CN108524649B - 一种通络止痛凝胶制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种通络止痛凝胶制剂及其制备方法，该制剂包括桂皮醛脂质体、中药提取物、凝胶基质，极大地保留了中药提取物的有效药物成分，同时本发明还提供了制备该凝胶制剂的制备方法包括桂皮醛脂质体混悬液的制备、水煎液的制备、辅药B细粉的制备、通络止痛凝胶制剂的制备几个步骤，本发明根据通络止痛药物配伍的特性进行凝胶制剂的制备能够有效锁住药物的有效成分，保留药物的功效。

Description

一种通络止痛凝胶制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于中药制剂技术领域，涉及一种中药凝胶制剂以及其制备方法，具体涉及一种通络止痛凝胶制剂及其制备方法。
背景技术
膝关节骨性关节炎是中老年人常见的一种慢性进行性骨关节疾病，发病率高，致残率高，已成为困扰中老年人健康的重要疾病，并给患者家庭和社会造成沉重的经济负担。女性的发病年龄在40-50岁，男性在50-60岁，随着我国老龄化的进程，在老年人群当中有着大量的膝关节骨性关节炎的患者群。
该病的病因复杂，病机不明，缺乏特异性治疗方法。目前骨科界公认的治疗原则是：根据膝关节的退变程度，针对不同的临床表现及不同年龄的患者采取恰当的综合治疗手段。除常规的功能锻炼、理疗、口服药物、截骨手术、关节置换手术外，中药外用即经皮给药，在各型患者群当中有着广泛应用。
国内对经皮给药制剂的研究早于国外，早在宋代《太平惠民和剂局方》中已有可用于局部治疗或透皮吸收的膏药的出现。中药经皮给药是指采用适宜的方法和基质将中药制成专供外用的剂型施用于皮肤(患处或相应经穴)，可以在皮肤局部产生药效，也可以通过皮肤吸收进入体循环或经穴效应发挥药效。经皮给药系统能使药物不断地经皮肤扩散、渗透吸收后进入血液循环，长时间维持稳定的血药浓度，提高了药物的生物利用度，降低药物毒性和不良反应，减少给药次数和吸收代谢的个体差异，提高疗效，改善病人的耐受性和提高用药的安全性；且透皮给药应用方便，在发生问题时能简单迅速地停止给药。
中药的凝胶剂是由药物与适宜基质制成的、具凝胶特性的经皮给药半固体或稠厚液体制剂。其质地均匀细腻，具有良好的生物相容性和稳定性，制备工艺简单且形态美观，展开后易于涂布，涂布在皮肤上能形成透明的薄膜，附着性强，释药快，滞留时间长，无气闷、油腻感，易洗除，不污染衣物，对皮肤和黏膜无刺激性，适合皮肤局部外用。局部给药后易于吸收，尤其能够产生缓释、控释及脉冲释药作用，近年来成为外用剂型的研究、开发热点。
在我国，凝胶剂早先主要是作为医院制剂，由医院自配自用。首都医科大学附属北京红十字朝阳医院研制了复方克林霉素凝胶，通过临床验证疗效确切，无刺激性。2000年7月1日开始执行的2000年版《中国药典》，首次收载了真正意义上的凝胶剂——过氧苯甲酰凝胶。随着凝胶剂在国内的应用范围不断扩大，有不少凝胶剂获得国家有关部门颁发的新药证书和生产文号，如非甾体类抗炎药吡罗昔康凝胶剂、双氯芬酸钠凝胶剂、甲硝唑阴道凝胶剂等。中药凝胶剂也有黑豆馏油凝胶、辣椒风湿凝胶、保妇康凝胶、复方土荆皮凝胶等多种新品。
目前市场上少有专门作用于退行性疾病的中药凝胶制剂，且既有中药外用剂型多为单一溶剂的溶液，或浓缩液，或乳膏剂，有效成分含量少，透皮作用差，另外，在现有的中药凝胶制剂的制备工艺中，药物所含挥发成分在制作过程中损耗较大，使得药物的疗效、凝胶制剂载药量等大幅下降。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种能够作用于退行性疾病的通络止痛凝胶制剂及其制备方法，具体为：
一种通络止痛凝胶制剂，包括桂皮醛脂质体、中药提取物、凝胶基质，凝胶基质所占体积百分比为70％-80％，桂皮醛脂质体所占体积百分比为0.7％-1％，中药提取物所占体积百分比为0.3％-0.5％；
