CN115737561A - 复方二元醇质体、其制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种复方二元醇质体、其制备方法及应用。该复方二元醇质体包括黄芩提取物、黄柏提取物、辅料和溶剂，其中溶剂包括醇和水，醇包括乙醇和丙二醇，辅料包括卵磷脂和/或胆固醇，其中辅料与溶剂的体积比为(9.5～11.6)∶1，醇与溶剂的体积比为(0.38～0.63)∶1，乙醇与醇的体积比为(0.38～0.63)∶1。本申请提供的上述复方二元醇质体能够提高药物成分的包封率，且粒径较小、稳定性较高，并实现促进有效成分的透皮吸收的效果，从而达到提高药物生物利用度和增强疗效的目的。
Description
技术领域
本发明涉及中药制剂领域，具体而言，涉及一种复方二元醇质体、其制备方法及应用。
背景技术
芩柏膏为常用的外用制剂，主要成分为黄芩和黄柏，具有清热除湿、消肿止痛之功效，主治热毒疮疖，现多用于治疗牛皮癣、毛囊炎、皮炎、湿疹等。常用的芩柏膏配方的制作方法为药材打粉后采用凡士林调和使用。但由于其针对的患病皮肤多为表皮过度增生炎症浸润明显，呈红、肿、热、痛状，原软膏剂为药材粉碎后直接加入凡士林基质中，活性成分较难吸收，需要长时间、大药量才能达到一定治疗效果。
鉴于以上问题的存在，为了提高芩柏膏的临床疗效，需要提供一种吸收率较高的剂型，这对于活性成分的吸收以及缩短疗效时间具有重要意义。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种复方二元醇质体、其制备方法及应用，以解决现有芩柏膏存在的活性成分较难吸收，需要长时间、大药量才能达到一定治疗效果的问题。
为了实现上述目的，本发明一方面提供了一种复方二元醇质体，该复方二元醇质体包括黄芩提取物、黄柏提取物、辅料和溶剂，其中溶剂包括醇和水，醇包括乙醇和丙二醇，辅料包括卵磷脂和/或胆固醇，其中辅料与溶剂的体积比为(9.5～11.6)∶1，醇与溶剂的体积比为(0.38～0.63)∶1，乙醇与醇的体积比为(0.38～0.63)∶1。
进一步地，卵磷脂的重量百分含量占辅料的75～100wt％；优选地，辅料还包括辅助表面活性剂，优选辅助表面活性剂选自吐温、泊洛沙姆和司盘中的一种或多种；优选辅料与溶剂的体积比为(9.5～10.5)∶1；优选醇与溶剂的体积比为(0.38～0.42)∶1；优选乙醇与醇的体积比为(0.57～0.63)∶1。
为了实现上述目的，本发明另一个方面还提供了一种制剂，该制剂包含本申请提供的上述复方二元醇质体。
进一步地，制剂选自软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、涂膜剂、洗剂、酊剂或搽剂。
本发明的又一方面提供了一种本申请提供的上述复方二元醇质体的制备方法，该复方二元醇质体的制备方法包括：以黄芩提取物、黄柏提取物、辅料和溶剂为原料制备复方二元醇质体，且制备过程中，在冰水浴的存在下，间歇性开启超声装置。
进一步地，复方二元醇质体的制备过程包括：将黄芩提取物、黄柏提取物与辅料混合，形成前驱液；以及将溶剂加入前驱液中，在冰水浴存在下，间歇性开启超声装置，过滤，形成复方二元醇质体；优选地，采用50～70％的乙醇对黄芩进行提取，得到黄芩提取物；优选地，采用50～70％的乙醇对黄柏进行提取，得到黄柏提取物；更优选地，复方二元醇质体的制备时间为5～10min，且单次超声作用的时间为5～15s，相邻两次超声作用的时间间隔为5～10s；更优选地，超声功率为5～20kHz，进一步优选为9.5～10.5kHz；更优选地，制备过程的温度为30～40℃；更优选地，水的加入速度为1～2mL/min。
进一步地，卵磷脂的重量百分含量占辅料的77.9～86.1wt％。
进一步地，黄芩提取物的制备步骤包括：将黄芩与第一有机溶剂进行加热回流，得到第一提取液；以及将第一提取液进行第一喷雾干燥，得到黄芩提取物；优选地，第一喷雾干燥过程的温度为150～200℃；优选地，第一喷雾干燥过程的进液速度为15～25mL/min。
进一步地，黄柏提取物的制备步骤包括：将黄柏与第二有机溶剂进行加热回流，得到第二提取液；以及将第二提取液进行第二喷雾干燥，得到黄柏提取物；优选地，第二喷雾干燥过程的温度为150～200℃；优选地，第二喷雾干燥过程的进液速度为15～30mL/min；更优选地，第一有机溶剂和第二有机溶剂为50～70％的乙醇。
本发明的又一方面提供了一种本申请提供的上述复方二元醇质体、或者本申请提供的上述制剂、或者本申请提供的上述复方二元醇质体的制备方法在制备治疗银屑病、毛囊炎、皮炎或湿疹的药物中的应用。
