達された量は、１回の操作につき２ユニットのショット
は２.０１〜２.０７ユニットであり、１回の操作につき４ユニットのショットは
３.９〜４.４ユニットであり、１回の操作につき６ユニットのショットは５.８
〜６.３ユニットであった。
ール管(thiel tubes)にショットを放ち、サンプル収集の前と後に、管の重さを
測定した。操作１回当たり２ユニットのショットの重量は、０.０７５〜０.０８
３グラムであり、約±５％以内であった。操作１回当たり４ユニットのショット
の重量は０.０７６〜０.０８３グラムであり、約±５％以内であった。操作１回
当たり６ユニットのショットの重量は０.０７０〜０.０８２グラムであり、約±
８％以内であった。 ＨＰＬＣ分析では、送達された量は、１回の操作につき２ユニットのショット
は２.０１〜２.０７ユニットであり、１回の操作につき４ユニットのショットは
３.９〜４.４ユニットであり、１回の操作につき６ユニットのショットは５.８
〜６.３ユニットであった。
【００７１】 １０人の糖尿病患者に対して、投与前夜から絶食し、投与前に朝食をとらない
ようにしてもらった。第１日目、患者に１０ユニットのインスリン(エリ・リリ
ーから入手可能で、効き目の速い標準のインスリン)を注射した。第２日目、患
者は、この実験のインスリン６０ユニットを、吸入なしで、口の中に投与した(
６ユニットを１０パフ)。ＲＩＡ法により、血漿インスリン値を所定時間間隔で
測定し、３時間にわたりモニターした。平均結果(マイクロモル／ミリリットル
で表す)を表４に示している。また、バイヤー社のグルコメータ・エリートを用
いて、血糖値を所定時間間隔で測定し、３時間にわたり血糖値の状態をモニター
した。平均結果(ミリモル／リットルで表す)を表５に示している。
ようにしてもらった。第１日目、患者に１０ユニットのインスリン(エリ・リリ
ーから入手可能で、効き目の速い標準のインスリン)を注射した。第２日目、患
者は、この実験のインスリン６０ユニットを、吸入なしで、口の中に投与した(
６ユニットを１０パフ)。ＲＩＡ法により、血漿インスリン値を所定時間間隔で
測定し、３時間にわたりモニターした。平均結果(マイクロモル／ミリリットル
で表す)を表４に示している。また、バイヤー社のグルコメータ・エリートを用
いて、血糖値を所定時間間隔で測定し、３時間にわたり血糖値の状態をモニター
した。平均結果(ミリモル／リットルで表す)を表５に示している。
【００７２】
【表４】
【００７３】 この試験結果では、注射法とスプレー法は同等であった。
【００７４】
【表５】
【００７５】 この試験結果では、注射法とスプレー法は、グルコース値に関して同等であっ
た。 さらに実験を行ない、４０ユニットをスプレー投与(４ユニットを１０パフ)し
た場合と、１０ユニットを注射した場合とについて、前述の血漿値と血糖値を測
定した。その結果を表６(血漿値)と、表７(血糖値)に示した。
た。 さらに実験を行ない、４０ユニットをスプレー投与(４ユニットを１０パフ)し
た場合と、１０ユニットを注射した場合とについて、前述の血漿値と血糖値を測
定した。その結果を表６(血漿値)と、表７(血糖値)に示した。
【００７６】
【表６】
【００７７】 この試験結果では、注射法とスプレー法は、血漿インスリン値に関して同等で
あった。
あった。
【００７８】
【表７】
【００７９】 この試験結果では、注射法とスプレー法は、血糖値に関して同等であった。
【００８０】実験３ 攪拌器付きガラスビーカに粉末インスリンを入れた。蒸留水を加えて、溶液を
低速で攪拌した。インスリンが完全に溶解するまで、この溶液に５Ｍ ＨＣｌ(
ｐＨ２)溶液を滴下した。この溶液を、ゆっくりと撹拌しながら、ｐＨが７〜８
になるまで５Ｍ ＮａＯＨ溶液を滴下して中和した。この溶液に、インスリン溶
液１ミリリットルにつきラウリル硫酸ナトリウム３０.４ｍｇ、インスリン溶液
１ミリリットルにつきポリドカノール９ラウリルエーテル３０.４ｍｇ及びイン
スリン溶液１ミリリットルにつきポリリジン１０.０ｍｇを加えて、十分に混合
した。次に、インスリン溶液１ミリリットルにつき１５.２ｍｇを、高速(例えば
２０００ｒｐｍ)で撹拌しながら加えた。溶液は３０分間撹拌した後、１０℃で
保存した。得られた溶液は、混合ミセル溶液である。この混合物に、インスリン
溶液１ミリリットルにつきｍ−クレゾール１５.２ｍｇを加えた。
低速で攪拌した。インスリンが完全に溶解するまで、この溶液に５Ｍ ＨＣｌ(
ｐＨ２)溶液を滴下した。この溶液を、ゆっくりと撹拌しながら、ｐＨが７〜８
になるまで５Ｍ ＮａＯＨ溶液を滴下して中和した。この溶液に、インスリン溶
液１ミリリットルにつきラウリル硫酸ナトリウム３０.４ｍｇ、インスリン溶液
１ミリリットルにつきポリドカノール９ラウリルエーテル３０.４ｍｇ及びイン
スリン溶液１ミリリットルにつきポリリジン１０.０ｍｇを加えて、十分に混合
した。次に、インスリン溶液１ミリリットルにつき１５.２ｍｇを、高速(例えば
２０００ｒｐｍ)で撹拌しながら加えた。溶液は３０分間撹拌した後、１０℃で
保存した。得られた溶液は、混合ミセル溶液である。この混合物に、インスリン
溶液１ミリリットルにつきｍ−クレゾール１５.２ｍｇを加えた。
【００８１】 溶液をピペット(１ｍＬ)にてガラス製バイアルに入れた。次にPamasol２００
８自動ガス充填装置を用いて、各バイアルにＨＦＡ１３４ａ噴射剤１０.８ｇを
充填した。バイアルの弁は、１回の操作で１００μＬ(インスリン６ユニットが
含まれる)噴霧されるように設計されている。ガラスバイアルの中で噴射剤を含
む調製物は、単一の相であり、均質であった。
８自動ガス充填装置を用いて、各バイアルにＨＦＡ１３４ａ噴射剤１０.８ｇを
充填した。バイアルの弁は、１回の操作で１００μＬ(インスリン６ユニットが
含まれる)噴霧されるように設計されている。ガラスバイアルの中で噴射剤を含
む調製物は、単一の相であり、均質であった。
【００８２】 １０人の糖尿病患者に対して、投与前夜から絶食し、投与前に朝食をとらない
ようにしてもらった。第１日目、患者に１０ユニットのインスリン(エリ・リリ
ーから入手可能で、効き目の速い標準のインスリン)を注射した。第２日目、患
者は、この実験のインスリン６０ユニットを、吸入なしで、口の中に投与した(
６ユニットを１０パフ)。ＲＩＡ法により、血漿インスリン値を所定時間間隔で
測定し、３時間にわたりモニターした。平均結果は、マイクロモル／ミリリット
ルで表わされ、表８に示している。また、バイヤー社のグルコメータ・エリート
を用いて、血糖値を所定時間間隔で測定し、３時間にわたり血糖値の状態をモニ
ターした。平均結果は、ミリモル／リットルで表わされ、表９に示している。
ようにしてもらった。第１日目、患者に１０ユニットのインスリン(エリ・リリ
ーから入手可能で、効き目の速い標準のインスリン)を注射した。第２日目、患
者は、この実験のインスリン６０ユニットを、吸入なしで、口の中に投与した(
