CN102397255B - 一种黄体酮醇质体及其制备方法与应用 - Google Patents

一种黄体酮醇质体及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种黄体酮醇质体，将黄体酮包封于醇质体中。按重量百分比它由以下组分制成：黄体酮0.1~1%，脂质材料：1~8%，胆固醇0~0.6%，短链醇类20~50%，非离子表面活性剂0~3%，其余为水。所述制备方法的步骤为：将黄体酮、脂质材料、胆固醇与短链醇类混合溶解制成醇相，在搅拌条件下将醇相加入含有非离子表面活性剂的水相中，制成初乳；将初乳高压乳匀得到混悬液；搅拌醇质体混悬液15~30分钟，进行二次乳化；将混悬液置于0~4℃条件下，冷却固化，制得黄体酮醇质体。本发明采用高压乳匀法制备黄体酮醇质体对皮肤刺激性小、透皮能力强，并且避免了传统乳匀方法探头超声法易发生金属离子污染，适合工业化大生产。上述黄体酮醇质体可制成经皮给药系统、黏膜给药系统，制成贴片、凝胶等外用剂型。该药临床主要用于激素补充治疗、继发性闭经、机能不良性出血、经前综合症等。

Description

一种黄体酮醇质体及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及一种黄体酮醇质体及其制备方法与应用，属于制药技术领域。
技术背景
1934年黄体酮首次合成出售，与内源性黄体酮结构组成完全相同。它往往在雌激素作用基础上产生效用，能使子宫内膜从增生期转化为分泌期，从而促进子宫内膜成熟、剥脱并维持月经周期；还可使子宫做好接受胚胎植入的准备，在妊娠早期可稳定子宫内膜并起保胎作用，是妊娠成功所必需的条件。
黄体酮为生理性激素，具有不抵消性激素使高密度脂蛋白(HDL)增加和使心血管病(CVD)降低的优点，能持久为准备和已怀孕妇女作激素补充治疗，目前已被广泛应用于临床，取代了一般合成的孕激素。此外，黄体酮还用于继发性闭经和机能不良性出血、经前综合症和对患者情绪的作用等。但黄体酮溶解度很低(仅为2mg/L)，体内吸收差，且存在强的首过效应，生物利用度很低且患者个体差异较大，临床一般作为肌注使用。但注射给药，给病人带来疼痛和刺激，并有感染的危险。1980年微粉化黄体酮在法国上市，其大大提高黄体酮口服后的吸收，使黄体酮口服成为可能，但微粉化黄体酮不能避免黄体酮在体内的代谢，其生物利用度与肌注相比，仍然较低，仅为肌注的6~8%。目前也有黄体酮用于透皮给药系统的研究。但由于皮肤的屏障性能，黄体酮经皮渗透速率比较低，而黄体酮每天需经皮渗透2~5mg，才能达到有效的血药浓度，普通贴剂难以达到这一要求。因此提高黄体酮的经皮渗透速率是开发经皮给药系统的关键。
醇质体是近10年发现的一种是由磷脂、乙醇、水等组成的具有类脂双分子层结构含醇脂质体的新型纳米囊泡经皮渗透载体。与其它胶体给药系统相比，具有以下优点：                                                
Figure 201110378300X100002DEST_PATH_IMAGE001
膜流动性好、透皮能力强，
Figure 570919DEST_PATH_IMAGE002
包封率高，稳定性好，
Figure 488060DEST_PATH_IMAGE004
可结合亲脂性、亲水性及两亲性药物，
Figure 201110378300X100002DEST_PATH_IMAGE005