本发明的又一方面提供了一种本申请提供的上述复方二元醇质体、或者本申请提供的上述制剂、或者本申请提供的上述复方二元醇质体的制备方法在治疗或预防银屑病、毛囊炎、皮炎或湿疹中的应用。
应用本发明的技术方案，本申请提供的上述复方二元醇质体能够提高药物成分的包封率，粒径较小、稳定性较高，并实现促进有效成分的透皮吸收的效果，从而达到提高药物生物利用度和增强疗效的目的。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1示出了根据本发明实施例28制得的复方二元醇质体的电镜图；
图2示出了复方二元醇质体的体外透皮吸收研究过程中，芩柏方提取物与复方二元醇质体中黄芩苷的体外累积透皮吸收量Q与时间的关系曲线；
图3示出了复方二元醇质体的体外透皮吸收研究过程中，芩柏方提取物与复方二元醇质体中小檗碱的体外累积透皮吸收量Q与时间的关系曲线；
图4示出了复方二元醇质体的体外透皮吸收研究过程中，芩柏方提取物与复方二元醇质体黄芩苷、小檗碱皮内滞留量的柱状图。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。
正如背景技术所描述的，现有芩柏膏存在的活性成分较难吸收，需要长时间、大药量才能达到一定治疗效果的问题。为了解决上述技术问题，本申请第一方面提供了一种复方二元醇质体，复方二元醇质体包括黄芩提取物、黄柏提取物、辅料和溶剂，其中溶剂包括醇和水，醇包括乙醇和丙二醇，辅料包括卵磷脂和/或胆固醇，其中辅料与溶剂的体积比为(9.5～11.6)∶1，醇与溶剂的体积比为(0.38～0.63)∶1，乙醇与醇的体积比为(0.38～0.63)∶1。
乙醇能够很好地溶解脂类及药物，但是容易挥发，易导致醇质体的不稳定。而将乙醇与不易挥发且可加固醇质体的稳定性的溶剂复配使用，能够在溶解脂类及药物的同时保证固醇质体的稳定性。
本申请提供的上述复方二元醇质体能够提高药物成分的包封率，粒径较小、稳定性较高，并实现促进有效成分的透皮吸收的效果，从而达到提高药物生物利用度和增强疗效的目的。
为了提高醇质体的稳定性，同时降低醇质体的粒径，在一种优选的实施方式中，卵磷脂的重量百分含量占辅料的75～100wt％。优选地，卵磷脂的重量百分含量占辅料的大约82％。
需要说明的是，本申请中关于数值的术语“约”或“大约”意指该数值的±5％，但明确地包括该确切数值。例如，“大约”82％的重量百分含量是指从77.9％至86.1％的重量百分含量，但也明确地包括刚好82％的重量百分含量。
为了提高各成分的溶解性，优选地，辅料还包括辅助表面活性剂。为了进一步提高各成分的溶解性，优选辅助表面活性剂包括但不限于吐温、泊洛沙姆和司盘中的一种或多种。
在一种优选的实施方式中，辅料与溶剂的体积比为(9.5～10.5)∶1。辅料与溶剂的体积比包括但不限于上述范围，将其限定在上述范围内有利于提高醇质体的稳定性，且有利于抑制醇质体的聚集融合。优选地，辅料与溶剂的体积比为10∶1。
在一种优选的实施方式中，醇与溶剂的体积比为(0.38～0.42)∶1。醇与溶剂的体积比包括但不限于上述范围，将其限定在上述范围内有利于进一步提高醇质体的稳定性，同时进一步降低醇质体的粒径，从而有利于脂类更好地溶解且更难以发生聚集融合。优选地，醇与溶剂的体积比大约为0.4∶1。
需要说明的是，“大约”0.4∶1的体积比值是指从0.38∶1至0.42∶1的体积比值，但也明确地包括刚好0.4∶1的体积比值。
在一种优选的实施方式中，乙醇与醇的体积比为(0.57～0.63)∶1。乙醇与醇的体积比包括但不限于上述范围，将其限定在上述范围内有利于进一步提高醇质体的稳定性，同时进一步降低醇质体的粒径。优选地，乙醇与醇的体积比大约为0.6∶1。
需要说明的是，“大约”0.6∶1的体积比值是指从0.57∶1至0.63∶1的体积比值，但也明确地包括刚好0.6∶1的体积比值。
本申请第二方面还提供了一种制剂，制剂包含本申请提供的上述复方二元醇质体。本申请提供的上述复方二元醇质体能够提高药物成分的包封率，粒径较小、稳定性较高，并实现促进有效成分的透皮吸收的效果，从而达到提高药物生物利用度和增强疗效的目的。因此本申请提供的上述制剂吸收率较高，疗效时间短。
在一种优选的实施方式中，制剂包括但不限于软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、涂膜剂、洗剂、酊剂或搽剂。
本申请第三方面还提供了一种本申请提供的上述复方二元醇质体的制备方法，复方二元醇质体的制备方法包括：以黄芩提取物、黄柏提取物、辅料和溶剂为原料制备复方二元醇质体，且制备过程中，在冰水浴的存在下，间歇性开启超声装置。