６ユニットを１０パフ)。ＲＩＡ法により、血漿インスリン値を所定時間間隔で
測定し、３時間にわたりモニターした。平均結果は、マイクロモル／ミリリット
ルで表わされ、表８に示している。また、バイヤー社のグルコメータ・エリート
を用いて、血糖値を所定時間間隔で測定し、３時間にわたり血糖値の状態をモニ
ターした。平均結果は、ミリモル／リットルで表わされ、表９に示している。
【００８３】
【表８】
【００８４】 この試験結果では、注射法とスプレー法は同等であった。
【００８５】
【表９】
【００８６】 この試験結果では、注射法とスプレー法は、血糖値に関して同等であった。
【００８７】実験４ 比較目的のデータを得るためにさらなる実験を実施した。
【００８８】 攪拌器付きガラスビーカに粉末インスリンを入れた。蒸留水を加えて、溶液を
低速で攪拌した。インスリンが完全に溶解するまで、この溶液に５Ｍ ＨＣｌ(
ｐＨ２)溶液を滴下した。この溶液を、ｐＨが７〜８になるまで５Ｍ ＮａＯＨ
溶液を滴下して中和した。溶液１ミリリットルにつきインスリン６００ユニット
となるまで、この溶液を蒸留水で希釈した。１ミリリットル分を、１０ｍＬ容量
のガラスバイアルに移し、次に、Pamasol(商標名)２００８半自動式ガス充填装
置を用いて、ＨＦＡ１３４ａ噴射剤１０.８ｇを充填した。この調製物は本発明
の範囲外である。
低速で攪拌した。インスリンが完全に溶解するまで、この溶液に５Ｍ ＨＣｌ(
ｐＨ２)溶液を滴下した。この溶液を、ｐＨが７〜８になるまで５Ｍ ＮａＯＨ
溶液を滴下して中和した。溶液１ミリリットルにつきインスリン６００ユニット
となるまで、この溶液を蒸留水で希釈した。１ミリリットル分を、１０ｍＬ容量
のガラスバイアルに移し、次に、Pamasol(商標名)２００８半自動式ガス充填装
置を用いて、ＨＦＡ１３４ａ噴射剤１０.８ｇを充填した。この調製物は本発明
の範囲外である。
【００８９】 気相と水相がはっきりと分離しているのが観察された。バイアルを振っても、
組成物は均質にならなかった。
組成物は均質にならなかった。
【００９０】 ショットサイズの精度を判定するために、さらなる試験を行ない、複数のティ
ール管(thiel tubes)にショットを放ち、サンプル収集の前と後に管の重さを測
定した。操作１回当たり６ユニットの場合について、ショットを５回続けて行な
い、重量を測定したところ、０.０９４ｇ、０.１１０ｇ、０.２００ｇ、０.１５
０ｇ及び０.０５０ｇであり、平均の約±６０％以内であった。これは、実験２(
本発明の範囲内のもの)の±８％と比較される。
ール管(thiel tubes)にショットを放ち、サンプル収集の前と後に管の重さを測
定した。操作１回当たり６ユニットの場合について、ショットを５回続けて行な
い、重量を測定したところ、０.０９４ｇ、０.１１０ｇ、０.２００ｇ、０.１５
０ｇ及び０.０５０ｇであり、平均の約±６０％以内であった。これは、実験２(
本発明の範囲内のもの)の±８％と比較される。
【００９１】 ＨＰＬＣ分析では、ショット５〜１０の平均送達量は操作１回当たり５.４ユ
ニット、ショット４５〜５０の平均送達量は操作１回当たり７.１ユニット、シ
ョット８５〜９０の平均送達量は操作１回当たり８.６ユニットであった。 これらの試験結果によれば、ミセル生成成分を含まない組成物は不均一な送達
を示した。
ニット、ショット４５〜５０の平均送達量は操作１回当たり７.１ユニット、シ
ョット８５〜９０の平均送達量は操作１回当たり８.６ユニットであった。 これらの試験結果によれば、ミセル生成成分を含まない組成物は不均一な送達
を示した。
【００９２】実験５ １ミリリットルにつき１００００ユニットが含まれる濃縮インスリン１０ミリ
リットルを、ガラスビーカに入れた。この溶液に、ラウリル硫酸ナトリウム７ｍ
ｇ、ポリオキシエチレンエーテル７ｍｇ(１０ラウリル)、トリヒドロキシオキソ
コラニルグリシン７ｍｇ及びレシチン７ｍｇを加えた。これらが完全に溶けるま
で、撹拌した。溶液に、フェノール７ｍｇ及びｍ−クレゾール７ｍｇを加え、十
分に混合した。
リットルを、ガラスビーカに入れた。この溶液に、ラウリル硫酸ナトリウム７ｍ
ｇ、ポリオキシエチレンエーテル７ｍｇ(１０ラウリル)、トリヒドロキシオキソ
コラニルグリシン７ｍｇ及びレシチン７ｍｇを加えた。これらが完全に溶けるま
で、撹拌した。溶液に、フェノール７ｍｇ及びｍ−クレゾール７ｍｇを加え、十
分に混合した。
【００９３】 溶液の１ミリリットル分を、ピペットにより、１０ｍＬ容量のガラスバイアル
に移した。バイアルには、定量供給弁が設けられている。バイアルには、次に、
Pamasol(商標名)２００８ガス充填装置を用いて、ＨＦＡ１３４ａ噴射剤を充填
した。 噴射剤の量は、１回の操作につきインスリン１０ユニット(操作１回につき１
００μＬのショット)が送達されるように、１個のバイアルにつき９ｍＬに調節
された。ガラスバイアルの中に噴射剤を含む調製物は、単一の相であり、均質で
あった。
に移した。バイアルには、定量供給弁が設けられている。バイアルには、次に、
Pamasol(商標名)２００８ガス充填装置を用いて、ＨＦＡ１３４ａ噴射剤を充填
した。 噴射剤の量は、１回の操作につきインスリン１０ユニット(操作１回につき１
００μＬのショット)が送達されるように、１個のバイアルにつき９ｍＬに調節
された。ガラスバイアルの中に噴射剤を含む調製物は、単一の相であり、均質で
あった。
【００９４】 １０人の糖尿病患者に対して、投与前夜から絶食し、投与前に朝食をとらない
ようにしてもらった。第１日目、各患者に７ユニットのインスリン(エリ・リリ
ーから入手可能で、効き目の速い標準のインスリン)を注射した。第２日目、各
患者は、この実験のインスリン７０ユニットを、吸入なしで、口の中に投与した
(１０ユニットを７パフ)。血液サンプルを集めて、バイヤー社のグルコメータ・
エリートを用いて、血漿グルコース値を所定時間間隔で測定し、３時間にわたり
モニターした。平均結果は、ミリモル／ミリリットルで表わされ、表１０に示し
ている。また、ＲＩＡ法により、インスリン値を所定時間間隔で測定し、３時間
にわたりモニターした。平均結果は、マイクロモル／リットルで表わされ、表１
１に示している。
ようにしてもらった。第１日目、各患者に７ユニットのインスリン(エリ・リリ
ーから入手可能で、効き目の速い標準のインスリン)を注射した。第２日目、各
患者は、この実験のインスリン７０ユニットを、吸入なしで、口の中に投与した
(１０ユニットを７パフ)。血液サンプルを集めて、バイヤー社のグルコメータ・
エリートを用いて、血漿グルコース値を所定時間間隔で測定し、３時間にわたり
モニターした。平均結果は、ミリモル／ミリリットルで表わされ、表１０に示し
ている。また、ＲＩＡ法により、インスリン値を所定時間間隔で測定し、３時間
にわたりモニターした。平均結果は、マイクロモル／リットルで表わされ、表１
１に示している。
【００９５】
【表１０】
【００９６】