载体无生物毒性，这使得醇质体日益受到广泛关注。现有技术中常常在冰水浴条件下对初乳进行探头超声来得到醇质体，但探头在超声过程中会产生金属离子，易污染样品，同时采用该法制备的样品量小，难以实现工业化大生产。另外，以黄体酮溶液直接用于透皮研究时，其累积透过量及渗透速率低，限制了黄体酮用作透皮给药系统的广泛应用。而且现有技术中也未见有黄体酮醇质体的报道。
发明内容
    本发明要解决的技术问题是弥补现有技术的不足，目的在于提供一种刺激性小、粒径小、渗透速率高、包封率高的黄体酮醇质体。
本发明还有一个目的是提供一种采用高压乳匀法制备醇质体，制备过程中不会产生金属离子污染，且制备样品量大，有利于实现工业化大生产的制备方法。上述黄体酮醇质体可制成经皮给药系统、黏膜给药系统，制成贴片、凝胶等外用剂型。该药临床主要用于激素补充治疗、继发性闭经、机能不良性出血、经前综合症等。
本发明通过以下技术方案实现上述目的：
本发明提供的黄体酮醇质体由黄体酮、脂质材料、胆固醇、非离子表面活性剂、短链醇类组成，其组成百分比为：
黄体酮            0.05~0.5%
脂质材料          1~8%
胆固醇            0~0.6%
非离子表面活性剂  0~3%
短链醇              20~40%
余量为水。
所述的脂质材料包括大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、合成二棕榈酰-DL-α-磷脂酰胆碱中的一种或两种以上。
所述的非离子表面活性剂包括吐温-60、吐温-80、苄泽-35、胆酸钠、脱氧胆酸钠中的一种或两种以上。
所述的短链醇类为乙醇、丙二醇、异丙醇中的一种或两种以上。
所述的水为蒸馏水、去离子水或pH=6.5的磷酸盐缓冲溶液。
本发明所述黄体酮醇质体的制备方法步骤如下：
步骤1：将黄体酮、脂质材料、胆固醇与短链醇类等充分混合溶解制成醇相；将非离子表面活性剂和水充分混匀制成水相；
步骤2：水相和油相分别加热至30~40℃，保持温度不变，在搅拌条件下将醇相加入到水相中，制成初乳；
步骤3：将初乳高压乳匀得到混悬液；
步骤4：搅拌醇质体混悬液15~30分钟，进行二次乳化；
步骤5：将混悬液置于0~4℃条件下，冷却固化，制得黄体酮醇质体。
所述混悬液为半透明且带淡蓝色乳光。
上述黄体酮醇质体可制成经皮给药系统、黏膜给药系统，制成贴片、凝胶等外用剂型。该药临床主要用于激素补充治疗、继发性闭经、机能不良性出血、经前综合症等。
本发明经过多次实验发现：各类组分的配比对于醇质体的粒径、包封率等有重要的影响。本发明采用的脂质材料和表面活性剂，在发明限定的配比下，可得到粒径小（≈100nm）、包封率高（≥40%）、皮肤透过率较理想(≥50%)的醇质体，但当组分组成超出所要求的配比范围时，不能获得或获得的醇质体各项指标均不理想。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明采用醇质体技术包封黄体酮，可以增强黄体酮的稳定性，由于黄体酮醇质体粒径小，透皮吸收快，渗透速率大，有利于提高药物的生物利用度和治疗指数，减少用药剂量和毒副作用。同时本法避免了使用对人体有害的有机溶剂，刺激性小。本发明提供的制剂与脂质体相比，具有较好的稳定性。
本发明采用高压乳匀法制备黄体酮醇质体，与其它药物制备醇质体相比，本发明方法简便、快速，提供了一种包封率高、稳定性并有一定缓控释作用的醇质体载体系统。采用该法制备醇质体，制备过程中不会产生金属离子污染。同时，采用高压乳匀法能连续并大量制备样品，并适用于对热不稳定的药物，有利于实现工业化大生产。
附图说明
图1为实施例1的黄体酮醇质体的透射电镜图；
