CN109568267B - 一种冰冻镇痛气雾剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药用配制品的气雾剂技术领域，具体涉及一种冰冻镇痛气雾剂及其制备方法。本发明提供的冰冻镇痛气雾剂，包括以下组分及其重量百分数：推进剂40.0～70.0％，溶剂22.2～56.0％，透皮促进剂0.5～1.8％，镇痛剂2.0～3.5％和皮肤组织修复剂1.5～2.5％。本发明提供的冰冻镇痛气雾剂镇痛效果好，人体吸收较快，镇痛持续时间久；并且携带方便，适用于运动、旅游、生活或工作意外发生时使用，能够修复表皮损伤组织，防止感染，消肿止痛，可用于运动伤害和急性关节炎的治疗。

Description

一种冰冻镇痛气雾剂及其制备方法
技术领域
本发明属于医药用配制品的气雾剂技术领域，具体涉及一种冰冻镇痛气雾剂及其制备方法。
背景技术
运动损伤是指在运动过程中及运动之后受机械性和物理性方面因素所产生的，造成人体组织或器官在解剖上的破坏或生理上的紊乱，一般分为急性损伤和慢性损伤两类，其中急性损伤包括关节扭伤、肌肉拉伤、韧带拉伤、软组织挫伤、皮肤擦伤、关节脱臼等，慢性损伤包括关节炎、滑囊炎等。
其中，急性关节炎是指关节部位受化脓性细菌引起的感染，临床表现为关节的红、肿、热、痛、功能障碍及关节畸形。常见的病原菌占85％以上是金黄色葡萄球菌。感染途径多数为血源性传播、少数为感染直接蔓延。其导致的痛苦和残疾严重地损坏了患者的生活质量，给患者带来极大的不便，并成为严重的社会经济负担之一。
目前针对于运动损伤以及急性关节炎的处理包括(1)物理处理，具体为24小时内冷敷处理，主要起到止痛的功效；(2)药物治疗，使用云南白药、扶他林、布洛芬凝胶、红花油等药物处理，但由于物理处理虽然对于缓解症状的加重具有一定的效果，但物理处理的见效慢，对于运动损伤的恢复效果不明显，而云南白药、扶他林、布洛芬凝胶、红花油等现有的运动损伤用药的功能较为单一，一般为止痛或活血化瘀，外用后起效慢，不能有效满足运动损伤的快速处理，并且运动损伤由于损伤部位的不同，其保护与促恢复所需成分不同，单一成分与功能的现有药物也不能满足种类繁多的运动损伤保护的需要。
现有技术中制冷在医疗行业的应用越来越广，在人体外伤的局部降温处理效果明显，可以起到止血、镇痛、消肿的效果，它具有对患处快速处理，使用简单方便的优点。中国专利申请CN106562928A公开了一种消炎镇痛气雾剂及其制备方法，所述气雾剂由气相和液相组成，所述气相为抛射剂，所述液相由如下质量份数的原料组成：双氯芬酸钠10～20份；月桂氮卓酮5～10份；丙二醇20～50份；乙醇30～40份；聚乙二醇10～20份；所述抛射剂为丙丁烷、异丁烷、四氟乙烷、七氟丙烷或二甲醚中的一种或几种。该发明提供的消炎镇痛气雾剂具有消炎消肿，解热等功效，但是该发明镇痛时间较短，疗效缓慢，无法对皮肤组织有修复作用，对人体有一定的刺激性。中国专利CN106727693A公开了一种抗菌消炎镇痛喷雾剂及其制备方法与应用,所述抗菌消炎镇痛喷雾剂的活性成分为纳米银或银离子溶液与1,1,1,2-四氟乙烷和1,1,1,3,3-五氟丙烷组成的组合物。该发明虽然镇痛效果较好，但是制备方法复杂，成本较高，消炎效果一般，伤口易造成感染。
综上所述，现有技术中的用于镇痛作用的喷雾大都有着复杂的组分与制备工艺，然而不能持久镇痛，且喷雾中药物成分难以被人体吸收，无法对受损的表皮组织有较好的修复作用，并且抑菌消炎的效果，对人体刺激性较大。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题，本发明的目的在于提供一种镇痛即刻见效的冰冻气雾剂及其制备方法，本发明提供的冰冻镇痛气雾剂镇痛效果好，人体吸收较快，镇痛持续时间久；并且携带方便，适用于运动、旅游、生活或工作意外发生时使用，能够修复表皮损伤组织，防止感染，消肿止痛，可用于运动伤害和急性关节炎的治疗。