【表１１】
【００９７】 この試験結果では、注射法とスプレー法は同等であった。
【００９８】実験６ １ミリリットル当たり１００００ユニットを含む濃縮インスリン１０ミリリッ
トルをガラスビーカの中に入れた。この溶液に、ラウリル硫酸ナトリウム１５ｍ
ｇ、ケノデオキシコレート１５ｍｇ、トリヒドロキシオキソコラニルグリシン１
５ｍｇ及びレシチン７ｍｇを加えた。これらは完全に溶解するまで攪拌した。フ
ェノール７ｍｇ及びｍ−クレゾール７ｍｇを溶液に加えて十分に混合した。
トルをガラスビーカの中に入れた。この溶液に、ラウリル硫酸ナトリウム１５ｍ
ｇ、ケノデオキシコレート１５ｍｇ、トリヒドロキシオキソコラニルグリシン１
５ｍｇ及びレシチン７ｍｇを加えた。これらは完全に溶解するまで攪拌した。フ
ェノール７ｍｇ及びｍ−クレゾール７ｍｇを溶液に加えて十分に混合した。
【００９９】 ピペットを用いて、溶液の１ミリリットル分を１０ｍＬ容量のガラスバイアル
に移した。バイアルには、定量供給弁が設けられている。次に、Pamasol(商標名
)２００８ガス充填装置を用いて、ＨＦＡ１３４ａ噴射剤をバイアルに充填した
。弁の操作１回につきインスリン１０ユニット(操作１回につき１００μＬのシ
ョット)が送達されるように、噴射剤の量は、１個のバイアルにつき９ｍＬに調
節された。ガラスバイアルの中の噴射剤を含む調製物は、単一の相であり、均質
であった。
に移した。バイアルには、定量供給弁が設けられている。次に、Pamasol(商標名
)２００８ガス充填装置を用いて、ＨＦＡ１３４ａ噴射剤をバイアルに充填した
。弁の操作１回につきインスリン１０ユニット(操作１回につき１００μＬのシ
ョット)が送達されるように、噴射剤の量は、１個のバイアルにつき９ｍＬに調
節された。ガラスバイアルの中の噴射剤を含む調製物は、単一の相であり、均質
であった。
【０１００】 １０人の糖尿病患者に対して、投与前夜から絶食し、投与前に朝食をとらない
ようにしてもらった。第１日目、各患者に７ユニットのインスリン(エリ・リリ
ーから入手可能で、効き目の速い標準のインスリン)を注射した。 インスリンを投与してから１５分経過後、各患者に２５０カロリーのSustacal
(商標名)飲料を与え、１０分以内に飲んでもらった。第２日目、各患者に対し、
この実験のインスリン７０ユニット(１０ユニットを７パフ)を口の中へ、吸入す
ることなく投与した。インスリンを投与してから１５分経過後、各患者に２５０
カロリーのSustacal(商標名)飲料を与え、１０分以内に飲んでもらった。 血液サンプルを集め、バイヤー社のグルコメーター・エリートを用いて、血漿
グルコース値を所定時間間隔で測定し、４時間にわたりモニターした。平均結果
は、ミリモル／ミリリットルで表わされ、表１２に示している。
ようにしてもらった。第１日目、各患者に７ユニットのインスリン(エリ・リリ
ーから入手可能で、効き目の速い標準のインスリン)を注射した。 インスリンを投与してから１５分経過後、各患者に２５０カロリーのSustacal
(商標名)飲料を与え、１０分以内に飲んでもらった。第２日目、各患者に対し、
この実験のインスリン７０ユニット(１０ユニットを７パフ)を口の中へ、吸入す
ることなく投与した。インスリンを投与してから１５分経過後、各患者に２５０
カロリーのSustacal(商標名)飲料を与え、１０分以内に飲んでもらった。 血液サンプルを集め、バイヤー社のグルコメーター・エリートを用いて、血漿
グルコース値を所定時間間隔で測定し、４時間にわたりモニターした。平均結果
は、ミリモル／ミリリットルで表わされ、表１２に示している。
【０１０１】
【表１２】
【０１０２】 これらの試験結果では、注射法とスプレー法は同等であった。
【手続補正書】
【提出日】平成１３年９月１７日（２００１．９．１７）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】削除
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
【発明の要旨】 本発明は、混合ミセル薬学的調製物及び噴射剤を提供するもので、該調製物及
び噴射剤は、i) ミセル形態の薬剤、ii) 水、iii) 濃度が調製物全体の１〜２０
wt./wt.％であるアルカリ金属Ｃ８−Ｃ２２アルキルサルフェート、iv) 少なく
とも３種のミセル生成化合物であって、該化合物は、レシチン、ヒアルロン酸、
ヒアルロン酸の薬学的に許容される塩、グリコール酸、乳酸、カモミール抽出物
、キュウリ抽出物、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、モノオレイン、モノ
オレエート、モノラウレート、ルリヂサ油、マツヨイグサ油、メントール、トリ
ヒドロキシオキソコラニルグリシン、トリヒドロキシオキソコラニルグリシンの
薬学的に許容される塩、グリセリン、ポリグリセリン、リシン、ポリリジン、ト
リオレイン、ポリオキシエチレンエーテル、ポリオキシエチレンエーテルのアナ
ローグ、ポリドカノールアルキルエーテル、ポリドカノールアルキルエーテルの
アナローグ、ケノデオキシコレート、デオキシコレート、及びその混合物からな
る群から選択され、各ミセル生成化合物の量は、調製物全体の１〜２０wt./wt.
％の濃度で存在し、合計濃度が調製物の５０wt./wt.％未満であるミセル生成化
合物、v) フェノール及びメチルフェノールからなる群から選択され、濃度が調
製物全体の１〜１０wt./wt.％であるるフェノール化合物、並びに、vi) 噴射剤
であって、Ｃ１−Ｃ２ジアルキルエーテル、ブタン、フルオロカーボン噴射剤、
水素含有フルオロカーボン噴射剤、クロロフルオロカーボン噴射剤、水素含有ク
ロロフルオロカーボン噴射剤及びその混合物からなる群から選択される噴射剤を
含んでいる。
び噴射剤は、i) ミセル形態の薬剤、ii) 水、iii) 濃度が調製物全体の１〜２０
wt./wt.％であるアルカリ金属Ｃ８−Ｃ２２アルキルサルフェート、iv) 少なく
とも３種のミセル生成化合物であって、該化合物は、レシチン、ヒアルロン酸、
ヒアルロン酸の薬学的に許容される塩、グリコール酸、乳酸、カモミール抽出物
、キュウリ抽出物、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、モノオレイン、モノ
オレエート、モノラウレート、ルリヂサ油、マツヨイグサ油、メントール、トリ
ヒドロキシオキソコラニルグリシン、トリヒドロキシオキソコラニルグリシンの
薬学的に許容される塩、グリセリン、ポリグリセリン、リシン、ポリリジン、ト
リオレイン、ポリオキシエチレンエーテル、ポリオキシエチレンエーテルのアナ
ローグ、ポリドカノールアルキルエーテル、ポリドカノールアルキルエーテルの
アナローグ、ケノデオキシコレート、デオキシコレート、及びその混合物からな
る群から選択され、各ミセル生成化合物の量は、調製物全体の１〜２０wt./wt.