上述制备方法中，首先提取黄芩和黄柏药材中的有效成分，然后将提取物干燥成粉末；在冰水浴和特定超声作用的条件下，使上述粉末与辅料、溶剂进行醇质体包合，制备成复方二元醇质体。该醇质体具有与细胞膜相似的磷脂双分子层结构，易于与细胞膜渗透、融合，同时在上述特定的原料比和超声条件以及冰水浴的作用下，制得的复方二元醇质体的粒径较小，药物包封率较高；在上述两方面因素的基础上，在采用上述制备方法制得的复方二元醇质体能够提高药物成分的包封率，并实现促进有效成分的透皮吸收的效果，从而达到提高药物生物利用度和增强疗效的目的。同时上述制备方法还具有操作简便、成本低和制备周期短等优点。
在一种优选的实施方式中，复方二元醇质体的制备过程包括：将黄芩提取物、黄柏提取物与辅料混合，形成前驱液；以及将溶剂加入前驱液中，在冰水浴存在下，间歇性开启超声装置，过滤，形成复方二元醇质体。
为了提高黄芩提取物的收率，优选地，采用50～70％的乙醇对黄芩进行提取，得到黄芩提取物。
为了提高黄柏提取物的收率，优选地，采用50～70％的乙醇对黄柏进行提取，得到黄柏提取物。
为了在保证醇质体分散性的同时，进一步提高醇质体的稳定性，更优选地，复方二元醇质体的制备时间为5～10min，且单次超声作用的时间为5～15s，相邻两次超声作用的时间间隔为5～10s。
为了实现在保证醇质体稳定性的同时，进一步降低醇质体的粒度，更优选地，超声功率为5～20kHz，进一步优选为9.5～10.5kHz。优选地，超声功率为约为10kHz。
需要说明的是，“约”10kHz的超声功率是指从9.5kHz至10.5kHz的超声功率，但也明确地包括刚好10kHz的超声功率。
在一种优选的实施方式中，制备过程的温度为30～40℃。
在一种优选的实施方式中，水的加入速度为1～2mL/min。
为了提高醇质体的稳定性，同时降低醇质体的粒径，在一种优选的实施方式中，卵磷脂的重量百分含量占辅料的77.9～86.1wt％。
在一种优选的实施方式中，黄芩提取物的制备步骤包括：将黄芩与第一有机溶剂进行加热回流，得到第一提取液；以及将第一提取液进行第一喷雾干燥，得到黄芩提取物；优选地，第一喷雾干燥过程的温度为150～200℃；优选地，第一喷雾干燥过程的进液速度为15～25mL/min。
在本发明中，将黄芩与第一有机溶剂进行加热回流能够有效提取黄芩中的有效成分，获得第一提取液；将第一提取液进行第一喷雾干燥有利于提高醇质体中黄芩苷的包封率。
在一种优选的实施方式中，黄柏提取物的制备步骤包括：将黄柏与第二有机溶剂进行加热回流，得到第二提取液；以及将第二提取液进行第二喷雾干燥，得到黄柏提取物；优选地，第二喷雾干燥过程的温度为150～200℃；优选地，第二喷雾干燥过程的进液速度为15～30mL/min；更优选地，第一有机溶剂和第二有机溶剂为50～70％的乙醇。
将黄柏与第二有机溶剂进行加热回流能够有效提取黄柏中的有效成分，获得第二提取液。将第二提取液进行喷雾干燥有利于控制醇质体中小檗碱的包载率。
上述第一有机溶剂和第二有机溶剂可以选用本领域常用的种类。为了进一步提高有效成分的提取率，优选地，第一有机溶剂和第二有机溶剂为40～60％的乙醇。
本申请第四方面还提供了一种本申请提供的上述复方二元醇质体、或者本申请提供的上述制剂、或者本申请提供的上述复方二元醇质体的制备方法在制备治疗银屑病、毛囊炎、皮炎或湿疹的药物中的应用。
由于采用上述制备方法制得的复方二元醇质体能够提高药物成分的包封率，并实现促进有效成分的透皮吸收的效果，从而达到提高药物生物利用度和增强疗效的目的。同时上述制备方法还具有操作简便、成本低和制备周期段等优点。同时上述制备方法还具有操作简便、成本低和制备周期段等优点。将上述制备方法用于制备治疗银屑病、牛皮癣、毛囊炎、皮炎或湿疹的药物时能够提高药物的透皮吸收率和药效。
以下结合具体实施例对本申请作进一步详细描述，这些实施例不能理解为限制本申请所要求保护的范围。
黄芩、黄柏提取物的制备
称取关黄柏(批号16050702，北京杏林药业有限责任公司)500g，加入10倍量60％乙醇回流提取3次，时间分别为1h，1h，0.5h，合并滤液，滤过，回收乙醇并浓缩至适量。将喷雾干燥温度设定为180℃，进液速度为25mL/min，收集粉末，称重记录为33g，出膏率为6.6％。计算可得：0.39g黄芩粉末相当于1g生药。
称取黄芩(批号16102503，北京杏林药业有限责任公司)500g，加入10倍量60％乙醇回流提取3次，时间分别为1h，1h，0.5h，合并滤液，滤过，回收乙醇并浓缩至适量。将喷雾干燥温度设定为180℃，进液速度为18mL/min，收集粉末，称重记录为118g，出膏率为23.6％。计算可得：0.11g黄柏粉末相当于1g生药。