进一步的，中药提取物中包括君药及辅药；
进一步的，君药包括桂枝、白芍；
进一步的，辅药包括乳香、没药、红花、细辛、川椒、桃仁、草乌、牛膝；
一种通络止痛凝胶制剂的制备方法，具体包括以下步骤：
步骤一、桂皮醛脂质体混悬液的制备：
称取桂皮醛提取物、脂质体辅料，所述桂皮醛提取物与所述脂质体辅料重量比为1:8～1:32，加入无水乙醇中溶解，旋转蒸发后加入缓冲液进行水化，水浴加热旋转，超声5min，得到乳白色均匀悬液，再过滤膜并收集，4℃保存；
步骤二、水煎液的制备：
分别称取君药160份、辅药A153份，加蒸馏水浸泡1-3小时，滤出药液备用；再加入蒸馏水，煎煮20-40min，滤出药液备用；最后再加入蒸馏水，煎煮20-40min，滤出药液备用；合并三次药液，过滤并浓缩；
步骤三、辅药B细粉的制备：
称取辅药B40份，隔水包装并冷冻，再用粉碎机粉碎，过筛后备用；
步骤四、通络止痛凝胶制剂的制备：
量取定量的凝胶基质，与步骤一所得桂皮醛脂质体混悬液、步骤二所得水煎液混合，再将步骤三所得的辅药B细粉20份加入上述混合液中，制成通络止痛凝胶制剂；
进一步的，步骤一中的脂质体辅料为胆固醇与卵磷脂，其中胆固醇与卵磷脂的重量比为1:6～1:12；
优选的，步骤一中的水化温度为55℃至65℃；
优选的，步骤一中的缓冲液pH值为6.6～7.4；
优选的，步骤二中辅药A成分包括红花、细辛、川椒、桃仁、草乌、牛膝；
优选的，步骤二中三次煎煮药液所用的蒸馏水量为5:3:2；
优选的，步骤三中辅药B成分包括乳香、没药；
优选的，步骤四中凝胶基质、桂皮醛脂质体混悬液及水煎液的混合比例为凝胶基质体积：桂皮醛脂质体体积：水煎液体积＝10:1:0.5。
本发明的通络止痛方凝胶制剂极大地保留了中药提取物的有效药物成分，载药量高，透皮作用好，能够保证多种药物混合后有效药物成分含量高，而且本发明的制作方法根据药物配伍的特性进行混合，能够有效地防止有效药物成分的挥发，且制作流程简洁，方便。
附图说明
图1为桂皮醛含量检测空白脂质体组色谱结果图；
图2为桂皮醛含量检测对照组色谱结果图；
图3为桂皮醛含量检测桂皮醛脂质体组色谱结果图；
图4为桂皮醛脂质体粒径分布图；
图中：1为桂皮醛对应峰值。
具体实施方式
为使本发明要解决的技术问题、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图及具体实施例进行详细描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
本发明所用实验仪器为：LC-20AD高效液相色谱仪(日本岛津公司，SPD-M20A，PDA检测器，LC Solution色谱工作站)；赛多利斯BT 25S电子分析天平(北京赛多利斯公司)；KQ5200DA型数控超声波清洗器(昆山市超声仪器有限公司)；超声波细胞粉碎机(宁波新芝生物科技股份有限公司，编号：01C266)；RE-52AA旋转蒸发器(上海亚荣生化仪器厂)；Nanoseries SZ-100型激光粒度仪(英国马尔文公司)；Millipore超滤离心管(0.5mL，30kDa，上海俊晟生物科技有限公司)；JEM-1230透射式电子显微镜(日本电子株式会社)；
本发明所用试剂：桂皮醛对照品(上海源叶生物科技有限公司，批号：H02M6Q1)；桂皮醛提取物(上海麦克林生化科技有限公司，批号：C10054406)；卵磷脂(德国Lipoid公司，批号：579010-1150050-11/903)；胆固醇(美国amresco公司，批号：0786C157)；甲醇(Fisher公司，色谱纯)；乙腈(Fisher公司，色谱纯)；其他试剂均为分析纯；
本发明所用中药饮片：桂枝、红花、细辛、川椒、乳香、没药、白芍、桃仁、草乌、牛膝，上述十味中药饮片均由北京中医药大学第三附属医院中药房提供。