％の濃度で存在し、合計濃度が調製物の５０wt./wt.％未満であるミセル生成化
合物、v) フェノール及びメチルフェノールからなる群から選択され、濃度が調
製物全体の１〜１０wt./wt.％であるるフェノール化合物、並びに、vi) 噴射剤
であって、Ｃ１−Ｃ２ジアルキルエーテル、ブタン、フルオロカーボン噴射剤、
水素含有フルオロカーボン噴射剤、クロロフルオロカーボン噴射剤、水素含有ク
ロロフルオロカーボン噴射剤及びその混合物からなる群から選択される噴射剤を
含んでいる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】 薬剤は、処置される疾患に応じて、広範囲に亘る高分子量剤から選択される。
選択される分子量は、一般的には、約１０００以上であり、特に約１０００〜２
００００００である。望ましい薬剤として、インスリン、ヘパリン、低分子量ヘ
パリン、ヒルログ(hirulog)、ヒルゲン(hirugen)、ヒルジン(huridine)、インタ
ーフェロン、インターロイキン、サイトカイン、モノクローナル抗体、ポリクロ
ーナル抗体、イムノグロビン、化学療法剤、ワクチン、糖蛋白、細菌性トキソイ
ド、ホルモン、カルシトニン、インスリン様成長因子(ＩＧＦ)、グルガゴン様ペ
プチド(ＧＬＰ−１)、大分子抗生物質、蛋白質基の血栓溶解化合物、血小板阻害
剤、ＤＮＡ、ＲＮＡ、遺伝子治療剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、オピオ
イド、麻酔剤、催眠剤、ステロイド及び鎮痛剤が挙げられる。
選択される分子量は、一般的には、約１０００以上であり、特に約１０００〜２
００００００である。望ましい薬剤として、インスリン、ヘパリン、低分子量ヘ
パリン、ヒルログ(hirulog)、ヒルゲン(hirugen)、ヒルジン(huridine)、インタ
ーフェロン、インターロイキン、サイトカイン、モノクローナル抗体、ポリクロ
ーナル抗体、イムノグロビン、化学療法剤、ワクチン、糖蛋白、細菌性トキソイ
ド、ホルモン、カルシトニン、インスリン様成長因子(ＩＧＦ)、グルガゴン様ペ
プチド(ＧＬＰ−１)、大分子抗生物質、蛋白質基の血栓溶解化合物、血小板阻害
剤、ＤＮＡ、ＲＮＡ、遺伝子治療剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、オピオ
イド、麻酔剤、催眠剤、ステロイド及び鎮痛剤が挙げられる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】 本発明はまた、経皮膜を経た送達に適した薬学的組成物を調製する方法であっ
て： ａ）薬剤組成物を、水性媒体中で、アルカリ金属Ｃ８−Ｃ２２アルキルサルフ
ェート、少なくとも３種のミセル生成化合物と混合して、ミセル薬剤組成物を生
成するステップを有しており、前記ミセル化合物は、レシチン、ヒアルロン酸、
ヒアルロン酸の薬学的に許容される塩、グリコール酸、乳酸、カモミール抽出物
、キュウリ抽出物、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、モノオレイン、モノ
オレエート、モノラウレート、ルリヂサ油、マツヨイグサ油、メントール、トリ
ヒドロキシオキソコラニルグリシン、トリヒドロキシオキソコラニルグリシンの
薬学的に許容される塩、グリセリン、ポリグリセリン、リシン、ポリリジン、ト
リオレイン、ポリオキシエチレンエーテル、ポリオキシエチレンエーテルのアナ
ローグ、ポリドカノールアルキルエーテル、ポリドカノールアルキルエーテルの
アナローグ、ケノデオキシコレート、デオキシコレート、及びその混合物からな
る群から選択され； ｂ）フェノール化合物を加えるステップを有し、該フェノール化合物は、フェ
ノール、ｍ−クレゾール及びその混合物からなる群から選択され、フェノール化
合物の添加は、アルカリ金属Ｃ８−Ｃ２２アルキルサルフェートを加える前、又
はアルカリ金属Ｃ８−Ｃ２２アルキルサルフェートを加えている間、又はアルカ
リ金属Ｃ８−Ｃ２２アルキルサルフェートを加えた後、又は少なくとも１種のミ
セル生成化合物を加える前、又は少なくとも１種のミセル生成化合物を加えてい
る間、又は少なくとも１種のミセル生成化合物を加えた後に行われ、次に、 ｄ）調製物をエアロゾルディスペンサーに入れ、ディスペンサーに噴射剤を充
填するステップ、を有しており、 組成物は、少なくとも３種のミセル生成化合物を有しており、各々のミセル
生成化合物の量は、調製物全体の１〜２０wt./wt.％の濃度で存在しており、ア
ルカリ金属アルキルサルフェート及びミセル生成化合物の合計濃度は、調製物の
５０wt./wt.％未満である。
て： ａ）薬剤組成物を、水性媒体中で、アルカリ金属Ｃ８−Ｃ２２アルキルサルフ
ェート、少なくとも３種のミセル生成化合物と混合して、ミセル薬剤組成物を生
成するステップを有しており、前記ミセル化合物は、レシチン、ヒアルロン酸、
ヒアルロン酸の薬学的に許容される塩、グリコール酸、乳酸、カモミール抽出物
、キュウリ抽出物、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、モノオレイン、モノ
オレエート、モノラウレート、ルリヂサ油、マツヨイグサ油、メントール、トリ
ヒドロキシオキソコラニルグリシン、トリヒドロキシオキソコラニルグリシンの
薬学的に許容される塩、グリセリン、ポリグリセリン、リシン、ポリリジン、ト
リオレイン、ポリオキシエチレンエーテル、ポリオキシエチレンエーテルのアナ
ローグ、ポリドカノールアルキルエーテル、ポリドカノールアルキルエーテルの
アナローグ、ケノデオキシコレート、デオキシコレート、及びその混合物からな
る群から選択され； ｂ）フェノール化合物を加えるステップを有し、該フェノール化合物は、フェ
ノール、ｍ−クレゾール及びその混合物からなる群から選択され、フェノール化
合物の添加は、アルカリ金属Ｃ８−Ｃ２２アルキルサルフェートを加える前、又
はアルカリ金属Ｃ８−Ｃ２２アルキルサルフェートを加えている間、又はアルカ
リ金属Ｃ８−Ｃ２２アルキルサルフェートを加えた後、又は少なくとも１種のミ
セル生成化合物を加える前、又は少なくとも１種のミセル生成化合物を加えてい
る間、又は少なくとも１種のミセル生成化合物を加えた後に行われ、次に、 ｄ）調製物をエアロゾルディスペンサーに入れ、ディスペンサーに噴射剤を充
填するステップ、を有しており、 組成物は、少なくとも３種のミセル生成化合物を有しており、各々のミセル
生成化合物の量は、調製物全体の１〜２０wt./wt.％の濃度で存在しており、ア
ルカリ金属アルキルサルフェート及びミセル生成化合物の合計濃度は、調製物の
５０wt./wt.％未満である。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】 本発明の一実施例にかかる方法は、 ａ）水性媒体中で、薬剤組成物を、アルカリ金属Ｃ８−Ｃ２２アルキルサルフ
ェート及び少なくとも１種のミセル生成化合物と混合して、ミセル薬剤組成物を
生成するステップを有し、前記ミセル生成化合物は、レシチン、ヒアルロン酸、
ヒアルロン酸の薬学的に許容される塩、グリコール酸、乳酸、カモミール抽出物
