ES2203227T3 - Formulaciones de aerosol para aplicacion bucal y pulmonar. - Google Patents
Formulaciones de aerosol para aplicacion bucal y pulmonar.Info
- Publication number
- ES2203227T3 ES2203227T3 ES99962009T ES99962009T ES2203227T3 ES 2203227 T3 ES2203227 T3 ES 2203227T3 ES 99962009 T ES99962009 T ES 99962009T ES 99962009 T ES99962009 T ES 99962009T ES 2203227 T3 ES2203227 T3 ES 2203227T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- formulation
- weight
- propellant
- group
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Abstract
Una formulación farmacéutica de aerosol micelar mixta y un propelente, que comprende i) un agente farmacéutico en forma micelar, ii) agua, iii) un alquil(de 8 a 22 átomos de carbono)-sulfato de metal alcalino en una concentración de 1 a 20% peso/peso de la formulación total, iv) al menos tres compuestos formadores de micelas seleccionados del grupo que consiste en lecitina, ácido hialurónico, sales farmacéuticamente aceptables de ácido hialurónico, ácido glicólico, ácido láctico, extracto de camomila, extracto de pepino, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, monooleína, monooleatos, monolauratos, aceite de borraja, aceite de onagra, mentol, trihidroxioxocolanilglicina y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, glicerina, poliglicerina, lisina, polilisina, trioleína, éteres de polioxietileno y análogos de los mismos, éteres alquílicos de polidocanol y análogos de los mismos, y mezclas de los mismos, en donde la cantidad de cada compuesto formador de micelas está presente en una concentración de 1 a 20% peso/peso de la formulación total, y la concentración total de compuestos formadores de micelas es menor que 50% peso/peso de la formulación, v) un compuesto fenólico seleccionado del grupo que consiste en fenol y metilfenol en una concentración de 1 a 10% peso/peso de la formulación total, y vi) un propelente seleccionado del grupo que consiste en éter dialquílico de 1-2 átomos de carbono, butanos, propelente de fluorocarbono, propelente de fluorocarbono que contiene hidrógeno, propelente de clorofluorocarbono, propelente de clorofluorocarbono que contiene hidrógeno y mezclas de los mismos.
Description
Formulaciones de aerosol para aplicación bucal y
pulmonar.
La presente invención se refiere a un sistema de
aporte mejorado para la administración de productos farmacéuticos
de moléculas grandes, por ejemplo fármacos peptídicos, vacunas y
hormonas. En particular, se refiere a productos farmacéuticos que
pueden administrarse por medio de un aerosol a la boca, para la
aplicación bucal o pulmonar.
A pesar de los esfuerzos significativos en
laboratorios académicos y comerciales, no se han alcanzado avances
principales en la formulación de péptidos y proteínas orales. Se ha
hecho relativamente poco avance para alcanzar el objetivo de
formulaciones orales seguras y eficaces para péptidos y proteínas.
Las principales barreras para desarrollar formulaciones orales para
proteínas y péptidos incluyen una escasa permeabilidad intrínseca,
la degradación enzimática luminal y celular, la depuración rápida y
la estabilidad química en extracto gastrointestinal (GI). Los
sistemas farmacéuticos para tratar estas barreras, que han sido
satisfactorios con moléculas de fármaco orgánico pequeñas, no se han
traducido fácilmente en formulaciones de péptidos y proteínas
eficaces. Aunque los retos son significativos, los beneficios
terapéuticos potenciales siguen siendo altos especialmente en el
campo del tratamiento de la diabetes usando insulina.
Los científicos han explotado diversas rutas de
administración distintas a la inyección para las proteínas y los
péptidos. Las cavidades oral y nasal han sido de gran interés para
los científicos. Las membranas tanto oral como nasal ofrecen
ventajas sobre otras rutas de administración, por ejemplo, los
fármacos administrados a través de estas membranas tienen un
comienzo rápido de acción, proporcionan niveles plasmáticos
terapéuticos, evitan el efecto del primer paso del metabolismo
hepático y evitan la exposición de fármaco al entorno hostil del GI.
Ventajas adicionales incluyen un fácil acceso a los sitios de las
membranas de modo que el fármaco puede aplicarse, localizarse y
retirarse fácilmente. Además, existe un buen potencial y un aporte
prolongado de moléculas grandes a través de estas membranas.
Las rutas orales han recibido mucha más atención
que las otras rutas. La mucosa sublingual incluye la membrana de la
superficie ventral de la lengua y el suelo de la boca, mientras que
la mucosa bucal constituye el revestimiento de la mejilla. La mucosa
sublingual es relativamente permeable dando así una absorción
rápida y una biodisponibilidad aceptable de muchos fármacos. Además,
la mucosa sublingual es cómoda, aceptable y fácilmente accesible.
Esta ruta se ha investigado clínicamente para el aporte de un
número sustancial de fármacos.
La capacidad de las moléculas para penetrar a
través de la mucosa oral parece estar relacionada con el tamaño
molecular, la solubilidad en lípidos y la ionización de proteínas
peptídicas. Las moléculas pequeñas, menos de 1000 daltons, parecen
cruzar la mucosa rápidamente. A medida que el tamaño molecular se
incrementa, la permeabilidad disminuye rápidamente. Los compuestos
solubles en lípidos son más permeables que las moléculas no
solubles en lípidos. La absorción máxima se produce cuando las
moléculas están desionizadas o tienen cargas eléctricas neutras. Por
lo tanto, las moléculas cargadas presentan los mayores desafíos
para la absorción a través de las mucosas orales.
La mayoría de las moléculas farmacológicas
proteínicas son moléculas extremadamente grandes con un peso
molecular que supera 6000 daltons. Estas moléculas grandes tienen
una solubilidad en lípidos muy pobre y son prácticamente
impermeables. Sustancias que facilitan la absorción o el transporte
de moléculas grandes (>2000 daltons) a través de las membranas
biológicas son conocidas como mejoradores (Lee y otros, Critical
Reviews in Therapeutic drug Carrier Systems, 8, 91, 1991; Lee y
otros, Critical Reviews in Therapeutic drug Carrier Systems, 8,
115, 1991, 1992). Los mejoradores se han caracterizado como
queladores, sales biliares, ácidos grasos, compuestos hidrófilos e
hidrófobos sintéticos y compuestos polímeros biodegradables.
Se han propuesto diversos mecanismos de acción de
los mejoradores. Estos mecanismos de acción, al menos para fármacos
proteínicos y peptídicos, incluyen (1) reducir la viscosidad y/o la
elasticidad de la capa de la mucosa, (2) facilitar el transporte
transcelular incrementando la fluidez de la bicapa lipídica de las
membranas y (3) incrementar la actividad termodinámica de los
fármacos (Critical Rev, 117-125, 1991, 1992)
Muchos mejoradores se han probado hasta ahora y
se ha encontrado que algunos son eficaces para facilitar la
administración mucosal de fármacos con moléculas grandes. Sin
embargo, difícilmente un producto mejorador de la penetración ha
alcanzado el mercado. Las razones de esto incluyen la falta de un
perfil de seguridad satisfactorio con respecto a la irritación, una
disminución de la función de barrera y un deterioro del mecanismo
protector de depuración mucociliar. Se ha encontrado que algunos
mejoradores, especialmente los relacionados con las sales biliares,
y algunos agentes solubilizantes de proteínas dan un sabor
extremadamente amargo y desagradable. Esto hace su uso casi
imposible para el consumo humano diario. Se han utilizado varios
sistemas para mejorar el sabor de los sistemas de aporte basados en
sales biliares, pero ninguno de ellos es comercialmente aceptable
para el consumo oral humano hasta la fecha. Entre los sistemas
utilizados se incluyen parches para la mucosa bucal, tabletas de
doble capa, tabletas de liberación controlada, el uso de inhibidores
de proteasas, dispositivos de parche de película administrados
bucalmente y diversas matrices de polímero.
El problema básico asociado con las tecnologías
previas es el uso de grandes cantidades de ácidos biliares y sus
sales para promover el transporte de las moléculas grandes a través
de las membranas en la forma de un sistema de aporte localizado
usando parches o tabletas. A pesar de usar inhibidores de proteasas
y revestimientos de polímero, las tecnologías no aportaban fármacos
proteínicos en las concentraciones terapéuticas requeridas. Además,
el problema se complica debido al efecto de tamaño localizado del
parche que daba como resultado un daño tisular grave en la boca. Se
realizaron muchos intentos de aportar moléculas grandes a través de
las rutas oral, nasal, rectal y vaginal usando ácidos biliares
simples o agentes mejoradores en combinación con inhibidores de
proteasas y materiales polímeros biodegradables. Sin embargo, es
extremadamente difícil alcanzar niveles terapéuticos de fármacos
proteínicos usando estas formulaciones. Los agentes mejoradores
simples no liberan las uniones celulares estrechas en las cavidades
oral, nasal, rectal y vaginal durante un período de tiempo requerido
para permitir el paso de moléculas grandes a través de las
membranas mucosales sin degradación adicional. Este problema hace
poco práctico el uso de los sistemas mencionados previamente de
forma comercial.
WO-A-9940932, que
está publicada después de las fechas de prioridad más antiguas
reivindicadas para esta solicitud, trata del problema de aportar
moléculas grandes a través del revestimiento sublingual, bucal o
GI, pero no describe el uso simultáneo de al menos tres compuestos
formadores de micelas.
WO-A-9640057 se
refiere al uso de perfluorocarbonos en emulsiones de líquido polar
en fluorocarbono para facilitar el aporte pulmonar de agentes
biológicos a través de la superficie alveolar. Sin embargo, D1 está
enfocada a la administración de ingredientes activos usando una
técnica de ventilación o aerosolización de líquidos sin apuntar al
uso de formulaciones de aerosol ni al uso de perfluorocarbonos de
alta presión de vapor.