本发明的技术方案是：
一种冰冻镇痛气雾剂，包括以下组分及其重量百分数组成：推进剂40.0～70.0％，溶剂22.2～56.0％，透皮促进剂0.5～1.8％，镇痛剂2.0～3.5％和皮肤组织修复剂1.5～2.5％。
进一步地，所述的冰冻镇痛气雾剂，由以下组分及其重量百分数组成：推进剂55.0％，溶剂39.0％，透皮促进剂1.2％，镇痛剂3.0％和皮肤组织修复剂1.8％。
进一步地，所述推进剂为二甲醚、液化石油气、1,3,3,3-四氟丙烯、1,1,1,2-四氟乙烷中的一种。
进一步地，所述溶剂为反式-1-氟-3,3,3-三氟丙烯。
进一步地，所述透皮促进剂为氮酮、薄荷醇和硫酸软骨素按重量比4～13：5～9：1～3组成。
进一步地，所述透皮促进剂为氮酮、薄荷醇和硫酸软骨素按重量比9：7：2组成。
进一步地，所述镇痛剂为延胡索乙素、石荠苎提取物和氨基葡萄糖按重量比13～18：1～5：4～12组成。
进一步地，所述镇痛剂为延胡索乙素、石荠苎提取物和氨基葡萄糖按重量比16：3：7组成。
进一步地，所述皮肤组织修复剂为透明质酸、杜仲提取物、尿囊素、芦荟苷中的一种或多种。
另外，本发明还提供了一种所述的冰冻镇痛气雾剂的制备方法，包括以下步骤：
S1将透皮促进剂，镇痛剂和皮肤组织修复剂加入溶剂中，高速剪切搅拌至混合液成粒径为1～10μm的微米级微乳溶液；
S2将步骤S1所得微米级微乳溶液灌入罐内，封口，充填推进剂，即得。
本发明制备的冰冻镇痛气雾剂中，添加的溶剂反式-1-氟-3,3,3-三氟丙烯，是一种液态卤化烯烃，也称为氢氟酸烯烃，是一款低GWP新型发泡剂，无GWP值(全球温室潜能)、不含VOC(不挥发性有机化合物)、可燃的环保、安全、绿色产品，与本发明添加的推进剂结合，相互协同，能对运动伤害及急性关节炎起到局部降温冷却，减慢血液流通，麻痹的作用而减轻疼痛，快速有效。优选地，本发明添加的推进剂为1,3,3,3-四氟丙烯(HFO-1234ze)为环保推进剂，使本发明具有低GWP(全球温室潜能)、低VOC(挥发性有机化合物)、不可燃性的安全、环保特性。
本发明制备的冰冻镇痛气雾剂，添加的透皮促进剂为氮酮、薄荷醇和硫酸软骨素按一定比例组成，具有很强的皮肤渗透作用，且同时具有消炎，快速镇痛的功效。所述的氮酮对亲油、亲水性药物和活性成分均有明显的透皮助渗作用，使皮肤角质层与脂质相互作用，降低了有效物质向角质层间隙中脂质的相转移温度，增加了流动性，使药物或活性添加剂在角质层中的扩散阻力减少，故起到很强的促渗作用。本发明意外的发现，当添加了一定比例的硫酸软骨素后，能够在调剂皮肤细胞的代谢，促进药物有效吸收的同时，能够防止皮肤过敏，对皮肤能够更加温和无刺激。
本发明制备的冰冻镇痛气雾剂，添加的镇痛剂为延胡索乙素、石荠苎提取物和氨基葡萄糖按照一定比例组合而成，其中，延胡索乙素与石荠苎提取物，具有良好的消肿止疼的效果，对于运动损伤，急性关节炎，跌打损伤有良好的止痛效果，同时能够抗菌消炎，防止伤口感染进而发生炎症，同时，添加了氨基葡萄糖，三者按照一定的比例达到协同增效，消炎消肿、解热镇痛效果好。
与现有技术相比，本发明提供的冰冻镇痛气雾剂具有以下优势：
(1)本发明提供的冰冻镇痛气雾剂，主要利用添加的溶剂反式-1-氟-3,3,3-三氟丙烯和推进剂的1,3,3,3-四氟丙烯(HFO-1234ze)协同作用，对于运动伤害及急性关节炎起到局部降温冷却，减慢血液流通，麻痹的作用而减轻疼痛，不仅能减轻药物的副作用，还集速效、舒适、给药方法简单于一体，安全环保，对人体无刺激，无毒副作用。