本发明的通络止痛凝胶制剂包括桂皮醛脂质体0.7％-1％(体积比)、中药提取物0.3％-0.5％(体积比)、凝胶基质70％-80％(体积比)，其中中药提取物中包含作为君药的桂枝、白芍，二者配比(重量比)为桂枝:白芍＝5:3，包含作为辅药的乳香、没药、红花、细辛、川椒、桃仁、草乌、牛膝，并根据辅药各配伍的特性，分为用于水煎的辅药A和用于磨粉的辅药B，其中，辅药A包含红花、细辛、川椒、桃仁、草乌、牛膝，具体配比(重量比)为红花50份、细辛3份、川椒20份、桃仁50份、草乌10份、牛膝20份；，辅药B包含乳香、没药，具体配比(重量比)为乳香:没药＝1:1；
中药领域中的君药是针对主病或主证起主要治疗作用的药物。其药力居方中之首，用量较作为辅药应用时要大，在一个方剂中，君药是首要的，是不可缺少的药物。
桂枝、白芍为伤寒论中经典配伍，桂枝辛甘温，有温通经脉，助阳化气之功效；白芍苦、酸、微寒，有养血敛阴，柔肝止痛之功效。两者合用一敛一散，一补一开，解肌发表，调和营卫，使发汗而不伤阴，气血调而不伤气。两药合用亦可治疗气血不调导致的四肢酸楚、麻木、疼痛等。《金贵要略·血痹虚劳病脉证并治第六》中治疗痹症用黄芪桂枝五物汤方，其中以桂枝白芍配伍为主。
乳香、没药在《医学衷中参西录》云：“乳香、没药，二药并用，为宣通脏腑、流通经络之要药，……具通气活血之力，又善治风寒湿痹，周身麻木，四肢不遂及一切疮疡肿疼，或其疮硬不疼。”这二味药可加强行气活血化瘀的药力，正所谓“治风先治血，血行风自灭”。
另外，红花、桃仁为活血化瘀常用药对，红花辛温,主入心、肝经,散瘀止痛。《本草汇言》称其为“破血、行血、和血、调血之药“。桃仁苦甘而平，主入心、肝、大肠经，润肠通便，二药皆有活血化疲之力，且擅入心、肝二经,然红花质轻长浮，走外达上,通经达络，长于祛在经在上之瘀血；而桃仁质重而降，偏入里善走下焦，长于破脏腑瘀血；相须配对后祛瘀力增强，作用范围扩大，适用于全身各部瘀血。且有消肿止痛，祛瘀生新之功，入心可散血中之滞，入肝可理血中之壅，故为活血化瘀常用药对。草乌、细辛具有祛风除湿、温经散寒、消肿止痛之效。川椒具有活血祛瘀、祛风利湿之效。牛膝“性善下行”，具有良好的引经作用，且有补肝肾，强筋骨之功，全方组成严谨，具有良好的实践效果。
发明人通过长期的试验，提供了一种通络止痛凝胶制剂的制备方法，具体为：
步骤一、桂皮醛脂质体混悬液的制备：
称取桂皮醛提取物、脂质体辅料，桂皮醛提取物与脂质体辅料重量比为1:8～1:32，脂质体辅料为胆固醇与卵磷脂，其中胆固醇与卵磷脂的重量比为1:6～1:12，加入无水乙醇中溶解，旋转蒸发后加入pH值为6.6～7.4的磷酸缓冲液中进行水化，水化温度为55℃至65℃，水浴加热旋转，超声5min，得到乳白色均匀悬液，再过滤膜并收集，4℃保存；
步骤二、水煎液的制备：
分别称取君药160份、辅药A153份，加蒸馏水浸泡1-3小时，滤出药液备用；再加入蒸馏水，煎煮20-40min，滤出药液备用；最后再加入蒸馏水，煎煮20-40min，滤出药液备用；合并三次药液，过滤并浓缩；
步骤三、辅药B细粉的制备：
称取辅药B40份，隔水包装并冷冻，再用粉碎机粉碎，过筛后备用；
步骤四、通络止痛凝胶制剂的制备：
量取定量的凝胶基质，与步骤一所得桂皮醛脂质体混悬液、步骤二所得水煎液混合，混合比例为凝胶基质体积：桂皮醛脂质体体积：水煎液体积＝10:1:0.5，再将步骤三所得的辅药B细粉20份加入上述混合液中，制成通络止痛凝胶制剂。
本发明的制作方法能够将多种不同的药材进行有效地混合，并能够防止药物中有效成分地挥发，从而充分保留通络止痛凝胶制剂的药效，另外运用本发明的制作方法做出的通络止痛凝胶制剂能够保证载药量高、透皮吸收率高。
实施例1：