El aporte oral ofrece una variedad de beneficios
para el aporte sistémico de fármacos. Por ejemplo, proporciona un
acceso no invasivo fácil a una mucosa permeable, lo que facilita la
absorción rápida del fármaco y un comienzo rápido de acción del
fármaco. En comparación con el tracto GI y otros órganos, el
ambiente bucal tiene una actividad enzimática inferior y un pH
neutro.
Para vencer el problema mencionado anteriormente
del sabor amargo, la irritación y la penetración de moléculas
grandes a través del revestimiento mucosal sublingual, bucal y del
tracto GI, se ha diseñado ahora un sistema en el que un fármaco
proteínico se encapsula en micelas mixtas constituidas por una
combinación de mejoradores.
Se ha encontrado ahora un método para vencer
sustancialmente las desventajas previas. La cantidad de péptido o
proteína fisiológico en las composiciones de la presente invención
es típicamente una cantidad que proporciona una cantidad eficaz del
producto farmacéutico o el fármaco para producir la actividad
fisiológica (nivel plasmático terapéutico) para la que se está
administrando el péptido o la proteína. Teniendo en cuenta el hecho
de que la biodisponibilidad de cualquier sustancia activa nunca
puede ser 100%, es preferible incorporar una cantidad ligeramente
mayor que la dosificación deseada.
Se cree que pueden alcanzarse mejoras en la
penetración y la absorción de formulaciones micelares mixtas
administrando la formulación micelar mixta con propelentes tales
como tetrafluoroetano, heptafluoroetano, dimetilfluoropropano,
tetrafluoropropano, butano, isobutano, éter dimetílico y otros
propelentes que no son de CFC y de CFC. Preferiblemente, se
administran a través de dispositivos de pulverización de dosis
medida. Los inhaladores de dosis medida son conocidos y son una
forma de aporte de fármacos pulmonares popular para algunos
fármacos. La presente formulación, incluyendo el propelente, está
destinada para mejorar la calidad de la absorción, la estabilidad y
el comportamiento de muchas formulaciones. Las composiciones se han
seleccionado para dar una mejora en la penetración a través de los
poros y facilitar la absorción de los fármacos para alcanzar niveles
terapéuticos en el plasma. Uno de los otros beneficios de usar un
atomizador o inhalador es que se minimiza el potencial de
contaminación debido a que los dispositivos son autónomos.
De acuerdo con esto, la presente invención
proporciona una formulación farmacéutica de aerosol micelar mixta y
un propelente, que comprende i) un agente farmacéutico en forma
micelar, ii) agua, iii) un alquil(de 8 a 22 átomos de
carbono)-sulfato de metal alcalino en una
concentración de 1 a 20% peso/peso de la formulación total, iv) al
menos tres compuestos formadores de micelas seleccionados del grupo
que consiste en lecitina, ácido hialurónico, sales farmacéuticamente
aceptables de ácido hialurónico, ácido glicólico, ácido láctico,
extracto de camomila, extracto de pepino, ácido oleico, ácido
linoleico, ácido linolénico, monooleína, monooleatos, monolauratos,
aceite de borraja, aceite de onagra, mentol,
trihidroxioxocolanilglicina y sales farmacéuticamente aceptables de
la misma, glicerina, poliglicerina, lisina, polilisina, trioleína,
éteres de polioxietileno y análogos de los mismos, éteres
alquílicos de polidocanol y análogos de los mismos, y mezclas de los
mismos, en donde la cantidad de cada compuesto formador de micelas
está presente en una concentración de 1 a 20% peso/peso de la
formulación total, y la concentración total de compuestos formadores
de micelas es menor que 50% peso/peso de la formulación, v) un
compuesto fenólico seleccionado del grupo que consiste en fenol y
metilfenol en una concentración de 1 a 10% peso/peso de la
formulación total, y vi) un propelente seleccionado del grupo que
consiste en éter dialquílico de 1-2 átomos de
carbono, butanos, propelente de fluorocarbono, propelente de
fluorocarbono que contiene hidrógeno, propelente de
clorofluorocarbono, propelente de clorofluorocarbono que contiene
hidrógeno y mezclas de los mismos.
\newpage
En una modalidad, el alquil(de 8 a 22
átomos de carbono)-sulfato de metal alcalino está
en una concentración de 2 a 5% peso/peso de la formulación
total.
En otra modalidad, el alquil(de 8 a 22
átomos de carbono)-sulfato de metal alcalino es
lauril-sulfato sódico.
En otra modalidad, la lecitina está saturada o
insaturada, seleccionada preferiblemente del grupo que consiste en
fosfatidilcolina, fosfatidilserina, esfingomielina,
fosfatidiletanolamina, cefalina y lisolecitina.
En otra modalidad más, al menos uno de los
compuestos formadores de micelas se selecciona del grupo que
consiste en ácido hialurónico, sales farmacéuticamente aceptables de
ácido hialurónico, éteres alquílicos de polidocanol,
trihidroxioxocolanilglicina, éteres de polioxietileno, trioleína y
mezclas de los mismos, siendo la concentración de tal compuesto
formador de micelas de aproximadamente 1 a aproximadamente 5%
peso/peso.
Preferiblemente, la relación de agente
farmacéutico proteínico, por ejemplo insulina, a propelente es de
5:95 a 25:75.
En otra modalidad, el propelente se selecciona
del grupo que consiste en tetrafluoroetano, tetrafluoropropano,
dimetilfluoropropano, heptafluoropropano, éter dimetílico,
n-butano e isobutano.
En otra modalidad más, la formulación
farmacéutica micelar mixta y el propelente se combinan en un
dispensador de aerosol.
Para composiciones que contienen insulina y
algunas otras, la composición también puede contener al menos una
sal inorgánica que abre canales en el tracto gastrointestinal y
puede proporcionar estimulación adicional para liberar insulina.
Ejemplos no limitativos de sales inorgánicas son sales de sodio,
potasio, calcio y zinc, especialmente cloruro sódico, cloruro
potásico, cloruro cálcico, cloruro de zinc y bicarbonato
sódico.
Será reconocido por los expertos en la técnica
que para muchas composiciones farmacéuticas es habitual añadir al
menos un antioxidante para prevenir la degradación y la oxidación
de los ingredientes farmacéuticamente activos. También será
entendido por los expertos en la técnica que pueden incluirse en la
formulación colorantes, agentes saboreantes y cantidades no
terapéuticas de otros compuestos. Agentes saboreantes típicos son
mentol, sorbitol y sabores de frutas.
En una modalidad el antioxidante se selecciona
del grupo que consiste en tocoferol, mesilato de mesilato de
deteroxima, metilparabén, etilparabén, ácido ascórbico y mezclas de
los mismos. Un antioxidante preferido es el tocoferol.
En una modalidad preferida, se añade al menos un
inhibidor de proteasa a la formulación para inhibir la degradación
del agente farmacéutico por la acción de enzimas proteolíticas. De
los inhibidores de proteasas conocidos, la mayoría son eficaces a
concentraciones de 1 a 3% peso/peso de la formulación.
Ejemplos no limitativos de inhibidores de
proteasa eficaces son bacitracina, tripsina de habas de soja,
aprotinina y derivados de bacitracina, por ejemplo metildisalicilato
de bacitracina. La bacitracina es el más eficaz de los nombrados
cuando se usa en concentraciones de 1,5 a 2% p/p. La tripsina de
habas de soja y la aprotinina pueden usarse en concentraciones de
aproximadamente 1 a 2% peso/peso de la formulación.
El agente farmacéutico puede seleccionarse de una
amplia variedad de agentes macromoleculares, dependiendo del
trastornos que ha de tratarse, generalmente con pesos moleculares
mayores que aproximadamente 1000 y especialmente entre
aproximadamente 1000 y 2.000.000. Agentes farmacéuticos preferidos
se seleccionan del grupo que consiste en insulina, heparina,
heparina de bajo peso molecular, hirulog, hirugen, huridina,
interferones, interleuquinas, citoquinas, anticuerpos mono- y
poli-clonales, inmunoglobinas, agentes
quimioterapéuticos, vacunas, glicoproteínas, toxoides bacterianos,
hormonas, calcitoninas, factores de crecimiento similares a insulina
(IGF), péptidos similares a glucagón (GLP-1),
antibióticos de moléculas grandes, compuestos trombolíticos basados
en proteínas, inhibidores de plaquetas, DNA, RNA, agentes
terapéuticos génicos, oligonucleótidos antisentido, opioides,
narcóticos, hipnóticos, esteroides y eliminadores del dolor.
La presente invención también proporciona un
procedimiento para elaborar una composición farmacéutica adecuada
para el aporte a través de membranas transdérmicas, que comprende
las etapas de:
- a)
- mezclar una composición de agente farmacéutico en un medio acuoso con un alquil(de 8 a 22 átomos de carbono)-sulfato de metal alcalino y al menos tres compuestos formadores de micelas seleccionados del grupo que consiste en lecitina, ácido hialurónico, sales farmacéuticamente aceptables de ácido hialurónico, ácido glicólico, ácido láctico, extracto de camomila, extracto de pepino, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, monooleína, monooleatos, monolauratos, aceite de borraja, aceite de onagra, mentol, trihidroxioxocolanilglicina y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, glicerina, poliglicerina, lisina, polilisina, trioleína, éteres de polioxietileno y análogos de los mismos, éteres alquílicos de polidocanol y análogos de los mismos, y mezclas de los mismos, para formar una composición de agente farmacéutico proteínica micelar;
- b)
- añadir un compuesto fenólico seleccionado del grupo que consiste en fenol, m-cresol y mezclas de los mismos, en el que la adición tiene lugar en un momento seleccionado del grupo que consiste en antes de la adición del alquil(de 8 a 22 átomos de carbono)-sulfato de metal alcalino, durante la adición del alquil(de 8 a 22 átomos de carbono)-sulfato de metal alcalino, después de la adición del alquil(de 8 a 22 átomos de carbono)-sulfato de metal alcalino, antes de la adición de al menos uno de los compuestos formadores de micelas, durante la adición de al menos uno de los compuestos formadores de micelas y después de la adición de al menos uno o de los compuestos formadores de micelas; y subsiguientemente
- d)
- poner la formulación en un dispensador de aerosol y cargar en el dispensador un propelente;
en donde la composición tiene al menos tres
compuestos formadores de micelas y la cantidad de los compuestos
formadores de micelas está presente cada una en una concentración de
1 a 20% peso/peso de la formulación total, y la concentración total
de alquil-sulfato de metal alcalino y compuestos
formadores de micelas es menor que 50% peso/peso de la
formulación.