(2)本发明提供的冰冻镇痛气雾剂，在对伤处急速降温减少疼痛的同时，添加的镇痛剂能够通过药物作用对伤处进行进一步的处理，消肿止痛，抗菌消炎的效果明显，能够进一步得到防止伤处的感染与恶化。
(3)本发明提供的冰冻镇痛气雾剂中，还添加了透皮促进剂，能够有效地促进对药物的吸收，同时还能够防止皮肤发生过敏现象，温和无刺激。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的保护范围之内。
薄荷醇，购自吉安海瑞天然植物有限公司；石荠苎提取物和杜仲提取物购自西安天瑞生物技术有限公司；氨基葡萄糖，购自成都嘉叶生物科技有限公司；芦荟苷，购自上海古朵生物科技有限公司。
实施例1一种冰冻镇痛气雾剂
所述冰冻镇痛气雾剂，由以下组分及其重量百分数组成：医药级二甲醚40.0％，反式-1-氟-3,3,3-三氟丙烯56％，透皮促进剂0.5％，镇痛剂2.0％和透明质酸1.5％。
所述透皮促进剂为氮酮、薄荷醇和硫酸软骨素按重量比4：9：3组成。
所述镇痛剂为延胡索乙素、石荠苎提取物和氨基葡萄糖按重量比13：5：12组成。
所述的冰冻镇痛气雾剂的制备方法，包括以下步骤：
S1将透皮促进剂，镇痛剂和透明质酸加入反式-1-氟-3,3,3-三氟丙烯中，高速剪切搅拌至混合液成粒径为1μm的微米级微乳溶液；
S2将步骤S1所得微米级微乳溶液灌入罐内中，封口，充填医药级二甲醚，即得。
实施例2一种冰冻镇痛气雾剂
所述的冰冻镇痛气雾剂，由以下组分及其重量百分数组成：1,3,3,3-四氟丙烯55.0％，反式-1-氟-3,3,3-三氟丙烯39.0％，透皮促进剂1.2％，镇痛剂3.0％和皮肤组织修复剂1.8％。
所述透皮促进剂为氮酮、薄荷醇和硫酸软骨素按重量比9：7：2组成。
所述镇痛剂为延胡索乙素、石荠苎提取物和氨基葡萄糖按重量比16：3：7组成。
所述皮肤组织修复剂为杜仲提取物、尿囊素和芦荟苷按重量比3：1：1组成。
所述的冰冻镇痛气雾剂的制备方法，包括以下步骤：
S1将透皮促进剂，镇痛剂和皮肤组织修复剂加入反式-1-氟-3,3,3-三氟丙烯中，高速剪切搅拌至混合液成粒径为5μm的微米级微乳溶液；
S2将步骤S1所得微米级微乳溶液灌入罐内中，封口，充填1,3,3,3-四氟丙烯，即得。
实施例3一种冰冻镇痛气雾剂
所述的冰冻镇痛气雾剂，由以下组分及其重量百分数组成：液化石油气70.0％，反式-1-氟-3,3,3-三氟丙烯22.2％，透皮促进剂1.8％，镇痛剂3.5％和芦荟苷2.5％。
所述透皮促进剂为氮酮、薄荷醇和硫酸软骨素按重量比13：5：1组成。
所述镇痛剂为延胡索乙素、石荠苎提取物和氨基葡萄糖按重量比18：1：4组成。
所述的冰冻镇痛气雾剂的制备方法，包括以下步骤：
S1将透皮促进剂，镇痛剂和芦荟苷加入反式-1-氟-3,3,3-三氟丙烯中，高速剪切搅拌至混合液成粒径为10μm的微米级微乳溶液；
S2将步骤S1所得微米级微乳溶液灌入罐内中，封口，充填液化石油气，即得。
实施例4一种冰冻镇痛气雾剂
所述冰冻镇痛气雾剂，由以下组分及其重量百分数组成：1,1,1,2-四氟乙烷65.0％，反式-1-氟-3,3,3-三氟丙烯29.0％，透皮促进剂1.2％，镇痛剂3.0％和皮肤组织修复剂1.8％。
所述透皮促进剂为氮酮、薄荷醇和硫酸软骨素按重量比9：7：2组成。
所述镇痛剂为延胡索乙素、石荠苎提取物和氨基葡萄糖按重量比16：3：7组成。
所述皮肤组织修复剂由杜仲提取物、尿囊素按重量比2：1组成。
所述的冰冻镇痛气雾剂的制备方法，包括以下步骤：
S1将透皮促进剂，镇痛剂和尿囊素加入反式-1-氟-3,3,3-三氟丙烯中，高速剪切搅拌至混合液成粒径为5μm的微米级微乳溶液。
S2将步骤S1所得微米级微乳溶液灌入罐内中，封口，充填1,1,1,2-四氟乙烷，即得。
对比例1一种冰冻镇痛气雾剂