芩柏提取物中主要成分的含量测定
(1)溶液的制备
黄芩苷对照品溶液的制备：取黄芩苷对照品适量，精密称定，加入甲醇制成每1mL含黄芩苷0.875mg的溶液，即得。
小檗碱对照品溶液的制备：取小檗碱对照品适量，精密称定，加入甲醇制成每1mL含小檗碱0.0862mg的溶液，即得。
黄芩提取物供试品溶液的制备：取黄芩提取物约0.1g，加入甲醇20mL，称定重量，超声30min，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，用微孔滤膜滤过，取续滤液作为黄芩提取物的供试品溶液。
黄柏供试品溶液的制备：取黄柏提取物约0.1g，加入甲醇20mL，称定重量，超声30min，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，用微孔滤膜滤过，取续滤液作为黄柏提取物的供试品溶液。
(2)含量测定
色谱条件如下：
仪器：Waters Acquity H-class；色谱柱：Kromasil100-5PHENY(4.6mm×50mm，5μm)
流动相为乙腈与0.3％甲酸水，流速为0.8mL/min，柱温为40℃。进样体积10μl，进行梯度洗脱，洗脱条件见表1。
表1
| 时间(min) | 乙腈(vol％) | 0.3％甲酸水溶液(vol％) |
| 0 | 25 | 75 |
| 11.5 | 39 | 61 |
采用外标法测试黄芩提取物供试品溶液中黄芩苷的含量，结果见表2；采用外标法测试黄柏供试品溶液小檗碱的含量，测试结果见表3。
表2
| 样品 | 黄芩苷含量(％) |
| 1 | 10.3888 |
| 2 | 10.3877 |
| 3 | 10.6347 |
| 均值/％ | 10.4704 |
| RSD/％ | 1.36 |
表3
| 样品 | 小檗碱含量(％) |
| 1 | 3.7632 |
| 2 | 3.7886 |
| 3 | 3.8861 |
| 均值/％ | 3.8127 |
| RSD/％ | 1.7 |
由表2和3可知，黄芩提取物中黄芩苷的平均含量为10.4704％，黄柏提取物中小檗碱的平均含量为3.8127％。
复方二元醇质体的制备
(1)卵磷脂与溶剂用量比例
实施例1至5
精密称取7.8mg黄芩提取物、2.2mg黄柏提取物、100mg卵磷脂，放入第一锥形瓶中，并塞上翻口塞保证密封条件，作为原料液1。按同样的方法制备原料液2至5。
向上述原料液1至5中一一对应的加入醇溶剂(无水乙醇与丙二醇的体积比为＝6∶4)4mL、3.6mL、3.2mL、2.8mL、2.4mL，并分别置于磁力搅拌器上，在37℃、450r/min下，恒温搅拌至充分溶解。使用注射器如下表吸取相应体积(mL)纯化水(其中，醇溶剂与水的体积之比为2∶3，例如：当溶剂(醇+水)总体积为10mL时，纯化水为6mL)，将针筒中的液体以2mL/min的流速加到上述锥形瓶中，待滴加完后继续搅拌30min。将上述锥形瓶置于冰水浴中超声(总工作时间为10min，超声功率为10kHz，超声工作与停止交替进行，超声工作的时间为15s，超声停止的时间为5s)。将上述取出冷却至室温，用0.22μm的微孔滤膜滤过，室温密封保存，制得所需的复方二元醇质体1至5。
采用马尔文激光粒度分析仪测试复方二元醇质体的粒径，结果见表4。
表4
由表4可知，溶剂(醇溶剂+水)体积越少，醇质体粒径越小，但8mL以下，开始有少量大于1000nm的粒子出现，该大粒子为小粒子的聚集融合，说明醇质体过饱和，容易发生聚集融合，使溶液不稳定，10mL、9mL溶液制备的醇质体粒径分布均匀，为方便计算确定卵磷脂的质量(mg)与(醇溶剂+水)的体积(mL)之比为10∶(0.9～1)。
(2)含醇分数的影响
实施例6至10
精密称取7.8mg黄芩提取物、2.2mg黄柏提取物、100mg卵磷脂，放入第一锥形瓶中，并塞上翻口塞保证密封条件，作为原料液6。按同样的方法制备原料液1、7至10。向分别上述锥形瓶中加入无水乙醇、丙二醇(无水乙醇与丙二醇的体积比为＝6∶4)，相应体积见表5，置于磁力搅拌器上，在37℃、450r/min下，恒温搅拌至充分溶解。使用注射器吸取相应体积纯化水见表5(例如当含醇分数为10％时，纯化水为9mL)，将针筒中的液体以2mL/min的流速加到各锥形瓶中，待滴加完后，继续搅拌30min。将上述锥形瓶置于冰水浴中超声(总工作时间为10min，超声功率为10kHz，超声工作与停止交替进行，超声工作的时间为15s，超声停止的时间为5s)。将上述取出冷却至室温，用0.22μm的微孔滤膜滤过，室温密封保存。采用马尔文激光粒度分析仪测试复方二元醇质体的粒径，结果见表5。