图2为实施例1的黄体酮醇质体的粒径分布图；
图3为实施例1的黄体酮醇质体体外累积释药曲线；
图4 为实施例1的黄体酮醇质体及其它黄体酮制品的体外累积透皮曲线；
 具体实施方式
以下通过具体实施方式进一步说明本发明。本发明对黄体酮的形态、粒径、Zeta电位、包封率、体外累积透皮量等指标的评价试验方法如下：
1 形态观察
取适量经水稀释的黄体酮醇质体水分散液滴加在铜网上，用2%的磷钨酸负染，干燥，在透射电镜下观察其形态。
2 粒径与Zeta电位的测定
取黄体酮醇质体水分散体用蒸馏水适量稀释，用激光粒度仪测定醇质体的粒径及Zeta电位。
3 包封率的测定
采用反透析法及高效液相色谱法测定黄体酮醇质体包封率。按下式计算醇质体的包封率：EE= (W t  - W f  )/ W t ×100%，式中EE为包封率，W t 为1 mL 醇质体溶液中总药物量，W f 为1mL醇质体中游离药物的量。
4 体外释放试验
采用透析法进行黄体酮醇质体的体外释放试验。分别于0，0.5，1，2，4，8，10，12，24 h时取样1mL，并采用高效液相色谱法测定药物的浓度，按下式计算各时间点的样品累积释放百分率，累积释放率=×100%，式中Ci为第i取样时接收液中药物浓度，W为2mL醇质体溶液中总药物量。
5体外透皮实验
采用立式改良Franz透皮扩散仪，研究黄体酮醇质体体外经皮渗透性。分别于0，0.5，1，3，6，12，24h取出2ml接受液注入液相色谱仪进行测定，并按下式计算黄体酮累积透过量。Q(μg·cm-2)=，式中Ci为第i取样时接收液中药物浓度。
实施例1
处方中的百分比为该组分在整个处方中所占的重量本分比，下列各实施例相同。
黄体酮            0.125%
蛋黄卵磷脂        2.5%
胆固醇            0.4%
吐温-80            1%
乙醇              30%
余量为去离子水
黄体酮醇质体的制备方法步骤如下：
步骤1：将黄体酮、蛋黄卵磷脂、胆固醇与无水乙醇充分混合溶解制成醇相；将吐温-80和去离子水充分混匀制成水相；
步骤2：水相和油相分别加热至40℃，保持温度不变，在搅拌条件下将醇相加入到水相中，制成初乳；
步骤3：将初乳高压乳匀得到混悬液；
步骤4：搅拌醇质体混悬液30分钟，进行二次乳化；
步骤5：将混悬液置于0~4℃条件下，冷却固化，制得黄体酮醇质体。
结果：黄体酮醇质体的平均粒径为102.0nm，包封率为60.61%。
实施例1的黄体酮醇质体Zeta电位图，Zeta电位为-17.62mV。
图1、图2分别为实施例1的黄体酮醇质体透射电镜图和粒径分布图，所制备的黄体酮醇质体水分散体为均一、稳定的半透明状分散系，带淡蓝色乳光，平均粒径为102nm，多分散度为0.162，说明粒径分布均匀。
图3为实施例1的黄体酮醇质体体外累积释药曲线。结果可见，前1小时释药速率较快，随后缓慢释放，经过12小时药物累积释放率约90%。
图4 为实施例1的黄体酮醇质体及其它黄体酮制品的体外累积透皮曲线。结果可见，24h经皮渗透量由大到小依次为：黄体酮醇质体、物理混合物溶液、无水乙醇溶液、体积分数为45%的乙醇溶液，醇质体的稳态透皮速率分别是45%乙醇溶液的6.32倍，无水乙醇溶液的3.88倍，物理混合溶液的3.15倍。以上四者经t检验，统计结果有显著性差异(P<0.05)。
实施例2
处方中的百分比为该组分在整个处方中所占的重量本分比，下列各实施例相同。
黄体酮            0.6%
蛋黄卵磷脂        2.5%
胆固醇            0.4%