En una modalidad, el procedimiento comprende:
- a)
- mezclar una composición de agente farmacéutico proteínico en un medio acuoso con un alquil(de 8 a 22 átomos de carbono)-sulfato de metal alcalino y al menos un compuesto formador de micelas seleccionado del grupo que consiste en lecitina, ácido hialurónico, sales farmacéuticamente aceptables de ácido hialurónico, ácido glicólico, ácido láctico, extracto de camomila, extracto de pepino, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, monooleína, monooleatos, monolauratos, aceite de borraja, aceite de onagra, mentol, trihidroxioxocolanilglicina y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, glicerina, poliglicerina, lisina, polilisina, trioleína, éteres de polioxietileno y análogos de los mismos, éteres alquílicos de polidocanol y análogos de los mismos, y mezclas de los mismos, para formar una composición de agente farmacéutico proteínica micelar;
- b)
- durante la etapa a) o después de la etapa a), añadir un compuesto formador de micelas seleccionado de dicho grupo pero diferente del añadido en la etapa a);
- c)
- durante la etapa a) o después de la etapa a), añadir un compuesto fenólico seleccionado del grupo que consiste en fenol, m-cresol y mezclas de los mismos; y subsiguientemente
- d)
- poner la formulación en un dispensador de aerosol y cargar en el dispensador un propelente;
en donde la composición tiene al menos tres
compuestos formadores de micelas y la cantidad de los compuestos
formadores de micelas está presente cada una en una concentración de
1 a 20% peso/peso de la formulación total, y la concentración total
de alquil-sulfato de metal alcalino y compuestos
formadores de micelas es menor que 50% peso/peso de la
formulación.
En otra formulación, el procedimiento
comprende:
- a')
- mezclar la composición de agente farmacéutico en un medio acuoso con el alquil(de 8 a 22 átomos de carbono)-sulfato de metal alcalino y opcionalmente al menos uno de los compuestos formadores de micelas, para formar una composición de agente farmacéutico proteínica micelar;
- b')
- añadir lentamente al menos uno de los compuestos formadores de micelas, diferente del añadido en la etapa a'), mientras se mezcla vigorosamente, para formar una composición micelar mixta;
- c')
- mezclar la composición micelar mixta resultante de las etapas a') y b') con el compuesto fenólico; y subsiguientemente
- d')
- poner la formulación en un dispensador de aerosol y cargar al dispensador un propelente.
En una modalidad adicional, el procedimiento
comprende las etapas de:
- a'')
- mezclar la composición de agente farmacéutico en un medio acuoso con el alquil(de 8 a 22 átomos de carbono)-sulfato de metal alcalino y opcionalmente al menos uno de los compuestos formadores de micelas, mientras se mezcla vigorosamente, para formar una composición micelar mixta;
- b'')
- mezclar la composición micelar mixta resultante de la etapa a'') con el compuesto fenólico; y subsiguientemente
- c'')
- poner la formulación en un dispensador de aerosol y cargar el dispensador con un propelente.
En otra modalidad, el
alquil-sulfato de metal alcalino es
lauril-sulfato sódico.
En otra modalidad más, la formulación tiene
combinaciones de compuestos formadores de micelas seleccionadas del
grupo que consiste en hialuronato sódico, monooleína y fosfolípido
saturado, ii) fosfolípido saturado, monooleína y ácido glicólico,
iii) hialuronato sódico, éter de polioxietileno y lecitina, iv)
éter de polioxietileno, trihidroxioxocolanilglicina y lecitina, v)
éter laurílico de polidocanol 9, polilisina y trioleína, vi)
fosfolípido saturado, éter de polioxietileno y ácido glicólico, y
vii) trihidroxioxocolanilglicina y lecitina.
La mezcladura vigorosa puede efectuarse usando
agitadores de alta velocidad, por ejemplo agitadores magnéticos o
agitadores impulsores, o mediante sonicación.
En una modalidad, la formulación micelar mixta se
forma mediante la sonicación de la composición de agente
farmacéutico micelar acuosa en la que uno de los compuestos
formadores de micelas es lecitina.
La presente invención también proporciona un
dispersador de aerosol de dosis medidas con la composición de la
presente invención en el mismo, en el que una solución acuosa que
contiene el agente farmacéutico y el propelente están en una sola
fase.
La presente invención muestra la administración
de un agente farmacéutico pulverizando la formulación en la cavidad
bucal de un ser humano sin inhalación, a partir de un dispensador
de pulverización de dosis medidas.
El dispensador puede agitarse en primer lugar
antes de pulverizar la formulación farmacéutica y el propelente en
la cavidad bucal.
La presente invención proporciona un método
mejorado para el aporte de agentes farmacéuticos macromoleculares
(de alto peso molecular), particularmente a través de las membranas
de la boca o los pulmones. Los agentes farmacéuticos cubren un
amplio espectro de agentes, incluyendo proteínas, péptidos,
hormonas, vacunas y fármacos. Los pesos moleculares de los agentes
farmacéuticos macromoleculares están preferiblemente por encima de
1000, especialmente entre 1000 y 2.000.000.
Por ejemplo, hormonas que pueden administrarse
con la presente invención incluyen tiroides, andrógenos,
estrógenos, prostaglandinas, somatotropinas, gonadotropinas,
eritropoyetina, interferones, interleuquinas, esteroides y
citoquinas. Vacunas que pueden administrarse con la presente
invención incluyen vacunas bacterianas y virales tales como vacunas
para hepatitis, influenza, tuberculosis, poxvirus de canario,
varicela, sarampión, paperas, rubéola, neumonía, BCG, HIV y SIDA.
Toxoides bacterianos que pueden administrarse usando la presente
invención incluyen difteria, tétanos, pseudomonas y mycobacterium
tuberculosis. Ejemplos de agentes cardiovasculares o trombolíticos
específicos incluyen heparina, hirugen, hirulos e hirudina.
Moléculas grandes administradas útilmente con la presente invención
incluyen anticuerpos monoclonales, anticuerpos policlonales e
inmunoglobinas.
Como se entenderá, la concentración del agente
farmacéutico es una cantidad suficiente para ser eficaz para tratar
o prevenir un trastorno o para regular un estado fisiológico en un
animal o un ser humano. La concentración o la cantidad de agente
farmacéutico administrada dependerá de los parámetros determinados
para el agente y el método de administración, por ejemplo nasal,
bucal, pulmonar. Por ejemplo, las formulaciones nasales tienden a
requerir muchas menos concentraciones de algunos ingredientes para
evitar la irritación o la quemadura de los pasajes nasales. A veces
es deseable diluir una formulación oral hasta
10-100 veces para proporcionar una formulación nasal
adecuada.
La formulación micelar mixta puede prepararse
mezclando una solución acuosa del agente farmacéutico, el
alquil(de 8 a 22 átomos de carbono)-sulfato
de metal alcalino, al menos tres compuestos formadores de micelas y
opcionalmente el compuesto fenólico. Los compuestos formadores de
micelas pueden añadirse al mismo tiempo después de la adición del
alquil-sulfato de metal alcalino. Se formarán
micelas mixtas sustancialmente con cualquier tipo de mezcladura de
los ingredientes pero se prefiere la mezcladura vigorosa para
proporcionar micelas de tamaño menor.
En un método se prepara una primera composición
micelar que contiene el agente farmacéuticamente activo y al menos
el alquil-sulfato de metal alcalino. La primera
composición micelar se mezcla a continuación con al menos tres
compuestos formadores de micelas para formar una composición
micelar mixta. En otro método, la composición micelar se prepara
mezclando el agente farmacéuticamente activo, el
alquil-sulfato de metal alcalino y al menos uno de
los compuestos formadores de micelas, seguido por la adición de los
restantes compuestos formadores de micelas, con mezcladura
vigorosa.
El fenol y/o el m-cresol puede
añadirse a la composición micelar mixta para estabilizar la
formulación y proteger contra el crecimiento bacteriano.
Alternativamente, el fenol y/o el m-cresol puede
añadirse con los ingredientes formadores de micelas. También puede
añadirse un agente isotónico, tal como glicerina, después de la
formación de la composición micelar mixta. La formulación se
introduce a continuación en un dispensador de aerosol y el
dispensador se carga con el propelente. El propelente, que está
bajo presión, está en forma líquida en el dispensador. En la
presente invención, cuando la composición de la presente invención
está en un dispensador, la fase acuosa puede separarse de la fase
de propelente. Preferiblemente, sin embargo, las relaciones de los
ingredientes se ajustan mediante experimentación simple de modo que
las fases acuosa y de propelente se convierten en una, es decir hay
una fase. Si hay dos fases, es necesario remover el dispensador
antes de dispensar una porción del contenido, por ejemplo a través
de una válvula dosificada. La dosis dispensada de agente
farmacéutico se impulsa desde la válvula dosificada en un aerosol
fino.
Los propelentes preferidos son
clorofluorocarbonos que contienen hidrógeno, fluorocarbonos que
contienen hidrógeno, éter dimetílico y éter dietílico. Aún más
preferido es el HFA 134a
(1,1,1,2-tetrafluoroetano).
Aunque la presente invención tiene tal
aplicabilidad amplia, la invención se describe aquí más adelante
con referencia particular a la insulina y sus análogos, que se usa
para el tratamiento de la diabetes.