表5
由表5可知，含醇分数过低，脂类不能完全溶解，难以获得醇质体，含醇量过高，易挥发，醇质体不稳定，易发生聚集融合，因此较优的含醇分数(含醇分数＝醇溶剂体积/(醇溶剂体积+水体积)×100％)为40％。
(3)醇溶剂中乙醇与丙二醇比例
实施例11至14
精密称取7.8mg黄芩提取物、2.2mg黄柏提取物、100mg卵磷脂，放入第一锥形瓶中，并塞上翻口塞保证密封条件，作为原料液11。按同样的方法制备原料液12至14。向分别上述锥形瓶中加入无水乙醇与丙二醇的混合溶液(具体体积及其体积比例见表6)，置于磁力搅拌器上，在37℃、450r/min下，恒温搅拌至充分溶解。使用注射器吸取6mL纯化水，将针筒中的液体以2mL/min的流速加到各锥形瓶中，待滴加完后，继续搅拌30min。将上述锥形瓶置于冰水浴中，超声(总工作时间为10min，超声功率为10kHz，超声工作与停止交替进行，超声工作的时间为15s，超声停止的时间为5s)。将上述取出冷却至室温，用0.22μm的微孔滤膜滤过，室温密封保存。采用马尔文激光粒度分析仪测试复方二元醇质体的粒径，结果见表6。
表6
| 无水乙醇(mL) | 丙二醇(mL) | 体积比例 | 粒径(nm) | |
| 实施例11 | 3.2 | 0.8 | 4∶1 | 乳状液 |
| 实施例12 | 2.4 | 1.6 | 3∶2 | 150 |
| 实施例13 | 1.6 | 2.4 | 2∶3 | 160 |
| 实施例14 | 0.8 | 3.2 | 1∶4 | 乳状液 |
由表6可知，无水乙醇与丙二醇的体积比为4∶1或1∶4时，均为牛乳状液，表示醇质体制备失败；且当无水乙醇∶丙二醇为3∶2时醇质体粒径最小，为较优选的条件。
(4)超声工艺条件的筛选
实施例15至18
称取7.8mg黄芩提取物、2.2mg黄柏提取物、100mg卵磷脂于锥形瓶中，并塞上翻口塞保证密封条件，作为原料液15；按同样的方法制备原料液16至18。向上述锥形瓶中加入2.4mL无水乙醇、1.6mL丙二醇，置于磁力搅拌器上，在37℃、450r/min下，恒温搅拌至充分溶解。使用注射器吸取6mL纯化水，将针筒中的液体以2mL/min的流速加到上述锥形瓶中，待滴加完后，继续搅拌30min。将上述锥形瓶置于冰水浴中超声(总工作时间为10min，超声功率为10kHz，超声工作与停止交替进行，超声工作的时间为15s，超声停止的时间为5s)。将上述取出冷却至室温，用0.22μm的微孔滤膜滤过，室温密封保存。各实施例平行测定4次。超声功率以及经马尔文激光粒度分析仪检测得到的复方二元醇质体的粒径见表7。
表7
由表7可知，当功率为10kHz(额定功率的50％)时，醇质体的粒度最小。
(5)卵磷脂与胆固醇比例
实施例19至24
精密称取7.8mg黄芩提取物、2.2mg黄柏提取物、卵磷脂和胆固醇(卵磷脂和胆固醇的添加量见表8)，放入第一锥形瓶中，并塞上翻口塞保证密封条件，作为原料液19。按同样的方法制备原料液20至24。向分别上述锥形瓶中加入2.4mL无水乙醇、1.6mL丙二醇，置于磁力搅拌器上，在37℃450r/min下，恒温搅拌至充分溶解。使用注射器吸取6mL纯化水，将针筒中的液体以2mL/min的流速加到各锥形瓶中，待滴加完后，继续搅拌30min。将上述锥形瓶置于冰水浴中超声(总工作时间为10min，超声功率为10kHz，超声工作与停止交替进行，超声工作的时间为15s，超声停止的时间为5s)。将上述取出冷却至室温，用0.22μm的微孔滤膜滤过，室温密封保存。采用马尔文激光粒度分析仪测试复方二元醇质体的粒径，结果见表8。
表8
| 卵磷脂(mg) | 胆固醇(mg) | 粒径(nm) | Zeta电位(mV) | |
| 实施例19 | 90 | 10 | 51.82 | -1.24 |
| 实施例20 | 88 | 12 | 50.27 | -4.87 |
| 实施例21 | 86 | 14 | 52.37 | -4.49 |
| 实施例22 | 84 | 16 | 53.57 | -5.33 |
| 实施例23 | 82 | 18 | 51.25 | -8.9 |
| 实施例24 | 80 | 20 | 87.99 | -9.07 |
由表8可知，随着胆固醇用量的增加，Zeta电位绝对值也增加，且Zeta电位绝对值在0～30mV之间，数值越大体系也越稳定，实施例24样品Zeta电位绝对值相比实施例23中样品的Zeta电位绝对值略有增加，但粒径增大较明显，因此实施例23中样品的卵磷脂与胆固醇比为最优配比。
黄芩苷、小檗碱含测方法建立及方法学考察