桂皮醛提取物与脂质体辅料总量比例为1:16，脂质体辅料组分比例即胆固醇与卵磷脂比例为1:6，选取桂皮醛提取物10mg，胆固醇22.86mg，卵磷脂137.14mg，磷酸盐缓冲液pH 7.4，水化温度55℃，依照所述通络止痛凝胶制剂制作方法制成桂皮醛脂质体混悬液并取100ml，量取卡波姆基质1000ml，依次混合入所述桂皮醛脂质体混悬液100ml，所述中药水煎液50ml，辅药B细粉20g，制成通络止痛凝胶剂。
实施例2：
桂皮醛提取物与脂质体辅料总量比例为1:16，脂质体辅料组分比例即胆固醇与卵磷脂比例为1:8，选取桂皮醛提取物10mg，胆固醇17.78mg，卵磷脂142.22mg，磷酸盐缓冲液pH 7.4，水化温度55℃，依照所述通络止痛凝胶制剂制作方法制成桂皮醛脂质体混悬液并取100ml，量取卡波姆基质1000ml，依次混合入所述桂皮醛脂质体混悬液100ml，所述中药水煎液50ml，辅药B细粉20g，制成通络止痛凝胶剂。
实施例3：
桂皮醛提取物与脂质体辅料总量比例为1:16，脂质体辅料组分比例即胆固醇与卵磷脂比例为1:10，选取桂皮醛提取物10mg，胆固醇14.55mg，卵磷脂145.45mg，磷酸盐缓冲液pH 7.4，水化温度55℃，依照所述通络止痛凝胶制剂制作方法制成桂皮醛脂质体混悬液并取100ml，量取卡波姆基质1000ml，依次混合入所述桂皮醛脂质体混悬液100ml，所述中药水煎液50ml，辅药B细粉20g，制成通络止痛凝胶剂。
实施例4：
桂皮醛提取物与脂质体辅料总量比例为1:16，脂质体辅料组分比例即胆固醇与卵磷脂比例为1:12，选取桂皮醛提取物10mg，胆固醇12.31mg，卵磷脂147.69mg，磷酸盐缓冲液pH 7.4，水化温度55℃，依照所述通络止痛凝胶制剂制作方法制成桂皮醛脂质体混悬液并取100ml，量取卡波姆基质1000ml，依次混合入所述桂皮醛脂质体混悬液100ml，所述中药水煎液50ml，辅药B细粉20g，制成通络止痛凝胶剂。
实施例5：
桂皮醛提取物与脂质体辅料总量比例为1:8，脂质体辅料组分比例即胆固醇与卵磷脂比例为1:8，选取桂皮醛提取物10mg，胆固醇8.89mg，卵磷脂71.11mg，磷酸盐缓冲液pH7.4，水化温度55℃，依照所述通络止痛凝胶制剂制作方法制成桂皮醛脂质体混悬液并取100ml，量取卡波姆基质1000ml，依次混合入所述桂皮醛脂质体混悬液100ml，所述中药水煎液50ml，辅药B细粉20g，制成通络止痛凝胶剂。
实施例6：
桂皮醛提取物与脂质体辅料总量比例为1:12，脂质体辅料组分比例即胆固醇与卵磷脂比例为1:8，选取桂皮醛提取物10mg，胆固醇13.33mg，卵磷脂106.67mg，磷酸盐缓冲液pH 7.4，水化温度55℃，依照所述通络止痛凝胶制剂制作方法制成桂皮醛脂质体混悬液并取100ml，量取卡波姆基质1000ml，依次混合入所述桂皮醛脂质体混悬液100ml，所述中药水煎液50ml，辅药B细粉20g，制成通络止痛凝胶剂。
实施例7：
桂皮醛提取物与脂质体辅料总量比例为1:16，脂质体辅料组分比例即胆固醇与卵磷脂比例为1:8，选取桂皮醛提取物10mg，胆固醇17.78mg，卵磷脂142.22mg，磷酸盐缓冲液pH 7.4，水化温度55℃，依照所述通络止痛凝胶制剂制作方法制成桂皮醛脂质体混悬液并取100ml，量取卡波姆基质1000ml，依次混合入所述桂皮醛脂质体混悬液100ml，所述中药水煎液50ml，辅药B细粉20g，制成通络止痛凝胶剂。
实施例8：
桂皮醛提取物与脂质体辅料总量比例为1:24，脂质体辅料组分比例即胆固醇与卵磷脂比例为1:8，选取桂皮醛提取物10mg，胆固醇26.67mg，卵磷脂213.33mg，磷酸盐缓冲液pH 7.4，水化温度55℃，依照所述通络止痛凝胶制剂制作方法制成桂皮醛脂质体混悬液并取100ml，量取卡波姆基质1000ml，依次混合入所述桂皮醛脂质体混悬液100ml，所述中药水煎液50ml，辅药B细粉20g，制成通络止痛凝胶剂。