所述的冰冻镇痛气雾剂，由以下组分及其重量百分数组成：1,3,3,3-四氟丙烯55.0％，反式-1-氟-3,3,3-三氟丙烯39.0％，透皮促进剂1.2％，镇痛剂3.0％和皮肤组织修复剂1.8％。
所述透皮促进剂为氮酮和薄荷醇按重量比9：7组成。
所述镇痛剂为延胡索乙素、石荠苎提取物和氨基葡萄糖按重量比16：3：7组成。
所述皮肤组织修复剂为杜仲提取物、尿囊素和芦荟苷按重量比3：1：1组成。
所述的冰冻镇痛气雾剂的制备方法与实施例2类似。
与实施例2的区别为，所述透皮促进剂中未添加硫酸软骨素。
对比例2
所述的冰冻镇痛气雾剂，由以下组分及其重量百分数组成：1,3,3,3-四氟丙烯55.0％，反式-1-氟-3,3,3-三氟丙烯39.0％，透皮促进剂1.2％，镇痛剂3.0％和皮肤组织修复剂1.8％。
所述透皮促进剂为氮酮、薄荷醇和硫酸软骨素按重量比1：1：1组成。
所述镇痛剂为延胡索乙素、石荠苎提取物和氨基葡萄糖按重量比16：3：7组成。
所述皮肤组织修复剂为杜仲提取物、尿囊素和芦荟苷按重量比3：1：1组成。
所述的冰冻镇痛气雾剂的制备方法与实施例2类似。
与实施例2的区别为，所述透皮促进剂为氮酮、薄荷醇和硫酸软骨素按重量比1：1：1组成。
对比例3一种冰冻镇痛气雾剂
所述的冰冻镇痛气雾剂，由以下组分及其重量百分数组成：1,3,3,3-四氟丙烯55.0％，反式-1-氟-3,3,3-三氟丙烯39.0％，透皮促进剂1.2％，镇痛剂3.0％和皮肤组织修复剂1.8％。
所述透皮促进剂为氮酮、薄荷醇和硫酸软骨素按重量比9：7：2组成。
所述镇痛剂为延胡索乙素和氨基葡萄糖按重量比16：7组成。
所述皮肤组织修复剂为杜仲提取物、尿囊素和芦荟苷按重量比3：1：1组成。
所述的冰冻镇痛气雾剂的制备方法与实施例2类似。
与实施例2的区别在于，所述镇痛剂未添加石荠苎提取物。
对比例4一种冰冻镇痛气雾剂
所述的冰冻镇痛气雾剂，由以下组分及其重量百分数组成：1,3,3,3-四氟丙烯55.0％，反式-1-氟-3,3,3-三氟丙烯39.0％，透皮促进剂1.2％，镇痛剂3.0％和皮肤组织修复剂1.8％。
所述透皮促进剂为氮酮、薄荷醇和硫酸软骨素按重量比9：7：2组成。
所述镇痛剂为延胡索乙素、石荠苎提取物和氨基葡萄糖按重量比1：1：1组成。
所述皮肤组织修复剂为杜仲提取物、尿囊素和芦荟苷按重量比3：1：1组成。
所述的冰冻镇痛气雾剂的制备方法与实施例2类似。
与实施例2的区别为，所述镇痛剂为延胡索乙素、石荠苎提取物和氨基葡萄糖按重量比1：1：1组成。
试验例一、冰冻镇痛气雾剂对皮肤过敏试验
1、试验材料：实施例1-4、对比例1-2制备的冰冻镇痛气雾剂。
2、试验对象：选取60只健康豚鼠，体重为250g。
3、试验方法：
将60只豚鼠随机分为6组，分别为实施例1-4组、对比例1-2组，每组10只。
试验前24h，将豚鼠背部左侧或右侧脱毛，用清水清洗干净，不损伤表皮，去毛范围左、右侧均3cm×3cm。
致敏接触：用冰冻镇痛气雾剂喷涂于各组豚鼠左侧脱毛区，持续6h。第7d和第14d，以同样方法重试一次。
激发接触：于末次给受试物致敏后14d，分别取冰冻镇痛气雾剂喷涂于各组豚鼠右侧脱毛区，6h后去掉受试物，即刻观察，然后于24h、48h、72h再次观察皮肤过敏反应情况。皮肤致敏性反应评价标准同表1。致敏反应发生率＝有过敏反应动物数(不论程度轻重)/动物总数×100％。
4、试验结果
试验结果如表2所示。
表1皮肤致敏性评价标准
Figure GDA0002709257330000081
Figure GDA0002709257330000091
表2冰冻镇痛气雾剂对豚鼠皮肤过敏反应试验结果
Figure GDA0002709257330000092