(1)线性关系考察
采用本领域常规的方法对考察，考察结果显示：
黄芩苷在0.000625μg～1μg内线性关系良好，曲线如图，方程为：y＝4994311X-31168(R＝0.9996)；
小檗碱在0.006μg～0.32μg内线性关系良好，曲线如图，方程为：y＝4994311X-31168(R＝0.9998)。
(2)精密度实验
采用本领域常规的方法进行精密度检测，检测结果显示：黄芩苷的含量RSD＝0.075％(n＝6)小檗碱的含量RSD＝0.284％(n＝6)，说明UPLC设备精密度良好。
(3)重复性实验
重复测试六次，计算黄芩苷平均含量为0.172mg/mL，RSD＝1.045％(n＝6)，小檗碱平均为0.0152mg/mL，RSD＝0.982％(n＝6)，说明优化后的供试品制备方法重现性好。
(4)稳定性实验
将上述复方二元醇质体依次在静置0、1、2、4、8、16、24小时时取样，并进行色谱分析，结果黄芩苷峰面积RSD％＝0.279(n＝6)，小檗碱峰面积RSD％＝0.460(n＝6)，说明样品在24小时之内稳定。
(5)加样回收率实验
精密吸取已知含量的复方二元醇质体9份，每份0.5mL，于2mL容量瓶A中，三份加入浓度为0.1mg/mL黄芩苷对照品甲醇溶液、浓度为0.08mg/mL小檗碱对照品甲醇溶液各0.5mL，作为低浓度样品；三份加入浓度为0.2mg/mL黄芩苷对照品甲醇溶液、浓度为0.16mg/mL小檗碱对照品甲醇溶液各0.5mL，作为中等浓度样品；三份加入浓度为0.4mg/mL黄芩苷对照品甲醇溶液、浓度为0.32mg/mL小檗碱对照品甲醇溶液各0.5mL，作为高浓度样品。分别甲醇定容，超声破乳30min，冷却至室温，精密吸取容量瓶A中甲醇破乳液1mL至5mL容量瓶B中，50％甲醇水(体积比)稀释定容至刻度，过0.22μm滤膜，进行色谱分析。复方二元醇质体黄芩苷加样回收率实验结果见表9，复方二元醇质体小檗碱加样回收率实验结果见10。
表9
表10
以包封率为考察指标优选最佳药脂比
采用透析法，测量复方二元醇质体的包封率。透析袋为即用型透析袋18-10000DRC膜，可透过分子量10000道尔顿以下的化合物，孔径约为5nm，直径1cm。
精密称取黄芩提取物、黄柏提取物、82mg卵磷脂和18mg胆固醇(黄芩提取物、黄柏提取物添加量见表11)，放入锥形瓶中，并塞上翻口塞保证密封条件，作为原料液。向上述锥形瓶中加入2.4mL无水乙醇、1.6mL丙二醇，置于磁力搅拌器上，在37℃450r/min下，恒温搅拌至充分溶解。使用注射器吸取6mL纯化水，将针筒中的液体以2mL/min的流速加到各锥形瓶中，待滴加完后，继续搅拌30min。将上述锥形瓶置于冰水浴中超声(总工作时间为10min，超声功率为10kHz，超声工作的时间为15s，超声停止的时间为5s)。将上述取出冷却至室温，用0.22μm的微孔滤膜滤过，室温密封保存。
量取有效长度4cm的透析袋，精密加入1mL上述复方二元醇质体(药脂比见表11)，两端夹紧，置于250mL烧杯中。在烧杯中加入200g纯化水，作为透析接受液，并在37℃，搅拌速率为300r/min的条件下透析24h。透析结束后，吸取100mL透析接受液，水浴蒸干，残渣加2mL 50％甲醇水溶液溶解，定容，0.22μm微孔滤膜过滤，UPLC测定游离药物MY的含量。另精密吸取1mL复方二元醇质体至2mL容量瓶A中，甲醇定容超声破乳30min，冷却至室温，精密吸取容量瓶A甲醇破乳液1mL至5mL容量瓶B中，50％甲醇水(体积比)稀释定容至刻度，过0.22μm滤膜，UPLC测定总含药量MZ。计算包封率：包封率％＝(MZ-MY)/MZ×100％，结果见表11。
表11
由表11可知，药脂比为1∶5的醇质体与药脂比为1∶10的醇质体比较，含药量增加50％，黄芩苷包封率下降0.5个百分点，小檗碱包封率下降1.2个百分点，实际醇质体内含药量增加较高，因此优选的药脂比为1∶5。
最佳配方的性能验证：
制备方法如下：
称取15.6mg黄芩提取物、4.4mg黄柏提取物、82mg卵磷脂、18mg胆固醇于锥形瓶中，并塞上翻口塞保证密封条件，作为原料液28。按同样的方法制备原料液29至30。向上述锥形瓶中加入2.4mL无水乙醇、1.6mL丙二醇，置于磁力搅拌器上，在37℃450r/min下，恒温搅拌至充分溶解。使用注射器吸取6mL纯化水，将针筒中的液体以2mL/min的流速加到上述锥形瓶中，待滴加完后，继续搅拌30min。将上述锥形瓶置于冰水浴中超声(总工作时间为10min，超声工作的时间为15s，超声停止的时间为5s)。将上述取出冷却至室温，用0.22μm的微孔滤膜滤过，室温密封保存。各实施例平行测定4次。经马尔文激光粒度分析仪检测得到的复方二元醇质体的粒径及Zeta电位见表12。