、キュウリ抽出物、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、モノオレイン、モノ
オレエート、モノラウレート、ルリヂサ油、マツヨイグサ油、メントール、トリ
ヒドロキシオキソコラニルグリシン、トリヒドロキシオキソコラニルグリシンの
薬学的に許容される塩、グリセリン、ポリグリセリン、リシン、ポリリジン、ト
リオレイン、ポリオキシエチレンエーテル、ポリオキシエチレンエーテルのアナ
ローグ、ポリドカノールアルキルエーテル、ポリドカノールアルキルエーテルの
アナローグ、ケノデオキシコレート、デオキシコレート、及びその混合物からな
る群から選択され； ｂ）ステップａの間又はステップａの後に、ステップａで加えられた化合物と
は異なるミセル生成化合物を少なくとも１種加えるステップと； ｃ）ステップａの間又はステップａの後に、フェノール、ｍ−クレゾール及び
その混合物からなる群から選択されるフェノール化合物を加えるステップと；次
に、 ｄ）調製物をエアロゾルディスペンサーの中に入れ、ディスペンサーに噴射剤
を充填するステップと、を有しており、 組成物は少なくとも３種のミセル生成化合物を含み、ミセル生成化合物は、各
々が、調製物全体の１−２０wt./wt.％の濃度で存在し、アルカリ金属アルキル
サルフェートとミセル生成化合物の合計濃度は、調製物の５０wt./wt.％未満で
ある。
ェート及び少なくとも１種のミセル生成化合物と混合して、ミセル薬剤組成物を
生成するステップを有し、前記ミセル生成化合物は、レシチン、ヒアルロン酸、
ヒアルロン酸の薬学的に許容される塩、グリコール酸、乳酸、カモミール抽出物
、キュウリ抽出物、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、モノオレイン、モノ
オレエート、モノラウレート、ルリヂサ油、マツヨイグサ油、メントール、トリ
ヒドロキシオキソコラニルグリシン、トリヒドロキシオキソコラニルグリシンの
薬学的に許容される塩、グリセリン、ポリグリセリン、リシン、ポリリジン、ト
リオレイン、ポリオキシエチレンエーテル、ポリオキシエチレンエーテルのアナ
ローグ、ポリドカノールアルキルエーテル、ポリドカノールアルキルエーテルの
アナローグ、ケノデオキシコレート、デオキシコレート、及びその混合物からな
る群から選択され； ｂ）ステップａの間又はステップａの後に、ステップａで加えられた化合物と
は異なるミセル生成化合物を少なくとも１種加えるステップと； ｃ）ステップａの間又はステップａの後に、フェノール、ｍ−クレゾール及び
その混合物からなる群から選択されるフェノール化合物を加えるステップと；次
に、 ｄ）調製物をエアロゾルディスペンサーの中に入れ、ディスペンサーに噴射剤
を充填するステップと、を有しており、 組成物は少なくとも３種のミセル生成化合物を含み、ミセル生成化合物は、各
々が、調製物全体の１−２０wt./wt.％の濃度で存在し、アルカリ金属アルキル
サルフェートとミセル生成化合物の合計濃度は、調製物の５０wt./wt.％未満で
ある。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】 本発明の他の実施例にかかる方法は、 ａ'）水性媒体中で、薬剤組成物を、アルカリ金属Ｃ８−Ｃ２２アルキルサル
フェートと、所望により少なくとも１種のミセル生成化合物とを混合して、ミセ
ル形態の蛋白質性薬剤組成物を生成するステップと、 ｂ'）ステップａ'で加えられた化合物とは異なる少なくとも１種のミセル生成
化合物を、ゆっくりした速度で加え、激しく混合することにより、混合ミセル組
成物を生成するステップと、 ｃ'）ステップａ'及びｂ'で生じた混合ミセル組成物をフェノール化合物と混
合するステップと、次に、 ｄ'）調製物をエアロゾルディスペンサーに入れ、ディスペンサーに噴射剤を
充填するステップ、を有している。
フェートと、所望により少なくとも１種のミセル生成化合物とを混合して、ミセ
ル形態の蛋白質性薬剤組成物を生成するステップと、 ｂ'）ステップａ'で加えられた化合物とは異なる少なくとも１種のミセル生成
化合物を、ゆっくりした速度で加え、激しく混合することにより、混合ミセル組
成物を生成するステップと、 ｃ'）ステップａ'及びｂ'で生じた混合ミセル組成物をフェノール化合物と混
合するステップと、次に、 ｄ'）調製物をエアロゾルディスペンサーに入れ、ディスペンサーに噴射剤を
充填するステップ、を有している。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】 本発明のさらなる実施例にかかる方法は、 ａ"）水性媒体中で、薬剤組成物を、アルカリ金属Ｃ８−Ｃ２２アルキルサル
フェートと、所望により少なくとも１種のミセル生成化合物とを混合し、激しく
混合することにより、混合ミセル組成物を生成するステップと、 ｂ"）ステップａ"で得られた混合ミセル組成物をフェノール化合物と混合する
ステップと、次に、 ｃ"）調製物をエアロゾルディスペンサーに入れ、ディスペンサーに噴射剤を
充填するステップ、を有している。
フェートと、所望により少なくとも１種のミセル生成化合物とを混合し、激しく
混合することにより、混合ミセル組成物を生成するステップと、 ｂ"）ステップａ"で得られた混合ミセル組成物をフェノール化合物と混合する
ステップと、次に、 ｃ"）調製物をエアロゾルディスペンサーに入れ、ディスペンサーに噴射剤を
充填するステップ、を有している。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】 本発明はまた、本発明の組成物が入れられた定量エアロゾルディスペンサーを
提供するものであり、薬剤が入れられた水溶液と噴射剤は、単一の相である。
提供するものであり、薬剤が入れられた水溶液と噴射剤は、単一の相である。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】 本発明はまた、定量スプレーディスペンサーから、混合ミセル薬剤調製物及び
噴射剤を、ヒトの口腔内へスプレーすることにより、吸入することなく、口腔内 へ薬剤 を投与する方法を提供するものであって、混合ミセル薬剤調製物及び噴射
剤は、 i) ミセル形態の薬剤、ii) 水、iii) 濃度が調製物全体の１〜２０wt./wt.％
であるアルカリ金属Ｃ８−Ｃ２２アルキルサルフェート、iv) 少なくとも３種の
ミセル生成化合物であって、該化合物は、レシチン、ヒアルロン酸、ヒアルロン
酸の薬学的に許容される塩、グリコール酸、乳酸、カモミール抽出物、キュウリ
抽出物、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、モノオレイン、モノオレエート
、モノラウレート、ルリヂサ油、マツヨイグサ油、メントール、トリヒドロキシ
オキソコラニルグリシン、トリヒドロキシオキソコラニルグリシンの薬学的に許
容される塩、グリセリン、ポリグリセリン、リシン、ポリリジン、トリオレイン
、ポリオキシエチレンエーテル、ポリオキシエチレンエーテルのアナローグ、ポ
リドカノールアルキルエーテル、ポリドカノールアルキルエーテルのアナローグ