实施例9：
桂皮醛提取物与脂质体辅料总量比例为1:32，脂质体辅料组分比例即胆固醇与卵磷脂比例为1:8，选取桂皮醛提取物10mg，胆固醇35.56mg，卵磷脂284.44mg，磷酸盐缓冲液pH 7.4，水化温度55℃，依照所述通络止痛凝胶制剂制作方法制成桂皮醛脂质体混悬液并取100ml，量取卡波姆基质1000ml，依次混合入所述桂皮醛脂质体混悬液100ml，所述中药水煎液50ml，辅药B细粉20g，制成通络止痛凝胶剂。
实施例10：
桂皮醛提取物与脂质体辅料总量比例为1:32，脂质体辅料组分比例即胆固醇与卵磷脂比例为1:8，选取桂皮醛提取物10mg，胆固醇35.56mg，卵磷脂284.44mg，磷酸盐缓冲液pH 7.4，水化温度60℃，依照所述通络止痛凝胶制剂制作方法制成桂皮醛脂质体混悬液并取100ml，量取卡波姆基质1000ml，依次混合入所述桂皮醛脂质体混悬液100ml，所述中药水煎液50ml，辅药B细粉20g，制成通络止痛凝胶剂。
实施例11：
桂皮醛提取物与脂质体辅料总量比例为1:32，脂质体辅料组分比例即胆固醇与卵磷脂比例为1:8，选取桂皮醛提取物10mg，胆固醇35.56mg，卵磷脂284.44mg，磷酸盐缓冲液pH 7.4，水化温度65℃，依照所述通络止痛凝胶制剂制作方法制成桂皮醛脂质体混悬液并取100ml，量取卡波姆基质1000ml，依次混合入所述桂皮醛脂质体混悬液100ml，所述中药水煎液50ml，辅药B细粉20g，制成通络止痛凝胶剂。
实施例12：
桂皮醛提取物与脂质体辅料总量比例为1:32，脂质体辅料组分比例即胆固醇与卵磷脂比例为1:8，选取桂皮醛提取物10mg，胆固醇35.56mg，卵磷脂284.44mg，磷酸盐缓冲液pH 6.6，水化温度55℃，依照所述通络止痛凝胶制剂制作方法制成桂皮醛脂质体混悬液并取100ml，量取卡波姆基质1000ml，依次混合入所述桂皮醛脂质体混悬液100ml，所述中药水煎液50ml，辅药B细粉20g，制成通络止痛凝胶剂。
实施例14：
桂皮醛提取物与脂质体辅料总量比例为1:32，脂质体辅料组分比例即胆固醇与卵磷脂比例为1:8，选取桂皮醛提取物10mg，胆固醇35.56mg，卵磷脂284.44mg，磷酸盐缓冲液pH 7.0，水化温度55℃，依照所述通络止痛凝胶制剂制作方法制成桂皮醛脂质体混悬液并取100ml，量取卡波姆基质1000ml，依次混合入所述桂皮醛脂质体混悬液100ml，所述中药水煎液50ml，辅药B细粉20g，制成通络止痛凝胶剂。
本发明的通络止痛凝胶制剂的药物成分检测：
一、桂皮醛脂质体检测：
1、桂皮醛含量测定：
如图1-3，通过色谱检测所述桂皮醛脂质体中桂皮醛含量，其中，桂皮醛对照品为上海源叶生物科技有限公司生产，批号为H02M6Q1，检测方法采用Diamosil-C18色谱柱(4.6mm×250mm，5μm)；流动相乙腈：0.1％磷酸＝55:45；检测波长290nm；流速1.0mL·min-1；柱温30℃；进样量10μl。在此色谱条件下，图2为桂皮醛对照品的色谱图，通过本发明的制备工艺制得的桂皮醛峰形对称，分离度良好(如图3)，且空白脂质体在该处无吸收(如图1)，说明辅料对其含量测定无影响，因此本通过本发明的制备工艺制得的桂皮醛色谱图(图3)与市场现有产品即桂皮醛对照品的色谱图(图2)相同。
2、回收率考察：
精密量取桂皮醛脂质体0.5mL各9份，置于5mL棕色量瓶中，分别加入低、中、高浓度的桂皮醛对照品溶液。加入甲醇超声处理30min，定容至刻度，摇匀，测定。结果见下表。
表1桂皮醛加样回收率考察
Figure BDA0001623743670000141
由以上结果可知，低、中、高浓度桂皮醛的平均回收率分别为99.76％、100.07％、100.52％，处于95％～105％之间，RSD均小于2％，说明本发明所述制作方法制作的凝胶制剂具有良好的回收率。