电镜下观察复方二元醇质体的外观形态、测定粒径及Zeta电位。验证工艺的可行性、稳定性及可重复性。实施例28中制得的复方二元醇质体的透射电镜图见图1。
表12
| 实施例28 | 实施例29 | 实施例30 | |
| 粒径(nm) | 51.25 | 52.37 | 52.01 |
| Zeta电位 | -8.9 | -8.6 | -8.8 |
| 黄芩苷包封率(％) | 97.8 | 97.7 | 98.1 |
| 小檗碱包封率(％) | 33.3 | 35.1 | 33.9 |
由表12可知，采用上述配方制得的复方二元醇质体的粒径较小、稳定性较高，且包封率较高。
复方二元醇质体体外透皮吸收研究
芩柏方提取物与芩柏方提取物醇质体体外透皮比较研究。将含药醇质体与含药量、含醇量均一致的含药醇液进行比较。
芩柏方二元醇质体：称取15.6mg黄芩提取物、4.4mg黄柏提取物、82mg卵磷脂、18mg胆固醇于锥形瓶中，并塞上翻口塞保证密封条件，作为原料液28。按同样的方法制备原料液29至30。向上述锥形瓶中加入2.4mL无水乙醇、1.6mL丙二醇，置于磁力搅拌器上，在37℃450r/min下，恒温搅拌至充分溶解。使用注射器吸取6mL纯化水，将针筒中的液体以2mL/min的流速加到上述锥形瓶中，待滴加完后，继续搅拌30min。将上述锥形瓶置于冰水浴中超声(总工作时间为10min，超声工作的时间为15s，超声停止的时间为5s。将上述取出冷却至室温，用0.22μm的微孔滤膜滤过，室温密封保存。
含药醇液：称取15.6mg黄芩提取物、4.4mg黄柏提取物于锥形瓶中，向上述锥形瓶中加入2.4mL无水乙醇、1.6mL丙二醇，置于磁力搅拌器上，在37℃450r/min下，恒温搅拌至充分溶解。使用注射器吸取6mL纯化水，加到上述锥形瓶中，搅拌均匀即可。
复方二元醇质体采用改良Franz扩散池法，将新鲜的Balb/C小鼠去毛鼠皮固定于Franz扩散池供给室和接收室的中间，角质层向上，在接收室中加入含30％乙醇的水溶液作为接收液，排除接收液与皮肤之间的气泡，在供给室中加入2mL含药醇质体或含药醇液，密封。装置置于透皮扩散实验仪中，水浴温度为37℃左右，磁转子转速为300rpm。于2.4.8.12.16.20.24h取出接收液3mL，并立即补充等体积、同温度的新鲜接收液，采用UPLC法对接收液进行目标成分黄芩苷、小檗碱的含量测定。比较芩柏方提取物与复方二元醇质体体外累积透皮吸收量及皮内滞留量。
(1)累积透皮吸收量
按下列公式计算各时间点的单位面积累积释放量Q(μg·cm-2)，
式中V为接收室中接收液的体积(6.6mL)，Xn为第n个取样点测得的成分含量(μg)，Xi为第i个取样点测得的成分含量(μg)，S为释放面积(2.0096cm2)，R为样品进样量(10μL)，3代表每次吸取的接收液3mL。以黄芩苷的体外累积透皮吸收量Q对时间t作图，见图2。复方二元醇质体及含药醇液中黄芩苷体外24h透皮释放结果(n＝6)见表13。
表13
| t(h)h | 含药醇质体(μg·cm<sup>-2</sup>) | 含药醇液(μg·cm<sup>-2</sup>) |
| 2 | 0.136 | 0.063 |
| 4 | 0.673 | 0.307 |
| 6 | 1.211 | 0.683 |
| 8 | 1.728 | 0.925 |
| 10 | 2.092 | 1.026 |
| 12 | 2.423 | 1.249 |
| 24 | 4.491 | 2.094 |
芩柏方提取物与复方二元醇质体中小檗碱的体外累积透皮吸收量Q与时间的关系曲线见图3。复方二元醇质体及含药醇液中小檗碱体外24h透皮释放结果(n＝6)，见表14。
表14
由表13和14可知，醇质体可以增加芩柏方中黄芩苷和小檗碱的透皮速率及累积释放量。
(2)皮内滞留量的确定
24h后，取下皮肤，剪下用药部位，并用乙醇棉球擦干皮肤表面，剪碎皮肤，至2mLEP管中，加50％甲醇水(体积比)溶液0.5mL，匀浆机匀浆90秒，离心，12000r/min，10min，吸取上清液，残渣加50％甲醇水(体积比)溶液润洗两次，每次0.5mL，合并三次溶液，经0.22μm的微孔滤膜过滤，经UPLC测定计算单位面积皮内滞留量。芩柏方提取物(含药醇液)与复方二元醇质体中黄芩苷、小檗碱的皮内滞留量MG柱状图见图4。比较复方二元醇质体及含药醇溶液的皮肤内滞留量区别(n＝4)，比较结果见表15。
表15
| 黄芩苷(μg) | 小檗碱(μg) | |
| 含药醇质体 | 11.406 | 7.852 |