吐温-80             1%
乙醇               30%
余量为去离子水
黄体酮醇质体的制备方法步骤如下：
步骤1：将黄体酮、蛋黄卵磷脂、胆固醇与无水乙醇充分混合溶解制成醇相；将吐温-80和去离子水充分混匀制成水相；
步骤2：水相和油相分别加热至40℃，保持温度不变，在搅拌条件下将醇相加入到水相中，制成初乳；
步骤3：将初乳高压乳匀得到混悬液；
步骤4：搅拌醇质体混悬液15分钟，进行二次乳化；
步骤5：将混悬液置于0~4℃条件下，冷却固化，制得黄体酮醇质体。
结果：黄体酮醇质体的平均粒径为207.4nm，包封率为11.2%，4℃放置2天有结晶析出。
实施例3
处方中的百分比为该组分在整个处方中所占的重量本分比，下列各实施例相同。
黄体酮            0.2%
蛋黄卵磷脂        3%
吐温-80           0.5%
丙二醇              30%
余量为去离子水
黄体酮醇质体的制备方法步骤如下：
步骤1：将黄体酮、蛋黄卵磷脂、丙二醇充分混合溶解制成醇相；吐温-80和去离子水充分混匀制成水相；
步骤2：水相和油相分别加热至30℃，保持温度不变，在搅拌条件下将醇相加入到水相中，制成初乳；
步骤3：将初乳高压乳匀得到混悬液；
步骤4：搅拌醇质体混悬液20分钟，进行二次乳化；
步骤5：将混悬液置于0~4℃条件下，冷却固化，制得黄体酮醇质体。
结果：黄体酮醇质体的平均粒径为115.1nm，包封率为48.56%。
实施例4
处方中的百分比为该组分在整个处方中所占的重量本分比，下列各实施例相同。
黄体酮            0.1%
大豆磷脂          3%
乙醇              35%
余量为pH=6.5的磷酸盐缓冲溶液
黄体酮醇质体的制备方法步骤如下：
步骤1：将黄体酮、大豆磷脂、无水乙醇充分混合溶解制成醇相；
步骤2：水相和油相分别加热至45℃，保持温度不变，在搅拌条件下将醇相加入到水相中，制成初乳；
步骤3：将初乳高压乳匀得到混悬液；
步骤4：搅拌醇质体混悬液15分钟，进行二次乳化；
步骤5：将混悬液置于0~4℃条件下，冷却固化，制得黄体酮醇质体。
结果：黄体酮醇质体的平均粒径为167.4nm，包封率为32.46%。
实施例5
处方中的百分比为该组分在整个处方中所占的重量本分比，下列各实施例相同。
黄体酮            0.4%
蛋黄卵磷脂         3%
乙醇              55%
余量为pH=6.5的磷酸盐缓冲溶液
黄体酮醇质体的制备方法步骤如下：
步骤1：将黄体酮、蛋黄卵磷脂、无水乙醇充分混合溶解制成醇相；
步骤2：水相和油相分别加热至45℃，保持温度不变，在搅拌条件下将醇相加入到水相中，制成初乳；
步骤3：将初乳高压乳匀得到混悬液；
步骤4：搅拌醇质体混悬液15分钟，进行二次乳化；
步骤5：将混悬液置于0~4℃条件下，冷却固化，制得黄体酮醇质体。
结果：液体中出现絮状混悬物，黄体酮醇质体的平均粒径为744.2nm，包封率为1.4%。
实施例6
处方中的百分比为该组分在整个处方中所占的重量本分比，下列各实施例相同。
黄体酮            0.4%
蛋黄卵磷脂        6%
胆固醇            0.6%
吐温-60           5%
乙醇              40%
余量为蒸馏水
黄体酮醇质体的制备方法步骤如下：
步骤1：将黄体酮、脂质材料、胆固醇与无水乙醇充分混合溶解制成醇相；将吐温-60和蒸馏水充分混匀制成水相；