、ケノデオキシコレート、デオキシコレート、及びその混合物からなる群から選
択され、各ミセル生成化合物の量は、調製物全体の１〜２０wt./wt.％の濃度で
存在し、合計濃度が調製物の５０wt./wt.％未満であるミセル生成化合物、v) フ
ェノール及びメチルフェノールからなる群から選択され、濃度が調製物全体の１
〜１０wt./wt.％であるるフェノール化合物、並びに、vi) Ｃ１−Ｃ２ジアルキ
ルエーテル、ブタン、フルオロカーボン噴射剤、水素含有フルオロカーボン噴射
剤、クロロフルオロカーボン噴射剤、水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤及
びその混合物からなる群から選択される噴射剤、を含んでいる。
噴射剤を、ヒトの口腔内へスプレーすることにより、吸入することなく、口腔内 へ薬剤 を投与する方法を提供するものであって、混合ミセル薬剤調製物及び噴射
剤は、 i) ミセル形態の薬剤、ii) 水、iii) 濃度が調製物全体の１〜２０wt./wt.％
であるアルカリ金属Ｃ８−Ｃ２２アルキルサルフェート、iv) 少なくとも３種の
ミセル生成化合物であって、該化合物は、レシチン、ヒアルロン酸、ヒアルロン
酸の薬学的に許容される塩、グリコール酸、乳酸、カモミール抽出物、キュウリ
抽出物、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、モノオレイン、モノオレエート
、モノラウレート、ルリヂサ油、マツヨイグサ油、メントール、トリヒドロキシ
オキソコラニルグリシン、トリヒドロキシオキソコラニルグリシンの薬学的に許
容される塩、グリセリン、ポリグリセリン、リシン、ポリリジン、トリオレイン
、ポリオキシエチレンエーテル、ポリオキシエチレンエーテルのアナローグ、ポ
リドカノールアルキルエーテル、ポリドカノールアルキルエーテルのアナローグ
、ケノデオキシコレート、デオキシコレート、及びその混合物からなる群から選
択され、各ミセル生成化合物の量は、調製物全体の１〜２０wt./wt.％の濃度で
存在し、合計濃度が調製物の５０wt./wt.％未満であるミセル生成化合物、v) フ
ェノール及びメチルフェノールからなる群から選択され、濃度が調製物全体の１
〜１０wt./wt.％であるるフェノール化合物、並びに、vi) Ｃ１−Ｃ２ジアルキ
ルエーテル、ブタン、フルオロカーボン噴射剤、水素含有フルオロカーボン噴射
剤、クロロフルオロカーボン噴射剤、水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤及
びその混合物からなる群から選択される噴射剤、を含んでいる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/727 Ａ６１Ｋ 39/395 Ａ 38/21 Ｈ 38/28 45/00 39/395 47/06 47/08 45/00 47/10 47/06 47/12 47/08 47/14 47/10 47/16 47/12 47/20 47/14 47/24 47/16 47/34 47/20 47/36 47/24 47/46 47/34 48/00 47/36 Ａ６１Ｐ 3/10 47/46 7/02 48/00 31/00 Ａ６１Ｐ 3/10 31/12 7/02 31/16 31/00 31/18 31/12 Ａ６１Ｋ 37/02 31/16 37/26 31/18 37/66 Ｈ (31)優先権主張番号 ０９／３８６，２８４ (32)優先日 平成11年８月31日(1999．8．31) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA24 AA93 BB22 BB27 CC03 CC04 CC06 CC07 CC14 CC15 CC31 CC35 DD35V DD37F DD38F DD39V DD41F DD43F DD45F DD51F DD57F EE23F EE26F EE37F EE53F EE58F FF16 FF68 4C084 AA02 AA03 AA13 AA17 BA44 DA01 DA12 DA21 DB01 DB34 DB52 MA05 MA13 MA24 MA57 NA03 NA10 ZA59 ZB07 ZB11 ZB13 ZB33 ZB35 ZC35 4C085 AA11 AA14 GG08 4C086 AA01 AA02 EA16 EA19 MA02 MA03 MA05 MA13 MA24 MA57 MA59 NA03 NA10 ZB11 ZB32 ZB33 ZB35
Claims (28)
- 【請求項１】 混合ミセルエアロゾル薬剤調製物と噴射剤であって、i) ミ
セル形態の蛋白質性薬剤、ii) 水、iii) 濃度が調製物全体の１〜２０wt./wt.％
であるアルカリ金属Ｃ８−Ｃ２２アルキルサルフェート、iv) 少なくとも３種の
ミセル生成化合物であって、該化合物は、レシチン、ヒアルロン酸、ヒアルロン
酸の薬学的に許容される塩、グリコール酸、乳酸、カモミール抽出物、キュウリ
抽出物、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、モノオレイン、モノオレエート
、モノラウレート、ルリヂサ油、マツヨイグサ油、メントール、トリヒドロキシ
オキソコラニルグリシン、トリヒドロキシオキソコラニルグリシンの薬学的に許
容される塩、グリセリン、ポリグリセリン、リシン、ポリリジン、トリオレイン
、ポリオキシエチレンエーテル、ポリオキシエチレンエーテルのアナローグ、ポ
リドカノールアルキルエーテル、ポリドカノールアルキルエーテルのアナローグ
、ケノデオキシコレート、デオキシコレート、及びその混合物からなる群から選
択され、各ミセル生成化合物の量は、調製物全体の１〜２０wt./wt.％の濃度で
存在し、合計濃度が調製物の５０wt./wt.％未満であるミセル生成化合物、v) フ
ェノール及びメチルフェノールからなる群から選択され、濃度が調製物全体の１
〜１０wt./wt.％であるるフェノール化合物、並びに、vi) Ｃ１−Ｃ２ジアルキ
ルエーテル、ブタン、フルオロカーボン噴射剤、水素含有フルオロカーボン噴射
剤、クロロフルオロカーボン噴射剤、水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤及
びその混合物からなる群から選択される噴射剤を含んでいる。 - 【請求項２】 アルカリ金属Ｃ８−Ｃ２２アルキルサルフェートの濃度は、
調製物全体の２−５wt./wt.％である請求項１に記載の調製物。 - 【請求項３】 アルカリ金属Ｃ８−Ｃ２２アルキルサルフェートはラウリル
硫酸ナトリウムである請求項１に記載の調製物。 - 【請求項４】 アルカリ金属Ｃ８−Ｃ２２アルキルサルフェートはラウリル
硫酸ナトリウムである請求項２に記載の調製物。 - 【請求項５】 レシチンは、飽和ホスファチジルコリン、不飽和ホスファチ
ジルコリン、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリン、ホスファチジルエタ
ノールアミン、セファリン及びライソレシチンからなる群から選択される請求項