Según se indica previamente aquí, las
composiciones de aerosol de la presente invención requieren que la
formulación farmacéutica esté en forma micelar mixta.
En el caso de la insulina, que está destinada
para la administración a través de la cavidad bucal, la primera
solución micelar puede elaborarse añadiendo agua y a continuación
ácido clorhídrico (típicamente 5 M) a insulina en polvo, y a
continuación agitando hasta que el polvo se disuelve y se obtiene
una solución transparente. La solución se neutraliza a continuación
con hidróxido sódico. El alquil-sulfato sódico
puede añadirse a continuación con agitación de baja velocidad, solo
o con al menos un compuesto formador de micelas. Una concentración
típica de lauril-sulfato sódico, como el
alquil-sulfato sódico, en la solución acuosa es de
aproximadamente 3 a 20% peso/peso de la solución. Típicamente, la
insulina está presente en la solución micelar en una cantidad que
dará una concentración de aproximadamente 2 a 4% peso/peso de la
formulación final.
La solución micelar así formada puede mezclarse a
continuación vigorosamente, por ejemplo mediante sonicación o
agitación a alta velocidad, para formar una solución liposómica
micelar mixta. Otros compuestos formadores de micelas pueden
añadirse a continuación, por ejemplo, pueden añadirse uno o más
compuestos formadores de micelas seleccionados del grupo que
consiste en lecitina, ácido hialurónico, sales farmacéuticamente
aceptables de ácido hialurónico, ácido glicólico, ácido láctico,
extracto de camomila, extracto de pepino, ácido oleico, ácido
linoleico, ácido linolénico, monooleína, monooleatos, monolauratos,
aceite de borraja, aceite de onagra, mentol,
trihidroxioxocolanilglicina y sales farmacéuticamente aceptables de
la misma, glicerina, poliglicerina, lisina, polilisina, trioleína,
éteres de polioxietileno y análogos de los mismos, éteres
alquílicos de polidocanol y análogos de los mismos. La mezcladura
puede realizarse con un mezclador de alta velocidad o un sonicador
para asegurar una distribución uniforme del tamaño de las
partículas micelares dentro de la formulación.
Después de formar la formulación micelar mixta,
el fenol y/o el m-cresol se añaden antes de cargar
la composición a un dispensador de aerosol. Según se indica
previamente, también pueden añadirse otros ingredientes, tales como
agentes isotónicos, agentes saboreantes, antioxidantes, sales,
inhibidores de proteasas u otros compuestos farmacéuticamente
aceptables. Después de que la formulación esté en el dispensador de
aerosol, el dispensador se carga con propelente de una manera
conocida.
Cada uno de los compuestos formadores de micelas,
cuando están presentes, está en una concentración de 1 a 20%
peso/peso de la formulación total.
Sales preferidas de ácido hialurónico son
hialuronatos de metales alcalinos, hialuronatos alcalinotérreos y
hialuronato de aluminio. La sal preferida es el hialuronato sódico.
La concentración preferida de ácido hialurónico o sales
farmacéuticamente aceptables de ácido hialurónico es de 1 a 5%
peso/peso de la formulación total. Un intervalo aún más preferido es
de 1,5 a 3,5% peso/peso de la formulación total.
Las concentraciones específicas de los
ingredientes esenciales pueden determinarse mediante
experimentación relativamente directa. Se entenderá que las
cantidades de ciertos ingredientes pueden necesitar limitarse para
evitar composiciones que produzcan espuma cuando se pulverizan en
vez de formar un aerosol fino. Para la absorción a través de las
cavidades orales, a menudos es deseable incrementar, por ejemplo
doblar o triplicar, la dosificación que normalmente se requiere a
través de inyección o administración a través del tracto
gastrointestinal.
Como se entenderá, la cantidad de cada componente
de la formulación variará dependiendo del agente farmacéutico y el
sitio de aplicación. Formulaciones preferidas para aplicación bucal
tienen las siguientes combinaciones: i)
lauril-sulfato sódico, éter laurílico de
polidocanol 10, oxocolanilglicina sódico y lecitina; ii)
lauril-sulfato sódico, éter laurílico de polidocanol
10, fosfatidilcolina, ácido oleico; iii)
lauril-sulfato sódico, éter laurílico de
polidocanol 10, hialuronato sódico y lecitina; iv)
lauril-sulfato sódico, éter laurílico de polidocanol
9, trioleína y polilisina; v) lauril-sulfato sódico,
éter de polioxietileno (10 lauril), trihidroxioxocolanilglicina y
lecitina, vi) lauril-sulfato sódico, éter laurílico
de polidocanol 20, aceite de onagra y lecitina y vii)
lauril-sulfato sódico, trihidroxioxocolanilglicina y
lecitina.
Las composiciones terapéuticas de la presente
invención pueden almacenarse a temperatura ambiente o a temperatura
fría. El almacenamiento de fármacos proteínicos es preferible a una
temperatura fría para evitar la degradación de los fármacos y para
prolongar su duración de almacenaje.
Se cree que las micelas mixtas de la presente
invención encapsulan moléculas con un alto grado de eficacia
(>90% de encapsulación). En general, el tamaño de las partículas
micelares en la composición micelar o mixta es de aproximadamente 1
a 10 nm o menos, y preferiblemente de 1 a 5 nm. Tales micelas
mixtas tienden a ser menores que los poros de las membranas de la
cavidad oral o el tracto GI. Por lo tanto, se cree que el tamaño
extremadamente pequeño de las micelas mixtas ayuda a las moléculas
encapsuladas a penetrar eficazmente a través de las membranas
mucosales de la cavidad oral.
El tamaño deseado de las gotículas de aerosol que
se pulverizan desde el dispensador de aerosol dependerá, en parte,
del producto farmacéutico que ha de depositarse. Por ejemplo, para
la deposición en los pulmones, se prefieren tamaños de partícula de
menos de aproximadamente 5 \mum para la absorción en la cavidad
bucal de la boca, se prefieren tamaños de partícula de
aproximadamente 6-10 \mum.
La cantidad de péptido o proteína fisiológico en
las composiciones de esta invención es típicamente una cantidad que
proporciona una cantidad eficaz del producto farmacéutico o el
fármaco para producir la actividad fisiológica (nivel plasmático
terapéutico) para el que se está administrando el péptido o la
proteína. Teniendo en cuenta el hecho de que la biodisponibilidad de
cualquier sustancia activa nunca puede ser 100% es decir la dosis
administrada del fármaco activo no se absorbe completamente, es
preferible incorporar una cantidad ligeramente mayor que la
dosificación deseada.
Se cree que se alcanzan mejoras en la penetración
y la absorción de formulaciones micelares mixtas mezclando la
formulación micelar mixta con propelentes tales como
tetrafluoroetano, heptafluoroetano, dimetilfluoropropano,
tetrafluoropropano, butano, isobutano, éter dimetílico y otros
propelentes que no son de CFC o de CFC. Preferiblemente, se aportan
a través de dispositivos de pulverización de dosis medidas. Los
inhaladores de dosis medidas son conocidos y son una forma de aporte
de fármacos pulmonares popular para algunos fármacos. Uno de los
beneficios de usar un atomizador o inhalador es que el potencial de
contaminación se minimiza debido a que los dispositivos son
autónomos.
Según se indica previamente aquí, realizando
ajustes en las concentraciones de ingredientes en la formulación,
la formulación en el recipiente para el aerosol puede estar en una
sola fase, es decir el propelente y el resto de al formulación se
mezclan íntimamente entre sí. En tales casos, la fase simple
permanece estable durante muchos meses. Con otras combinaciones, la
formulación puede estar en dos fases, es decir, el propelente en
una fase y el resto en otra fase. En tal caso, a continuación, la
formulación debe removerse vigorosamente antes de pulverizar la
formulación en la boca, de modo que haya una cantidad uniforme de
agente farmacéutico en cada disparo suministrado a partir del
aplicador de dosis medidas (recipiente para aerosol).
La presente formulación, incluyendo el
propelente, está destinado a mejorar la calidad de absorción, la
estabilidad y el comportamiento de muchas formulaciones. Las
composiciones se han seleccionado para dar una mejora en la
penetración a través los poros y facilitar la absorción de los
fármacos para alcanzar niveles terapéuticos en el plasma.
La administración de la formulación en la cavidad
bucal es mediante pulverización de la formulación en la boca, sin
inhalación, de modo que las gotículas permanecen en la boca en vez
de aspirarse a los pulmones.
La invención se ilustra mediante referencia a los
siguientes ejemplos.
Se efectuó un primer experimento para
proporcionar datos con propósitos comparativos. Este ejemplo no
está dentro del alcance de la presente invención.
Se puso insulina en polvo en un vaso de
precipitados de vidrio equipado con un agitador. Se añadió agua
destilada y la solución se agitó a baja velocidad. Se añadió a esta
solución gota a gota solución de HCl 5M (pH 2) hasta que la insulina
se solubilizaba completamente. Esta solución se neutralizó a
continuación con solución de NaOH 5M gota a gota hasta que el pH
estaba entre 7 y 8. Se añadieron 7 mg de fenol y 7 mg de
m-cresol a la solución y se mezclaron a fondo. La
solución se diluyó con agua destilada hasta que había 200 unidades
de insulina por mililitro de solución. Se transfirieron a
continuación porciones de 1 mililitro a viales de vidrio, que se
cargaron a continuación con 10,8 g de propelente HFA 134a usando un
aparato de carga de gas semiautomático Pamasol (marca comercial)
2008.