| 含药醇液 | 10.035 | 4.821 |
综上所述，与相同含醇量的含药醇溶液相比，复方二元醇质体能够显著提高药物的皮内滞留及累积透皮吸收量。即对药物的透皮吸收有促进作用。
从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：复方二元醇质体显著增加了芩柏方中代表成分黄芩苷、小檗碱的皮内滞留量及24小时累积透皮吸收量。对药物的透皮吸收有显著的促进作用。芩柏方二元醇质体，作为制剂中间体，可以制备成凝胶剂、乳膏剂等等，针对不同治疗疾病有所选择。
需要说明的是，本申请的说明书和权利要求书中的术语“第一”、“第二”等是用于区别类似的对象，而不必用于描述特定的顺序或先后次序。应该理解这样使用的术语在适当情况下可以互换，以便这里描述的本申请的实施方式例如能够以除了在这里描述的那些以外的顺序实施。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种复方二元醇质体，其特征在于，所述复方二元醇质体包括黄芩提取物、黄柏提取物、辅料和溶剂，其中所述溶剂包括醇和水，所述醇包括乙醇和丙二醇，所述辅料包括卵磷脂和/或胆固醇，其中所述辅料与所述溶剂的体积比为(9.5～11.6)∶1，所述醇与所述溶剂的体积比为(0.38～0.63)∶1，所述乙醇与所述醇的体积比为(0.38～0.63)∶1。
2.根据权利要求1所述的复方二元醇质体，其特征在于，所述卵磷脂的重量百分含量占所述辅料的75～100wt％；
优选地，所述辅料还包括辅助表面活性剂，优选所述辅助表面活性剂选自吐温、泊洛沙姆和司盘中的一种或多种；优选所述辅料与所述溶剂的体积比为(9.5～10.5)∶1；优选所述醇与所述溶剂的体积比为(0.38～0.42)∶1；优选所述乙醇与所述醇的体积比为(0.57～0.63)∶1。
3.一种制剂，其特征在于，所述制剂包含权利要求1或2所述的复方二元醇质体。
4.根据权利要求3所述的制剂，其特征在于，所述制剂选自软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、涂膜剂、洗剂、酊剂或搽剂。
5.一种权利要求1或2所述的复方二元醇质体的制备方法，其特征在于，所述复方二元醇质体的制备方法包括：
以黄芩提取物、黄柏提取物、辅料和溶剂为原料制备所述复方二元醇质体，且所述制备过程中，在冰水浴的存在下，间歇性开启超声装置。
6.根据权利要求5所述的复方二元醇质体的制备方法，其特征在于，所述复方二元醇质体的制备过程包括：
将所述黄芩提取物、所述黄柏提取物与所述辅料混合，形成前驱液；以及
将所述溶剂加入所述前驱液中，在所述冰水浴存在下，间歇性开启超声装置，过滤，形成所述复方二元醇质体；
优选地，采用50～70％的乙醇对黄芩进行提取，得到所述黄芩提取物；
优选地，采用50～70％的乙醇对黄柏进行提取，得到所述黄柏提取物；
更优选地，所述复方二元醇质体的制备时间为5～10min，且单次超声作用的时间为5～15s，相邻两次超声作用的时间间隔为5～10s；
更优选地，超声功率为5～20kHz，进一步优选为9.5～10.5kHz；
更优选地，所述制备过程的温度为30～40℃；
更优选地，所述水的加入速度为1～2mL/min。
7.根据权利要求6所述的复方二元醇质体的制备方法，其特征在于，所述卵磷脂的重量百分含量占所述辅料的77.9～86.1wt％。
8.根据权利要求5所述的复方二元醇质体的制备方法，其特征在于，所述黄芩提取物的制备步骤包括：
将所述黄芩与第一有机溶剂进行加热回流，得到第一提取液；以及
将所述第一提取液进行第一喷雾干燥，得到所述黄芩提取物；
优选地，所述第一喷雾干燥过程的温度为150～200℃；
优选地，所述第一喷雾干燥过程的进液速度为15～25mL/min。
9.根据权利要求5所述的复方二元醇质体的制备方法，其特征在于，所述黄柏提取物的制备步骤包括：
将所述黄柏与第二有机溶剂进行加热回流，得到第二提取液；以及
将所述第二提取液进行第二喷雾干燥，得到所述黄柏提取物；
优选地，所述第二喷雾干燥过程的温度为150～200℃；
优选地，所述第二喷雾干燥过程的进液速度为15～30mL/min；
更优选地，所述第一有机溶剂和所述第二有机溶剂为50～70％的乙醇。
10.一种权利要求1或2所述的复方二元醇质体、或者权利要求3或4所述的制剂、或者权利要求5至9中任一项所述的复方二元醇质体的制备方法在制备治疗银屑病、毛囊炎、皮炎或湿疹的药物中的应用。
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