3、脂质体包封率测定
取0.5mL桂皮醛脂质体，超纯水定容至5mL，取0.4mL置于30KD超滤管中，4000r/min离心5min，取下层离心液体至10mL容量瓶中，甲醇洗涤超滤管三次，与上述离心液合并，定容至10ml。高效液相色谱法(HPLC)测得脂质体中游离药物的含量(C游离)；按2.1.3测定脂质体中桂皮醛的含量(C总)。根据包封率(EE)的计算公式计算样品中桂皮醛的包封率。
包封率(EE)＝(C总-C游离)/C总×100％。
所述包封率测定主要用于检测上述实施例中该制剂的效果。
二、单因素考察检测
根据上述实施例中所述的配方用量、反应条件进行单因素考察检测，具体如下：
1、脂质体辅料比例因素：
固定药脂比为1:16，即所述桂皮醛提取物含量10mg，所述脂质体辅料总量为160mg，磷酸盐缓冲液pH 7.4，水化成膜温度55℃，其中，所述脂质体辅料，设置胆固醇与卵磷脂的比例为1:6、1:8、1:10、1:12，分别测定脂质体的包封率及载药量，每组平行操作两份，结果见下表：
表2不同比例磷脂与胆固醇处方包封率与载药量
Figure BDA0001623743670000151
(*P<0.05)
实验结果显示，其余制备条件不变，随着胆固醇与卵磷脂比例的改变，脂质体的包封率及载药量有明显变化(P<0.05)，当胆固醇与卵磷脂比例在1:8时，制备得到的脂质体包封率及载药量最大。
2、桂皮醛提取物与脂质体辅料比例因素：
固定所述脂质体辅料组分比例，即胆固醇与卵磷脂比例为1:8，磷酸盐缓冲液pH7.4，水化成膜温度55℃。设置桂皮醛与脂质体辅料的质量比例为1:8、1:16、1:24、1:32，制备桂皮醛脂质体，分别测定桂皮醛脂质体的包封率及载药量，每组平行操作两份，结果见下表：
表3不同药辅比处方包封率与载药量
Figure BDA0001623743670000161
(*P<0.05)
实验结果显示，其余制备条件不变，随着药辅比的改变，脂质体的包封率及载药量有明显变化(P<0.05)。随着药辅比的增加，包封率不断增大，但随着药辅比增高，载药量也随之降低。因此，选取不同桂皮醛与辅料的质量比，需要以综合评分的方式作为最终考察结果。
3、水化温度因素：
固定脂质体辅料的比例为1:8，桂皮醛与脂质体辅料比例为1:32，即桂皮醛含量10mg，胆固醇355.55mg，卵磷脂2844.44mg，磷酸盐缓冲液pH 7.4，改变水化温度分别为55℃、60℃、65℃，分别测定脂质体的包封率及载药量，每组平行操作两份，结果下表：
表4不同水化温度包封率与载药量
Figure BDA0001623743670000171
实验结果显示，随着水化温度的改变，在相同的制备条件，55℃、60℃、65℃不同的水化温度下，桂皮醛脂质体包封率及载药量无明显变化(P>0.05)。
4、缓冲液pH因素：
固定脂质体辅料组分比例即胆固醇与卵磷脂比例为1:8，桂皮醛提取物与脂质体辅料总量比例为1:32，即桂皮醛提取物10mg，胆固醇35.56mg，卵磷脂284.44mg，水化温度为55℃，改变磷酸盐缓冲液pH值分别为6.6、7.0、7.4，分别测定脂质体的包封率及载药量，每组平行操作两份，结果见下表：
表5不同pH磷酸盐缓冲液包封率与载药量
Figure BDA0001623743670000172
(*P<0.05)
实验结果显示，相同的制备条件下，随着磷酸盐缓冲液pH的改变，脂质体的包封率有明显变化(P<0.05)，pH值为7.0时，包封率和载药量相对较大。
三、正交优化实验：
通过单因素考察，确定主要影响制备的因素为桂皮醛与辅料的比例(A)、胆固醇与卵磷脂的比例(B)、缓冲液的pH值(C)，以桂皮醛脂质体的包封率及载药量为参考指标，每个因素设计三个水平，选用L9(34)正交表，进行正交试验。正交结果如下表：