步骤2：水相和油相分别加热至35℃，保持温度不变，在搅拌条件下将醇相加入到水相中，制成初乳；
步骤3：将初乳高压乳匀得到混悬液；
步骤4：搅拌醇质体混悬液15分钟，进行二次乳化；
步骤5：将混悬液置于0~4℃条件下，冷却固化，制得黄体酮醇质体。
结果：黄体酮醇质体的平均粒径为126.4nm，包封率为9.5%。
实施例7
处方中的百分比为该组分在整个处方中所占的重量本分比，下列各实施例相同。
黄体酮            0.2%
蛋黄卵磷脂        3%
苄泽-35           0.8%
乙醇              30%
余量为去离子水
黄体酮醇质体的制备方法步骤如下：
步骤1：将黄体酮、脂质材料、无水乙醇充分混合溶解制成醇相；将非离子表面活性剂和去离子水充分混匀制成水相；
步骤2：水相和油相分别加热至40℃，保持温度不变，在搅拌条件下将醇相加到水相中，制成初乳；
步骤3：将初乳高压乳匀得到混悬液；
步骤4：搅拌醇质体混悬液30分钟，进行二次乳化；
步骤5：将混悬液置于0~4℃条件下，冷却固化，制得黄体酮醇质体。
结果：黄体酮醇质体的平均粒径为110.3nm，包封率为38.50%。
实施例8
处方中的百分比为该组分在整个处方中所占的重量本分比，下列各实施例相同。
黄体酮            0.35%
大豆磷脂         10%
吐温-60          0.5%
乙醇              30%
余量为去离子水
黄体酮醇质体的制备方法步骤如下：
步骤1：将黄体酮、脂质材料、无水乙醇充分混合溶解制成醇相；将非离子表面活性剂和去离子水充分混匀制成水相；
步骤2：水相和油相分别加热至40℃，保持温度不变，在搅拌条件下将醇相加入水相中，制成初乳；
步骤3：将初乳高压乳匀得到混悬液；
步骤4：搅拌醇质体混悬液30分钟，进行二次乳化；
步骤5：将混悬液置于0~4℃条件下，冷却固化，制得黄体酮醇质体。
结果：黄体酮醇质体的平均粒径为535.6nm，包封率为63.1%。

Claims (4)

1.一种黄体酮醇质体的制备方法，其特征在于，按以下重量百分比的组分制成：
黄体酮            0.05~0.5%
脂质材料          1~8%
胆固醇            0~0.6%
非离子表面活性剂  0~3%
短链醇类              20~40%
余量为水；
步骤如下：
步骤1：将黄体酮、脂质材料、胆固醇与短链醇类充分混合溶解制成醇相；将非离子表面活性剂和水充分混匀制成水相；
步骤2：水相和醇相分别加热至30~50℃，保持温度不变，在搅拌条件下将醇相加到水相中，制成初乳；
步骤3：将初乳高压乳匀得到混悬液；
步骤4：搅拌醇质体混悬液15~30分钟，进行二次乳化；
步骤5：将混悬液置于0~4℃条件下，冷却固化，制得黄体酮醇质体；
所述短链醇类为乙醇、丙二醇、异丙醇中的一种或两种以上。
2.如权利要求1所述的黄体酮醇质体的制备方法，其特征在于：所述的脂质材料采用大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、合成二棕榈酰-DL-α-磷脂酰胆碱中的一种或两种以上。
3.如权利要求1所述的黄体酮醇质体的制备方法，其特征在于：所述的非离子表面活性剂采用吐温-60、吐温-80、苄泽-35中的一种或两种以上。
4.如权利要求1所述的黄体酮醇质体的制备方法，其特征在于：所述的水为蒸馏水、去离子水或pH=6.5的磷酸盐缓冲溶液。
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