由表2可以看出，本发明实施例1-4组在0h、24h、48h和72h的平均过敏反应分值均为0，致敏发生率均为0。而对比例1组和对比例2组的平均过敏反应分值明显高于实施例1-4组，致敏发生率分别为20％和30％。这说明，本发明冰冻镇痛气雾剂，各组分配比合理，协同作用明显，无致敏性，使用安全可靠。试验例二、小鼠疼痛阈值测试试验
1、试验材料：实施例2，对比例3-4制备的冰冻镇痛气雾剂。
2、试验对象：雌性昆明小鼠，体重18-20g。
3、试验仪器：智能热板仪，设定温度为55±0.5℃。
4、试验方法：疼痛为运动损伤的主要临床表现，本发明通过小鼠热板实验进行了本发明运动损伤保护的药物组合物的镇痛效果研究。以小鼠舔后爪时间作为疼痛阈值指标，筛选小鼠疼痛阈值为10-30s小鼠50只，随机分为5组，具体为：空白组、阳性对照组、实施例2组、对照例3组、对照例4组。
测试各组小鼠给药前、给药后30分钟的疼痛阈值变化，计算疼痛阈值提高率，其中空白组使用纯净水涂抹四爪，阳性对照组为腹腔注射阿司匹林500mg/Kg体重，实施例2组及对照例3-4组分别使用相应药物喷涂四爪。
疼痛阈值提高率＝(给药后疼痛阈值-给药前疼痛阈值)/给药前疼痛阈值×100％
5、试验结果
试验结果如表3所示。
表3小鼠给药前后的疼痛阈值及提高率
Figure GDA0002709257330000101
由表3实验结果显示，空白组给药后疼痛阈值变化不明显，而阳性对照组给药后疼痛阈值相对于给药前提高了52.65％。实施例2组的疼痛阈值提高率高达262.03％，而对比例3-4组给药后相对于给药前疼痛阈值虽然有一定程度的提高，但是，明显低于实施例2组的疼痛阈值提高率，因此，本发明制备的冰冻镇痛气雾剂具有更加明显的镇痛效果，说明本发明添加的镇痛剂具有良好的消肿镇痛的效果，有利于短时间内缓解患者的痛苦。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。

Claims (6)

1.一种冰冻镇痛气雾剂，其特征在于，包括以下组分及其重量百分数：推进剂40.0～70.0％，溶剂22.2～56.0％，透皮促进剂0.5～1.8％，镇痛剂2.0～3.5％和皮肤组织修复剂1.5～2.5％；
所述推进剂为二甲醚、液化石油气、1,3,3,3-四氟丙烯、1,1,1,2-四氟乙烷中的一种；所述溶剂为反式-1-氟-3,3,3-三氟丙烯；
所述透皮促进剂为氮酮、薄荷醇和硫酸软骨素按重量比4～13：5～9：1～3组成；所述镇痛剂为延胡索乙素、石荠苎提取物和氨基葡萄糖按重量比13～18：1～5：4～12组成。
2.如权利要求1所述的冰冻镇痛气雾剂，其特征在于，由以下组分及其重量百分数组成：推进剂55.0％，溶剂39.0％，透皮促进剂1.2％，镇痛剂3.0％和皮肤组织修复剂1.8％。
3.如权利要求1所述的冰冻镇痛气雾剂，其特征在于，所述透皮促进剂为氮酮、薄荷醇和硫酸软骨素按重量比9：7：2组成。
4.如权利要求1所述的冰冻镇痛气雾剂，其特征在于，所述镇痛剂为延胡索乙素、石荠苎提取物和氨基葡萄糖按重量比16：3：7组成。
5.如权利要求1或2所述的冰冻镇痛气雾剂，其特征在于，所述皮肤组织修复剂为透明质酸、杜仲提取物、尿囊素、芦荟苷中的一种或多种。
6.如权利要求1-5任一项所述的冰冻镇痛气雾剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1将透皮促进剂，镇痛剂和皮肤组织修复剂加入溶剂中，高速剪切搅拌至混合液成粒径为1～10μm的微米级微乳溶液；
S2将步骤S1所得微米级微乳溶液灌入罐内，封口，充填推进剂，即得。
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