表6因素水平表
Figure BDA0001623743670000181
表7正交试验结果L9(34)
Figure BDA0001623743670000182
Figure BDA0001623743670000191
表8方差分析表
Figure BDA0001623743670000192
以包封率与载药量权重各50％进行综合评分。综合评分的公式为Y＝Ai/Amax*50％+＝Bi/Bmax*50％(Y为综合评分，A为包封率，B为载药量)。由正交试验结果显示，极差的大小顺序为A>B>C，桂皮醛脂质体制备工艺中影响包封率的主次因素顺序为A>B>C，即桂皮醛提取物与脂质体辅料的比例影响最大，胆固醇与卵磷脂质量比例次之，磷酸盐缓冲液pH最小。经方差分析，桂皮醛与辅料的比例(A)、胆固醇与卵磷脂的比例(B)对包封率有极显著影响，磷酸盐缓冲液的pH值(C)，对包封率有显著影响。
以综合评分为指标，最佳处方工艺为A1B2C2，为正交表中第2号试验。即桂皮醛与辅料质量为1:12，胆固醇与磷脂质量比为1:8，磷酸盐缓冲液pH为7.0，水化温度55℃下，为桂皮醛脂质体制备的最佳工艺条件。
四、桂皮醛脂质体表征检测：
制备桂皮醛脂质体各三份，用纯净水稀释到适当倍数，用激光粒度分析仪测定其粒径分布情况，结果见以下表及图4：
表9桂皮醛脂质体粒径测定结果
Figure BDA0001623743670000193
Figure BDA0001623743670000201
结果显示，脂质体平均粒径为81.43nm，多分散性系数为0.209，分布均匀，符合脂质体的制备要求。
五、稳定性检测实验：
取适量桂皮醛脂质体，4℃保存，观察脂质体溶液依旧透明澄清，无明显沉淀出现，14d后测定其渗漏率，结果如下表：
表10桂皮醛脂质体14d渗漏率
Figure BDA0001623743670000202
结果显示，桂皮醛脂质体溶液的渗漏率均小于2％，所制备的脂质体较为稳定。
六、凝胶制剂理化性质检测：
本发明采用感观指标和实验指标综合评分标准对凝胶剂处方进行质量评价，以对凝胶剂处方做出全面、综合的评判。
凝胶剂感观指标和实验指标综合评分标准见下表：
表11桂皮醛脂质体14d渗漏率
Figure BDA0001623743670000203
Figure BDA0001623743670000211
其中，前三项允许少于等于一个项目的得分为1，其余得分为2；后四项允许少于等于一个项目的得分为1，其余得分为2。
不同时间不同重量测定3次，得分均>＝12分。
七、药物有效成分定性试验检测：
1、桂枝的薄层色谱法鉴别
取通络止痛凝胶制剂1g，加乙醚10ml，超声20分钟，滤过，滤液挥干，残渣加三氯甲烷1ml使溶解，作为供试品溶液。取按处方工艺制备的除去桂枝的阴性样品，同法制备阴性对照溶液。取桂枝对照药材1g，同法制成对照药材溶液。取桂皮醛对照品，加三氯甲烷制成每1ml含有1μl的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2015版，附录VIB)试验，吸取上述三种溶液各15μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚(60～90℃)-乙酸乙酯(17:3)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以二硝基苯肼乙醇试液。在供试品色谱中，在与对照品色谱及对照药材色谱相应的位置上，显相同的橙红色斑点。
2、白芍的薄层色谱法鉴别：