１に記載の調整物。 - 【請求項６】 ミセル生成化合物の１種は、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の
薬学的に許容される塩、ポリドカノールアルキルエーテル、トリヒドロキシオキ
ソコラニルグリシン、トリヒドロキシオキソコラニルグリシンの薬学的に許容さ
れる塩、ポリオキシエチレンエーテル、ポリオキシエチレンエーテルのアナロー
グ、ケノデオキシコレート、及びその混合物からなる群から選択され、そのミセ
ル生成化合物の濃度は、約１〜約５wt./wt.％である請求項１に記載の調製物。 - 【請求項７】 噴射剤は、テトラフルオロエタン、テトラフルオロプロパン
、ジメチルフルオロプロパン、ヘプタフルオロプロパン、ジメチルエーテル、ｎ
−ブタン及びイソブタンからなる群から選択される請求項１に記載の調製物。 - 【請求項８】 噴射剤は、テトラフルオロエタン、テトラフルオロプロパン
、ジメチルフルオロプロパン、ヘプタフルオロプロパン、ジメチルエーテル、ｎ
−ブタン及びイソブタンからなる群から選択される請求項２に記載の調製物。 - 【請求項９】 調製物は、ｉ) ラウリル硫酸ナトリウム、ポリドカノール１
０ラウリルエーテル、オキソコラニルグリシンナトリウム及びレシチン、ii) ラ
ウリル硫酸ナトリウム、ポリドカノール１０ラウリルエーテル、ホスファチジル
コリン及びオレイン酸、iii) ラウリル硫酸ナトリウム、ポリドカノール１０ラ
ウリルエーテル、ヒアルロン酸ナトリウム及びレシチン、iv) ラウリル硫酸ナト
リウム、ポリドカノール９ラウリルエーテル、トリオレイン及びポリリジン、v)
ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンエーテル(１０ラウリル)、トリ
ヒドロキシオキソコラニルグリシン及びレシチン、vi) ラウリル硫酸ナトリウム
、ポリドカノール２０ラウリルエーテル、マツヨイグサ油及びレシチン 並びに
、vii) ラウリル硫酸ナトリウム、トリヒドロキシオキソコラニルグリシン、レ
シチン及びケノデオキシコレートからなる群から選択される組合せを含んでいる
請求項１に記載の調製物。 - 【請求項１０】 薬剤は、インスリン、ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヒル
ログ(hirulog)、ヒルゲン、ヒルジン、インターフェロン、インターロイキン、
サイトカイン、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、イムノグロビン、化
学療法剤、ワクチン、糖蛋白、細菌性トキソイド、ホルモン、カルシトニン、イ
ンスリン様成長因子(ＩＧＦ)、グルカゴン様ペプチド(ＧＬＰ−１)、大分子抗生
物質、蛋白質基の血栓溶解化合物、血小板阻害剤、ＤＮＡ、ＲＮＡ、遺伝子治療
剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、オピオイド、麻酔剤、催眠剤、ステロイ
ド及び鎮痛剤からなる群から選択される請求項１に記載の調製物。 - 【請求項１１】 薬剤はインスリンである請求項２に記載の調製物。
- 【請求項１２】 蛋白質性薬剤対噴射剤の比は、５：９５乃至２５：７５で
ある請求項１に記載の調製物。 - 【請求項１３】 定量供給式器具に入れられる請求項１に記載の調製物。
- 【請求項１４】 経皮膜を通じて送達するのに適した薬学的組成物を調製す
る方法であって： ａ）蛋白質性薬剤組成物を、水性媒体中で、アルカリ金属Ｃ８−Ｃ２２アルキ
ルサルフェート、少なくとも１種のミセル生成化合物及びフェノール化合物と混
合して、ミセル蛋白質性薬剤組成物を生成するステップを有しており、前記ミセ
ル生成化合物は、レシチン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の薬学的に許容される
塩、グリコール酸、乳酸、カモミール抽出物、キュウリ抽出物、オレイン酸、リ
ノール酸、リノレン酸、モノオレイン、モノオレエート、モノラウレート、ルリ
ヂサ油、マツヨイグサ油、メントール、トリヒドロキシオキソコラニルグリシン
、トリヒドロキシオキソコラニルグリシンの薬学的に許容される塩、グリセリン
、ポリグリセリン、リシン、ポリリジン、トリオレイン、ポリオキシエチレンエ
ーテル、ポリオキシエチレンエーテルのアナローグ、ポリドカノールアルキルエ
ーテル、ポリドカノールアルキルエーテルのアナローグ、ケノデオキシコレート
、デオキシコレート、及びその混合物からなる群から選択され、フェノール化合
物は、フェノール、ｍ−クレゾール及びその混合物からなる群から選択され； ｂ）調製物をエアロゾルディスペンサーに入れ、ディスペンサーに噴射剤を充
填するステップを有しており、 組成物は、少なくとも３種のミセル生成化合物を含み、ミセル生成化合物の量
は各々が、調製物全体の１〜２０wt./wt.％の濃度で存在し、アルカリ金属アル
キルサルフェート及びミセル生成化合物の合計濃度は、調製物の５０wt./wt.％
未満である。 - 【請求項１５】 ａ）水性媒体中で、蛋白質性薬剤組成物を、アルカリ金属
Ｃ８−Ｃ２２アルキルサルフェート及び少なくとも１種のミセル生成化合物と混
合して、ミセル蛋白質性薬剤組成物を生成するステップを有しており、前記ミセ
ル生成化合物は、レシチン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の薬学的に許容される
塩、グリコール酸、乳酸、カモミール抽出物、キュウリ抽出物、オレイン酸、リ
ノール酸、リノレン酸、モノオレイン、モノオレエート、モノラウレート、ルリ
ヂサ油、マツヨイグサ油、メントール、トリヒドロキシオキソコラニルグリシン
、トリヒドロキシオキソコラニルグリシンの薬学的に許容される塩、グリセリン
、ポリグリセリン、リシン、ポリリジン、トリオレイン、ポリオキシエチレンエ
ーテル、ポリオキシエチレンエーテルのアナローグ、ポリドカノールアルキルエ
ーテル、ポリドカノールアルキルエーテルのアナローグ、ケノデオキシコレート
、デオキシコレート、及びその混合物からなる群から選択され； ｂ）ステップａの間又はステップａの後に、ステップａで加えられた化合物と
は異なるミセル生成化合物を少なくとも１種加えるステップと； ｃ）ステップａの間又はステップａの後に、フェノール、ｍ−クレゾール及び
その混合物からなる群から選択されるフェノール化合物を加えるステップと；次
に、 ｄ）調製物をエアロゾルディスペンサーの中に入れ、ディスペンサーに噴射剤
を充填するステップと、を有しており、 組成物は少なくとも３種のミセル生成化合物を有しており、ミセル生成化合物
は、各々が、調製物全体の１−２０wt./wt.％の濃度で存在し、アルカリ金属ア
ルキルサルフェートとミセル生成化合物の合計濃度は、調製物の５０wt./wt.％
未満である、請求項１４に記載の方法。 - 【請求項１６】 アルカリ金属アルキルサルフェートはラウリル硫酸ナトリ
ウムである請求項１４に記載の方法。 - 【請求項１７】 噴射剤は、テトラフルオロエタン、テトラフルオロプロパ
ン、ジメチルフルオロプロパン、ヘプタフルオロプロパン、ジメチルエーテル、
ｎ−ブタン及びイソブタンからなる群から選択される請求項１４に記載の方法。 - 【請求項１８】 調製物は、ｉ) ラウリル硫酸ナトリウム、ポリドカノール