Se requirió a 10 voluntarios diabéticos para que
ayunaran durante la noche y no desayunaran antes de la
dosificación. El primer día, se les dieron a los voluntarios 10
unidades de insulina por inyección (insulina de acción rápida
regular, disponible de Eli Lilly). Al segundo día, se les dieron a
los voluntarios 60 unidades de insulina de este ejemplo (10
bocanadas de 6 unidades cada una) en la boca, sin inhalación. Los
niveles de glucosa en sangre se controlaron a intervalos usando un
glucómetro de Bayer Elite durante 3 horas. Los resultados medios,
en milimoles por litro, se muestran en la Tabla I.
| Tiempo* | 0 | 15 | 30 | 60 | 90 | 120 | 150 | 180 |
| Inyección | 6,8 | 6,6 | 5,9 | 5,3 | 4,9 | 4,5 | 4,1 | 3,7 |
| Pulverización | 6,3 | 6,8 | 6,2 | 6,8 | 6,1 | 6,7 | 6,5 | 6,2 |
| * tiempo en minutos |
\newpage
Estas pruebas indican que en comparación con el
método de inyección, el método de pulverización con formulaciones
sin el alquil-sulfato de metal alcalino y los
mejoradores de la absorción de la presente invención no disminuía
los niveles de glucosa en sangre en pacientes diabéticos. Así, la
combinación de la formulación y el método de aplicación de
pulverización no tenía efecto metabólico.
Se puso insulina en polvo en un vaso de
precipitados de vidrio equipado con un agitador. Se añadió agua
destilada y la solución se agitó a baja velocidad. Se añadió a esto
solución de HCl 5M (pH 2) gota a gota hasta que la insulina se
solubilizaba completamente. Esta solución se neutralizó a
continuación, mientras se agitaba lentamente, con solución de NaOH
5M gota a gota hasta que el pH estaba entre 7 y 8. Se añadieron a
esta solución 7 mg de lauril-sulfato sódico, 7 mg de
éter de polioxietileno (10 lauril) y 7 mg de
trihidroxioxocolanilglicina y se disolvieron completamente. Se
añadieron a continuación 7 mg de lecitina, solubilizada en una
solución de agua-alcohol (7 mg/ml) mientras se
agitaba a alta velocidad, es decir 2000 rpm. La solución se agitó
durante 30 minutos y a continuación se almacenó a 10ºC. La solución
micelar mixta resultante tenía aproximadamente 200 unidades de
insulina. Se añadieron a esta mezcla 5 mg de fenol, 5 mg de
m-cresol y 10 mg de glicerina.
La solución se pipeteó (1 ml/vial) en viales de
vidrio de 10 ml de capacidad. Los viales se cargaron a continuación
con propelente HFA 134a con un aparato de relleno de gases
automático Pamasol 2008. La cantidad de propelente se ajustó hasta 9
ml de tamaño del disparo para aportar 2 unidades de insulina por
activación del vial de aerosol. Las válvulas de los viales se
diseñaron para aportar 100 \mul de pulverización por actuación,
que contenían 2 unidades de insulina. La formulación, en el vial de
vidrio, incluyendo el propelente, estaba en una sola fase, es decir
era homogénea.
El tamaño de partícula aerodinámico se determinó
mediante un Cascade Impactor Mark II USP Anderson (marca comercial)
de 8 fases. El impactor se limpió con metanol y se secó al aire a
30ºC. Se pusieron filtros de fibra de vidrio en las placas de
recogida. El impulsor se unió a la boquilla del impactor y se montó
sobre la compuerta de inducción USP y las fases de inyección. Se
conectó una bomba de vacío y el caudal de aire se fijó a 28,3 litros
por minuto. El vial se cebó removiendo durante 10 segundos hasta
pérdida. El disparo se aportó descargando el impulsor en la boquilla
y repitiendo 25 veces. La insulina depositada se recogió enjuagando
la boquilla con 0,6 ml de EDTA en 10 ml de agua a pH 8,7. Los
filtros se retiraron y se pusieron en viales de centelleo y se
sometieron a sonicación durante 15 minutos. La cantidad de insulina
se analizó a continuación usando RP-HPLC. Los
resultados se muestran en la Tabla II (2 unidades por actuación) y
III (4 unidades por actuación).
| Fase Nº | 0 | 1 | 2 | 3 |
| Volumen (ml) | 10 | 10 | 10 | 10 |
| Masa (mg) | 0,79 | 0,81 | 0,78 | * |
| Unidades | 10,4 | 10,0 | 10,0 | |
| Actuación | 5 | 5 | 5 | |
| Unidades por actuación | 2,0 | 2,0 | 2,1 | |
| Tamaño de partícula (\mum) | 8,8 | 5,8 | 5,7 | |
| * no determinado/detectado |
| Fase Nº | 0 | 1 | 2 | 3 |
| Volumen (ml) | 10 | 10 | 10 | 10 |
| Masa (mg) | 0,79 | 0,81 | 0,78 | ** |
| Unidades | 20,7 | 21,0 | 20,1 | |
| Actuación | 5 | 5 | 5 | |
| Unidades por actuación | 4,15 | 4,18 | 4,01 | |
| Tamaño de partícula (\mum) | 9 | 5,8 | 4,7 | |
| ** no determinado |
Basándose en estas pruebas, se determinó que el
tamaño de partícula era aproximadamente 7 \mum, y las fases
3-8 no mostraban deposición de insulina, indicando
que la mayoría de las partículas eran mayores que aproximadamente 6
\mum. Esto sugiere que no había deposición pulmonar profunda de
la formulación y que la mayoría de la formulación se depositaba en
la cavidad bucal.
Se efectuaron pruebas adicionales para determinar
la exactitud del tamaño del disparo, realizando disparos en tubos
de Thiel y pesando los tubos antes y después de la recogida de
muestra. Las pruebas mostraban que los disparos para 2 unidades por
actuación pesaban entre 0,075 y 0,083 gramos, es decir dentro de
aproximadamente \pm5%. Las pruebas mostraban que los disparos para
4 unidades por actuación pesaban entre 0,076 y 0,083 gramos, es
decir dentro de aproximadamente \pm5%. Las pruebas mostraban que
los disparos para 6 unidades por actuación pesaban entre 0,070 y
0,082 gramos, es decir dentro de aproximadamente \pm8%. El
análisis por HPLC mostraba que las dosis aportadas eran de 2,0
unidades a 2,07 unidades para 2 unidades por actuación, de 3,9
unidades a 4,4 unidades para 4 unidades por actuación y de 5,8
unidades a 6,3 unidades para 6 unidades por actuación.
Se requirió a 10 voluntarios diabéticos para que
ayunaran durante la noche y no desayunaran antes de la
dosificación. El primer día, se les dieron a los voluntarios 10
unidades de insulina mediante inyección (insulina de acción rápida
regular, disponible de Eli Lilly). El segundo día, se les dieron a
los voluntarios 60 unidades de insulina de este ejemplo (10
bocanadas de 6 unidades cada una) en la boca, sin inhalación. Los
niveles de glucosa en plasma se midieron a intervalos mediante el
método de RIA durante 3 horas. Los resultados medios, en micromoles
por mililitro, se muestran en la Tabla IV. Los niveles de glucosa
en sangre también se controlaron a intervalos usando un glucómetro
de Bayer Elite durante 3 horas. Los resultados medios, en milimoles
por litro, se muestran en la Tabla V.
| Tiempo* | 0 | 15 | 30 | 45 | 60 | 90 | 120 | 150 | 180 |
| Inyección | 10 | 9,1 | 11 | 16 | 31 | 45 | 32 | 25 | 20 |
| Pulverización | 8,7 | 12,1 | 19,8 | 28 | 27 | 36 | 29 | 21 | 13 |
| * tiempo en minutos |
Esta prueba indicaba que el método de inyección y
el método de pulverización eran comparables.
| Tiempo* | 0 | 15 | 30 | 45 | 60 | 90 | 120 | 150 | 180 |
| Inyección | 6,1 | 6,0 | 5,9 | 5,5 | 5,1 | 4,5 | 3,8 | 4,2 | 4,4 |
| Pulverización | 6,6 | 6,3 | 5,8 | 5,2 | 4,8 | 4,9 | 4,5 | 5,0 | 5,3 |
| * tiempo en minutos |
Esta prueba indicaba que el método de inyección y
el método de pulverización eran comparables en términos del nivel
de glucosa.
También se efectuaron pruebas con 40 unidades de
pulverización en 10 bocanadas cada una, y se compararon con 10
unidades inyectadas midiendo niveles en plasma y niveles de glucosa
como previamente. Los resultados se muestran en la Tabla VI (plasma)
y VII (glucosa).
| Tiempo* | 0 | 15 | 30 | 45 | 60 | 90 | 120 | 150 | 180 |
| Inyección | 9 | 9 | 13 | 19 | 34 | 45 | 42 | 35 | 24 |
| Pulverización | 10 | 13 | 18,5 | 27 | 30 | 33 | 29 | 19 | 14 |
| * tiempo en minutos |
Esta prueba indicaba que el método de inyección y
el método de pulverización eran comparables en términos de niveles
de insulina en plasma.
| Tiempo* | 0 | 15 | 30 | 60 | 90 | 120 | 150 | 180 | |
| Inyección | 5,8 | 6,0 | 5,9 | 5,5 | 5,0 | 4,5 | 4,1 | 3,9 | |
| Pulverización | 6,0 | 5,7 | 5,4 | 5,0 | 5,1 | 4,7 | 4,5 | 4,2 | |
| * tiempo en minutos |
Esta prueba indicaba que el método de inyección y
el método de pulverización eran comparables en términos de niveles
de glucosa.
Se puso insulina en polvo en un vaso de
precipitados de vidrio equipado con un agitador. Se añadió agua
destilada y la solución se agitó a baja velocidad. Se añadió a esta
solución gota a gota solución de HCl 5M (pH 2) hasta que la insulina
se solubilizaba completamente. Esta solución se neutralizó a
continuación, mientras se agitaba lentamente, con solución de NaOH
5M gota a gota hasta que el pH estaba entre 7 y 8. Se añadieron a
esta solución 30,4 mg de lauril-sulfato sódico por
mililitro de solución de insulina, 30,4 mg de éter laurílico de
polidocanol 9 por mililitro de solución de insulina y 10,0 mg de
polilisina por mililitro de solución de insulina, y se disolvieron
completamente. Se añadieron a continuación 15,2 mg de trioleína por
mililitro de solución de insulina mientras se agitaba a alta
velocidad, es decir 2000 rpm. La solución se agitó durante 30
minutos y a continuación se almacenó a 10ºC. La solución resultante
era una solución micelar mixta. Se añadieron a esta mezcla 15,2 mg
de m-cresol por mililitro de solución de
insulina.