取通络止痛凝胶制剂0.5g，加水20ml，超声20分钟使溶解，过滤，置分液漏斗中，加水饱和正丁醇萃取3次，每次10ml，合并正丁醇提取液，蒸干，残渣加乙醇2ml使溶解，作为供试品溶液。取按处方工艺制备的除去白芍的阴性样品，同法制备阴性对照溶液。对照药材同方法制备。另取芍药苷对照品，加乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。按照薄层色谱法(中国药典2015版，附录VIB)试验，吸取上述三种溶液及不含白芍的阴性对照品各5μL，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇-甲酸(40:5:10:0.2)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液，在100℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的蓝紫色斑点；在与对照品色谱相应的位置上，显相同的蓝紫色斑点。
3、红花的薄层色谱法鉴别：
取通络止痛凝胶制剂5g，加80％丙酮20L，超声30min，离心，吸取上清液，水浴蒸干，用80％丙酮溶液使其溶解，定容至5L，即得供试品溶液液；取羟基红花黄色素A对照品，加80％丙酮制成1mg/ml的溶液，作为羟基红花黄色素A对照品溶液，取山奈素对照品，加80％丙酮制成1mg/ml的溶液，作为山奈素对照品溶液；取红花对照药材1g，加1mg/ml的丙酮10mL，密塞，超声30min，静置，吸取上清液，即得红花对照药材溶液；取缺红花药材的其他药味按工艺制备缺红花的阴性制剂，照“供试品溶液的制备”的方法，制成缺红花阴性对照溶液。分别吸取对照品溶液3μl、供试品溶液和阴性对照液均点样2μL，分别点于同一硅胶G板(10℃5活化0.5h)上，以乙酸乙酯-甲酸-水-甲醇(28:8:10:1)为展开剂，上行展开，取出晾干，喷10％硫酸乙醇溶液，105℃加热显色，紫外灯365nm下通络止痛凝胶制剂供试品色谱在与对照品、对照药材色谱相应的位置上，显相同的黄色荧光斑点，而缺红花的阴性对照溶液在此位置无斑点。
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (1)

1.一种通络止痛凝胶制剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法的步骤如下：
步骤一、桂皮醛脂质体混悬液的制备：
称取桂皮醛提取物、脂质体辅料，桂皮醛提取物与脂质体辅料重量比为1:12，脂质体辅料为胆固醇与卵磷脂，其中胆固醇与卵磷脂的重量比为1:8，加入无水乙醇中溶解，旋转蒸发后加入pH值为7.0的磷酸缓冲液中进行水化，水化温度为55℃，水浴加热旋转，超声5min，得到乳白色均匀悬液，再过滤膜并收集，4℃保存；
步骤二、水煎液的制备：
分别称取君药160份、辅药A153份，加蒸馏水浸泡1-3小时，滤出药液备用；再加入蒸馏水，煎煮20-40min，滤出药液备用；最后再加入蒸馏水，煎煮20-40min，滤出药液备用；合并三次药液，过滤并浓缩；
步骤三、辅药B细粉的制备：
称取辅药B40份，隔水包装并冷冻，再用粉碎机粉碎，过筛后备用；
步骤四、通络止痛凝胶制剂的制备：
量取定量的凝胶基质，凝胶基质为卡波姆基质，与步骤一所得桂皮醛脂质体混悬液、步骤二所得水煎液混合，混合比例为凝胶基质体积：桂皮醛脂质体体积：水煎液体积＝10:1:0.5，再将步骤三所得的辅药B细粉20份加入上述混合液中，制成通络止痛凝胶制剂；其中，君药为桂枝、白芍；辅药A红花、细辛、川椒、桃仁、草乌、牛膝；辅药B为乳香、没药。
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基于体外细胞模型的建立探讨通络止痛方对滑膜炎症反应的影响;王欢等;《长春中医药大学学报》;20160831;第32卷(第04期);第684-687页 *

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