１０ラウリルエーテル、オキソコラニルグリシンナトリウム及びレシチン、ii)
ラウリル硫酸ナトリウム、ポリドカノール１０ラウリルエーテル、ホスファチジ
ルコリン及びオレイン酸、iii) ラウリル硫酸ナトリウム、ポリドカノール１０
ラウリルエーテル、ヒアルロン酸ナトリウム及びレシチン、iv) ラウリル硫酸ナ
トリウム、ポリドカノール９ラウリルエーテル、トリオレイン及びポリリジン、
v) ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンエーテル(１０ラウリル)、ト
リヒドロキシオキソコラニルグリシン及びレシチン、vi) ラウリル硫酸ナトリウ
ム、ポリドカノール２０ラウリルエーテル、マツヨイグサ油及びレシチン 並び
に、vii) ラウリル硫酸ナトリウム、トリヒドロキシオキソコラニルグリシン、
レシチン及びケノデオキシコレートからなる群から選択される組合せを含んでい
る請求項１４に記載の方法。 - 【請求項１９】 蛋白質性薬剤は、インスリン、ヘパリン、低分子量ヘパリ
ン、ヒルログ、ヒルゲン、ヒルジン、インターフェロン、インターロイキン、サ
イトカイン、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、イムノグロビン、化学
療法剤、ワクチン、糖蛋白、細菌性トキソイド、ホルモン、カルシトニン、イン
スリン様成長因子(ＩＧＦ)、グルカゴン様ペプチド(ＧＬＰ−１)、大分子抗生物
質、蛋白質基の血栓溶解化合物、血小板阻害剤、ＤＮＡ、ＲＮＡ、遺伝子治療剤
、アンチセンスオリゴヌクレオチド、オピオイド、麻酔剤、催眠剤、ステロイド
及び鎮痛剤からなる群から選択される請求項１４に記載の方法。 - 【請求項２０】 定量スプレーディスペンサーから、混合ミセル薬剤調製物
及び噴射剤を、ヒトの口腔内へスプレーすることにより、吸入することなく、口
腔内へ蛋白質性薬剤を投与する方法であって、 混合ミセル薬剤調製物及び噴射剤は、i) ミセル形態の蛋白質性薬剤、ii) 水
、iii) 濃度が調製物全体の１〜２０wt./wt.％であるアルカリ金属Ｃ８−Ｃ２２
アルキルサルフェート、iv) 少なくとも３種のミセル生成化合物であって、該化
合物は、レシチン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の薬学的に許容される塩、グリ
コール酸、乳酸、カモミール抽出物、キュウリ抽出物、オレイン酸、リノール酸
、リノレン酸、モノオレイン、モノオレエート、モノラウレート、ルリヂサ油、
マツヨイグサ油、メントール、トリヒドロキシオキソコラニルグリシン、トリヒ
ドロキシオキソコラニルグリシンの薬学的に許容される塩、グリセリン、ポリグ
リセリン、リシン、ポリリジン、トリオレイン、ポリオキシエチレンエーテル、
ポリオキシエチレンエーテルのアナローグ、ポリドカノールアルキルエーテル、
ポリドカノールアルキルエーテルのアナローグ、ケノデオキシコレート、デオキ
シコレート、及びその混合物からなる群から選択され、各ミセル生成化合物の量
は、調製物全体の１〜２０wt./wt.％の濃度で存在し、合計濃度が調製物の５０w
t./wt.％未満であるミセル生成化合物、v) フェノール及びメチルフェノールか
らなる群から選択され、濃度が調製物全体の１〜１０wt./wt.％であるフェノー
ル化合物、並びに、vi) Ｃ１−Ｃ２ジアルキルエーテル、ブタン、フルオロカー
ボン噴射剤、水素含有フルオロカーボン噴射剤、クロロフルオロカーボン噴射剤
、水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤及びその混合物からなる群から選択さ
れる噴射剤を含んでいる。 - 【請求項２１】 薬剤は、インスリン、ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヒル
ログ、ヒルゲン、ヒルジン、インターフェロン、インターロイキン、サイトカイ
ン、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、イムノグロビン、化学療法剤、
ワクチン、糖蛋白、細菌性トキソイド、ホルモン、カルシトニン、インスリン様
成長因子(ＩＧＦ)、グルカゴン様ペプチド(ＧＬＰ−１)、大分子抗生物質、蛋白
質基の血栓溶解化合物、血小板阻害剤、ＤＮＡ、ＲＮＡ、遺伝子治療剤、アンチ
センスオリゴヌクレオチド、オピオイド、麻酔剤、催眠剤、ステロイド及び鎮痛
剤からなる群から選択される請求項２０に記載の調製物。 - 【請求項２２】 薬剤はインスリンである請求項２０に記載の方法。
- 【請求項２３】 アルカリ金属Ｃ８−Ｃ２２アルキルサルフェートはラウリ
ル硫酸ナトリウムである請求項２１に記載の方法。 - 【請求項２４】 アルカリ金属Ｃ８−Ｃ２２アルキルサルフェートはラウリ
ル硫酸ナトリウムである請求項２２に記載の方法。 - 【請求項２５】 ミセル生成化合物の１種は、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸
の薬学的に許容される塩、ポリドカノールアルキルエーテル、トリヒドロキシオ
キソコラニルグリシン、トリヒドロキシオキソコラニルグリシンの薬学的に許容
される塩、ポリオキシエチレンエーテル、ポリオキシエチレンエーテルのアナロ
ーグ及びケノデオキシコレートからなる群から選択され、そのミセル生成化合物
の濃度は、約１〜約５wt./wt.％である請求項２０に記載の方法。 - 【請求項２６】 噴射剤は、テトラフルオロエタン、テトラフルオロプロパ
ン、ジメチルフルオロプロパン、ヘプタフルオロプロパン、ジメチルエーテル、
ｎ−ブタン及びイソブタンからなる群から選択される請求項２１に記載の方法。 - 【請求項２７】 噴射剤は、テトラフルオロエタン、テトラフルオロプロパ
ン、ジメチルフルオロプロパン、ヘプタフルオロプロパン、ジメチルエーテル、
ｎ−ブタン及びイソブタンからなる群から選択される請求項２２に記載の方法。 - 【請求項２８】 調製物は、ｉ) ラウリル硫酸ナトリウム、ポリドカノール
１０ラウリルエーテル、オキソコラニルグリシンナトリウム及びレシチン、ii)
ラウリル硫酸ナトリウム、ポリドカノール１０ラウリルエーテル、ホスファチジ
ルコリン及びオレイン酸、iii) ラウリル硫酸ナトリウム、ポリドカノール１０
ラウリルエーテル、ヒアルロン酸ナトリウム及びレシチン、iv) ラウリル硫酸ナ
トリウム、ポリドカノール９ラウリルエーテル、トリオレイン及びポリリジン、
v) ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンエーテル(１０ラウリル)、ト
リヒドロキシオキソコラニルグリシン及びレシチン、vi) ラウリル硫酸ナトリウ
ム、ポリドカノール２０ラウリルエーテル、マツヨイグサ油及びレシチン 並び
に、vii) ラウリル硫酸ナトリウム、トリヒドロキシオキソコラニルグリシン、
レシチン及びケノデオキシコレートからなる群から選択される組合せを含んでい
る請求項２８に記載の方法。
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