La solución se pipeteó (1 ml) en viales de
vidrio. Los viales se cargaron a continuación con 10,8 g de
propelente HFA 134a por vial, con un aparato de llenado de gases
automático Pamasol 2008. Las válvulas de los viales se diseñaron
para aportar 100 \mul de pulverización por actuación, conteniendo
6 unidades de insulina. La formulación, en el vial de vidrio,
incluyendo el propelente, estaba en una sola fase, es decir era
homogénea.
Se requirió a 10 voluntarios diabéticos para que
ayunaran durante la noche y no desayunaran antes de la
dosificación. El primer día, se les dieron a los voluntarios 10
unidades de insulina por inyección (insulina de acción rápida
regular, disponible de Eli Lilly). El segundo día, se les dio a los
voluntarios 60 unidades de insulina de este ejemplo (10 bocanadas de
6 unidades cada una) en la boca, sin inhalación. Los niveles de
insulina en plasma se midieron a intervalos mediante el método de
RIA durante 3 horas. Los resultados medios, en micromoles por
mililitro, se muestran en la Tabla VIII. Los niveles de glucosa en
sangre también se controlaron a intervalos usando un glucómetro de
Bayer Elite durante 3 horas. Los resultados medios, en milimoles
por litro, se muestran en la Tabla IX.
| Tiempo* | 0 | 15 | 30 | 45 | 60 | 90 | 120 | 150 | 180 |
| Inyección | 9 | 9,1 | 14 | 20 | 40 | 48 | 39 | 34 | 27 |
| Pulverización | 10 | 15,1 | 22 | 32 | 47 | 36 | 27 | 21 | 19 |
| * tiempo en minutos |
Esta prueba indicaba que el método de inyección y
el método de pulverización eran comparables.
| Tiempo* | 0 | 15 | 30 | 45 | 60 | 90 | 120 | 150 | 180 |
| Inyección | 6,6 | 6,5 | 6,1 | 5,5 | 4,9 | 4,5 | 3,8 | 3,5 | 4,4 |
| Pulverización | 6,8 | 5,9 | 5,2 | 4,8 | 4,3 | 3,9 | 4,5 | 5,7 | 5,3 |
| * tiempo en minutos |
Esta prueba indicaba que el método de inyección y
el método de pulverización eran comparables en términos del nivel
de glucosa.
Se efectuó un experimento adicional para
proporcionar datos con propósitos comparativos.
Se puso insulina en polvo en un vaso de
precipitados de vidrio equipado con un agitador. Se añadió agua
destilada y la solución se agitó a baja velocidad. Se añadió a esta
solución gota a gota solución de HCl 5M (pH 2) hasta que la insulina
se solubilizaba completamente. Esta solución se neutralizó a
continuación gota a gota con solución de NaOH 5M hasta que el pH
estaba entre 7 y 8. La solución se diluyó con agua destilada hasta
que había 600 unidades de insulina por mililitro de solución. Se
transfirieron a continuación porciones de 1 mililitro a viales de
vidrio de 10 ml de capacidad, que se cargaron a continuación con
10,8 g de propelente HFA 134a usando un aparato de llenado de gas
semiautomático Pamasol (marca comercial) 2008. Esta formulación no
está dentro del alcance de la presente invención.
Se observó que la fase gaseosa y la fase acuosa
estaban claramente separadas. La agitación uniforme de los viales
no parecía homogeneizar la composición.
Se efectuaron pruebas para determinar la
exactitud del tamaño del disparo, realizando disparos en tubos de
Thiel y pesando los tubos antes y después de la recogida de la
muestra. Las pruebas mostraban que 5 disparos consecutivos para 6
unidades por actuación pesaban 0,094, 0,110, 0,200, 0,150 y 0,050
gramos, es decir dentro de aproximadamente \pm60% de la media.
Esto se compara con \pm8% en el Ejemplo 2 (que está dentro del
alcance de la presente invención).
El análisis por HPLC mostraba que las dosis
medias aportadas eran 5,4 unidades por actuación a partir de los
disparos 5-10, 7,1 unidades por actuación a partir
de los disparos 45-50 y 8,6 unidades por actuación
a partir de los disparos 85-90.
Estos resultados mostraban que tal composición,
sin los ingredientes formadores de micelas, daba un aporte de dosis
no uniformes.
Se pusieron diez mililitros de insulina
concentrada que contenía 10.000 unidades por mililitro en un vaso
de precipitados de vidrio. Se añadieron a esta solución 7 mg de
lauril-sulfato sódico, 7 mg de éter de
polioxietileno (10 lauril), 7 mg de trihidroxioxocolanilglicina y 7
mg de lecitina. Los componentes se agitaron hasta que se disolvían
completamente. Se añadieron 7 mg de fenol y 7 mg de
m-cresol a la solución y se mezclaron a fondo.
Se pipetearon porciones de 1 mililitro de la
solución en viales de vidrio de 10 ml de capacidad. Los viales
tenían válvulas de dosis medidas sobre ellos. Los viales se cargaron
a continuación con propelente HFA 134a con un aparato de relleno de
gases Pamasol 2008 (marca comercial). La cantidad de propelente se
juntó hasta 9 ml por vial para aportar 10 unidades de insulina por
actuación de la válvula (inyección de 100 \mul/actuación). La
formulación, en el vial de vidrio, incluyendo el propelente, estaba
en una sola fase, es decir, era homogénea.
Diez pacientes diabéticos ayunaron durante la
noche y no desayunaran antes de la dosificación. El primer día,
cada paciente tenía 7 unidades de insulina de acción rápida regular,
disponible de Eli Lilly, administradas mediante inyección. El
segundo día, se dieron a cada paciente 70 unidades de insulina de
este ejemplo (7 bocanadas de 10 unidades cada una) en la boca, sin
inhalación. Se recogieron muestras de sangre y se midieron los
niveles de glucosa en plasma a intervalos usando el glucómetro de
Bayer Elite durante 3 horas. Los resultados medios, en milimoles por
mililitro, se muestran en la Tabla X. Los niveles de insulina
también se controlaron a intervalos mediante el método de RIA
durante 3 horas. Los resultados medios, en micromoles por litro, se
muestran en la Tabla XI.
| Tiempo* | 0 | 15 | 30 | 45 | 60 | 90 | 120 | 150 | 180 |
| Inyección | 6,5 | 6,3 | 5,7 | 5,2 | 4,8 | 4,9 | 3,8 | 4,5 | 4,7 |
| Pulverización | 6,1 | 6,0 | 6,0 | 5,9 | 5,5 | 4,5 | 3,6 | 4,1 | 4,4 |
| * tiempo en minutos |
| Tiempo* | 0 | 15 | 30 | 45 | 60 | 90 | 120 | 150 | 180 |
| Inyección | 8,7 | 12,1 | 19,8 | 29,0 | 36,0 | 37,0 | 33,0 | 23,0 | 14,0 |
| Pulverización | 9,1 | 11,0 | 16,0 | 31,0 | 45,0 | 43,0 | 45,0 | 32,0 | 22,0 |
| * tiempo en minutos |
Estas pruebas indicaban que el método de
inyección y el método de pulverización eran comparables.
Claims (19)
1. Una formulación farmacéutica de aerosol
micelar mixta y un propelente, que comprende i) un agente
farmacéutico en forma micelar, ii) agua, iii) un alquil(de 8
a 22 átomos de carbono)-sulfato de metal alcalino
en una concentración de 1 a 20% peso/peso de la formulación total,
iv) al menos tres compuestos formadores de micelas seleccionados
del grupo que consiste en lecitina, ácido hialurónico, sales
farmacéuticamente aceptables de ácido hialurónico, ácido glicólico,
ácido láctico, extracto de camomila, extracto de pepino, ácido
oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, monooleína, monooleatos,
monolauratos, aceite de borraja, aceite de onagra, mentol,
trihidroxioxocolanilglicina y sales farmacéuticamente aceptables de
la misma, glicerina, poliglicerina, lisina, polilisina, trioleína,
éteres de polioxietileno y análogos de los mismos, éteres
alquílicos de polidocanol y análogos de los mismos, y mezclas de
los mismos, en donde la cantidad de cada compuesto formador de
micelas está presente en una concentración de 1 a 20% peso/peso de
la formulación total, y la concentración total de compuestos
formadores de micelas es menor que 50% peso/peso de la formulación,
v) un compuesto fenólico seleccionado del grupo que consiste en
fenol y metilfenol en una concentración de 1 a 10% peso/peso de la
formulación total, y vi) un propelente seleccionado del grupo que
consiste en éter dialquílico de 1-2 átomos de
carbono, butanos, propelente de fluorocarbono, propelente de
fluorocarbono que contiene hidrógeno, propelente de
clorofluorocarbono, propelente de clorofluorocarbono que contiene
hidrógeno y mezclas de los mismos.
2. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que el alquil(de 8 a 22 átomos de
carbono)-sulfato de metal alcalino está en una
concentración de 2 a 5% peso/peso de la formulación total.
3. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que el alquil(de 8 a 22 átomos de
carbono)-sulfato de metal alcalino es
lauril-sulfato sódico.
4. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 2, en la que el alquil(de 8 a 22 átomos de
carbono)-sulfato de metal alcalino es
lauril-sulfato sódico.
5. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que la lecitina se selecciona del grupo que
consiste en fosfatidilcolina saturada, fosfatidilcolina insaturada,
fosfatidilserina, esfingomielina, fosfatidiletanolamina, cefalina y
lisolecitina.
6. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que uno de los compuestos formadores de
micelas se selecciona del grupo que consiste en ácido hialurónico,
sales farmacéuticamente aceptables de ácido hialurónico, éteres
alquílicos de polidocanol, trihidroxioxocolanilglicina y sales
farmacéuticamente aceptables de la misma, éteres de polioxietileno y
análogos de los mismos, y mezclas de los mismos, siendo la
concentración de tal compuesto formador de micelas de
aproximadamente 1 a aproximadamente 5% peso/peso.
7. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que el propelente se selecciona del grupo
que consiste en tetrafluoroetano, tetrafluoropropano,
dimetilfluoropropano, heptafluoropropano, éter dimetílico,
n-butano e isobutano.
8. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 2, en la que el propelente se selecciona del grupo
que consiste en tetrafluoroetano, tetrafluoropropano,
dimetilfluoropropano, heptafluoropropano, éter dimetílico,
n-butano e isobutano.
9. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde la formulación comprende combinaciones
seleccionadas del grupo que consiste en i)
lauril-sulfato sódico, éter laurílico de
polidocanol 10, oxocolanilglicina sódica y lecitina; ii)
lauril-sulfato sódico, éter laurílico de
polidocanol 10, fosfatidilcolina, ácido oleico; iii)
lauril-sulfato sódico, éter laurílico de
polidocanol 10, hialuronato sódico y lecitina; iv)
lauril-sulfato sódico, éter laurílico de polidocanol
9, trioleína y polilisina; v) lauril-sulfato
sódico, éter de polioxietileno (10 lauril),
trihidroxioxocolanilglicina y lecitina; vi)
lauril-sulfato sódico, éter laurílico de polidocanol
20, aceite de onagra y lecitina; y vii)
lauril-sulfato sódico, trihidroxioxocolanilglicina
y lecitina.
10. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que los agentes farmacéuticos se
seleccionan del grupo que consiste en insulina, heparina, heparina
de bajo peso molecular, hirulog, hirugen, huridina, interferones,
interleuquinas, citoquinas, anticuerpos mono- y
poli-clonales, inmunoglobinas, agentes
quimioterapéuticos, vacunas, glicoproteínas, toxoides bacterianos,
hormonas, calcitoninas, factores de crecimiento similares a
insulina (IGF), péptidos similares a glucagón
(GLP-1), antibióticos de moléculas grandes,
compuestos trombolíticos basados en proteínas, inhibidores de
plaquetas, DNA, RNA, agentes terapéuticos génicos, oligonucleótidos
antisentido, opioides, narcóticos, hipnóticos, esteroides y
eliminadores del dolor.
11. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 2, en la que el agente farmacéutico es insulina.
12. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que la relación de agente farmacéutico a
propelente es de 5:95 a 25:75.
13. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 1, que está contenida en un dispositivo de dosis
medidas.
14. Un procedimiento para elaborar una
composición farmacéutica adecuada para el aporte a través de
membranas transdérmicas, que comprende las etapas de:
- a)
- mezclar una composición de agente farmacéutico en un medio acuoso con un alquil(de 8 a 22 átomos de carbono)-sulfato de metal alcalino y al menos tres compuestos formadores de micelas seleccionados del grupo que consiste en lecitina, ácido hialurónico, sales farmacéuticamente aceptables de ácido hialurónico, ácido glicólico, ácido láctico, extracto de camomila, extracto de pepino, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, monooleína, monooleatos, monolauratos, aceite de borraja, aceite de onagra, mentol, trihidroxioxocolanilglicina y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, glicerina, poliglicerina, lisina, polilisina, trioleína, éteres de polioxietileno y análogos de los mismos, éteres alquílicos de polidocanol y análogos de los mismos, y mezclas de los mismos, para formar una composición de agente farmacéutico proteínica micelar; y un compuesto fenólico seleccionado del grupo que consiste en fenol, m-cresol y mezclas de los mismos; y subsiguientemente
- b)
- poner la formulación en un dispensador de aerosol y cargar en el dispensador un propelente;
en donde la composición tiene al menos tres
compuestos formadores de micelas y las cantidades de los compuestos
formadores de micelas están presentes cada una en una concentración
de 1 a 20% peso/peso de la formulación total, y la concentración
total de alquil-sulfato de metal alcalino y
compuestos formadores de micelas es menor que 50% peso/peso de la
formulación.
15. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 14, que comprende las etapas de:
- a)
- mezclar una composición de agente farmacéutico en un medio acuoso con un alquil(de 8 a 22 átomos de carbono)-sulfato de metal alcalino y al menos un compuesto formador de micelas seleccionado del grupo que consiste en lecitina, ácido hialurónico, sales farmacéuticamente aceptables de ácido hialurónico, ácido glicólico, ácido láctico, extracto de camomila, extracto de pepino, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, monooleína, monooleatos, monolauratos, aceite de borraja, aceite de onagra, mentol, trihidroxioxocolanilglicina y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, glicerina, poliglicerina, lisina, polilisina, trioleína, éteres de polioxietileno y análogos de los mismos, éteres alquílicos de polidocanol y análogos de los mismos, y mezclas de los mismos, para formar una composición de agente farmacéutico proteínica micelar;
- b)
- durante la etapa a) o después de la etapa a), añadir un compuesto formador de micelas seleccionado de dicho grupo pero diferente del añadido en la etapa a);
- c)
- durante la etapa a) o después de la etapa a), añadir un compuesto fenólico seleccionado del grupo que consiste en fenol, m-cresol y mezclas de los mismos; y subsiguientemente
- d)
- poner la formulación en un dispensador de aerosol y cargar en el dispensador un propelente;
en donde la composición tiene al menos tres
compuestos formadores de micelas y la cantidad de los compuestos
formadores de micelas está presente cada una en una concentración de
1 a 20% peso/peso de la formulación total, y la concentración total
de alquil-sulfato de metal alcalino y compuestos
formadores de micelas es menor que 50% peso/peso de la
formulación.
16. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 14, en el que el alquil-sulfato de
metal alcalino es lauril-sulfato sódico.
17. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 14, en el que el propelente se selecciona del grupo
que consiste en tetrafluoroetano, tetrafluoropropano,
dimetilfluoropropano, heptafluoropropano, éter dimetílico,
n-butano e isobutano.
18. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 14, en el que la formulación comprende combinaciones
seleccionadas del grupo que consiste en i)
lauril-sulfato sódico, éter laurílico de
polidocanol 10, oxocolanilglicina sódica y lecitina; ii)
lauril-sulfato sódico, éter laurílico de
polidocanol 10, fosfatidilcolina, ácido oleico; iii)
lauril-sulfato sódico, éter laurílico de
polidocanol 10, hialuronato sódico y lecitina; iv)
lauril-sulfato sódico, éter laurílico de polidocanol
9, trioleína y polilisina; v) lauril-sulfato
sódico, éter de polioxietileno (10 lauril),
trihidroxioxocolanilglicina y lecitina; vi)
lauril-sulfato sódico, éter laurílico de polidocanol
20, aceite de onagra y lecitina; y vii)
lauril-sulfato sódico, trihidroxioxocolanilglicina
y lecitina.
19. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 14, en el que los agentes farmacéuticos se
seleccionan del grupo que consiste en insulina, heparina, heparina
de bajo peso molecular, hirulog, hirugen, huridina, interferones,
interleuquinas, citoquinas, anticuerpos mono- y
poli-clonales, inmunoglobinas, agentes
quimioterapéuticos, vacunas, glicoproteínas, toxoides bacterianos,
hormonas, calcitoninas, factores de crecimiento similares a
insulina (IGF), péptidos similares a glucagón
(GLP-1), antibióticos de moléculas grandes,
compuestos trombolíticos basados en proteínas, inhibidores de
plaquetas, DNA, RNA, agentes terapéuticos génicos, oligonucleótidos
antisentido, opioides, narcóticos, hipnóticos, esteroides y
eliminadores del dolor.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11323998P | 1998-12-21 | 1998-12-21 | |
| US113239P | 1998-12-21 | ||
| US09/251,464 US6436367B1 (en) | 1998-12-21 | 1999-02-17 | Aerosol formulations for buccal and pulmonary application |
| US251464 | 1999-02-17 | ||
| US386284 | 1999-08-31 | ||
| US09/386,284 US6312665B1 (en) | 1998-12-21 | 1999-08-31 | Aerosol formulations for buccal and pulmonary application |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2203227T3 true ES2203227T3 (es) | 2004-04-01 |
Family
ID=27381295
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES99962009T Expired - Lifetime ES2203227T3 (es) | 1998-12-21 | 1999-12-16 | Formulaciones de aerosol para aplicacion bucal y pulmonar. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6312665B1 (es) |
| EP (1) | EP1140019B1 (es) |
| JP (1) | JP3818851B2 (es) |
| AT (1) | ATE243498T1 (es) |
| AU (1) | AU760445B2 (es) |
| CA (1) | CA2354148C (es) |
| DE (1) | DE69909127T2 (es) |
| DK (1) | DK1140019T3 (es) |
| ES (1) | ES2203227T3 (es) |
| MX (1) | MXPA01006380A (es) |
| NZ (1) | NZ512188A (es) |
| PT (1) | PT1140019E (es) |
| WO (1) | WO2000037051A1 (es) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6221378B1 (en) * | 1998-02-10 | 2001-04-24 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Mixed micellar delivery system and method of preparation |
| US6451286B1 (en) * | 1998-12-21 | 2002-09-17 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions for buccal and pulmonary administration comprising an alkali metal alkyl sulfate and at least three micelle-forming compounds |
| US6375975B1 (en) * | 1998-12-21 | 2002-04-23 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions for buccal and pulmonary application |
| US7087215B2 (en) * | 1998-12-21 | 2006-08-08 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of administering and enhancing absorption of pharmaceutical agents |
| US6849263B2 (en) | 1998-12-21 | 2005-02-01 | Generex Pharmaceutical Incorporated | Pharmaceutical compositions for buccal delivery of pain relief medications |
| AU4445201A (en) * | 2000-03-30 | 2001-10-08 | Generex Pharmaceuticals Inc. | Method for administering insulin to the buccal region |
| CA2471363C (en) | 2001-12-21 | 2014-02-11 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
| US7794693B2 (en) | 2002-03-01 | 2010-09-14 | Bracco International B.V. | Targeting vector-phospholipid conjugates |
| US7211240B2 (en) | 2002-03-01 | 2007-05-01 | Bracco International B.V. | Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications |
| US20050100963A1 (en) | 2002-03-01 | 2005-05-12 | Dyax Corporation | KDR and VEGF/KDR binding peptides and their use in diagnosis and therapy |
| US8623822B2 (en) | 2002-03-01 | 2014-01-07 | Bracco Suisse Sa | KDR and VEGF/KDR binding peptides and their use in diagnosis and therapy |
| ES2398393T3 (es) | 2002-03-01 | 2013-03-15 | Dyax Corp. | Péptidos de unión a KDR y a VEGF/KDR y su uso en diagnóstico y terapia |
| US7261876B2 (en) | 2002-03-01 | 2007-08-28 | Bracco International Bv | Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications |
| IL165300A0 (en) * | 2002-05-21 | 2005-12-18 | Anadis Ltd | Method of prophylaxis of infection |
| ES2275778T3 (es) * | 2002-06-06 | 2007-06-16 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Solubilizacion de farmacos en propulsores de hfa mediante emulsiones. |
| WO2004037859A1 (ja) * | 2002-10-11 | 2004-05-06 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | Glp-1誘導体及びその経粘膜吸収型製剤 |
| EP1569616A2 (en) * | 2002-12-04 | 2005-09-07 | Technologies Biolactis Inc. | An exopolysaccharides delivery system for active molecules |
| DE10260882B4 (de) * | 2002-12-24 | 2007-02-08 | IG Sprühtechnik GmbH & Co. KG | Dosieraerosole mit Sojalecithin als oberflächenaktiver Substanz und dessen Verwendung |
| WO2004078778A2 (en) | 2003-03-03 | 2004-09-16 | Dyax Corp. | PEPTIDES THAT SPECIFICALLY BIND HGF RECEPTOR (cMet) AND USES THEREOF |
| US20050238632A1 (en) * | 2004-04-23 | 2005-10-27 | Alburty David S | Propellant formulations |
| UY29445A1 (es) * | 2005-03-30 | 2006-10-02 | Generex Pharm Inc | Composiciones para la transmisión transmucosa oral de la metformina |
| BRPI0520704A2 (pt) * | 2005-11-30 | 2009-05-19 | Generex Pharm Inc | formulação farmacêutica absorvida oralmente e método de administração |
| US20080085331A1 (en) * | 2006-10-06 | 2008-04-10 | Gluskin Anna E | Composition and method for raising blood glucose level |
| EP2504019A2 (en) | 2009-11-25 | 2012-10-03 | ArisGen SA | Mucosal delivery composition comprising a peptide complexed with a crown compound and/or a counter ion |
| US20160243199A1 (en) | 2015-02-25 | 2016-08-25 | Dance Biopharm, Inc. | Liquid insulin formulations and methods relating thereto |
| US10842951B2 (en) | 2010-01-12 | 2020-11-24 | Aerami Therapeutics, Inc. | Liquid insulin formulations and methods relating thereto |
| US9545488B2 (en) | 2010-01-12 | 2017-01-17 | Dance Biopharm Inc. | Preservative-free single dose inhaler systems |
| US9180261B2 (en) | 2010-01-12 | 2015-11-10 | Dance Biopharm Inc. | Preservative free insulin formulations and systems and methods for aerosolizing |
| US20130269684A1 (en) | 2012-04-16 | 2013-10-17 | Dance Pharmaceuticals, Inc. | Methods and systems for supplying aerosolization devices with liquid medicaments |
| EP2526971A1 (en) | 2011-05-25 | 2012-11-28 | ArisGen SA | Mucosal delivery of drugs |
| CA3111682A1 (en) | 2014-06-26 | 2015-12-30 | Island Breeze Systems Ca, Llc | Mdi related products and methods of use |
| US10857313B2 (en) | 2014-07-01 | 2020-12-08 | Aerami Therapeutics, Inc. | Liquid nebulization systems and methods |
| US10471222B2 (en) | 2014-07-01 | 2019-11-12 | Dance Biopharm Inc. | Aerosolization system with flow restrictor and feedback device |
| US11273271B2 (en) | 2014-07-01 | 2022-03-15 | Aerami Therapeutics, Inc. | Aerosolization system with flow restrictor and feedback device |
| US11166912B2 (en) | 2016-03-03 | 2021-11-09 | Ctt Pharma Inc. | Orally administrable composition |
| JP6992057B2 (ja) | 2016-06-10 | 2022-01-13 | クラリティ コスメティックス インコーポレイテッド | 非面皰形成性の毛髪および頭皮ケア製剤ならびにその使用方法 |
| CN109568267B (zh) * | 2018-12-28 | 2021-01-05 | 中山市天图精细化工有限公司 | 一种冰冻镇痛气雾剂及其制备方法 |
| US11298336B2 (en) | 2019-05-30 | 2022-04-12 | Soluble Technologies, Inc. | Water soluble formulation |
| US11786475B2 (en) | 2020-07-22 | 2023-10-17 | Soluble Technologies Inc. | Film-based dosage form |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0158441B2 (en) | 1984-03-08 | 2001-04-04 | Phares Pharmaceutical Research N.V. | Liposome-forming composition |
| US4839111A (en) * | 1987-02-02 | 1989-06-13 | The University Of Tennessee Research Corporation | Preparation of solid core liposomes |
| US5174988A (en) * | 1989-07-27 | 1992-12-29 | Scientific Development & Research, Inc. | Phospholipid delivery system |
| US5653987A (en) * | 1995-05-16 | 1997-08-05 | Modi; Pankaj | Liquid formulations for proteinic pharmaceuticals |
| WO1996040057A2 (en) | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Reverse fluorocarbon emulsion compositions for drug delivery |
| US5891465A (en) | 1996-05-14 | 1999-04-06 | Biozone Laboratories, Inc. | Delivery of biologically active material in a liposomal formulation for administration into the mouth |
| US6090407A (en) * | 1997-09-23 | 2000-07-18 | Research Development Foundation | Small particle liposome aerosols for delivery of anti-cancer drugs |
| US6017545A (en) * | 1998-02-10 | 2000-01-25 | Modi; Pankaj | Mixed micellar delivery system and method of preparation |
-
1999
- 1999-08-31 US US09/386,284 patent/US6312665B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-16 MX MXPA01006380A patent/MXPA01006380A/es not_active IP Right Cessation
- 1999-12-16 DE DE69909127T patent/DE69909127T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-16 AU AU18518/00A patent/AU760445B2/en not_active Ceased
- 1999-12-16 JP JP2000589162A patent/JP3818851B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-16 ES ES99962009T patent/ES2203227T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-16 WO PCT/CA1999/001231 patent/WO2000037051A1/en active IP Right Grant
- 1999-12-16 PT PT99962009T patent/PT1140019E/pt unknown
- 1999-12-16 NZ NZ512188A patent/NZ512188A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-12-16 AT AT99962009T patent/ATE243498T1/de active
- 1999-12-16 EP EP99962009A patent/EP1140019B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-16 DK DK99962009T patent/DK1140019T3/da active
- 1999-12-16 CA CA2354148A patent/CA2354148C/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2000037051A1 (en) | 2000-06-29 |
| MXPA01006380A (es) | 2002-04-24 |
| EP1140019B1 (en) | 2003-06-25 |
| DE69909127T2 (de) | 2004-04-08 |
| JP3818851B2 (ja) | 2006-09-06 |
| DE69909127D1 (de) | 2003-07-31 |
| EP1140019A1 (en) | 2001-10-10 |
| AU760445B2 (en) | 2003-05-15 |
| PT1140019E (pt) | 2003-10-31 |
| ATE243498T1 (de) | 2003-07-15 |
| AU1851800A (en) | 2000-07-12 |
| CA2354148A1 (en) | 2000-06-29 |
| CA2354148C (en) | 2010-11-23 |
| NZ512188A (en) | 2002-10-25 |
| US6312665B1 (en) | 2001-11-06 |
| JP2002532536A (ja) | 2002-10-02 |
| DK1140019T3 (da) | 2003-10-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2203227T3 (es) | Formulaciones de aerosol para aplicacion bucal y pulmonar. | |
| ES2309059T3 (es) | Composiciones farmaceuticas en forma de micelas para aplicacion bucal y pulmonar. | |
| EP1053011B1 (en) | Mixed micellar pharmaceutical delivery system and method of preparation | |
| CA2382535C (en) | Mixed micellar pharmaceutical delivery system and method of preparation | |
| US6451286B1 (en) | Pharmaceutical compositions for buccal and pulmonary administration comprising an alkali metal alkyl sulfate and at least three micelle-forming compounds | |
| US6436367B1 (en) | Aerosol formulations for buccal and pulmonary application | |
| US20100203105A1 (en) | Method for administering insulin to the buccal region | |
| JP2006501220A (ja) | 薬剤の投与及び吸収促進方法 | |
| EP1338272A1 (en) | Aerosol formulations for buccal and pulmonary application comprising chenodeoxycholate or deoxycholate | |
| WO2001072278A2 (en) | Method for administering insulin to the buccal region | |
| AU2002301424B2 (en) | Mixed micellar pharmaceutical delivery system and method of preparation | |
| AU763251B2 (en) | Mixed micellar pharmaceutical delivery system and method for preparation | |
| MXPA00007802A (es) | Sistema de suministro micelar mixto y metodo de preparacion | |
| AU2006200276A1 (en) | Micellar pharmaceutical compositions for buccal and pulmonary application |